WO2021177779A1 - 스핑고실포스포릴콜린을 유효성분으로 함유하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

스핑고실포스포릴콜린을 유효성분으로 함유하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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sjogren
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preventing
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김다솜
나현식
조근형
배외식
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Sungkyunkwan University
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    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/30—Other Organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to the preventive or therapeutic effect of sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof for Sjogren's syndrome.
  • the immune response is a means of self-protection in vivo against an antigen, which is a foreign substance that invades or is injected into the body, and is largely divided into a primary immune response and a secondary immune response.
  • the primary immune response is mainly made by lymphocytes, which are made in the bone marrow and circulate along the blood to lymphoid tissues, lymph nodes, spleen, tonsils, etc. and attack antigens.
  • the cells leading the secondary immune response can be divided into B cells and T cells. In this way, the antibodies produced by B cells circulate in body fluids and perform humoral immunity.
  • T cells are made in the thymus, migrate to lymphoid tissues, and perform cellular immunity to directly attack antigens.
  • Autoimmune disease refers to a disease in which the body's immune system attacks normal and healthy tissues, organs, or other body components.
  • Many autoimmune diseases result from an abnormal immune response in the body and cause self-destruction.
  • Famous examples include rheumatoid arthritis (RA), systemic sclerosis (SSc), systemic lupus erythematosus (SLE), scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, anaphylactic purpura, Sjogren's syndrome, and the like.
  • Other diseases such as primary biliary cirrhosis (PBC), chronic active hepatitis, and Hashimoto's thyroiditis are all associated with autoimmune diseases.
  • Sjogren's syndrome is a multi-system chronic inflammatory disease affecting the lacrimal and salivary glands (NIAMS. November 2014. Archived from the original on 4 July 2016.). Sjogren's syndrome is the most prevalent autoimmune disease affecting 1-3% of the world's population, including 4,000,000 patients in the United States. More than 90% of patients with Sjogren's syndrome are female, and the disease may be accompanied by a variety of other autoimmune phenomena (Ferri, Fred F. (2010). Ferri's differential diagnosis: a practical guide to the differential diagnosis of symptoms, signs, and clinical disorders (2nd ed.) Philadelphia, PA: Elsevier/Mosby. p. Chapter S. ISBN 978-0323076999.).
  • the physiological causes of Sjogren's syndrome are not precisely understood, but two distinct phenomena are believed to occur. There are two distinct phases: the initiation phase, when autoreactive lymphocyte activation is induced, and the infiltration and accumulation of pathogenic lymphocytes in the lacrimal and salivary glands, respectively, in which the effect of reducing the amount of tears and saliva is shown. That is, it is divided into primary Sjogren's syndrome and secondary Sjogren's syndrome according to the stage of symptom progression.
  • Primary Sjogren's syndrome mainly presents with dry eye, oral cavity, and skin, and there is a feeling of dryness of the eyes and a feeling that there is a foreign substance.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating Sjogren's syndrome comprising sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving Sjogren's syndrome comprising sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for preventing and treating Sjogren's syndrome, comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of the pharmaceutical composition.
  • sphingosylphosphorylcholine improves salivation in a Sjogren's syndrome mouse model and reduces the expression of CD4, CD19, BAFF, TNF alpha or IL-17 in the salivary gland tissue of a Sjogren's syndrome mouse model.
  • it has the effect of increasing Treg cells, increasing the expression of anti-inflammatory cytokines, and increasing Treg cells and B cells in the spleen. Therefore, sphingosylphosphorylcholine can be usefully used for the prevention or treatment of Sjogren's syndrome.
  • 1 is a view confirming the effect of increasing the salivation rate of SPC.
  • Figure 2a is a view of observing the tissue by H&E staining in order to confirm the salivary gland tissue inflammation-regulating effect of SPC.
  • 2B is a diagram illustrating the quantification of the salivary gland tissue inflammation-regulating effect of SPC as a result of the distribution of immune cells in each group.
  • Figure 3a is a diagram confirming the inflammatory cytokine CD4 inhibitory effect by SPC in salivary gland tissue by immunochemical tissue staining.
  • Figure 3b is a quantification of the inflammatory cytokine CD4 inhibitory effect by SPC in salivary gland tissue.
  • Figure 3c is a diagram confirming the inflammatory cytokine BAFF inhibitory effect by SPC in salivary gland tissue by immunochemical tissue staining.
