WO2021157590A1 - ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物の製造方法 - Google Patents

ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物の製造方法 Download PDF

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好廷 野村
英一郎 安樂
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    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound.
  • Fluorine-containing alkyl group-substituted aromatic heterocyclic compounds are useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals or pesticides.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of producing a difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound in high yield by a simple and inexpensive method.
  • N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) is characterized in that an N-oxide aromatic heterocyclic compound having a partial structure represented by (hereinafter, also referred to as N-oxide aromatic heterocyclic compound (I)) is reacted with tetrafluoroethylene. ):
  • a method for producing a difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound having a partial structure represented by (hereinafter, also referred to as a difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound (II)).
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound having a partial structure represented by the formula (I) is represented by the formula (IA) or (IB):
  • X 1a indicates CR 1a or N
  • X 1b indicates CR 1b or N
  • X 1c indicates CR 1c or N
  • X 1d indicates CR 1d or N
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group, respectively.
  • C 1-6 haloalkoxy group sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group,
  • a C 6-10 array may be formed which may be substituted with a substituent selected from;
  • X 2a indicates CR 2a , N, NR 2a , S or O;
  • X 2b indicates CR 2b or N;
  • X 2c indicates CR 2c , N, NR 2c , S or O;
  • R 2a , R 2b and R 2c independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a
  • -6 haloalkoxy group sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C 1-6 An alkoxy-carbonyl group, a C 6-10 aryl group or a C 7-16 aralkyl group, or R 2a and R 2b , or R 2b and R 2c combined together, a halogen atom, a cyano group, a C 1- 6 Alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkyl Substituted with a substituent selected from an amino group, a di-C 1-6 alkylamino group, a formyl group, a
  • N-oxide aromatic heterocyclic compound (IA) or (IB) N-oxide aromatic heterocyclic compound (IA) or (IB)), according to any one of the above [1] to [4]. Production method.
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound having a partial structure represented by the formula (I) is of the formula (IA), and R 1a and R 1b , R 1b and R 1c , or R 1c and R in the formula. 1d together, halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, sulfanyl group, C 1 -6 alkylsulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 aryl group And the production method according to [5] above, wherein a C 6-10 array which may be substituted with a substituent selected from the C 7-16 aralkyl group is formed.
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound having a partial structure represented by the formula (I) is the formula (IA), and R 1a , R 1b , R 1c and R 1d in the formula are independently each. , Hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, sulfanyl group, C 1-6 alkyl Sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 aryl group or C 7 -16
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound having a partial structure represented by the formula (I) is the formula (IB), and R 2a and R 2b in the formula, or R 2b and R 2c are combined. , Halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, Amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 aryl group and C 7-16 aralkyl.
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound having a partial structure represented by the formula (I) is the formula (IB), and R 2a , R 2b and R 2c in the formula are independently hydrogen atoms, respectively. , Halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, Amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 aryl group or C 7-16 aralkyl
  • a simple and inexpensive method of flowing tetrafluoroethylene into the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) in a specific solvent has a small amount of by-products, a good yield, and one step.
  • Difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound (II) can be produced.
  • the compound represented by the formula is shown by assigning the number of the formula to "compound".
  • the compound represented by the formula (1) is represented as “compound (1)”.
  • the numerical range represented by "-" or “-” in the present specification means a numerical range in which the numbers before and after "-” or “-” are the lower limit value or the upper limit value.
  • the numbers before and after "-” are the lower limit values.
  • any group having an integer number of carbon atoms as the upper limit is shown.
  • an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be referred to as a "C 1-3 alkyl group", which includes -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7, etc., respectively. Is shown. The same applies to other groups.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-. Examples thereof include dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like, and C 1-4 alkyl groups are preferable.
  • C 1-4 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1-4 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • C 1-6 alkoxy group means a group represented by the formula R 11 O- (where R 11 represents a C 1-6 alkyl group).
  • R 11 represents a C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the "C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, and C 1-4 alkoxy group is used. preferable.
  • C 1-6 haloalkyl group means a group in which one or more hydrogen atoms in the "C 1-6 alkyl group” are substituted with halogen atoms.
  • Examples of the “C 1-6 haloalkyl group” include fluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, perfluoroethyl, perfluoropropyl, chloromethyl and 2-chloroethyl. , Bromomethyl, 2-bromoethyl, iodomethyl, 2-iodoethyl and the like, with trifluoromethyl being preferred.
  • C 1-6 haloalkoxy group means a group in which one or more hydrogen atoms in the "C 1-6 alkoxy group” are substituted with halogen atoms.
  • Examples of the “C 1-6 haloalkoxy group” include bromomethoxy, 2-bromoethoxy, 3-bromopropoxy, 4-bromobutoxy, iodomethoxy, 2-iodoethoxy, 3-iodopropoxy, 4-iodobutoxy, and the like.
  • C 1-6 alkyl sulfanil group means a group represented by the formula R 11 S- (where R 11 represents a C 1-6 alkyl group).
  • R 11 represents a C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the "C 1-6 alkylsulfanil group” include methylsulfanil, ethylsulfanil, propylsulfanil, isopropylsulfanil, butylsulfanil, isobutylsulfanil, sec-butylsulfanil, tert-butylsulfanil, pentylsulfanil, hexylsulfanil and the like. , C 1-4 sulfanil groups are preferred.
  • the “mono-C 1-6 alkylamino group” means a group represented by the formula R 11 NH- (where R 11 represents a C 1-6 alkyl group). ..
