WO2021145362A1 - 医療用シート - Google Patents

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WO2021145362A1
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nerve
aliphatic polyester
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崇文 小西
内木　充
淑子 宇治田
山本　斉
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日本臓器製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a sheet having a cell infiltration inhibitory action, and further, a medical sheet having a neuroprotective and / or nerve regeneration promoting action in the treatment of peripheral nerve injury (hereinafter, may be simply referred to as "the present sheet”). Regarding.
  • Peripheral nerve damage is (1) a transient conduction injury without axon rupture, depending on the degree of the damage, and if it recovers completely, (2) the axon is ruptured, but the Schwann canal or If the peripheral continuity is maintained and the nerve is gradually regenerated, (3) the axons and epineurium are torn and there is no gross continuity, or even if there is scarring, the axons are continuous.
  • peripheral nerve injuries that do not heal spontaneously due to self-healing power are basically treated by end-to-end suturing of the injured nerve, but if it takes a long time to recover, irreversible changes will occur in the muscle tissue. It is important to promote nerve axon regeneration (nerve regeneration) because it occurs.
  • nerve axon regeneration nerve regeneration
  • an inflammatory reaction is induced at the injured site, and scarring of nerves by inflammatory cells such as macrophages is one of the factors that hinder nerve regeneration. Therefore, in the treatment of peripheral nerve injury by nerve regeneration, suppressing nerve scarring by inflammatory cells has become an important issue.
  • Patent Document 1 discloses a nerve regeneration sheet made of a biodegradable material for regenerating relatively thin nerve fibers such as autonomic nerves, but scarring of nerves by inflammatory cells to promote nerve regeneration. There is no description or suggestion of suppressing.
  • the present invention protects nerves from the damaging action of inflammatory cells, suppresses nerve scarring, and promotes nerve regeneration by wrapping or placing them around a peripheral nerve injury site in the living body.
  • the subject is to provide a medical sheet (this sheet).
  • this sheet may appropriately contain a drug or the like, for example, a drug having a therapeutic effect on nerve damage, a drug having an anti-inflammatory action, or the like.
  • the sheet according to any one of [1] to [4] above, wherein the average fiber diameter of the fibers is 300 to 1500 nm.
  • the aliphatic polyester having the maximum value on the lowest molecular weight side is used as the low molecular weight component, and the fat having the maximum value on the highest molecular weight side.
  • the group polyester is used as a high molecular weight component
  • the content mass ratio of the low molecular weight component content to the sum of the content of the low molecular weight component and the content of the high molecular weight component in the non-woven fabric is 0.01 or more and 0.3 or less.
  • the aliphatic polyester having the maximum value on the lowest molecular weight side is used as the low molecular weight component, and the fat having the maximum value on the highest molecular weight side.
  • the group polyester is used as a high molecular weight component
  • the content mass ratio of the low molecular weight component content to the sum of the content of the low molecular weight component and the content of the high molecular weight component in the non-woven fabric is 0.02 or more and 0.2 or less.
  • the biodegradable aliphatic polyester is at least one selected from the group consisting of polycaprolactone, polycaprolactone diol, polylactic acid, polyglycolic acid and copolymers thereof.
  • the sheet of description [16] The sheet according to the above [14] or [15], wherein the biodegradable aliphatic polyester is at least one selected from the group consisting of polycaprolactone, polycaprolactone diol and a copolymer thereof. ..
  • a sheet having excellent nerve protection and / or nerve regeneration promoting action that does not give irritation can be provided.
  • the present invention provides a sheet (this sheet) having a porosity of 50 to 90%, which is made of a non-woven fabric formed of fibers containing an aliphatic polyester and is preferable for exerting a cell infiltration inhibitory effect. Due to the structure of the non-woven fabric, this sheet allows body fluids to permeate, but suppresses cell infiltration, thereby having a neuroprotective and / or nerve regeneration promoting effect.
  • this sheet can be made of a non-woven fabric made of fibers containing biodegradable aliphatic polyester having a molecular weight distribution in which a maximum value exists in at least two or more molecular weight regions, and is excellent in raw material.
  • the period of nerve protection and / or nerve regeneration promoting action of this sheet can be adjusted to an appropriate period.
  • the non-woven fabric according to this sheet is a fiber sheet, web or pad in which fibers are oriented in one direction or randomly, and paper, woven fabric, knitting, tuft and velvet felt are excluded. Further, the individual fibers may be in a stacked form, may be in a form of being entangled, fused or adhered to each other, or may be in a form in which these are combined. Furthermore, by incorporating a drug such as a nerve injury therapeutic drug into this sheet, the neuroprotective and / or nerve regeneration promoting effect can be further improved.
  • Examples of the aliphatic polyester contained in the fiber forming the non-woven fabric according to this sheet include polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, polyglycerol acid, polyhydroxyalkanoic acid, polybutylene succinate, and copolymers thereof. , Or biodegradable aliphatic polyesters such as derivatives thereof, preferably polycaprolactone or a copolymer thereof, polylactic acid or a copolymer thereof, polyglycolic acid or a copolymer thereof, or a mixture thereof. Can be mentioned.
  • the above-mentioned aliphatic polyester those using a polymerization initiator such as an arbitrary diol, hydroxy acid or dicarboxylic acid can also be used, and specifically, poly ( ⁇ -) using propylene glycol or diethylene glycol as the polymerization initiator.
  • a polymerization initiator such as an arbitrary diol, hydroxy acid or dicarboxylic acid
  • examples thereof include caprolactone) diol (sometimes referred to simply as "polycaprolactone diol”) and polylactic acid dicarboxylic acid using fumaric acid as a polymerization initiator.
  • the aliphatic polyester contained in the fiber forming the non-woven fabric according to this sheet includes polycaprolactone, polycaprolactone diol, a copolymer thereof, or a mixture thereof.
  • the fiber forming the non-woven fabric according to this sheet may contain at least one or more of the above-mentioned aliphatic polyester, and is a copolymer of the biodegradable polymer other than the above-mentioned aliphatic polyester and the above-mentioned aliphatic polyester. May include. Further, it may be a copolymer containing a plurality of the above aliphatic polyesters. In the case of copolymers, the type of copolymerization may be block copolymerization, random copolymerization, alternate copolymerization or graft copolymerization.
  • the aliphatic polyester may have at least two or more maximum values in the molecular weight distribution.
  • the value of each maximum value is different, but the peak on the lowest molecular weight side (hereinafter, also referred to as “peak X”) and the peak on the highest molecular weight side (hereinafter, “peak Y”). It will have at least two peaks.
  • the molecular weight distribution of the aliphatic polyester, which is the fiber forming the non-woven fabric according to this sheet, is determined by comparison with standard polyethylene glycol / polyethylene oxide using gel permeation chromatography (GPC) and THF as the mobile phase. Obtainable.
  • the relatively low molecular weight component (hereinafter, also referred to as “low molecular weight component”) constituting the peak X of the aliphatic polyester lowers the melting temperature of the aliphatic polyester fiber and / or the aliphatic polyester fiber. It is presumed to lower the crystallinity. As a result, this sheet has excellent biodegradability. Further, since a part of this low molecular weight component is localized on the fiber surface, fiber decomposition is likely to occur from the surface.
  • the relatively high molecular weight component (hereinafter, also referred to as “high molecular weight component”) constituting the peak Y of the aliphatic polyester improves the mechanical properties of the non-woven fabric, so that this sheet is structurally excellent in stability.
  • the fiber forming the non-woven fabric according to this sheet is an aliphatic polyester containing a low molecular weight component and a high molecular weight component, that is, a fiber made of an aliphatic polyester having at least two or more maximum values in the molecular weight distribution
  • a low molecular weight component aliphatic polyester and a high molecular weight component aliphatic polyester may be mixed.
  • the polycaprolactone diol synthesized by using the diol as a polymerization initiator can be regarded as the same species as the polycaprolactone.
  • the molecular weight of the low molecular weight component is not particularly limited, and examples thereof include, for example, 1000 to 7000, preferably 2000 to 6000, and more preferably 2500 to 5000 as the number average molecular weight before the sterilization treatment.
  • the weight average molecular weight before the sterilization treatment is, for example, 1500 to 12000, preferably 3000 to 10000, and more preferably 4000 to 9000.
  • the molecular weight of the high molecular weight component is not particularly limited, and examples of the number average molecular weight before the sterilization treatment include, for example, 40,000 to 150,000, preferably 50,000 to 140000, and more preferably 60,000 to 130,000.