  • Figure 3d is a quantification of the inflammatory cytokine BAFF inhibitory effect by SPC in salivary gland tissue.
  • Figure 3e is a diagram confirming the inhibitory effect of the inflammatory cytokine IL-17 by SPC in the salivary gland tissue by immunochemical tissue staining.
  • Figure 3f is a quantification of the inflammatory cytokine IL-17 inhibitory effect by SPC in salivary gland tissue.
  • Figure 3g is a diagram confirming the inflammatory cytokine CD19 inhibitory effect by SPC in the salivary gland tissue by immunochemical tissue staining.
  • Figure 3h is a quantification of the inflammatory cytokine CD19 inhibitory effect by SPC in salivary gland tissue.
  • Figure 3i is a diagram confirming the inflammatory cytokine TNF alpha inhibitory effect by SPC in the salivary gland tissue by immunochemical tissue staining.
  • Figure 3j is a quantification of the inflammatory cytokine TNF alpha inhibitory effect by SPC in salivary gland tissue.
  • Figure 4a is a diagram confirming the increase of Treg cells (Foxp3-positive cells) by SPC in the salivary gland tissue by immunochemical tissue staining.
  • Figure 4b quantifies the increase in Treg cells (Foxp3-positive cells) by SPC in salivary gland tissue.
  • Figure 4c is a diagram confirming the increase in the expression of IL-10 by SPC in the salivary gland tissue by immunochemical tissue staining.
  • Figure 4d quantifies the increase in IL-10 expression by SPC in salivary gland tissue.
  • 5A is a diagram confirming the effect of increasing B cells generating Treg cells by SPC in spleen tissue by flow cytometry.
  • Figure 5b is a quantification of the effect of increasing B cells generating Treg cells by SPC in spleen tissue.
  • Figure 5c is a diagram confirming the effect of increasing the B cells producing IL-10 by SPC in the spleen tissue by flow cytometry.
  • Figure 5d is a quantification of the effect of increasing B cells producing IL-10 by SPC in spleen tissue.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating Sjogren's syndrome comprising sphingosylphosphorylcholine (SPC) or a derivative thereof as an active ingredient.
  • SPC sphingosylphosphorylcholine
  • sphingosylphosphorylcholine may have the structure of Formula 1:
  • sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof may increase the activity of Treg cells in salivary gland tissue.
  • sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof may increase salivation.
  • sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof may decrease the expression of CD4, CD19, BAFF, TNF alpha or IL-17.
  • sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof may increase the expression of IL-10.
  • sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof can increase Treg cells and B cells in the spleen.
  • the sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof according to the present invention may be used in the form of a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt is preferably an acid addition salt formed with a pharmaceutically acceptable free acid, and an organic acid and an inorganic acid may be used as the free acid.
  • the organic acid is not limited thereto, but citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, metasulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, glutamic acid and aspartic acid.
  • the inorganic acid includes, but is not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • the curcumin compound according to the present invention may be isolated from nature or prepared by a chemical synthesis method known in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an adjuvant.
  • the adjuvant may be used without limitation as long as it is known in the art, and for example, Freund's complete adjuvant or incomplete adjuvant may be further included to increase the immunity thereof.
  • treatment means, unless otherwise stated, the disease or condition to which the term applies, or one or more symptoms of the disease or disorder, which reverses, ameliorates, inhibits the progression, or means to prevent, and the term treatment as used herein refers to the act of treating.
  • mammal refers to a mammal that is the subject of treatment, observation or experiment, and preferably refers to a human.
  • a composition is indicated to be "pharmaceutically or physiologically acceptable” if the recipient animal can tolerate administration of the composition, or if administration of the composition to that animal is suitable.
  • the agent can be said to have been administered in a "therapeutically effective amount”.
  • An agent is physiologically meaningful if the presence of the agent results in a physiologically detectable change in the recipient patient.
  • the therapeutically effective amount of the composition of the present invention may vary depending on several factors, for example, the administration method, the target site, the condition of the patient, and the like. Therefore, when used in the human body, the dosage should be determined as an appropriate amount in consideration of both safety and efficiency. It is also possible to estimate the amount used in humans from the effective amount determined through animal experiments. These considerations in determining effective amounts are found, for example, in Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. (2001), Pergamon Press; and E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), Mack Publishing Co.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not to cause side effects, and the effective dose level is determined by the patient's Health status, disease type, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including drugs used in combination or concurrently, and other factors well known in the medical field can be determined according to
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • compositions of the present invention may also include carriers, diluents, excipients or combinations of two or more commonly used in biological agents.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it is suitable for in vivo delivery of the composition, for example, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.
