WO2021160109A1 - 二氢萘啶酮类化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一种对RIPK1具有选择抑制作用的二氢萘啶酮类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，如式(I)所示。此外，还提供了包含该化合物的药物组合物，及其在制备治疗RIPK1相关疾病或病症药物中的应用。

Description

二氢萘啶酮类化合物，其制法与医药上的用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种二氢萘啶酮类化合物，及其作为RIPK1抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域((2005)Trends Biochem.Sci.30,151-159)。RIP1死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1((1995)Cell81 513-523)，TRAIL-R1和TRAIL-R2((1997)Immunity 7,821-830)和TRADD((1996)Immunity 4,387-396)，而RHIM结构域对结合其他包含RHIM结构域的蛋白非常关键，所述蛋白如TRIF((2004)Nat Immunol.5,503-507)，DAI((2009)EMBO Rep.10,916-922)和RIP3((1999)J.Biol.Chem.274,16871-16875),(1999)Curr.Biol.9,539-542)，并通过这些相互作用实现其众多作用。
RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估[包括TLR3((2004)Nat Immunol.5,503-507)，TLR4((2005)J.Biol.Chem.280,36560-36566)，TRAIL(CellSignal.2015Feb；27(2):306-14)，FAS((2004)J.Biol.Chem.279,7925-7933)]，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解((2003)Cell 114,181-190)。通过TNF实现TNFR衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1((2006)Mol.Cell22,245-257)，TRAF2/5((2010)J.Mol.Biol.396,528-539)，TRADD((2008)Nat.Immunol.9,1037-1046)和cIAPs((2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.105,11778-11783)，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物I，它通过激活NFκB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台((2010)Sci.Signal.115,re4)。另外，在促进RIP1脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成((2011)CellDeath Dis.2,e230)。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡((2012)FEBS J 278,877-887)。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。
在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这种复合物，通过RIP1实现磷酸化，通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞凋亡((2012)Cell 148,213-227)；((2012)Cell 148,228-243)；((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.109,5322-5327)。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活、细胞因子生成和细胞募集反应((2008Nat.Rev.Immunol 8,279-289)。
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明， RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature 477,330-334)，银屑病((2011)Immunity 35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS 107,21695-21700)，色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598–14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell 137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)((2011)Immunity 35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576)，亨廷顿氏病((2011)Cell Death Dis.2e115)，肾缺血再灌注损伤((2012)Kidney Int.81,751-761)，顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤((2013)Genes Dev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)Cell Host&Microbe 15,23–35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell 153,1–14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，Nature Medicine Advance Online Publication，2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。
一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
发明内容
本发明提供了一种二氢萘啶酮类化合物，其作为RIPK1抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
第一方面，本发明提供了一种二氢萘啶酮化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，所述化合物的结构如式(I)所示：
Figure PCTCN2021076160-appb-000001
式中，
R 1、R 2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6烷氧基或取代或未取代的NR a0R b0；其中，R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基；R 1、R 2中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
R 3、R 4、R 5、R 6的定义选自下组中的一种：
(i)R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的C 3-8环烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(ii)R 3、R 4与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；R 5、R 6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的C 3-8环烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(iii)R 3、R 4各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的 C 3-8环烷基；R 5、R 6与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(iv)R 4、R 5与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；R 3、R 6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的C 3-8环烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
B为-L-R 0；其中，
R 0为取代或未取代的C 6-14芳基、取代或未取代的5至14元杂芳基或取代或未取代的5至14元杂环烷基；R 0中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
L为一个键、-(CR 11R 12) t1-(CR 21R 22) t2-(CR 31R 32) t3-(CR 41R 42) t4-(O) t5-或-(CR 13R 14) t1-(CR 23R 24) t2-(NR 33) t3-(CR 43R 44) t4-(O) t5-；其中，t1、t2、t3、t4、t5各自独立地为0或1；
R 11、R 12、R 21、R 22、R 31、R 32、R 41、R 42的定义选自下组中的一种：
(a2)
R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 21、R 22、R 31、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
(b2)
R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 21、R 22与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
R 31、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
(c2)
R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 21、R 22各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 31、R 32与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(d2)
R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 22、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 21、R 31与相连的原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(e2)
R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 21、R 22、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 11与R 31与相连的原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3 至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
R 13、R 14、R 23、R 24、R 33、R 43、R 44的定义选自下组中的一种：
(a3)
R 13、R 14、R 23、R 24、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 33为氢、氘、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
(b3)
R 13、R 14、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 23、R 24与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
R 33为氢、氘、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
(c3)
R 13、R 14、R 23、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 24、R 33与相连的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(d3)
R 13、R 23、R 24、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
R 14、R 33与相连的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
A为
(i)取代或未取代的5或6元单杂芳基；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(ii)取代或未取代的8至10元双杂芳基；所述8至10元双杂芳基是由5或6元单杂芳基环与5或6元单杂芳基环稠合形成；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(iii)取代或未取代的9或10元双杂芳基；所述9或10元双杂芳基是由苯环与5或6元单杂芳基环稠合形成；其中所述5或6元单杂芳基环选自下组：
Figure PCTCN2021076160-appb-000002
其中
Figure PCTCN2021076160-appb-000003
代表的所连接的两个碳原子为与其他环稠合时共享的毗邻碳原子对；
所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
(ⅳ)取代或未取代的8至10元双杂芳基；所述8至10元双杂芳基是由5或6元单杂芳基环与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；或者
(ⅴ)取代或未取代的苯并噻唑；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S’组取代基所取代；
上述基团中，所述S组取代基选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氰基、-(CR a1R b1) u-羟基、-(CR a1R b1) u-C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-苯基、-(CR a1R b1) u-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-S-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-6烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-羟基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C(O)C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-NR a0C(O)-C 3-8环烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-卤代C 1-6烷基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；
上述基团中，所述S’组取代基选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-氰基、-(CR a1’R b1’) u’-羟基、-(CR a1’R b1’) u’-C 1-6烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-卤代C 1-6烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-卤代C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-3至6元杂环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-C 3-8环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-5或6元单环杂芳基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-卤代C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-C 3-8环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-3至6元杂环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-5或6元单环杂芳基、-(CR a1’R b1’) u-S-(CR a2’R b2’) v’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2-(CR a2’R b2’) v’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-O-C(O)NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-C 1-6烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-羟基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)苯基、 -(CR a1’R b1’) u’-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CR a2’R b2’) v’-羟基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u’、v’各自独立地为0、1、2、3或4；R a0’、R b0’各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1’、R b1’、R a2’、R b2’相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，A为取代或未取代的5或6元单杂芳基时，所述5或6元单杂芳基选自：噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，A中所述由5或6元单杂芳基环与5或6元单杂芳基环稠合形成的8至10元双杂芳基中，所述5或6元单杂芳基环选自下组：
Figure PCTCN2021076160-appb-000004
其中
Figure PCTCN2021076160-appb-000005
代表的所连接的两个环原子为与其他环稠合时共享的毗邻环原子对。
在本发明的一种实施方案中，A中所述由5或6元单杂芳基环与5或6元单杂芳基环稠合形成的8至10元双杂芳基为式(A1)、式(A2)或式(A3)所示的结构；
Figure PCTCN2021076160-appb-000006
其中Z 1为N或CR Z1；Z 2为NR Z2或O；Z 3为N或CR Z3；Z 4为N或CR Z4；Z 5为N或CR Z5；Z 6为N或CR Z6；且Z 3、Z 4、Z 5、Z 6不同时为N；且Z 3、Z 4、Z 5、Z 6中至少一个为N；
Y 1为N或CR Y1；Y 2为N或CR Y2；Y 3为N或CR Y3；Y 4为N或CR Y4；Y 5为N或CR Y5；Y 6为N或CR Y6；Y 7为N或CR Y7；且Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7不同时为N；且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7中至少一个为N；
U 1为N或CR U1；U 2为N或CR U2；U 3为N或CR U3；U 4为N或CR U4；U 5为N或CR U5； U 6为N或CR U6；U 7为N或CR U7；U 8为N或CR U8；且U 4、U 5、U 6、U 7、U 8不同时为N；且U 1、U 2、U 3、U 4、U 5、U 6、U 7、U 8中至少一个为N；
R Z0、R Y0、R Z1、R Z2、R Z3、R Z4、R Z5、R Z6、R Y1、R Y2、R Y3、R Y4、R Y5、R Y6、R Y7、R U1、R U2、R U3、R U4、R U5、R U6、R U7、R U8各自独立地为氢或S组取代基。
在本发明的一种实施方案中，A中所述由苯环与5或6元单杂芳基环稠合形成的9或10元双杂芳基为式(A4)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000007
其中W 1为N或CR W1；W 2为NR W2或O；n为1、2或3；R W0、R W1、R W2、R W3各自独立地为氢或S组取代基。
在本发明的一种实施方案中，A中所述由5或6元单杂芳基环与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基为式(A5)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000008
其中G 1为N或CR G1；G 2为N或CR G2；G 3为N或CR G3；G 4为NR G4a、O或CR G4bR G4c；G 5为NR G5a、O或CR G5bR G5c；G 6为NR G6a、O或CR G6bR G6c；G 7为NR G7a、O或CR G7bR G7c；且G 3、G 4、G 5、G 6、G 7中至少一个为N；且-G 3-G 4-G 5-G 6-G 7-不包括-O-O-、-O-N-或-N-N-的环部分；R G0、R G1、R G2、R G3、R G4a、R G4b、R G4c、R G5a、R G5b、R G5c、R G6a、R G6b、R G6c、R G7a、R G7b、R G7c各自独立地为氢或S组取代基。
在本发明的一种实施方案中，A中所述苯并噻唑为式(A6)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000009
其中R E0为氢或S’组取代基。
在本发明的一种实施方案中，Z 1为N；Z 2为NR Z2或O。
在本发明的一种实施方案中，Y 1为N；Y 2为N或CR Y2；Y 3为N；Y 4为N或CR Y4；Y 5为CR Y5；Y 6为CR Y6；Y 7为CR Y7。
在本发明的一种实施方案中，Y 1为N；Y 2为N或CH；Y 3为N；Y 4为N或CH；Y 5为CH；Y 6为CH；Y 7为CH。
在本发明的一种实施方案中，U 1为CR U1；U 2为CR U2；U 3为CR U3；U 4为N；U 5为N；U 6为CR U6；U 7为N；U 8为CR U8。
在本发明的一种实施方案中，U 1为CR U1；U 2为CH；U 3为CH；U 4为N；U 5为N；U 6为CH；U 7为N；U 8为CR U8。
在本发明的一种实施方案中，G 1为N；G 2为N；G 3为N；G 4为CR G4bR G4c；G 5为CR G5bR G5c；G 6为NR G6a；G 7为CR G7bR G7c。
在本发明的一种实施方案中，G 1为N；G 2为N；G 3为N；G 4为CH 2；G 5为CH 2；G 6为NR G6a；G 7为CH 2。
在本发明的一种实施方案中，R Z1、R Z3、R Z4、R Z5、R Z6各自独立地为氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基或NR a0R b0；R Z2为氢、氘或C 1-6烷基。
在本发明的一种实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4、R Y5、R Y6、R Y7各自独立地为氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基或NR a0R b0。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基各自独立地选自：卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u-氰基、-(CH 2) u-羟基、-(CH 2) u-C 1-6烷氧基、-(CH 2) u-卤代C 1-6烷氧基、-(CH 2) u-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u-C 3-8环烷基、-(CH 2) u-苯基、-(CH 2) u-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C 3-8环烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u-S-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-SO 2-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C 1-6烷氧基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-羟基、-(CH 2) u-SO 2C 1-6烷基、-(CH 2) u-SO 2NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CH 2) v-羟基、-(CH 2) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-6烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-羟基、-NR a0C(O)-C 3-8环烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-(CH 2) u-羟基、-NR a0C(O)-卤代C 1-6烷基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基各自独立地选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-3烷基、-卤代C 1-3烷基、-氘代C 1-3烷基、-S-C 1-3烷基、-S-卤代C 1-3烷基、-(CR a1R b1) u-氰基、-(CR a1R b1) u-羟基、-(CR a1R b1) u-C 1-3烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-3烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-3烷基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-3烷氧基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-3烷基、-(CR a1R b1) u-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-C 3-6环烷基、-(CR a1R b1) u-苯基、-(CR a1R b1) u-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-卤代C 1-3烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 3-6环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-S-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 1-3烷氧基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-3烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-3烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-3烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-羟基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C(O)C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-NR a0C(O)-C 3-6环烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-卤代C 1-3烷基；其中所述C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙 基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至6元含氮杂环烷基，所述3至6元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基各自独立地选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-3烷基、-卤代C 1-3烷基、-氘代C 1-3烷基、-S-C 1-3烷基、-S-卤代C 1-3烷基、-(CH 2) u-氰基、-(CH 2) u-羟基、-(CH 2) u-C 1-3烷氧基、-(CH 2) u-卤代C 1-3烷氧基、-(CH 2) u-卤代C 1-3烷基、-(CH 2) u-氘代C 1-3烷氧基、-(CH 2) u-氘代C 1-3烷基、-(CH 2) u-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u-C 3-6环烷基、-(CH 2) u-苯基、-(CH 2) u-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-卤代C 1-3烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C 3-6环烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u-S-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-SO 2-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C 1-3烷氧基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-羟基、-(CH 2) u-SO 2C 1-3烷基、-(CH 2) u-SO 2NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)苯基、-(CH 2) u-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、-C(O)-(CH 2) v-羟基、-(CH 2) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-3烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-3烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-羟基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C(O)C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-O-(CH 2) v-苯基、-NR a0C(O)-C 3-6环烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-卤代C 1-3烷基；其中所述C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至6元含氮杂环烷基，所述3至6元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，所述S’组取代基选自：卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u’-氰基、-(CH 2) u’-羟基、-(CH 2) u’-C 1-6烷氧基、-(CH 2) u’-卤代C 1-6烷氧基、-(CH 2) u’-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u’-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u’-C 3-8环烷基、-(CH 2) u’-苯基、-(CH 2) u’-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-C 3-8环烷基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-苯基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u’-S-(CH 2) v’-苯基、-(CH 2) u’-SO 2-(CH 2) v’-苯基、-(CH 2) u’-O-C(O)NR a0’R b0’、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-C 1-6烷氧基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-羟基、-(CH 2) u’-SO 2C 1-6烷基、-(CH 2) u’-SO 2NR a0’R b0’、-(CH 2) u’-C(O)NR a0’R b0’、-(CH 2) u’-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CR a2’R b2’) v’-羟基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u’、v’各自独立地为0、1、2、3或4；R a0’、R b0’各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1’、R b1’、R a2’、R b2’相同或 不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，所述S’组取代基选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-3烷基、-卤代C 1-3烷基、-氘代C 1-3烷基、-S-C 1-3烷基、-S-卤代C 1-3烷基、-(CR a1’R b1’) u’-氰基、-(CR a1’R b1’) u’-羟基、-(CR a1’R b1’) u’-C 1-3烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-卤代C 1-3烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-卤代C 1-3烷基、-(CR a1’R b1’) u’-3至6元杂环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-C 3-6环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-5或6元单环杂芳基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-卤代C 1-3烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-C 3-6环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-3至6元杂环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-5或6元单环杂芳基、-(CR a1’R b1’) u-S-(CR a2’R b2’) v’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2-(CR a2’R b2’) v’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-O-C(O)NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-C 1-3烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-羟基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2C 1-3烷基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)苯基、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、-C(O)-(CR a2’R b2’) v’-羟基；其中所述C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u’、v’各自独立地为0、1、2、3或4；R a0’、R b0’各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1’、R b1’、R a2’、R b2’相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，所述S’组取代基选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-3烷基、-卤代C 1-3烷基、-氘代C 1-3烷基、-S-C 1-3烷基、-S-卤代C 1-3烷基、-(CH 2) u’-氰基、-(CH 2) u’-羟基、-(CH 2) u’-C 1-3烷氧基、-(CH 2) u’-卤代C 1-3烷氧基、-(CH 2) u’-卤代C 1-3烷基、-(CH 2) u’-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u’-C 3-6环烷基、-(CH 2) u’-苯基、-(CH 2) u’-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-卤代C 1-3烷基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-C 3-6环烷基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u-S-(CH 2) v’-苯基、-(CH 2) u’-SO 2-(CH 2) v’-苯基、-(CH 2) u’-O-C(O)NR a0’R b0’、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-C 1-3烷氧基、-(CH 2) u’-O-(CH 2) v’-羟基、-(CH 2) u’-SO 2C 1-3烷基、-(CH 2) u’-SO 2NR a0’R b0’、-(CH 2) u’-C(O)NR a0’R b0’、-(CH 2) u’-C(O)苯基、-(CH 2) u’-C(O)C 1-3烷基、-C(O)OC 1-3烷基、-C(O)-(CH 2) v’-羟基；其中所述C 3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u’、v’各自独立地为0、1、2、3或4；R a0’、R b0’各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1’、R b1’、R a2’、R b2’相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基和S’组取代基中，所述的3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢 呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基和S’组取代基中，所述的C 3-8环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基和S’组取代基中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(I-1)所示：
Figure PCTCN2021076160-appb-000010
其中，A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6定义同前；i、j各自独立地为0、1或2；且i、j不同时为0；
R 7为氢、氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氰基、-(CR a1R b1) u-羟基、-(CR a1R b1) u-C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-苯基、-(CR a1R b1) u-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-S-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-6烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-羟基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C(O)C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-NR a0C(O)-C 3-8环烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-卤代C 1-6烷基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3 烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；
R 8为氢、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基；其中，所述苯基、C 1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；
其余基团定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式(I-1)化合物为式(I-1-a)、式(I-1-b)、式(I-1-c)或式(I-1-d)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000011
各式中，各基团定义同前。
在本发明的一种实施方案中，所述化合物的结构如式(I-2)所示：
Figure PCTCN2021076160-appb-000012
其中，A、R 7、R 8定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式(I-2)化合物为式(I-2-a)、式(I-2-b)、式(I-2-c)或式(I-2-d)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000013
各式中，各基团定义同前。
在本发明的一种实施方案中，R 7为氢、氘、卤素、硝基、-C 1-3烷基、-卤代C 1-3烷基、-氘代C 1-3烷基、-S-C 1-3烷基、-S-卤代C 1-3烷基、-(CH 2) u-氰基、-(CH 2) u-羟基、-(CH 2) u-C 1-6烷氧基、-(CH 2) u-卤代C 1-6烷氧基、-(CH 2) u-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u-氘代C 1-6烷氧基、-(CH 2) u-氘代C 1-6烷基、-(CH 2) u-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u-C 3-8环烷基、-(CH 2) u-苯基、-(CH 2) u-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-卤代C 1-6烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C 3-8环烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-3至6元杂环烷基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-5或6元单环杂芳基、-(CH 2) u-S-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-SO 2-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C 1-6烷氧基、-(CH 2) u-O-(CH 2) v-羟基、-(CH 2) u-SO 2C 1-6烷基、-(CH 2) u-SO 2NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)苯基、-(CH 2) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CH 2) v-羟基、-(CH 2) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-6烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-羟基、-NR a0C(O)-C 3-8环烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-(CH 2) u-O-(CH 2) v-C(O)C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CH 2) u-O-(CH 2) v-苯基、或-NR a0C(O)-卤代C 1-6烷基；其中，所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代。
在本发明的一种实施方案中，R 7为氢、氘、卤素、硝基、-C 1-3烷基、-卤代C 1-3烷基、或-氘代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R 8为氢、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-3烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-3烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基；其中，所述苯基、C 1-3烷基任选地被1、2、3或4个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R 8为氢、-(CH 2) u-SO 2-(CH 2) v-苯基、-(CH 2) u-SO 2C 1-6烷基、-(CH 2) u-SO 2NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)苯基、-(CH 2) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)-(CH 2) v-羟基；其中，所述苯基、C 1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R 8为氢、-(CH 2) u-C(O)NR a0R b0、-(CH 2) u-C(O)苯基、-(CH 2) u-C(O)C 1-3烷基、-C(O)-(CH 2) v-羟基；其中，所述苯基、C 1-3烷基任选地被1、2、3或4个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R 8为氢、-C(O)苯基、或-C(O)C 1-6烷基；其中，所述苯基、C 1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自羟基、卤素、卤代C 1-3烷基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，R 8为氢、-C(O)苯基、或-C(O)C 1-3烷基；其中，所述C 1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；所述苯基、C 1-3烷基任选地被1、2、3或4个选自羟基、氟、氯、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，R 8为式(I-1-1)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000014
其中R 81、R 82、R 83各自独立地为氢、羟基、卤素、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R 8为下组结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000015
在本发明的一种实施方案中，A为选自下组的结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000016
其中R Y01、R Y02、R U8、R U1、R G0各自独立地为氢或S组取代基。
