WO2022005204A1 - 상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물 - Google Patents

상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물 Download PDF

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김천생
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김해수
윤건영
안대균
김균도
김범태
권영찬
이선희
황인수
정지욱
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Definitions

  • the present invention relates to an antiviral composition
  • an epidermal growth factor recpetor inhibitor (EGFR inhibitor) as an active ingredient.
  • Coronavirus is a positive single-stranded (+ssRNA) virus with a characteristic that the Spike (S) protein in the envelope shows a crown shape on an electron microscope. It is known as a round or oval virus with a size of 60-140 nm.
  • the subgroup of coronavirides is Orthocoronavirinae, which is classified into four genera: alphaCoV, betaCoV, deltaCoV, and gammaCov. Among them, only alphaCoV and betaCoV infect mammals, while deltaCoV and gammaCov infect birds and some mammals. So far, seven types of coronaviruses that can infect humans are known.
  • SARS-CoV and MERS-CoV belonging to betaCoV cause severe respiratory infectious diseases characterized by acute respiratory symptoms. Mortality rates associated with SARS-CoV and MERS-CoV are up to 10% and 35%, respectively.
  • the genomic sequence isolated from a patient with atypical pneumonia in Wuhan in the early stages of COVID-19 was analyzed to have 89% nucleotide homology to bat SARS-like-CoVZXC21 and 82% homology to SARS-CoV, and was found to belong to the same betaCoV, It was named SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2). Recently, research to develop a treatment for COVID-19 is rapidly increasing, but there is no drug approved as a treatment so far.
  • Novel SARS-coronavirus-2 is a virus with a single-stranded positive RNA genome of about 30,000 base pairs. A virus whose surface is surrounded by an envelope. In the case of common Covid-19 patients, relatively mild symptoms such as elevated body temperature, coughing, and chest pain, in some patients, develop into serious diseases such as dyspnea and pneumonia, leading to death. To date, no approved therapeutics or vaccines have been reported, and patients are being treated with symptomatic therapy to relieve symptoms. Therefore, there is an urgent need to develop therapeutic drugs. Drug repositioning is a method of developing new drugs with different indications using FDA-approved drugs with high safety and clinical applicability. It has the advantage of rapidly developing drugs using well-known pharmacological properties and drugs that have undergone many clinical trials. Drugs that inhibit the novel SARS-coronavirus-2 infection can be screened using FDA-approved drugs, and through this, it will be possible to quickly develop a therapeutic agent.
  • the present invention has been derived from the above needs, and the present inventors have completed the present invention by confirming the effect on SARS-coronavirus-2 by targeting drugs known as epidermal growth factor receptor inhibitors.
  • the present invention provides gefitinib, olmutinib, erlotinib, lapatinib, bosutinib, cabozantinib, ico It provides an antiviral composition comprising at least one compound selected from the group consisting of tinib (Icotinib), vandetanib (Vandetanib) and brigatinib (Brigatinib).
  • the present invention provides gefitinib, olmutinib, erlotinib, lapatinib, bosutinib, cabozantinib, icotinib, It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating viral infection comprising at least one compound selected from the group consisting of vandetanib and brigatinib.
  • the present invention provides gefitinib, olmutinib, erlotinib, lapatinib, bosutinib, cabozantinib, icotinib ), vandetanib (Vandetanib) and brigatinib (Brigatinib) provides a food composition for preventing or improving virus infection comprising one or more compounds selected from the group consisting of.
  • the present invention comprises the steps of administering a screening target drug to HEK293T cells;
  • Gefitinib, Olmutinib, Erlotinib, Lapatinib, Bosutinib, Cabozantinib, Icotinib, Vandetanib ( Vandetanib) and brigatinib (Brigatinib) comprising the step of treating one or more compounds selected from the group consisting of;
  • the drugs selected according to the present invention exhibit excellent antiviral effects against novel SARS-coronavirus-2, and have high safety and clinical applicability, so they can be usefully used to develop therapeutic agents for novel SARS-coronavirus-2 infection. .
  • HEK293T cells were infected with SARS-coronavirus-2 at a multiplicity of infection (MOI) of 1. At 4 hours post-infection, the cells were washed 5 times with fresh DMEM medium, and each epithelial growth factor inhibitor (10 ⁇ M) was treated for 44 hours. Total extracellular RNA isolated from SARS-coronavirus-2 infected cells was analyzed for SARS-coronavirus-2 RNA levels using PCR primers specific for the SARS-coronavirus-2 N2 gene.
  • MOI multiplicity of infection
  • FIG. 2 shows the SARS-coronavirus-2 infection inhibitory effect of the epidermal growth factor inhibitor according to an embodiment of the present invention.
  • HEK293T cells were infected with SARS-coronavirus-2 at a multiplicity of infection (MOI) of 1. At 4 hours post-infection, the cells were washed 5 times with fresh DMEM medium, and each epithelial growth factor inhibitor (10 ⁇ M) was treated for 44 hours.