  • Examples of the "mono-C 1-6 alkylamino group” include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino and the like. Therefore, a mono-C 1-4 alkylamino group is preferable.
  • the "di -C 1-6 alkylamino group” means a group of the formula R 11 2 N-(here, two R 11 each independently represent a C 1-6 alkyl group.) Means the group represented by.
  • Examples of the "di-C 1-6 alkylamino group” include dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, disec-butylamino and ditert-. Examples thereof include butylamino, dipentylamino and dihexylamino, and a di-C 1-4 alkylamino group is preferable.
  • Examples of the "C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl and hexyloxy. Examples thereof include carbonyl and the like, and a C 1-4 alkoxy-carbonyl group is preferable.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the “C 6-10 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, with phenyl being preferred.
  • the "C 7-16 aralkyl group” means a “C 1-6 alkyl group” substituted with a “C 6-10 aryl group”.
  • Examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, (1-naphthyl) methyl, (2-naphthyl) methyl and the like. , Benzyl is preferred.
  • C 6-10 arene means an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of “C 6-10 arene” include benzene and naphthalene, and benzene is preferable.
  • substituent of the "optionally substituted C 6-10 array” a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a sulfanyl group, etc.
  • C 1-6 alkylsulfanyl group amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 Included are aryl groups and C 7-16 aralkyl groups.
  • the difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound (II) is a tetrafluoro N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) in a solvent selected from an aromatic hydrocarbon solvent, an ester solvent and an ether solvent.
  • a solvent selected from an aromatic hydrocarbon solvent, an ester solvent and an ether solvent.
  • the reaction mechanism is as follows, for example, when a proton source exists and it is water.
  • N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) include the following N-oxide aromatic heterocyclic compounds (IA) and (IB).
  • X 1a indicates CR 1a or N
  • X 1b indicates CR 1b or N
  • X 1c indicates CR 1c or N
  • X 1d indicates CR 1d or N
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a hydroxy group and a C 1-6 alkoxy group, respectively.
  • C 1-6 haloalkoxy group sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group,
  • a C 6-10 array may be formed which may be substituted with a substituent selected from;
  • X 2a indicates CR 2a , N, NR 2a , S or O;
  • X 2b indicates CR 2b or N;
  • X 2c indicates CR 2c , N, NR 2c , S or O;
  • R 2a , R 2b and R 2c independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a
  • -6 haloalkoxy group sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C 1-6 An alkoxy-carbonyl group, a C 6-10 aryl group or a C 7-16 aralkyl group, or R 2a and R 2b , or R 2b and R 2c combined together, a halogen atom, a cyano group, a C 1- 6 Alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkyl Substituted with a substituent selected from an amino group, a di-C 1-6 alkylamino group, a formyl group, a
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are preferably independently independent hydrogen atoms, cyano groups or C 1-6 alkyl groups, respectively, or R 1a and R 1b , R 1b and R 1c , respectively.
  • R 1c and R 1d may be combined to form a C 6-10 array, which may be substituted with a C 1-6 alkoxy-carbonyl group.
  • R 2a , R 2b and R 2c are preferably hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups or C 7-16 aralkyl groups, respectively, or R 2a and R 2b , or R 2b and R, respectively. 2c may be combined to form a C 6-10 arene.
  • one of the bonds R 2a- R 2b and the bond R 2b- R 2c is a single bond and the other is a double bond.
  • the bond R 2a- R 2b is a single bond and the bond R 2b- R 2c is a double bond.
  • the bond R 2a- R 2b is a double bond and the bond R 2b- R 2c is a single bond.
  • N-oxide aromatic heterocyclic compound (IA) include the following N-oxide aromatic heterocyclic compounds (IA-a) to (IA-e).
  • N-oxide aromatic heterocyclic compound (IA) include the following compounds.
  • R 1aa, R 1bb, R 1cc and R 1dd are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group, C 1-6 alkoxy group , C 1-6 haloalkoxy group, sulfanyl group, C 1-6 alkyl sulfanyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, formyl group, carboxy group, C Shows 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 aryl group or C 7-16 aralkyl group;
  • the n R 1ees independently represent a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 haloalk
  • R 1aa, R 1bb, R 1cc and R 1dd are preferably each independently a hydrogen atom, a cyano group or a C 1-6 alkyl group;
  • the n R 1ees are preferably independently C 1-6 alkoxy-carbonyl groups, respectively; n is 0 or 1.
  • N-oxide aromatic heterocyclic compound (IB) include the following N-oxide aromatic heterocyclic compounds (IB-a) to (IB-ff).
  • N-oxide aromatic heterocyclic compound (IB) include the following compounds.
  • R 2aa , R 2bb and R 2cc are independently hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, hydroxy group and C 1-6 alkoxy, respectively.
  • R 2ees independently represent a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 haloalkoxy group, respectively.
  • R 2aa , R 2bb and R 2cc are preferably hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups or C 7-16 aralkyl groups, respectively, independently; n is 0.
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) may be a commercially available product, or may be produced by a method known per se.
  • the reaction is carried out using a proton source, and the proton source may be present from the start of the reaction, may be added in the middle of the reaction, or may be a compound generated in the reaction process (for example, hydrogen fluoride). It may be present, but from the viewpoint of reaction rate, it is preferably present from the start of the reaction.
  • the proton source include inorganic acids, organic acids, water and the like, and specific examples thereof include hydrogen fluoride, hydrogen chloride, ammonium salts, water and buffer solutions. Of these, water and hydrogen fluoride are preferable. Further, the water may be a water molecule hydrated with the raw material N-oxide aromatic heterocyclic compound (I). Hydrogen fluoride may be a hydrogen fluoride molecule generated in the reaction process.