在本发明的一种实施方案中，A为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的苯并吡啶、取代或未取代的吡咯并三嗪、取代或未取代的四氢-三氮唑并吡嗪、取代或未取代的咪唑并哒嗪、取代或未取代的三氮唑并 吡啶；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，A为或取代或未取代的苯并噻唑；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S’组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，A为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的吡咯并三嗪、取代或未取代的5,6,7,8-四氢-三氮唑并吡嗪、、取代或未取代的咪唑并哒嗪或取代或未取代的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，A为取代或未取代的吡啶、取代或未取代的1H-苯并咪唑、取代或未取代的苯并恶唑、取代或未取代的[2,1-f]吡咯并[1,2,4]三嗪、取代或未取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪、或取代或未取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、或取代或未取代的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，A选自下组：
Figure PCTCN2021076160-appb-000017
Figure PCTCN2021076160-appb-000018
Figure PCTCN2021076160-appb-000019
上述基团各自独立地为未取代的或取代的；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，A为选自下组的结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000020
其中，R E1、R W01、R W2、R W02、R W03、R Y01、R Y02、R U8、R U1、R G0各自独立地为氢或S组取代基；R E0为氢或S’组取代基；m为1、2、3或4。
在本发明的一种实施方案中，A选自下组：
Figure PCTCN2021076160-appb-000021
Figure PCTCN2021076160-appb-000022
在本发明的一种实施方案中，A为取代或未取代的苯并噻唑；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S’组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，A为取代或未取代的
Figure PCTCN2021076160-appb-000023
所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S’组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，A为
Figure PCTCN2021076160-appb-000024
在本发明的一种实施方案中，R 1、R 2各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地为氢、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，
R 0中，所述的C 6-14芳基为苯基、萘基、或为苯基与一个非芳香环稠合形成的9或10元芳香稠合双环；所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；其中，所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H- 吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述苯基、萘基、或9或10元芳香稠合双环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的C 6-14芳基为苯基。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基时，选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000025
Figure PCTCN2021076160-appb-000026
Figure PCTCN2021076160-appb-000027
上述的5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的5至14元杂芳基为苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，所述苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基为式(A1)或式(B1)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000028
其中，C环为5或6元单环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，C环选自如下的结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000029
Figure PCTCN2021076160-appb-000030
Figure PCTCN2021076160-appb-000031
其中
Figure PCTCN2021076160-appb-000032
代表的所连接的两个碳原子为与苯基稠合时共享的毗邻碳原子对。
在本发明的一种实施方案中，所述的苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基选自：苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉；所述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，所述的苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基选自：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉；所述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，所述的苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000033
Figure PCTCN2021076160-appb-000034
上述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，所述5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形 成的8至10元双环杂芳基为式(C)或式(D)所示结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000035
其中，D环、E环为5或6元单环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，D环、E环选自如下的结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000036
Figure PCTCN2021076160-appb-000037
其中
Figure PCTCN2021076160-appb-000038
代表的所连接的两个碳原子为与其他环稠合时共享的毗邻碳原子对。
在本发明的一种实施方案中，所述的5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基选自：吡啶并嘧啶、萘啶。
在本发明的一种实施方案中，所述的5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基选自：吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在本发明的一种实施方案中，所述的5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10双环杂芳基选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000039
Figure PCTCN2021076160-appb-000040
上述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与一个非芳香环稠合形成的8至10元双环杂芳基；其中，所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；所述的5或6元 单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的5至14元杂环烷基为5至6元杂环烷基；其中，所述5至6元杂环烷基选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述5至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0中，所述的5至14元杂环烷基为5至6元杂环烷基；其中，所述5至6元杂环烷基选自：四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述5至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的四氢吡咯基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 0选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000041
Figure PCTCN2021076160-appb-000042
Figure PCTCN2021076160-appb-000043
Figure PCTCN2021076160-appb-000044
Figure PCTCN2021076160-appb-000045
在本发明的一种实施方案中，在所述的9或10元芳香稠合双环、8至10元双环杂芳基中，所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基时选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000046
在本发明的一种实施方案中，L为一个键。
在本发明的一种实施方案中，L选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000047
在本发明的一种实施方案中，R 3、R 4与相连的碳原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 5、R 6与相连的碳原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 4、R 5与相连的碳原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 21、R 22与相连的碳原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3- 二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 31、R 32与相连的碳原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 21、R 31与相连的碳原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 11与R 31与相连的原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 23、R 24与相连的碳原子共同形成的C 3-8环烷基环选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述C 3-8环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 3、R 4与相连的碳原子共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 5、R 6与相连的碳原子共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 4、R 5与相连的碳原子共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 21、R 22与相连的碳原子共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 31、R 32与相连的碳原子共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、 哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 21、R 31与相连的碳原子共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 11、R 31相连共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 23、R 24与相连的碳原子共同形成的3至6元杂环烷基环选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃；所述3至6元杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 24、R 33与相连的原子共同形成的3至6元含氮杂环烷基环选自：氮丙环、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和硫代吗啉-1,1-二氧化物；所述3至6元含氮杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，R 14、R 33与相连的原子共同形成的3至6元含氮杂环烷基环选自：氮丙环、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和硫代吗啉-1,1-二氧化物；所述3至6元含氮杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，所述3至6元杂环烷基选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000048
Figure PCTCN2021076160-appb-000049
上述3至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，所述R a0、R b0与相连的氮原子共同形成的3至8元含氮杂环烷基环或R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成的3至8元含氮杂环烷基环选自如下结 构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000050
Figure PCTCN2021076160-appb-000051
上述3至8元含氮杂环烷基环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，各式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、A、B各自独立地为实施例中各具体化合物中相应的基团。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物选自表A结构。
表A
Figure PCTCN2021076160-appb-000052
Figure PCTCN2021076160-appb-000053
Figure PCTCN2021076160-appb-000054
Figure PCTCN2021076160-appb-000055
Figure PCTCN2021076160-appb-000056
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物选自本申请实施例所制备的化合物。例如选自化合物Z1至Z85、Z93、Z94、Z96、Z97、Z98、Z102。
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载 体。
第三方面，本发明提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或本发明第二方面所述的药物组合物在制备治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
在本发明的一种实施方案中，所述疾病选自下组：中风、炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，类风湿性关节炎，NASH和心力衰竭。
第四方面，本发明提供了本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或本发明第二方面所述的药物组合物作为制备RIPK1选择性抑制剂的用途，所述RIPK1选择性抑制剂用于治疗RIPK1相关疾病或病症。
在本发明的一种实施方案中，所述RIPK1相关疾病或病症包括但不限于炎性疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，炎性肠病，哮喘，移植物抗宿主病，慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，牛皮癣；破坏性骨病，如骨吸收疾病，骨关节炎，骨质疏松症，多发性骨髓瘤相关性骨病；增生性疾病，如急性髓性白血病，慢性粒细胞白血病；血管生成障碍，如血管生成障碍，包括实体瘤，眼部新生血管和婴儿血管瘤；感染性疾病，如败血症，感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，如转移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多发性骨髓瘤，HIV感染和CMV视网膜炎，艾滋病。
在本发明的一种实施方案中，所述RIPK1相关疾病或病症包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)，哮喘，过敏症，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺病，肾小球肾炎，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎，糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性粒细胞减少症，血小板减少症，特应性皮炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，肌萎缩侧索硬化症，多发性硬化症，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，移植物抗宿主病，内毒素引起的炎症反应，结核，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，银屑病关节炎，瑞特综合征，痛风，创伤性关节炎，风疹关节炎，急性滑膜炎，胰腺β细胞病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和其他关节炎病症，脑疟疾，慢性肺部炎症，矽肺病，肺肉瘤病，骨吸收疾病，同种异体移植排斥，感染引起的发热和肌痛，继发于感染的恶病质，类黄体形成，瘢痕组织形成，溃疡结肠炎，发热，流行性感冒，骨质疏松症，骨关节炎，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，转移性黑色素瘤，卡波西氏肉瘤，多发性骨髓瘤，败血症，感染性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病，帕金森病，脑缺血或创伤性损伤引起的神经退行性疾病；血管生成障碍包括实体瘤，眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎)，艾滋病毒感染和CMV视网膜炎，艾滋病，ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风，心肌缺血，中风心脏病发作，器官缺血，血管增生，心脏和肾脏再灌注损伤，血栓形成，心脏肥大，凝血酶诱导的血小板聚集，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，与前列腺素内过氧化物酶合成酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。
在本发明的一种实施方案中，所述RIPK1相关疾病或病症选自：中风、炎性肠病，克罗恩病和溃疡性结肠炎，同种异体移植排斥，类风湿性关节炎，牛皮癣，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和寻常型天疱疮。或者优选的病症选自缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注损伤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
术语定义
如本文所用，术语“杂原子”选自氮、氧或硫。其中，氮上可任选地被取代；硫上也任选地被取代，例如氧代，即形成S(O) t3(其中t3是整数0至2)。
如本文所用，当烷基等基团位于结构式中间时，该基团为亚基。例如，烷基为亚烷基等。
如本文所用，术语“烷基”指链状(直链或支链的)饱和脂肪族烃基。术语“烷基”可以为包含1至20个碳原子的直链或支链烷基(C 1-20烷基)，优选含有1至12个碳原子的烷基(C 1-12烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基(C 1-6烷基)，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。更优选的是含有1至3个碳原子的低级烷基(C 1-3烷基)，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基。术语“环烷基”可以为包含3至20个碳原子的环烷基(C 3-20环烷基)，优选包含3至12个碳原子的环烷基(C 3-12环烷基)，更优选包含3至10个碳原子的环烷基(C 3-10环烷基)，更优选包含3至6个碳原子的环烷基(C 3-6环烷基)。所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。
当为单环环烷基时，优选为包含3至8个环碳原子(即3至8元或C 3-8)的单环环烷基，本文中“C 3-8单环环烷基”与“C 3-8环烷基”可以互换使用，更优选包含3至6个环碳原子(即3至6元或C 3-6)的单环环烷基，单环环烷基(或C 3-6环烷基)的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮等。
通常包含3至6个碳原子的环烷基(C 3-6环烷基)为单环环烷基(C 3-6单环环烷基)。如本文所用，“3至6元单环”、“3至6元单环环烷基”、“C 3-6单环环烷基”与“C 3-6环烷基”可以 互换使用，是指含3至6个环原子的饱和或部分不饱和的全碳单环。所述单环的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。3至6元单环的实例包括(但不限于)：环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮等。
当为多环环烷基时，多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
如本文所用，术语“螺环烷基”指饱和或部分不饱和多环环状烃基，体系中的环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)。术语“饱和的螺环烷基”是指螺环烷基中没有不饱和键。术语“部分不饱和的螺环烷基”是指螺环烷基中，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“螺环烷基”可以为包含5至20个环碳原子(即5至20元或C 5-20)的螺环烷基，其中的3至8元(即包含3至8个环碳原子或C 3-8)单环之间共用一个碳原子(称螺原子)。优选为6至14元螺环烷基，更优选为7至11元螺环烷基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为7元(4元单环/4元单环)、8元(4元单环/5元单环)、9元(4元单环/6元单环，5元单环/5元单环)、10元(5元单环/6元单环)或11元(6元单环/6元单环)单螺环烷基。螺环烷基(或7至11元螺环烷基)的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000057
如本文所用，术语“稠环烷基”是指饱和或部分不饱和多环环状烃基，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子。术语“饱和的稠环烷基”是指稠环烷基中没有不饱和键。术语“部分不饱和的稠环烷基”是指稠环烷基中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“稠环烷基”可以为包含5至20个环碳原子(即5至20元或C 5-20)的稠环烷基。优选为6至14元稠环烷基，更优选为6至10元稠环烷基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为8元(5元单环与5元单环稠合)、9元(5元单环与6元单环稠合)或10元(6元单环与6元单环稠合)双环稠环烷基。稠环烷基(或6至10元稠环烷基)的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000058
如本文所用，术语“桥环烷基”指饱和或部分不饱和多环环状烃基，体系中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。术语“饱和的桥环烷基”是指桥环烷基中没有不饱和键。术语“部分不饱和的桥环烷基”是指桥环烷基中有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“桥环烷基”可以为包含5至20个环碳原子(即5至20元或C 5-20)的桥环烷基。优选为6至14元桥环烷基，更优选为7至10元桥环烷基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000059
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“C 2-8烯基”指由2至8个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选为由2至6个碳原子和1到2个碳-碳双键组成的C 2-6烯基，更优选为由2至4个碳原子和1到2个碳-碳双键组成的C 2-4烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“C 2-8炔基”指由2至8个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选为由2至6个碳原子和1到2个碳-碳三键组成的C 2-6炔基，更优选为由2至4个碳原子和1到2个碳-碳三键组成的C 2-4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂环烷基”和“杂环烷基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，且其中一个或多个(优选为1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3(其中t3是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。术语“杂环烷基”可以为包含3至20个环原子(即3至20元)的杂环烷基；优选3至12元杂环烷基；更优选3至10元杂环烷基，更优选3至6元杂环烷基；其中一个或多个(优选为1至4个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3(其中t3是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的任何一种取代基)。所述杂环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。
如本文所用，“3至20元杂环烷基”、“3至12元杂环烷基”、“3至10元杂环烷基”或“3至6元杂环烷基”中，当这些杂环烷基为3元杂环烷基且只含有1个杂原子作为环原子时，该杂原子不为氮原子。
在本发明的一些实施方案中，“杂环烷基”是指单环杂环烷基，所述单环杂环烷基是饱和或部分不饱和的，优选包含3至8个环原子(即3至8元)，其中1个、2个或3个是杂原子的单环杂环烷基。更优选包含3至6个环原子(即3至6元)，其中1个、2个或3个是杂原子的单环杂环烷基。最优选包含5或6个环原子(即5或6元)，其中1个、2个或3个是杂原子的单环杂环烷基。如本文所用，术语“3至6元杂环烷基”与“3至6元单环杂环烷基”可互换使用，术语“5或6元杂环烷基”与“5或6元单环杂环烷基”可互换使用。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(O) t3，t3是整数0至2)。所述单环杂环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、 环内酯或环内酰胺结构。单环杂环烷基的非限制性实例包括：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
通常3至6元杂环烷基为3至6元单环杂环烷基。如本文所用，“3至6元单杂环”或“3至6元单环杂环烷基”可互换使用，是指3至6元饱和或部分不饱和单环中的1、2或3个碳原子被选自氮、氧或S(O) t5(其中t5是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳；优选4至6元，更优选5至6元。所述单杂环的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。3至6元单杂环的实例包括(但不限于)氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、吡咯啉、噁唑烷、哌嗪、二氧戊环、二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶等。
在本发明的一种实施方案中，所述单环杂环烷基为3至6元单环杂环烷基或4至6元单环杂环烷基，3至6元单环杂环烷基或4至6元单环杂环烷基非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000060
Figure PCTCN2021076160-appb-000061
Figure PCTCN2021076160-appb-000062
上述单环杂环烷基上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环烷基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环，与其他环形成稠合环的单环杂环烷基上相连的2个环原子优选地为C-C。
如本文所用，“3至6元含氮杂环烷基”是指所述3至6元杂环烷基中的一个环原子必须为氮原子，其余的环原子全部为碳原子或者其余的环原子中的0个、1个或2个环原子各自独立地为选自氮、氧或硫的杂原子。优选地，所述“3至6元含氮杂环烷基”通过该必须含有的氮原子与分子的其余部分连接。
在本发明的一些实施方案中，“杂环烷基”是指多环杂环烷基，包括螺杂环烷基、稠杂环烷基和桥杂环烷基。
如本文所用，术语“螺杂环烷基”指饱和或部分不饱和的多环杂环烷基，体系中单环之间共用一个原子(称螺原子)，其中一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。术语“饱和螺杂环烷基”是指螺杂环烷基体系中没有任何不饱和键。术语“部分不饱和螺杂环烷基”是指螺杂环烷基体系中的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“螺杂环烷基”可以为包含5至20个环原子(即5至20元)的螺杂环烷基，其中的3至8元(即包含3至8个环原子)单环之间共用一个原子(称螺原子)，优选为6至14元螺杂环烷基，更优选为7至11元螺杂环烷基；其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环烷基分为单螺杂环烷基、双螺杂环烷基或多螺杂环烷基，优选为单螺杂环烷基和双螺杂环烷基。更优选为7元(4元单环/4元单环)、8元(4元单环/5元单环)、9元(4元单环/6元单环，5元单环/5元单环)、10元(5元单环/6元单环) 或11元(6元单环/6元单环)单螺杂环烷基。螺杂环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000063
如本文所用，术语“稠杂环烷基”指饱和或部分不饱和的多环杂环烷基，体系中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子，且体系中的一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。术语“饱和稠杂环烷基”是指稠杂环烷基体系中没有任何不饱和键。术语“部分不饱和稠杂环烷基”是指稠杂环烷基体系中的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“稠杂环烷基”可以为包含5至20个环原子(即5至20元)的稠杂环烷基，优选为6至14元稠杂环烷基，更优选为6至10元稠杂环烷基，更优选为8至10元稠杂环烷基；体系中的一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) t4(其中t4是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为8元(5元单环与5元单环稠合)、9元(5元单环与6元单环稠合)或10元(6元单环与6元单环稠合)双环稠杂环烷基。稠杂环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000064
如本文所用，术语“桥杂环烷基”指饱和或部分不饱和的多环杂环烷基，体系中任意两个环共用两个不直接连接的原子，其中一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3其中t3是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。术语“饱和桥杂环烷基”是指桥杂环烷基体系中没有任何不饱和键。术语“部分不饱和桥杂环烷基”是指桥杂环烷基体系中的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。术语“桥杂环烷基”可以为包含5至20个环原子(即5至20元)的桥杂环烷基，优选为6至14元桥杂环烷基，更优选为7至10元桥杂环烷基；其中一个或多个(例如，1至4个或1至3个或1至2个)环原子为选自氮、氧或S(O) t3其中t3是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环烷基的非限制性实例包 括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000065
在本发明中，上述各类杂环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，“螺杂环烷基”、“桥杂环烷基”或“稠杂环烷基”中，当其中含有杂原子的环为3元环且只含有1个杂原子作为环原子时，该杂原子不为氮原子。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指完全不饱和脂肪族烃基。其可以为包含6至14个环原子(即6至14元或C 6-14)的全碳单环，全碳多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，环体系中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。优选为包含6至10个环原子(即6至10元或C 6-10)的芳基。环体系中的每个环包含5或6个环原子。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指单芳基或多芳基环，其非限制性实例包括：苯基，联苯基等。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指芳香稠合多环，所述芳香稠合多环为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合的多环基团，其非限制性实例包括：萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，本文所述芳基环(例如单芳基环，优选为苯基)可以与一个或多个非芳香环稠合形成多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为芳香环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元单环杂环烷基环，优选为5或6元单环杂环烷基环(所述单环杂环烷基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环，优选为5或6元单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为单芳基环或非芳香环。
在本文中，所述的苯基与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成9或10元双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环烷基环，所述5或6元单环杂环烷基环如文中所定义，所形成的9或10元双环也可以称为9或10元苯基杂环烷基环。
在本文中，所述的苯基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成9或10元双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如文中所定义，所形成的9或10元双环也可称为9或10元苯基环烷基环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指包含杂原子的完全不饱和脂肪族烃基。其可以为具有5至14个环原子(即5至14元)，优选为5至10个环原子(即5至10元)，更优选为5、6、8、9或10个环原子的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子或杂原子对的环)基团，其中包含1至4个杂原子作为环原子，杂原子选自氧、硫和氮。其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基优选在环体系中具有共享的6，10或14个π电子。所述环体系中至少一个环是芳族的。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)，单环杂芳基的非限制性实例包括：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指稠合多杂芳基环(优选为8至10元双环杂芳基环)。所述稠合多杂芳基环既包括单芳基环(优选为苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合的多环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也包括单环杂芳基(优选为5或6元单环杂芳基)与单环杂芳基(优选为5或6元单环杂芳基)稠合的多环基团(优选为8至10元双环杂芳基环)。
在本发明的一些实施方案中，形成稠合多环的单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000066
Figure PCTCN2021076160-appb-000067
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环烷基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
Figure PCTCN2021076160-appb-000068
Figure PCTCN2021076160-appb-000069
稠合多杂芳基环的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
上述单环杂芳基、或单芳基环与单环杂芳基环稠合的多环基团、或单环杂芳基与单环杂芳基稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接。当为多环基团时，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环、芳基环、单环环烷基环或单环杂环烷基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000070
在本发明的一些实施方案中，本发明所述的杂芳基环(例如单环杂芳基环，优选为5或6元单环杂芳基环)可以与一个或多个非芳香环稠合形成多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元(优选为5或6元)单环杂环烷基环(所述单环杂环烷基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元(优选为5或6元)单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。
上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环。
在本文中，所述的5或6元单环杂芳基与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成8至10元双杂环即指由5或6元单环杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环烷基环，所述5或6元单环杂环烷基环如文中所定义，所形成的8至10元双杂环也可以称为8至10元杂芳基杂环烷基环。
在本文中，所述的5或6元单环杂芳基与一个5或6元单环环烷基环稠合形成8至10元双杂环即指由5或6元单环杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如文中所定义，所形成的8至10元双杂环也可以称为8至10元杂芳基环烷基环。
其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021076160-appb-000071
Figure PCTCN2021076160-appb-000072
Figure PCTCN2021076160-appb-000073
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“C 1-10烷氧基”指-O-(C 1-10烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选C 1-6烷氧基，更优选C 1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，“氘代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)或所有氢被氘原子所 取代。
例如，“氘代C 1-10烷基”指烷基中一个或多个(如1、2、3、4或5个)或所有氢被氘原子取代，其中烷基的定义如上所述。优选为氘代C 1-6烷基，更优选为氘代C 1-3烷基。例如，氘代甲基可以是一氘代甲基、二氘代甲基或全氘代甲基。
如本文所用，“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
例如，“卤代C 1-10烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基。卤代C 1-8烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“卤代C 1-10烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基。包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“卤代C 3-8环烷基”指环烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中环烷基的定义如上所述。优选为卤代C 3-6环烷基。包括(但不限于)三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“羟甲基”指-CH 2OH，“羟乙基”指-CH 2CH 2OH或-CHOHCH 3。
如本文所用，术语“氰基甲基”指-CH 2CN，“氰基乙基”指-CH 2CH 2CN或-CHCNCH 3。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“氨基”指-NH 2。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO 2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH 2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(O)OH。
如本文所用，术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)。
如本文所用，术语“乙酰基”指-COCH 3。
本文中，表示在基团上的波浪线，不管以何形式出现，均表示此处为与分子其他部分连接之处。若基团上没有标注任何波浪线，则表示此基团中任何位置均有可能与分子其他位置连接。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有定义，本发明中所描述的某个基团被取代基取代时，是指本发明中所出现的所有该相同基团均可被取代基取代，即表示该基团以单独形式存在时可被取代，还表示该基团与其他基团以组合的形式存在时也可以被取代。例如R为-C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6单环环烷基、-C(O)C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 6-10芳基或-S(O) 2-C 3-6单环环烷基，其中所述C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 3-6单环环烷基任选地被取代，该描述也包括-C(O)C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 6-10芳基和-S(O) 2-C 3-6单环环烷基中的C 1-6烷基、C 6-10芳基和C 3-6单环环烷基任选地被取代。
除非另有定义，本发明所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如L为(CR L1R L2) s，当s为2时，即L为(CR L1R L2)-(CR L1R L2)，其中的两个R L1或R L2可以相同或不同，为各自独立的种类，例如L可以为C(CH 3)(CN)-C(CH 2CH 3)(OH)，C(CH 3)(CN)-C(CH 3)(OH)或C(CN)(CH 2CH 3)-C(OH)(CH 2CH 3)。
除非另有定义，本发明所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。
在本文中，C 1-10可以优选为C 1-6；更优选为C 1-4；更优选为C 1-3。例如，C 1-10烷基可以优选为C 1-6烷基；更优选为C 1-4烷基；更优选为C 1-3烷基。例如，C 1-10烷氧基可以优选为C 1-6烷氧基；更优选为C 1-4烷氧基；更优选为C 1-3烷氧基。
在本文中，C 3-20可以优选为C 3-10；更优选为C 3-8；更优选为C 3-6；更优选为C 3-5。例如，C 3-20环烷基可以优选为C 3-8环烷基；更优选为C 3-6环烷基；更优选为C 3-6环烷基。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述3至20元杂环烷基为3至6元杂环烷基、6至10元稠杂环烷基、7至11元螺杂环烷基或7至10元桥杂环烷基；其中，所述3至6元杂环烷基、6至10元稠杂环烷基、7至11元螺杂环烷基、7至10元桥杂环烷基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述C 3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述3至6元杂环烷基或3至6元单环杂环烷基选自如下结构：
Figure PCTCN2021076160-appb-000074
Figure PCTCN2021076160-appb-000075
Figure PCTCN2021076160-appb-000076
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述5或6元单环杂芳基选自：
Figure PCTCN2021076160-appb-000077
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述8至10元双环杂芳基选自：苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
所述“药学上可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。
“药学可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。包括但不限于有机碱的盐，比如铵盐，三乙胺盐，赖氨酸盐，精氨酸盐等。
本发明中提及的“溶剂化物”是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，一个与水形成的配合物称为“水合物”。本发明式(I)所示的化合物的溶剂化物属于本发明范围之内。
本发明式(I)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)所示的化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。本发明所述的“立体异构体”包括(但不限于)对映异构体、非对映异构体等。
