WO2021115375A1 - 含氮杂环类自分泌运动因子抑制剂及其组合物和用途 - Google Patents

含氮杂环类自分泌运动因子抑制剂及其组合物和用途 Download PDF

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李瑶
石宗军
王文晶
王勇利
裴云鹏
宋长伟
李永洪
唐平明
余彦
张晨
倪佳
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound, or its stereoisomer, solvate, deuterium, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or their pharmaceutical composition, and its preparation for the treatment/prevention of autocrine movement Use in medicine for factor-mediated diseases.
  • Autocrine motility factor is an enzyme responsible for the increase of lysophosphatidic acid in ascites and plasma, and it is the conversion of lysophosphatidylcholine (LPC) into lysophosphatidic acid (LPA) as a biologically active signaling molecule.
  • LPC lysophosphatidylcholine
  • LPA lysophosphatidic acid
  • ATX is a secreted enzyme also known as exonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2 or lysophospholipase D, which is useful for converting lysophosphatidylcholine (LPC) into organisms.
  • the active signal molecule lysophosphatidic acid (LPA) is important. ATX plays a role in causing pathological conditions including fibrosis, arthritis, neurodegeneration, neuropathic pain, and cancer.
  • LPA is a physiologically active lipid, which has an effect on the migration, proliferation and survival of various types of cells. Since the level of LPA in plasma is highly correlated with the activity of ATX, it is believed that ATX is an important source of extracellular LPA. It has been shown that under pathological conditions, the inhibition of ATX reduces LPA levels. Early experiments with prototype ATX inhibitors have confirmed that such compounds can inhibit LPA synthesis activity in mouse plasma. Early work has proven that LPA can cause a variety of cellular responses: including smooth muscle cell contraction, platelet activation, cell proliferation, chemotaxis, and so on.
  • LPA mediates its effects by sending signals to several G protein-coupled receptors (GPCRs); the first members were originally expressed as Edg (endothelial cell differentiation gene) receptors or ventricular region gene-1, but are now called LPA receptor.
  • GPCRs G protein-coupled receptors
  • the prototype group now consists of LPA1/Edg-2, VZG-1, LPA2/Edg-4 and LPA3/Edg-7.
  • LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92, and LPA6/p2y5 have been described, which are more closely related to the nucleotide-selective purine energy than the prototype LPA1-3 receptor. Receptor connection.
  • the ATX-LPA signal axis involves a variety of physiological and pathological functions, including, for example, nervous system function, vascular development, cardiovascular physiology, reproduction, immune system function, chronic inflammation, tumor metastasis and progression, organ fibrosis, and obesity. / Or other metabolic diseases such as diabetes.
  • the present invention first provides a nitrogen-containing heterocyclic compound of formula (I) with ATX inhibitory activity, its stereoisomers, solvates, deuterated compounds, and pharmaceutically acceptable salts Or eutectic,
  • X is O, S or NR x , R x is H or cyano;
  • Each R 1 to R 6 is independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • Each R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 1 and R 2 , R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 on the carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, which is optionally substituted by 1- 4 substituents selected from halogen or C 1-4 alkyl;
  • a, c and e are independently selected from an integer of 0-5, b and d are independently 0 or 1;
  • A is C 3-6 cycloalkylene, C 2-4 alkynylene, -RaC(O)NRa'-, -RaNRa'C(O)-, -RaNRa'-, -RaC(O)-, -Ra(CRa'Ra”) n -or bond ;
  • Ra' and Ra" are independently H or C 1-4 alkyl
  • n is an integer of 1-2;