  • the amount of the proton source used can be appropriately selected, but for example, in the case of the water or buffer solution, the volume is preferably 0.05 to 0.5 times that of the solvent described later.
  • the proton source is, for example, the hydrated water molecule, 1 to 10 mol is preferable with respect to 1 mol of the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I).
  • the proton source is, for example, a hydrogen fluoride molecule generated in the reaction process, 1 mol is preferable with respect to 1 mol of the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I).
  • the reaction may be carried out in the presence of additives.
  • the reaction is carried out under a solvent selected from aromatic hydrocarbon solvents, ester solvents and ether solvents.
  • a solvent selected from aromatic hydrocarbon solvents, ester solvents and ether solvents.
  • aromatic hydrocarbon solvent include toluene, xylene, nitrobenzene and the like.
  • ester solvent include butyl acetate and octyl acetate.
  • ether solvent include dibutyl ether and cyclopentyl methyl ether.
  • the solvent used in the reaction is preferably a solvent having a boiling point of 80 ° C.
  • examples of such a solvent include toluene, xylene, nitrobenzene, butyl acetate, octyl acetate, dibutyl ether, cyclopentyl methyl ether and the like, and among them, toluene, xylene and butyl acetate are preferable.
  • the amount of the solvent used is usually 100 to 1000 times, preferably 100 to 200 times, the volume of the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I).
  • the reaction may be carried out by flowing tetrafluoroethylene into a mixture of the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I), a proton source and a solvent in a flow system, or the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I). , After flowing the tetrafluoroethylene into the mixture of the proton source and the solvent, it may be carried out in a closed system. From the viewpoint of reaction efficiency, yield and reduction of by-products, the reaction is preferably carried out in a closed system, preferably in the range of 0.1 to 100.0 MPa, particularly in the range of 0.1 to 10.0 MPa. ..
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) is of formula (IA), and R 1a and R 1b , R 1b and R 1c , or R 1c and R 1d are combined to form the above C 6-10 array.
  • the reaction easily proceeds and the reaction rate increases, so that it is within the range of 0.1 to 10.0 MPa, further within the range of 0.1 to 1.0 MPa, particularly 0.1 to 0. It is preferable to carry out under pressure within the range of .5 MPa.
  • the pressure range may be used and the reaction time is shortened.
  • It may be carried out under pressure within the range of 0.1 to 30.0 MPa, further within the range of 1.5 to 3.0 MPa, particularly within the range of 2.0 to 2.5 MPa. It is preferable to degas the reaction system in advance before the inflow of tetrafluoroethylene. The reaction is preferably carried out in a nitrogen atmosphere.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a buffer solution having a pH of 5.0 to 8.0, and more preferably carried out in the presence of a buffer solution having a pH of 5.0 to 7.0.
  • a buffer solution having a pH of 5.0 to 7.0 This reduces the production of by-products and improves the yield.
  • the buffer solution include a phosphate buffer solution (pH 7.0 to 7.5).
  • the amount of the buffer solution to be used is preferably 0.05 to 0.5 times the volume of the above solvent.
  • the reaction is usually carried out at 100 ° C. or higher, preferably in the range of 100 to 300 ° C.
  • the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) is of formula (IA), and R 1a and R 1b , R 1b and R 1c , or R 1c and R 1d are combined to form the above C 6-10 array.
  • the temperature range may be the above, and the reaction can easily proceed. It may be carried out in the range of about 300 ° C., particularly in the range of 200 to 250 ° C.
  • the reaction time depends on the type of the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) and the reaction temperature, but is usually 12 to 120 hours, preferably 24 to 48 hours.
  • the desired difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound (II) is obtained from the reaction mixture by a separation means such as concentration, crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractionation, and chromatography according to a conventional method. Can be isolated and / or purified.
  • the container for reacting the tetrafluoroethylene with the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and for example, a metal container or the like can be used. Since the present invention handles olefins in a gaseous state under reaction conditions, a pressure-resistant container capable of airtightness is preferable. Further, since the compound produced as the reaction proceeds may react with the metal of the reaction vessel to become a reaction inhibitor, a container having a resin lining or a glass lining with PFA or the like is preferable.
  • the difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound (II) thus obtained is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals or pesticides, and can be derived into various pharmaceuticals or pesticides.
  • a crude liquid containing compounds 2 and 3 was obtained from compound 1 in the same manner as in Example 1 except that toluene and water were eliminated and the conditions were changed to no solvent. After completion of the reaction, 1 H-NMR and GC-MS of the crude liquid were measured to obtain Compound 2 in a yield of 13%.
  • a crude liquid containing compound 5 was obtained from compound 4 in the same manner as in Example 1 except that toluene and water were changed to butyl acetate.
  • 1 H-NMR and GC-MS of the crude liquid after completion of the reaction were measured to obtain Compound 5 in a yield of 62%.
  • the hydrate raw material of Compound 4 was used.
  • 1 1 H-NMR and GC-MS of the above compound (5) are shown below.
  • 1 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 9.19 (s, 1H), 8.14-8.23 (m, 2H), 7.84-7.91 (m, 2H), 6.84 (t, 2H) 1H)
  • GC-MS (EI): [M +] 180
  • a crude liquid containing compound 7 was obtained from compound 6 in the same manner as in Example 1 except that toluene and water were changed to butyl acetate.