  • SARS-Coronavirus-2 N2 protein (NP) specific antibody was used to analyze the lysate of the infected cells (whole cell lysate). The graph shows the NP expression level by ImageJ quantification.
  • MOI multiplicity of infection
  • FIG. 3 shows the effect of vandetanib (vandetanib) on SARS-coronavirus-2 according to an embodiment of the present invention.
  • a shows the activity of SARS-coronavirus-2 infected cells 2 days after treatment with vandetanib
  • b shows the dose-dependent antiviral effect of vandetanib on SARS-coronavirus-2 infection
  • c is Shows the effect of post-treatment with vandetanib
  • d shows the scheme of a mouse model infected with SARS-coronavirus-2
  • e shows the intracellular tissue of lung tissue isolated from SARS-coronavirus-2 infected mice. It shows the SARS-coronavirus-2 RNA level
  • f shows the synergistic SARS-coronavirus-2 inhibitory effect when remdesivir is combined.
  • Figure 4 shows the effect of the SARS-coronavirus-2 mutant of vandetanib according to an embodiment of the present invention.
  • a-b shows the SARS-coronavirus-2 RNA level
  • c-e shows the focus forming unit assay results.
  • prevention refers to inhibiting or delaying the occurrence of a disease from the cause.
  • treatment means to stop the progression of damage by suppressing the progression and/or exacerbation of symptoms even if not completely cured, or to ameliorate some or all of the symptoms to guide them in the direction of healing.
  • gefitinib (Gefitinib), olmutinib (Olmutinib), erlotinib (Erlotinib), lapatinib (Lapatinib), bosutinib (Bosutinib), cabozantinib (Cabozantinib), icotinib (Icotinib), vandetanib (Vandetanib) and brigatinib (Brigatinib) provides an antiviral composition comprising at least one compound selected from the group consisting of.
  • the present invention gefitinib (Gefitinib), olmutinib (Olmutinib), erlotinib (Erlotinib), lapatinib (Lapatinib), bosutinib (Bosutinib), cabozantinib ( Cabozantinib), Icotinib (Icotinib), vandetanib (Vandetanib) and brigatinib (Brigatinib) provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a viral infection comprising at least one compound selected from the group consisting of.
  • Gefitinib (trade name Iressa) according to an embodiment of the present invention is a drug used for certain breast cancer, lung cancer and other cancers. It is effective against cancers in which the epidermal growth factor receptor is overexpressed or mutated.
  • Olmutinib an epidermal growth factor receptor inhibitor
  • Olmutinib an epidermal growth factor receptor inhibitor
  • it has been approved as a second-line treatment for non-small cell lung cancer containing an epithelial growth factor receptor with T790M mutation, and is known to be resistant to C797S mutation.
  • Erlotinib (trade name: Tarceva) is being used as a treatment for non-small cell lung cancer and pancreatic cancer.
  • the therapeutic use for non-small cell lung cancer containing an epidermal growth factor receptor having an exon 19 deletion or exon 21 substitution (L858R) mutation is known.
  • Lapatinib (trade name Tykerb or Tyverb) is known as an oral drug for the treatment of breast cancer and other solid cancers. It is a dual kinase inhibitor for Her2/neu and epidermal growth factor receptor. It is included in combination therapy in Her-2 pattern breast cancer.
  • Bosutinib (trade name: Bosulif) is known as a small molecule BCR-ABL and Src tyrosine kinase inhibitor, and is used as a treatment for chronic myelogenous leukemia.
  • Cabozantinib (trade names Cabometyx and Cometriq) is being used as a second-line treatment for medullary thyroid cancer and renal cell carcinoma.
  • the mechanism of inhibiting tyrosine kinase c-Met and vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), AXL and RET is known.
  • Icotinib (trade name Conmana) is a highly selective first-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. It has been approved and is being used as a first-line monotherapy in patients with non-small cell lung cancer with epithelial growth factor receptor mutations.
  • Vandetanib (trade name: Caprelsa) is an anticancer drug used for certain cancers occurring in the thyroid gland.
  • VEGFR2 vascular endothelial growth factor receptor
  • epithelial cell growth factor receptor is known as an inhibitor acting on multiple cell receptors, including RET tyrosine kinase.
  • EGFR antibody such as Cetuximab or Panitumumab
  • Osimertinib such as EGFR C797S.
  • the virus is selected from coronavirus, and preferably, SARS-coronavirus-2, SARS or MERS, but is not limited thereto.
  • the viral infection may include flu, cold, sore throat, bronchitis, or pneumonia, but is not limited thereto if it is a disease caused by a viral infection.
  • the composition may include an additional component effective for viral infection, and the additional component includes all components known to have an effect on viral infection, including compounds and natural products.
  • the additional component includes all components known to have an effect on viral infection, including compounds and natural products.
  • composition of the present invention may further include suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the preparation of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, drug treatment, and biological response modifiers for the prevention and treatment of diseases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injection solutions according to conventional methods, and powders , tablets, capsules, injections and liquids are more preferred.