  • the weight average molecular weight before the sterilization treatment is, for example, 60,000 to 260000, preferably 80,000 to 240000, and more preferably 100,000 to 220,000.
  • this sheet is preferably sterilized for the purpose of its use, it has been found that the molecular weight of the aliphatic polyester, which is the raw material for producing this sheet, is reduced by electron beam sterilization. That is, comparing the molecular weights of the aliphatic polyester before and after sterilization, when the electron beam irradiation dose is 20 to 30 kGy, the low molecular weight component is about 5 to 10%, and the high molecular weight component is 15 A decrease in the molecular weight of about 30% has been confirmed, and it has been found that the decrease in the molecular weight of the high molecular weight component is particularly remarkable.
  • the degree of decrease in the molecular weight of the aliphatic polyester was about 5 to 10% higher than the weight average molecular weight in the number average molecular weight. Therefore, the molecular weights of the peaks X and Y of this sheet after the sterilization treatment are lower than those before the sterilization treatment by about 5 to 10% at the peak X and about 15 to 30% at the peak Y. Is expected to be.
  • the molecular weight of the aliphatic polyester contained in the fibers forming the non-woven fabric according to this sheet is the degree of nerve damage to which this sheet is applied, the period until it disappears after application, and the case where a drug such as a nerve damage therapeutic agent is contained. Can be appropriately set according to the type, the rate at which the drug is released, the period of time, and the like. Even when a low molecular weight component and a high molecular weight component are blended as an aliphatic polyester, the molecular weight of each component and the blending ratio thereof are not particularly limited, and are contained in the intended use of this sheet and in this sheet described later. It can be changed as appropriate depending on the drug.
  • the mass ratio of the content of the low molecular weight component to the sum of the content of the low molecular weight component and the content of the high molecular weight component in the non-woven fabric shall be, for example, 0.01 or more and 0.3 or less. , And preferably 0.02 or more and 0.2 or less. Further, by setting the low molecular weight component and the high molecular weight component within the above range, a non-woven fabric having more excellent uniformity (particularly, the fiber diameter is uniform) can be obtained.
  • the aliphatic polyester may have three or more maximum values in the molecular weight distribution, and the upper limit of the number of maximum values is not particularly limited. Even when it has three or more maximum values, it is preferable that the molecular weights of peak X and peak Y are each within the above range.
  • the content of the aliphatic polyester in the fibers of the non-woven fabric according to this sheet is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 100% by weight, more preferably 0.5 to 100% by weight, based on the total weight of the fibers. It is preferable, and more preferably 25 to 100% by weight.
  • the average fiber diameter of the fibers of the non-woven fabric according to this sheet is not particularly limited, but is preferably 300 to 1500 nm, more preferably 400 to 1300 nm, and even more preferably 500 to 1000 nm.
  • the sheet has structurally excellent stability, and when the average fiber diameter is 1500 nm or less, the sheet has excellent flexibility, biodegradability, and cell infiltration inhibitory effect. ..
  • the average fiber diameter of the fibers of the non-woven fabric according to this sheet is obtained by observing the non-woven fabric with a scanning electron microscope and arithmetically averaging the width in a direction substantially perpendicular to the length direction of about 10 fibers. Can be done.
  • the weight of this sheet is not particularly limited, but when used for the purpose of treating peripheral nerve injury, for example, it suppresses nerve scarring by inflammatory cells, protects nerves, and protects nerves. And / or from the viewpoint of promoting nerve regeneration, 0.5 to 10 mg / cm 2 is preferable, 0.8 to 5 mg / cm 2 is more preferable, and 1 to 3 mg / cm 2 is further preferable.
  • the density (weight per unit volume) of this sheet is not particularly limited, but when used for the purpose of treating peripheral nerve injury, for example, it suppresses nerve scarring by inflammatory cells, protects nerves, and protects nerves. And / or from the viewpoint of promoting nerve regeneration, 100 mg to 1000 mg / cm 3 is preferable, 200 mg to 800 g / cm 3 is more preferable, and 250 to 600 mg / cm 3 is further preferable.
  • the thickness of this sheet is not particularly limited, but when used for the purpose of treating peripheral nerve injury, for example, it suppresses nerve scarring by inflammatory cells, protects nerves, and / or promotes nerve regeneration. 30 to 70 ⁇ m is preferable, 35 to 65 ⁇ m is more preferable, and 40 to 60 ⁇ m is further preferable, from the viewpoint of causing the nerve to be wound and applying it to a nerve-damaged part such as wrapping around a nerve.
  • the thickness of the sheet can be obtained by measuring the thickness of three points with a micrometer and arithmetically averaging the values.
  • the porosity of this sheet is 50-90% in that it suppresses nerve scarring by inflammatory cells, protects nerves and / or promotes nerve regeneration, for example when used in the treatment of peripheral nerve injury. Is preferable, 60 to 80% is more preferable, and 65 to 75% is further preferable.
  • the porosity of this sheet is determined by the following formula based on the weight and thickness per unit area (1 cm 2 ) of this sheet and the specific gravity of aliphatic polyester (eg, 1.15 g / cm 3 in the case of polycaprolactone). Can be calculated.
  • Porosity (%) (thickness-1 cm , weight per 2 ⁇ specific gravity of aliphatic polyester) ⁇ thickness ⁇ 100
  • this sheet was measured by the JIS L1096 A method using a commercially available Garley-type stiffness tester. As a result, since this sheet is very soft, the rigidity and softness are less than the minimum reading scale (for example, 0.2 mN), and measurement cannot be performed. In other words, this sheet is so flexible that its rigidity and softness cannot be measured. Therefore, this sheet can be easily wrapped around a nerve at a peripheral nerve injury site or placed so as to cover the site. Further, even in such a case, this sheet has an advantage that it does not give a stimulus that adversely affects nerves and surrounding tissues.
  • This sheet may contain ingredients other than the above, and examples thereof include drugs.
  • the present invention can provide a sheet containing a therapeutic agent for nerve injury in order to further enhance the effect of promoting neuroprotection and / or nerve regeneration.
  • this sheet containing a drug When this sheet containing a drug is applied to a medical device that is used by being placed in a living body or inserted into the body, the drug can be released into the living body as the non-woven fabric is decomposed. ..
  • This sheet containing a drug can maintain the shape of the non-woven fabric in vivo for a desired period of time so that the drug is released as the non-woven fabric is decomposed, and the non-woven fabric is completely decomposed after the desired period of time. Can be done.
  • the period for maintaining the shape of the non-woven fabric in the living body is not particularly limited, but there is a period of, for example, 1 to 12 months, and the period until the non-woven fabric is completely decomposed in the living body is, for example, 6 to 24 months. There is a period such as.
  • a drug such as a nerve injury therapeutic drug
  • This sheet can be designed by appropriately setting the period until it is completely disassembled.
  • the drug contained in this sheet is not particularly limited, and examples thereof include vitamin B12 (including a pharmaceutically acceptable salt, if any, the same shall apply hereinafter) in the case of a nerve injury therapeutic drug.
  • Vitamin B12 includes cobalamin and its derivatives. More specifically, methylcobalamin, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, sulfitocobalamin, adenosylcobalamin and the like can be mentioned, with methylcobalamin, cyanocobalamin and hydroxocobalamin being preferred, and methylcobalamin being more preferred.
  • the content of vitamin B12 is not particularly limited, but for example, 0.005 to 0.5 mg, more preferably 0.0075 to 0.4 mg, and 0.01 to 0.3 mg per 1 cm 2 of this sheet are preferable. More preferred.
  • the content of vitamin B12 with respect to 100% by weight of this sheet is not particularly limited, but is preferably 0.3 to 30% by weight, more preferably 0.45 to 24% by weight, and 0.6 to 18%, for example. % By weight is even more preferred.
  • the drug may be contained alone or in combination of two or more. The content of the drug contained in this sheet can be appropriately set according to the degree of the disease to be treated, the type of the drug, the period of release, and the like.
  • This sheet can be used, for example, by embedding it in the nerve injury site and its surroundings, or by wrapping it around the nerve. As described above, since this sheet is molded so as to have flexibility, the usage mode can be appropriately selected. Specifically, for example, when surgically applying to a patient with nerve damage, the area around the affected nerve should be peeled off to expose the nerve, and then this sheet should be wrapped or covered around the nerve. It is preferable to indwell in. By applying this sheet to damaged nerves in this way, it is possible to suppress the infiltration of inflammatory cells into the nerve tissue and prevent scarring of the nerve tissue due to the damaging action of the inflammatory cells, and the damaged nerve. Can promote protection and / or regeneration of.
