WO2021256078A1

WO2021256078A1 - バイオマーカー特定方法及び細胞の製造方法

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Publication number: WO2021256078A1
Application number: PCT/JP2021/016167
Authority: WO
Inventors: 裕太村上; 雅也長瀬; 恭久野口
Original assignee: 富士フイルム株式会社
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2021-04-21
Publication date: 2021-12-23
Also published as: EP4148139A1; JPWO2021256078A1; EP4148139A4; US20230066188A1; CN115885048A

Abstract

（１）～（４）を含むバイオマーカー特定方法とその応用。（１）複数のバイオマーカーそれぞれに付与されたアノテーション情報に基づいてバイオマーカー毎の評価値を導出し、評価値に基づいて複数のバイオマーカーの中から測定対象のバイオマーカーを選択する。（２）細胞Ａの培養開始前及び培養中の少なくとも一方において細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から測定対象のバイオマーカーの評価データを取得する。（３）細胞Ａの培養終期及び培養終了後の少なくとも一方において細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から細胞Ｂの識別マーカーの評価データを取得する。（４）測定対象のバイオマーカーの評価データと細胞Ｂの識別マーカーの評価データとに基づき、測定対象のバイオマーカーの中から細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定する。

Description

バイオマーカー特定方法及び細胞の製造方法

　本開示の技術は、バイオマーカー特定方法及び細胞の製造方法に関する。

　特開２０１９－０２０８３８号公報には、生体試料における遺伝子の発現又は遺伝子産物の機能を反映する遺伝子関連測定データを含む遺伝子関連情報のデータベースを構築する方法が開示されている。
　特表２００９－５３４０３６号公報には、細胞株において細胞培養表現型を調節する又は細胞培養表現型の指標となるタンパク質を同定する方法が開示されている。

　細胞の培養工程又は培養細胞の表現型の調整に繋げる目的で、細胞の培養効率又は培養細胞の品質を制約する特徴的なバイオマーカーを特定することが試みられている。特徴的なバイオマーカーを特定するために、想定し得る全てのバイオマーカーを実測することが考えられるが、しかし、全てのバイオマーカーの実測には手間と時間がかかる。また、想定し得る全てのバイオマーカーを実測できたとしても、それらのバイオマーカーに細胞培養に関する知見が多いとは限らず、特徴的なバイオマーカーの特定が細胞の培養工程又は培養細胞の表現型の調整に繋がらないこともあり得る。

　本開示の実施形態は、上記状況のもとになされた。
　本開示は、細胞の特徴を示すバイオマーカーを迅速に特定するバイオマーカー特定方法、及び、製造工程が迅速に適切化される細胞の製造方法を提供することを課題とする。

　課題を解決するための具体的手段には、下記の態様が含まれる。

＜１＞　細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを特定する方法であって、下記の（１）～（４）を含む、バイオマーカー特定方法。
　（１）複数のバイオマーカーそれぞれに付与されたアノテーション情報に基づいて、複数のバイオマーカー毎の評価値を導出し、評価値に基づいて、複数のバイオマーカーの中から測定対象のバイオマーカーを選択すること。
　（２）細胞Ａの培養開始前及び培養中の少なくとも一方において、細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、測定対象のバイオマーカーの評価データを取得すること。
　（３）細胞Ａの培養終期及び培養終了後の少なくとも一方において、細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、細胞Ｂの識別マーカーの評価データを取得すること。
　（４）測定対象のバイオマーカーの評価データと、細胞Ｂの識別マーカーの評価データとに基づき、測定対象のバイオマーカーの中から、細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定すること。
＜２＞　バイオマーカーが、遺伝子の発現量、タンパク質の発現量、及び代謝物の生成量からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、＜１＞に記載のバイオマーカー特定方法。
＜３＞　（２）が複数のタイムポイントにおいて行われる、＜１＞又は＜２＞に記載のバイオマーカー特定方法。
＜４＞　細胞Ａが多能性幹細胞であり、細胞Ｂが分化細胞である、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載のバイオマーカー特定方法。

＜５＞　細胞Ａを培養して細胞Ｂを製造する方法であって、下記の（Ａ）～（Ｃ）を含む、細胞の製造方法。
　（Ａ）＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載のバイオマーカー特定方法を行い、細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定すること。
　（Ｂ）特定されたバイオマーカーのアノテーション情報を参照し、バイオマーカーが関係するシグナル伝達及びバイオマーカーが変動するメカニズムの少なくとも１つを特定すること。
　（Ｃ）シグナル伝達及びメカニズムの少なくとも１つを阻害又は促進する培養条件で細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造すること。
＜６＞　細胞Ａが多能性幹細胞であり、細胞Ｂが分化細胞である、＜５＞に記載の細胞の製造方法。

　本開示によれば、細胞の特徴を示すバイオマーカーを迅速に特定するバイオマーカー特定方法、及び、製造工程が迅速に適切化される細胞の製造方法が提供される。

情報処理装置等を示す図である。遺伝子発現情報を示す図である。アノテーション情報テーブルを示す図である。アノテーション情報を示す表である。ｉＰＳ細胞から三胚葉、三胚葉から組織細胞に分化する様子を示す図である。情報処理装置の処理の概要を示す図である。情報処理装置を構成するコンピュータを示すブロック図である。情報処理装置のＣＰＵの処理部を示すブロック図である。カテゴリ指定画面とカテゴリ及び個数範囲指定情報とを示す図である。カテゴリ指定画面上に警告画面がポップアップ表示された状態を示す図である。選択部の処理の概要を示す図である。先行知見遺伝子指定画面と先行知見遺伝子指定情報とを示す図である。抽出対象指定画面と抽出対象指定情報とを示す図である。ＤＥＧｓリストを示す図である。配信情報を示す図である。取得部において付与済ＤＥＧｓリストを生成する様子を示す図である。導出部において評価値テーブルを生成する様子を示す図である。選択部において、先行知見遺伝子を無条件で測定対象遺伝子として選択する様子を示す図である。選択部において、評価値テーブルから選択順位表群を生成する様子を示す図である。選択部において、個数範囲を満たす数のＤＥＧｓを選択し、選択したＤＥＧｓを測定対象遺伝子として割り振る様子を示す図である。測定対象遺伝子リストを示す図である。抽出部及び取得部の処理の概要を示す図である。導出部及び選択部の処理の概要を示す図である。測定対象遺伝子表示画面を示す図である。情報処理装置の処理手順を示すフローチャートである。稀少性が比較的高いアノテーション情報を情報価値が高いと判断して、当該アノテーション情報の付与数を多くする例を示す図である。３個のＤＥＧｓに対するアノテーション情報の付与状況を示す表である。強度指標が予め設定された閾値範囲内にある遺伝子の評価値の重み付けを重くする第３実施形態を示す図である。実施例の測定対象遺伝子を選択するために指定された先行知見遺伝子、及び抽出されたＤＥＧｓを示す表である。比較例であるマイクロアレイによる遺伝子発現量測定の結果を示す図である。マイクロアレイの測定対象となった遺伝子から選出した高影響アノテーション情報を示す表である。マイクロアレイの測定対象となった遺伝子から選出した高影響アノテーション情報を示す表である。Ｃ１０００の発現量の測定結果を示す図である。Ｃ１０００から選出した高影響アノテーション情報、及び高影響アノテーション情報が付与された遺伝子を示す表である。Ｃ１０００の測定遺伝子のセットによるオッズ比の棒グラフである。比較例のＴａｑＭａｎスコアカードの測定遺伝子のセットによるオッズ比の棒グラフである。ｉＰＳ細胞を心筋細胞へと分化誘導した細胞塊をフローサイトメトリーで解析した結果を示すドットプロットの一例である。ランダムフォレストを用いた回帰分析によって作成したｃＴｎＴ陽性率の予測モデルの散布図である。

　本開示において「工程」との語には、他の工程から独立した工程に加え、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の目的が達成されれば、当該工程も含まれる。
　本開示において「～」を用いて示された数値範囲には、「～」の前後に記載される数値がそれぞれ最小値及び最大値として含まれる。
　本開示中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
　本開示において各成分は該当する物質を複数種含んでいてもよい。組成物中に各成分に該当する物質が複数種存在する場合、各成分の含有率又は含有量は、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数種の物質の合計の含有率又は含有量を意味する。
　本開示において実施形態を図面を参照して説明する場合、当該実施形態の構成は図面に示された構成に限定されない。
　本開示において「Ｘ及び／又はＹ」は、「Ｘ及びＹのうちの少なくとも１つ」と同義である。つまり、「Ｘ及び／又はＹ」は、Ｘだけであってもよいし、Ｙだけであってもよいし、Ｘ及びＹの組み合わせであってもよい、という意味である。また、本開示において３つ以上の事柄を「及び／又は」で結び付けて表現する場合も、「Ｘ及び／又はＹ」と同様の考え方が適用される。

＜バイオマーカー特定方法＞
　本開示においてバイオマーカーとは、細胞の存在によって変動しうる要素を意味する。バイオマーカーは、例えば、遺伝子の発現量、タンパク質の発現量、代謝物の生成量、代謝される化学物質の減少量、培養液のｐＨ（potential of Hydrogen）、培養系内のＯ_２濃度、培養系内のＣＯ_２濃度、生細胞の割合、死細胞の割合などである。

　本開示のバイオマーカー特定方法は、細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを特定する方法である。本開示のバイオマーカー特定方法は、下記の（１）～（４）を含む。下記の（１）等をそれぞれ、工程（１）等ともいう。

（１）複数のバイオマーカーそれぞれに付与されたアノテーション情報に基づいて、複数のバイオマーカー毎の評価値を導出し、評価値に基づいて、複数のバイオマーカーの中から測定対象のバイオマーカーを選択すること。
（２）細胞Ａの培養開始前及び培養中の少なくとも一方において、細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、測定対象のバイオマーカーの評価データを取得すること。
（３）細胞Ａの培養終期及び培養終了後の少なくとも一方において、細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、細胞Ｂの識別マーカーの評価データを取得すること。
（４）測定対象のバイオマーカーの評価データと、細胞Ｂの識別マーカーの評価データとに基づき、測定対象のバイオマーカーの中から、細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定すること。

　本開示のバイオマーカー特定方法は、工程（１）～工程（４）を行うことによって、細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを迅速に特定することができ、しかも、特定されたバイオマーカーはアノテーション情報を有するので、そのアノテーション情報を細胞Ａの培養工程又は細胞Ｂの表現型の調整に繋げることができる。

　細胞Ａと細胞Ｂとは、表現型が同じでもよく、表現型が異なっていてもよい。細胞Ａと細胞Ｂの表現型が同じ場合とは、細胞Ａがその表現型を保ったまま増殖し、増殖した細胞として細胞Ｂが得られることを意味する。細胞Ａと細胞Ｂの表現型が異なる場合とは、細胞Ａが形態変化又は細胞分化を経て細胞Ｂが得られることを意味する。

　細胞Ａ及び細胞Ｂは、動物細胞でもよく、植物細胞でもよい。細胞Ａが動物細胞である場合、細胞Ａの由来は、例えば哺乳類であり、具体的には、ヒト；マウス、ラット、モルモット、ウサギ、サル等の実験動物；ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の産業動物；イヌ、ネコ等の愛玩動物；などである。

　細胞Ａの形態の一例は、他の細胞への分化能を有する細胞である。細胞Ａが動物細胞である場合、細胞Ａは、例えば、ＥＳ細胞（embryonic stem cells）、ｉＰＳ細胞（induced pluripotent stem cells）等の多能性幹細胞（pluripotent stem cells）；間葉系幹細胞（mesenchymal stem cells）、組織幹細胞（tissue stem cells）、体性幹細胞（somatic stem cells）等の多分化能幹細胞（multipotent stem cells）；などである。