  • X 1 and X 2 are independently N or CR A1 , and are not CR A1 at the same time, and X 3 is S, O or NR A1 ;
  • X 4 , X 5 and X 6 are independently N, NR A1 , S, O or CR A1 , and they are not CR A1 at the same time;
  • Each R A1 is independently H, cyano, -R A, halo, -C 1-4 alkyl R A, -NHC (O) R A, -C (O) R A, -C 1-4 alkyl Group -OC 1-4 alkyl, -NHR A , -C(O)NHR A or -OR A ;
  • R A is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy , Or a 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, the alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkyloxy group, alkoxy group, halogenated alkyl group, halogenated alkoxy group , The heterocyclic group is optionally further selected from C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkyl, halogen, -S (O) 2 C 1-4 alkyl, -OC 1-4 Alkyl or cyano group substitution;
  • Y 1 is O, S or NR B3 ;
  • Cy has a structure: among them, Represents a single bond or a double bond, Z 1 is C or N, ring E is a 5-membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and ring D contains 0-3 heteroatoms selected from N, O Or a 6-membered ring of S heteroatom; the 5-membered heterocyclic ring and the 6-membered ring are independently optionally substituted by 1-3 R B2;
  • Each R B1 and R B2 is independently selected from H, oxo, OH, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy Or C 3-6 cycloalkyl;
  • R B3 is selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • the group R A1 on A and the group R B1 on B together with the atoms to which they are attached form a 6-10 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S and O;
  • f is an integer of 0-3;
  • L 2 is -O-, -NR 9 -, -C(O)NR 9 -, -NR 9 C(O)NR 9 -, -(CR 10 R 11 ) g -, -NR 9 -(CR 10 R 11 ) g -or bond, g is an integer of 1-3;
  • R 9 is H or C 1-4 alkyl
  • Each R 10 and R 11 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl; alternatively, R 10 and R 11 on the same carbon atom and the carbon atom to which they are attached form a 3- 6-membered carbon ring;
  • Z 2 and Z 3 are CR M or N, and Z 4 is O, S or NR M1 ;
  • Each R M is independently H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxyalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, -SRm' , -S(O) 2 Rm', -C(O)NRmRm', -NRmC(O)Rm', C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NR M1 , containing 1-3 options
  • a 3-6 membered heterocyclic group derived from N, O or S heteroatoms, or halogen; the alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl groups are optionally selected from halogen, cyano, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl or halogenated C 1-4 alkoxy group substituted, the heterocyclic group is optionally substituted by 1-3 selected from halogen, oxo, Substitution of C 1-4 alkyl groups;
  • the two R M on the adjacent ring carbon atoms in M 2 together with the carbon atoms to which they are connected form a 3-6 membered carbon ring or 3-6 membered carbon ring containing 0-3 heteroatoms selected from N, O or S Heterocyclic group;
  • Rm is H, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl
  • Rm' is C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl
  • R M1 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxyalkyl;
  • R M2 is a halogenated C 1-4 alkoxy group
  • Each R 12 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or halo C 1-4 alkyl;
  • h is an integer of 0-3;
  • i 0, 1 or 2;
  • M 1 When M 1 is L 1 is -C(O)-CH 2 -, A is B is L 2 is -NH-, M 2 is When A has at least one substituent R A1 selected from the group consisting of cyano, halogen, C 3-4 cycloalkyloxy, cyclopropylmethyloxy, C 1-4 haloalkoxy, cyclopropylmethyl,- C 1-4 alkyl -OC 1-4 alkyl, -NHC (O) R A, -C (O) NHR A, -C (O) -C 3-6 cycloalkyl,
  • M 1 When M 1 is L 1 is -C(O)-CH 2 -, A is B is L 2 is -NH-, M 2 is When, R A1 is not methyl, ethyl, or cyclopropyl.