  • This sheet is flexibly molded, and although this sheet suppresses the infiltration of inflammatory cells, it allows the body fluid that keeps the tissue in a normal state to pass through, so even if it is placed at the nerve injury site, the nerve Does not give a stimulus that adversely affects or the surrounding tissues. Therefore, this sheet can be used by wrapping it around a nerve or embedding it in a peripheral portion of a nerve injured site, and it is not necessary to remove it even after treatment of the injured site.
  • This sheet is preferably sterilized before use, especially when it is applied to a living body.
  • the sterilization method it is preferable to select a method in which the contained chemicals are not decomposed and the shape and physical properties of the sheet are not impaired. Examples thereof include electron beam sterilization by radiation sterilization and ethylene oxide gas (EOG) sterilization.
  • EOG ethylene oxide gas
  • this sheet has nerve protection and / or nerve regeneration promoting action, both continuous nerve injury with continuity at the injured part and discontinuous nerve injury with discontinuity at the injured part can be treated. It is very useful in that it can be done.
  • continuous nerve damage include strangulation neuropathy (a state in which the nerve is compressed by surrounding tissues) such as carpal tunnel syndrome.
  • the nerve after nerve suture (the state of being directly sutured after the nerve injury), the nerve after the nerve detachment, and the nerve after the nerve transplantation (the state where the nerve is transplanted to the damaged nerve injured part to maintain continuity). ) Is also effective in promoting regeneration.
  • this sheet also has the effect of promoting treatment for discontinuous nerve damage, either alone or in combination with artificial nerves.
  • the method for producing the non-woven fabric according to this sheet is not particularly limited, and a known method can be used.
  • a solution containing biodegradable aliphatic polyester and, if necessary, a drug such as vitamin B12 is prepared, and for example, electrospinning method (electrospinning method), self-assembly method, phase separation method and the like are known.
  • This sheet can be produced by producing fibers by the method of the above and forming a non-woven fabric.
  • a suitable solvent can be used for the preparation of the solution (raw material solution), for example, trifluoroethanol (TFE), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP), and the like.
  • Chloroform, N, N-dimethylformamide (DMF) and the like can be mentioned, and they can be used alone or in combination.
  • the solvent used in the raw material solution is removed in the spinning process and does not remain in the non-woven fabric. Further, various additives can be used for adjusting the electric conductivity, viscosity and the like.
  • the electrospinning method using TFE as a solvent is one of the preferable production methods in that a non-woven fabric having more excellent effects of the present invention can be obtained.
  • fibers are formed by applying a high voltage to the composition for electric field spinning and charging it, and a non-woven fabric can be obtained by depositing the fibers.
  • a method of charging the composition for electric field spinning an electrode connected to a high-voltage power supply device is connected to the composition for electric field spinning itself or a container and applied.
  • the voltage to be applied is not particularly limited, and examples thereof include 10 to 50 kV, more preferably 15 to 45 kV, and even more preferably 20 to 40 kV.
  • the type of voltage may be either direct current or alternating current.
  • the flow velocity of the composition for electrospinning is not particularly limited, but may be 0.2 to 0.8 mL / h, more preferably 0.3 to 0.7 mL / h, and 0.4 to 0.6 mL / h. Is even more preferable.
  • the needle size is not particularly limited, but 24 to 30 G is mentioned, 25 to 29 G is more preferable, and 26 to 28 G is further preferable.
  • the distance from the needle to the target electrode is not particularly limited, but may be 5 to 30 cm, more preferably 8 to 25 cm, still more preferably 10 to 20 cm.
  • the total concentration of 101 kPCL and 3.9 kPCLdiol at a ratio of (A) 9: 1 and (B) 8: 2 was (1) 9: 1 and (B) 8: 2, and the total concentration of 101 kPCL and 3.9 kPCLdiol was (1).
  • Each was dissolved in TFE so as to have A) 7.2% by weight and (B) 8.1% by weight to prepare a composition for electric field spinning.
  • a composition for electric field spinning was separately prepared by adding methylcobalamin, which is a therapeutic agent for nerve damage, in an amount corresponding to 0.3 to 30% by weight based on the total of 101 kPCL and 3.9 kPCLdiol.
  • methylcobalamin which is a therapeutic agent for nerve damage
  • the prepared compositions for electric field spinning of A and B were spun using an electric field spinning device to produce sheets A and B made of a non-woven fabric.
  • a needle 27G was used as the ejection device, the distance from the needle to the target electrode was 17 cm, the discharge speed was 0.5 mL / h, and the applied voltage was 30 kV.
  • both sheets A and B had a thickness of 30 to 70 ⁇ m, a weight of 0.5 to 10 mg / cm 2 , and a density of 100 to 1000 mg / cm 3. rice field.
  • the porosity was calculated based on the formula described in the above paragraph [0026] using the measurement results of the thickness of the sheets A and B and the weight per 1 cm 2, the porosity of the sheets A and B was 50. It was ⁇ 90%.
  • Example 2 Scanning electron microscope observation The scanning electron micrographs of the sheets A and B produced in Example 1 are shown in FIG.
  • the sheet A was 319.2 to 1974.0 nm
  • the sheet B was 336.5 to 1333.0 nm. ..
  • the average fiber diameter was calculated.
  • each average fiber diameter was 933.6 ( ⁇ 457.9) nm for sheet A and 799.0 ( ⁇ 328.7) nm for sheet B.
  • Example 3 Cell Infiltration Inhibition Test Sheet A produced in Example 1 and Sheet A'(hereinafter, also referred to as "PBS immersion sheet") obtained by immersing the sheet in phosphate buffered saline (PBS) for 1 month, respectively, serial numbers.
  • PBS immersion sheet obtained by immersing the sheet in phosphate buffered saline (PBS) for 1 month, respectively, serial numbers.
  • the cell infiltration inhibitory ability was confirmed by the following test method for three sheets (manufacturing number 1, serial number 2, serial number 3) having different (manufacturing lots).
  • each insert After culturing, the lower layers of each insert were observed using a phase-contrast microscope. The cell suspension on the upper surface of the insert was removed, the insert was transferred to a new 24-well plate containing 400 ⁇ L of Cell Detachment Solution, incubated for 30 minutes under 37.0 ° C. and 5% CO 2 conditions, and then the cells attached to the lower surface of the insert. Was floated. Next, 400 ⁇ L of the medium containing the infiltrating cells remaining on the plate after culturing was added to the well from which the insert was removed and mixed.
  • the unused sheet A suppressed cell permeation as in the negative control.
  • the sheet A'soaked in PBS assuming that it was implanted in the living body for one month showed a tendency to allow cells to permeate slightly more than the negative control, but it was positive. Since the number of cell permeation was 1/10 or less as compared with the control, it was confirmed that both Sheet A and Sheet A'inhibited cell permeation.
  • this sheet when this sheet is applied to the nerve in the peripheral nerve injury area and its surrounding area, it suppresses the infiltration of inflammatory cells such as macrophages to prevent nerve scarring, and protects the nerve and / Alternatively, it was confirmed that it has the usefulness of exerting a nerve regeneration promoting action. Furthermore, by comparing the results of Sheet A and Sheet A', the strongest effect of this sheet on inflammatory cells was confirmed at the initial stage of application of this sheet to inflammatory cells, and it was biodegradable. It was confirmed that the action tends to gradually weaken as the disease progresses.
  • Example 4 Body fluid permeability test The body fluid permeability of this sheet of serial numbers 1 to 3 (the same sheet as sheet A of Example 3) was confirmed by the following test method for measuring the permeability of albumin solution.
  • this sheet of each serial number and a 0.4 ⁇ m pore size membrane as a sample to be compared were attached to the inserts (one each).
  • Each well of the 24-well plate was filled with 500 ⁇ L of Dulbeccoline buffered saline (DPBS) and each insert was overlaid. From the top layer of the insert, 100 ⁇ L of a 3% human serum albumin (HSA) solution prepared using DPBS was added. If necessary, this 24-well plate was shielded from light with aluminum foil, placed in a carbon dioxide incubator (37.0 ° C., 5% CO 2 ), and allowed to stand for 18 hours. After standing, the solution under each insert was collected and used as a sample solution.