　細胞Ａは、市販又は分譲されている細胞でもよいし、公知の方法に従って作製した細胞でもよい。多分化能幹細胞としては、骨髄、脂肪、血液、滑膜、真皮、筋肉、臍帯、胎盤、羊膜、絨毛膜、脱落膜、子宮内膜、歯小嚢、歯根膜、歯髄又は歯胚のいずれかの組織に由来する細胞が挙げられる。ｉＰＳ細胞は、任意の体細胞から作製することができる。ｉＰＳ細胞の作製に用いる体細胞は特に限定されず、胎児期の体細胞を用いてｉＰＳ細胞を作製してもよく、成人由来の体細胞（即ち、成熟した体細胞）を用いてｉＰＳ細胞を作製してもよい。ｉＰＳ細胞を作製する体細胞としては、例えば、（１）神経幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、歯髄幹細胞等の組織幹細胞（又は体性幹細胞）、（２）組織前駆細胞、（３）線維芽細胞（皮膚細胞等）、上皮細胞、肝細胞、リンパ球（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、内皮細胞、筋肉細胞、毛細胞、胃粘膜細胞、腸細胞、脾細胞、膵細胞（膵外分泌細胞等）、脳細胞、肺細胞、腎細胞、皮膚細胞等の分化した細胞が挙げられる。

　細胞Ｂの形態の一例は、分化能を有する細胞から分化した細胞である。細胞Ｂが動物細胞である場合、細胞Ｂはいずれの体細胞でもよい。

　細胞Ｂとしては、例えば、消化器系細胞（肝細胞、肝類洞内皮細胞、クッパー細胞、肝星細胞、ピット細胞、胆管細胞、中皮細胞、膵内分泌細胞、腺房細胞、導管細胞、吸収細胞、杯細胞、パネート細胞、腸内分泌細胞等）、肺、甲状腺等の組織の細胞等の内胚葉系細胞；血球・リンパ球系細胞（造血幹細胞、赤血球、血小板、マクロファージ、顆粒球、ヘルパーＴ細胞、キラーＴ細胞、Ｂ細胞等）、脈管系細胞（血管内皮細胞等）、心筋細胞（心房筋細胞、心室筋細胞等）、骨芽細胞、骨細胞、軟骨細胞、腱細胞、脂肪細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞等の中胚葉系細胞；神経系細胞、感覚器細胞（水晶体、網膜、内耳等の細胞）、表皮細胞、毛包の細胞等の外胚葉系細胞；が挙げられる。

　本開示の実施形態の一例は、細胞Ａが、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の多能性幹細胞であり、細胞Ｂが、多能性幹細胞から誘導される分化細胞である。

［工程（１）］
　工程（１）は、複数のバイオマーカーそれぞれに付与されたアノテーション情報に基づいて、複数のバイオマーカー毎の評価値を導出し、評価値に基づいて、複数のバイオマーカーの中から測定対象のバイオマーカーを選択する。

　測定対象のバイオマーカーの種類は、制限されるものではなく、あらゆる種類のバイオマーカーが挙げられる。測定対象のバイオマーカーとしては、１度に複数のバイオマーカーを測定できる観点から、遺伝子の発現量が好ましい。遺伝子の発現量は、細胞ＡからトータルＲＮＡを抽出して測定することが好ましい。

　遺伝子の発現量は、ＲＴ－ＰＣＲ（Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction）、マイクロアレイ、次世代シークエンサーを用いたＲＮＡ－Ｓｅｑ解析などによって測定できる。
　タンパク質の発現量は、ＥＬＩＳＡ（Enzyme-linked Immunosorbent Assay）、フローサイトメトリー、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry）などによって測定できる。タンパク質の発現量は、免疫学的手法でタンパク質を標識したのち、標識画像をコンピュータに取得し画像解析を行って算出することもできる。
　代謝物の生成量又は代謝される化学物質の減少量は、培地中の代謝物又は代謝される化学物質の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ、又は、酵素膜バイオセンサーを搭載したバイオアナライザーを用いて測定し求めることができる。

　以下に、工程（１）の実施形態の一例として、工程（１）を具現化する情報処理装置、及びこの情報処理装置の作動方法を例示する。なお、工程（１）の実施形態は以下の例に限定されない。

　情報処理装置は、少なくとも１つのプロセッサを備え、プロセッサは、生体試料に関する複数のバイオマーカーのそれぞれに付与されたアノテーション情報を取得し、アノテーション情報に基づいて、複数のバイオマーカー毎の評価値を導出し、評価値に基づいて、複数のバイオマーカーの中から測定対象のバイオマーカーを選択する。「生体試料」の具体例が「細胞」である。
　情報処理装置の作動方法は、生体試料に関する複数のバイオマーカーのそれぞれに付与されたアノテーション情報を取得する取得処理と、アノテーション情報に基づいて、複数のバイオマーカー毎の評価値を導出する導出処理と、評価値に基づいて、複数のバイオマーカーの中から測定対象のバイオマーカーを選択する選択処理と、をプロセッサが実行する。

　プロセッサは、注目する生体試料の特性（例えば、注目する細胞の特性）に関するアノテーション情報を選定して、選定したアノテーション情報のみに基づいて評価値を導出することが好ましい。

　プロセッサは、バイオマーカーに対するアノテーション情報が登録されたデータベースを参照して、バイオマーカーに対してアノテーション情報を付与することが好ましい。

　アノテーション情報には、生体試料の種類（例えば、細胞の種類）が関連付けられていることが好ましい。

　プロセッサは、生体試料の種類（例えば、細胞の種類）に応じて定義された複数のカテゴリ、及び複数のカテゴリ毎の測定対象のバイオマーカーの個数の範囲のユーザによる指定を受け付け、複数のカテゴリ毎に用意されたバイオマーカーから、範囲を満たす数のバイオマーカーを選択し、選択したバイオマーカーを、測定対象のバイオマーカーとして複数のカテゴリのそれぞれに割り振ることが好ましい。

　カテゴリは、ｉＰＳ細胞、外胚葉、中胚葉、及び内胚葉を含むことが好ましい。

　プロセッサは、複数のバイオマーカー毎にアノテーション情報の付与数を計数し、付与数に基づいて評価値を導出することが好ましい。

　プロセッサは、アノテーション情報の情報価値に応じて、評価値に対して重み付けを行うことが好ましい。

　プロセッサは、稀少性が比較的高いアノテーション情報を情報価値が高いと判断して、評価値に対して重み付けを重くすることが好ましい。

　プロセッサは、アノテーション情報の直交性に基づいて、評価値に対して重み付けを行うことが好ましい。

　プロセッサは、強度指標が予め設定された閾値範囲内にあるバイオマーカーの評価値の重み付けを重くすることが好ましい。

　プロセッサは、生体試料の特性（例えば、細胞の特性）に影響を与えることが既に知られているバイオマーカーである先行知見マーカーのユーザによる指定を受け付け、先行知見マーカーの評価値の重み付けを重くすることが好ましい。

　プロセッサは、１００個超１０００個以下の測定対象のバイオマーカーを選択することが好ましい。

　バイオマーカーは遺伝子を含むことが好ましい。

　遺伝子は、発現量が特異的に変動している発現変動遺伝子（ＤＥＧｓ；Differentially Expressed Genes）を含むことが好ましい。

　アノテーション情報は、遺伝子オントロジーで定義された用語であることが好ましい。

　情報処理装置、及び情報処理装置の作動方法を、図面を参照しながら、さらに詳細に説明する。以下の説明は、本開示の技術のユーザが、細胞Ａを分化誘導して細胞Ｂを製造する場合において、バイオマーカーとして遺伝子の発現量を探索する形態を例に挙げて説明する。

［第１実施形態］
　図１において、情報処理装置１０は、例えばデスクトップ型のパーソナルコンピュータであり、ユーザにより操作される。情報処理装置１０はネットワーク１１に接続されている。ネットワーク１１は、例えば、インターネットあるいは公衆通信網等のＷＡＮ（Wide Area Network）である。

　情報処理装置１０は、ネットワーク１１を介して、遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２（ＤＢは、データベースの略である。）、及びアノテーション情報ＤＢサーバ１３と接続されている。遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２は遺伝子発現情報ＤＢ１４を有する。遺伝子発現情報ＤＢ１４は、例えば、アメリカ国立バイオテクノロジーセンター（ＮＣＢＩ；National Center for Biotechnology Information）が提供するＧＥＯ（Gene Expression Omnibus）である。遺伝子発現情報ＤＢ１４には、不特定多数の研究者からアップロードされた膨大な遺伝子発現情報１５がオープンデータとして登録されている。遺伝子発現情報１５は、培養中に細胞が発現する遺伝子の発現量に関する情報である。

　遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２は、情報処理装置１０から第１配信要求７２（図８参照）を受信する。遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２は、第１配信要求７２に応じた遺伝子発現情報１５を遺伝子発現情報ＤＢ１４から読み出す。そして、読み出した遺伝子発現情報１５を情報処理装置１０に配信する。

　アノテーション情報ＤＢサーバ１３はアノテーション情報ＤＢ１６を有する。アノテーション情報ＤＢ１６は、例えば、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所（ＮＩＡＩＤ；National Institute of Allergy and Infectious Diseases）が提供するＤＡＶＩＤ（The Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery）、及び／又は、欧州バイオインフォマティクス研究所（ＥＢＩ；European Bioinformatics Institute）が提供するＩｎｔｅｒＰｒｏである。アノテーション情報ＤＢ１６には、複数の遺伝子のそれぞれについて、対応するアノテーション情報が登録されている。

　アノテーション情報ＤＢサーバ１３は、情報処理装置１０から第２配信要求７５（図８参照）を受信する。アノテーション情報ＤＢサーバ１３は、第２配信要求７５に応じたアノテーション情報をアノテーション情報ＤＢ１６から読み出す。そして、読み出したアノテーション情報を含む配信情報７６（図８参照）を情報処理装置１０に配信する。

　図２に示すように、遺伝子発現情報１５は、遺伝子毎に発現量が登録された情報である。遺伝子発現情報１５には、発現量を測定した生体試料の種類（図２では「ｉＰＳ細胞」）が登録されている。また、遺伝子発現情報１５には、「ｉＰＳ細胞」、「中胚葉」、「分化能」等、検索を容易にするためのキーワードが登録されている。キーワードは、例えば遺伝子発現情報１５をアップロードした研究者、あるいは遺伝子発現情報ＤＢ１４の提供者によって登録される。

　アノテーション情報ＤＢ１６には、図３に示すアノテーション情報テーブル２０が格納されている。アノテーション情報テーブル２０は、遺伝子毎にアノテーション情報（ＩＤ；Identification Data）が登録されたものである。

　図４の表２２に示すように、アノテーション情報は、ＩＤ「ＧＯ：００００５７８」の「embryonic axis specification（胚軸の仕様）」、ＩＤ「ＩＰＲ０１２２８７」の「Homeodomain-related（ホメオドメイン関連）」等、遺伝子オントロジー（ＧＯ；Gene Ontology）で定義された用語である。

　図５に示すように、以下では、ヒト体細胞を初期化して樹立されたｉＰＳ細胞２５を研究対象とした場合を例示する。ｉＰＳ細胞２５は、細胞分裂することにより三胚葉２６を形成する。三胚葉２６は、外胚葉２７、中胚葉２８、及び内胚葉２９である。三胚葉２６は、それぞれ複数種の組織細胞３０に分化する。具体的には、外胚葉２７は、水晶体３１、神経細胞３２等に分化する。中胚葉２８は、血液細胞３３、骨細胞３４、筋細胞３５等に分化する。内胚葉２９は、肺胞細胞３６、腸管細胞３７、肝細胞３８等に分化する。

　図６に、情報処理装置１０の処理の概要を示す。情報処理装置１０は、まず、アノテーション情報ＤＢサーバ１３からアノテーション情報を取得する。そして、取得したアノテーション情報に基づいて、遺伝子毎の評価値を導出する。次いで、導出した評価値に基づいて、複数の遺伝子の中から測定対象の遺伝子（以下、測定対象遺伝子という。）を選択する。この際、情報処理装置１０は、ユーザにより指定された個数の測定対象遺伝子を選択する。測定対象遺伝子の候補となる遺伝子は例えば約３０００個、測定対象遺伝子は例えば１０００個である。情報処理装置１０は、選択した測定対象遺伝子をユーザに提示する。

　図７において、情報処理装置１０を構成するコンピュータは、ストレージデバイス４５、メモリ４６、ＣＰＵ（Central Processing Unit）４７、通信部４８、ディスプレイ４９、及び入力デバイス５０を備えている。これらはバスライン５１を介して相互接続されている。