  • Compounds described in , saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and one or more of these components can be mixed and used as needed. Conventional additives may be added.
  • diluents such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules or tablets.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules or tablets.
  • injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules or tablets.
  • it can be preferably formulated according to each disease or component using an appropriate method in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods, respectively. have.
  • the term “pharmaceutically acceptable” refers to exhibiting non-toxic properties to cells or humans exposed to the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutically acceptable additive includes starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, calcium hydrogen phosphate. , lactose, mannitol, syrup, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, Opadry, sodium starch glycolate, lead carnauba, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, Calcium stearate, sucrose, dextrose, sorbitol and talc and the like can be used.
  • the pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably included in an amount of 0.1 to 90 parts by weight based on the composition, but is not limited thereto.
  • the term "administration” means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and parenteral administration (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical administration according to a desired method) ) or oral administration, and the dosage varies according to the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.
  • parenteral administration eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical administration according to a desired method
  • oral administration varies according to the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.
  • composition of the present invention may be administered parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) or orally according to a desired method, and the dosage may vary depending on the subject's age, weight, sex, physical condition, etc. is selected taking into account.
  • concentration of the active ingredient included in the pharmaceutical composition can be variously selected depending on the subject, and is preferably included in the pharmaceutical composition at a concentration of 0.01 to 5,000 ⁇ g/ml. If the concentration is less than 0.01 ⁇ g/ml, pharmaceutical activity may not appear, and if it exceeds 5,000 ⁇ g/ml, it may be toxic to the human body.
  • compositions of the present invention may be formulated in various oral or parenteral dosage forms.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard, soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, and the like.
  • the tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid. or disintegrants such as sodium salts thereof or effervescent mixtures and/or absorbents, coloring, flavoring and sweetening agents.
  • the formulation may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • representative formulations for parenteral administration are injection formulations, and water, Ringer's solution, isotonic physiological saline, or suspension can be exemplified as a solvent for the injection formulation.
  • the sterile, fixed oil of the injectable preparation may be used as a solvent or suspending medium, and any non-irritating fixed oil including mono- and di-glycerides may be used for this purpose.
  • the injection preparation may use a fatty acid such as oleic acid.
  • prevention refers to any action that suppresses or delays the occurrence, spread, and recurrence of Sjogren's syndrome by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the present invention relates to a food composition for preventing or improving Sjogren's syndrome comprising sphingosylphosphorylcholine or a derivative thereof as an active ingredient.
  • sphingosylphosphorylcholine may have the structure of Formula 1 above.
  • the composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a food composition, the composition may be added as it is or used together with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the composition may contain a food additive that is pharmaceutically acceptable, and the mixing amount of the active ingredient may be suitably determined according to the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
  • food supplement additive used in the present invention refers to a component that can be added to food as an auxiliary, and is added to the manufacture of health functional food of each formulation, and those skilled in the art can appropriately select and use it.
  • food supplement additives include various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavoring agents and flavoring agents such as natural flavoring agents, coloring agents and fillers, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners , pH adjuster, stabilizer, preservative, glycerin, alcohol, carbonation agent used in carbonated beverages, etc., but the above examples are not limited to the type of food supplement additive of the present invention.
  • beverage refers to a generic term for drinking to quench thirst or enjoy taste, and includes functional beverages.
  • the beverage is not particularly limited in other components other than including the composition for improving or preventing Sjogren's syndrome as an essential component in the indicated ratio, and may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional components like a conventional beverage. have.
  • the food composition of the present invention may include a health functional food.
  • health functional food refers to food manufactured and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills, etc. using raw materials or ingredients useful in the human body.
  • the term 'functionality' refers to obtaining useful effects for health purposes, such as regulating nutrients or physiological effects on the structure and function of the human body.
  • the health functional food of the present invention can be prepared by a method commonly used in the ordinary technical field, and at the time of the preparation, it can be prepared by adding raw materials and components commonly added in the conventional technical field.
  • the formulation of the health functional food is also recognized as a health functional food, it can be prepared without limitation.