  • DPBS Dulbeccoline buffered saline
  • HSA human serum albumin

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Abstract

本発明は、脂肪族ポリエステルを含有する繊維で形成された不織布からなり、空隙率が５０～９０％である、細胞浸潤抑制作用を有する医療用のシートを提供する。　本発明シートは、末梢神経損傷部位の神経周囲に巻きつけること等により、マクロファージ等の炎症性細胞の浸潤を抑制して神経を保護し、かつ、体液は通すため神経に悪影響を及ぼすような刺激を与えることのない、優れた神経保護及び/又は神経再生促進作用を有するため、非常に有用である。

Description

医療用シート
　本発明は、細胞浸潤抑制作用を有するシートに関し、さらには、末梢神経損傷治療における神経保護及び／又は神経再生促進作用を有する医療用のシート（以下、単に「本シート」ということがある。）に関する。
　外傷、手術、疾患等により組織に損傷が加わり炎症が生じると、損傷部位や炎症細胞から発痛物質や発痛増強物質、炎症性サイトカイン等が放出され、自発痛が発生し、さらに軸索反射を介して炎症反応をさらに惹起し、炎症と疼痛が持続することになる。末梢神経の損傷は、その損傷の程度により、（１）軸索の断裂を伴わない一過性伝導傷害であり、完全回復する場合、（２）軸索は断裂しているが、シュワン管や周膜の連続性が保たれており、徐々に神経が再生される場合、（３）軸索や神経上膜が断裂し肉眼的に連続性が無いか、あっても瘢痕により軸索の連続性が失われており、自然回復しない場合、に分類される。これらのうち、自己の回復力により自然治癒しない末梢神経損傷については、損傷した神経の端々縫合術による治療が基本であるが、回復までに長期間を要すると、筋組織に不可逆的な変化を生じるため、神経軸索の再生（神経再生）を促進させることが重要である。しかしながら、上述の通り、損傷部位においては炎症反応が惹起されており、マクロファージ等の炎症性細胞による神経の瘢痕化が、神経再生を妨げる要因の一つとなっている。従って、末梢神経損傷の神経再生による治療においては、炎症性細胞による神経の瘢痕化を抑制することは重要な課題となっている。
　特許文献１には、自律神経などの比較的細い神経線維を再生させるための生分解性材料からなる神経再生シートが開示されているが、神経再生促進のために炎症性細胞による神経の瘢痕化を抑制することについては記載も示唆もされていない。
特開２０１０－１１５３９３号公報
　本発明は、生体内の末梢神経損傷部位の周囲に巻きつけたり、留置したりすることにより、炎症性細胞の傷害作用から神経を保護し、神経の瘢痕化を抑制して、神経再生を促進する医療用シート（本シート）を提供することを課題とする。さらに本シートには、神経再生の促進作用を高めるために、適宜、薬剤等、例えば神経損傷に対する治療効果を有する薬剤や抗炎症作用を有する薬剤等を含有させることができる。本シートは、時間の経過により自然に消滅する生分解性を有する不織布で形成することにより、生体内に適用した後に除去する必要がないものとすることができる。
　本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、以下の各発明により上記課題を達成することができることを見出した。
［１］脂肪族ポリエステルを含有する繊維で形成された不織布からなり、空隙率が５０～９０％である、細胞浸潤抑制作用を有するシート。
［２］厚みが３０～７０μｍである、前記［１］に記載のシート。
［３］重量が０．５～１０ｍｇ／ｃｍ２である、前記［１］又は［２］に記載のシート。
［４］密度が１００～１０００ｍｇ／ｃｍ３である、前記［１］～［３］のいずれかに記載のシート。
［５］前記繊維の平均繊維径が３００～１５００ｎｍである、前記［１］～［４］のいずれかに記載のシート。
［６］前記繊維に含有される脂肪族ポリエステルが、少なくとも２箇所以上の分子量の領域に極大値が存在する分子量分布を有するものである前記［１］～［５］のいずれかに記載のシート。
［７］前記分子量の領域の少なくとも一箇所が、滅菌処理前の数平均分子量として１０００～７０００の領域である、前記［６］に記載のシート。
［８］前記分子量の領域の少なくとも一箇所が、滅菌処理前の数平均分子量として４００００～１５００００の領域である、前記［６］又は［７］に記載のシート。
［９］前記分子量の領域の少なくとも一箇所が、滅菌処理前の数平均分子量として５００００～１４００００の領域である、前記［６］又は［７］に記載のシート。
［１０］前記分子量の領域が、滅菌処理前の数平均分子量で１０００～７０００の領域及び４００００～１５００００の領域の少なくとも２箇所である、前記［６］～［９］のいずれかに記載のシート。
［１１］前記分子量の領域が、滅菌処理前の数平均分子量で１０００～７０００の領域及び５００００～１４００００の領域の少なくとも２箇所である、前記［６］～［９］のいずれかに記載のシート。
［１２］前記不織布を形成する繊維中に含有される脂肪族ポリエステルのうち、最も低分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを低分子量成分とし、最も高分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを高分子量成分としたとき、前記不織布中における低分子量成分の含有量と高分子量成分の含有量の和に対する、低分子量成分の含有量の含有質量比が０．０１以上０．３以下である、前記［６］～［１１］のいずれかに記載のシート。
［１３］前記不織布を形成する繊維中に含有される脂肪族ポリエステルのうち、最も低分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを低分子量成分とし、最も高分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを高分子量成分としたとき、前記不織布中における低分子量成分の含有量と高分子量成分の含有量の和に対する、低分子量成分の含有量の含有質量比が０．０２以上０．２以下である、前記［６］～［１１］のいずれかに記載のシート。
［１４］前記脂肪族ポリエステルが、生分解性である、前記[１]～[１３]のいずれかに記載のシート。
［１５］前記生分解性の脂肪族ポリエステルが、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンジオール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらの共重合体からなる群より選択される少なくとも１種である、前記［１４］に記載のシート。
［１６］前記生分解性の脂肪族ポリエステルが、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンジオール及びそれらの共重合体からなる群より選択される少なくとも１種である、前記［１４］又は［１５］に記載のシート。
［１７］前記細胞が炎症性細胞である、前記［１］～［１６］のいずれかに記載のシート。
［１８］さらに、神経保護及び/又は神経再生促進作用を有する、前記［１］～［１７］のいずれかに記載のシート。
［１９］前記神経保護及び/又は神経再生促進作用が神経の瘢痕化の抑制によるものである、前記［１８］に記載のシート。
［２０］さらに、薬剤を含有する、前記［１］～［１９］のいずれかに記載のシート。
［２１］薬剤が神経損傷治療薬である、前記［２０］に記載のシート。
［２２］前記神経損傷治療薬がビタミンＢ１２である、前記［２１］に記載のシート。
［２３］前記ビタミンＢ１２がメチルコバラミンである、前記［２２］に記載のシート。
［２４］前記ビタミンＢ１２の含有量が前記シート１ｃｍ２当たり０．００５～０．５ｍｇである、前記［２２］又は［２３］に記載のシート。
［２５］前記ビタミンＢ１２の含有量が前記シート１ｃｍ２当たり０．００７５～０．４ｍｇである、前記［２２］又は［２３］に記載のシート。
［２６］生体の神経損傷部位の周辺部に埋め込んで使用される、前記［１］～［２５］のいずれかに記載のシート。
［２７］生体の神経損傷部位の神経周囲に巻いて使用する、前記［１］～［２５］のいずれかに記載のシート。
［２８］前記生体がヒトである、前記［２６］又は［２７］に記載のシート。
［２９］滅菌処理が施された、前記［１］～［２８］のいずれかに記載のシート。
［３０］前記滅菌処理が電子線滅菌又はＥＯＧ滅菌である、前記［２９］に記載のシート。
　本発明によれば、末梢神経損傷部位の神経周囲に巻きつけること等により、マクロファージ等の炎症性細胞の浸潤を抑制して神経を保護し、かつ、体液は通すため神経に悪影響を及ぼすような刺激を与えることがない、優れた神経保護及び／又は神経再生促進作用を有するシートが提供できる。
試験例１で製造したシートＡ及びＢの走査型電子顕微鏡写真である。