　ストレージデバイス４５は、情報処理装置１０を構成するコンピュータに内蔵、又はケーブル、ネットワークを通じて接続されたハードディスクドライブである。もしくはストレージデバイス４５は、ハードディスクドライブを複数台連装したディスクアレイである。ストレージデバイス４５には、オペレーティングシステム等の制御プログラム、各種アプリケーションプログラム、及びこれらのプログラムに付随する各種データ等が記憶されている。ハードディスクドライブに代えてソリッドステートドライブを用いてもよい。

　メモリ４６は、ＣＰＵ４７が処理を実行するためのワークメモリである。ＣＰＵ４７は、ストレージデバイス４５に記憶されたプログラムをメモリ４６へロードして、プログラムにしたがった処理を実行することにより、コンピュータの各部を統括的に制御する。

　通信部４８は、ネットワーク１１を介した各種情報の伝送制御を行うネットワークインターフェースである。ディスプレイ４９は各種画面を表示する。情報処理装置１０を構成するコンピュータは、各種画面を通じて、入力デバイス５０からの操作指示の入力を受け付ける。入力デバイス５０は、キーボード、マウス、タッチパネル等である。

　図８において、情報処理装置１０のストレージデバイス４５には、作動プログラム５５が記憶されている。作動プログラム５５は、コンピュータを情報処理装置１０として機能させるためのアプリケーションプログラムである。

　作動プログラム５５が起動されると、情報処理装置１０を構成するコンピュータのＣＰＵ４７は、メモリ４６等と協働して、指示受付部６０、抽出部６１、取得部６２、導出部６３、選択部６４、及び表示制御部６５として機能する。ＣＰＵ４７は、「プロセッサ」の一例である。

　指示受付部６０は、入力デバイス５０を介したユーザによる様々な指示を受け付ける。例えば、指示受付部６０は、複数のカテゴリ、及び複数のカテゴリ毎の測定対象遺伝子の個数の範囲（以下、個数範囲という。）のユーザによる指定を受け付ける。カテゴリは、生体試料の種類（例えば、細胞の種類）に応じてユーザにより定義される。指示受付部６０は、指定されたカテゴリ及び個数範囲に応じたカテゴリ及び個数範囲指定情報７０を生成し、カテゴリ及び個数範囲指定情報７０を選択部６４に出力する。

　指示受付部６０は、先行知見遺伝子のユーザによる指定も受け付ける。指示受付部６０は、指定された先行知見遺伝子に応じた先行知見遺伝子指定情報７１を生成し、先行知見遺伝子指定情報７１を選択部６４に出力する。先行知見遺伝子は、ｉＰＳ細胞２５の挙動に影響を与えることが既に知られている遺伝子である。すなわち先行知見遺伝子は、「先行知見マーカー」の一例である。そして、ｉＰＳ細胞２５の挙動は、本開示の技術に係る「生体試料の特性」の一例である。

　指示受付部６０は、遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２に対して遺伝子発現情報１５の配信を指示する、ユーザによる第１配信指示も受け付ける。第１配信指示は、具体的にはｉＰＳ細胞２５に関する検索キーワード、例えば「ｉＰＳ細胞」、「外胚葉」、「中胚葉」、「内胚葉」、・・・等で構成される検索指示である。第１配信指示は、検索キーワードの入力ボックスと検索ボタンが設けられた検索画面（図示省略）を通じて行われる。指示受付部６０は、第１配信指示を受け付けた場合、上記検索キーワードを含む第１配信要求７２を遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２に送信する。遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２は、遺伝子発現情報ＤＢ１４にある遺伝子発現情報１５の中から、登録されたキーワードが検索キーワードと一致する遺伝子発現情報１５を検索する。そして、検索した遺伝子発現情報１５を情報処理装置１０に配信する。情報処理装置１０において、遺伝子発現情報１５は、抽出部６１及び表示制御部６５に入力される。

　表示制御部６５は、遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２からの遺伝子発現情報１５の表示画面（図示省略）をディスプレイ４９に表示する。指示受付部６０は、表示された遺伝子発現情報１５のうち、ＤＥＧｓを抽出する対象とする遺伝子発現情報１５（以下、抽出対象１５Ｅ（図２２参照）と表記する。）のユーザによる指定を受け付ける。指示受付部６０は、指定された抽出対象１５Ｅに応じた抽出対象指定情報７３を生成し、抽出対象指定情報７３を抽出部６１に出力する。

　抽出部６１は、抽出対象指定情報７３で指定された抽出対象１５ＥからＤＥＧｓを抽出する。抽出部６１は、例えば、抽出対象１５Ｅの各遺伝子の発現量と予め設定された閾値とを比較し、発現量が閾値以上である遺伝子をＤＥＧｓとして抽出する。抽出部６１は、抽出したＤＥＧｓが登録されたＤＥＧｓリスト７４を生成し、ＤＥＧｓリスト７４を取得部６２に出力する。

　取得部６２は、抽出部６１からのＤＥＧｓリスト７４に基づく第２配信要求７５をアノテーション情報ＤＢサーバ１３に送信する。第２配信要求７５は、ＤＥＧｓリスト７４に登録されたＤＥＧｓを含む。アノテーション情報ＤＢサーバ１３は、アノテーション情報ＤＢ１６にあるアノテーション情報テーブル２０の中から、第２配信要求７５に含まれるＤＥＧｓに付与されたアノテーション情報を検索する。そして、検索したアノテーション情報及びＤＥＧｓの組で構成される配信情報７６を情報処理装置１０に配信する。情報処理装置１０において、配信情報７６は、取得部６２に入力される。

　取得部６２は、アノテーション情報ＤＢサーバ１３からの配信情報７６を取得する。配信情報７６には、前述のようにアノテーション情報が含まれる。このため、取得部６２は、配信情報７６を取得することで、アノテーション情報を取得していることになる。

　取得部６２は、配信情報７６に基づいて、ＤＥＧｓリスト７４にアノテーション情報を付与し、ＤＥＧｓリスト７４を付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇとする。つまり、取得部６２は、アノテーション情報ＤＢ１６を参照して、遺伝子に対してアノテーション情報を付与する。取得部６２は、付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇを導出部６３に出力する。

　導出部６３は、付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇに基づいて、ＤＥＧｓ毎の評価値を導出する。そして、評価値の導出結果である評価値テーブル７７を選択部６４に出力する。

　選択部６４は、先行知見遺伝子指定情報７１に応じて、先行知見遺伝子を無条件で測定対象遺伝子として選択する。また、選択部６４は、カテゴリ及び個数範囲指定情報７０に応じて、抽出部６１において抽出されたＤＥＧｓの中から測定対象遺伝子を選択する。選択部６４は、測定対象遺伝子の選択結果である測定対象遺伝子リスト７８を表示制御部６５に出力する。表示制御部６５は、測定対象遺伝子リスト７８に基づいて、測定対象遺伝子表示画面１２０（図２４参照）を生成し、これをディスプレイ４９に表示する。

　図９において、カテゴリ指定画面８０は、カテゴリ及び個数範囲のユーザによる指定を受け付けるために、表示制御部６５の制御の下、ディスプレイ４９に表示される。カテゴリ指定画面８０には、「注目する生体試料の特性」の一例である注目する細胞の挙動を選択入力するためのプルダウンメニュー８１が設けられている。また、カテゴリ指定画面８０には、カテゴリの入力ボックス８２、及び個数範囲の下限の入力ボックス８３と上限の入力ボックス８４が設けられている。入力ボックス８２～８４は、追加ボタン８５を選択することで追加することが可能である。

　プルダウンメニュー８１で注目する細胞の挙動が選択され、入力ボックス８２～８４に所望のカテゴリ及び個数範囲が入力された後、指定ボタン８６が選択された場合、指示受付部６０は、注目する細胞の挙動、カテゴリ、及び個数範囲の指定を受け付ける。これにより指示受付部６０から選択部６４にカテゴリ及び個数範囲指定情報７０が出力される。カテゴリ及び個数範囲指定情報７０は、プルダウンメニュー８１で選択された注目する細胞の挙動、入力ボックス８２に入力されたカテゴリ、及び入力ボックス８３、８４に入力された個数範囲を含む。

　図９では、注目する細胞の挙動として「分化能」が選択された場合を例示している。また、カテゴリとして「ｉＰＳ細胞」、「外胚葉」、「中胚葉」、「内胚葉」が指定され、個数範囲として、各カテゴリに対して「２２５～２５０」が指定された場合を例示している。指定するカテゴリは１つでもよい。また、入力ボックス８３、８４には同じ数値が入力されてもよい。

　入力ボックス８３、８４の下部には、入力ボックス８３、８４に入力された個数範囲の下限及び上限の合計の表示領域８７が設けられている。表示領域８７の下部には、合計が１００個超１０００個以下となるようユーザに促すメッセージ８８が表示されている。

　図１０に示すように、合計が１００個超１０００個以下の範囲外である状態で指定ボタン８６が選択された場合、表示制御部６５は、カテゴリ指定画面８０上に警告画面９０をポップアップ表示する。警告画面９０には、合計が１００個超１０００個以下の範囲外で、このままでは指定できない旨のメッセージ９１が表示される。ＯＫボタン９２が選択された場合、表示制御部６５は警告画面９０の表示を消す。

　カテゴリ指定画面８０は、こうして個数範囲の合計が１００個超１０００個以下の範囲外である場合に指定ができないように構成される。このため図１１に示すように、選択部６４は、結果として１００個超１０００個以下の測定対象遺伝子を選択することとなる。

　図１２において、先行知見遺伝子指定画面９５は、先行知見遺伝子のユーザによる指定を受け付けるために、表示制御部６５の制御の下、ディスプレイ４９に表示される。先行知見遺伝子指定画面９５には、先行知見遺伝子のセットを選択入力するためのプルダウンメニュー９６が設けられている。プルダウンメニュー９６は、追加ボタン９７を選択することで追加することが可能である。プルダウンメニュー９６には、複数の先行知見遺伝子のセットが選択肢として予め用意されている。先行知見遺伝子のセットは、カテゴリ毎に用意されている。先行知見遺伝子のセットには、例えば、ＴａｑＭａｎ（登録商標）スコアカードによる遺伝子解析に用いられる先行知見遺伝子のセット、ｎＣｏｕｎｔｅｒ（登録商標）による遺伝子解析に用いられる先行知見遺伝子のセット、ＴｒｕＳｅｑ（登録商標）による遺伝子解析に用いられる先行知見遺伝子のセット等が含まれる。

　プルダウンメニュー９６で所望の先行知見遺伝子のセットが選択された後、指定ボタン９８が選択された場合、指示受付部６０は、先行知見遺伝子のセットの指定を受け付ける。これにより指示受付部６０から選択部６４に先行知見遺伝子指定情報７１が出力される。先行知見遺伝子指定情報７１は、先行知見遺伝子のセットと、これに対応するカテゴリとが登録された情報である。

　図１２では、カテゴリ「ｉＰＳ細胞」について先行知見遺伝子のセットが２つ、カテゴリ「外胚葉」、「中胚葉」、「内胚葉」について先行知見遺伝子のセットが１つずつ、計５つの先行知見遺伝子のセットが指定された場合を例示している。セットを指定する代わりに、あるいは加えて、先行知見遺伝子を１つずつ指定する構成としてもよい。

　図１３において、抽出対象指定画面１０５は、抽出対象１５Ｅをユーザに指定させるために、表示制御部６５の制御の下、ディスプレイ４９に表示される。抽出対象指定画面１０５には、抽出対象１５Ｅの入力ボックス１０６が設けられている。入力ボックス１０６は、追加ボタン１０７を選択することで追加することが可能である。

　抽出対象１５Ｅが入力ボックス１０６に入力された後、指定ボタン１０８が選択された場合、指示受付部６０において抽出対象１５Ｅの指定が受け付けられる。これにより指示受付部６０から抽出部６１に抽出対象指定情報７３が出力される。抽出対象指定情報７３は、入力ボックス１０６に入力された抽出対象１５Ｅと、当該抽出対象１５Ｅに登録された生体試料の種類（例えば、細胞の種類）とが登録された情報である。

　図１３では、「ｉＰＳ細胞」、「外胚葉」、「中胚葉」及び「内胚葉」のそれぞれに対して１つずつ、抽出対象１５Ｅが指定された場合を例示している。１つの生体試料の種類に対して２つ以上の抽出対象１５Ｅを指定しても構わない。