本发明包括上述化合物的前药。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到母体化合物。具体的前药制备方法可参照(Saulnier,M.G.；Frennesson,D.B.；Deshpande,M.S.；Hansel,S.B and Vysa,D.M.Bioorg.Med.Chem Lett.1994,4,1985-1990；和Greenwald,R.B.；Choe,Y.H.；Conover,C.D.；Shum,K.；Wu,D.；Royzen,M.J.Med.Chem.2000,43,475.)。
通常，本发明化合物或其药学可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或前药可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本发明化合物的量。
本发明的药物组合物中含有的本发明化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
例如，本发明的化合物为化合物7所示的结构，其可以采用如下方法来制备：由化合物1制备化合物3；由化合物4与烯基化试剂反应制备化合物5；化合物5与NH 2-L-R 0反应制备化合物6；化合物6与化合物3反应制备化合物7。
Figure PCTCN2021076160-appb-000078
各式中，X 1、X 2、X 3各自独立地为离去基团(例如氟、溴、碘等)；A、L、R 0各自定 义同前。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。本发明所使用的原料、试剂或溶剂可经市售获得。部分实施例的原料或试剂若未给出制备方法，即便没有明确说明所参考的制备方法，其可参考本文其他实施例中描述的方法获得。
缩写说明：EtOAc：乙酸乙酯；PE：石油醚；ACN：乙腈；IPA：异丙醇；DEA：二乙胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；FA：甲酸，Hex：己烷，EtOH：乙醇，HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DMA：二甲基乙酰胺；DME：二甲醚；H 2O：水；MeOH：甲醇；DCM：二氯甲烷；i-PrOH：异丙醇；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；DMF：二甲基甲酰胺；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；S-phos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。
以下实施例中所用的减法HPLC方法如下：柱型号:xbridge C 18 19*150mm,5μm；体系：10mmol/L,NH 4HCO 3水溶液；流速：15mL/min；梯度:20～45％ACN-NH 4HCO 3；柱温：室温。
实施例1：制备N-(6-(6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z1)
Figure PCTCN2021076160-appb-000079
步骤一：氮气保护下，向50mL三口圆底烧瓶中加入30mL无水N,N-二甲基甲酰胺和碳酸钾(819.80mg，5.940mmol)，最后加入1-(1-溴乙基)-4-氟苯(1.0g，4.950mmol)和4-硝基-1H-吡唑(0.5594g，4.950mmol)，室温搅拌2小时。向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(0.8378g，收率(以下简称为Y)：72％)。ES-API:[M+H] +＝236.1。
步骤二：向100mL单口圆底烧瓶中加入40mL甲醇和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H- 吡唑(0.8378g，3.564mmol),最后加入0.5g钯碳。氢气保护下室温搅拌12小时。反应完毕，过滤，滤液减压旋干得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(680.0mg，3.3156mmol，Y:37％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤三：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(680.0mg，3.3156mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯，然后用水(45mL*3)和饱和食盐水(45mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(388.05mg,Y:81％)。ES-API:[M+H] +＝415.0
步骤四：氮气保护下，将3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(164.3mg,0.397mmol),(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(174.68mg,0.794mmol)，碳酸钠(84.16mg,0.794mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(49.60mg,0.05955mmol)溶解在12mL二氧六环和3mL H 2O中，氮气置换三次，微波条件下90℃反应35分钟。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z1,75.0mg,Y:36％)。ES-API:[M+H] +＝511.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.23(s,1H),8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.27(d,J＝10.2Hz,2H),8.05(d,J＝9.4Hz,1H),7.90–7.79(m,2H),7.33–7.24(m,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),5.60(q,J＝6.9Hz,1H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.05(s,3H),1.75(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例2：制备N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z2)
Figure PCTCN2021076160-appb-000080
步骤一：氮气保护下，在0℃下向50mL三口圆底烧瓶中加入30mL四氢呋喃和四氢-2H-吡喃-4-醇(1.30g，12.74mmol)，然后加入氢化钠(305.73mg，7.643mmol),最后加入2,3,5-三氟苄腈(1.0g，6.369mmol)缓慢升温至55℃反应12小时。反应完毕后，冷却至0℃，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1.65g，粗产品)。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入80mL四氢呋喃和3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1.65g，粗产品),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(30mL,2M，60mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至 不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.16g，Y:75％)。ES-API:[M+H] +＝244.1。
步骤三：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(843.45mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯,然后用水(45mL*3)和饱和食盐水(45mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(540mg,crude)。ES-API:[M+H] +＝453.1。
步骤四：氮气保护下，将3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(180mg,crude),(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(174.68mg,0.794mmol),碳酸钠(84.16mg,0.794mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(49.60mg,0.05955mmol)溶解在12mL二氧六环和3mLH 2O中，氮气置换三次，微波下90℃反应35分钟。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z2,8.0mg,Y:7.8％)。ES-API:[M+H] +＝549.2. 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.41(s,1H),8.04(s,1H),7.65(s,1H),7.05(d,J＝9.4Hz,1H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),5.99(dd,J＝15.8,8.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.49(s,1H),2.84(t,J＝6.7Hz,2H),2.64(t,J＝10.0Hz,2H),2.50(s,2H),2.43(t,J＝6.5Hz,2H),1.39(s,3H),1.17(s,2H),0.98(d,J＝10.2Hz,2H).
实施例3：制备N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z3)
Figure PCTCN2021076160-appb-000081
步骤一：氮气保护下，在0℃下向50mL三口圆底烧瓶中加入30mL四氢呋喃和四氢呋喃-3-醇(1.12g，12.74mmol)，然后加入氢化钠(305.73mg，7.643mmol),最后加入2,3,5-三氟苄腈(1.0g，6.369mmol)缓慢升温至55℃反应12小时。反应完毕后，冷却至0℃，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(1.50g，粗产品)。ES-API:[M+H] +＝226.1。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入80mL四氢呋喃和3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(1.50g，粗产品),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(30mL,2M，60mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡 产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺(0.773g，Y:53％)。ES-API:[M+H] +＝230.1。
步骤三：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺(773mg，3.375mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯,然后用水(45mL*3)和饱和食盐水(45mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(335mg,Y:66％)。ES-API:[M+H] +＝439.1。
步骤四：氮气保护下，将3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(120mg,0.2733mmol),(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸(120.0mg,0.5454mmol),碳酸钠(90mg,0.8490mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35.0mg,0.04278mmol)溶解在12mL二氧六环和3mL H 2O中，氮气置换三次，微波条件下90℃反应35分钟。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z3,21.0mg,Y:21.5％)。ES-API:[M+H] +＝535.1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.23(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.5Hz,1H),7.30–7.16(m,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),4.94(s,1H),4.69(s,2H),3.90(q,J＝7.9Hz,1H),3.88–3.82(m,1H),3.73(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),3.65(dd,J＝13.6,5.4Hz,3H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),2.10–2.01(m,5H).
实施例4：制备3-(2-氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(2-三氟甲氧基-苄基)-7,8-二氢-6H-[1,6]萘啶-5-酮(Z4)
Figure PCTCN2021076160-appb-000082
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol)，三乙胺(5.56mL,39.923mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:52％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(150mg，0.620mmol)和((2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(178mg， 0.929mmol)在DMA(4mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(10mL*3)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(135mg,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝401.0
步骤三：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(110mg,0.274mmol),联硼酸频那醇酯(104mg,0.411mmol),醋酸钾(67mg,0.685mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.014mmol)和1,4-二氧六环(20ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝367.1。
步骤四：N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基乙酰胺的合成：氮气保护下，将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(19mg,0.114mmol),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.137mmol),碳酸钠(18mg,0.171mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2mg,0.002mmol)溶解在2mL DME/H 2O/EtOH(7:3:2)中，氮气置换三次，将反应在120℃下微波辐射30分钟。冷却至室温，粗品经酸法HPLC纯化得到黄色粉末3-(2-氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(2-三氟甲氧基-苄基)-7,8-二氢-6H-[1,6]萘啶-5-酮(Z4,6.2mg,Y:10％)。ES-API:[M+H] +＝455.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.37(m,5H),5.65(s,2H),4.83(m,2H),3.65(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H),3.21(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.2Hz,2H).
实施例5：制备N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z5)
Figure PCTCN2021076160-appb-000083
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(128mg,1.625mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(250mg,1.483mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(281mg，Y:90％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤三：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(150mg，0.620mmol)和((2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(178mg，0.929mmol)在DMA(4mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(10mL*3)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(135mg,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝401.0
步骤四：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(110mg,0.274mmol),联硼酸频那醇酯(104mg,0.411mmol),醋酸钾(67mg,0.685mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.014mmol)和1,4-二氧六环(20ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝367.1。
步骤五：N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(24mg,0.114mmol),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.137mmol),碳酸钠(18mg,0.171mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2mg,0.002mmol)溶解在2mL DME/H 2O/EtOH(7:3:2)中，氮气置换三次，将反应在120℃下微波辐射30分钟。冷却至室温，粗品经酸法HPLC纯化得到黄色粉末N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基乙酰胺(Z5,8.2mg,Y:12％)。ES-API:[M+H] +＝497.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.37(m,4H),4.84(s,2H),3.66(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.2Hz,2H),3.23(t,J1＝6.4Hz,J2＝13.2Hz,2H),2.11(s,3H).
实施例6：制备N-(6-(6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z6)
Figure PCTCN2021076160-appb-000084
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0。
步骤三：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤四：3-溴-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(500mg，2.066mmol)和(2-(环戊氧基)-5-氟苯基)甲胺(648mg，3.098mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(10mL*3)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:35％)。ES-API:[M+H] +＝419.0。
步骤五：N-(6-(6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.119mmol),N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(66mg,0.298mmol),碳酸钠(38mg,0.357mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应4小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z6,7.8mg,Y:10％)。ES-API:[M+H] +＝515.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.03-6.93(m,3H),4.80-4.77(m,1H),4.60(s,2H),3.59(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H),3.15(t,J1＝6.4Hz,J2＝13.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.84-1.80(m,2H),1.67-1.58(m,4H),1.51-1.47(m,2H).
实施例7：制备N-(6-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z7)
Figure PCTCN2021076160-appb-000085
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0。
步骤三：1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：醋酸铵(28.3g,367.377mmol)被加入到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(5g,24.492mmol)的MeOH(70ml)和ACN(70ml)溶液中,反 应混升温至65℃反应2小时。冷却至室温，氰基硼氢化钠(2.309g,36.738mmol)被加入到反应液中。反应液65℃搅拌过夜。LCMS显示反应完全，反应液被浓缩至干，残留物溶解于50ml EtOAc中，然后用水(20mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用薄层色谱板(EtOAc/PE＝1:4)纯化得到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.9g,Y:38％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤四：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤五：3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(780mg，3.222mmol)和1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.653g，8.055mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射8小时，冷却至室温，反应液加入30mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(769mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝415.0。
步骤六：N-(6-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.120mmol),N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(79mg,0.360mmol),碳酸钠(38mg,0.360mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应4小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z7,17.67mg,Y:29％)。ES-API:[M+H] +＝511.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.65(m,1H),7.46-7.38(m,3H),6.13-6.09(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.11-3.00(m,2H),2.94-2.87(m,1H),2.05(s,3H),1.51(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例8：制备N-(6-(5-氧代-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z8)
Figure PCTCN2021076160-appb-000086
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0。
步骤三：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤四：3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(150mg，0.620mmol)和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(296mg，1.549mmol)在DMA(4mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射2小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(159mg,Y:64％)。ES-API:[M+H] +＝401.0。
步骤五：N-(6-(5-氧代-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基乙酰胺的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.125mmol),N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(83mg,0.375mmol),碳酸钠(40mg,0.375mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂 铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应4小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(5-氧代-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z8,16.9mg,Y:29％)。ES-API:[M+H] +＝497.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.33-7.28(m,1H),4.83(s,2H),3.70(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.23(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.13(s,3H).
实施例9：制备N-(6-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z9)
Figure PCTCN2021076160-appb-000087
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0
步骤三：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤四：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波 瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤五：N-(6-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.119mmol),N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(79mg,0.358mmol),碳酸钠(38mg,0.358mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应3小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z9,10.11mg,Y:25％)。ES-API:[M+H] +＝515.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),7.41-7.40(m,2H),4.83(s,2H),3.74(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H),3.24(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),2.12(s,3H).
实施例10：制备N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(Z10)
Figure PCTCN2021076160-appb-000088
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺的合成：环丙烷碳酰氯(175mg,1.670mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(256mg,1.519mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中,反应混合物室温搅拌3小时。LCMS显示反应完全，反应液加入20mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(191mg，Y:53％)。ES-API:[M+H] +＝237.1。
步骤二：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g, 39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤三：3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(150mg，0.620mmol)和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(296mg，1.549mmol)在DMA(4mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射2小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(159mg,Y:64％)。ES-API:[M+H] +＝401.0
步骤四：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(96mg,0.239mmol),联硼酸频那醇酯(91mg,0.359mmol),醋酸钾(59mg,0.598mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(9mg,0.012mmol)和1,4-二氧六环(20mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(88mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝367.1
步骤五：N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(31mg,0.132mmol),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(44mg,0.120mmol),碳酸钠(32mg,0.300mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应3小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(Z10,8.63mg,Y:14％)。ES-API:[M+H] +＝523.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.39(m,4H),4.86(s,2H),3.68(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.24(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.00-1.97(m,1H),0.88-0.84(m,4H).
实施例11：制备6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z11)
Figure PCTCN2021076160-appb-000089
步骤一：3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，钠氢(1.4g,36.04mmol)被分批加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(3.346g,32.76mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。2,3,5-三氟苄腈(2.537g,16.38mmol)加入反应液，反应液55℃搅拌12小时。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入50mL水淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.918g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤二：(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH 3-THF(21mL,20.901mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1g,4.18mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热回流过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取，合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.017g,Y:70％)。ES-API:[M+H] +＝244.1
步骤三：3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(172mg，0.710mmol)和(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(345mg，1.420mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(268mg,Y:53％)。ES-API:[M+H] +＝453.1
步骤四：6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.066mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶(20mg,0.100mmol)，磷酸钾(35mg,0.165mmol)，四三苯基膦钯(4mg,0.0033mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z11,4.0mg,Y:13％)。ES-API:[M+H] +＝452.1
实施例12：制备6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z12)
Figure PCTCN2021076160-appb-000090
步骤一：3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，钠氢(1.4g,36.04mmol)被分批加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(3.346g,32.76mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。2,3,5-三氟苄腈(2.537g,16.38mmol)加入反应液，反应液55℃搅拌12小时。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入50mL水淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.918g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤二：(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH 3-THF(21mL,20.901mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1g,4.18mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热回流过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.017g,Y:70％)。ES-API:[M+H] +＝244.1
步骤三：3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(172mg，0.710mmol)和(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(345mg，1.420mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(268mg,Y:53％)。ES-API:[M+H] +＝453.1
步骤四：6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(238mg,0.527mmol),联硼酸频那醇酯(201mg,0.790mmol),醋酸钾(129mg,1.318mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(19mg,0.026mmol)和1,4-二氧六环(20mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(220mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝419.2
步骤五：6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄 基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(55mg,0.132mmol),2-溴吡啶(21mg,0.132mmol),碳酸钠(35mg,0.329mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.4mg,0.0066mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在100℃油浴中加热过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到黑色粘稠固体6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z12,20.72mg,Y:35％)。ES-API:[M+H] +＝452.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(d,J＝3.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.33-4.27(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.69(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.23(t,J1＝4.8Hz,J2＝10.4Hz,2H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.67(m,2H).
实施例13：制备3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z13)
Figure PCTCN2021076160-appb-000091
步骤一：3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，钠氢(1.4g,36.04mmol)被分批加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(3.346g,32.76mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。2,3,5-三氟苄腈(2.537g,16.38mmol)加入反应液，反应液55℃搅拌12小时。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入50mL水淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.918g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤二：(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH 3-THF(21mL,20.901mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1g,4.18mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热回流过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.017g,Y:70％)。ES-API:[M+H] +＝244.1
步骤三：3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(172mg，0.710mmol)和(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(345mg，1.420mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％) 在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(268mg,Y:53％)。ES-API:[M+H] +＝453.1
步骤四：6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(238mg,0.527mmol),联硼酸频那醇酯(201mg,0.790mmol),醋酸钾(129mg,1.318mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(19mg,0.026mmol)和1,4-二氧六环(20mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(220mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝419.2
步骤五：3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(55mg,0.132mmol),7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(26mg,0.132mmol),碳酸钠(35mg,0.329mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.4mg,0.0066mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在100℃油浴中加热过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z13,8.68mg,Y:13％)。ES-API:[M+H] +＝492.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝2.0Hz,1H),9.08(d,J＝6.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.34(d,J＝0.8Hz,1H),7.67(dd,J1＝1.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),4.82(s,2H),4.32-4.28(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.71(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),3.25(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),1.98-1.95(m,2H),1.75-1.67(m,2H).
实施例14：制备3-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z14)
Figure PCTCN2021076160-appb-000092
步骤一：6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的合成：溴化氰(1.05g,9.905mmol)，4-溴-2-甲基氨基苯胺(1g,4.952mmol)溶解在甲醇(10ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液分批加入到EtOAc(100ml),sat.NaHCO 3(aq)(100ml)和H 2O(20ml)中，分离有机相，饱和食盐水(20ml*3)洗涤，干燥，浓缩得到6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(769mg,Y:69％)。ES-API:[M+H] +＝226.0。
步骤二：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤三：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤四：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.477mmol),联硼酸频那醇酯(244mg,0.955mmol),醋酸钾(117mg,1.193mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.0477mmol)和1,4-二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝385.1。
步骤五：3-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(111mg,0.239mmol),6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(27mg,0.120mmol),碳酸钠(32mg,0.300mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体3-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z14,47.33mg,Y:81％)。ES-API:[M+H] +＝486.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.34(dd,J1＝1.2Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.22(d,J＝6.4Hz,1H),6.55(s,2H),4.81(s,2H),3.71(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),3.58(s,3H),3.16(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H).