  • composition for food of the present invention can be prepared in various forms, and unlike general drugs, it has the advantage that there are no side effects that may occur during long-term administration of the drug using food as a raw material, and has excellent portability, and the present invention health functional food can be taken as an adjuvant to enhance the effect of arthritis or osteoporosis treatment.
  • compositions comprising the SPC of the present invention as an active ingredient can be prepared by mixing known additives with other suitable auxiliary ingredients that may be contained in health functional foods according to the selection of those skilled in the art.
  • suitable auxiliary ingredients include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages and There are vitamin complexes and the like, and it can be prepared by adding the SPC according to the present invention as a main component to juice, tea, jelly, juice, and the like.
  • the food containing the composition for food for the improvement or prevention of Sjogren's syndrome of the present invention contains various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavoring agents and natural flavoring agents, coloring agents and fillers. (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, etc. ,
  • the components may be used independently or in combination.
  • the amount of the composition according to the present invention may include 0.001% to 90% by weight of the total food weight, preferably 0.1% to 40% by weight.
  • it may be included in a ratio of 0.001 g to 2 g, preferably 0.01 g to 0.1 g, based on 100 ml, but in the case of long-term intake for health and hygiene purposes or health control may be less than the above range, and since the active ingredient has no problem in terms of safety, it can be used in an amount greater than the above range, so it is not limited to the above range.
  • the invention relates to a kit comprising a composition of the invention in one or more unit dosage forms.
  • the dosage forms described herein may be packaged in a bottle or as a blister pack with instructions for use of the dosage form.
  • instructions may be provided as a package insert or may be provided directly on a blister pack, label affixed to the bottle, or on a secondary packaging material from which the blister pack or bottle was provided to a human subject.
  • Instructions may include, for example, the number of doses, the administration of the dosage form to be administered with or without food, the active ingredient constituting the dosage form, and the dosage form.
  • the present invention relates to a method for preventing and treating Sjogren's syndrome, comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a therapeutically effective amount or a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level depends on the subject type and severity, age, sex, activity of the drug, and the drug. It can be determined according to factors including sensitivity, administration time, administration route and excretion rate, duration of treatment, concurrent drugs, and other factors well known in the medical field.
  • SPC sphingosylphosphorylcholine
  • the salivation capacity which is a measure of the onset of Sjogren's syndrome in mice, was evaluated as the salivation rate (measured by the flow rate, which is a saliva/weight value per minute) and recorded as the mean ⁇ standard deviation (compared to the Not treat group * P ⁇ 0.05; ## P ⁇ 0.01, ### P ⁇ 0.005; w, weeks) compared to Vehicle group.
  • a control group an untreated group and a group administered with DW (Vehicle) were divided, and as a positive control group, a group administered with FTY720 5mg/kg, a relapse reducing agent, was used. The amount of saliva was measured by collecting saliva after administering 0.1 mg of pilocarpine.
  • the SPC-treated group had significantly increased salivation compared to the control group, and was significantly higher than that of the positive control group (FIG. 1). Therefore, it was confirmed that SPC has the effect of increasing and maintaining salivation and thus can be used for the treatment of Sjogren's syndrome.
  • Example 2 Effect of SPC on regulating inflammation of salivary gland tissue
  • the present inventors tried to confirm the effect of SPC for the treatment of Sjogren's syndrome. To this end, after paraffin block production of the salivary gland tissue of an animal model mouse with Sjogren's syndrome, whether the cell shape is maintained and the distribution of immune cells are checked through H&E staining, and the results of the distribution of immune cells are recorded as mean ⁇ standard deviation. did.
  • the present inventors prepared paraffin blocks for salivary gland (SG) tissue at the time of mouse sacrifice. After performing IHC staining for the cytokines CD4, CD19, BAFF, TNF alpha and IL-17 on the prepared paraffin block, respectively, the number of CD4, CD19, BAFF, TNF alpha or IL-17 expressing cells in each group was counted. Recorded as mean ⁇ standard deviation and plotted (* P ⁇ 0.05).
  • the present inventors prepared paraffin blocks for salivary gland tissue at the time of mouse sacrifice. IHC staining was performed for the Treg cell marker Foxp3 and the anti-inflammatory cytokine IL-10 in the prepared paraffin block, and the ratio of the number of Foxp3 or IL-10 expressing cells to the total number of foci cells of each group was graphed. indicated.