  • 1 H-NMR and GC-MS of the crude liquid after completion of the reaction were measured to obtain Compound 7 in a yield of 56%.
  • the hydrate raw material of Compound 6 was used.
  • 1 1 H-NMR and GC-MS of the above compound (7) are shown below.
  • 1 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 9.62 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.28 (t, 1H)
  • GC-MS (EI): [M +] 180
  • a crude liquid containing compound 13 was obtained from compound 12 in the same manner as in Example 1 except that toluene was changed to xylene.
  • 1 H-NMR and GC-MS of the crude liquid after completion of the reaction were measured to obtain Compound 13 in a yield of 60%.
  • 1 1 H-NMR and GC-MS of the above compound (13) are shown below.
  • GC-MS (EI): [M +] 186
  • a crude liquid containing compound 20 was obtained from compound 19 in the same manner as in Example 1.
  • 1 H-NMR and GC-MS of the crude liquid after completion of the reaction were measured to obtain Compound 20 in a yield of 20%.
  • 1 1 H-NMR and GC-MS of the above compound (20) are shown below.
  • 1 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 8.87 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 1H), 6.68 (t, 1H)
  • GC-MS (EI): [M +] 154
  • a simple and inexpensive method of flowing tetrafluoroethylene into the N-oxide aromatic heterocyclic compound (I) in a specific solvent has a small amount of by-products, a good yield, and one step.
  • Difluoromethyl-substituted aromatic heterocyclic compound (II) can be produced.

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Abstract

本発明の目的は、簡便かつ安価な方法で、ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物を製造できる方法を提供することにある。　本発明は、芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒およびエーテル溶媒から選択される溶媒中、式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物を、テトラフルオロエチレンと反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）で表される部分構造を有するジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物の製造方法に関する。 ［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］

Description

ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物の製造方法
　本発明は、ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物の製造方法に関する。
　フッ素含有アルキル基置換芳香族複素環化合物、特にジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物は、医薬品または農薬品の合成中間体として有用である。
　フッ素含有アルキル基置換芳香族複素環化合物の製造法としては、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよび水中、１工程または２工程で、キノリンＮ－オキシドをヘキサフルオロプロペン（ＣＦ２＝ＣＦＣＦ３）と室温で反応させることにより、２－（１，２，２，２－テトラフルオロエチル）キノリンを製造する方法（非特許文献１、スキーム５）；
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中、キノリンＮ－オキシドをヘキサフルオロプロペン（ＣＦ２＝ＣＦＣＦ３）と室温で反応させることにより、２－（１，２，２，２－テトラフルオロエチル）キノリンを製造する方法（非特許文献２、スキーム１および表１）；
が知られている。
　いずれの文献にも、ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物の製造や、テトラフルオロエチレン（ＣＦ２＝ＣＦ２）との反応については何ら記載されていない。
Chem. Eur. J. 2008, vol.14, pp2577-2589 Mendeleev Commun. 2006, pp 161-163
　本発明の目的は、簡便かつ安価な方法で、収率よくジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物を製造できる方法を提供することにある。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の溶媒中、下記式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物をテトラフルオロエチレンと反応させることにより、１工程で、簡便かつ安価な方法で、副生物が少なくかつ収率よく下記式（ＩＩ）で表される部分構造を有するジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］
　芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒およびエーテル溶媒から選択される溶媒中、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物（以下、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）ともいう）を、テトラフルオロエチレンと反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される部分構造を有するジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（以下、ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（ＩＩ）ともいう）の製造方法。
［２］
　反応が、１００～３００℃の範囲内で行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［３］
　反応が、０．１～１０．０ＭＰａの範囲内で行われる、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］
　反応が、ｐＨ５．０～８．０緩衝液の存在下で行われる、上記［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］
　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
Ｘ１ａはＣＲ１ａまたはＮを示し；
Ｘ１ｂはＣＲ１ｂまたはＮを示し；
Ｘ１ｃはＣＲ１ｃまたはＮを示し；
Ｘ１ｄはＣＲ１ｄまたはＮを示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示すか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成してもよく；
Ｘ２ａはＣＲ２ａ、Ｎ、ＮＲ２ａ、ＳまたはＯを示し；
Ｘ２ｂはＣＲ２ｂまたはＮを示し；
Ｘ２ｃはＣＲ２ｃ、Ｎ、ＮＲ２ｃ、ＳまたはＯを示し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示すか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ２ｂおよびＲ２ｃが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成してもよい。］
で表されるＮ－オキシド芳香族複素環化合物（以下、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＡ）または（ＩＢ）ともいう）である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］