实施例15：制备N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(Z15)
Figure PCTCN2021076160-appb-000093
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤三：N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺的合成：醋酸酐(3.775g,36.98mmol)加入到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(2.5g,18.5mmol)的甲苯(50mL)中,反应液加热回流过夜。冷却至室温，过滤得到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(2.14g，Y:65％)。ES-API:[M+H] +＝178.1
步骤四：N-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺的合成：在氢气保护下，PtO 2(192mg,0.847mmol)加入到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(1g,5.650mmol)的EtOH(20mL)中,反应液在氢气保护下室温反应3天。过滤、浓缩得到N-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(1.02g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝182.1
步骤五：N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(18mg,0.099mmol),3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(42mg,0.099mmol),叔丁醇钠(24mg,0.248mmol),Pd 2(dba) 3(6mg,0.0099mmol)和BINAP(6mg,0.0099mmol)溶解在5mL甲苯中，氮气置换三次，反应液在110℃油浴中反应过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(Z15,4.8mg,Y:9％)。ES-API:[M+H] +＝520.2。
实施例16：制备3-(2-氨基苯并[d]恶唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢 -1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z16)
Figure PCTCN2021076160-appb-000094
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.477mmol),联硼酸频那醇酯(244mg,0.955mmol),醋酸钾(117mg,1.193mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.0477mmol)和1,4-二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝385.1
步骤四：3-(2-氨基苯并[d]恶唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.107mmol),6-溴苯并[d]恶唑-2-胺(34mg,0.161mmol),碳酸钠(28mg,0.268mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9mg,0.0107mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体3-(2-氨基苯并[d]恶唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z16,20.98mg,Y:43％)。ES-API:[M+H] +＝473.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H),7.56(s,2H),7.50(dd,J1＝0.8Hz,J2＝6.4Hz,1H),7.44-7.40(m,3H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),4.81(s,2H),3.72(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),3.18(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H).
实施例17：制备3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢 -1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z17)
Figure PCTCN2021076160-appb-000095
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.477mmol),联硼酸频那醇酯(244mg,0.955mmol),醋酸钾(117mg,1.193mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.0477mmol)和1,4-二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝385.1
步骤四：3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.107mmol),5-溴苯并[d]恶唑-2-胺(34mg,0.161mmol),碳酸钠(28mg,0.268mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9mg,0.0107mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体3-(2-氨基苯并[d]恶唑-5-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z17,13.82mg,Y:27％)。ES-API:[M+H] +＝473.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.55-7.53(m,3H),7.46-7.39(m,4H),7.32(dd,J1＝1.6Hz,J2＝6.8Hz,1H),4.81(s,2H),3.72(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),3.18(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H).
实施例18：制备3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二 氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z18)
Figure PCTCN2021076160-appb-000096
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离，浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.477mmol),联硼酸频那醇酯(244mg,0.955mmol),醋酸钾(117mg,1.193mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.0477mmol)和1,4-二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝385.1
步骤四：3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.064mmol),6-溴-2,7a-二氢-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(20mg,0.097mmol),碳酸钠(17mg,0.160mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.0064mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z18,11.39mg,Y:38％)。ES-API:[M+H] +＝472.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(bs,1H),8.91(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.44-7.39(m,4H),7.24-7.20(m,2H),6.29(s,2H),4.81(s,2H),3.71(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H),3.17(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H).
实施例19：制备3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z19)
Figure PCTCN2021076160-appb-000097
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0
步骤三：5-氟-2-(吗啉代甲基)苄腈的合成：氮气保护下，将5-氟-2-甲酰基苄腈(1g,6.711mmol),吗啉(642mg,7.383mmol),NaBH(OAc) 3(2.134g,10.067mmol)溶解在40mL EtOH中，反应液在氮气保护下搅拌20小时。待反应完毕，用1N NaOH(aq)(20mL)淬灭反应，反应液分批倒入EtOAc(30mL)和H 2O(30mL)中，分离有机相，用H 2O(10mL)，盐水(10mL*2)洗涤有机相，然后干燥、浓缩得到粗品5-氟-2-(吗啉代甲基)苄腈(1.187g,Y:80％)。ES-API:[M+H] +＝221.1
步骤四：(5-氟-2-(吗啉代甲基)苯基)甲胺的合成：将Raney-Ni(240mg,2.698mmol)加入到5-氟-2-(吗啉代甲基)苄腈(1.187g,5.395mmol)的EtOH(20mL)中，反应液在氢气保护下搅拌过夜。待反应完毕，过滤得到粗品(5-氟-2-(吗啉代甲基)苯基)甲胺(236mg,Y:20％)。ES-API:[M+H] +＝225.1
步骤五：3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(127mg，0.527mmol)和(5-氟-2-(吗啉代甲基)苯基)甲胺(236mg，1.054mmol)在DMA(3mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的 有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(178mg,Y:78％)。ES-API:[M+H] +＝434.1
步骤五：N-(6-(6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(50mg,0.166mmol),3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(72mg,0.166mmol),碳酸钠(44mg,0.415mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg,0.0083mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z19,10mg,Y:11％)。ES-API:[M+H] +＝530.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.05-6.99(m,2H),4.88(s,2H),3.60(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.45-3.44(m,6H),3.16(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.29(s,4H),2.05(s,3H).
实施例20：制备N-(6-(6-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z20)
Figure PCTCN2021076160-appb-000098
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。 ES-API:[M+H] +＝221.0
步骤三：2-环丙氧基-3,5-二氟苄腈的合成：2,3,5-三氟苄腈(1.57g,10mmol)，环丙醇(581g,10mmol)，Cs 2CO 3(8.15g,25mmol)溶解于DMF(60ml)中,反应混合物升温至75℃搅拌7小时。LCMS显示反应完全，加入50mL水淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品2-环丙氧基-3,5-二氟苄腈(1.952g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝196.1。
步骤四：(2-环丙氧基-3,5-二氟苯基)甲胺的合成：BH 3-THF(30mL,30mmol)加入到2-环丙氧基-3,5-二氟苄腈(1.952g,10mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热回流过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(2-环丙氧基-3,5-二氟苯基)甲胺(1.474g,Y:74％)。ES-API:[M+H] +＝200.1
步骤五：3-溴-6-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(136mg，0.564mmol)和(2-环丙氧基-3,5-二氟苯基)甲胺(337mg，1.693mmol)在DMA(6mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(231mg,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝409.1
步骤六：N-(6-(6-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(33mg,0.110mmol),3-溴-6-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(30mg,0.074mmol),碳酸钠(29mg,0.275mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.5mg,0.0055mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(6-(2-环丙氧基-3,5-二氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z20,20mg,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝505.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.23-4.20(m,1H),3.69(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.24(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.13(s,3H),0.84(s,2H),0.65-0.61(s,2H).
实施例21：制备N-(6-(6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z21)
Figure PCTCN2021076160-appb-000099
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0
步骤三：5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，钠氢(1g,25mmol)被分批加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(2.043g,20mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。2,5-二氟苄腈(1.39g,10mmol)加入反应液，反应液55℃搅拌12小时。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入50mL水淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(2.21g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝222.1。
步骤四：(5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH 3-THF(30mL,30mmol)加入到5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(2.21g,10mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热回流过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(5-氟-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.718g,Y:76％)。ES-API:[M+H] +＝226.1
步骤五：3-溴-6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(163mg，0.676mol)和(5-氟-2-(((四氢-2H-吡 喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(456mg，2.027mmol)在DMA(6mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(295mg,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝435.1
步骤六：N-(6-(6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(53mg,0.173mmol),3-溴-6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.115mmol),碳酸钠(30mg,0.288mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg,0.0087mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(6-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z21,34.78mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝531.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.06(m,3H),4.74(s,2H),4.63-4.60(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.70(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.51-3.47(m,2H),3.24(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.99-1.96(m,2H),1.66-1.59(m,2H).
实施例22：制备3-(2-氨基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z22)
Figure PCTCN2021076160-appb-000100
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温， 反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤三：N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺的合成：醋酸酐(3.775g,36.98mmol)加入到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(2.5g,18.5mmol)的甲苯(50mL)中,反应液加热回流过夜。冷却至室温，过滤得到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(2.14g，Y:65％)。ES-API:[M+H] +＝178.1
步骤四：N-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺的合成：在氢气保护下，PtO 2(192mg,0.847mmol)加入到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(1g,5.650mmol)的EtOH(20mL)中,反应液在氢气保护下室温反应3天。过滤、浓缩得到N-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(1.02g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝182.1
步骤五：N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(18mg,0.099mmol),3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(42mg,0.099mmol),叔丁醇钠(24mg,0.248mmol),Pd 2(dba) 3(6mg,0.0099mmol)和BINAP(6mg,0.0099mmol)溶解在5mL甲苯中，氮气置换三次，反应液在110℃油浴中反应过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(4.8mg,Y:9％)。ES-API:[M+H] +＝520.2
步骤六：3-(2-氨基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：将6N NaOH(aq.)(2.0mg,0.0462mmol)加入到N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙酰胺(4.8mg,0.00924mmol)的甲醇(5mL)溶液中，反应液加热回流过夜。待反应完全将反应液浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z22,1.98mg,Y:45％)。ES-API:[M+H] +＝478.1
实施例23：制备N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z23)
Figure PCTCN2021076160-appb-000101
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0
步骤三：5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的合成：氮气保护下，将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.144g,5.5mmol),2-溴-5-氟苄腈(1g,5.0mmol),碳酸钠(1.325g,12.5mmol),四三苯基膦(289mg,0.25mmol)溶解在10mL EtOH,10mL甲苯和2mL H 2O中，氮气置换三次，反应液加热回流过夜，LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.15g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝202.1。
步骤四：(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成：氢气保护下，Raney-Ni(115mg)加入到5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.15g,5.721mmol)的EtOH(20ml)溶液中，反应液在氢气保护下室温搅拌过夜，LCMS显示反应完全。过滤、浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(661mg,Y:56％)。ES-API:[M+H] +＝206.1
步骤五：3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(50mg，0.207mol)和5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(127mg，0.62mmol)在DMA(3mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1 小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(86mg,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝415.1
步骤六：N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(188mg,0.621mmol),3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(86mg,0.207mmol),碳酸钠(55mg,0.518mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,0.010mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色色固体N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z23,22.32mg,Y:23％)。ES-API:[M+H] +＝511.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.44-7.41(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.14-7.09(m,1H),4.86(s,2H),3.90(s,3H),3.62(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),3.23(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),2.13(s,3H).
实施例24：制备3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z24)
Figure PCTCN2021076160-appb-000102
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三 次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.477mmol),联硼酸频那醇酯(244mg,0.955mmol),醋酸钾(117mg,1.193mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.0477mmol)和1,4-二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝385.1
步骤四：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：Cs 2CO 3(3.827g,11.738mmol)一次性加入到7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g,4.695mmol),1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.618g,10.329mmol)的DMF(25mL)溶液中,反应液室温搅拌过夜。待反应完全，将反应液加入H 2O(60mL),EtOAc(25*4mL)萃取，合并的有机相用盐水(25*3mL)洗涤，有机相干燥、浓缩后残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473g,Y:69％)。ES-API:[M+H] +＝453.1
步骤五：7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473g,3.249mmol)，NIS(731mg,3.249mmol)的DMF(7mL)溶液加入3滴TFA,反应液室温搅拌过夜。待反应完全后，将反应液倾倒于冰水和1.5M Na 2HPO 4(1:1)中,析出黄色不溶物，过滤，滤饼用先用乙酸乙酯打浆，然后用甲醇打浆得到白色粉末状产物7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.88g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝579.0
步骤六：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：氮气保护下，向10mL耐压瓶中依次加入7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg,1.036mmol)，CuI(216mg,1.14mmol),DMF(9mL),氮气置换三次，向上述反应液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(795mg,4.143mmol)，将反应瓶放置在80℃油浴锅中，加热反应3小时。待反应完全，冷却至室温，过滤掉不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，浓缩滤液得到7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720mg,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝521.0
步骤七：7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720mg,1.385mmol)和TFA(6mL)置于20mL封管中,反应液在110℃油浴锅中加热反应4小时。待反应完全，冷却至室温。浓缩残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -4-胺(233mg,Y:60％)。ES-API:[M+H] +＝281.0
步骤八：3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg,0.142mmol),6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(133mg,0.284mmol),磷酸钾(90mg,0.426mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(12mg,0.0142mmol)溶解在3mL DMF和0.5mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在100℃油浴中加热反应3小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z24,4.60mg,Y:6％)。ES-API:[M+H] +＝541.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,2H),4.81(s,2H),3.73(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H),3.21(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H).
实施例25：制备6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z25)
Figure PCTCN2021076160-appb-000103
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.477mmol),联硼酸频那醇酯(244mg,0.955mmol),醋酸钾(117mg,1.193mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.0477mmol)和1,4- 二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝385.1
步骤四：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150mg,0.322mmol),7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(34mg,0.161mmol),碳酸钠(43mg,0.403mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg,0.008mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应3小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z25,26.0mg,Y:34％)。ES-API:[M+H] +＝472.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.95(d,J＝5.6Hz,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,2H),4.83(s,2H),3.74(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.23(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.51(s,3H).
实施例26：制备N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z26)
Figure PCTCN2021076160-appb-000104
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol),醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0
步骤三：5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈的合成：向100mL圆底烧瓶中加入2-溴-5-氟苄腈(2g,10mmol),联硼酸频那醇酯(5.12g,20mmol),醋酸钾(2.45g,25mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(358mg,0.5mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(2.47g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝166.0
步骤四：5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈的合成：氮气保护下，将5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄腈(2.47g,10mmol),3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(1g,6.173mmol),碳酸钠(1.64g,15.433mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(252mg,0.309mmol)溶解在15mL二氧六环和3mLH 2O中，氮气置换三次，反应液加热至95℃过夜，LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈(91mg,Y:14％)。ES-API:[M+H] +＝203.1。
步骤五：(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲胺的合成：氢气保护下，Raney-Ni(10mg)加入到5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈(91mg,0.45mmol)的EtOH(10ml)溶液中，反应液在氢气保护下室温搅拌过夜，LCMS显示反应完全。过滤、浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲胺(40mg,Y:43％)。ES-API:[M+H] +＝207.1
步骤六：3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(23mg，0.097mol)和(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲胺(40mg，0.194mmol)在DMA(2mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1.5小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化。得到粗品3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60mg)。ES-API:[M+H] +＝416.0
步骤七：N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(44mg,0.145mmol),3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60mg,0.145mmol),碳酸钠(38mg,0.363mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(6mg,0.00725mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色色固体N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z26,0.71mg,Y:1％)。ES-API:[M+H] +＝512.4。
实施例27：制备3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3S,4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27-1)和3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27-2)
Figure PCTCN2021076160-appb-000105
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol)，三乙胺(5.56mL,39.923mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离，浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g，Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：顺-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(842mg，3.494mmol)和顺-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.138g，10.481mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1.5小时，冷却至室温，反应液加入35mL乙酸乙酯，然后用水(20mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到顺-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(461mg，Y:32％)。ES-API:[M+H] +＝414.1
步骤三：顺-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：向50mL圆底烧瓶中加入顺-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.557mmol),联硼酸频那醇酯(285mg，1.114mmol),醋酸钾(136mg，1.393mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.028mmol)和1,4-二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品顺-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(257mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝462.2
步骤四：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成： Cs 2CO 3(3.827g，11.738mmol)一次性加入到7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，4.695mmol)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.618g，10.329mmol)的DMF(25mL)溶液中,反应液室温搅拌过夜。待反应完全，将反应液加入H 2O(60mL)，EtOAc(25*4mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(25*3mL)洗涤，有机相干燥、浓缩后残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473g，Y:69％)。ES-API:[M+H] +＝453.1
步骤五：7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473g，3.249mmol)，NIS(731mg，3.249mmol)的DMF(7mL)溶液加入3滴TFA,反应液室温搅拌过夜。待反应完全后，将反应液倾倒于冰水和1.5M Na 2HPO 4(1:1)中，析出黄色不溶物，过滤，滤饼用先用乙酸乙酯打浆，然后用甲醇打浆得到白色粉末状产物7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.88g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝579.0
步骤六：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：氮气保护下，向10mL耐压瓶中依次加入7-溴-5-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg，1.036mmol)，CuI(216mg，1.14mmol),DMF(9mL),氮气置换三次，向上述反应液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(795mg，4.143mmol)，将反应瓶放置在80℃油浴锅中，加热反应3小时。待反应完全，冷却至室温，过滤掉不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，浓缩滤液得到7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝521.0
步骤七：7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720mg，1.385mmol)和TFA(6mL)置于20mL封管中，反应液在110℃油浴锅中加热反应4小时。待反应完全，冷却至室温。浓缩残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(233mg，Y:60％)。ES-API:[M+H] +＝281.0
步骤八：顺-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：氮气保护下，将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.714mmol)，顺-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(567mg，1.230mmol),碳酸钠(151mg，1.428mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg，0.0357mmol)溶解在20mL二氧六环和4mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应3小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品顺-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(295mg，Y:77％)。ES-API:[M+H] +＝536.2
步骤九：顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：TFA(1mL，12.682mmol)加入到顺-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(295mg，0.551mmol)的DCM(5mL)溶液中，室温搅拌3小时。待反应完全，浓缩得到粗品顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(306mg,Y:99％))。ES-API:[M+H] +＝436.1
步骤十：顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3- 三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向25mL圆底烧瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(54mg,0.345mmol),顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150mg,0.345mmol),PyBOP(180mg,0.345mmol)，DIPEA(136mg,1.035mmol)和DMF(5ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体:顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27,68mg,Y:34％)。ES-API:[M+H]+＝576.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.22(m,1H),8.97-8.96(m,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.11-7.07(m,1H),5.45-5.19(m,2H),4.44-4.22(m,1H),4.13-3.97(m,1H),3.83-3.70(m,4H),3.19-3.15(m,2H),1.58-1.55(m,3H).
步骤十一：3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的拆分：将上述步骤得到的化合物Z27用SFC手性拆分(柱：Chiralpak IG 250mm*4.6mm 5um；流动相：CAN/IPA＝70:30；流速：1ml/min；柱温：室温)得到如下两种构型的化合物：
收集保留时间为4.5min的化合物：结构被任意指定为3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3S,4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27-1，20mg,Y:20％),ES-API:[M+H] +＝576.2；
收集保留时间为8.1min的化合物：结构被任意指定为3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27-2，19.6mg,Y:20％),ES-API:[M+H] +＝576.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22-9.21(m,1H),8.97-8.95(m,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.10(d,J＝10.8Hz,1H),5.43-5.12(m,2H),4.43-4.26(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.87-3.65(m,4H),3.27-3.10(m,2H),1.56(d,J＝9.6Hz,3H).
实施例28：制备N-(6-(5-氧代-6-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶基-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z28)
Figure PCTCN2021076160-appb-000106
步骤一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：乙酰氯(512mg,6.525mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(1g,5.932mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调 PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g，Y:92％)。ES-API:[M+H] +＝211.0。
步骤二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：向100mL圆底烧瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.15g,5.46mmol),联硼酸频那醇酯(1.66mg,6.55mmol)，醋酸钾(1.34g,13.65mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg,0.546mmol)和1,4-二氧六环(40ml),氮气置换三次，98℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(1.201g，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝221.0
步骤三：3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉的合成：冰水浴下,向四氢-2H-吡喃-4-醇(1.253g,12.285mmol)的THF(60ml)溶液分批加入NaH(655mg,16.380mmol)，反应混合物在0℃搅拌1小时。然后3-氟吡啶甲腈(1g,8.19mmol)被加入，反应液室温搅拌4小时。待反应完全，加入20mL水淬灭反应,然后用EtOAc(15mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96g,Y:100％)。ES-API:[M+H] +＝205.1。
步骤四：(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺的合成：Raney-Ni(200mg)加入到3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96g,9.608mmol)的EtOH(30ml)溶液中，反应液在氢气保护下室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，过滤、浓缩得到淡黄色透明液体(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(881mg,Y:44％)。ES-API:[M+H] +＝209.1
步骤五：3-溴-6-(((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(100mg，0.415mmol)和(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(173mg，0.83mmol)在DMA(3mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(176mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝418.0
步骤六：N-(6-(5-氧代-6-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶基-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺的合成：氮气保护下，将N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(72mg,0.240mmol),3-溴-6-(((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.120mmol),碳酸钠(32mg,0.300mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡黄色固体N-(6-(5-氧代-6-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶基-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z28,33.95mg,Y:82％)。ES-API:[M+H] +＝514.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.4Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),4.91(s,2H),4.75-4.70(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.77(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.54-3.49(m,2H),3.24(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.12(s,3H),1.99-1.96(m,2H),1.68-1.61(m,2H).