　図１４に示すように、ＤＥＧｓリスト７４には、ＤＥＧｓと、当該ＤＥＧｓを抽出した抽出対象１５Ｅに登録された生体試料の種類とが登録されている。ＤＥＧｓには、ＩＤ「ＧＥ＿５」、「ＧＥ＿１０」等のＤＥＧｓのように、１つの生体試料の種類だけが登録されているものもあれば、ＩＤ「ＧＥ＿１」、「ＧＥ＿２」等のＤＥＧｓのように、「ｉＰＳ細胞」、「外胚葉」、「中胚葉」、「内胚葉」といった複数の生体試料の種類が登録されているものもある。つまり、１つの生体試料の種類にだけ属しているＤＥＧｓもあれば、複数の生体試料の種類にまたがって属しているＤＥＧｓもある。

　図１５に示すように、配信情報７６は、ＤＥＧｓと、これに対応するアノテーション情報とが登録された情報である。

　図１６において、付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇは、図１４で示したＤＥＧｓリスト７４に、アノテーション情報の項目が追加されたものである。この付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇによって、アノテーション情報に生体試料の種類（例えば、細胞の種類）が関連付けられる。

　取得部６２は、配信情報７６に登録されたアノテーション情報の中から、カテゴリ及び個数範囲指定情報７０の注目する細胞の挙動に関するアノテーション情報を選定する。そして、選定したアノテーション情報のみをＤＥＧｓリスト７４に登録し、付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇとする。

　図９で示したように、本例では、注目する細胞の挙動として「分化能」が指定されている。このため、取得部６２は、ＩＤ「ＧＯ：０００００７５」、「ＧＯ：０００１０２８」といった分化能に関りがないアノテーション情報は選定せず、ＩＤ「ＧＯ：００００５７８」、「ＧＯ：０００１５０１」といった分化に関するアノテーション情報のみを選定して登録する。注目する細胞の挙動に関する検索キーワードを第２配信要求７５に含めておき、アノテーション情報ＤＢサーバ１３において、注目する細胞の挙動に関するアノテーション情報を選定してもよい。

　図１７において、導出部６３は、付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇに基づいて、各ＤＥＧｓに付与されたアノテーション情報の付与数を計数する。そして、計数した付与数自体を、評価値として評価値テーブル７７に登録する。例えばＩＤ「ＧＥ＿１」のＤＥＧｓに２８個のアノテーション情報が付与されていた場合、評価値テーブル７７には評価値として付与数と同じ「２８」が登録される。

　図１８において、選択部６４は、まず、先行知見遺伝子指定情報７１で指定された先行知見遺伝子のセットを、無条件で測定対象遺伝子として選択する。これにより、先行知見遺伝子のセットが測定対象遺伝子として登録された仮測定対象遺伝子リスト７８Ｐが生成される。この先行知見遺伝子のセットを無条件で測定対象遺伝子として選択する態様は、先行知見遺伝子の評価値の重み付けを重くして、必ず先行知見遺伝子が測定対象遺伝子として選択されるようにすることの一例である。

　図１９において、選択部６４は、評価値テーブル７７に基づいて、選択順位表群１１５を生成する。選択順位表群１１５は、生体試料の種類「ｉＰＳ細胞」に対応するカテゴリ「ｉＰＳ細胞」の選択順位表１１６Ａ、生体試料の種類「外胚葉」に対応するカテゴリ「外胚葉」の選択順位表１１６Ｂ、生体試料の種類「中胚葉」に対応するカテゴリ「中胚葉」の選択順位表１１６Ｃ、及び生体試料の種類「内胚葉」に対応するカテゴリ「内胚葉」の選択順位表１１６Ｄで構成される。選択部６４は、各カテゴリについて、評価値が高い（アノテーション情報の付与数が多い）ＤＥＧｓから順に選択順位をつけていく。すなわち、評価値が最も高いＤＥＧｓの選択順位を１位、次に評価値が高いＤＥＧｓの選択順位を２位、次の次に評価値が高いＤＥＧｓの選択順位を３位、・・・とする。

　図２０に示すように、選択部６４は、選択順位表１１６を参照して、カテゴリ毎に用意されたＤＥＧｓから、個数範囲を満たす測定対象遺伝子を選択し、各カテゴリに割り振る。

　図２０は、カテゴリ「ｉＰＳ細胞」のために用意されたＤＥＧｓから、カテゴリ「ｉＰＳ細胞」の測定対象遺伝子を選択する様子を例示している。また、図２０は、カテゴリ「ｉＰＳ細胞」の個数範囲として、図９で示した「２２５～２５０」が指定され、かつ図１８で選択された、カテゴリ「ｉＰＳ細胞」の先行知見遺伝子の個数が１００個であった場合を例示している。この場合、個数範囲を満たすためには、少なくとも１２５個、多くとも１５０個のＤＥＧｓを選択する必要がある。このため選択部６４は、選択順位表１１６Ａにおいて選択順位１位～１５０位までの計１５０個のＤＥＧｓを選択する。そして、選択した１５０個のＤＥＧｓを、カテゴリ「ｉＰＳ細胞」の測定対象遺伝子として仮測定対象遺伝子リスト７８Ｐに登録する。

　図示は省略するが、選択部６４は、他のカテゴリ「外胚葉」、「中胚葉」、「内胚葉」も同様にして、選択順位表１１６Ｂ～１１６Ｄを参照して、個数範囲を満たす数のＤＥＧｓを選択する。そして、選択したＤＥＧｓを測定対象遺伝子として仮測定対象遺伝子リスト７８Ｐに登録する。選択部６４は、こうして測定対象遺伝子を順次選択していくことで、最終的には図２１に示すような、各カテゴリにおいて個数範囲が満たされた測定対象遺伝子リスト７８を生成する。

　図２２及び図２３は、抽出部６１、取得部６２、導出部６３、及び選択部６４による一連の処理をまとめた図である。まず、図２２に示すように、抽出部６１は、抽出対象１５ＥからＤＥＧｓを抽出し、ＤＥＧｓリスト７４を生成する。取得部６２は、アノテーション情報ＤＢサーバ１３からの配信情報７６を取得することで、アノテーション情報を取得する。取得部６２は、配信情報７６のアノテーション情報をＤＥＧｓリスト７４に付与し、付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇとする。

　図２３に示すように、導出部６３は、各ＤＥＧｓへのアノテーション情報の付与数を計数し、付与数を評価値として評価値テーブル７７に登録する。選択部６４は、評価値に基づいて測定対象遺伝子を選択し、測定対象遺伝子リスト７８を生成する。

　図２４に示すように、測定対象遺伝子表示画面１２０には、測定対象遺伝子リスト７８に登録された測定対象遺伝子が表示される。測定対象遺伝子表示画面１２０には、カテゴリ毎に表示領域１２１Ａ、１２１Ｂ、１２１Ｃ、１２１Ｄが設けられている。表示領域１２１Ａにはカテゴリ「ｉＰＳ細胞」の測定対象遺伝子が表示される。表示領域１２１Ｂにはカテゴリ「外胚葉」、表示領域１２１Ｃにはカテゴリ「中胚葉」、表示領域１２１Ｄにはカテゴリ「内胚葉」の測定対象遺伝子がそれぞれ表示される。

　測定対象遺伝子表示画面１２０の下部には、保存ボタン１２２、印刷ボタン１２３、及び確認ボタン１２４が設けられている。保存ボタン１２２は、測定対象遺伝子リスト７８を保存する場合に選択される。印刷ボタン１２３は、測定対象遺伝子リスト７８を印刷する場合に選択される。確認ボタン１２４が選択された場合、表示制御部６５は、測定対象遺伝子表示画面１２０の表示を消す。

　次に、上記構成による作用について、図２５のフローチャートを参照して説明する。まず、情報処理装置１０において作動プログラム５５が起動されると、図８で示したように、情報処理装置１０のＣＰＵ４７は、指示受付部６０、抽出部６１、取得部６２、導出部６３、選択部６４、及び表示制御部６５として機能される。

　表示制御部６５の制御の下、図９で示したカテゴリ指定画面８０がディスプレイ４９に表示される（ステップＳＴ１００）。ユーザは、注目する細胞の挙動と、所望のカテゴリ及び個数範囲とを入力し、指定ボタン８６を選択する。これにより、指示受付部６０において、注目する細胞の挙動と、カテゴリ及び個数範囲との指定が受け付けられ（ステップＳＴ１１０）、カテゴリ及び個数範囲指定情報７０が生成される。カテゴリ及び個数範囲指定情報７０は、指示受付部６０か選択部６４に出力される。

　続いて、表示制御部６５の制御の下、図１２で示した先行知見遺伝子指定画面９５がディスプレイ４９に表示される（ステップＳＴ１２０）。ユーザは、所望の先行知見遺伝子のセットを入力し、指定ボタン９８を選択する。これにより、指示受付部６０において、先行知見遺伝子のセットの指定が受け付けられ（ステップＳＴ１３０）、先行知見遺伝子指定情報７１が生成される。先行知見遺伝子指定情報７１は、指示受付部６０から選択部６４に出力される。

　表示制御部６５の制御の下、図示省略した検索画面がディスプレイ４９に表示される。そして、指示受付部６０において、検索キーワードを含むユーザによる第１配信指示が受け付けられる。これにより、指示受付部６０から、検索キーワードを含む第１配信要求７２が遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２に送信される（ステップＳＴ１４０）。

　第１配信要求７２に応じて、遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２から遺伝子発現情報１５が配信される。遺伝子発現情報１５は表示制御部６５に入力される。そして、表示制御部６５の制御の下、図示省略した遺伝子発現情報１５の表示画面がディスプレイ４９に表示される（ステップＳＴ１５０）。

　また、表示制御部６５の制御の下、図１３で示した抽出対象指定画面１０５がディスプレイ４９に表示される（ステップＳＴ１６０）。ユーザは、所望の抽出対象１５Ｅを入力し、指定ボタン１０８を選択する。これにより、指示受付部６０において、抽出対象１５Ｅの指定が受け付けられ（ステップＳＴ１７０）、抽出対象指定情報７３が生成される。抽出対象指定情報７３は、指示受付部６０から抽出部６１に出力される。

　抽出部６１において、抽出対象１５ＥからＤＥＧｓが抽出され、図１４で示したＤＥＧｓリスト７４が生成される（ステップＳＴ１８０）。ＤＥＧｓリスト７４は、抽出部６１から取得部６２に出力される。続いて、ＤＥＧｓリスト７４に基づく第２配信要求７５が取得部６２からアノテーション情報ＤＢサーバ１３に送信される（ステップＳＴ１９０）。

　第２配信要求７５に応じて、アノテーション情報ＤＢサーバ１３から、図１５で示したアノテーション情報を含む配信情報７６が配信される。配信情報７６は取得部６２に入力される。これにより、配信情報７６、ひいてはアノテーション情報が取得部６２において取得される（ステップＳＴ２００）。ステップＳＴ２００は、「取得処理」の一例である。

　図１６で示したように、取得部６２によって、配信情報７６に基づいて、ＤＥＧｓリスト７４にアノテーション情報が付与され、ＤＥＧｓリスト７４が付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇとされる（ステップＳＴ２１０）。この際、注目する細胞の挙動に関するアノテーション情報のみが選定されて付与される。付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇは、取得部６２から導出部６３に出力される。

　図１７で示したように、導出部６３によって、各ＤＥＧｓに付与されたアノテーション情報の付与数が計数され、付与数が評価値として評価値テーブル７７に登録される（ステップＳＴ２２０）。評価値テーブル７７は、導出部６３から選択部６４に出力される。ステップＳＴ２２０は、「導出処理」の一例である。

　図１８で示したように、選択部６４によって、先行知見遺伝子が無条件で測定対象遺伝子として選択される（ステップＳＴ２３０）。

　さらに、図２０で示したように、選択部６４によって、カテゴリ毎に用意されたＤＥＧｓから、評価値が高い順に個数範囲を満たす数のＤＥＧｓが選択される。そして、選択されたＤＥＧｓが測定対象遺伝子として各カテゴリに割り振られる（ステップＳＴ２４０）。こうした過程を経て、図２１で示した測定対象遺伝子リスト７８が生成される。測定対象遺伝子リスト７８は、選択部６４から表示制御部６５に出力される。ステップＳＴ２４０は、「選択処理」の一例である。