　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＡ）であり、かつ式中のＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成している、上記［５］に記載の製造方法。
［７］
　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＡ）であり、かつ式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基である、上記［５］に記載の製造方法。
［８］
　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＢ）であり、かつ式中のＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ２ｂおよびＲ２ｃが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成している、上記［５］に記載の製造方法。
［９］
　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＢ）であり、かつ式中のＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基である、上記［５］に記載の製造方法。
　本発明によれば、特定の溶媒中、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）にテトラフルオロエチレンを流入するという簡便かつ安価な方法で、副生物が少なくかつ収率よく、しかも１工程で、ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（ＩＩ）を製造できる。
　以下、本明細書中で用いられる基の定義について詳述する。特記しない限り基は、以下の定義を有する。
　本明細書中、式で表される化合物を、「化合物」に式の番号を付して示す。例えば、式（１）で表される化合物を「化合物（１）」と示す。
　本明細書中「～」または「－」で表される数値範囲は、「～」または「－」の前後の数字を下限値または上限値とする数値範囲を意味する。
　本明細書中、元素記号「Ｃ」に「－」の前後の数字で数値範囲を付したものを任意の基の名称に付して示す場合には、「－」の前後の数字を下限値または上限値とする整数個の炭素数である任意の基をそれぞれを示している。例えば、炭素数が１～３個であるアルキル基を「Ｃ１－３アルキル基」と示すことがあるが、これは、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７等のそれぞれを示している。他の基についても同様である。
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられ、Ｃ１－４アルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－４アルキル基」とは、炭素数１～４の、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－４アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、式Ｒ１１Ｏ－（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル基を表す。）で表される基を意味する。「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられ、Ｃ１－４アルコキシ基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－６ハロアルキル基」とは、「Ｃ１－６アルキル基」中の水素原子の１個以上が、ハロゲン原子で置換された基を意味する。「Ｃ１－６ハロアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、４－フルオロブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、クロロメチル、２－クロロエチル、ブロモメチル、２－ブロモエチル、ヨードメチル、２－ヨードエチル等が挙げられ、トリフルオロメチルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－６ハロアルコキシ基」とは、「Ｃ１－６アルコキシ基」中の水素原子の１個以上が、ハロゲン原子で置換された基を意味する。「Ｃ１－６ハロアルコキシ基」としては、例えば、ブロモメトキシ、２－ブロモエトキシ、３－ブロモプロポキシ、４－ブロモブトキシ、ヨードメトキシ、２－ヨードエトキシ、３－ヨードプロポキシ、４－ヨードブトキシ、フルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、トリブロモメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシ、ペルフルオロプロポキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ、２－クロロ－１，１，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルファニル基」とは、式Ｒ１１Ｓ－（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル基を表す。）で表される基を意味する。「Ｃ１－６アルキルスルファニル基」としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ－ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、へキシルスルファニル等が挙げられ、Ｃ１－４スルファニル基が好ましい。
　本明細書中、「モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、式Ｒ１１ＮＨ－（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル基を表す。）で表される基を意味する。「モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノ、へキシルアミノ等が挙げられ、モノ－Ｃ１－４アルキルアミノ基が好ましい。
　本明細書中、「ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、式Ｒ１１ ２Ｎ－（ここで、２つのＲ１１は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル基を表す。）で表される基を意味する。「ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｓｅｃ－ブチルアミノ、ジｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジへキシルアミノ等が挙げられ、ジ－Ｃ１－４アルキルアミノ基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」とは、式Ｒ１１ＯＣ（＝Ｏ）－（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキル基を表す。）で表される基を意味する。「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられ、Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６～１０の、芳香族性を有する炭化水素基を意味する。「Ｃ６－１０アリール基」としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」とは、「Ｃ６－１０アリール基」で置換された「Ｃ１－６アルキル基」を意味する。「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、（１－ナフチル）メチル、（２－ナフチル）メチル等が挙げられ、ベンジルが好ましい。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アレーン」とは、炭素数６～１０の、芳香族性を有する炭化水素環を意味する。「Ｃ６－１０アレーン」としては、ベンゼンおよびナフタレンが挙げられ、ベンゼンが好ましい。
　本明細書中、「置換されていてもよいＣ６－１０アレーン」の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　以下、本発明の製造方法を説明する。
　本発明では、ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（ＩＩ）は、芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒およびエーテル溶媒から選択される溶媒中、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）を、テトラフルオロエチレンと反応させることにより製造される。その反応機構は、例えばプロトン源が存在し、それが水である場合は、以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）の具体例としては、以下のＮ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＡ）および（ＩＢ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
Ｘ１ａはＣＲ１ａまたはＮを示し；
Ｘ１ｂはＣＲ１ｂまたはＮを示し；
Ｘ１ｃはＣＲ１ｃまたはＮを示し；