实施例29顺-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷吡啶-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z29)
Figure PCTCN2021076160-appb-000107
步骤一：氮气保护下，将7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(320mg,1.416mmol),顺-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(参照实施例27的方法制备，1304mg,2.832mmol),碳酸钠(375mg,3.540mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(58mg,0.0708mmol)溶解在15mL二氧六环和3mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到顺-3-(3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(490mg,Y:72％)。ES-API:[M+H] +＝482.2
步骤五：TFA(1.822mL,23.43mmol)加入到顺-3-(3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(490mg,1.019mmol)的DCM(10mL)溶液中，室温搅拌3小时。待反应完全，浓缩得到粗品顺-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(388mg,Y:100％))。ES-API:[M+H] +＝382.1
步骤六：向25mL圆底烧瓶中加入2-羟基-2-甲基丙酸(21mg,0.210mmol),顺-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.210mmol),PyBOP(109mg,0.210mmol)，DIPEA(81mg,0.630mmol)和DMF(2ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体顺-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷吡啶-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z29，46.7mg,Y:48％)。ES-API:[M+H] +＝468.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95(s,1H),7.88(s,1H),7.35-7.06(m,3H),5.41-5.11(m,3H),4.40-4.29(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.78-3.62(m,4H),3.18-3.07(m,2H),2.54(s,3H),1.35-1.32(m,6H)。
实施例30顺-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z30)
Figure PCTCN2021076160-appb-000108
步骤六：向25mL圆底烧瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(33mg,0.210mmol),顺-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-11,6-二氮杂萘-5(6H)-酮(参照实施例29制备，80mg,0.210mmol),PyBOP(109mg,0.210mmol)，DIPEA(81mg,0.630mmol)和DMF(2ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体:顺-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z30，54.5mg,Y:50％)。ES-API:[M+H] +＝522.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(t,J＝2.0Hz,1H),8.95-8.93(m,1H),7.88(s,1H),7.11-7.07(m,1H),7.05(s,1H),5.44-5.17(m,2H),4.42-4.22(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.79-3.66(m,4H),3.16-3.09(m,2H),2.53(s,3H),1.57-1.54(m,3H)。
步骤七：将上述步骤得到的化合物Z30用SFC手性拆分(色谱柱:Daicel CHIRALPAK IG 250*20mm,5um；流动相:ACN/IPA＝70:30(V/V)；流速:15mL/min；进样量：400ul；柱温：室温；运行时间：32min)得到两个构型的化合物：
化合物Z30-1(保留时间：7.440min)：结构任意指定为3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-((3S，4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(19.15mg)。ES-API:[M+H] +＝522.2；
化合物Z30-2(保留时间：11.628min):结构任意指定为3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-((3R，4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(10.33mg)。ES-API:[M+H] +＝522.2。
实施例31 3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z31)
Figure PCTCN2021076160-appb-000109
步骤一：氮气保护下，将7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg,0.708mmol),顺-3- 氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(参照实施例27的方法制备，652mg,1.416mmol),碳酸钠(188mg,1.770mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(29mg,0.0354mmol)溶解在10mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品顺-3-(3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(430mg,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝468.2。
步骤二：TFA(1.67mL,21.183mmol)加入到顺-3-(3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(430mg,0.921mmol)的DCM(9mL)溶液中，室温搅拌3小时。待反应完全，浓缩得到粗品，经combiflash纯化得到顺-3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(256mg,Y:76％))。ES-API:[M+H] +＝368.1。
步骤三：向25mL圆底烧瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(34mg,0.218mmol),顺-3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.218mmol),PyBOP(113mg,0.218mmol)，DIPEA(84mg,0.654mmol)和DMF(3ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体顺-3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z31，65.93mg,Y:60％)。ES-API:[M+H] +＝508.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.24(m,1H),8.98-8.97(m,1H),8.00(s,1H),7.89(bs,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),5.45-5.18(m,2H),4.44-4.23(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.83-3.67(m,4H),3.21-3.07(m,2H),1.58-1.55(m,3H)。
步骤四：将上述步骤得到的化合物100用SFC手性拆分(色谱柱:Daicel CHIRALPAK IC 250*20mm,5um；流动相:Hex/EtOH＝40:60(V/V)；流速:15mL/min；进样量：300ul；柱温：室温；运行时间：26min)得到两个构型的化合物：
化合物Z31-1(保留时间：10.683min)：结构任意指定为3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3S，4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(17.20mg)。ES-API:[M+H] +＝508.1；
化合物Z31-2(保留时间：12.489min):结构任意指定为3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(18.85mg)。ES-API:[M+H] +＝508.1。
实施例32 3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((S)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z32)的合成
Figure PCTCN2021076160-appb-000110
步骤一：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(544mg，2.248mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(837mg，4.496mmol)在DMA(6mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1.5小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(596mg,Y:67％)。ES-API:[M+H] +＝396.1
步骤二：向100mL圆底烧瓶中加入(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(551mg,1.395mmol),联硼酸频那醇酯(714mg,2.790mmol),醋酸钾(342mg,3.488mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(51mg,0.070mmol)和1,4-二氧六环(20mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(667mg，Y:100％)。ES-API:[M+H] +＝444.2
步骤三：氮气保护下，将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(281mg,1.004mmol),(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(667mg,1.506mmol),碳酸钠(266mg,2.510mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg,0.050mmol)溶解在20mL二氧六环和4mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，粗品使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到类白色固体(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(318mg,Y:61％)。ES-API:[M+H] +＝518.2
步骤四：TFA(1.11mL,14.147mmol)加入到(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(318mg,0.615mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温搅拌2小时。待反应完全，浓缩得到粗品(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(241mg,Y:94％)。ES-API:[M+H] +＝418.2
步骤九：向25mL圆底烧瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(30mg,0.192mmol),(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.192mmol),PyBOP(100mg,0.192mmol)，DIPEA(74mg,0.576mmol)和DMF(2.5ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((S)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基 -2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z32，33.5mg,Y:31％)。ES-API:[M+H] +＝558.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.19(m,1H),8.94-8.93(m,1H),8.21(s,1H),7.75(s,1H),6.97(s,1H),5.16-5.12(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.67-3.61(m,3H),3.49-3.42(m,1H),3.18-3.15(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.53(s,3H)。
实施例33顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z33)的合成
Figure PCTCN2021076160-appb-000111
向25mL圆底烧瓶中加入2-羟基-2-甲基丙酸(12mg,0.115mmol),顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(参照实施例27的方法制备，50mg,0.115mmol),PyBOP(60mg,0.115mmol)，DIPEA(45mg,0.345mmol)和DMF(2ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体:顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z33，21.1mg,Y:35％)。ES-API:[M+H] +＝522.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.97(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),5.41-5.11(m,3H),4.40-4.29(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.82-3.61(m,4H),3.22-3.09(m,2H),1.34(d,J＝12.4Hz,6H).
实施例34(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z34)的合成
Figure PCTCN2021076160-appb-000112
步骤一：(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(544mg，2.248mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(837mg，4.496mmol)在DMA(6mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1.5小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(596mg,Y:67％)。ES-API:[M+H] +＝396.1
步骤二：(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：向100mL圆底烧瓶中加入(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(551mg,1.395mmol),联硼酸频那醇酯 (714mg,2.790mmol),醋酸钾(342mg,3.488mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(51mg,0.070mmol)和1,4-二氧六环(20mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(667mg，Y:100％)。ES-API:[M+H] +＝444.2
步骤三：(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：氮气保护下，将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(281mg,1.004mmol),(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(667mg,1.506mmol),碳酸钠(266mg,2.510mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(41mg,0.050mmol)溶解在20mL dioxane和4mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，粗品使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到类白色固体(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(318mg,Y:61％)。ES-API:[M+H] +＝518.2
步骤四：(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：TFA(1.11mL,14.147mmol)加入到(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(318mg,0.615mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温搅拌2小时。待反应完全，浓缩得到粗品(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(241mg,Y:94％)。ES-API:[M+H] +＝418.2
步骤五：(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向25mL圆底烧瓶中加入2-羟基-2-甲基丙酸(20mg,0.192mmol),(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.192mmol),PyBOP(100mg,0.192mmol)，DIPEA(74mg,0.576mmol)和DMF(2.5ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z34,23.6mg,Y:24％)。ES-API:[M+H] +＝504.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.94(s,1H),8.21(s,1H),7.74(s,1H),5.24-5.13(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.64-3.57(m,3H),3.49-3.43(m,1H),3.17-3.16(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.31-1.30(m,6H)。
实施例35 3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z35)
Figure PCTCN2021076160-appb-000113
步骤六：氮气保护下，将7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(60mg,0.214mmol),6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(198mg,0.428mmol),碳酸钠(57mg,0.535mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9mg,0.0107mmol)溶解在8mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z35，16.2mg,Y:15％)。ES-API:[M+H] +＝537.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝2.0Hz,1H),9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.36-7.33(m,2H),7.20-7.16(m,2H),5.68-5.63(m,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.31-3.30(m,2H),1.82(d,J＝5.6Hz,3H)。
步骤七：将上述步骤得到的化合物Z35用SFC手性拆分(色谱柱:Daicel CHIRALPAK IC 250*20mm,5um；流动相:Hex/EtOH＝40:60(V/V)；流速:15mL/min；进样量：400ul；柱温：室温；运行时间：28min)得到两个构型的化合物：
化合物Z35-1(保留时间：9.818min)：结构任意指定为(R)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(3.27mg)。ES-API:[M+H] +＝537.2；
化合物Z35-2(保留时间：12.380min):结构任意指定为(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.42mg)。ES-API:[M+H] +＝537.2。
实施例36顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z36)的合成
Figure PCTCN2021076160-appb-000114
向25mL圆底烧瓶中加入4-氟苯甲酸(16mg,0.115mmol),顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(参照实施例27的方法制备，50mg,0.115mmol),PyBOP(60mg,0.115mmol)，DIPEA(45mg,0.345 mmol)和DMF(2ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体:顺-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z36，19.06mg,Y:30％)。ES-API:[M+H] +＝558.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.96(d,J＝15.2Hz,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.33-7.29(m,2H),5.50-5.15(m,2H),4.10-3.73(m,6H),3.24-3.10(m,2H).
实施例37 N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(Z37)的合成
Figure PCTCN2021076160-appb-000115
步骤一：环丙烷碳酰氯(175mg,1.67mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(256mg,1.519mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中,反应混合物室温搅拌3小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(191mg，Y:53％)。ES-API:[M+H] +＝237.1。
步骤二：在冰水浴下，钠氢(918mg,22.930mmol)被分批加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(3.898g,38.216mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。2,3,5-三氟苄腈(3g,19.108mmol)加入反应液，反应液55℃搅拌12小时。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入50mL水淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.385g,Y:74％)。ES-API:[M+H] +＝240.1。
步骤三：BH3-THF(20mL,18.828mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1.5g,6.276mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热回流过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.418g,Y:93％)。ES-API:[M+H] +＝244.1。
步骤四：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(400mg，1.660mol)和(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(807mg，3.320mmol)在DMA(6mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％) 在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(514mg,Y:69％)。ES-API:[M+H] +＝453.1。
步骤五：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(514mg,1.137mmol),联硼酸频那醇酯(582mg,2.274mmol),醋酸钾(279mg,2.843mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(42mg,0.057mmol)和1,4-二氧六环(12ml),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(568mg，Y:100％)。ES-API:[M+H] +＝501.2。
步骤六：氮气保护下，将6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(95mg,0.190mmol),N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(22mg,0.095mmol),碳酸钠(25mg,0.238mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4mg,0.0048mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(Z37，27.9mg,Y:51％)。ES-API:[M+H] +＝575.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.13(d,J＝9.5Hz,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.99-6.97(m,1H),4.81(s,2H),4.32-4.27(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.70(t,J1＝6.5Hz,J2＝13.0Hz,2H),3.41-3.38(m,2H),3.25(t,J1＝6.5Hz,J2＝13.0Hz,2H),1.99-1.94(m,3H),1.74-1.66(m,2H),0.88-0.82(m,4H)。
实施例38 N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺-2,2,2-d 3(Z38)的合成
Figure PCTCN2021076160-appb-000116
步骤一：氘代乙酰氯(266mg,3.263mmol)被缓慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(500mg,2.966mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中,反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全，反应液被饱和碳酸氢钠溶液调PH至8.0，白色不溶物析出，过滤，滤饼用水洗涤2次得到白色产物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺-2,2,2-d 3(366mg，Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝214.1。
步骤六：氮气保护下，将6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(95mg,0.190mmol),N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺-2,2,2-d 3(20mg,0.095mmol),碳酸钠(25mg,0.238mmol),[1,1'- 双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4mg,0.0048mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺-2,2,2-d 3(Z38，6.2mg,Y:12％)。ES-API:[M+H] +＝552.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96-10.93(m,1H),9.30(d,J＝2.5Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.99-6.97(m,1H),4.82(s,2H),4.32-4.27(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.70(t,J1＝6.5Hz,J2＝13.0Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.29-3.24(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.67(m,2H)。
实施例39 N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基乙酰胺(Z39)和2-((6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(Z96)
Figure PCTCN2021076160-appb-000117
步骤一：HATU(858mg,2.259mmol)被加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(266mg,1.581mmol),2-乙酰氧基乙酸(178mg,1.506mmol),DIPEA(971mg,7.530mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(7mL)溶液中,反应混合物室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，反应液加入30mL水，然后用EtOAc(20mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到白色产物乙酸2-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(266mg，Y:60％)。ES-API:[M+H] +＝269.0。
步骤六：氮气保护下，将6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(95mg,0.190mmol),乙酸2-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(25mg,0.095mmol),碳酸钠(25mg,0.238mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4mg,0.0048mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体:N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-羟基乙酰胺(Z39，34.42mg,Y:64％)。ES-API:[M+H] +＝565.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.00-6.98(m,1H),5.57-5.55(m,1H),4.82(s,2H),4.32-4.27(m,1H),4.11(s,2H),3.92-3.88(m,2H),3.71(t,J1＝7.0Hz,J2＝13.5Hz,2H), 3.41-3.36(m,2H),3.26(t,J1＝6.5Hz,J2＝13.0Hz,2H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.67(m,2H)。
另外反应得到褐色固体:2-((6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(Z96，14.85mg,Y:26％)。ES-API:[M+H] +＝607.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.31(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.99-6.98(m,1H),4.82(s,2H),4.76(s,2H),4.31-4.28(m,1H),3.92-3.89(m,2H),3.71(t,J1＝6.5Hz,J2＝13.5Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.26(t,J1＝6.5Hz,J2＝13.0Hz,2H),2.14(s,3H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.67(m,2H)。
实施例40
化合物Z40可参照上述实施例的方法进行制备。
Figure PCTCN2021076160-appb-000118
实施例44制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1，6-萘啶5(6H)-酮(Z44)
Figure PCTCN2021076160-appb-000119
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(450mg，1.859mmol)和(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(710mg，3.719mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时。冷却至室温，反应液加入20mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(180mg,Y:22％)。ES-API:[M+H] +＝401.0
步骤三：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.200mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(53mg,0.300mmol),碳酸钠(53mg,0.500mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,0.01mmol)溶解在10mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应1.5小时。冷却至室温，反应液加入30mL EtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残留物经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶5(6H)-酮(Z44,30mg,Y:27％)。ES-API:[M+H] +＝455.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝6.8Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.50-7.38(m,4H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7.2Hz,1H),6.12(s,2H),4.84(s,2H),3.67(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H),3.21(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H)。
实施例45制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z45)
Figure PCTCN2021076160-appb-000120
步骤一：2-(环戊氧基)-5-氟苄腈的合成：在冰水浴下，钠氢(533mg,13.317mmol)被分批加入到环戊醇(1.15g,13.317mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。2,5-二氟苄腈(1.18g,8.478mmol)加入反应液，反应液室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相得到粗品2-(环戊氧基)-5-氟苄腈(1.74g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤二：(2-(环戊氧基)-5-氟苯基)甲胺的合成：室温下，BH3-THF(17mL,16.957mmol)加入到2-(环戊氧基)-5-氟苄腈(1.74g,8.478mmol)的THF(20ml)溶液中，反应液室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(2-(环戊氧基)-5-氟苯基)甲胺(860mg,Y:48％)。ES-API:[M+H] +＝210.1
步骤三：3-溴-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(500mg，2.066mmol)和(2-(环戊氧基)-5-氟苯基)甲胺(648mg，3.098mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩 合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:35％)。ES-API:[M+H] +＝419.0
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.238mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(106mg,0.596mmol),碳酸钠(76mg,0.714mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.0119mmol)溶解在2mL二氧六环和0.5mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应1.5小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(环戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z45,32.31mg,Y:29％)。ES-API:[M+H] +＝473.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.29(dd,J1＝2.4Hz,J2＝7.2Hz,1H),7.09-6.99(m,3H),6.10(s,2H),4.87-4.84(m,1H),4.66(s,2H),3.65(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H),3.19(t,J1＝6.8Hz,J2＝13.6Hz,2H),1.92-1.87(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.58-1.55(m,2H)。
实施例46制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z46)
Figure PCTCN2021076160-appb-000121
步骤一：1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：NH 4OAc(28.3g,367.377mmol)被加入到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(5g,24.492mmol)的甲醇(70mL)和乙腈(70mL)溶液中，反应混合物加热至65℃反应2小时。冷却至室温，NaBH 3CN(2.309g,36.738mmol)被加入到上述溶液中，反应液升温至65℃搅拌过夜。待反应完全，冷却至室温，减压旋去溶剂，残留物溶剂于50mL EtOH，然后用水(25mL*3)和饱和食盐水(25mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.9g,Y:38％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤二：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上 纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤三：3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(780mg，3.222mmol)和1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.653g，8.055mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射8小时。冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯,然后用水(25mL*3)和饱和食盐水(25mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(769mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝415.0。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(385mg,0.927mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(413mg,2.318mmol),碳酸钠(295mg,2.781mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(38mg,0.046mmol)溶解在15mL二氧六环和3mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应1.5h。冷却至室温，反应液加入20mL EtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z46，154.5mg,Y:36％)。ES-API:[M+H] +＝469.1。
步骤五：(R或S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：将上述得到的化合物Z46用SFC手性拆分(流动相：MeOH(0.2％甲醇氨)；柱：IC(4.6*250mm 5um)；流速：1.0ml/min；柱温：40℃)得到两种构型的化合物：
化合物Z46-1(保留时间：11.663min)：结构任意指定为(S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(72.04mg,Y:47％),ES-API:[M+H] +＝469.1；
化合物Z46-2(保留时间：13.761min)：结构任意指定为(R)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(70.65mg,Y:46％),ES-API:[M+H] +＝469.1。
实施例47制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((2-(环戊氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z47)
Figure PCTCN2021076160-appb-000122
步骤一：2-(环戊氧基)烟腈的合成：在冰水浴下，钠氢(1.4g,36.04mmol)被分批加入到环戊醇(2.822g,32.76mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。2-氟烟腈(2g,16.38mmol)加入反应液，反应液室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入 50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应,然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到粗品2-(环戊氧基)烟腈(1.907g,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝189.1。
步骤二：(2-(环戊氧基)吡啶-3-基)甲胺的合成：室温下，BH 3-THF(50mL,50.656mmol)加入到2-(环戊氧基)烟腈(1.907g,10.131mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热回流过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(2-(环戊氧基)吡啶-3-基)甲胺(2.0g,Y:83％)。ES-API:[M+H] +＝193.1。
步骤三：3-溴-6-((2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(100mg，0.413mmol)和(2-(环戊氧基)吡啶-3-基)甲胺(238mg，1.239mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-((2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(31mg,Y:19％)。ES-API:[M+H] +＝402.1。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((2-(环戊氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-((2-(环戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(31mg,0.077mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(34mg,0.193mmol),碳酸钠(24mg,0.231mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3mg,0.0039mmol)溶解在6mL二氧六环和1.5mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应1.5小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((2-(环戊氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z47,14.2mg,Y:41％)。ES-API:[M+H] +＝456.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(dd,J1＝1.6Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.2Hz,1H),7.28(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7.2Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),6.11(bs,2H),5.45-5.41(m,1H),4.63(s,2H),3.66(t,J1＝6.4Hz,J2＝13.2Hz,2H),3.19(t,J1＝6.4Hz,J2＝13.6Hz,2H),1.93-1.88(m,2H),1.72-1.53(m,6H)。
实施例48制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z48)
Figure PCTCN2021076160-appb-000123
步骤一：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成：向250mL圆底烧瓶中加入7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.0g,18.78mmol),联硼酸频那醇酯(5.723g,22.53mmol),醋酸钾(4.601g,46.95mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(767mg,0.939mmol)和1,4-二氧六环(50ml),氮气置换三次，90℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.6g，Y:78％)。ES-API:[M+H] +＝179.1。
步骤二：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤三：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(2.5g，10.328mmol)和(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(4.32g，20.656mmol)在DMA(75mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入100mL乙酸乙酯,然后用水(30mL*3)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.356g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝419.1。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.885g,4.499mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.602g,8.998mmol),碳酸钠(1.192g,11.248mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(184mg,0.225mmol)溶解在30mL二氧六环和6mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应过夜。冷却至室温，反应液加入50mL EtOAc,然后用水(30mL*3)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-100％，随后，DCM/MeOH 0-4％)在硅胶上纯化得到纯度为95％的淡黄色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z48,1.426g,Y:67％)。ES-API:[M+H] +＝473.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝6.8Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.45(m,3H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,1H),6.10(s,2H),4.82(s,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例49制备N-(7-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(Z49)
Figure PCTCN2021076160-appb-000124
步骤一：1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：NH 4OAc(28.3g,367.377mmol)被加入到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(5g,24.492mmol)的甲醇(70mL)和乙腈(70mL)溶液中，反应混合物加热至65℃反应2小时。冷却至室温，NaBH 3CN(2.309g,36.738mmol)被加入到上述溶液中，反应液升温至65℃搅拌过夜。待反应完全，冷却至室温，减压旋去溶剂，残留物溶剂于50mL EtOH，然后用水(25mL*3)和饱和食盐水(25mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.9g,Y:38％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤二：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤三：3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(780mg，3.222mmol)和1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.653g，8.055mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射8小时。冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯,然后用水(25mL*3)和饱和食盐水(25mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(769mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝415.0。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(385mg,0.927mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(413mg,2.318mmol),碳酸钠(295mg,2.781mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(38mg,0.046mmol)溶解在15mL二氧六环和3mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应1.5h。冷却至室温，反应液加入20mL EtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(154.5mg,Y:36％)。ES-API:[M+H] +＝469.1。
步骤五：N-(7-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺的合成：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(43mg,0.092mmol),乙酰氯(50mg,0.643mmol),4-二甲胺基吡啶(11mg,0.092mmol)溶解在10mL乙腈中，反应混合物加热至50℃反应过夜。冷却至室温，减压浓缩至干，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物N-(7-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(Z49,5.3mg,Y:16％)。ES-API:[M+H] +＝511.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(d,J＝5.2Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.73(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.4Hz,1H),7.56(dd,J1＝1.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.40-7.38(m,1H),6.19-6.15(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.20-3.08(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.16(s,3H),1.58(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例50制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶5(6H)-酮(Z50)
Figure PCTCN2021076160-appb-000125
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时。冷却至室温，反应液加入20mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝401.1。
步骤三：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.125mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(56mg,0.313mmol),碳酸钠(40mg,0.375mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.00625mmol)溶解在6mL二氧六环和1.2mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应过夜。冷却至室温，反应液加入30mL EtOAc,然后用水(15mL* 3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残留物经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶5(6H)-酮(Z50,16.14mg,Y:29％)。ES-API:[M+H] +＝455.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.51(t,J1＝6.4Hz,J2＝12.4Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.31-7.30(m,2H),6.11(s,2H),4.82(s,2H),3.68(t,J1＝6.0Hz,J2＝11.2Hz,2H),3.20(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H)。
实施例51制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z51)
Figure PCTCN2021076160-appb-000126
步骤一：5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的合成：氮气保护下，将2-溴-5-氟苄腈(2.187g,10.934mmol),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.411g,16.401mmol),碳酸钠(2.898g,27.335mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(446mg,0.547mmol)溶解在40mL二氧六环和8mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在100℃油浴中加热过夜。冷却至室温，反应液加入30mL乙酸乙酯,然后用水(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.1g,Y:50％)。ES-API:[M+H] +＝202.1。
步骤二：(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成：室温下，BH3-THF(15.2mL,15.219mmol)加入到5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.021g,5.073mmol)的THF(30ml)溶液中，反应液加热至50℃搅拌过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至室温，缓慢滴加MeOH淬灭反应，浓缩反应液，残留物溶解于1N HCl(aq)(20mL),DCM/i-PrOH(30mL*3)萃取,合并有机相，浓缩至干得到淡黄色透明液体(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(260mg,Y:25％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤三：3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(252mg，1.041mmol)和(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(257mg，1.249mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射2小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(410mg,Y:95％)。ES-API:[M+H] +＝415.1。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄 基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(70mg,0.169mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(60mg,0.338mmol),碳酸钠(45mg,0.423mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg,0.00845mmol)溶解在10mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z51,18.9mg,Y:24％)。ES-API:[M+H] +＝469.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J＝0.8Hz,1H),7.59(d,J＝0.8Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.23(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),7.01(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.03(s,2H),4.77(s,2H),3.82(s,3H),3.53(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.13(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H)。
实施例52制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z52)
Figure PCTCN2021076160-appb-000127
步骤一：1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吡唑的合成：1-(溴甲基)-4-氟苯(1.672g,8.843mmol),4-硝基-1H-吡唑(1g,8.843mmol),碳酸钾(2.44g,17.686mmol)溶解在40mL丙酮中，反应液加热回流2小时。冷却至室温，溶剂浓缩至干，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吡唑(1.348g,Y:69％)。ES-API:[M+H] +＝222.1。
步骤二：1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺的合成：将Pd/C(270mg,1.219mmol)加入到1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吡唑(1.348g,6.094mmol)的EtOH(30mL)中，反应液在氢气保护下搅拌过夜。待反应完毕，过滤、浓缩至干。残留物经combiflash纯化得到1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(1.163g,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝192.1。
步骤三：3-溴-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(250mg，1.033mmol)和1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(395mg，2.066mmol)在DMA(6mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射2小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(164mg,Y:40％)。ES-API:[M+H] +＝401.0。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8- 二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80mg,0.199mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(71mg,0.398mmol),碳酸钠(53mg,0.498mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,0.00995mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应3小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z52,22.76mg,Y:25％)。ES-API:[M+H] +＝455.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.29(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),6.10(s,2H),5.34(s,2H),4.10(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H),3.31(t,J1＝2.8Hz,J2＝5.6Hz,2H)。
实施例53制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z53)
Figure PCTCN2021076160-appb-000128
步骤一：2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氟苄腈(2.0g,10mmol),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.12g,15mmol),磷酸钾(6.368g,30mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(408mg,0.5mmol)溶解在40mL二氧六环和15mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在105℃油浴中加热过夜。冷却至室温，反应液加入30mL乙酸乙酯,然后用水(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.823g,Y:91％)。ES-API:[M+H] +＝202.1。
步骤二：((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成：将Raney-Ni(239mg,2.791mmol)加入到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.123g,5.582mmol)的EtOH(20mL)中，反应液在氢气保护下搅拌过夜。待反应完毕，过滤、浓缩至干。残留物经combiflash纯化得到((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(675mg,Y:59％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤三：3-溴-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(50mg，0.207mmol)和((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(85mg，0.415mmol)在DMA(2mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60mg,Y:70％)。ES-API:[M+H] +＝415.1。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄 基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60mg,0.145mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(51mg,0.289mmol),碳酸钠(38mg,0.363mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(6mg,0.00725mmol)溶解在6mL二氧六环和1.2mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应1.5小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z53,25.41mg,Y:38％)。ES-API:[M+H] +＝469.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝6.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.30(dd,J1＝1.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),6.10(s,2H),4.82(s,2H),3.84(s,3H),3.72(t,J1＝4.8Hz,J2＝10.4Hz,2H),3.22(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.4Hz,2H).