　最後に、表示制御部６５によって、図２４で示した測定対象遺伝子表示画面１２０がディスプレイ４９に表示される（ステップＳＴ２５０）。ユーザは、この測定対象遺伝子表示画面１２０を通じて、測定対象遺伝子を確認する。

　以上説明したように、情報処理装置１０は、取得部６２と、導出部６３と、選択部６４とを備える。取得部６２は、複数の遺伝子のそれぞれに付与されたアノテーション情報を取得する。導出部６３は、アノテーション情報に基づいて、複数の遺伝子毎の評価値を導出する。選択部６４は、評価値に基づいて、複数の遺伝子の中から測定対象遺伝子を選択する。このため、アノテーション情報に基づく評価値という確かな裏付けの下で、データドリブンで測定対象遺伝子を選択することが可能となる。このようにして選択された測定対象遺伝子は、多水準展開が容易でありながら、研究対象の細胞に合わせてカスタマイズされている。したがって、細胞の挙動の解明に繋がる、より適切な測定対象遺伝子を選択することが可能となる。

　取得部６２は、注目する細胞の挙動に関するアノテーション情報を選定する。選択部６４は、選定したアノテーション情報のみに基づいて評価値を導出する。このため、注目する細胞の挙動に特化したアノテーション情報のみに基づいて、測定対象遺伝子を選択することができる。換言すれば、注目する細胞の挙動への関連性が薄いアノテーション情報をノイズとして排除し、注目する細胞の挙動への関連性が高いアノテーション情報に限定した形で、測定対象遺伝子を選択することができる。

　取得部６２は、遺伝子に対するアノテーション情報が登録されたアノテーション情報ＤＢ１６を参照して、遺伝子に対してアノテーション情報を付与する。このため、既存のアノテーション情報ＤＢ１６を用いて、簡単にアノテーション情報を付与することができる。

　アノテーション情報には、生体試料の種類（例えば、細胞の種類）が関連付けられている。指示受付部６０は、生体試料の種類に応じて定義された複数のカテゴリ、及び複数のカテゴリ毎の個数範囲のユーザによる指定を受け付ける。選択部６４は、複数のカテゴリ毎に用意された遺伝子から、個数範囲を満たす数の遺伝子を選択し、選択した遺伝子を、測定対象遺伝子として複数のカテゴリのそれぞれに割り振る。このため、カテゴリ毎に過不足なく測定対象遺伝子を選択することができる。

　ｉＰＳ細胞２５及びその分化過程を評価することを目的として遺伝子の発現量を測定する場合、カテゴリは、例えば、「ｉＰＳ細胞」、「外胚葉」、「中胚葉」及び「内胚葉」を含む。この場合、ｉＰＳ細胞２５に関連するカテゴリ毎の測定対象遺伝子を得ることができる。カテゴリは上記に限定されるものではなく、目的に応じて適切化することが好ましい。ＥＳ細胞及びその分化過程を評価することを目的として遺伝子の発現量を測定する場合、カテゴリは、例えば、「ＥＳ細胞」、「外胚葉」、「中胚葉」及び「内胚葉」を含む。

　導出部６３は、複数の遺伝子毎にアノテーション情報の付与数を計数し、付与数に基づいて評価値を導出する。このため、簡単に評価値を導出することができる。

　遺伝子は先行知見遺伝子を含む。そして、指示受付部６０は、先行知見遺伝子のユーザによる指定を受け付ける。選択部６４は、先行知見遺伝子の評価値の重み付けを重くする一形態として、先行知見遺伝子を無条件で測定対象遺伝子として選択する。このため、先行知見遺伝子を測定したいというユーザの意図を反映させることができる。また、過去の知見が凝縮された先行知見遺伝子を有効に取り入れることができる。

　選択部６４は、１００個超１０００個以下の測定対象遺伝子を選択する。測定対象遺伝子が１００個超であると、細胞の挙動の解明に有利である。一方、測定対象遺伝子が１０００個以下であると、検査の時間及びコストがかかりすぎず、多水準実験への展開に有利である。

　遺伝子はＤＥＧｓを含む。このため、より細胞の挙動の解明に寄与すると考えられる測定対象遺伝子を選択することができる。

　先行知見遺伝子は無条件で測定対象遺伝子として選択するとしたが、これに限らない。先行知見遺伝子についてもＤＥＧｓと同様にアノテーション情報を取得して評価値を導出し、導出した評価値に基づいて選択してもよい。この際、先行知見遺伝子の評価値の重み付けを、ＤＥＧｓよりも重くしてもよい。また、この場合、先行知見遺伝子の各々に対して重要度を設定し、重要度を加味して評価値を導出してもよい。具体的には、重要度が高い程、高い評価値を導出する構成とする。先行知見遺伝子以外の遺伝子、例えばＤＥＧｓ等は、重要度を最低と見なして評価値を導出してもよい。

　先行知見遺伝子は、必ずしも指定しなくてもよい。例えば、研究対象の細胞が新規で、先行知見遺伝子がそもそも存在しない場合は、先行知見遺伝子の指定を省略してもよい。

　抽出対象１５Ｅの指定も省略し、遺伝子発現情報ＤＢサーバ１２から配信された全ての遺伝子発現情報１５を抽出対象１５Ｅとしてもよい。

　カテゴリも、必ずしも指定しなくてもよい。ただし、カテゴリの指定は省略しても、選択する測定対象遺伝子の個数の範囲、少なくとも上限は指定する必要がある。

　遺伝子発現情報ＤＢ１４は、例示のＧＥＯといった公共的なＤＢに限定されない。例えばユーザが所属する研究所で測定された遺伝子発現情報１５が登録された、ローカルなＤＢであっても構わない。アノテーション情報ＤＢ１６についても同様に、ＤＡＶＩＤ、ＩｎｔｅｒＰｒｏといった公共的なＤＢに限らず、例えばユーザが所属する研究所で用意されたローカルなＤＢであってもよい。

［第２実施形態］
　図２６及び図２７に例示する第２実施形態では、アノテーション情報の情報価値に応じて、評価値に対して重み付けを行う。

　図２６は、付与数が比較的少ない、稀少性が比較的高いアノテーション情報を情報価値が高いと判断して、当該アノテーション情報の付与数を多くする例を示す。導出部６３は、まず、表１５０に示すように、付与済ＤＥＧｓリスト７４Ｇに基づいて、ＤＥＧｓに付与されたアノテーション情報のそれぞれの付与数（以下、トータル付与数という）を計数する。導出部６３は、トータル付与数と予め設定された閾値とを比較する。そして、トータル付与数が閾値未満のアノテーション情報を情報価値が高いと判断して、表１５１に示すように、当該アノテーション情報の、評価値を導出する際の付与数を１よりも大きい値とする。つまり、情報価値が高いと判断したアノテーション情報の重み付けを重くする。導出部６３は、重み付けがされた付与数を含めて、各ＤＥＧｓのアノテーション情報の付与数を計数し、評価値テーブル７７を生成する。

　図２６は、閾値として「１０」が設定され、トータル付与数が「６」と閾値未満のＩＤ「ＧＯ：００００５７８」のアノテーション情報の付与数が「１０」とされた場合を例示している。

　図２７は、アノテーション情報の直交性に基づいて、評価値に対して重み付けを行う例を示す。導出部６３は、できる限り漏れなく且つ重複なくアノテーション情報をカバー可能な遺伝子のセットを見出し、その遺伝子のセットに対してアノテーション情報の直交性が高いと判断する。

　表１５８は、ＩＤ「ＧＥ＿１０００」、「ＧＥ＿１００１」、「ＧＥ＿１００２」の３個のＤＥＧｓに対する、Ａ１～Ａ７で示すアノテーション情報の付与状況を例示したものである。Ａ１～Ａ７のアノテーション情報のうち、Ａ１～Ａ４には生体試料の種類として「ｉＰＳ細胞」が、Ａ５～Ａ７には「外胚葉」がそれぞれ関連付けられている。

　この場合、アノテーション情報の付与数だけをみれば、ＩＤ「ＧＥ＿１０００」及びＩＤ「ＧＥ＿１００１」のＤＥＧｓが、ＩＤ「ＧＥ＿１００２」のＤＥＧｓよりも優先的に測定対象遺伝子として選択される。しかし、アノテーション情報の直交性を考慮すると、ＩＤ「ＧＥ＿１００２」のＤＥＧｓが、ＩＤ「ＧＥ＿１００１」のＤＥＧｓよりも優先的に測定対象遺伝子として選択される。こうして最終的にＩＤ「ＧＥ＿１０００」及びＩＤ「ＧＥ＿１００２」のＤＥＧｓが測定対象遺伝子として選択されれば、「ｉＰＳ細胞」及び「外胚葉」の両方をカバーすることができる。

　他の遺伝子との組み合わせでカバーできるアノテーション情報の数に基づいて、評価値を導出してもよい。表１５８を例に説明すると、ＩＤ「ＧＥ＿１０００」及びＩＤ「ＧＥ＿１００１」のＤＥＧｓの組み合わせでは、カバーできるアノテーション情報の数は６個である。ＩＤ「ＧＥ＿１０００」及びＩＤ「ＧＥ＿１００２」のＤＥＧｓの組み合わせでは、カバーできるアノテーション情報の数は７個である。ＩＤ「ＧＥ＿１００１」及びＩＤ「ＧＥ＿１００２」のＤＥＧｓの組み合わせでは、カバーできるアノテーション情報の数は５個である。この結果から、ＩＤ「ＧＥ＿１０００」及びＩＤ「ＧＥ＿１００２」のＤＥＧｓの評価値を、ＩＤ「ＧＥ＿１００１」のＤＥＧｓの評価値よりも高くする。

　このように、第２実施形態では、導出部６３は、アノテーション情報の情報価値に応じて、評価値に対して重み付けを行う。このため、例えば情報価値が高いと判断したアノテーション情報の付与数の重み付けを重くすることで、情報価値が高いと思われるアノテーション情報が付与された遺伝子が、測定対象遺伝子として選択されやすくなる。したがって、測定対象遺伝子の妥当性、信頼性を高めることができる。

　図２６においては、導出部６３は、稀少性が比較的高いアノテーション情報を情報価値が高いと判断して、重み付けを重くする。このため、見落としがちな稀少なアノテーション情報が付与された遺伝子を、測定対象遺伝子として選択することができる。

　図２７においては、導出部６３は、アノテーション情報の直交性に基づいて、評価値に対して重み付けを行う。このため、できる限り漏れなく且つ重複なくアノテーション情報をカバー可能な遺伝子のセットを、測定対象遺伝子として選択することができる。

　図２６及び図２７の例を複合して実施してもよい。この場合、例えば、トータル付与数が閾値未満のアノテーション情報が付与され、且つアノテーション情報の直交性が高いＤＥＧｓの評価値に１００を加算する。

　図２６では稀少性が比較的高いアノテーション情報を情報価値が高いアノテーション情報と判断したが、情報価値が高いアノテーション情報の例は、これらに限定されない。例えば、研究論文への掲載数が比較的多いアノテーション情報を、情報価値が高いアノテーション情報と判断してもよい。

　図２６では、ＤＥＧｓに付与されたアノテーション情報の付与数に対して重み付けを行っているが、重み付けの態様はこれに限定されない。先行知見遺伝子についても評価値を導出する場合は、先行知見遺伝子に付与されたアノテーション情報の付与数に対して、図２６で示した場合と同様に重み付けを行ってもよい。図２７で示した態様も同様に、先行知見遺伝子に対して適用してもよい。

［第３実施形態］
　図２８に例示する第３実施形態では、強度指標が予め設定された閾値範囲内にある遺伝子の評価値の重み付けを重くする。

　図２８において、第３実施形態の付与済ＤＥＧｓリスト１６０Ｇには、強度指標情報の項目が設けられている。強度指標情報の項目には、強度指標が予め設定された閾値範囲内であるか否かが登録されている。強度指標は、例えばｆｏｌｄ－ｃｈａｎｇｅ、多重検定補正済の発現有意差を示すｑ値（ｑ－ｖａｌｕｅ）等である。