　本発明は、脂肪族ポリエステルを含有する繊維で形成された不織布からなり、細胞浸潤抑制作用を発揮する上で好ましい、空隙率が５０～９０％のシート（本シート）を提供する。本シートは、その不織布の構造等に起因して、体液は透過させるが、細胞の浸潤は抑制することにより、神経保護及び／又は神経再生促進作用を有する。また、本シートは少なくとも２箇所以上の分子量の領域に極大値が存在する分子量分布を有する生分解性脂肪族ポリエステルを含有する繊維で形成された不織布からなるものとすることができ、優れた生分解性を有すると共に、本シートによる神経保護及び／又は神経再生促進作用の期間を適切な期間に調整することが可能である。本シートに係る不織布は、繊維シート、ウェブ又はパットで繊維が一方向又はランダムに配向したものであり、紙、織物、編み物、タフト及び縮絨フェルトは除かれる。また、個々の繊維は積み重ねられた形態であっても、互いに交絡、融着、接着した形態であってもよく、また、これらが組み合わされた形態であってもよい。さらに、本シートには神経損傷治療薬等の薬剤を含有させることにより、さらに神経保護及び／又は神経再生促進効果を向上させることができる。
　本シートに係る不織布を形成する繊維に含有される脂肪族ポリエステルとしては、例えば、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリグリセロール酸、ポリヒドロキシアルカン酸、ポリブチレンサクシネート、それらの共重合体、又はそれらの誘導体等の生分解性脂肪族ポリエステルが挙げられ、好ましくは、ポリカプロラクトン又はその共重合体、ポリ乳酸又はその共重合体、ポリグリコール酸又はその共重合体、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
　また、上記脂肪族ポリエステルとしては、任意のジオール、ヒドロキシ酸、ジカルボン酸等の重合開始剤を用いたものも使用でき、具体的にはプロピレングリコールやジエチレングリコールを重合開始剤に用いたポリ（ε－カプロラクトン）ジオール（単に「ポリカプロラクトンジオール」ということがある。）やフマル酸を重合開始剤に用いたポリ乳酸ジカルボン酸等が挙げられる。本シートに係る不織布を形成する繊維に含有される脂肪族ポリエステルとしては、より好ましくは、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンジオール又はそれらの共重合体、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
　また、本シートに係る不織布を形成する繊維には、上記脂肪族ポリエステルの少なくとも１種又は複数を含んでいればよく、上記脂肪族ポリエステル以外の生分解性ポリマーと上記脂肪族ポリエステルの共重合体を含んでいてもよい。また、上記脂肪族ポリエステルを複数含む共重合体であってもよい。共重合体の場合、共重合の形式はブロック共重合、ランダム共重合、交互共重合又はグラフト共重合のいずれであってもよい。
　上記脂肪族ポリエステルは、分子量分布において少なくとも２つ以上の極大値を有してもよい。この場合、各々の極大値（分子量分布のピーク）の値は異なることになるが、最も低分子量側のピーク（以下「ピークＸ」ともいう。）と最も高分子量側のピーク（以下「ピークＹ」ともいう。）の少なくとも２つのピークを有することになる。なお、本シートに係る不織布を形成する繊維である脂肪族ポリエステルの分子量分布は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）を使用し、移動相としてＴＨＦを用いて、標準ポリエチレングリコール／ポリエチレンオキサイドとの比較により得ることができる。
　上記脂肪族ポリエステルのピークＸを構成する比較的低分子量の成分（以下「低分子量成分」ともいう。）は、脂肪族ポリエステル繊維の融解温度をより低くし、及び／又は、脂肪族ポリエステル繊維の結晶性をより低くするものと推測される。これにより、本シートは優れた生分解性を有するものとなる。また、この低分子量成分の一部が繊維表面に局在することで、表面から繊維分解が起こりやすくなる。一方、上記脂肪族ポリエステルのピークＹを構成する比較的高分子量の成分（以下「高分子量成分」ともいう。）は、不織布の力学特性を向上させるため、本シートは構造的に優れた安定性を有するものとなる。
　本シートに係る不織布を形成する繊維を、低分子量成分及び高分子量成分を含有する脂肪族ポリエステル、すなわち、分子量分布において少なくとも２つ以上の極大値を有する脂肪族ポリエステルからなる繊維とする場合は、通常、低分子量成分の脂肪族ポリエステルと高分子量成分の脂肪族ポリエステルを混合すればよい。この場合、低分子量成分の脂肪族ポリエステルと高分子量成分の脂肪族ポリエステルは、親和性の点において、同一種を用いることが好ましい。なお、上述した脂肪族ポリエステルにおいて、ジオールを重合開始剤として用いて合成されたポリカプロラクトンジオールは、ポリカプロラクトンと同一種であると見なされ得る。
　低分子量成分の分子量としては、特に制限はされないが、滅菌処理前の数平均分子量として、例えば、１０００～７０００、好ましくは２０００～６０００、さらに好ましくは２５００～５０００が挙げられる。また、滅菌処理前の重量平均分子量として、例えば、１５００～１２０００、好ましくは３０００～１００００、さらに好ましくは４０００～９０００が挙げられる。
　一方、高分子量成分の分子量としては、特に制限はされないが、滅菌処理前の数平均分子量として、例えば４００００～１５００００、好ましくは５００００～１４００００、さらに好ましくは６００００～１３００００が挙げられる。また、滅菌処理前の重量平均分子量として、例えば、６００００～２６００００、好ましくは８００００～２４００００、さらに好ましくは１０００００～２２００００が挙げられる。
　なお、本シートは、その使用目的からして滅菌されることが好ましいが、本シートの製造原料である脂肪族ポリエステルは電子線滅菌により分子量が低下することが判明している。すなわち、該脂肪族ポリエステルの滅菌前と滅菌後の分子量を比較すると、電子線照射量が２０～３０ｋＧｙの場合、低分子量成分のものでは５～１０％程度、また、高分子量成分のものでは１５～３０％程度の分子量の低下が確認され、特に高分子量成分の分子量の低下が著しいことが判明している。なお、該脂肪族ポリエステルの分子量が低下する程度は、数平均分子量において重量平均分子量より５～１０％程度高かった。従って、滅菌処理を施した後の本シートに係るピークＸ及びＹにおける分子量は、滅菌処理前に比して、ピークＸで５～１０％程度、ピークＹで１５～３０％程度、低い値になることが想定される。
　本シートに係る不織布を形成する繊維に含有される脂肪族ポリエステルの分子量は、本シートを適用する神経損傷の程度や、適用後に消滅するまでの期間、神経損傷治療薬等の薬剤を含有させる場合はその種類、該薬剤が放出される速度や期間等に応じて適宜好ましいものに設定することができる。脂肪族ポリエステルとして、低分子量成分と高分子量成分を配合する場合においても、それぞれの成分の分子量やそれらの配合割合は特に限定されるものではなく、本シートの用途や後述する本シートに含有させる薬剤に応じて適宜変更することができる。本シートを末梢神経損傷部位及びその周辺部に埋め込み、又は、神経周囲に巻きつけ、必要に応じて、本シートからの薬剤の放出期間あるいは本シートが生分解され消滅するまでの期間をコントロールすることにより、神経保護・再生という本シートの効果をより的確に発揮させることができる。その場合には、該不織布中における低分子量成分の含有量と高分子量成分の含有量の和に対する、低分子量成分の含有量の質量比を、例えば、０．０１以上０．３以下とすることが挙げられ、好ましくは０．０２以上０．２以下とすることができる。また、低分子量成分と高分子量成分を上記範囲内とすることにより、より優れた均一性を有する（特に、繊維径が均一である）不織布を得ることができる。
　なお、上記脂肪族ポリエステルは、分子量分布において、３つ以上の極大値を有していてもよく、極大値の個数の上限値は特に制限されない。３つ以上の極大値を有する場合においても、ピークＸ及びピークＹの分子量が各々上記範囲内となることが好ましい。
　本シートに係る不織布の繊維における脂肪族ポリエステルの含有量としては、特に制限はされないが、繊維の全重量に対して、０．０１～１００重量％が好ましく、０．５～１００重量％がより好ましく、２５～１００重量％がさらに好ましい。
　本シートに係る不織布の繊維の平均繊維径としては、特に制限はされないが、３００～１５００ｎｍであることが好ましく、４００～１３００ｎｍがより好ましく、５００～１０００ｎｍがさらに好ましい。平均繊維径が１００ｎｍ以上であると、本シートは、構造的に優れた安定性を有し、１５００ｎｍ以下であると、本シートは優れた柔軟性、生分解性、及び細胞浸潤抑制作用を有する。なお、本シートに係る不織布の繊維の平均繊維径は、不織布を走査型電子顕微鏡で観察することにより、１０本程度の繊維の長さ方向に略垂直な方向の幅を算術平均して求めることができる。