  • Such formulation may be performed by a method conventionally performed in the pharmaceutical field, and may be preferably formulated according to each disease or component using the method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA.
  • Carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • formulation it may be prepared by additionally using diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations may include at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • excipients for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc., and various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • a non-aqueous agent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween, cacao butter, laurin, glycerogelatin, and the like can be used.
  • the preferred dosage of the composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the degree of disease, the drug form, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for a desirable effect, the composition of the present invention may be included in an amount of 0.01 to 99.9% by weight, preferably 0.1 to 99% by weight per day.
  • the daily dose may be about 0.1 to 1,000 mg/kg, preferably 100 to 300 mg/kg.
  • the present invention provides gefitinib, olmutinib, erlotinib, lapatinib, bosutinib, cabozantinib ( Cabozantinib), Icotinib (Icotinib), vandetanib (Vandetanib) and brigatinib (Brigatinib) provides a food composition for preventing or improving virus infection comprising one or more compounds selected from the group consisting of.
  • the food composition includes, for example, various general foods, beverages, gum, tea, vitamin complexes, and the like.
  • the component may be added to food or beverage for the purpose of preventing disease.
  • the amount of the component in the food or beverage may be added in 0.01 to 15% by weight of the total food weight, and the health drink composition may be added in a ratio of 0.02 to 5 g, preferably 0.3 to 1 g based on 100 g. have.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited in other components other than containing the above components as an essential component in the indicated ratio, and may contain additional components such as various flavoring agents or natural carbohydrates like a conventional beverage.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; disaccharides such as maltose, sucrose and the like; and polysaccharides such as conventional sugars such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents such as taumatin, stevia extract, such as rebaudioside A, glycyrrhizin, and the like; and synthetic flavoring agents such as saccharin, aspartame and the like may be advantageously used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the ingredients of the present invention include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic and natural flavors, colorants and thickeners (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective properties colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like.
  • the component of the present invention may contain the pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage, and vegetable beverage. These components may be used independently or in combination. At this time, although the proportion of the additive is not very important, it is generally selected in the range of 0.01 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the component of the present invention.
  • the present invention comprises the steps of administering a drug to be screened to HEK293T cells;
  • RNA or protein for the N2 gene of SARS-coronavirus-2 comprising the step of treating one or more compounds selected from the group consisting of;
  • the effect of the drug is compared using the drug Remdesivir as a control, but all drugs known as SARS-coronavirus-2 inhibitory drugs in this field can be used, but are not limited thereto .
  • SARS-coronavirus-2 Human embryonic kidney 293 cells (HEK293) were cultured in a medium in which 10% fetal bovine serum (Hyclone) was added to high glucose DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium; Gibco). SARS-coronavirus-2 was prepared by infecting Vero E6 cells, an African green monkey kidney cell line. SARS-coronavirus-2 infection was performed at a multiplicity of infection (MOI) of 1 in a Biosafety Level 3 (BSL3) laboratory. All cell lines were cultured in 5% 37°C CO2 humidified incubator. The SARS-coronavirus-2 used in the present invention was provided and used by the Korean Centers for Disease Control and Prevention, and is shown in Table 1 below.
  • Virus Clade NCCP number Cell line for virus propagation Virus stock Concentration** SARS-CoV-2 S 43326 Vero E6 1x10 6 pfu/ml V 43342 5x10 5 pfu/ml G 43343 1x10 6 pfu/ml GR 43344 1x10 6 pfu/ml GH 43345 1x10 6 pfu/ml GR UK variant (B.1.1.7) 43381 1x10 7 pfu/ml GH SA Variant (B.1.351) 43382 1x10 7 pfu/ml
  • the US Food and Drug Administration (FDA) approved EGFR inhibitors include Gefitinib, Olmutinib, Erlotinib, Lapatinib, Bosutinib, Carbozantinib ( Cabozantinib), Icotinib, vandetanib, and brigatinib were provided by the Korean Chemical Bank within the Korea Research Institute of Chemical Technology (KRICT).
  • FDA Food and Drug Administration
  • the primary antibodies used in this study were: mouse monoclonal anti- ⁇ -actin (Cell Signaling); rabbit monoclonal anti-SARS-CoV2 nucleoprotein (Sino biological).
  • HRP-conjugated anti-mouse IgG (Invitrogen) and HRP-conjugated anti-rabbit IgG (Invitrogen) were used.
  • Extracellular viral RNA obtained from culture supernatants was isolated with QIAamp Viral RNA Mini Kit (Qiagen).
  • the copy number of extracellular SARS-coronavirus-2 RNA was measured by real-time quantitative PCT using One Step PrimeScript III RT-PCR Kit (Takara).
  • the primer sets used for RT-PCR are as follows.