　導出部６３は、表１６１に示すように、強度指標が閾値範囲内にあるＤＥＧｓのアノテーション情報の、評価値を導出する際の付与数を１よりも大きい値とする。つまり、強度指標が閾値範囲内にあるＤＥＧｓの評価値の重み付けを重くする。導出部６３は、重み付けがされた付与数を含めて、各ＤＥＧｓのアノテーション情報の付与数を計数し、評価値テーブル７７を生成する。

　図２８は、ＩＤ「ＧＥ＿２」、「ＧＥ＿５」等のＤＥＧｓの強度指標が閾値範囲内で、これらのアノテーション情報の付与数が「２」とされた場合を例示している。

　このように、第３実施形態では、導出部６３は、強度指標が閾値範囲内にあるＤＥＧｓの評価値の重み付けを重くする。このため、生体試料の特性（例えば、細胞の特性）の解明により重要と考えられる、強度指標が閾値範囲内にあるＤＥＧｓを、測定対象遺伝子として選択することができる。第２実施形態と第３実施形態を複合して実施してもよい。

　以上説明したように、アノテーション情報に基づく評価値という裏付けの下で、測定対象のバイオマーカーを選択することが可能となる。このようにして選択された測定対象のバイオマーカーは、注目する細胞の種類に合わせてカスタマイズされている。したがって、細胞Ａの培養工程又は細胞Ｂの表現型の調整に繋がる、より適切な測定対象のバイオマーカーを選択することが可能となる。

［工程（２）］
　工程（２）は、細胞Ａの培養開始前及び培養中の少なくとも一方において、細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、測定対象のバイオマーカーの評価データを取得する。工程（２）は、細胞Ａの培養開始前及び培養中の少なくとも一方において細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から試料を採取し、採取した試料を保存しておき、保存しておいた試料から測定対象のバイオマーカーの評価データを取得することでもよい。工程（２）において測定対象とされるバイオマーカーは、工程（１）において選択されたバイオマーカーである。

　工程（２）は、細胞Ａの培養開始前及び培養中の少なくとも一方において行われる。細胞Ａの培養開始前は、例えば、細胞Ａ自体、細胞Ａからの抽出物、細胞Ａの分泌物などが測定試料である。細胞Ａの培養中は、例えば、細胞Ａ自体、細胞Ａからの抽出物、培養液、培養系内のガスなどが測定試料である。

　工程（２）は、１回行ってもよく、複数回行ってもよい。工程（２）は、複数のタイムポイントにおいて細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から試料を採取し、採取した試料を保存しておき、保存しておいた試料から測定対象のバイオマーカーの評価データを取得することでもよい。

　工程（２）を複数のタイムポイントにおいて行う場合、あるタイムポイントにおいて評価データを取得するバイオマーカーと、別のタイムポイントにおいて評価データを取得するバイオマーカーとは、同じでもよく、異なっていてもよい。複数のタイムポイントを通じて、測定対象のバイオマーカーすべてについて評価データを取得することが好ましい。

　細胞Ａの培養は、細胞Ａの生存に適した培養条件で行う。そして、細胞Ａの培養中に、必要に応じて細胞Ａを細胞Ｂに分化誘導し、細胞Ｂの分化誘導に適した培養、すなわち分化培養を行う。細胞Ａの細胞Ｂへの分化培養の前に、細胞Ａの拡大培養を行ってもよい。

　工程（２）を細胞Ａの培養中に行う場合、細胞Ａの拡大培養中、すなわち分化培養開始前に行ってもよいし、細胞Ａの細胞Ｂへの分化培養中に行ってもよい。工程（２）は、例えば、分化培養開始３日前から分化培養開始１４日後までの間に行うことができ、分化培養開始３日前から分化培養開始１０日後までの間に行うことが好ましく、分化培養開始前日から分化培養開始８日後までの間に行うことがより好ましい。また、工程（２）は、例えば、分化培養開始３日前から分化培養終了前日までの間に行うことができ、分化培養開始３日前から分化培養終了３日前までの間に行うことが好ましく、分化培養開始前日から分化培養終了５日前までの間に行うことがより好ましい。

［工程（３）］
　工程（３）は、細胞Ａの培養終期及び培養終了後の少なくとも一方において、細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、細胞Ｂの識別マーカーの評価データを取得する。工程（３）は、細胞Ａの培養終期及び培養終了後の少なくとも一方において細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から試料を採取し、採取した試料を保存しておき、保存しておいた試料から細胞Ｂの識別マーカーの評価データを取得することでもよい。「培養終期」及び「培養終了後」は、細胞Ｂの識別マーカーが検出できる程度に細胞Ａの増殖、形態変化又は細胞分化が進んだ時期を意味する。

　細胞Ｂの識別マーカーの種類は、細胞Ｂに由来し細胞Ｂの有無を確認できるマーカーであれば、制限されるものではない。細胞Ｂの識別マーカーは、１種でもよく、２種以上でもよい。細胞Ｂの識別マーカーとしては、例えば、遺伝子の発現の有無、遺伝子の発現量、タンパク質の発現の有無、タンパク質の発現量、細胞の形態などが挙げられる。細胞Ｂの識別マーカーとしては、免疫学的な検出方法が適用できる観点から、細胞Ｂに特異的に発現するタンパク質の有無又は量が好ましい。

　工程（２）及び工程（３）は、１クローンの細胞Ａに行ってもよく、複数クローンの細胞Ａに行ってもよい。
　細胞Ａの培養は１回行ってもよく、複数回行ってもよく、それによって、工程（２）及び工程（３）は、１回行ってもよく、複数回行ってもよい。
　複数クローンの培養又は複数回の培養によって、測定対象のバイオマーカーの評価データと、細胞Ｂの識別マーカーの評価データと、の評価データセットが、複数セット取得される。複数セットの評価データセットを工程（４）に供してもよい。

［工程（４）］
　工程（４）は、測定対象のバイオマーカーの評価データと、細胞Ｂの識別マーカーの評価データとに基づき、測定対象のバイオマーカーの中から、細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定する。工程（４）において、測定対象のバイオマーカーの中から、細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーであって、細胞Ａ及び細胞Ｂに関連があるバイオマーカーが少なくとも１つ特定される。

　工程（４）の実施形態の一例として、下記が挙げられる。
　測定対象のバイオマーカーの評価データと細胞Ｂの識別マーカーの評価データとの評価データセットを複数セット取得しておく。細胞Ｂの識別マーカーの評価データに基づき、細胞Ｂの製造効率が高かった細胞Ａと、細胞Ｂの製造効率が低かった細胞Ａとを、それぞれ少なくとも１つ選出する。細胞Ｂの製造効率が高かった細胞Ａと、細胞Ｂの製造効率が低かった細胞Ａとの間において、測定対象のバイオマーカーの評価データを比較し、発現量、生成量、濃度等に有意な差があるバイオマーカーを少なくとも１つ特定する。

　測定対象のバイオマーカーの数が比較的多い場合、工程（４）は、例えば、測定対象のバイオマーカーの評価データと、細胞Ｂの識別マーカーの評価データとを、統計的手法又は機械学習によって分析することで実施可能である。工程（４）の実施には、あらゆる統計的手法又は機械学習が適用可能である。統計的手法又は機械学習の例として、ランダムフォレストを用いた回帰分析、ロジスティック回帰分析、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、単純ベイズ、決定木などが挙げられる。工程（４）は、コンピュータが処理することによって行われることが好ましい。

　工程（４）の実施形態の一例として、ランダムフォレストを用いた回帰分析が挙げられる。ランダムフォレストは、機械学習のアルゴリズムの一つである。ランダムフォレストを用いた回帰分析を適用した工程（４）の実施形態の一例として、下記が挙げられる。
　測定対象のバイオマーカーの評価データと細胞Ｂの識別マーカーの評価データとの評価データセットを複数セット取得しておく。測定対象のバイオマーカーの評価データを説明変数に設定し、細胞Ｂの識別マーカーの評価データを目的変数に設定する。２セット以上の評価データセットをトレーニングデータとして使用し、細胞Ｂの識別マーカーの予測モデルを作成する。予測モデルの作成に供していない別の評価データセットをテストデータとして使用し、予測モデルの精度を確認する。精度が高いと確認できた予測モデルにおいて、説明変数の中から予測モデルの作成に寄与度が高い項目を抽出し、抽出した項目を細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーとする。

　工程（４）の実施に当たって説明変数が目的変数に対して過剰に存在する場合は、公知の次元削減手段を用いて説明変数のデータ量を圧縮及び／又は削減してもよい。データ量の圧縮及び／又は削減の手段としては、ＰＣＡ（Principal Component Analysis、主成分分析）、ＬＳＡ（Latent Semantic Analysis、潜在意味解析）、ＬＤＡ（Linear Discriminant Analysis、線形判別分析）、又はＬａｓｓｏ等のスパースモデリング手法を用いることができる。

　工程（４）の実施に当たって説明変数に欠損値がある場合は、公知の欠損値補完法を用いることで欠損値を代入してもよい。欠損値補完法としては、勾配ブースティング、線形補完などを用いることができる。

＜細胞の製造方法＞
　本開示の細胞の製造方法は、細胞Ａを培養して細胞Ｂを製造する方法であって、下記の（Ａ）～（Ｃ）を含む。下記の（Ａ）等をそれぞれ、工程（Ａ）等ともいう。

（Ａ）本開示のバイオマーカー特定方法を行い、細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定すること。
（Ｂ）特定されたバイオマーカーのアノテーション情報を参照し、バイオマーカーが関係するシグナル伝達及びバイオマーカーが変動するメカニズムの少なくとも１つを特定すること。
（Ｃ）シグナル伝達及びメカニズムの少なくとも１つを阻害又は促進する培養条件で細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造すること。

　本開示の細胞の製造方法は、工程（Ａ）～工程（Ｃ）を行うことによって、細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを迅速に特定することができ、そして、そのバイオマーカーのアノテーション情報に基づき製造工程を迅速に適切化することができる。

　細胞Ａの種類と細胞Ｂの種類は、先述のとおりである。本開示の実施形態の一例は、細胞Ａが、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞等の多能性幹細胞であり、細胞Ｂが、多能性幹細胞から誘導される分化細胞である。

［工程（Ａ）］
　工程（Ａ）は、本開示のバイオマーカー特定方法を行い、細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定する。工程（Ａ）の詳細は、先述の工程（１）～工程（４）のとおりである。

［工程（Ｂ）］
　工程（Ｂ）は、特定されたバイオマーカーのアノテーション情報を参照し、このバイオマーカーが関係するシグナル伝達及びこのバイオマーカーが変動するメカニズムの少なくとも１つを特定する。

　特定されたバイオマーカーはアノテーション情報を有する。特定されたバイオマーカーが複数であったり、１つのバイオマーカーに複数のアノテーション情報が付与されていたりして、参照対象となるアノテーション情報が複数である場合は、情報価値が比較的高いアノテーション情報を参照することが好ましい。情報価値が比較的高いアノテーション情報とは、例えば、稀少性が比較的高いアノテーション情報、細胞Ｂとの直交性が比較的高いアノテーション情報、研究論文への掲載数が比較的多いアノテーション情報などである。

　バイオマーカーが関係するシグナル伝達及びバイオマーカーが変動するメカニズムの少なくとも１つを特定するために、バイオマーカーを公共のデータベースに照合する、複数のアノテーション情報の間に共通性を見出す、エンリッチメント解析によってアノテーション情報からシグナル伝達経路を特定する、などの解析を行ってもよい。

［工程（Ｃ）］
　工程（Ｃ）は、シグナル伝達及びメカニズムの少なくとも１つを阻害又は促進する培養条件で細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造する。工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）において特定したシグナル伝達及びメカニズムの少なくとも１つを阻害又は促進して、細胞Ａの培養工程又は細胞Ｂの表現型の調整に繋げる工程である。

　工程（Ｃ）は、例えば下記の工程であってよい。下記は例示であり、本開示の実施形態を限定するものではない。
・シグナル伝達の上流及び下流の少なくとも一方に関与するタンパク質を添加した培地で細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造する。
・シグナル伝達の上流及び下流の少なくとも一方に関与するタンパク質を阻害又は促進する化学物質を添加した培地で細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造する。
・バイオマーカーが変動するメカニズムを阻害又は促進する化学物質を添加した培地で細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造する。
・バイオマーカーを変動させた培地で細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造する。
・バイオマーカーを変動させる培養条件、例えば、培養系内のＯ_２濃度、培地を攪拌する攪拌機の回転数などを調整して細胞Ａを培養し、細胞Ｂを製造する。