实施例54制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z54)
Figure PCTCN2021076160-appb-000129
步骤一：5-氟-2-(吗啉代甲基)苄腈的合成：氮气保护下，将5-氟-2-甲酰基苄腈(1g,6.711mmol),吗啉(642mg,7.383mmol),NaBH(OAc) 3(2.134g,10.067mmol)溶解在40mL EtOH中，反应液在氮气保护下搅拌过夜。待反应完毕，用1N NaOH(aq)(20mL)淬灭反应，反应液分批倒入EtOAc(30mL)和H 2O(30mL)中，分离有机相，用H 2O(10mL)，饱和食盐水(10mL*2)洗涤有机相，然后干燥、浓缩得到粗品5-氟-2-(吗啉代甲基)苄腈(1.187g,Y:80％)。ES-API:[M+H] +＝221.1。
步骤二：(5-氟-2-(吗啉代甲基)苯基)甲胺的合成：将Raney-Ni(240mg,2.698mmol)加入到5-氟-2-(吗啉代甲基)苄腈(1.187g,5.395mmol)的EtOH(20mL)中，反应液在氢气保护下搅拌过夜。待反应完毕，过滤得到粗品(5-氟-2-(吗啉代甲基)苯基)甲胺(236mg,Y:20％)。ES-API:[M+H] +＝225.1。
步骤三：3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(127mg，0.527mmol)和(5-氟-2-(吗啉代甲基)苯基)甲胺(236mg，1.054mmol)在DMA(3mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(178mg,Y:78％)。ES-API:[M+H] +＝434.1。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二 氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(73mg,0.411mmol),3-溴-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(89mg,0.206mmol),碳酸钠(55mg,0.515mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8.5mg,0.0103mmol)溶解在6mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应3小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(吗啉代甲基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z54,27.5mg,Y:28％)。ES-API:[M+H] +＝488.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.34-7.08(m,3H),6.10(s,2H),4.94(s,2H),3.66(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),3.52(s,6H),3.20(t,J1＝6.8Hz,J2＝12.4Hz,2H),2.35(s,4H)。
实施例55制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z55)
Figure PCTCN2021076160-appb-000130
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：在冰水浴下，甲基碘化镁的四氢呋喃溶液(3.252mL,9.756mmol)缓慢加入到5-氟-2-(三氟甲氧基)苄腈(1.0g,4.878mmol)的THF(40ml)溶液中。移去冰水浴，反应混合物在氮气保护下搅拌1小时，然后升温至60℃搅拌1小时。冷却至0℃，四氢铝锂的四氢呋喃溶液(9.756mL,9.756mmol)被加入到反应液中，反应混合物室温搅拌30分钟，60℃搅拌1小时，最后室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至0℃，H 2O(0.5mL),10％的NaOH (aq)(0.5mL)和H 2O(2mL)被加入淬灭反应，白色不溶物析出，过滤，滤液浓缩，残留物经combiflash纯化得到黄色液体1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(234mg,Y:22％)。ES-API:[M+H] +＝224.0。
步骤三：3-溴-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(113mg，0.469mmol)和1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯 基)乙-1-胺(209mg，0.937mmol)在DMA(4mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时。冷却至室温，反应液加入20mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(112mg,Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝433.0。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(112mg,0.259mmol),(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(115mg,0.648mmol),碳酸钠(69mg,0.648mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.013mmol)溶解在10mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应3h。冷却至室温，反应液加入20mL EtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z55,34.9mg,Y:28％)。ES-API:[M+H] +＝487.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝0.8Hz,1H),7.58(dd,J1＝2.4Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.46-7.44(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.28(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.13-6.09(m,3H),3.65-3.60(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.13-3.07(m,1H),3.00-2.94(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例56制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5，6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物(Z83)和3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z56)
Figure PCTCN2021076160-appb-000131
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上 纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(2.5g，10.328mmol)和(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(4.32g，20.656mmol)在DMA(75mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入100mL乙酸乙酯,然后用水(30mL*3)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.356g,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.1。
步骤三：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.885g,4.499mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.602g,8.998mmol),碳酸钠(1.192g,11.248mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(184mg,0.225mmol)溶解在30mL二氧六环和6mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应过夜。冷却至室温，反应液加入50mL EtOAc,然后用水(30mL*3)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-100％，然后DCM/MeOH 0-4％)在硅胶上纯化得到纯度为95％的淡黄色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.426g,Y:67％)。ES-API:[M+H] +＝473.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝6.8Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.45(m,3H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,1H),6.10(s,2H),4.82(s,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H)
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5，6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物的合成：间氯过氧苯甲酸(165mg,0.954mmol)被加入到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,0.636mmol)的DCM(15mL)中,反应混合物室温搅拌过夜。待反应完全，反应液浓缩，残留物经combiflash纯化得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物(Z83，277mg,Y:89％)。ES-API:[M+H] +＝489.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.2Hz,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.6Hz,2H),7.30(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),6.13(s,2H),4.79(s,2H),3.72(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.6Hz,2H),3.23(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H).
步骤五：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5，6,7,8-四氢-1,6-萘啶-1-氧化物(277mg,0.568mmol)溶解在三氯氧磷(8mL)中,反应混合物加热至80℃搅拌过夜。待反应完全，反应液浓缩，残留物经combiflash纯化得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z56,267mg,Y:93％)。ES-API:[M+H] +＝507.1。
实施例57制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z57)
Figure PCTCN2021076160-appb-000132
氮气保护下，将3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150mg,0.296mmol),2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(112mg,0.889mmol),碳酸铯(241mg,0.740mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(24mg,0.0296mmol)溶解在8mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在110℃油浴中加热反应6小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z57,3.7mg,Y:3％)。ES-API:[M+H] +＝487.0。
实施例58制备顺-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z58)
Figure PCTCN2021076160-appb-000133
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：顺-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(842mg，3.494mmol)和顺-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.138g，10.481mmol)在DMA(10mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1.5小时，冷却至室温，反应液加入35mL乙酸乙酯,然后用水(20mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到顺-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(461mg,Y:32％)。ES-API:[M+H] +＝414.1。
步骤三：顺-3-(3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)- 基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：向50mL圆底烧瓶中加入顺-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg,0.557mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(362mg,1.392mmol),碳酸钠(148mg,1.392mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(23mg,0.027mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和H 2O(2mL),氮气置换三次，95℃反应3小时，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品顺-3-(3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(351mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝468.2。
步骤四：顺-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6萘啶-5(6H)-酮的合成：TFA(0.4mL,5.19mmol)加入到顺-3-(3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-氧-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(104mg,0.222mmol)的DCM(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。待反应完全，浓缩得到粗品，经combiflash纯化得到顺-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6萘啶-5(6H)-酮(81mg,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝368.1。
步骤五：顺-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向25mL圆底烧瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(35.1mg,0.222mmol),顺-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6萘啶-5(6H)-酮(81mg,0.222mmol),PyBOP(116mg,0.222mmol)，DIPEA(86mg,0.666mmol)和DMF(2ml),室温反应过夜。待反应完全后，反应液经碱法HPLC纯化得到白色固体顺-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z58,47.76mg,Y:42％)。ES-API:[M+H] +＝508.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.52(s,1H),7.80(s,1H),7.30(dd,J1＝1.6Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),6.10(s,2H),5.44-5.15(m,2H),4.43-4.23(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.84-3.70(m,4H),3.20-3.15(m,2H),1.57(d,J＝10.4Hz,3H)。
实施例59制备6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z59)
Figure PCTCN2021076160-appb-000134
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三 次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:55％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入15mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg,Y:62％)。ES-API:[M+H] +＝419.0。
步骤三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6萘啶-5(6H)-酮的合成：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg,0.477mmol),联硼酸频那醇酯(244mg,0.955mmol),醋酸钾(117mg,1.193mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.0477mmol)和1,4-二氧六环(10mL),氮气置换三次，95℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6萘啶-5(6H)-酮(222mg，Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝385.1。
步骤四：7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成：7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(187mg,0.880mmol),多聚甲醛(264mg,8.80mmol),甲醇钠(190mg,3.52mmol)溶解于5mL甲醇中，反应混合物加热至80℃搅拌2小时。冷却至室温，向反应液中加入硼氢化钠(167.2mg,4.40mmol)，再加热至80℃搅拌2小时。待反应完全，冷却至0℃，缓慢加入丙酮淬灭反应，反应液浓缩至干。残留物溶解于30mL EtOAc,然后用水(15mL)和饱和食盐水(15mL*2)洗涤,有机相浓缩得到7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg,Y:50％)。ES-API:[M+H] +＝227.0。
步骤五：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg,0.442mmol),6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6萘啶-5(6H)-酮(412mg,0.885mmol),碳酸钠(117mg,1.105mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.0221mmol)溶解在10mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应3小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z59,15.61mg,Y:7％)。ES-API:[M+H] +＝487.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,2H),6.56-6.53(m,1H),4.82(s,2H),3.73(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.21(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.85(d,J＝3.6Hz,3H).
实施例60制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z60)
Figure PCTCN2021076160-appb-000135
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：在冰水浴下，甲基碘化镁的四氢呋喃溶液(4.878mL,14.634mmol)缓慢加入到2-氟-5-(三氟甲氧基)苄腈(1.5g,7.317mmol)的THF(50ml)溶液中。移去冰水浴，反应混合物在氮气保护下搅拌1小时，然后升温至60℃搅拌1小时。冷却至0℃，四氢铝锂的四氢呋喃溶液(14.634mL,14.634mmol)被加入到反应液中，反应混合物室温搅拌30分钟，60℃搅拌1小时，最后室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，反应液冷却至0℃，H 2O(0.75mL),10％的NaOH (aq)(0.75mL)和H 2O(3mL)被加入淬灭反应，白色不溶物析出，过滤，滤液浓缩，残留物经combiflash纯化得到黄色液体1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(173mg,Y:11％)。ES-API:[M+H] +＝224.0。
步骤三：3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(93mg，0.388mmol)和1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(173mg，0.776mmol)在DMA(2mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时。冷却至室温，反应液加入20mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(51mg,Y:30％)。ES-API:[M+H] +＝388.0。
步骤四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(51mg,0.118mmol),(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(61mg,0.236mmol),碳酸钠(31mg,0.295mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.0059mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应2h。冷却至室温，反应液加入20mL EtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z60,23.8mg,Y:42％)。ES-API:[M+H] +＝ 487.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H),7.57-7.56(m,1H),7.44-7.43(m,1H),7.37(t,J1＝7.2Hz,J2＝14.8Hz,1H),7.30(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),6.10-6.05(m,3H),3.69-3.63(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.06-2.99(m,1H),1.60(d,J＝5.6Hz,3H)。
实施例61制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z61)
Figure PCTCN2021076160-appb-000136
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：3-(环丙基甲氧基)吡啶啉的合成：在冰水浴下，钠氢(655mg,16.380mmol)被分批加入到环丙基甲醇(889mg,12.285mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。3-氟吡啶甲腈(1g,8.190mmol)加入反应液，反应液室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入30mL水淬灭反应,然后用EtOAc(15mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相得到粗品3-(环丙基甲氧基)吡啶啉(1.648g)。ES-API:[M+H] +＝175.0。
步骤三：(3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺的合成：将Raney-Ni(165mg,1.855mmol)加入到3-(环丙基甲氧基)吡啶啉(1.648g,9.471mmol)的EtOH(30mL)中，反应液在氢气保护下搅拌过夜。待反应完毕，过滤、浓缩，残留物用combiflash纯化得到(3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(752mg,Y:45％)。ES-API:[M+H] +＝179.1。
步骤四：3-溴-6-((3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(100mg，0.415mmol)和(3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(148mg，0.830mmol)在DMA(3mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时。冷却至室温，反应液加入30mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-((3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(149mg,Y:93％)。 ES-API:[M+H] +＝388.0。
步骤五：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-((3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.129mmol),(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(67mg,0.258mmol),碳酸钠(34mg,0.323mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.00645mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应2h。冷却至室温，反应液加入20mLEtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z61,33.0mg,Y:63％)。ES-API:[M+H] +＝442.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J1＝0.8Hz,J2＝3.6Hz,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H),7.41(dd,J1＝0.8Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.29(dd,J1＝1.6Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),6.10(s,2H),4.91(s,2H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),3.79(t,J1＝5.2Hz,J2＝10.8Hz,2H),3.23(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H),1.28-1.24(m,1H),0.59-0.55(m,2H),0.38-0.35(m,2H)。
实施例62制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z62)
Figure PCTCN2021076160-appb-000137
步骤一：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤二：3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉的合成：在冰水浴下，钠氢(655mg,16.380mmol)被分批加入到四氢-2H-吡喃-4-醇(1.253g,12.285mmol)的THF(30ml)溶液中,反应混合物0℃搅拌1小时。3-氟吡啶甲腈(1g,8.19mmol)加入反应液，反应液室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，冰水浴下加入30mL水淬灭反应,然后用EtOAc(15mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相得到粗品3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96g)。ES-API:[M+H] +＝205.0。
步骤三：(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺的合成：将Raney-Ni(200mg,2.248mmol)加入到3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96g,9.608mmol)的EtOH(30mL)中，反应液在氢气保护下搅拌过夜。待反应完毕，过滤、浓缩，残留物用combiflash纯化得到(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(881mg,Y:44％)。ES-API:[M+H] +＝209.1。
步骤四：3-溴-6-(((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(100mg，0.415mmol)和(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(173mg，0.830mmol)在DMA(3mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时。冷却至室温，反应液加入30mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(176mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝418.0。
步骤五：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg,0.120mmol),(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(62mg,0.240mmol),碳酸钠(32mg,0.300mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5mg,0.006mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应2h。冷却至室温，反应液加入20mL EtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z62,43.37mg,Y:82％)。ES-API:[M+H] +＝472.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.30-7.26(m,2H),6.11(s,2H),4.91(s,2H),4.75-4.71(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.77(t,J1＝5.6Hz,J2＝11.2Hz,2H),3.55-3.50(m,2H),3.22(t,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,2H),2.00-1.96(m,2H),1.68-1.62(m,2H)。
实施例63制备3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z63)
Figure PCTCN2021076160-appb-000138
步骤一：(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成：向250mL圆底烧瓶中加入7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.0g,18.78mmol),联硼酸频那醇酯(5.723g,22.53mmol),醋酸钾(4.601g,46.95mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(767mg,0.939mmol)和1,4-二氧六环(50ml),氮气置换三次，90℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.6g，Y:78％)。ES-API:[M-82+H] +＝179.1。
步骤二：5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯的合成：氮气保护下，将5-溴-2-氯烟酸甲酯(10g,39.923mmol),乙烯基三氟硼酸钾(5.348g,39.923mmol),三乙胺(5.56mL,39.923mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(585mg,0.798mmol)溶解在200mL EtOH，氮气置换三次，80℃反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干。将残渣溶解在300mL乙酸乙酯和300mL水中，分离,浓缩有机相，残渣使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(5.186g,Y:54％)。ES-API:[M+H] +＝242.1。
步骤三：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮-O-甲基肟的合成：邻甲基羟胺盐酸盐(2.33g,27.9mmol)加入到1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.643g,7.97mmol)的乙醇(20mL)和吡啶(2mL)溶液中。反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，浓缩至干。残留物分批加入到水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中，分层、水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，然后饱和食盐水(15mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗品1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮-O-甲基肟(1.62g，Y:85％)。ES-API:[M-82+H] +＝236.1。
步骤四：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺的合成：硼氢化钠(1.17g,31.0mmol)缓慢加入到氯化锆(1.8g,7.75mmol)的四氢呋喃(35mL)中,然后1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮-O-甲基肟(1.457g,6.20mmol)的四氢呋喃(7mL)被加入,反应混合物室温搅拌过夜。待反应完全反应液冷却至0℃，缓慢加入16mL水，然后加入过量氨水。反应混合物用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相用1N稀盐酸洗涤。水相用氢氧化钠溶液碱化，然后用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(477mg，Y:37％)。ES-API:[M-82+H] +＝208.1。
步骤五：3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成： 在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(228mg，0.944mmol)和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(391mg，1.888mmol)在DMA(6mL)中混合。将反应在180℃下微波辐射1小时，冷却至室温，反应液加入30mL乙酸乙酯,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-20％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(146mg,Y:30％)。ES-API:[M+H] +＝417.0。
步骤六：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(103mg,0.248mmol),(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(129mg,0.496mmol),碳酸钠(66mg,0.620mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.0124mmol)溶解在8mL二氧六环和2mL H 2O中，氮气置换三次，95℃反应2h。冷却至室温，反应液加入20mL EtOAc,然后用水(15mL*3)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，残渣使用碱法HPLC纯化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z63,63.0mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝471.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,1H),7.82-7.80(m,2H),7.47(t,J1＝7.6Hz,J2＝14.8Hz,1H),7.30(dd,J1＝0.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),6.10(s,3H),3.70-3.65(m,1H),3.29-3.28(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.05-2.98(m,1H),1.65(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例64：合成3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z64)及其两个异构体化合物(Z73和Z74)
Figure PCTCN2021076160-appb-000139
步骤一：氮气保护下，在室温下向50mL三口圆底烧瓶中加入20mL N,N-二甲基甲酰胺和4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.425mmol)，然后加入碳酸钾(733mg，5.311mmol),最后加入1-(1-溴乙基)-4-氟苯(0.9g，4.433mmol)室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-70％)在硅胶上纯化得到1-(1-(4-氟苯 基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(750mg，Y:72％)。ES-API:[M+H] +＝236.1。
步骤二：向100mL单口圆底烧瓶中加入50mL甲醇和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(750mg，3.19mmol),最后加入0.5g钯碳。氢气保护下室温反应12小时，反应完毕，过滤，滤液旋干后得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(0.61g，Y:93％)。ES-API:[M+H] +＝206.1。
步骤三：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(100mg，0.4132mmol)和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(300mg，1.463mmol)在DMA(3mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯,然后用水(45mL*3)和饱和食盐水(45mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-)-酮(120mg,Y:70％)。ES-API:[M+H] +＝415。