  • X is O, S or NR x , R x is H or cyano;
  • Each R 1 to R 6 is independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • Each R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 1 and R 2 , R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 on the carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, which is optionally substituted by 1- 4 substituents selected from halogen or C 1-4 alkyl;
  • a, c and e are independently selected from an integer of 0-5, b and d are independently 0 or 1;
  • A is C 3-6 cycloalkylene, C 2-4 alkynylene group or bond
  • n is an integer of 1-2;
  • X 1 and X 2 are independently N or CR A1 , and are not CR A1 at the same time, and X 3 is S, O or NR A1 ;
  • Each R A1 is independently H, cyano, -R A, halo, -C 1-4 alkyl R A, -NHC (O) R A, -C (O) R A, -C 1-4 alkyl Group -OC 1-4 alkyl, -NHR A , -C(O)NHR A , or -OR A ;
  • R A is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or contain 1-3 heteroatoms selected from N, O or S heteroatom 3-6 membered heterocyclyl, said alkyl, cycloalkyl ,
  • the heterocyclic group is optionally further selected from C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkyl, halogen, -S (O) 2 C 1-4 alkyl, -OC 1-4 Alkyl or cyano group substitution;
  • Y 1 is O, S or NR B3 ;
  • Cy has a structure: among them, Represents a single bond or a double bond, Z 1 is C or N, ring E is a 5-membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and ring D contains 0-3 heteroatoms selected from N, O Or a 6-membered ring of S heteroatom; the 5-membered heterocyclic ring and the 6-membered ring are independently optionally substituted by 1-3 R B2;
  • R B1 and R B2 are independently selected from H, oxo, OH, halo, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1- 4 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl;
  • R B3 is selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • the group R A1 on A and the group R B1 on B together with the atoms to which they are attached form a 6-10 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, S and O;
  • f is an integer of 0-3;
  • L 2 is -O-, -NR 9 -, -(CR 10 R 11 ) g -or a bond, and g is an integer of 1-3;
  • R 9 is H or C 1-4 alkyl
  • Each R 10 and R 11 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl; alternatively, R 10 and R 11 on the same carbon atom and the carbon atom to which they are attached form a 3- 6-membered carbon ring;
  • Z 2 and Z 3 are CR M or N, and Z 4 is O, S or NR M1 ;
  • Each R M is independently H, C 1-4 alkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl or halogen; the alkyl, cycloalkyl is optionally selected from 1-3 halogen, cyano Group substitution;
  • R M1 is H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • h is an integer of 0-3;
  • M 1 When M 1 is L 1 is -C(O)-CH 2 -, A is B is L 2 is -NH-, M 2 is When A has at least one substituent R A1 selected from cyano, halogen, C 3-4 cycloalkyloxy, cyclopropylmethoxy, C 1-4 haloalkoxy, cyclopropylmethyl, -C 4alkyl -OC 1-4 alkyl, -NHC (O) R A, -C (O) NHR A, -C (O) -C 3-6 cycloalkyl,
  • M 1 When M 1 is L 1 is -C(O)-CH 2 -, A is B is L 2 is -NH-, M 2 is When, R A1 is not methyl, ethyl, or cyclopropyl.