  • 2019-nCoV_N2 forward 5'-TTA CAA ACA TTG GCC GCA AA;
  • denatured protein samples were prepared by boiling in SDS loading buffer (50 mM Tris, pH 68, 2% SDS, 10% glycerol, 01M DTT, 005% bromphenol blue). Proteins were separated on SDS-PAGE and transferred to a PVDF membrane (Millipore, IPVH00010). The membrane was blocked in PBS-T containing 0.1% tween-20 in PBS containing 5% skimmed milk to block non-specific binding, and was stained with an antibody against the protein. The membrane was washed three times with PBS-T and then developed using a western ECL Femto kit (LPS Solution, FEMTO-100). Images were captured using ImageQuant LAS 4000 (GE Healthcare) and protein expression density was quantified using ImageJ software.
  • SDS loading buffer 50 mM Tris, pH 68, 2% SDS, 10% glycerol, 01M DTT, 005% bromphenol blue. Proteins were separated on SDS-PAGE and transferred to a PVDF membrane (Mill
  • Cell activation was performed using the CellTiter-Glo assay (Promega) in a Synergy H1 Microplate Reader (BioTek) according to the manufacturer's instructions. Total cell number and cell activity were quantified by haemocytomer and trypan blue exclusion method.
  • mice were divided into three groups and housed in an ABSL-3 facility. Mice in each group were euthanized with isoflurane, and each mouse was infected with SARS-coronavirus-2 (1x105 pfu/head, clade S) by the intranasal route. Mice were administered a control group (vehicle) or vandetanib (25 mg/kg per mouse) once a day through oral administration. All mice were terminated for further analysis 4 days after infection.
  • IACUC Institutional Animal Care and Use Committee
  • mice Lung samples from mice were washed with PBS and collected for SARS-coronavirus-2 inhibition testing. Tissue samples obtained from the lungs were triturated with FastPrep-24 homogenizer (MP Biomedicals) in cold phosphate buffer (cold PBS) for 5 cycles (20s on/ 20s off). Three additional freeze-thaw procedures were performed at -80°C, and cell by-products were removed by centrifugation at 13000 rpm for 1 minute for the determination of viral RNA and protein in lung tissue.
  • FastPrep-24 homogenizer MP Biomedicals
  • cold phosphate buffer cold phosphate buffer
  • Three additional freeze-thaw procedures were performed at -80°C, and cell by-products were removed by centrifugation at 13000 rpm for 1 minute for the determination of viral RNA and protein in lung tissue.
  • FFU assay was used to measure viral infection in culture. Vero E6 cells were seeded in 96-well plates. Infected cell culture medium was used to measure the infection of cells, and the plate was incubated at 37°C. After 8 hours, the cells were washed with PBS, fixed with 4% paraformaldehyde, and permeabilized with methanol. SARS-coronavirus-2 lesions were developed with anti-SARS-CoV-2 (anti-ScoV2) N antibody followed by HRP-conjugated goat-anti-rabbit IgG secondary antibody and TMB substrate (Promega). The plate was left for 30 minutes at room temperature in a dark environment. The plates were washed and dried for observation under a light microscope. The number of SARS-coronavirus-2 positive lesions was scanned and counted in each well using an ImmunoSpot reader (CTL, Shaker Height, OH).
  • CTL ImmunoSpot reader

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Abstract

본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물의 개발에 관한 것이다. 기존에 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 사용되고 있는 약물 라이브러리를 사용하여 HEK293T 세포에 약물을 처리한 뒤 SARS-CoV-2를 감염시켜 감염된 세포에 바이러스가 얼마나 줄어드는지를 측정하는 세포외 SARS-CoV-2 RNA 카피 수 및 뉴클레오캡시드 단백질을 분석하여 약효를 평가하였다. 이를 통해 SARS-CoV-2의 치료에 효과가 있는 9종의 상피세포 성장인 수용체 억제제를 발견하였다.

Description

상피세포 성장인자 수용체 억제제를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물
본 발명은 상피세포 성장인자 수용체 억제제(epidermal growth factor recpetor inhibitor; EGFR inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물에 관한 것이다.
2019년 12월 31일 중국 후베이성 우한에서 원인을 알 수 없는 호흡기 폐렴사례가 WHO에 처음 보고 되었다. 이후 사람과 사람 사이의 전파를 통해 지역사회의 감염을 넘어 전 세계로 급속히 퍼져나가고 있다. 이 바이러스는 코로나바이러스중 하나이며 기존의 알려진 SARS 코로나바이러스와는 유전적으로 상이한 신종임이 밝혀졌다. 2020년 2월 13일 기준으로 보고된 바에 의하면 확진자는 6만명 이상이고 치사율은 2.2%를 나타내고 있다. WHO는 2020년 3월 11일 까지 한국을 포함하여 100개 이상의 국가에서 유행하고 있는 2019년형 코로나바이러스 감염증(COVID-19)을 세계적 대유행으로 선포하였다.