  • FIGS. 4A to 4D As a result, it was found that SPC increased Treg cells in salivary gland tissue and increased the expression of IL-10, an anti-inflammatory cytokine ( FIGS. 4A to 4D ). Therefore, it was confirmed that SPC is effective in the treatment of Sjogren's syndrome by increasing Treg cells and increasing the expression of anti-inflammatory cytokines.
  • the present inventors After administering SPC to the Sjogren's syndrome mouse model as in the above example, the present inventors isolated cells from the spleen tissue at the time of mouse sacrifice and stained them with Treg and B cell (B10) markers, respectively. After staining, analysis was performed by flow cytometry, and the results of the number of immune cells in each group were recorded and graphed as the mean ⁇ standard deviation (** P ⁇ 0.01, *** P ⁇ 0.005), and each immune cell Representative dot plots for each group are listed.
  • FIGS. 5A to 5D it was shown that SPC significantly increased Treg cells in spleen tissue and significantly increased IL-10-secreting B cells (B10) ( FIGS. 5A to 5D ). Through this, it was confirmed that SPC is effective in the treatment of Sjogren's syndrome by increasing Treg cells and B cells.

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Abstract

본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체의 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료 효과에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 스핑고실포스포릴콜린이 쇼그렌 증후군 마우스 모델에서 타액분비능을 향상시키고, 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 침샘 조직에서 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 또는 IL-17의 발현을 감소시킴을 확인하였다. 또한, Treg 세포를 증가시키고 항염증 사이토카인의 발현을 증가시키고, 비장에서 Treg 세포 및 B 세포를 증가시키는 효과를 확인하였다. 따라서 본 발명의 스핑고실포스포릴콜린은 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.

Description

스핑고실포스포릴콜린을 유효성분으로 함유하는 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료용 조성물
본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체의 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료 효과에 관한 것이다.
면역반응은 생체 내로 침입하거나 주입되는 외부 물질인 항원에 대한 생체 내 자기 보호수단으로, 크게 1차 면역반응과 2차 면역반응으로 구분된다. 1차 면역반응은 주로 림프구에 의해 이루어지는데, 이들 림프구들은 골수에서 만들어져 혈액을 따라 림프 조직이나 림프절, 비장, 편도 등으로 순환하며 항원을 공격한다. 한편, 2차 면역반응을 주도하는 세포는 크게 B 세포와 T 세포로 구분할 수 있는데, 이 중 B 세포는 항원이 생체 내로 침입하면 빠르게 증식되어 항원과 반응하기 위한 항체를 만들어 낸다. 이와 같이 B 세포가 생산한 항체는 체액을 순환하며 체액성 면역을 수행한다. 또한, T 세포는 흉선에서 만들어져 림프 조직으로 이동하며 항원을 직접 공격하는 세포성 면역을 수행한다.
자가면역질환은 체내의 면역체계가 정상적이고 건강한 조직이나 기관 또는 기타 체내 성분 등을 공격하게 되는 질환을 의미한다. 다수의 자가면역 질병은 인체의 면역이상 반응으로부터 기인하며 자가 파괴를 유발한다. 유명한 예는 류마티스 관절염 (RA), 전신경화증 (SSc), 전신홍반루푸스 (SLE), 경피증, 다발근육염, 피부근육염, 아나필락시스 자반증, 쇼그렌 증후군 등을 포함한다. 원발 쓸개관 간경화증 (PBC), 만성 활성 간염, 및 하시모토 갑상선염과 같은 기타 질병은 모두 자가면역 질병과 관련된다.