　本シートの重量（単位面積当たりの重量）は、特に制限はされないが、例えば末梢神経損傷の治療の目的に使用する場合、炎症性細胞による神経の瘢痕化を抑制して、神経を保護し、及び／又は神経再生を促進させる点において、０．５～１０ｍｇ／ｃｍ２が好ましく、０．８～５ｍｇ／ｃｍ２がより好ましく、１～３ｍｇ／ｃｍ２がさらに好ましい。
　本シートの密度（単位体積当たりの重量）は、特に制限はされないが、例えば末梢神経損傷の治療の目的に使用する場合、炎症性細胞による神経の瘢痕化を抑制して、神経を保護し、及び／又は神経再生を促進させる点において、１００ｍｇ～１０００ｍｇ／ｃｍ３が好ましく、２００ｍｇ～８００ｇ／ｃｍ３がより好ましく、２５０～６００ｍｇ／ｃｍ３がさらに好ましい。
　本シートの厚みは、特に制限はされないが、例えば末梢神経損傷の治療の目的に使用する場合、炎症性細胞による神経の瘢痕化を抑制して、神経を保護し、及び／又は神経再生を促進させる点、並びに神経周囲に巻きつける等の神経損傷部への適用の点において、３０～７０μｍが好ましく、３５～６５μｍがより好ましく、４０～６０μｍがさらに好ましい。なお、シートの厚みは、３点の厚みをマイクロメータにより測定し、その値を算術平均して求めることができる。
　本シートの空隙率は、例えば末梢神経損傷の治療に用いる場合、炎症性細胞による神経の瘢痕化を抑制して、神経を保護し、及び／又は神経再生を促進させる点において、５０～９０％が好ましく、６０～８０％がより好ましく、６５～７５％がさらに好ましい。なお、本シートの空隙率は、本シートの単位面積（１ｃｍ２）当たりの重量及び厚み、並びに脂肪族ポリエステルの比重（例：ポリカプロラクトンの場合、１．１５ｇ／ｃｍ３）より、下記式において算出できる。
　空隙率（％）＝（厚み－１ｃｍ２当たりの重量÷脂肪族ポリエステルの比重）÷厚み×１００
　本シートの剛軟度を、市販のガーレー式剛軟度試験機を用いて、ＪＩＳ　Ｌ１０９６　Ａ法で測定した。その結果、本シートは非常に柔らかいため、剛軟度が最小読取目盛（例えば０．２ｍＮ）未満となり、測定することができなかった。言い換えれば、本シートは剛軟度が測定不可能なほど柔軟性が高いものである。そのため、本シートは、例えば末梢神経損傷部位の神経周囲に巻きつけたり、又は、該部位を覆うように留置させ易い。また、そのような場合でも、本シートは、神経や周辺組織に悪影響を及ぼすような刺激を与えないという利点を有する。
　本シートは上記以外の他の成分を含有していてもよく、例えば、薬剤が挙げられる。特に、本発明は、さらに神経保護及び／又は神経再生の促進効果を高めるために、神経損傷治療薬を含有するシートを提供することができる。薬剤を含有する本シートは、生体内に留置して、又は、体内に挿入して使用するような医療デバイスに適用した際、不織布の分解に伴って、薬剤を生体内に放出することができる。薬剤を含有する本シートは、生体内で所望の期間、不織布の形状を維持し、その分解に伴い薬剤が放出されるようにすることができ、さらに所望の期間経過後に不織布が完全に分解されるようにすることができる。生体内で不織布の形状を維持する期間としては、特に限定はされないが、例えば、１～１２ヶ月といった期間があり、生体内で完全に分解されるまでの期間としては、例えば、６～２４ヶ月といった期間がある。神経損傷治療薬等の薬剤を含有させる場合は、神経損傷の程度、薬剤の種類、該薬剤が放出される速度や期間等に応じて、生体内で不織布の形状を維持する期間及び生体内で完全に分解されるまでの期間等を適宜設定して、本シートを設計することができる。
　本シートに含有させる薬剤は、特に制限はされないが、例えば神経損傷治療薬であれば、ビタミンＢ１２（薬学的に許容される塩がある場合は該塩を含む。以下同じ。）が挙げられる。ビタミンＢ１２には、コバラミン及びその誘導体が含まれる。より具体的には、メチルコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、スルフィトコバラミン、アデノシルコバラミン等が挙げられ、メチルコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンが好ましく、メチルコバラミンがより好ましい。ビタミンＢ１２の含有量は、特に制限はされないが、例えば、本シート１ｃｍ２当たり、０．００５～０．５ｍｇが好ましく、０．００７５～０．４ｍｇがより好ましく、０．０１～０．３ｍｇがさらに好ましい。また、本シート１００重量％に対するビタミンＢ１２の含有量としては、特に制限はされないが、例えば、０．３～３０重量％が好ましく、０．４５～２４重量％がより好ましく、０．６～１８重量％がさらに好ましい。薬剤は１種を単独で含有してもよく、２種以上を併せて含有していてもよい。本シートに含有させる薬剤の含有量は、治療の対象となる疾患の程度や、薬剤の種類、放出させる期間等に応じて、適宜設定することができる。
　本シートは、例えば神経損傷部位及びその周辺部に埋め込んで、又は神経周囲に巻きつけて使用することができる。上述したとおり、本シートは柔軟性を有するように成形されているので、使用態様は適宜選択することが可能である。具体的には、例えば神経損傷のある患者を手術して適用する場合、患部の神経周囲を剥離し、神経が露出された状態にした上で、本シートを神経周囲に巻きつけるか、覆うように留置するのが好ましい。そのように本シートを損傷した神経に適用することにより、神経組織への炎症性細胞の浸潤を抑制し、炎症性細胞の傷害作用による神経組織の瘢痕化を防ぐことができ、損傷された神経の保護及び／又は再生を促進することができる。そのような適用をした後は、周辺組織を元に戻し皮膚を縫合する。本シートは柔軟に成形されていること、また、本シートは、炎症性細胞の浸潤は抑制するが、組織を正常な状態に保つ体液は通すことより、神経損傷部位に留置しても、神経や周辺組織に悪影響を及ぼす刺激を与えない。そのため、本シートは、神経に巻きつけて、又は神経損傷部位の周辺部に埋め込んで使用することが可能であり、損傷部位の処置後も取り除く必要がない。なお、本シートは、特に生体内に適用して使用する場合は、滅菌処理を行って使用することが好ましい。滅菌方法は、含有される薬剤が分解されず、シートの形状や物性を損なわない方法を選択することが好ましく、例えば、放射線滅菌法の電子線滅菌又はエチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）滅菌が挙げられる。
　本シートは神経保護及び／又は神経再生促進作用を有するので、損傷部での連続性を有する有連続性神経損傷及び損傷部での連続性が絶たれる不連続性神経損傷のいずれも治療対象とすることができる点で非常に有用である。有連続性神経損傷としては、例えば、手根管症候群等の絞扼性神経障害（神経が周囲組織により圧迫を受けている状態）が挙げられる。また、神経縫合後の神経（神経損傷後に直接縫合した状態）、神経剥離術後の神経、神経移植術後の神経（欠損を有する神経損傷部に神経移植を行って連続性を持たせた状態）の再生促進にも、本シートは有効である。また、不連続性神経損傷についても、本シートは単独で、又は人工神経と併用する等により、治療を促進する効果を有する。
　本シートに係る不織布の製造方法としては、特に制限されず、公知の方法が使用できる。例えば、生分解性脂肪族ポリエステルと、必要に応じてビタミンＢ１２等の薬剤とを含有する溶液を調製し、例えば、電界紡糸法（エレクトロスピニング法）、セルフアッセンブリー法、フェイズ・セパレーション法等の公知の方法により繊維を作製し、不織布を形成させることにより、本シートを製造することができる。該溶液（原料溶液）の調製には適当な溶媒を用いることができ、例えば、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、１，１，１，３，３，３‐ヘキサフルオロ‐２‐プロパノール（ＨＦＩＰ）、クロロホルム、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ、それらを単独で又は混合して用いることができる。なお、原料溶液に使用する溶媒は、紡糸工程で除去されて不織布には残存しない。また、電気伝導度や粘度等の調整のために、各種の添加剤を用いることもできる。より優れた本発明の効果を有する不織布が得られる点で、溶媒としてＴＦＥを用いた電界紡糸法は好ましい製造方法の一つである。
　電界紡糸法では、電界紡糸用組成物に高電圧を印加して帯電させることで繊維が形成され、これを堆積させることで不織布を得ることができる。電界紡糸用組成物を帯電させる方法としては、高圧電源装置と接続した電極を電界紡糸用組成物そのもの、又は、容器に接続し、印加する。印加する電圧は特に制限されないが、例えば、１０～５０ｋＶが挙げられ、１５～４５ｋＶがより好ましく、２０～４０ｋＶがさらに好ましい。電圧の種類としては、直流又は交流のいずれであってもよい。電界紡糸用組成物の流速は、特に制限はされないが、０．２～０．８ｍＬ／ｈが挙げられ、０．３～０．７ｍＬ／ｈがより好ましく、０．４～０．６ｍＬ／ｈがさらに好ましい。また、ニードルサイズは特に制限されないが、２４～３０Ｇが挙げられ、２５～２９Ｇがより好ましく、２６～２８Ｇがさらに好ましい。また、ニードルからターゲット電極までの距離（紡糸距離）は、特に制限はされないが、５～３０ｃｍが挙げられ、８～２５ｃｍがより好ましく、１０～２０ｃｍがさらに好ましい。