코로나바이러스는 외피에 Spike (S) 단백질이 전자 현미경 상에서 왕관 모양을 나타내는 특징이 있는 양성 단일 가닥(+ssRNA) 바이러스로 60-140 nm의 크기의 원형 혹은 타원형 바이러스로 알려져 있다. 코로나비리데의 하위군은 Orthocoronavirinae로 이는 alphaCoV, betaCoV, deltaCoV와 gammaCov의 4가지 속으로 분류된다. 그중 alphaCoV, betaCoV만 포유동물에 감염되며 deltaCoV와 gammaCov는 조류와 일부 포유동물에 감염된다. 지금까지 인간을 감염시킬 수 있는 코로나바이러스는 7종류가 알려져 있다. 이들 중 betaCoV에 속하는 SARS-CoV와 MERS-CoV는 급성 호흡기 증상을 특징으로 하는 심각한 호흡기 전염병을 유발한다. SARS-CoV 및 MERS-CoV와 관련한 사망률은 각각 최대 10%와 35%이다. COVID-19 발생 초기 우한의 비정형 폐렴 환자로부터 분리된 유전체 서열은 bat SARS-like-CoVZXC21과 뉴클레오타이드 상동성이 89%, SARS-CoV와의 상동성은 82%인 것으로 분석되었으며, 같은 betaCoV에 속하는 것으로 밝혀져, 사스-코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)로 명명되었다. 최근 COVID-19 치료제 개발 연구가 급속히 증가하고 있으나 현재까지 치료제로 승인된 약물이 없다.
신종 사스-코로나바이러스-2는 약 3만개의 염기쌍으로 이루어진 단일가닥의 양성 RNA 게놈을 가진 바이러스이다. 바이러스 표면이 외피로 둘러 쌓여 있는 바이러스이다. 일반적인 코비드-19 환자의 경우 체온상승, 기침, 그리고 가슴 통증과 같은 비교적 심하지 않은 증상을 보이지만, 일부 환자에서는 호흡곤란 및 폐렴과 같은 심각한 질환으로 발전되어 사망에 이르게 된다. 현재까지 승인된 치료제나 백신은 보고되지 않은 상황으로 증상을 완화시키는 대증 요법으로 환자를 치료하고 있다. 따라서 시급하게 치료용 약물의 개발이 필요한 상황이다. 약물 재창출 (Drug Repositioning)은 안전성과 임상 적용 가능성이 높은 FDA 승인 약물들을 이용하여 적용증이 다른 새로운 약물을 개발하는 방법이다. 잘 알려진 약물성과 많은 임상시험을 거친 약물을 이용하여 빠르게 약물을 개발할 수 있는 장점이 있다. FDA 승인 약물들을 이용하여 신종 사스-코로나바이러스-2 감염을 억제하는 약물을 스크리닝 하고, 이를 통해서 신속하게 치료제로 개발할 수 있을 것이다.
특히, 상피세포 성장인자 수용체와 관련된 폐질환 및 신종 사스-코로나바이러스-2 감염증은 유사한 임상적 증상을 나타내고 있으므로, 본 연구자들은 기존에 FDA 승인 상피세포 성장인자 수용체 억제제 약물들을 이용하여 신종 사스-코로나바이러스-2 감염을 억제하는 약물을 스크리닝하였다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 기존에 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 알려진 약물들을 대상으로 사스-코로나바이러스-2에 대한 효과를 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 스크리닝 대상 약물을 HEK293T 세포에 투여하는 단계;
사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
사스-코로나바이러스-2의 N2 유전자에 대한 RNA 또는 단백질 양을 측정하는 단계; 및
대조군으로 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서 선별된 약물들은 신종 사스-코로나바이러스-2에 대해 우수한 항바이러스 효과를 나타내고, 안전성과 임상 적용 가능성이 높아서 신종 사스-코로나바이러스-2 감염증에 대한 치료제를 개발하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현 예에 따른 상피세포 성장인자 억제제의 사스-코로나바이러스-2 감염 억제 효과를 나타낸 것이다. HEK293T 세포에 1의 감염다중도(multiplicity of infection; MOI)에서 사스-코로나바이러스-2를 감염시켰다. 감염후 4시간에 신선한 DMEM 배지로 5회 세척하였고, 각 상피세포 성장인자 억제제(10 μM)를 44시간 동안 처리하였다. 사스-코로나바이러스-2를 감염시킨 세포에서 분리한 전체 세포외 RNA는 사스-코로나바이러스-2 N2 유전자에 특이적인 PCR 프라이머를 사용하여 사스-코로나바이러스-2 RNA 수준을 분석하였다.