Ｘ１ｄはＣＲ１ｄまたはＮを示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示すか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成してもよく；
Ｘ２ａはＣＲ２ａ、Ｎ、ＮＲ２ａ、ＳまたはＯを示し；
Ｘ２ｂはＣＲ２ｂまたはＮを示し；
Ｘ２ｃはＣＲ２ｃ、Ｎ、ＮＲ２ｃ、ＳまたはＯを示し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示すか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ２ｂおよびＲ２ｃが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成してもよい。］
　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、好ましくは、独立してそれぞれ、水素原子、シアノ基またはＣ１－６アルキル基であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成してもよい。
　Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、好ましくは、独立してそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ７－１６アラルキル基であるか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ２ｂおよびＲ２ｃが一緒になって、Ｃ６－１０アレーンを形成してもよい。
　式（ＩＢ）において、結合Ｒ２ａ－Ｒ２ｂおよび結合Ｒ２ｂ－Ｒ２ｃの一方が単結合であり、他方が二重結合である。但し、Ｘ２ａがＳまたはＯのとき、結合Ｒ２ａ－Ｒ２ｂが単結合であり、結合Ｒ２ｂ－Ｒ２ｃが二重結合である。また、Ｘ２ｃがＳまたはＯのとき、結合Ｒ２ａ－Ｒ２ｂが二重結合であり、結合Ｒ２ｂ－Ｒ２ｃが単結合である。
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＡ）の具体例としては、以下のＮ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＡ－ａ）～（ＩＡ－ｅ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中の各記号は前記と同義である。］
　中でも、（ＩＡ－ａ）、（ＩＡ－ｂ）、（ＩＡ－ｄ）が好ましい。
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＡ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、
Ｒ１ａａ、Ｒ１ｂｂ、Ｒ１ｃｃおよびＲ１ｄｄは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示し；
ｎ個のＲ１ｅｅは、独立してそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示し；
ｎは、０～４の整数を示す。］
　Ｒ１ａａ、Ｒ１ｂｂ、Ｒ１ｃｃおよびＲ１ｄｄは、好ましくは、独立してそれぞれ、水素原子、シアノ基またはＣ１－６アルキル基であり；
ｎ個のＲ１ｅｅは、好ましくは、独立してそれぞれ、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基であり；
ｎは、０または１である。
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＢ）の具体例としては、以下のＮ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＢ－ａ）～（ＩＢ－ｆｆ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中の各記号は前記と同義である。］
　中でも、（ＩＢ－ｅ）、（ＩＢ－ｕ）、（ＩＢ－ｗ）が好ましい。
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（ＩＢ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｒ２ａａ、Ｒ２ｂｂおよびＲ２ｃｃは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示し；
ｎ個のＲ２ｅｅは、独立してそれぞれ、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示し；
ｎは、０～４の整数を示す。］
　Ｒ２ａａ、Ｒ２ｂｂおよびＲ２ｃｃは、好ましくは、独立してそれぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ７－１６アラルキル基であり；
ｎは、０である。
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の方法で製造することもできる。
　テトラフルオロエチレン（ＣＦ２＝ＣＦ２）は、公知の方法で製造することができる。テトラフルオロエチレンは大気圧下、室温で気体であるため、流入により反応系に添加される。この際、窒素ガスで希釈したテトラフルオロエチレンを流入してもよい。テトラフルオロエチレンの使用量は、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）１モルに対して、通常１～１００モル、好ましくは１～１０モルである。
　当該反応はプロトン源を利用して行われ、プロトン源は、反応の開始時点から存在してもよく、反応の途中で添加してもよく、反応過程で発生した化合物（例えばフッ化水素）であってもよいが、反応速度の観点からは、反応の開始時点から存在するのが好ましい。
　プロトン源としては、無機酸、有機酸、水などが挙げられ、具体的には、フッ化水素、塩化水素、アンモニウム塩、水、緩衝溶液などが挙げられる。中でも水、フッ化水素が好ましい。また、水は原料のＮ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）に水和している水分子でもよい。フッ化水素は、反応過程で発生するフッ化水素分子でもよい。
　プロトン源の使用量は、適宜選択可能であるが、例えば前記水や緩衝溶液の場合は、後述する溶媒に対して０．０５～０．５倍容量であるのが好ましい。また、プロトン源が例えば前記水和している水分子である場合は、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）1モルに対して、１～１０モルが好ましい。また、プロトン源が例えば前記反応過程で発生するフッ化水素分子である場合は、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）1モルに対して、１モルが好ましい。
　当該反応は、添加剤存在下で実施しても良い。
　当該反応は、芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒およびエーテル溶媒から選択される溶媒下で行われる。当該溶媒を使用することにより、テトラフルオロエチレンを良好に溶解でき、副生物が少なくかつ収率よくジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（ＩＩ）を製造できる。
　芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン等が挙げられる。
　エステル溶媒としては、酢酸ブチル、酢酸オクチル等が挙げられる。
　エーテル溶媒としては、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
　当該反応で使用される溶媒は、反応温度の点から、８０℃以上の沸点を有する溶媒であることが好ましく、１００℃以上の沸点を有する溶媒であることがより好ましく、１１０℃以上の沸点を有する溶媒であることが特に好ましい。このような溶媒としては、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、酢酸ブチル、酢酸オクチル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等が挙げられ、中でも、トルエン、キシレン、酢酸ブチルが好ましい。
　溶媒の使用量は、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）に対して、通常１００～１０００倍容量、好ましくは１００～２００倍容量である。
　反応は、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）、プロトン源および溶媒の混合物に、流通系でテトラフルオロエチレンを流入しながら行ってもよく、あるいはＮ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）、プロトン源および溶媒の混合物にテトラフルオロエチレンを流入した後、密閉系で行ってもよい。反応効率、収率および副生物低減の点から、反応は密閉系で行うことが好ましく、０．１～１００．０ＭＰａの範囲内、特に０．１～１０．０ＭＰａの範囲内で行うのが好ましい。
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）が式（ＩＡ）であり、かつＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって上記Ｃ６－１０アレーンを形成している場合は、反応が進みやすく、かつ反応速度が上がる点から、０．１～１０．０ＭＰａの範囲内、更には０．１～１．０ＭＰａの範囲内、特に０．１～０．５ＭＰａの範囲内の加圧下で行うのがよい。
　一方、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）が式（ＩＡ）であり、かつ上記Ｃ６－１０アレーンを形成していない場合は、上記圧力範囲でもよく、反応時間が短くなる点から、０．１～３０．０ＭＰａの範囲内、更には１．５～３．０ＭＰａの範囲内、特に２．０～２．５ＭＰａの範囲内の加圧下で行うのもよい。