　以下に実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲は以下に示す実施例により限定的に解釈されるべきものではない。すなわち、本発明の範囲は、上記の説明や以下の実施例によってではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
実施例１．本シートの作製
　ゲル浸透クロマトグラフィー法により測定した数平均分子量が１０１０００（ｎ＝２の平均値）であるポリカプロラクトン（本実施例では「１０１ｋＰＣＬ」ともいう。）と、同法より測定した数平均分子量が３８６５（ｎ＝２の平均値）であるポリカプロラクトンジオール（本実施例では「３．９ｋＰＣＬｄｉｏｌ」ともいう。）を準備した。
　１０１ｋＰＣＬと３．９ｋＰＣＬｄｉｏｌとを、（Ａ）９：１、及び、（Ｂ）８：２の割合で、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）１００重量％に対して１０１ｋＰＣＬと３．９ｋＰＣＬｄｉｏｌの合計濃度が、（Ａ）７．２重量％、及び、（Ｂ）８．１重量％となるように各々をＴＦＥに溶解させ、電界紡糸用組成物を調製した。また、さらに、薬剤として、例えば、神経損傷治療薬であるメチルコバラミンを、１０１ｋＰＣＬと３．９ｋＰＣＬｄｉｏｌの合計に対して０．３～３０重量％相当添加した電界紡糸用組成物を別途調製した。上記Ａ、Ｂいずれの場合も、製造されたシート１ｃｍ２当たりのメチルコバラミンの含有量は、０．００５～０．５ｍｇであり、また、製造されたシート１００重量％に対するメチルコバラミンの含有量は、０．３～３０重量％であった。
　調製した上記Ａ及びＢの電界紡糸用組成物を、電界紡糸装置を用いて紡糸し、不織布からなるシートＡ及びＢを製造した。このとき、噴出装置にはニードル（２７Ｇ）を用い、ニードルからターゲット電極までの距離は１７ｃｍ、吐出速度は０．５ｍＬ／ｈ、印加電圧は３０ｋＶとした。製造されたシートの厚み、重量及び密度を測定した結果、シートＡ及びＢのいずれも、厚みは３０～７０μｍ、重量は０．５～１０ｍｇ／ｃｍ２、密度は１００～１０００ｍｇ／ｃｍ３であった。また、シートＡ及びＢの厚み及び１ｃｍ２当たりの重量の測定結果を用いて、上記段落[００２６]に記載の式に基づき空隙率を算出したところ、シートＡ及びＢの空隙率はいずれも５０～９０％であった。
実施例２．走査型電子顕微鏡観察
　実施例１で製造したシ－トＡ及びＢの走査型電子顕微鏡写真を図１に示した。また、シ－トＡ及びＢについて、電子顕微鏡写真から、１０本の繊維径を計測した結果、シートＡが３１９．２～１９７４．０ｎｍで、シートＢが３３６．５～１３３３．０ｎｍであった。各々について、平均繊維径（±標準偏差）を算出した。結果の一例として、各平均繊維径はシートＡが９３３．６（±４５７．９）ｎｍ、シートＢが７９９．０（±３２８．７）ｎｍであった。
実施例３．細胞浸潤阻害試験
　実施例１で製造したシートＡ及び該シートを１ヶ月間リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）に浸漬したシートＡ’（以下「ＰＢＳ浸漬シート」ということもある）の各々製造番号（製造ロット）が異なる３枚（製造番号１、製造番号２、製造番号３）について、下記の試験方法により細胞湿潤阻害能を確認した。
（１）ＰＢＳ浸漬シート（シートＡ’）の作製
　本シートを、遮光下、３７℃±１℃（成り行き湿度）で、１枚当たり１００ｍLのＰＢＳに１ヶ月間浸漬した。浸漬後のシート及びＰＢＳ浸漬液全量をフィルターシステム（製造番号：４３０７７０、Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）のフィルター上層部に入れ、緩やかに吸引ろ過した。フィルターシステム上層部の内壁面及びフィルター上のシートを約１０ｍＬの滅菌精製水（日本薬局方）を用いて１０回緩やかに吸引ろ過しながら洗いこみ、該シートを滅菌済みの濾紙の上に置いて、クリーンベンチ内で１２時間以上自然乾燥させた。
（２）インサートの作製
　セルカルチャーインサート（製造番号：ＣＢＡ－１０２（Ｐａｒｔ　Ｎｏ．１０２０１）、ＣＥＬＬ　ＢＩＯＬＡＢＳ，ＩＮＣ．）に貼り付けられているメンブランを剥がした。次に、直径約２．５ｃｍの円状に切り出したシートＡ又はシートＡ’を、白色ワセリン（健栄製薬（株））を用いて、インサートの底面～側面を覆うように貼り付け、さらにインサート側面にパラフィルムを巻きつけて各シートを保持した。同様に、陰性対照として、０．４μｍポアサイズのメンブランを貼り付けたインサート、及び、陽性対照として、５μｍポアサイズのメンブランを貼り付けたインサートを各々３個作製した。
（３）細胞浸潤阻害試験
　ＴＨＰ－１細胞（ヒト単球由来細胞株、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の濃度が１．５×１０６　ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるよう、無血清培地（ＲＰＭＩ　１６４０、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ））を用いて細胞浮遊液を調製した。２４ウェルプレートの各ウェルに５００μＬの牛胎児血清（走化性因子）含有培地（ＲＰＭＩ　１６４０、１０％ＦＢＳ）を入れ、その上に各々のインサート（各３個）を重ね、各インサートの上層に細胞浮遊液１００μＬを添加した。なお、シートＡ、シートＡ’、陰性対照及び陽性対照各々において、インサート上層に無血清培地を添加したものを各１個用意し、ブランクコントロールとした。これらの２４ウェルプレートを、必要に応じて、アルミホイルで遮光し、炭酸ガス培養器（３７．０℃、５％ＣＯ２）に入れ、１８時間培養した。
　培養後、位相差顕微鏡を用いて各インサート下層を観察した。インサート上面の細胞浮遊液を除去し、Ｃｅｌｌ　Ｄｅｔａｃｈｅｍｅｎｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　４００μＬを入れた新しい２４ウェルプレートにインサートを移し、３７．０℃、５％ＣＯ２条件下で３０分間インキュベートした後、インサート下面に付着した細胞を浮遊させた。次に、該インサートを除去したウェルに、培養後のプレートに残った浸潤細胞を含む培地を４００μＬ加え、混合した。各混合液１８０μＬを９６ウェルプレートに移し、調製した４×Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ／Ｃｙｑｕａｎｔ　ＧＲ　Ｄｙｅ混合液（Ｃｙｑｕａｎｔ　ＧＲ　Ｄｙｅ：４×Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ＝１：７４）６０μＬを各ウェルに添加して、室温遮光下で２０分間静置した。静置後、各ウェルの混合液について、Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ＝４８０／５２０の条件で、蛍光マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｇｅｍｉｎｉ　ＸＰＳ、モレキュラーデバイスジャパン株式会社）を用いて蛍光強度を測定し、シートＡ、シートＡ’、陰性対照及び陽性対照の細胞数を各々算出した。なお、細胞浸潤阻害試験後に、シートを貼り付けたインサート上層に０．１％メチレンブルー溶液を適量滴下し、インサート側面からのメチレンブルー溶液の漏出が無いことを確認した。結果の一例として、表１にシートＡにおける浸潤細胞数、表２にシートＡ’における浸潤細胞数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１から明らかなように、未使用のシートＡについては、陰性対照と同様に細胞の透過を抑制した。また、表２から明らかなように、１ヶ月間生体内に埋め込んだことを想定してＰＢＳに浸漬したシートＡ’については、陰性対照よりも若干細胞を透過させる傾向が見られたが、陽性対照と比較して細胞透過数は１／１０以下であったことから、シートＡ及びシートＡ’のいずれも細胞の透過を抑制することが確認された。以上の結果より、本シートは末梢神経損傷部の神経及びその周辺部に適用した場合に、マクロファージ等の炎症性細胞の浸潤を抑制することにより神経の瘢痕化を防いで、神経の保護及び／又は神経再生促進作用を発揮するという有用性を有することが確認された。さらには、シートＡとシートＡ’の結果を比較することにより、本シートの炎症性細胞に対する浸潤抑制作用については、本シートを生体内に適用した初期に最も強い作用が確認され、生分解性が進むに伴って、徐々にその作用は弱まる傾向にあることが確認された。