도 2는 본 발명의 일 구현 예에 따른 상피세포 성장인자 억제제의 사스-코로나바이러스-2 감염 억제 효과를 나타낸 것이다. HEK293T 세포에 1의 감염다중도(multiplicity of infection; MOI)에서 사스-코로나바이러스-2를 감염시켰다. 감염후 4시간에 신선한 DMEM 배지로 5회 세척하였고, 각 상피세포 성장인자 억제제(10 μM)를 44시간 동안 처리하였다. 사스-코로나바이러스-2를 감염시킨 세포의 용해물(whole cell lysate)을 분석하기 위하여 사스-코로나바이러스-2 N2 단백질(NP) 특이적인 항체를 사용하였다. 그래프는 NP 발현 수준을 ImageJ 정량으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 구현 예에 따른 반데타닙(vandetanib)의 사스-코로나바이러스-2에 대한 효과를 나타낸 것이다. a는 반데타닙 처리 후 2일에 사스-코로나바이러스-2가 감염된 세포의 활성을 나타낸 것이고, b는 반데타닙의 사스-코로나바이러스-2 감염에 대한 용량의존적인 항바이러스 효과를 나타낸 것이며, c는 반데타닙을 사후처리한 경우의 효과를 나타낸 것이고, d는 사스-코로나바이러스-2가 감염된 생쥐모델의 계획을 나타낸 것이며, e는 사스-코로나바이러스-2가 감염된 생쥐에서 분리한 폐 조직의 세포내 사스-코로나바이러스-2 RNA 수준을 나타낸 것이고, f는 렘데시비르를 조합한 경우 상승적인 사스-코로나바이러스-2 억제효과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 구현 예에 따른 반데타닙(vandetanib)의 사스-코로나바이러스-2 변이주에 대한 효과를 나타낸 것이다. a-b는 사스-코로나바이러스-2 RNA 수준을 나타낸 것이고, c-e는 병소형성단위분석(focus forming unit assay) 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정 사항들이 도시되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서 용어, "예방"이라 함은 질환의 원인으로부터 발생을 억제하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "치료"라 함은 완전히 치유하지 않아도 증상의 진전 및/또는 악화를 억제하여 손상의 진행을 멈추거나, 또는 증상의 일부 혹은 전부를 개선하여 치유의 방향으로 유도하는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 게피티닙(Gefitinib, 상품명 Iressa)는 특정 유방암, 폐암 및 다른 암에 사용되는 약물이다. 상피세포 성장인자 수용체가 과발현되어 있거나 돌연변이된 암에 효과적이다.
올무티닙(Olmutinib)은 상피세포 성장인자 수용체 억제제로 비소세포성 폐암에 대한 효과가 알려져 있다. 특히 T790M 돌연변이가 발생한 상피세포 성장인자 수용체를 포함하고 있는 비소세포성 폐암에 대한 2차 치료제로 승인되었고, C797S 돌연변이에는 내성이 있는 것으로 알려져 있다.
에를로티닙(Erlotinib, 상품명 Tarceva)은 비소세포성 폐암 및 췌장암 치료제로 사용되고 있다. 특히 엑손 19 결실 또는 엑손 21 치환(L858R) 돌연변이를 가지고 있는 상피세포 성장인자 수용체를 포함하고 있는 비소세포성 폐암에 대한 치료용도가 알려져 있다.
라파티닙(Lapatinib, 상품명 Tykerb 또는 Tyverb)은 유방암 및 기타 고형암 치료용 경구용 약물로 알려져 있다. Her2/neu 및 상피세포 성장인자 수용체에 대한 2중 키나아제 억제제이다. Her-2 양상 유방암에서 조합 치료요법에 포함된다.
보수티닙(Bosutinib, 상품명 Bosulif)은 저분자 BCR-ABL 및 Src 티로신 키나아제 억제제로 알려져 있고, 만성 골수성 백혈병 치료제로 사용된다.
카보잔티닙(Cabozantinib, 상품명 Cabometyx 및 Cometriq)은 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer) 치료제 및 신장세포암의 2차 치료제로 사용되고 있다. 타이로신 키나아제인 c-Met 및 VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor 2), AXL과 RET을 억제하는 기전이 알려져 있다.
이코티닙(Icotinib, 상품명 Conmana)은 고도로 선택적인 1세대 상피세포 성장인자 수용체 타이로신 키나아제 억제제이다. 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이를 갖고 있는 비소세포성 폐암의 환자에서 1차 단독 치료물질로 승인되어 사용중이다.
반데타닙(Vandetanib, 상품명 Caprelsa)은 갑상선에서 발생하는 특정암에 사용되는 항암제이다. VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor), 상피세포 성장인자 수용체 및 RET 타이로신 키나아제를 포함하는 다수 세포 수용체에 작용하는 억제제로 알려져 있다.
브리가티닙(Brigatinib, 상품명 Alunbrig)은 저분자 표적 항암제이다. anaplastic lymphoma kinase (ALK) 및 상피세포 성장인자 수용체에 대한 억제 기전이 알려져 있다. 세툭시맙(Cetuximab) 또는 파니투무맙(Panitumumab)과 같은 EGFR 항체를 브리가티닙과 병용할 경우 EGFR C797S과 같이 오시메르티닙(Osimertinib)에 의해 발생하는 내성 극복을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 바이러스는 코로나바이러스에서 선택되는 것이고, 사스-코로나바이러스-2, 사스 또는 메르스인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 또는 폐렴을 포함하는 것일 수 있으나, 바이러스 감염으로 인해 발생하는 질환이라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물에서, 상기 조성물은 바이러스 감염에 효과가 있는 추가 성분을 포함할 수 있고, 추가성분은 화합물, 천연물을 포함하는 바이러스 감염에 효과가 공지된 모든 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있으며, 산제, 정제, 캡슐제, 주사제 및 액제가 보다 바람직하다. 이러한 제제화는 약제학 분야에서 통상적으로 행하여지는 방법으로 수행될 수 있으며, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등을 포함한다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가로 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 조성물은 1 일 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다. 일일 투여량은 약 0.1 내지 1,000 mg/kg으로, 바람직하게는 100~300 mg/kg일 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물로는 예를 들어, 각종 일반식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다.