  • a, c and e are independently selected from an integer of 0-3, b and d are independently 0 or 1;
  • Each R 1 to R 6 is independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, and R 7 and R 8 are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • A is C 3-6 cycloalkylene, C 2-4 alkynylene group or bond
  • R A is C 1-4 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, containing 1-2 heteroatoms selected from N, 4-6 membered heterocyclyl O heteroatom, said alkyl, heterocyclyl is further optionally substituted with 1-5 substituents selected from C 3-4 cycloalkyl, C 1-4 alkyl, halo, -S (O) 2 C 1-2 alkyl, -OC 1- 2 alkyl or cyano group Group replacement,
  • L 1 is -W-(CR 3 R 4 ) c -, where W is a 5-membered heterocyclylene containing 1-2 heteroatoms selected from N or O, and c is an integer of 0-3,
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of formula (I), its stereoisomer, solvate, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, said compound has more specific The structure of formula (II):
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of formula (I), its stereoisomer, solvate, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal L 1 is -W- (CR 3 R 4 ) c -, W is a 5-membered heterocyclylene containing 1-2 heteroatoms selected from N and O, and when c is an integer of 0-3, the 5-membered heterocyclylene is
  • M 1 is The remaining groups are as defined in the aforementioned first or second technical solution.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I), its stereoisomer, solvate, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, said compound has more specific The structure of formula (III)
  • A is C 3-6 cycloalkylene, C 2-4 alkynylene, RaC(O)NRa'-or X 1 is N or CR A1, X 3 is S, O or NR A1, each of R A1 is independently H, cyano, -R A, halo, -C 1-4 alkyl R A, -NHC (O ) R A, -C (O) R A, -C 1-4 alkyl -OC 1-4 alkyl, -NHR A, -C (O) NHR A or -OR A, Ra is Ra' is H or C 1-4 alkyl, and the remaining groups are as defined in the first or second technical solution;
  • R A is n is not 0, and at least one R A1 is selected from cyano, halogen, C 3-4 cycloalkyloxy, cyclopropylmethoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, cyclopropylmethyl , -C 1-4 alkyl -OC 1-4 alkyl, -NHC (O) R A, - C (O) NHR A, -C (O) -C 3-6 cycloalkyl, The remaining groups are as defined in the aforementioned first or second technical solution.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I), its stereoisomers, solvates, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals has more Specific structure of formula (IV)
  • L 1 is -C(O)-(CR 5 R 6 ) e -, and the remaining groups are defined as in the tenth technical solution.
  • R B is Wherein at least one of R B1 and R B2 is selected from OH, halogen, cyano, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, or the group on A
  • R A1 and the group R B1 on the group B together with the atoms to which they are connected form a 6-8 membered heterocyclic ring containing 1 O atom, and the remaining groups are as defined in the first or second technical solution; or
  • R B2 is halogen or cyano, f is 1, 2 or 3, and the remaining groups are as defined in the first or second technical solution; or
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I), its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals has more Specific structure of formula (V)
  • R B is R B1 and R B2 at least one group selected from OH, halogen, cyano, halo C 1-4 alkyl, C 1- 4 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group such as the remainder of the Twelve definitions of technical solutions; or
  • R B2 is halogen or cyano, f is 1, 2 or 3, and the remaining groups are as defined in the twelfth technical solution; or
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I), its stereoisomers, solvates, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals has more Specific structure of formula (VI)
  • Cy has a structure: among them, Represents a single bond or a double bond, Z 1 is C or N, ring E is a 5-membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and ring D is saturated or unsaturated and contains 0-3 A 6-membered ring selected from N, O or S heteroatoms; the 5-membered heterocyclic ring and the 6-membered ring are independently optionally substituted with 1-3 R B2;
  • Each R B2 is independently selected from H, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl;
  • L 2 is -NH-or bond