이 중, 쇼그렌 증후군은 눈물샘(lacrimal gland)과 침샘(salivary gland)에 영향을 미치는 다양성 만성 염증(system chronic inflammatory) 질병이다 (NIAMS. November 2014. Archived from the original on 4 July 2016.). 쇼그렌 증후군은 미국에 4,000,000명의 환자를 포함하여 전세계 인구의 1-3%에 달하는 가장 널리 분포하는 자가면역질환이다. 쇼그렌 증후군을 가지고 있는 환자의 90% 이상이 여성이며, 이 질병은 다양한 다른 자가 면역현상과 동반되어 나타날 수도 있다 (Ferri, Fred F. (2010). Ferri's differential diagnosis : a practical guide to the differential diagnosis of symptoms, signs, and clinical disorders (2nd ed.). Philadelphia, PA: Elsevier/Mosby. p. Chapter S. ISBN 978-0323076999.). 쇼그렌 증후군의 생리학적인 원인에 대해서는 정확히 이해되지 않고 있지만 두 개의 구별되는 현상이 일어나는 것으로 보고 있다. 자가 반응성 림프세포의 활성이 유도되는 시작단계와 눈물샘과 침샘에 병원성의 림프세포가 침투하여 누적하게 됨으로써 각각 눈물의 양과 침의 양을 감소시키는 효과가 나타나는 두 가지 구별되는 시기가 있다. 즉, 증상의 진행단계에 따라 1차성 쇼그렌 증후군과 2차성 쇼그렌 증후군으로 구별된다. 1차성 쇼그렌 증후군은 주로 안구, 구강, 피부 건조증이 나타나며, 눈의 건조감의 느낌이 있고 이물질이 들어있는 듯한 느낌이 들며 더 진행되면 눈이 따갑고 눈물이 나오지 않으며 충혈되거나 피로감이 있다. 그러나, 이러한 상태를 그대로 두면 각막과 결막 손상으로 이어지며 입은 침 분비 부족으로 치석이 많이 생기고 충치와 치주염도 자주 발생하게 된다. 또한, 피부의 땀샘과 피지선의 분비도 감소하여 피부가 마르는 것도 특징 중 하나이다. 2차성 쇼그렌 증후군은 류마티스 관절염, 루푸스, 전신성 경화증, 피부근염이 동반되기도 하는데, 병이 진행되면서 호흡기, 위장, 취장 등 소화기 내분비계 손상과 신장, 심장 등의 신경계에 손상이 온다. 또한 쇼그렌 증후군 환자의 약 5% 정도에서는 림프종이 발생하는 것으로 알려져 있고, 쇼그렌 증후군 환자는 일반인에 비해 약 2.7배정도 사망률이 높은 것으로 알려져 있다.
한편, 이러한 쇼그렌 증후군을 치료할 수 있는 근본적인 치료법은 아직 없는 상태로서 침범되는 각 부위별 증상의 진행을 완화시키고 합병증을 방지하기 위한 보조적인 약물 치료가 전부이다. 또한, 구강 건조는 평상시 물을 자주 마시거나 스프레이식 인공타액 생성제를 사용하도록 하며 필로카르핀(pilocarpine)을 투여하기도 한다. 또한, 건조한 피부에는 보습을 충분히 하도록 하며, 염증 완화를 위해 비스테로이드 계통의 소염진통제를 사용하고 있으나, 치료 효과가 미비하고 부작용이 있는 등 쇼그렌 증후군의 근본적인 치료 방법이라고 볼 수 없다. 따라서, 보다 근본적이면서 효과적인 새로운 쇼그렌 증후군의 치료제에 대한 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 쇼그렌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 약학적으로 유효한 양의 상기의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 스핑고실포스포릴콜린이 쇼그렌 증후군 마우스 모델에서 타액분비능을 향상시키고, 쇼그렌 증후군 마우스 모델의 침샘 조직에서 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 또는 IL-17의 발현을 감소시킴을 확인하였다. 또한, Treg 세포를 증가시키고 항염증 사이토카인의 발현을 증가시키고, 비장에서 Treg 세포 및 B 세포를 증가시키는 효과가 있다. 따라서, 스핑고실포스포릴콜린을 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 SPC의 타액 분비율 증가 효과를 확인한 도이다.
도 2a는 SPC의 침샘 조직 염증 조절 효과를 확인하기 위하여, H&E 염색으로 조직을 관찰한 도이다.
도 2b는 SPC의 침샘 조직 염증 조절 효과를 각군의 면역세포 분포 결과로 정량화한 도이다.
도 3a는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 CD4 억제 효과를 면역화학조직 염색으로 확인한 도이다.
도 3b는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 CD4 억제 효과를 정량화한 것이다.
도 3c는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 BAFF 억제 효과를 면역화학조직 염색으로 확인한 도이다.
도 3d는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 BAFF 억제 효과를 정량화한 것이다.
도 3e는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 IL-17 억제 효과를 면역화학조직 염색으로 확인한 도이다.
도 3f는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 IL-17 억제 효과를 정량화한 것이다.
도 3g는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 CD19 억제 효과를 면역화학조직 염색으로 확인한 도이다.
도 3h는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 CD19 억제 효과를 정량화한 것이다.