步骤四：氮气保护下，将3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-)-酮(120mg,0.0.289mmol),(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸(156mg,0.8764mmol),碳酸钠(100mg,0.9434mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40.0mg,0.0488mmol)溶解在12mL dioxane和3mL H2O中，氮气置换三次，微波条件下90℃反应35分钟。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z64，23.0mg,Y:17％)。ES-API:[M+H] +＝469.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(d,J＝6.9Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.80(d,J＝1.3Hz,1H),7.45–7.27(m,3H),7.18(t,J＝8.9Hz,2H),6.11(s,2H),5.67(q,J＝7.0Hz,1H),4.11(t,J＝6.7Hz,2H),3.31(d,J＝6.6Hz,2H),1.82(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤五：将上述步骤得到的化合物Z64(10mg,0.02136mmol)进行手性拆分(柱：R,R-WHELK-O1(4.6*250mm 5um)；流动相:正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90；波长:254nm；流速:1.0ml/min；柱温:40℃)得到两个异构体化合物：
化合物Z73(2.0mg；Y:20％)，第一出峰化合物(保留时间：13.776min)；结构任意指定为(S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮，淡白色固体。ES-API:[M+H] +＝469.1。
化合物Z74(1.5mg；Y:15％)，第二出峰化合物(保留时间：18.009min)；结构任意指定为(R)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮，淡白色固体。ES-API:[M+H] +＝469.1。
实施例80：合成3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z80)及其两个异构体化合物(Z84和Z85)
Figure PCTCN2021076160-appb-000140
步骤一：氮气保护下，向100mL单口圆底烧瓶中加入30mL二氧六环和6mL水，将1-(2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮(3.0g,13.89mmol),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.46g,16.63mmol),碳酸钠(4.20g,39.62mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.0g,1.363mmol)加入到该溶液中，氮气置换三次，油浴加热到100℃反应12小时。LCMS监测反应完毕，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩合并有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(2.5g,Y:71％)。ES-API:[M+H] +＝219.1。
步骤二：氮气保护下，向100mL单口圆底烧瓶中加入5mL氨甲醇溶液和1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(0.5g，2.293mmol),然后加入四异丙基氧钛(3.256g,11.46mmol)，氮气保护下室温反应24小时。将体系降至0℃左右，加入硼氢化钠(174mg,4.586mmol)，逐渐升至室温并反应2小时。反应完毕，向该体系中加入约20mL 4M氢氧化钠水溶液，过滤。向滤液中加入5mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠洗2次(30mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩合并有机层得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺(315mg,Y:63％)。ES-API:[M+H] +＝220.1。
步骤三：在微波瓶中，将5-溴-2-乙烯基烟酸甲酯(150mg，0.6198mmol)和1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺(315mg，1.507mmol)在DMA(2.5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射3小时，冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯,然后用水(45mL*3)和饱和食盐水(45mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-溴-6-(1-(5-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(120mg,Y:50％)。ES-API:[M+H] +＝429/431。
步骤四：氮气保护下，将3-溴-6-(1-(5-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(120mg,0.2792mmol),7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(146mg,0.5615mmol),碳酸钠(90mg,0.8490mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30.0mg,0.04088mmol)溶解在10mL dioxane和2mL H2O中，氮气置换三次，微波条件下90℃反应35分钟。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到淡白色固体3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z80， 50.0mg,Y:37％)。ES-API:[M+H] +＝483.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝6.9Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,2H),7.45–7.37(m,2H),7.33–7.23(m,2H),7.19(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.10(s,2H),5.91(q,J＝6.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.54–3.46(m,1H),3.30–3.20(m,1H),3.09–2.94(m,2H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤五：将上述步骤得到的化合物Z80(50mg,0.1659mmol)进行手性拆分(柱：Chiralpak IB 250mm*4.6mm 5um；流动相：ACN:EtOH:AMMN＝90:10:0.2；流速：1ml/min；柱温：室温)得到两个异构体化合物：
化合物Z84：第一出峰产物(保留时间：7.282min)，结构任意指定为(S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(15.0mg,Y:25％)。ES-API:[M+H] +＝483.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(d,J＝6.9Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(s,2H),7.50–7.41(m,2H),7.39–7.30(m,2H),7.24(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.16(s,2H),5.96(q,J＝6.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.63–3.51(m,1H),3.30(dt,J＝12.7,6.4Hz,1H),3.06(dd,J＝13.0,6.5Hz,2H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物Z85：第二出峰产物(保留时间：5.943min)，结构任意指定为(R)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氢-1,6-萘啶5(6H)-酮(15.0mg,Y:25％)。ES-API:[M+H] +＝483.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝6.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,2H),7.40–7.29(m,2H),7.25–7.18(m,2H),7.11(td,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.03(s,2H),5.83(q,J＝7.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.48–3.39(m,1H),3.17(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.94(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)。
氨基化合物的制备：
制备例1：合成(5-氟-2-(((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000141
步骤一：氮气保护下，在0℃下向100mL三口圆底烧瓶中加入50mL干燥四氢呋喃和四氢呋喃-3-醇(1.76g，20.0mmol)，然后加入钠氢(0.6g，15.0mmol),0℃下反应1小时后加入2,5-二氟苄腈(1.39g，10.0mmol)缓慢升温至50℃反应12小时。反应完毕后，冷却至0℃，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(2.35g，crude)。ES-API:[M+H] +＝208.0。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和5-氟-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苄腈(2.35g，10.0mmol),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(50mL,1M，50mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(5-氟-2-(((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)甲 胺(1.51g，Y:71％),油状液体。ES-API:[M+H] +＝212.1。
制备例2：合成(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000142
步骤一：氮气保护下，在0℃下向100mL三口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和环丙基甲醇(800mg，11.09mmol)，然后加入氢化钠(480.0mg，12.0mmol),最后加入2,3,5-三氟苄腈(1.57g，10.0mmol)缓慢升温至55℃反应12小时。反应完毕后，冷却至0℃，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(80mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苄腈(1.75g，Y:83.7％)。ES-API:[M+H] +＝210.1。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苄腈(1.75g，8.37mmol),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(42mL,1M，42mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(2-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(0.593g，Y:35％)。ES-API:[M+H] +＝214.1。
制备例3合成(2-环丙氧基苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000143
步骤一：氮气保护下，在室温下向100mL三口圆底烧瓶中加入30mL干燥N,N-二甲基甲酰胺和环丙醇(1.16g，11.09mmol)，然后加入碳酸铯(9.8g，30.0mmol),最后加入2-氟苄腈(1.21g，10.0mmol)缓慢升温75℃反应7小时。反应完毕后，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(80mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到2-环丙基苄腈(2.0g，crude)。ES-API:[M+H] +＝160。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和2-环丙基苄腈(2.0g，10.0mmol),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(50mL,1M，50mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(2-环丙氧基苯基)甲胺(0.80g，Y:63％)。ES-API:[M+H] +＝164.1。
制备例4合成(3-环丙氧基-2,5-二氟苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000144
步骤一：氮气保护下，在室温下向100mL三口圆底烧瓶中加入25mL干燥N,N-二甲 基甲酰胺和环丙醇(554mg，9.552mmol)，然后加入碳酸铯(6.21g，19.06mmol),最后加入2,3,5-三氟苄腈(1.0g，6.370mmol)缓慢升温至75℃反应7小时。反应完毕后，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到3-环丙氧基-2,5-二氟苄腈(1.52g，crude)。ES-API:[M+H] +＝196.05。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和3-环丙氧基-2,5-二氟苄腈(1.52g，6.37mmol),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(30mL,1M，30mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(3-环丙氧基-2,5-二氟苯基)甲胺(0.80g，Y:64％)。ES-API:[M+H] +＝200.1。
制备例5合成(2-环丙氧基-5-氟苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000145
步骤一：氮气保护下，在0℃下向100mL三口圆底烧瓶中加入50mL干燥四氢呋喃和环丙醇(0.87g，15.0mmol)，然后加入碳酸铯(9.80g，30.0mmol),室温下加入2,5-二氟苄腈(1.39g，10.0mmol)缓慢升温至75℃反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到2-环丙氧基-5-氟苄腈(1.55g，Y：87.5％)。ES-API:[M+H] +＝178.1。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和2-环丙氧基-5-氟苄腈(1.55g，8.757mmol),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(43mL,1M，43mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(2-环丙氧基-5-氟苯基)甲胺(1.08g，Y:76％),油状液体。ES-API:[M+H] +＝182.0。
制备例6合成(2-环丙氧基吡啶-3-基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000146
步骤一：氮气保护下，在0℃下向100mL三口圆底烧瓶中加入50mL干燥四氢呋喃和环丙醇(0.87g，15.0mmol)，然后加入碳酸铯(9.80g，30.0mmol),室温下加入2-氟烟腈(1.39g，10.0mmol)缓慢升温至75℃反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到2-环丙氧基烟腈(1.68g，crude)。ES-API:[M+H] +＝161.1。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和2-环丙氧基-5-氟苄腈(1.68g，10.0mmol),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(50mL,1M，50mmol)。由室温缓 慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(2-环丙氧基吡啶-3-基)甲胺(0.42g，Y:25％),油状液体。ES-API:[M+H] +＝165.1。
制备例7合成(5-氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000147
步骤一：氮气保护下，在0℃下向100mL三口圆底烧瓶中加入50mL干燥四氢呋喃和氧杂环丁烷3-醇(0.74g，10.0mmol)，然后加入碳酸铯(9.80g，30.0mmol),室温下加入2,5-二氟苄腈(1.39g，10.0mmol)缓慢升温至75℃反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到5-氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苄腈(1.80g，crude)。ES-API:[M+H] +＝194.1。
步骤二：向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL甲醇和5-氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苄腈(0.90g，4.663mmol),最后加入0.5克雷尼镍。氢气保护下室温反应过夜。反应完毕，加硅藻土过滤，滤液旋干后得到(5-氟-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)甲胺(0.70g，Y:87％),油状液体。ES-API:[M+H] +＝198.1。
制备例8合成1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000148
步骤一：氮气保护下，向100mL单口圆底烧瓶中加入30mL二氧六环和6mL水，将1-(2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮(3.0g,13.89mmol),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.46g,16.63mmol),碳酸钠(4.20g,39.62mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.0g,1.363mmol)加入到该溶液中，氮气置换三次，油浴加热到100℃反应12小时。LCMS监测反应完毕，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩合并有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(2.5g,Y:71％)。ES-API:[M+H] +＝219.1。
步骤二：氮气保护下，向100mL单口圆底烧瓶中加入5mL氨甲醇溶液和1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(0.5g，2.293mmol),然后加入四异丙基氧钛(3.256g,11.46mmol)，氮气保护下室温反应24小时。将体系降至0℃左右，加入硼氢化钠(174mg,4.586mmol)，逐渐升至室温并反应2小时。反应完毕，向该体系中加入约20mL 4M氢氧化钠水溶液，过滤。向滤液中加入5mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠洗2次(30mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩合并有机层得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯基)乙-1-胺(315mg,Y:63％)。ES-API:[M+H] +＝220.1。
制备例9合成(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000149
步骤一：氮气保护下，向微波管中加入30mL二氧六环和6mL水，将2-溴-5-氟苄腈(1.613g,8.107mmol),1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.50g,6.756mmol),碳酸钠(2.15g,20.268mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(495mg,0.6756mmol)加入到该溶液中，氮气置换三次，微波100℃反应35分钟。LCMS监测反应完毕，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩合并有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(1.4g,Y:86％)。ES-API:[M+H] +＝216.1。
步骤二：向30mL单口圆底烧瓶中加入30mL甲醇和2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(0.5g，2.325mmol),然后加入100mg雷尼镍，氢气保护下室温反应12小时。过滤，浓缩滤液得到(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺(402mg,Y:76％)。ES-API:[M+H] +＝220.1。
制备例10合成(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺
Figure PCTCN2021076160-appb-000150
步骤一：氮气保护下，向微波管中加入30mL二氧六环和6mL水，将2-溴-5-氟苄腈(1.613g,8.107mmol),1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.50g,6.756mmol),碳酸钠(2.15g,20.268mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(495mg,0.6756mmol)加入到该溶液中，氮气置换三次，微波100℃反应35分钟。LCMS监测反应完毕，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩合并有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(1.05g,Y:65％)。ES-API:[M+H] +＝216.1。
步骤二：向100mL单口圆底烧瓶中加入30mL甲醇和2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(0.5g，2.325mmol),然后加入100mg雷尼镍，氢气保护下室温反应12小时。过滤，浓缩滤液得到(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺(404mg,Y:80％)。ES-API:[M+H] +＝220.1。
实施例65至72和实施例75至82
化合物65至72和化合物75至82可参照上述实施例的方法进行制备，例如参考实施例48，不同点在于用不同的氨基化合物代替(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺。
Figure PCTCN2021076160-appb-000151
Figure PCTCN2021076160-appb-000152
Figure PCTCN2021076160-appb-000153
Figure PCTCN2021076160-appb-000154
Figure PCTCN2021076160-appb-000155
实施例86 3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(((3-环丙氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z93)
Figure PCTCN2021076160-appb-000156
步骤一：氮气保护下，向100mL三口圆底烧瓶中加入50mL干燥N,N-二甲基甲酰胺和环丙醇(1.0g，17.238mmol)，然后加入碳酸铯(12.33g，37.84mmol),室温下加入3-氟吡啶甲腈(1.45g，11.88mmol)缓慢升温至75℃反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到3-环丙基吡啶啉(1.98g，粗品)。ES-API:[M+H] +＝161.2。
步骤二：氮气保护下，向500mL单口圆底烧瓶中加入50mL四氢呋喃和3-环丙基吡啶啉(1.98g，粗品),最后加入硼烷四氢呋喃络合物(59mL,1M，59mmol)。由室温缓慢升温至沸腾并反应过夜。反应完毕，冷却到室温，小心滴加甲醇至不再有气泡产生，向体系中加入80mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵和氯化钠洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后得到(3-环丙氧基吡啶-2-基)甲胺(1.37g，Y:70％),油状液体。ES-API:[M+H] +＝165.2。
步骤三：在微波瓶中，将5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基-2-乙烯基烟酸甲酯(65mg，0.210mmol)和(3-环丙氧基吡啶-2-基)甲胺(300mg，1.827mmol)在DMA(2.5mL)中混合。将反应在150℃下微波辐射2小时，冷却至室温，反应液加入50mL乙酸乙酯,然后用水(45mL*3)和饱和食盐水(45mL*3)洗涤，浓缩合并的有机层，使用自动快速色谱法(EtOAc/PE 0-50％)在硅胶上纯化得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(((3-环丙氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z93，17.0mg,Y:18.4％)。ES-API:[M+H] +＝442.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝6.9Hz,1H),8.08(dd,J＝4.7,1.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.67(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.41(d,J＝1.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),6.93(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),6.07(s,2H),4.77(s,2H),4.01–3.93(m,1H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.15(t,J＝6.7Hz,2H),2.52(s,3H),0.82(t,J＝6.3Hz,2H),0.72–0.61(m,2H)。
实施例87 2-(苄氧基)-N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z94)
Figure PCTCN2021076160-appb-000157
步骤一：HATU(858mg,2.259mmol)被加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪(266mg,1.581mmol),2-(苄氧基)乙酸(250mg,1.506mmol),DIPEA(971mg,7.530mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(7mL)溶液中,反应混合物室温搅拌过夜。LCMS显示反应完全，反应液加入50mL水，然后用EtOAc(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，浓缩合并有机相，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到白色产物2-(苄氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(428mg，Y:90％)。ES-API:[M+H] +＝317.1。
步骤六：氮气保护下，将6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(190mg,0.380mmol),2-(苄氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(60mg,0.190mmol),碳酸钠(50mg,0.475mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,0.0095mmol)溶解在5mL二氧六环和1mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到类白色固体2-(苄氧基)-N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺(Z94，37.7mg,Y:30％)。ES-API:[M+H] +＝655.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.42-7.37(m,4H),7.33-7.26(m,2H),6.99-6.98(m,1H),4.82(s,2H),4.63(s,2H),4.32-4.27(m,1H),4.24(s,2H),3.92-3.88(m,2H),3.71(t,J1＝7.0Hz,J2＝13.5Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),3.26(t,J1＝6.5Hz,J2＝13.0Hz,2H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.67(m,2H)。
实施例88 3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z97)
Figure PCTCN2021076160-appb-000158
步骤五：向100mL圆底烧瓶中加入3-溴-6-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8- 二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(177mg,0.428mmol),联硼酸频那醇酯(219mg,0.856mmol),醋酸钾(104mg,1.070mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.0214mmol)和1,4-二氧六环(8mL),氮气置换三次，100℃反应过夜，冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯清洗滤饼三次，得滤液，浓缩后得到粗品6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(198mg，Y:100％)。ES-API:[M+H] +＝463.2
步骤六：4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200mg,1.313mmol),N-溴代丁二酰亚胺(234mg,1.313mmol),三氟乙酸(0.4mL)溶解在4mL二氯化碳中，反应液室温搅拌3小时。溶剂浓缩至干，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到7-溴-4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(90mg,Y:28％)。ES-API:[M+H] +＝245.9
步骤七：氨水(0.5mL,3.67mmol)被加入到7-溴-4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(90mg,0.367mmol)的二氧六环(2mL)溶液中，反应液室温搅拌过夜。溶剂浓缩至干得到化合物7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(83mg,Y:99％)。ES-API:[M+H] +＝227.0
步骤八：氮气保护下，将7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(38mg,0.171mmol),6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(158mg,0.341mmol),碳酸钠(45mg,0.428mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.0171mmol)溶解在10mL二氧六环和2mLH 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中加热反应2小时。待反应完全，冷却至室温，浓缩，残留物使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z97，7.6mg,Y:9％)。ES-API:[M+H] +＝483.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝3.0Hz,1H),9.00(d,J＝3.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.86(s,1H),7.36-7.33(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.07(s,1H),5.67-5.62(m,1H),4.09(t,J1＝8.5Hz,J2＝17.0Hz,2H),3.27(t,J1＝9.0Hz,J2＝17.0Hz,2H),2.53(s,3H),1.81(d,J＝8.5Hz,3H)。
实施例89 3-(2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-环丙氧基吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z98)
Figure PCTCN2021076160-appb-000159
步骤一：5mL HOAC和1g H 5IO 6被加入到4-溴吡啶-2-胺(1.72g,10mmol)的30％H 2SO 4溶液(30ml)，待完全溶解后，一次性向反应液加入I 2(1.5g,5.91mmol)，反应混合物升温至80℃搅拌1.5小时。LCMS显示反应完全，冷却至室温，反应液倾倒于100mL冰 水中，灰色不溶物析出，过滤，滤饼使用自动快速色谱法在硅胶上纯化得到4-溴-3-碘吡啶-2-胺(702mg，Y:24％)。ES-API:[M+H] +＝298.8。
步骤二：氮气保护下，将4-溴-3-碘吡啶-2-胺(520mg,1.745mmol),2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(330mg,2.617mmol),碳酸钠(462mg,4.363mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(143mg,0.1745mmol)溶解在12mL二氧六环和3mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在80℃油浴中搅拌过夜。冷却至室温，浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到4-溴-3-甲基吡啶-2-胺(130mg,Y:40％)。ES-API:[M+H] +＝187.0。
步骤三：4-溴-3-甲基吡啶-2-胺(130mg,0.699mmol)和邻乙基碳异硫氰酸酯(103mg,0.769mmol)溶解于干燥二氧六环(5ml)溶液中，反应液室温搅拌4小时，减压旋干，残留物加入到另外一个溶液中(羟胺盐酸盐(243mg,3.495mmol),DIPEA(271mg,2.097mmol)溶解于3mL MeOH和3mL乙醇，反应混合物室温搅拌1小时，然后加热至60℃反应3小时。LCMS显示反应完全，冷却至室温，浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上纯化得到7-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(90mg,Y:57％)。ES-API:[M+H] +＝227.0。
步骤四：氮气保护下，将7-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(20mg,0.088mmol),6-((3-环丙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8-二氢-1,6萘啶-5(6H)-酮(56mg,0.132mmol),碳酸钠(23mg,0.220mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg,0.0088mmol)溶解在3mL二氧六环和0.6mL H 2O中，氮气置换三次，反应液在95℃油浴中搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，粗品经碱法HPLC纯化得到白色固体3-(2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-环丙氧基吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z98，11.5mg,Y:29％)。ES-API:[M+H] +＝442.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(dd,J1＝1.0Hz,J2＝5.0Hz,1H),7.68(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.33-7.231(m,2H),6.01(s,2H),4.79(s,2H),4.00-3.97(m,1H),3.74(t,J1＝7.0Hz,J2＝13.5Hz,2H),3.21(t,J1＝7.0Hz,J2＝14.0Hz,2H),2.17(s,3H),0.84-0.81(m,2H),0.71-0.68(m,2H)。
实施例90 3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z102)
Figure PCTCN2021076160-appb-000160
步骤一：向100mL圆底烧瓶中加入5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(718mg,3.2mmol)，四氢呋喃(7mL),冰浴下冷却，逐滴加入二氯亚砜(1.5mL,20.65mmol)，加入1滴DMF，室温搅拌反应4小时。浓缩旋蒸除去溶剂，残留物中加入四氢呋喃(5mL),冰水浴下冷却，逐滴加入氨水(2mL)，搅拌反应0.5小时，加入30mL乙酸乙酯，30mL水洗一次，30mL 饱和碳酸氢钠洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(540mg,2.42mmol)，类白色固体，收率75.5％。[M+H] +＝224.1。
步骤二：向100mL圆底烧瓶中加入5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(540mg,2.42mmol)，四氢呋喃(5mL),冰浴下冷却，逐滴加入硼烷四氢呋喃溶液(10mL,1M,10mmol)，油浴升温至75℃，搅拌反应过夜。冷却至室温，甲醇淬灭反应，浓缩旋蒸除去溶剂。残留物中加入甲醇(5mL)、浓盐酸(1mL),油浴升温至75℃，搅拌1小时。浓缩旋蒸除去溶剂，残留物依次用正庚烷打浆、二氯甲烷打浆，过滤干燥得到(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐(310mg，1.26mmol)，白色固体，收率52.2％。[M+H] +＝210.1。
步骤三：向50mL圆底烧瓶中加入(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐(300mg，1.22mmol)，5-氯-2-乙烯基烟酸甲酯(190mg,1.47mmol)，环丁砜(5mL)，醋酸(220mg，3.67mmol)，油浴升温至130℃，搅拌反应12小时。冷却至室温，用甲基叔丁基醚/水萃取，有机相浓缩，柱层析(0～20％乙酸乙酯/石油醚)，得到3-氯-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(326mg，0.87mmol)，黄色固体，收率71.2％。[M+H] +＝375.1。
步骤四：向100mL圆底烧瓶中加入3-氯-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(326mg，0.87mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(181mg,0.92mmol)，碳酸钾(361mg，2.61mmol)，S-phos Pd G2(20mg,0.028mmol)，1,4-二氧六环(12mL)，水(2mL)，氮气置换保护。油浴升温至90℃，搅拌反应2小时。浓缩旋蒸除去溶剂，残留物中加入水(50mL)，室温搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇室温打浆0.5小时，过滤干燥得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z102，280mg，0.59mmol)，灰色固体，收率68.1％。[M+H] +＝473.1。 1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ9.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.65(d,J＝7.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.34-7.28(m,3H),6.10(s,2H),4.82(s,2H),3.70(t,J＝7.0Hz,2H),3.23(t,J＝7.0Hz,2H).