　テトラフルオロエチレンの流入前には、予め反応系を脱気しておくことが好ましい。また、反応は、窒素雰囲気下で行うことが好ましい。
　当該反応は、ｐＨ５．０～８．０緩衝液の存在下で行うことが好ましく、ｐＨ５．０～７．０の緩衝液の存在下で行うことがより好ましい。これにより副生物の生成が低減され、収率が向上する。当該緩衝液としては、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０～７．５）が挙げられる。当該緩衝液の使用量は、例えば、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０～７．５）の場合、上記溶媒に対して０．０５～０．５倍容量であるのが好ましい。
　反応は、通常１００℃以上、好ましくは１００～３００℃の範囲内で行うのが好ましい。
　Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）が式（ＩＡ）であり、かつＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって上記Ｃ６－１０アレーンを形成している場合は、反応が進みやすい点から、１００～２００℃の範囲内、特に１００～１５０℃の範囲内で行うのがよい。
　一方、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）が式（ＩＡ）であり、かつ上記Ｃ６－１０アレーンを形成していない場合は、上記温度範囲でもよく、反応が進みやすい点から、２００～３００℃の範囲内、特に２００～２５０℃の範囲内で行うのもよい。
　反応時間は、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）の種類や反応温度にもよるが、通常１２～１２０時間、好ましくは２４～４８時間である。
　反応終了後、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィー等の分離手段により、目的とするジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（ＩＩ）を単離および／または精製できる。
　テトラフルオロエチレンとＮ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）を反応させる容器としては、反応に悪影響を与えない範囲で特に制限はなく、例えば金属製容器等を用いることができる。なお、本発明は反応条件下、気体状態のオレフィンを扱うので、気密が可能な耐圧容器が好ましい。また反応進行と共に生成する化合物が、反応容器の金属と反応することで反応阻害剤となるおそれがあるため、ＰＦＡなどで樹脂ライニング、もしくはグラスライニングされている容器が好ましい。
　このようにして得られたジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（ＩＩ）は、医薬品または農薬品の合成中間体として有用であり、種々の医薬品または農薬品に導くことができる。
　以下、実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されない。
［分析方法］
　以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、日本電子社製ＪＮＭ－ＡＬ３００を用いて測定した。１Ｈ－ＮＭＲは、テトラメチルシランを基準として３００ＭＨｚで測定した。
　質量分析（ＬＣ－ＭＳ）は、アジレント・テクノロジー社製の液体クロマトグラフマススペクトルシステム（ＬＣＭＳ６１２０Ｂ）を用いて測定した。質量分析（ＧＣ－ＭＳ）は、株式会社島津製作所製のガスクロマトグラフ質量分析計（ＧＣＭＳ－ＱＰ５０００Ｖ２またはＧＣＭＳ－ＱＰ２０１０Ｕｌｔｒａ）を用いて、電子イオン化法（ＥＩ）により求めた。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　容積が２５ｃｍ３のＰＦＡでライニングされたＳＵＳ製リアクターに、トルエン（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加えて攪拌し、２５℃に保った。その後、キノリンＮ－オキシド（１０９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、化合物１）を入れて、真空減圧脱気を行った。窒素ガスで５０％に希釈したテトラフルオロエチレンを反応器圧力が０．１ＭＰａになるまで流入したのちに、１４０℃で４８時間加熱攪拌し続けた。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを測定して、化合物２を３３％の収率で得た。
　上記化合物（２）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを以下に示す。 
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３４ （ｄ, １Ｈ）, ８．１５ （ｄ, １Ｈ）, ７．９０ （ｄ, １Ｈ）, ７．８０ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．７４ （ｄ, １Ｈ）, ７．６５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．７９ （ｔ, １Ｈ)
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋］＝１７９
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　容積が２５ｃｍ３のＳＵＳ製リアクターに、酢酸ブチル（１０ｍｌ）と、りん酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）とりん酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）で調製した０．１ｍｏｌ／ｌ、ｐＨ７．０りん酸緩衝液（１ｍｌ）を加えて攪拌し、２５℃に保った。その後、キノリンＮ－オキシド（１０９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、化合物１）を入れて、真空減圧脱気を行った。窒素ガスで５０％に希釈したテトラフルオロエチレンを反応器圧力が０．１ＭＰａになるまで流入したのちに、１４０℃で１５０時間加熱攪拌し続けた。反応終了後の粗液を１Ｈ－ＮＭＲで定量したところ、化合物２を４３％の収率で得た。
比較例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　容積が２５ｃｍ３のＳＵＳ製リアクターに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加えて攪拌し、２５℃に保った。その後、キノリンＮ－オキシド（１０９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、化合物１）を入れて、真空減圧脱気を行った。窒素ガスで５０％に希釈したテトラフルオロエチレンを反応器圧力が０．１ＭＰａになるまで流入したのちに、１４０℃で４８時間加熱攪拌し続けた。反応終了後の粗液を１Ｈ－ＮＭＲで定量したところ、化合物２を与えず、化合物３を５６％の収率で得た。化合物３の構造決定は富士フイルムワコーケミカル(株)より購入した化合物３とのスペクトル一致を確認することで行った。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　トルエンと水を無くして、無溶媒条件下に変更した以外は、実施例１に記載の方法と同様にして化合物1から化合物２および３を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを測定して、化合物２を１３％の収率で得た。
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　トルエンと水を酢酸ブチルに変更した以外は、実施例１に記載の方法と同様にして化合物４から化合物５を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを測定して、化合物５を６２％の収率で得た。なお、本実施例では、化合物４の水和体原料を用いた。
　上記化合物（５）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを以下に示す。 
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．１９ （ｓ, １Ｈ）, ８．１４ － ８．２３（ｍ, ２Ｈ）, ７．８４ － ７．９１ （ｍ, ２Ｈ）, ６．８４ （ｔ,１Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋］＝１８０
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　トルエンと水を酢酸ブチルに変更した以外は、実施例１に記載の方法と同様にして化合物６から化合物７を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを測定して、化合物７を５６％の収率で得た。なお、本実施例では、化合物６の水和体原料を用いた。
　上記化合物（７）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．６２ （ｓ, １Ｈ）, ８．２２（ｍ, ２Ｈ）, ８．０８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２８ （ｔ,１Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋］＝１８０