또한, 상기 성분은 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 성분의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 g을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상기 외에 본 발명의 성분은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 성분은 천연 과일 쥬스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 성분 100 중량부 당 0.01 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 스크리닝 대상 약물을 HEK293T 세포에 투여하는 단계;
사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
사스-코로나바이러스-2의 N2 유전자에 대한 RNA 또는 단백질 양을 측정하는 단계; 및 대조군으로 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법을 제공한다.
약물의 스크리닝에 있어, 렘데시비르(Remdesivir) 약물을 대조군으로 사용하여 약물의 효과를 비교하나, 이 분야에 사스-코로나바이러스-2 억제 약물로 알려져 있는 약물은 모두 사용할 수 있고, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시예 1> 세포 배양 및 바이러스
사람 태아 신장 293 세포주(Human embryonic kidney 293 cells; HEK293)는 고포도당 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium; Gibco)에 10% 우태아 혈청(fetal bovine serum; Hyclone)을 첨가한 배지에서 배양하였다. 사스-코로나바이러스-2는 아프리카 녹색 원숭이 신장세포주인 Vero E6 세포에 감염시켜 준비하였다. 사스-코로나바이러스-2 감염은 생물안전 3등급 실험실(Biosafety Level 3; BSL3)에서 1의 감염다중도(multiplicity of infection; MOI)에서 수행하였다. 모든 세포주는 5% 37℃ CO2 가습 배양기에서 배양되었다. 본 발명에서 사용된 사스-코로나바이러스-2는 질병관리청(Korean Centers for Disease Control and Prevention)에서 제공받아 사용하였고, 하기 표 1과 같다.
Virus Clade NCCP*
number		 Cell line for virus propagation Virus stock
Concentration**
SARS-CoV-2 S 43326 Vero E6 1x106 pfu/ml
V 43342 5x105 pfu/ml
G 43343 1x106 pfu/ml
GR 43344 1x106 pfu/ml
GH 43345 1x106 pfu/ml
GR UK Variant
(B.1.1.7)		 43381 1x107 pfu/ml
GH SA Variant
(B.1.351)		 43382 1x107 pfu/ml
*NCCP: National Culture collection for Pathogens, National Institute of Health, South Korea
<실시예 2> 시약 및 항체
FDA(The US Food and Drug Administration) 승인된 EGFR 억제제로 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)은 한국화학연구원(KRICT) 내 한국 화합물은행(Korean Chemical Bank)에서 제공받았다.
본 연구에 사용된 1차 항체는 다음과 같다: mouse monoclonal anti-β-actin (Cell Signaling); rabbit monoclonal anti-SARS-CoV2 nucleoprotein (Sino biological). 웨스턴블롯분석(Western blot analysis)을 위한 2차 항체는 HRP-conjugated anti-mouse IgG (Invitrogen)와 HRP-conjugated anti-rabbit IgG (Invitrogen)을 사용하였다.
<실시예 3> 실시간 정량 RT-PCR(realtime qRT-PCR)
배양 상청액(supernatants)로부터 획득한 세포외 바이러스 RNA는 QIAamp Viral RNA Mini Kit (Qiagen)으로 분리하였다. 세포외 사스-코로나바이러스-2 RNA의 카피 수는 One Step PrimeScript III RT-PCR Kit (Takara)를 사용하여 실시간 정량 PCT로 측정하였다. RT-PCR에 사용된 프라이머 세트는 다음과 같다.
2019-nCoV_N2 forward, 5'-TTA CAA ACA TTG GCC GCA AA;
N2 reverse 5'-GCG CGA CAT TCC GAA GAA;
N2 probe 5'-FAM-ACA ATT TGC CCC CAG CGC TTC AG-BHQ1;
β-actin forward, 5'- ACAGAGCCTCGCCTTTG;
β-actin reverse, 5'-CCTTGCACATGCCGGAG,
β-actin probe; 5'-/56-FAM/TCATCCATG/ZEN/GTGAGCTGGCGG/3IABkFQ
실시간 정량 PCR은 QuantStudio3 Real-Time PCR System (Applied Biosystems)을 사용하여 수행하였다.