도 3i는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 TNF alpha 억제 효과를 면역화학조직 염색으로 확인한 도이다.
도 3j는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 염증성 사이토카인 TNF alpha 억제 효과를 정량화한 것이다.
도 4a는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 Treg 세포(Foxp3 양성 세포)의 증가를 면역화학조직 염색으로 확인한 도이다.
도 4b는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 Treg 세포(Foxp3 양성 세포)의 증가를 정량화한 것이다.
도 4c는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 IL-10의 발현 증가를 면역화학조직 염색으로 확인한 도이다.
도 4d는 침샘 조직에서의 SPC에 의한 IL-10의 발현 증가를 정량화한 것이다.
도 5a는 비장 조직에서의 SPC에 의한 Treg 세포를 생성하는 B 세포 증가 효과를 유세포분석으로 확인한 도이다.
도 5b는 비장 조직에서의 SPC에 의한 Treg 세포를 생성하는 B 세포 증가 효과를 정량화한 것이다.
도 5c는 비장 조직에서의 SPC에 의한 IL-10을 생성하는 B 세포 증가 효과를 유세포분석으로 확인한 도이다.
도 5d는 비장 조직에서의 SPC에 의한 IL-10을 생성하는 B 세포 증가 효과를 정량화한 것이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC) 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 스핑고실포스포릴콜린은 하기 화학식 1의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021002747-appb-I000001
일 구현예에서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 침샘 조직에서 Treg 세포의 활성을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 타액 분비를 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 또는 IL-17의 발현을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 IL-10의 발현을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 비장에서 Treg 세포 및 B 세포를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 상기 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다. 본 발명에 따른 커큐민 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에는 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 용어, "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학적 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학적 조성물에0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 쇼그렌 증후군의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체을 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 스핑고실포스포릴콜린은 상기 화학식 1의 구조를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "음료"란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 쇼그렌 증후군 개선 또는 예방용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 관절염 또는 골다공증 치료제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 SPC를 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 SPC를 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본 발명의 쇼그렌 증후군 개선 또는 예방을 위한 식품용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 본원발명의 식품용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 하나 이상의 단위 투여 형태로 포함하는 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명에서 기술되는 투여 형태는 투여 형태의 사용에 대한 설명서와 함께 블리스터 팩으로서 또는 병에 포장될 수 있다. 예를 들어, 설명서는 패키지 삽입물로서 제공되거나 블리스터 팩, 병에 부착된 표지물 상 또는 블리스터 팩 또는 병이 사람 피험자에게 제공되었던 이차적인 포장재 상에 직접적으로 제공될 수 있다. 설명서는, 예를 들어, 투약 횟수, 음식과 함께 또는 음식 없이 투여되는 투여 형태의 투여, 투여 형태를 구성하는 활성 성분 및 투여 형태를 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료적 유효량 또는 약학으로 유효한 양으로 투여한다. 용어"약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. SPC의 타액분비능 증가 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 스핑고실포스포릴콜린(sphingosylphosphorylcholine, SPC)의 효과를 확인하고자 하였다. 구체적으로, 쇼그렌 증후군의 동물 모델인 NOD(Non-obese diabetic) 마우스가 10주령이 되는 시점부터 스핑고실포스포릴콜린을 4mg/kg 또는 8mg/kg으로 주 3회 피하 주사하였다. 그 후, 마우스의 쇼그렌 증후군의 발병척도인 타액분비능을 타액 분비율(분 당 saliva/weight 수치인 flow rate으로 측정)로 평가하여 평균±표준 편차로 기록하였다 (Not treat 군 대비 *P<0.05; Vehicle군 대비 ##P<0.01, ###P<0.005; w, weeks). 대조군으로 무처리군 및 D.W를 투여한 군 (Vehicle)을 나누었고, 양성 대조군으로 재발성감퇴제인 FTY720 5mg/kg을 투여한 군을 이용하였다. 타액량은 0.1 mg의 필로카르핀(pilocarpine)을 투여한 후 타액을 수집하여 측정하였다.