  • R M is a halogenated C 1-4 alkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkynyl or contains 1-3 selected from N, O or S heteroatom 3-6 membered heterocyclic group; the alkyl group is optionally substituted by 1-3 groups selected from halogen or cyano, and the heterocyclic group is optionally substituted by 1-3 groups Substitution by a group selected from halogen, oxo or C 1-4 alkyl; or, alternatively, two R M on adjacent ring carbon atoms in M 2 together with the carbon atom to which they are attached form a group containing 0-3 A 3-6 membered carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic group derived from N, O or S heteroatoms; the remaining groups are as defined in the first or second technical solution; preferably, M 2 is Wherein R M is trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl, e
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I), its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals has More specific structure of formula (VII)
  • M 2 is as defined in the aforementioned sixteenth technical solution.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals,
  • L 1 is -(CR 1 R 2 ) a -(NR 7 ) b -W-(CR 3 R 4 ) c -(NR 8 ) d -(CR 5 R 6 ) e -;
  • a and b are 0, c is 1 or 2, and d and e are 0;
  • Each R 3 , R 4 is independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, and is not H at the same time;
  • R B is R B1 and R B2 are both H;
  • L 2 is -NR 9 -, R 9 is H;
  • M 2 is Z 2 and Z 3 are CR M , and Z 4 is O or S;
  • Each R 12 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or halo C 1-4 alkyl;
  • h 0, 1 or 2;
  • Each R M is independently H or C 1-4 alkyl, which alkyl is optionally substituted with 1-3 halogens;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals,
  • L 1 is a bond or -(CR 1 R 2 ) a -(NR 7 ) b -W-(CR 3 R 4 ) c -(NR 8 ) d -(CR 5 R 6 ) e -;
  • X is O, S or NR x , R x is H or cyano;
  • Each R 1 to R 6 is independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • Each R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 1 and R 2 , R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 on the carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, which is optionally substituted by 1- 4 substituents selected from halogen or C 1-4 alkyl;
  • a, c and e are independently selected from 0, 1, 2 and 3, and b and d are independently 0 or 1;
  • A is -RaC(O)NRa'-, -RaNRa'C(O)-, -RaNRa'-, -RaC(O)-, or -Ra(CRa'Ra”) n -;
  • Ra' and Ra" are H or C 1-4 alkyl
  • n 1 or 2;
  • X 1 and X 2 are independently N, NR A1 or CR A1 , and are not CR A1 at the same time;
  • X 4 , X 5 and X 6 are independently N, NR A1 , S, O or CR A1 , and they are not CR A1 at the same time;
  • Each R A1 is independently H, cyano, -R A, halo, -C 1-4 alkyl R A, -NHC (O) R A, -C (O) R A, -C 1-4 alkyl Substituents of -OC 1-4 alkyl, -NHR A , -C(O)NHR A , -OR A;
  • R A is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or contain 1-3 heteroatoms selected from N, O or S heteroatom 3-6 membered heterocyclyl, said alkyl, cycloalkyl ,
  • the heterocyclic group is optionally further selected from C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkyl, halogen, -S (O) 2 C 1-4 alkyl, -OC 1-4 Alkyl or cyano group substitution;
  • Each R B1 and R B2 is independently selected from H, OH, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy or C 3-6 ring alkyl;
  • L 2 is -O-, -NR 9 -, -(CR 10 R 11 ) g -, -NR 9 -(CR 10 R 11 ) g -or bond, g is an integer of 1-3;
  • R 9 is H or C 1-4 alkyl
  • Each R 10 and R 11 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl; alternatively, R 10 and R 11 on the same carbon atom and the carbon atom to which they are attached form a 3- 6-membered carbon ring;
  • Z 2 and Z 3 are CR M or N, and Z 4 is O, S or NR M1 ;
  • Each R M is independently H, C 1-4 alkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, -SRm', -S(O) 2 Rm', -C(O)NRmRm', -NRmC (O) Rm', C 2-6 alkynyl, or a 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, or halogen; the alkyl, alkynyl, cycloalkane The group is optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen, cyano, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl or halogenated C 1-4 alkoxy, the hetero cycloalkyl group optionally substituted with 1-3 substituents selected from halo, oxo, C 1- 4 alkyl group;
  • Rm is H, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, Rm' is C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl;
  • R M1 is H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • R M2 is a halogenated C 1-4 alkoxy group
  • Each R 12 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or halo C 1-4 alkyl;
  • h is an integer of 0-3;
  • i 0, 1 or 2;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals,
  • L 1 is a bond or -W-(CR 3 R 4 ) c -;