<실시예 4> 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)
웨스턴 블롯 분석을 위하여 변성된 단백질 샘플은 SDS loading buffer (50 mM Tris, pH 68, 2% SDS, 10% glycerol, 01M DTT, 005% bromphenol blue)에서 끓여서 준비하였다. 단백질은 SDS-PAGE에서 분리되었고, PVDF 멤브레인(Millipore, IPVH00010)으로 이동되었다. 멤브레인은 5% 탈지분유(skimmed milk)를 포함하는 PBS에 0.1% 트윈-20(tween-20)을 포함하는 PBS-T에서 블록킹하여 비특이적인 결합을 차단하였고, 해당 단백질에 대한 항체로 염색하였다. 멤브레인은 PBS-T로 3회 세척한 후 western ECL Femto kit (LPS Solution, FEMTO-100)를 사용하여 현상하였다. 이미지는 ImageQuant LAS 4000 (GE Healthcare)을 사용하여 캡쳐한 후 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 단백질 발현 밀도를 정량하였다.
<실시예 5> 세포 활성 분석(Cell viability assay)
세포 활성은 CellTiter-Glo assay (Promega)를 사용하여 Synergy H1 Microplate Reader (BioTek)에서 제조자의 지침에 따라 수행하였다. 전체 세포 수와 세포 활성은 haemocytomer와 trypan blue exclusion 방법으로 정량하였다.
<실시예 6> 동물 실험(Animal experiment)
생쥐 실험은 한국화학연구원의 기관 동물실험 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)에서 승인받았다(2020-8B-07-01). 9마리의 야생 C57BL/6 생쥐(15월령)를 3개의 그룹으로 나누어 ABSL-3 시설에 수용하였다. 각 그룹의 생쥐는 이소플루란(isoflurane)으로 안락사시켰고, 사스-코로나바이러스-2 (1x105 pfu/head, clade S)를 비강내 경로로 각 생쥐에 감염시켰다. 생쥐는 구강 투여를 통해 대조군(vehicle) 또는 반데타닙(25 mg/kg per mouse)를 1일 1회 투여받았다. 모든 생쥐는 감염 후 4일에 추가적인 분석을 위하여 종료되었다. 생쥐의 폐 샘플은 PBS로 세척하여 사스-코로나바이러스-2 억제 시험을 위해 수거되었다. 폐로부터 얻은 조직 샘플은 차가운 인산염완충액(cold PBS)에서 FastPrep-24 호모게나이저(MP Biomedicals)를 5 사이클(20s on/ 20s off)로 분쇄되었다. 3회의 추가적인 냉동-해동 과정이 -80℃에서 수행되었고, 폐조직에서 바이러스 RNA와 단백질 측정을 위하여 세포 부산물을 13000 rpm에서 1분동안 원심분리하여 제거하였다.
<실시예 7> 병소형성단위분석(Focus forming unit assay, FFU assay)
배양액에서 바이러스 감염을 측정하기 위하여 FFU 분석법을 사용하였다. Vero E6 세포를 96-well 플레이트에 분주하였다. 감염세포 배양액은 세포의 감염측정을 위해 사용되었고, 플레이트는 37℃에서 배양되었다. 8시간 후 세포는 PBS로 세척된 후 4% 파라포름알데히드로 고정하였고, 메탄올로 투과되었다. 사스-코로나바이러스-2 병소는 anti-SARS-CoV-2 (anti-ScoV2) N 항체에 이은 HRP-결합 goat-anti-rabbit IgG secondary 항체 및 TMB 기질(Promega)로 현상되었다. 플레이트는 어두운 환경의 실온에서 30분간 방치되었다. 플레이트를 세척하였고, 광학현미경 하에서 관찰하기 위해 건조하였다. 사스-코로나바이러스-2 양성 병소의 수는 스캔하여 각 웰에서 ImmunoSpot reader (CTL, Shaker Height, OH)를 사용하여 수를 측정하였다.
<실시예 8> 통계 분석(Statistical analysis)
통계 분석은 unpaired Student's t-test와 one-way ANOVA를 사용하여 Graphpad Prism 8 (Graphpad, La Jolla, CA, USA)에서 분석하였다. P<0.05이면 통계적으로 유의한 수준으로 고려하였다.

Claims (12)

  1. 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 항바이러스용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나바이러스인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2, 사스 또는 메르스인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 조성물.
  4. 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나바이러스인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2, 사스 또는 메르스인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염 또는 폐렴인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나바이러스인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2, 사스 또는 메르스인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 바이러스 감염증은 독감, 감기, 인후염, 기관지염 또는 폐렴인 것을 특징으로 하는 바이러스 감염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  12. 스크리닝 대상 약물을 HEK293T 세포에 투여하는 단계;
    사스-코로나바이러스-2를 감염시키는 단계;
    사스-코로나바이러스-2의 N2 유전자에 대한 RNA 또는 단백질 양을 측정하는 단계; 및
    대조군으로 게피티닙(Gefitinib), 올무티닙(Olmutinib), 에를로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib), 보수티닙(Bosutinib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 이코티닙(Icotinib), 반데타닙(Vandetanib) 및 브리가티닙(Brigatinib)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 처리하는 단계;를 포함하는 사스-코로나바이러스-2 억제 약물을 스크리닝 방법.
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