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　容積が３００ｃｍ３のＰＦＡでライニングされたＳＵＳ製リアクターに、キシレン（３０ｍｌ）と水（３ｍｌ）を加えて攪拌し、２５℃に保った。その後、ピリジンＮ－オキシド（３３６．４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、化合物８）を入れて、凍結脱気を行った。窒素ガスで５０％に希釈したテトラフルオロエチレンを反応器圧力が０．３ＭＰａになるまで流入したのちに、２５０℃で８時間加熱攪拌し続けた。反応終了後の粗液のＧＣ－ＭＳを測定して、化合物９を４９％の収率で得た。構造同定は、富士フイルムワコーケミカル(株)より購入した化合物９とのスペクトル一致を確認することで行った。
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋］＝１２９
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例１に記載の方法と同様にして化合物１０から化合物１１を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳを測定して、化合物１１を７８％の収率で得た。
　上記化合物（１１）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳを以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．６３ （ｄ, １Ｈ）, ８．３４－８．４３（ｍ, ２Ｈ）, ８．１８ （ｄ, １Ｈ）, ７．７９ （ｄ,１Ｈ）, ６．７８ （ｔ,１Ｈ）, ４．０２（ｓ,３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２３８
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　トルエンをキシレンに変えた以外は、実施例１に記載の方法と同様にして化合物１２から化合物１３を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを測定して、化合物１３を６０％の収率で得た。
　上記化合物（１３）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを以下に示す。 
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．３８－７．７０ （ｍ, ３Ｈ）, ８．２０（ｍ, １Ｈ）, ８．２６ （ｍ, １Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋］＝１８６
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例１に記載の方法と同様にして化合物１４から化合物１５と１６を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳを測定して、化合物１５を３８％の収率で得た。
　上記化合物（１５）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳを以下に示す。 
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．３９ （ｍ, ５Ｈ）, ６．７０ （ｔ, Ｊ ＝ ５２．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ５.２７ （ｓ, ２Ｈ）, ２．１９ （ｓ, ３Ｈ）, １．９８ （ｓ, ３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２３７
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例１に記載の方法と同様にして化合物１７から化合物１８を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを測定して、化合物１８を２６％の収率で得た。
　上記化合物（１８）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．５５ （ｄ, １Ｈ）, ７．６２（ｓ, １Ｈ）, ７．３９ （ｄ, １Ｈ）, ６．６４ （ｔ,１Ｈ）, １．３４ （ｓ,９Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋］＝１８５
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例１に記載の方法と同様にして化合物１９から化合物２０を含む粗液を得た。反応終了後の粗液の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを測定して、化合物２０を２０％の収率で得た。
　上記化合物（２０）の１Ｈ－ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳを以下に示す。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．８７ （ｄ, １Ｈ）, ７．８８（ｓ, １Ｈ）, ７．７３－７．５９ （ｍ, １Ｈ）, ６．６８ （ｔ,１Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ＋］＝１５４
　本発明によれば、特定の溶媒中、Ｎ－オキシド芳香族複素環化合物（Ｉ）にテトラフルオロエチレンを流入するという簡便かつ安価な方法で、副生物が少なくかつ収率よく、しかも１工程で、ジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物（ＩＩ）を製造できる。
　本出願は、日本で２０２０年２月６日に出願された特願２０２０－０１９２１０号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (9)

  1. 　芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒およびエーテル溶媒から選択される溶媒中、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物を、テトラフルオロエチレンと反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される部分構造を有するジフルオロメチル置換芳香族複素環化合物の製造方法。
  2. 　反応が、１００～３００℃の範囲内で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　反応が、０．１～１０．０ＭＰａの範囲内で行われる、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　反応が、ｐＨ５．０～８．０緩衝液の存在下で行われる、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｘ１ａはＣＲ１ａまたはＮを示し；
    Ｘ１ｂはＣＲ１ｂまたはＮを示し；
    Ｘ１ｃはＣＲ１ｃまたはＮを示し；
    Ｘ１ｄはＣＲ１ｄまたはＮを示し；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示すか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成してもよく；
    Ｘ２ａはＣＲ２ａ、Ｎ、ＮＲ２ａ、ＳまたはＯを示し；
    Ｘ２ｂはＣＲ２ｂまたはＮを示し；
    Ｘ２ｃはＣＲ２ｃ、Ｎ、ＮＲ２ｃ、ＳまたはＯを示し；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基を示すか、あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ２ｂおよびＲ２ｃが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成してもよい。］
    で表されるＮ－オキシド芳香族複素環化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＡ）であり、かつ式中のＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、またはＲ１ｃおよびＲ１ｄが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成している、請求項５に記載の製造方法。
  7. 　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＡ）であり、かつ式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基である、請求項５に記載の製造方法。
  8. 　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＢ）であり、かつ式中のＲ２ａおよびＲ２ｂ、またはＲ２ｂおよびＲ２ｃが一緒になって、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アレーンを形成している、請求項５に記載の製造方法。
  9. 　式（Ｉ）で表される部分構造を有するＮ－オキシド芳香族複素環化合物が、式（ＩＢ）であり、かつ式中のＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、アミノ基、モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール基またはＣ７－１６アラルキル基である、請求項５に記載の製造方法。
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