그 결과, SPC를 처리한 군에서 대조군(vehicle)에 비하여 타액분비능이 현저히 증가되어 있었으며, 양성대조군에 비해서도 현저히 높은 것으로 나타났다 (도 1). 따라서, SPC가 타액분비를 증가 및 유지시키는 효과가 있어 쇼그렌 증후군의 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
실시예 2. SPC의 침샘 조직 염증 조절 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군의 치료를 위한 SPC의 효과를 확인하고자 하였다. 이를 위하여, 쇼그렌 증후군 동물 모델 마우스의 침샘(Salivary gland) 조직을 파라핀 블록 제작한 뒤, 세포의 형태 유지 여부 및 면역세포의 분포를 H&E 염색법을 통해 확인하고 면역세포 분포 결과를 평균±표준 편차로 기록하였다.
그 결과, SPC를 투여한 경우에는 대조군에 비해 침샘에서의 세포의 형태가 잘 유지되고 있었으며, 면역세포의 침윤이 현저히 감소됨을 확인하였다 (도 2a 및 2b). 따라서, SPC는 침샘의 세포 형태를 유지시키고, 면역세포의 침윤을 감소시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.
실시예 3. 침샘에서의 SPC의 염증성 사이토카인 감소 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군 마우스 모델에 상기 실시예에서와 같이 SPC를 투여한 후, 마우스 희생 시점에 침샘(Salivary gland, SG) 조직을 파라핀 블록 제작하였다. 제작된 파라핀 블록에서 사이토카인 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 및 IL-17에 대한 IHC 염색을 각각 수행한 뒤, 각 군의 개체에서 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 또는 IL-17 발현 세포 수를 평균±표준 편차로 기록하여 그래프로 나타내었다 (*P<0.05).
그 결과, SPC를 주입한 경우에는 대조군 (no treat 및 vehicle)에 비해 침샘에서 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 및 IL-17 발현이 현저히 감소되는 것을 확인하였다 (도 3a 내지 3j). 따라서, SPC는 침샘에서 염증성 사이토카인인 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 및 IL-17의 발현량을 감소시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.
실시예 4. SPC에 의한 마우스 T 세포에서 Th17/Treg 세포 조절 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군 마우스 모델에 상기 실시예에서와 같이 SPC를 투여한 후, 마우스 희생 시점에 침샘 조직을 파라핀 블록 제작하였다. 제작된 파라핀 블록에서 Treg 세포 마커인 Foxp3 및 항염증성 사이토카인인 IL-10에 대한 IHC 염색을 수행하였으며, 각 군의 개체의 전체 foci 세포 수 대비 Foxp3 또는 IL-10 발현 세포 수의 비율을 그래프로 나타내었다.
그 결과, SPC는 침샘 조직에서 Treg 세포를 증가시켰으며, 항염증 사이토카인인 IL-10의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다 (도 4a 내지 4d). 따라서, SPC는 Treg 세포를 증가시키고 항염증 사이토카인의 발현을 증가시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.
실시예 5. SPC의 비장 조직에서의 면역세포 조절 효과
본 발명자들은 쇼그렌 증후군 마우스 모델에 상기 실시예에서와 같이 SPC를 투여한 후, 마우스 희생 시점에 비장 조직에서 세포를 분리하여 Treg 및 B 세포 (B10) 마커로 각각 염색하였다. 염색 후 유세포분석기(flow cytometry)로 분석하고, 각 군 개체의 면역세포 수 결과를 평균±표준 편차로 기록하여 그래프화 하였으며 (**P<0.01, ***P<0.005), 각 면역세포에 대한 군 별 대표 dot plot을 나열하였다.
그 결과, SPC는 비장 조직에서 Treg 세포를 현저히 증가시켰으며, IL-10을 분비하는 B 세포(B10)를 현저히 증가시키는 것으로 나타났다 (도 5a 내지 5d). 이를 통해, SPC가 Treg 세포 및 B 세포를 증가시킴으로써 쇼그렌 증후군의 치료에 효과적임을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC) 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 스핑고실포스포릴콜린은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021002747-appb-I000002
    .
  3. 제 1항에 있어서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 Treg 세포의 활성을 증가시키는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 타액 분비를 증가시키는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 CD4, CD19, BAFF, TNF alpha 또는 IL-17의 발현을 감소시키는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 IL-10의 발현을 증가시키는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체는 비장에서 Treg 세포 및 IL-10을 생성하는 B 세포를 증가시키는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 스핑고실포스포릴콜린 또는 이의 유도체을 유효성분으로 포함하는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 스핑고실포스포릴콜린은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 쇼그렌 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021002747-appb-I000003
    .
  10. 약학적으로 유효한 양의 제1항의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 쇼그렌 증후군의 예방 및 치료 방법.
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