　工程（Ｃ）は、工程（Ａ）又は工程（Ｂ）と時間が重なっていてもよく、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）と時間が重なっていなくてもよい。例えば、工程（Ａ）又は工程（Ｂ）の最中に工程（Ｃ）を開始し、工程（Ｃ）のいずれかのタイムポイントで培養条件を変更してもよい。

　工程（Ｃ）は、細胞Ａの生存に適した培養条件で行う。そして、工程（Ｃ）の間に、必要に応じて細胞Ａを細胞Ｂに分化誘導し、細胞Ｂの分化誘導に適した培養、すなわち分化培養を行う。工程（Ｃ）において、細胞Ａの細胞Ｂへの分化培養の前に、細胞Ａの拡大培養を行ってもよい。

　以下、本開示の実施形態を、実施例によってさらに具体的に説明するが、本開示の実施形態は以下の実施例に限定されるものではない。

　化学物質等の略称は以下のとおりである。
ｂＦＧＦ　　basic Fibroblast Growth Factor
ＢＭＰ４　　Bone Morphogenetic Protein 4
ｃＴｎＴ　　cardiac Troponin T
ＤＭＥＭ　　Dulbecco's Modified Eagle Medium
Ｄ－ＰＢＳ　Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline
ＥＤＴＡ　　Ethylenediaminetetraacetic acid

　下記において、物質濃度に関し、特に断りのない限り、「％」は「ｖ／ｖ％」である。

＜測定対象とするバイオマーカーの選択＞
　注目する細胞を「ｉＰＳ細胞」とし、注目する細胞の挙動を「分化能」とし、測定対象とするバイオマーカーを選択した実施例を説明する。本実施例において、カテゴリ及び個数範囲は図９で示した例と同じである。すなわち、カテゴリとして「ｉＰＳ細胞」、「外胚葉」、「中胚葉」及び「内胚葉」を指定し、個数範囲として各カテゴリに「２２５～２５０」を指定した。

　図２９に示す表２００は、本実施例において測定対象遺伝子を選択するために指定された先行知見遺伝子、及び抽出されたＤＥＧｓを示す。先行知見遺伝子には、知見者ヒアリングに基づくもの、あるいはＴａｑＭａｎスコアカードといった有名遺伝子パネルも含まれている。ＤＥＧｓには、ｉＰＳ細胞２５あるいはＥＳ細胞、及び、ｉＰＳ細胞２５あるいはＥＳ細胞を三胚葉２６又は組織細胞３０に分化させた実験における抽出対象１５Ｅから抽出されたものが含まれている。本実施例では、これら約２９００個（一部重複）の遺伝子の中から、個数範囲を満たす約１０００個（具体的には９８０個）の測定対象遺伝子を選択した。より詳しくは、先行知見遺伝子及びＤＥＧｓに、アノテーション情報ＤＢ１６から取得したアノテーション情報のうちで分化に関わるアノテーション情報のみを選定して付与した。そして、アノテーション情報に基づいて評価値を導出し、評価値が高い順に個数範囲を満たす数を選択した。また、先行知見遺伝子及びＤＥＧｓとは別に、正規化用遺伝子も測定対象遺伝子として選択した。こうして、約１０００個（具体的には９８０個）の遺伝子を測定対象に選択した。選択した約１０００個の測定対象遺伝子をＣ１０００という。

　ｉＰＳ細胞２５を心筋細胞に分化誘導する実験において、ｉＰＳ細胞２５の段階における１５サンプルのＣ１０００の発現量を測定した。１５サンプルのうち、１０サンプルは分化誘導効率が高く、一方で５サンプルは分化誘導効率が低かった。

　ここで、本開示の技術の効果を確認するため、比較例として、１５サンプルの分化誘導前のｉＰＳ細胞２５について、別途、マイクロアレイによる網羅的な遺伝子発現量測定（約２１０００個の遺伝子の発現量測定）を行った。

　図３０に、マイクロアレイによる遺伝子発現量の測定結果２０２を示す。バー２０３は各遺伝子の発現量を表す。測定結果２０２によれば、クラスタリングによって左側の９サンプルのグループと右側の６サンプルのグループとに分かれ、６サンプルのグループに、「Ｂａｄ」で示す分化誘導効率が低かった５サンプルが全て包含された。つまり、マイクロアレイによる遺伝子発現量の測定結果２０２によれば、ｉＰＳ細胞２５の段階で、分化誘導効率の高低を比較的高い確度（分化誘導効率が低くなるサンプルの検出感度１００％、分化誘導効率が低くなるサンプルの特異度８３％）で予測可能であることが分かった。「Ｇｏｏｄ」は、分化誘導効率が高かったサンプルを示す。

　マイクロアレイの測定対象となった約２１０００個の遺伝子から、発現量が閾値以上である高発現遺伝子を抽出し、さらに、高発現遺伝子に付与されたアノテーション情報の中から、細胞の挙動への影響度が比較的高いアノテーション情報（高影響アノテーション情報という。）を統計的な手法によって選出した。その結果を図３１の表２０５及び図３２の表２０６に示す。表２０５及び表２０６によれば、種々雑多なアノテーション情報が高影響アノテーション情報として選出されており、細胞の挙動の解明に繋がる有効な知見を得ることは困難であることが分かった。

　図３３に、１５サンプルの分化誘導前のｉＰＳ細胞２５について行った、Ｃ１０００の発現量の測定結果２０８を示す。測定結果２０８によれば、クラスタリングによって右側の９サンプルのグループと左側の６サンプルのグループに分かれ、６サンプルのグループに、「Ｂａｄ」で示す分化誘導効率が低かった５サンプルが全て包含された（分化誘導効率が低くなるサンプルの検出感度１００％、分化誘導効率が低くなるサンプルの特異度８３％）。したがって、本開示の技術に係るＣ１０００によれば、マイクロアレイによる網羅的な測定と同等のレベルの分化誘導効率の予測が可能であることが確認された。

　マイクロアレイの測定対象となった遺伝子についての先述の解析と同様にして、Ｃ１０００から高発現遺伝子を抽出し、さらに高影響アノテーション情報を選出した。その結果を図３４の表２１０に示す。表２１０によれば、血管形成系機能発現に関するアノテーション情報が特に多く選出されていることが分かる。また、ＮＯＤＡＬ、ＬＥＦＴＹ１、ＬＥＦＴＹ２、ＣＥＲ１、ＢＭＰ４等の遺伝子が目立っており、これらの遺伝子が分化誘導効率の高低を決定付けていそうなことが読み取れる。つまり、本開示の技術のように、アノテーション情報から評価値を導出し、評価値に基づいて測定対象遺伝子を選択すれば、生体試料の特性の解明に大いに役立つことが確認された。

　続いて、本開示の技術により選択したＣ１０００の測定遺伝子のセットと、従来手法を代表してＴａｑＭａｎスコアカードの測定遺伝子のセットとの解析能力を比較した。ＴａｑＭａｎスコアカードの測定遺伝子のセットによる測定結果は、マイクロアレイによる網羅的な遺伝子発現量測定の結果から、ＴａｑＭａｎスコアカードの８４個の遺伝子を抽出して疑似的に作成したものである。

　解析能力の比較として、ＤＥＧｓ抽出によって、ＴａｑＭａｎスコアカードにおける生体試料の種類と、Ｃ１０００における生体試料の種類のアノテーション情報とを対比させ、各アノテーション情報が付与された遺伝子に対して、ＤＥＧｓがどの程度濃縮されたかを表すオッズ比を調べた。図３５にＣ１０００の測定遺伝子のセットによるオッズ比の棒グラフ２１５、図３６にＴａｑＭａｎスコアカードの測定遺伝子のセットによるオッズ比の棒グラフ２１６を示す。

　図３５の棒グラフ２１５によれば、Ｃ１０００の測定遺伝子のセットでは、分化誘導効率が低いサンプルにおいて、「中胚葉」及び「内胚葉」に関連する遺伝子が濃縮されており、且つ「ｉＰＳ細胞」に関連する遺伝子が減少していた。また、分化誘導効率が低い場合の各生体試料の種類に関連する遺伝子は、「外胚葉」を除いて、オッズ比が統計的に有意に１００％から乖離（ｑ値（ｑ－ｖａｌｕｅ）が０．０５未満（ｑ＜０．０５））していた。このため、Ｃ１０００の測定遺伝子のセットは、分化誘導効率が低くなるサンプルに対する一定の解析能力を有していることが分かった。こうした結果が得られたのは、各生体試料の種類に焦点を当てた十分に多い測定対象遺伝子がバランスよく配分されているためと考えられる。

　一方、図３６の棒グラフ２１６によれば、ＴａｑＭａｎスコアカードの測定遺伝子のセットでは、分化誘導効率が高いサンプルにおいて「ｉＰＳ細胞」に関連する遺伝子が、分化誘導効率が低いサンプルにおいて「内胚葉」に関連する遺伝子が、それぞれ濃縮されていた。しかし、オッズ比が統計的に有意に１００％から乖離しているのは、分化誘導効率が高い場合の「ｉＰＳ細胞」に関連する遺伝子のみであった。このため、ＴａｑＭａｎスコアカードの測定遺伝子のセットは、分化誘導効率が低くなるサンプルに対する解析能力に限界があることが分かった。こうした結果が得られたのは、Ｃ１０００の場合と異なり、各生体試料の種類に配分された遺伝子の個数が少なく、極端な比率が生まれやすいためと考えられる。

　以上のように、本開示の技術は、事前に知見が蓄積されていない場合においても、統計的に有意な解明が可能である。つまり、検査が短時間で済み、且つ比較的安価なＰＣＲをベースとした手法を、ＲＮＡ－Ｓｅｑのように活用可能ということであり、幅広い応用が期待できる。

＜ｉＰＳ細胞由来心筋細胞の作製＞
［ｉＰＳ細胞から心筋細胞への分化誘導］
　複数のドナーに由来する末梢血単核球細胞から特許第５９８４２１７号公報に記載の方法に準じてｉＰＳ細胞を１５クローン作製した。これらクローンを、クローンＡ、クローンＢ、クローンＣ、クローンＤ、クローンＥ、クローンＦ、クローンＧ、クローンＨ、クローンＩ、クローンＪ、クローンＫ、クローンＬ、クローンＭ、クローンＮ及びクローンＯという。