生物测试
以下测试例中所使用的U937细胞株来源于ATCC，编号：CRL-1593.2，批号：63479999，培养液：RPMI-1640+10％FBS。以下测试例中所使用的L929细胞株来源于ATCC，编号：CCL-1，批号：70001022，培养液：MEM+10％FBS+1％PS。所使用的试剂、其供应商、货号如下：RPMI-1640，Gibco，11875-093；FBS，Gibco，10099-141；Trypsin-EDTA，Gibco，25200-072；PS，Gibco，15140-122；CellTiter Glo，Progema，G7573；DMSO，VWR AMRESCO，0231-500ML；TNF-α蛋白(人，重组)，Peprotech，300-01A；Q-VD-Oph，MCE，HY-12305；V型底板，Corning，3894；384孔低法兰白色平底微孔板，Corning，3570；RIPK1，Eurofins，16-022；MOPS，BDH，441644J；EDTA，Sigma，E5134；髓鞘碱性蛋白，Sigma，M1891-25.00MG；醋酸镁，Merck，DU008026；ATP(非放射性标记)，Sigma，A-7699；ATP(放射性标记)，Hartmann Analytic，DU008054；磷酸，Metlab，DU003000；Z-VAD：上海与昂化工，YA02401。
测试例1：化合物对TNF-α诱导的细胞程序性坏死的抑制活性
待测化合物溶解在DMSO中，用DMSO稀释成系列浓度梯度。5000个/孔U937细胞接种于384孔白板中，各孔中加入相应浓度的化合物与细胞混合均匀，同时加入人TNF-α和Q-VD-Oph诱导细胞发生程序性坏死，将细胞放置于37℃，5％CO 2培养箱中继续培养48小时。检测使用CellTiter-Glo试剂，充分裂解反应后使用酶标仪检测化学发光读值。检 测结果使用公式计算存活率SR(％)＝(RLU化合物–RLU空白)/(RLU high control–RLU空白)×100％，存活率和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，计算化合物对TNF-α诱导的细胞程序性坏死的抑制IC 50。从实验结果可知，本发明的示例化合物对U937细胞具有较高的抑制活性，IC 50值小于500nM(例如0.1nM至500nM)；更有一些化合物的IC 50值甚至小于100nM(例如0.1nM至100nM)或小于50nM(例如0.1nM至50nM)。其中部分化合物的实验结果如表1所示：
表1化合物对U937细胞抑制活性
化合物编号 U937 IC 50(μM) 化合物编号 U937 IC 50(μM)
Z5 0.0467 Z59 0.012
Z6 0.0004 Z60 0.162
Z7 0.0039 Z61 0.014
Z8 0.0403 Z62 0.013
Z9 0.0104 Z64 0.002
Z1 0.0028 Z65 0.0005
Z10 0.0059 Z66 0.0023
Z2 0.000103 Z67 0.0005
Z3 0.0014 Z68 0.0043
Z11 0.0312 Z69 0.0014
Z13 0.0017 Z70 0.0004
Z14 0.0102 Z71 0.0011
Z16 0.0107 Z72 0.082
Z17 0.0575 Z73 0.034
Z18 0.0702 Z74 0.0038
Z19 0.0347 Z76 0.0041
Z20 0.0044 Z77 0.1434
Z21 0.0006 Z78 0.0595
Z23 0.0243 Z79 0.0476
Z24 0.0365 Z80 0.0198
Z27 0.0060 Z82 0.0234
Z27-2 0.0019 Z85 0.0043
Z28 0.0127 Z33 0.3382
Z31 0.0182 Z37 0.0005
Z36 0.0453 Z32 0.0268
Z44 0.042 Z30 0.0091
Z45 0.0002 Z38 0.0013
Z46 0.007 Z35 0.0003
Z46-1 0.0074 Z94 0.0025
Z46-2 0.9857 Z39 0.0009
Z47 0.003 Z96 0.0017
Z48 0.006 Z31-1 0.0074
Z49 0.026 Z35-1 0.0003
Z50 0.040 Z35-2 0.0002
Z51 0.024 Z30-2 0.0034
Z52 0.019 Z97 0.0002
Z54 0.012 Z93 0.013
Z55 0.008 Z102 0.0211
Z56 0.004 Z98 0.4174
Z57 0.002    
测试例2：化合物对RIPK1酶的抑制活性
将待测化合物溶解在DMSO中，制备成10mM的储备液，按照3.16倍用DMSO稀释成系列浓度梯度，之后使用MOPS pH 7.0缓冲溶液稀释50倍制备成工作液，和36nM RIPK1(终浓度)，0.33mg/ml底物MBP混匀。之后加入10mM的镁离子，155μM磷33同位素标记的ATP进行反应，DMSO终浓度为2％，室温反应2小时后加入磷酸终止。最终反应体系经处理后使用液体闪烁计数器进行检测。检测后的结果减去空白对照后和对照组的读值相比换算成活性百分比，和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，获得化合物对RIPK1酶活抑制的IC 50。从实验结果可知，本发明的示例化合物对RIPK1具有较高的抑制活性，IC 50值小于200nM(例如0.1nM至200nM)；更有一些化合物的IC 50值甚至小于100nM(例如0.1nM至100nM)或小于50nM(例如0.1nM至50nM)。其中部分化合物的实验结果如表2所示：
表2化合物对RIPK1酶的抑制活性
化合物编号 RIPK1酶IC 50(nM) 化合物编号 RIPK1酶IC 50(nM)
Z48 39 Z69 33
Z10 56 Z2 37
Z51 72 Z74 193
Z82 50 Z85 34
测试例3：化合物对TNF-α诱导的L929细胞程序性坏死的抑制活性
化合物溶解在DMSO中，制备成10mM的储备液，按照3.16倍用DMSO稀释成系列浓度梯度，之后使用培养基稀释100倍制成工作液。10000个/孔L929细胞接种于384孔白板中，各孔中加入相应浓度的化合物与细胞混合均匀，同时加入30ng/ml鼠TNF-α和15μM Z-VAD诱导细胞发生程序性坏死，DMSO终浓度为0.2％，将细胞放置于37℃，5％CO2培养箱中继续培养6小时。检测使用CellTiter-Glo试剂，充分裂解反应后使用酶标仪检测化学发光读值。检测结果使用公式计算存活率SR(％)＝(RLU化合物-RLU空白)/(RLU high control-RLU空白)×100％，存活率和对应的化合物的终浓度绘制成曲线，使用四参数拟合，计算化合物对TNF-α诱导的细胞程序性坏死的抑制IC 50。从实验结果可知，本发明的示例化合物对L929细胞具有较高的抑制活性，IC 50值小于500nM(例如0.1nM至500nM)；更有一些化合物的IC 50值甚至小于100nM(例如0.1nM至100nM)或小于50nM(例如0.1nM至50nM)。其中部分化合物的实验结果如表3所示：
表3化合物对L929细胞抑制活性
化合物编号 L929IC 50(μM) 化合物编号 L929IC 50(μM)
Z44 0.0092 Z69 0.0037
Z45 0.0013 Z10 0.0024
Z46 0.0029 Z2 ＜0.0028
Z47 0.0051 Z74 0.0023
Z5 0.0080 Z85 0.0134
Z48 0.0030    
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

  1. 一种二氢萘啶酮化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I)所示：
    Figure PCTCN2021076160-appb-100001
    式中，
    R 1、R 2各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 1-6烷氧基或取代或未取代的NR a0R b0；其中，R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基；R 1、R 2中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    R 3、R 4、R 5、R 6的定义选自下组中的一种：
    (i)R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的C 3-8环烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (ii)R 3、R 4与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；R 5、R 6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的C 3-8环烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (iii)R 3、R 4各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的C 3-8环烷基；R 5、R 6与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (iv)R 4、R 5与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；R 3、R 6各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的C 1-6烷基、或取代或未取代的C 3-8环烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    B为-L-R 0；其中，
    R 0为取代或未取代的C 6-14芳基、取代或未取代的5至14元杂芳基或取代或未取代的5至14元杂环烷基；R 0中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    L为一个键、-(CR 11R 12) t1-(CR 21R 22) t2-(CR 31R 32) t3-(CR 41R 42) t4-(O) t5-或-(CR 13R 14) t1-(CR 23R 24) t2-(NR 33) t3-(CR 43R 44) t4-(O) t5-；其中t1、t2、t3、t4、t5各自独立地为0或1；
    R 11、R 12、R 21、R 22、R 31、R 32、R 41、R 42的定义选自下组中的一种：
    (a2)
    R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 21、R 22、R 31、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    (b2)
    R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 21、R 22与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    R 31、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    (c2)
    R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 21、R 22各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 31、R 32与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (d2)
    R 11、R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 22、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 21、R 31与相连的原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (e2)
    R 12、R 41、R 42各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 21、R 22、R 32各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 11与R 31与相连的原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    R 13、R 14、R 23、R 24、R 33、R 43、R 44的定义选自下组中的一种：
    (a3)
    R 13、R 14、R 23、R 24、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 33为氢、氘、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    (b3)
    R 13、R 14、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 23、R 24与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C 3-8环烷基环或取代或未取代的3至6元杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    R 33为氢、氘、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    (c3)
    R 13、R 14、R 23、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 24、R 33与相连的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (d3)
    R 13、R 23、R 24、R 43、R 44各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或C 1-3烷基；
    R 14、R 33与相连的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基环；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    A为
    (i)取代或未取代的5或6元单杂芳基；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (ii)取代或未取代的8至10元双杂芳基；所述8至10元双杂芳基是由5或6元单杂芳基环与5或6元单杂芳基环稠合形成；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (iii)取代或未取代的9或10元双杂芳基；所述9或10元双杂芳基是由苯环与5或6元单杂芳基环稠合形成；其中所述5或6元单杂芳基环选自下组：
    Figure PCTCN2021076160-appb-100002
    其中
    Figure PCTCN2021076160-appb-100003
    代表的所连接的两个碳原子为与其他环稠合时共享的毗邻碳原子对；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
    (ⅳ)取代或未取代的8至10元双杂芳基；所述8至10元双杂芳基是由5或6元单杂芳基环与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；或者
    (ⅴ)取代或未取代的苯并噻唑；其中所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S’组取代基所取代；
    上述基团中，所述S组取代基选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氰基、-(CR a1R b1) u-羟基、-(CR a1R b1) u-C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-苯基、-(CR a1R b1) u-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-S-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 1-6 烷氧基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-6烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-羟基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C(O)C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-NR a0C(O)-C 3-8环烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-卤代C 1-6烷基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；
    上述基团中，所述S’组取代基选自：氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-氰基、-(CR a1’R b1’) u’-羟基、-(CR a1’R b1’) u’-C 1-6烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-卤代C 1-6烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-卤代C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-3至6元杂环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-C 3-8环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-5或6元单环杂芳基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-卤代C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-C 3-8环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-3至6元杂环烷基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-5或6元单环杂芳基、-(CR a1’R b1’) u-S-(CR a2’R b2’) v’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2-(CR a2’R b2’) v’-苯基、-(CR a1’R b1’) u’-O-C(O)NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-C 1-6烷氧基、-(CR a1’R b1’) u’-O-(CR a2’R b2’) v’-羟基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1’R b1’) u’-SO 2NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)NR a0’R b0’、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)苯基、-(CR a1’R b1’) u’-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CR a2’R b2’) v’-羟基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u’、v’各自独立地为0、1、2、3或4；R a0’、R b0’各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1’、R b1’、R a2’、R b2’相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，A中所述由5或6元单杂芳基环与5或6元单杂芳基环稠合形成的8至10元双杂芳基为式(A1)、式(A2)或式(A3)所示的结构；
    Figure PCTCN2021076160-appb-100004
    其中，Z 1为N或CR Z1；Z 2为NR Z2或O；Z 3为N或CR Z3；Z 4为N或CR Z4；Z 5为N 或CR Z5；Z 6为N或CR Z6；且Z 3、Z 4、Z 5、Z 6不同时为N；且Z 3、Z 4、Z 5、Z 6中至少一个为N；Y 1为N或CR Y1；Y 2为N或CR Y2；Y 3为N或CR Y3；Y 4为N或CR Y4；Y 5为N或CR Y5；Y 6为N或CR Y6；Y 7为N或CR Y7；且Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7不同时为N；且Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 6、Y 7中至少一个为N；U 1为N或CR U1；U 2为N或CR U2；U 3为N或CR U3；U 4为N或CR U4；U 5为N或CR U5；U 6为N或CR U6；U 7为N或CR U7；U 8为N或CR U8；且U 4、U 5、U 6、U 7、U 8不同时为N；且U 1、U 2、U 3、U 4、U 5、U 6、U 7、U 8中至少一个为N；R Z0、R Y0、R Z1、R Z2、R Z3、R Z4、R Z5、R Z6、R Y1、R Y2、R Y3、R Y4、R Y5、R Y6、R Y7、R U1、R U2、R U3、R U4、R U5、R U6、R U7、R U8各自独立地为氢或S组取代基。
  3. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，A中所述由苯环与5或6元单杂芳基环稠合形成的9或10元双杂芳基为式(A4)所示结构：
    Figure PCTCN2021076160-appb-100005
    其中，W 1为N或CR W1；W 2为NR W2或O；n为1、2或3；R W0、R W1、R W2、R W3各自独立地为氢或S组取代基。
  4. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，A中所述由5或6元单杂芳基环与一个5或6元单环杂环烷基环稠合形成的8至10元双杂芳基为式(A5)所示结构：
    Figure PCTCN2021076160-appb-100006
    其中，G 1为N或CR G1；G 2为N或CR G2；G 3为N或CR G3；G 4为NR G4a、O或CR G4bR G4c；G 5为NR G5a、O或CR G5bR G5c；G 6为NR G6a、O或CR G6bR G6c；G 7为NR G7a、O或CR G7bR G7c；且G 3、G 4、G 5、G 6、G 7中至少一个为N；且-G 3-G 4-G 5-G 6-G 7-不包括-O-O-、-O-N-或-N-N-的环部分；R G0、R G1、R G2、R G3、R G4a、R G4b、R G4c、R G5a、R G5b、R G5c、R G6a、R G6b、R G6c、R G7a、R G7b、R G7c各自独立地为氢或S组取代基。
  5. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，所述化合物的结构如式(I-1)所示：
    Figure PCTCN2021076160-appb-100007
    其中，
    i、j各自独立地为0、1或2；且i、j不同时为0；R 7为氢、氘、卤素、硝基、氧代基、-C 1-6烷基、-卤代C 1-6烷基、-氘代C 1-6烷基、-S-C 1-6烷基、-S-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氰基、-(CR a1R b1) u-羟基、-(CR a1R b1) u-C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-氘代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-苯基、-(CR a1R b1) u-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-卤代C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 3-8环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-3至6元杂环烷基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-5或6元单环杂芳基、-(CR a1R b1) u-S-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-O-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C 1-6烷氧基、-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基、-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-C 1-6烷基、-NR a0C(O)-氘代C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-羟基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-C(O)C 1-6烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-O-(CR a2R b2) v-苯基、-NR a0C(O)-C 3-8环烷基、-NR a0C(O)-(CR a1R b1) u-NR a0R b0、-NR a0C(O)-卤代C 1-6烷基；其中所述C 3-8环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基，所述3至8元含氮杂环烷基任选地被1、2或3个卤素或C 1-3烷基取代；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；R 8为氢、-(CR a1R b1) u-SO 2-(CR a2R b2) v-苯基、-(CR a1R b1) u-SO 2C 1-6烷基、-(CR a1R b1) u-SO 2NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)NR a0R b0、-(CR a1R b1) u-C(O)苯基、-(CR a1R b1) u-C(O)C 1-6烷基、-C(O)-(CR a2R b2) v-羟基；其中，所述苯基、C 1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自羟基、羟甲基、羟乙基、卤素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基和卤代C 3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成3至8元含氮杂环烷基；R a1、R b1、R a2、R b2相同或不同，各自独立地为氢、羟基、C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基；其余基团定义同权利要求1。
  6. 如权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，式(I-1)化合物为式(I-1-a)、式(I-1-b)、式(I-1-c)或式(I-1-d)所示结构：
    Figure PCTCN2021076160-appb-100008
    Figure PCTCN2021076160-appb-100009
    式中，各基团的定义同权利要求5。
  7. 如权利要求1或5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，A为选自下组的结构：
    Figure PCTCN2021076160-appb-100010
    其中，R E1、R W01、R W2、R W02、R W03、R Y01、R Y02、R U8、R U1、R G0各自独立地为氢或S组取代基；R E0为氢或S’组取代基；m为1、2、3或4。
  8. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R 0中，所述的C 6-14芳基为苯基、萘基、或为苯基与一个非芳香环稠合形成的9或10元芳香稠合双环；所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；其中，所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述苯基、萘基、或9或10元芳香稠合双环为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
  9. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物 或前药，其特征在于，R 0中，
    所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；或
    所述的5至14元杂芳基为苯基与5或6元单环杂芳基稠合形成的9或10元双环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述9或10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；或
    所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与5或6元单环杂芳基稠合形成的8至10元双环杂芳基；其中，所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代；或
    所述的5至14元杂芳基为5或6元单环杂芳基与一个非芳香环稠合形成的8至10元双环杂芳基；其中，所述的非芳香环为3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基或3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基；所述的5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元饱和或部分不饱和单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
  10. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R 0中，所述的5至14元杂环烷基为5至6元杂环烷基；其中，所述5至6元杂环烷基选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑 烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮；所述5至6元杂环烷基为未取代的或被1、2、3或4个各自独立地选自S组取代基所取代。
  11. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R 0为取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的四氢吡咯基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
  12. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，式(I)化合物选自表A结构。
  13. 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
  14. 如权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求13所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自：中风、炎症性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，牛皮癣，类风湿性关节炎，NASH和心力衰竭。
  15. 如权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或如权利要求13所述药物组合物作为制备RIPK1选择性抑制剂的用途，所述RIPK1选择性抑制剂用于治疗RIPK1相关疾病或病症。
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