実施例４．体液透過性試験
　製造番号１～３の本シート（実施例３のシートＡと同じシート）について、アルブミン液の透過性を測定する下記の試験方法により、体液透過性を確認した。
　実施例３と同様に、各製造番号の本シート及び比較対象試料として０．４μｍポアサイズのメンブランをインサート（各１個）に貼付した。２４ウェルプレートの各ウェルに５００μＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）を入れ、この上に各インサートを重ねた。インサートの上層から、ＤＰＢＳを用いて調製された３％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）溶液を１００μＬ添加した。この２４ウェルプレートを、必要に応じて、アルミホイルで遮光し、炭酸ガス培養器（３７．０℃、５％ＣＯ２）に入れ、１８時間静置した。静置後、各インサート下層の溶液を回収し、試料溶液とした。また、各試料（製造番号１～３のシート及び比較対象試料）について、インサート上層にＤＰＢＳを１００μＬ添加したものを各１個用意し、同条件で静置後、インサート下層の溶液をブランク溶液とした。さらに、インサートを重ねず、２４ウェルプレートにＤＰＢＳ５００μＬ及び３％ＨＳＡ溶液１００μＬを加えて同条件で静置した溶液を対象溶液（インサート内外でＨＳＡが平衡化した場合の試料溶液と想定）とした。
　標準溶液（ＨＳＡ標準原液の各濃度希釈溶液）、試料溶液、ブランク溶液及び対象溶液の各々について、ＢＣＡ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて比色定量を行い、標準溶液の吸光度を用いて検量線を作成し、測定溶液中のタンパク質濃度を算出した（ｎ＝２の平均値）。なお、試験終了後に、シートを貼り付けたインサート上層に０．１％メチレンブルー溶液を適量滴下し、インサート側面からのメチレンブルー溶液の漏出が無いことを確認した。結果の一例として、各試料溶液及び対象溶液のＨＳＡ濃度を表３に示す。なお、各試料におけるブランク溶液のＨＳＡ濃度の結果は定量下限（２５μｇ／ｍＬ）以下であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３から明らかなように、製造番号１～３の本シートの試料溶液のＨＳＡ濃度は、比較対象試料の試料溶液よりも高いことから、本シートは比較対象試料よりもＨＳＡを多く透過させる傾向があることが認められた。また、本シートの試料溶液のＨＳＡ濃度は、対照溶液のＨＳＡ濃度と比較して大きな差は見られなかったことから、本シートの有無によりＨＳＡの透過性はほとんど変わらないことが認められた。以上の結果より、本シートは生体内において、十分に体液を透過させるため、神経保護及び／又は神経再生促進において神経に悪影響を及ぼすような刺激を与えないという有用性を有することが確認された。

 

Claims (30)

  1. 　脂肪族ポリエステルを含有する繊維で形成された不織布からなり、空隙率が５０～９０％である、細胞浸潤抑制作用を有するシート。
  2. 　厚みが３０～７０μｍである、請求項１に記載のシート。
  3. 　重量が０．５～１０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項１又は２に記載のシート。
  4. 　密度が１００～１０００ｍｇ／ｃｍ３である、請求項１～３のいずれか一項に記載のシート。
  5. 　前記繊維の平均繊維径が３００～１５００ｎｍである、請求項１～４のいずれか一項に記載のシート。
  6. 　前記繊維に含有される脂肪族ポリエステルが、少なくとも２箇所以上の分子量の領域に極大値が存在する分子量分布を有するものである請求項１～５のいずれか一項に記載のシート。
  7. 　前記分子量の領域の少なくとも一箇所が、滅菌処理前の数平均分子量として１０００～７０００の領域である、請求項６に記載のシート。
  8. 　前記分子量の領域の少なくとも一箇所が、滅菌処理前の数平均分子量として４００００～１５００００の領域である、請求項６又は７に記載のシート。
  9. 　前記分子量の領域の少なくとも一箇所が、滅菌処理前の数平均分子量として５００００～１４００００の領域である、請求項６又は７に記載のシート。
  10. 　前記分子量の領域が、滅菌処理前の数平均分子量で１０００～７０００の領域及び４００００～１５００００の領域の少なくとも２箇所である、請求項６～９のいずれか一項に記載のシート。
  11. 　前記分子量の領域が、滅菌処理前の数平均分子量で１０００～７０００の領域及び５００００～１４００００の領域の少なくとも２箇所である、請求項６～９のいずれか一項に記載のシート。
  12. 　前記不織布を形成する繊維中に含有される脂肪族ポリエステルのうち、最も低分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを低分子量成分とし、最も高分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを高分子量成分としたとき、前記不織布中における低分子量成分の含有量と高分子量成分の含有量の和に対する、低分子量成分の含有量の含有質量比が０．０１以上０．３以下である、請求項６～１１のいずれか一項に記載のシート。
  13. 　前記不織布を形成する繊維中に含有される脂肪族ポリエステルのうち、最も低分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを低分子量成分とし、最も高分子量側の極大値を有する前記脂肪族ポリエステルを高分子量成分としたとき、前記不織布中における低分子量成分の含有量と高分子量成分の含有量の和に対する、低分子量成分の含有量の含有質量比が０．０２以上０．２以下である、請求項６～１１のいずれか一項に記載のシート。
  14. 　前記脂肪族ポリエステルが、生分解性である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のシート。
  15. 　前記生分解性の脂肪族ポリエステルが、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンジオール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらの共重合体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１４に記載のシート。
  16. 　前記生分解性の脂肪族ポリエステルが、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンジオール及びそれらの共重合体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１４又は１５に記載のシート。
  17. 　前記細胞が炎症性細胞である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のシート。
  18. 　さらに、神経保護及び/又は神経再生促進作用を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載のシート。
  19. 　前記神経保護及び/又は神経再生促進作用が神経の瘢痕化の抑制によるものである、請求項１８に記載のシート。
  20. 　さらに、薬剤を含有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載のシート。
  21. 　薬剤が神経損傷治療薬である、請求項２０に記載のシート。
  22. 　前記神経損傷治療薬がビタミンＢ１２である、請求項２１に記載のシート。
  23. 　前記ビタミンＢ１２がメチルコバラミンである、請求項２２に記載のシート。
  24. 　前記ビタミンＢ１２の含有量が前記シート１ｃｍ２当たり０．００５～０．５ｍｇである、請求項２２又は２３に記載のシート。
  25. 　前記ビタミンＢ１２の含有量が前記シート１ｃｍ２当たり０．００７５～０．４ｍｇである、請求項２２又は２３に記載のシート。
  26. 　生体の神経損傷部位の周辺部に埋め込んで使用される、請求項１～２５のいずれか一項に記載のシート。
  27. 　生体の神経損傷部位の神経周囲に巻いて使用する、請求項１～２５のいずれか一項に記載のシート。
  28. 　前記生体がヒトである、請求項２６又は２７に記載のシート。
  29. 　滅菌処理が施された、請求項１～２８のいずれか一項に記載のシート。
  30. 　前記滅菌処理が電子線滅菌又はＥＯＧ滅菌である、請求項２９に記載のシート。

     
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