　ｉＰＳ細胞の培養にはｍＴｅＳＲ１（登録商標）（Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）及びＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）を使用し、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）によって７分間処理することで細胞を回収し継代した。
　上記の条件でＴ２２５フラスコ２枚分までｉＰＳ細胞を拡大培養した。上記条件でコンフルエンシーが８０％程度になるまでｉＰＳ細胞を増殖させたのち、ＴｒｙｐＬＥ　Ｓｅｌｅｃｔ（「ＴｒｙｐＬＥ」は登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社）にて細胞を単一細胞に分離及び剥離して回収し、終濃度１μｍｏｌ／Ｌ　Ｈ１１５２（富士フイルム和光純薬株式会社）、２５μｇ／ｍｌ　Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社）及び１００ｎｇ／ｍｌ　ｂＦＧＦ（富士フイルム和光純薬株式会社）を添加したｍＴｅＳＲ１（登録商標）中に３．０×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように細胞を懸濁し、細胞懸濁液を得た。この細胞懸濁液を一部採取し、後述する遺伝子発現解析に用いた。
　上記細胞懸濁液を３０ｍｌシングルユースバイオリアクター（エイブル社）中に１５ｍｌ添加し、回転速度４０ｒｐｍで攪拌培養した。攪拌培養開始から２時間～４時間後、同一の培養液にて最終液量３０ｍｌとなるようにメスアップし、攪拌培養を継続した。
　攪拌培養開始１日後、終濃度１μｍｏｌ／Ｌ　Ｈ１１５２、２５μｇ／ｍｌ　Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ、１００ｎｇ／ｍｌ　ｂＦＧＦ、２４ｎｇ／ｍｌ　Ａｃｔｉｖｉｎ、５％ウシ胎児血清（ＧＥヘルスケア社）、×０．５　ｍＴｅＳＲ１（登録商標）及び×０．５　ＤＭＥＭ　ｌｏｗ－ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社）からなる培養液に置換し、分化培養を開始した。
　攪拌培養開始２日後、培養液を一部採取し、後述する遺伝子発現解析に用いた。また、培養液を一部採取して細胞数を計測し、終濃度２５μｇ／ｍｌ　Ｇｅｎｔａｍａｉｃｉｎ、１００ｎｇ／ｍｌ　ｂＦＧＦ、２４ｎｇ／ｍｌ　Ａｃｔｉｖｉｎ、４０ｎｇ／ｍｌ　ＢＭＰ４、１０％ウシ胎児血清、及びＤＭＥＭ　ｌｏｗ－ｇｌｕｃｏｓｅからなる培養液中に１．０×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように調製し、攪拌培養を継続した。攪拌培養開始３日～７日は同培養液にて毎日培地交換し、攪拌培養を継続した。
　攪拌培養開始８日後、培養液を一部採取し、後述する遺伝子発現解析に用いた。また、培養液を一部採取して細胞数を計測し、終濃度２５μｇ／ｍｌ　Ｇｅｎｔａｍａｉｃｉｎ、１６．２５μｇ／ｍｌ　ＸＡＶ９３９（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１０％ウシ胎児血清、及びＤＭＥＭ　ｌｏｗ－ｇｌｕｃｏｓｅからなる培養液中に１．０×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように調製し、攪拌培養を継続した。攪拌培養９日～１３日はＸＡＶ９３９を除いた同培養液にて２日毎に培地交換し、攪拌培養を継続した。
　攪拌培養開始１４日後、培養液の一部を採取して細胞数を計測した。最終的に得られた分化誘導後の細胞数を表１に示す。

［ｉＰＳ細胞由来心筋細胞塊のフローサイトメトリーによる解析］
　攪拌培養開始後１４日の細胞塊をＴｒｙｐＬＥ　Ｓｅｌｅｃｔ（「ＴｒｙｐＬＥ」は登録商標）で単一細胞まで分離し、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ　Ｇｒｅｅｎ　Ｄｅａｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｔａｉｎ　Ｋｉｔを用いて死細胞を染色した。Ｄ－ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社）にて洗浄後、終濃度４％　ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ社）で処理して細胞を固定した。固定細胞０．５×１０^６ｃｅｌｌｓに対して、終濃度０．１％Ｓａｐｏｎｉｎ（Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）及び２％ウシ胎児血清を含むＤ－ＰＢＳ中に、抗ｃＴｎＴ抗体（Ａｂｃａｍ社、ａｂ８２９５）を１／２５０に希釈して添加し、室温で１時間処置した。同時にアイソタイプコントロールとしてＩｇＧ１　Ｉｓｏｔｙｐｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｆｒｏｍ　Ｍｕｒｉｎｅ　Ｍｙｅｌｏｍａ（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｍ５２８４）を１／２５に希釈して添加したサンプルを並列させた。次いで、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　６４７（「Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ」は登録商標）標識ヤギ抗マウスＩｇＧ１抗体（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社、Ａ２１２４０）を１／５００に希釈して添加し、室温で３０分処置した。標識後の細胞をフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社、Ａｔｔｕｎｅ　ＮｘＴ）を用いて解析した。前方光散乱、側方光散乱、及び生細胞をゲーティングしたのち、アイソタイプコントロールとの比較からｃＴｎＴ陽性率（細胞の個数割合）を算出した。クローンＡから分化誘導された細胞塊のドットプロットを図３７に、クローンごとのｃＴｎＴ陽性率を表２に示す。

＜遺伝子の発現量の測定＞
　ｉＰＳ細胞の培養工程において採取した攪拌培養０日目、２日目及び８日目の細胞からそれぞれ、ＲＮｅａｓｙ　Ｐｌｕｓ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（キアゲン社）を用いて、トータルＲＮＡの抽出を行った。抽出したＲＮＡを試料にしてＣ１０００の遺伝子発現量を測定した。

＜測定した遺伝子情報の解析＞
　Ｃ１０００の遺伝子発現量のデータと、心筋細胞の識別マーカーであるｃＴｎＴ陽性率とから、今回使用したｉＰＳ細胞の特徴を示す遺伝子を特定するために、下記の解析を行った。
　攪拌培養０日目、２日目及び８日目に採取した各細胞から取得したそれぞれのトータルＲＮＡからＣ１０００の遺伝子発現量のデータを取得し、これを説明変数とした。また、攪拌培養１４日目のｃＴｎＴ陽性率を目的変数とした。この説明変数と目的変数とから、ランダムフォレストを用いた回帰分析によってｃＴｎＴ陽性率の予測モデルを作成した。１５クローンの評価データセットのうち、１２クローンの評価データセットをトレーニングデータとして用いて予測モデルを作成し、残る３クローンの評価データセットをテストデータとして予測モデルの妥当性を検証した。その結果を図３８に示す。横軸（Ｘ）をｃＴｎＴ陽性率の実測値とし、縦軸（Ｙ）をｃＴｎＴ陽性率の予測値とし、３つのテストデータをプロットした結果、３プロットそれぞれがＹ＝Ｘの直線に漸近しており、予測モデルの妥当性が示された。
　上記の予測モデルの作成において寄与度が高かった遺伝子を、寄与度の高い順に表３に示す。

＜遺伝子のアノテーション情報の参照＞
　表３に示す遺伝子（すなわち、今回使用したｉＰＳ細胞の特徴を示すバイオマーカー）について、各遺伝子に紐づけされたアノテーション情報を参照したところ、ｓＦＲＰ２のアノテーション情報に、心筋細胞への分化に影響を与えるＷｎｔ３ａをｓＦＲＰ２が阻害する、という文献が見つかった。この文献の内容から、培養液にＷｎｔ３ａを添加してＷｎｔシグナル経路を活性化することでｉＰＳ細胞から心筋細胞への分化効率が上昇する、と予測された。

＜ｉＰＳ細胞を心筋細胞へと分化誘導する培養工程の改善＞
　ｉＰＳ細胞の１５クローンからクローンＤとクローンＨとクローンＯとを選択し、先述と同様の攪拌培養を１４日間行った。その際に、各クローンそれぞれ培養２日～８日目の間の各日において、培養液中にＷｎｔ３ａを終濃度１００ｎｇ／ｍｌ添加した。同時に、培養液中にＷｎｔ３ａを添加しない対照群も培養した。攪拌培養開始後１４日の細胞塊に、先述と同様のフローサイトメトリーによる解析を行い、ｃＴｎＴ陽性率を調べた。その結果を表４に示す。Ｗｎｔ３ａ非添加群と比べＷｎｔ３ａ添加群は、ｉＰＳ細胞から心筋細胞への分化効率が有意に上昇した。

　本実施形態を、ｉＰＳ細胞から心筋細胞を製造する製造工程に採用することで、心筋細胞の生産性を改善することが可能である。

　日本国特許出願第２０２０－１０６４１６号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に援用されて取り込まれる。

１０　情報処理装置
１１　ネットワーク
１２　遺伝子発現情報データベースサーバ（遺伝子発現情報ＤＢサーバ）
１３　アノテーション情報データベースサーバ（アノテーション情報ＤＢサーバ）
１４　遺伝子発現情報データベース（遺伝子発現情報ＤＢ）
１５　遺伝子発現情報
１５Ｅ　抽出対象
１６　アノテーション情報データベース（アノテーション情報ＤＢ）
２０　アノテーション情報テーブル
２２、１５０、１５１、１５８、１６１、２００、２０５、２０６、２１０　表
２５　ｉＰＳ細胞
２６　三胚葉
２７　外胚葉
２８　中胚葉
２９　内胚葉
３０　組織細胞
３１　水晶体
３２　神経細胞
３３　血液細胞
３４　骨細胞
３５　筋細胞
３６　肺胞細胞
３７　腸管細胞
３８　肝細胞
４５　ストレージデバイス
４６　メモリ
４７　ＣＰＵ（プロセッサ）
４８　通信部
４９　ディスプレイ
５０　入力デバイス
５１　バスライン
５５　作動プログラム（情報処理装置の作動プログラム）
６０　指示受付部
６１　抽出部
６２　取得部
６３　導出部
６４　選択部
６５　表示制御部
７０　カテゴリ及び個数範囲指定情報
７１　先行知見遺伝子指定情報
７２　第１配信要求
７３　抽出対象指定情報
７４　ＤＥＧｓリスト
７４Ｇ、１６０Ｇ　付与済ＤＥＧｓリスト
７５　第２配信要求
７６　配信情報
７７　評価値テーブル
７８　測定対象遺伝子リスト
７８Ｐ　仮測定対象遺伝子リスト
８０　カテゴリ指定画面
８１、９６　プルダウンメニュー
８２～８４、１０６　入力ボックス
８５、９７、１０７　追加ボタン
８６、９８、１０８　指定ボタン
８７、１２１Ａ～１２１Ｄ　表示領域
８８、９１　メッセージ
９０　警告画面
９２　ＯＫボタン
９５　先行知見遺伝子指定画面
１０５　抽出対象指定画面
１１５　選択順位表群
１１６Ａ～１１６Ｄ　選択順位表
１２０　測定対象遺伝子表示画面
１２２　保存ボタン
１２３　印刷ボタン
１２４　確認ボタン
２０２　マイクロアレイによる遺伝子発現量の測定結果
２０３　バー
２０８　Ｃ１０００の発現量の測定結果
２１５、２１６　棒グラフ
ＳＴ１００、ＳＴ１１０、ＳＴ１２０、ＳＴ１３０、ＳＴ１４０、ＳＴ１５０、ＳＴ１６０、ＳＴ１７０、ＳＴ１８０、ＳＴ１９０、ＳＴ２１０、ＳＴ２３０、ＳＴ２５０　ステップ
ＳＴ２００　ステップ（取得処理）
ＳＴ２２０　ステップ（導出処理）
ＳＴ２４０　ステップ（選択処理）

Claims

　細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを特定する方法であって、下記の（１）～（４）を含む、バイオマーカー特定方法。
　（１）複数のバイオマーカーそれぞれに付与されたアノテーション情報に基づいて、複数の前記バイオマーカー毎の評価値を導出し、前記評価値に基づいて、複数の前記バイオマーカーの中から測定対象のバイオマーカーを選択すること。
　（２）前記細胞Ａの培養開始前及び培養中の少なくとも一方において、前記細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、前記測定対象のバイオマーカーの評価データを取得すること。
　（３）前記細胞Ａの培養終期及び培養終了後の少なくとも一方において、前記細胞Ａ及び培養系の少なくとも一方から、前記細胞Ｂの識別マーカーの評価データを取得すること。
　（４）前記測定対象のバイオマーカーの評価データと、前記細胞Ｂの識別マーカーの評価データとに基づき、前記測定対象のバイオマーカーの中から、前記細胞Ｂの製造に用いる細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定すること。
　前記バイオマーカーが、遺伝子の発現量、タンパク質の発現量、及び代謝物の生成量からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１に記載のバイオマーカー特定方法。
　前記（２）が複数のタイムポイントにおいて行われる、請求項１又は請求項２に記載のバイオマーカー特定方法。
　前記細胞Ａが多能性幹細胞であり、前記細胞Ｂが分化細胞である、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載のバイオマーカー特定方法。
　細胞Ａを培養して細胞Ｂを製造する方法であって、下記の（Ａ）～（Ｃ）を含む、細胞の製造方法。
　（Ａ）請求項１～請求項３のいずれか１項に記載のバイオマーカー特定方法を行い、前記細胞Ａの特徴を示すバイオマーカーを少なくとも１つ特定すること。
　（Ｂ）特定されたバイオマーカーのアノテーション情報を参照し、当該バイオマーカーが関係するシグナル伝達及び当該バイオマーカーが変動するメカニズムの少なくとも１つを特定すること。
　（Ｃ）前記シグナル伝達及び前記メカニズムの少なくとも１つを阻害又は促進する培養条件で前記細胞Ａを培養し、前記細胞Ｂを製造すること。
　前記細胞Ａが多能性幹細胞であり、前記細胞Ｂが分化細胞である、請求項５に記載の細胞の製造方法。