  • X is O or S
  • Each R 3 and R 4 is independently selected from H, halogen or C 1-4 alkyl
  • R 3 and R 4 on the same carbon atom and the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered carbocyclic ring;
  • c is selected from 0, 1 and 2;
  • A is -RaC(O)NRa'-, -RaNRa'C(O)-, -RaC(O)-, or -Ra(CRa'Ra”) n -;
  • Ra' and Ra" are H or C 1-4 alkyl
  • n 1 or 2;
  • X 1 and X 2 are independently N, NR A1 or CR A1 , and are not CR A1 at the same time;
  • X 4 , X 5 and X 6 are independently N, NR A1 , S, O or CR A1 , and they are not CR A1 at the same time;
  • Each R A1 is independently H;
  • R B1 and R B2 are both H;
  • L 2 is -NR 9 -or -NR 9 -(CR 10 R 11 ) g -, g is an integer of 1-3;
  • R 9 is H
  • R 10 and R 11 are independently H;
  • Z 2 and Z 3 are CR M , and Z 4 is O or S;
  • Each R M is independently H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -SRm', -S(O) 2 Rm', -C(O)NRmRm', -NRmC(O) Rm', C 2-6 alkynyl, 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S or halogen; the alkyl, alkynyl, cycloalkyl are optionally One to three groups selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl or halogenated C 1-4 alkoxy, the heterocyclic group is optionally substituted by 1- Substitution with 3 groups selected from halogen, oxo, and C 1-4 alkyl;
  • Rm is H or C 1-4 alkyl, Rm' is C 1-4 alkyl;
  • R M2 is a halogenated C 1-4 alkoxy group
  • h 0, 1 or 2;
  • i 0, 1 or 2;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals,
  • h 1 or 2
  • R M is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -SRm', -S(O) 2 Rm', -C(O)NRmRm', -NRmC(O)Rm', C 2- 6- alkynyl group, or 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, the alkyl group is optionally substituted by 1-3 selected from halogen, C 1-4 alkoxy Group or a halo C 1-4 alkoxy group, the heterocyclic group is optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen, oxo, and C 1-2 alkyl;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals,
  • M2 is The remaining groups are as defined in the aforementioned twentieth technical solution.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I), its stereoisomer, solvate, deuterated product, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein c is 1 or 2, the R 3 and R 4 on the carbon atom together with the carbon atom to which they are connected form a 3-6 membered carbocyclic ring, and the remaining groups are as defined in the twentieth technical solution mentioned above.
  • L 1 is -W-(CR 3 R 4 ) c -or -W-(NR 8 ) d -(CR 5 R 6 ) e -;
  • X is O or S
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is independently selected from H, halogen or C 1-4 alkyl
  • Each R 8 is independently selected from H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • c and e are independently selected from 0 or 1, and d is 1;
  • X 1 and X 2 are independently N or CR A1 , and are not CR A1 at the same time;
  • R A1 is cyano, C 1-4 alkyl, -R A or halogen
  • R A is C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl group, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy, a cycloalkyl group, Cycloalkyloxy, alkoxy, haloalkyl, and haloalkoxy are optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from C 1-4 alkyl, halogen, and cyano;
  • R B1 and R B2 are both H;
  • L 2 is -NR 9 -;
  • R 9 is H or C 1-4 alkyl
  • Z 2 and Z 3 are CR M or N, and Z 4 is O or S;
  • Each R M is independently H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxyalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NR M1 , or a 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S; the alkyl, alkenyl, alkynyl, The cycloalkyl group is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen and cyano, and the heterocyclic group is optionally substituted with 1 to 3 groups selected from halogen or C 1-4 alkyl;
  • the two R M on adjacent ring carbon atoms in M 2 together with the carbon atoms to which they are connected form a 3-6 membered carbon ring or 3-6 membered carbon ring containing 0-3 heteroatoms selected from N, O or S Membered heterocyclic group;
  • R M1 is H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 alkoxyalkyl;
  • Each R 12 is independently H, halogen or C 1-4 alkyl
  • h is an integer of 0-3;
  • i 0, 1, or 2.
  • Z 2 is CR M
  • Each R M is independently H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxyalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, C 2-6 alkenyl, C 2-4 alkynyl , -NR M1 , or a 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S; the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group are optionally substituted by 1-3 halogen, cyano Substitution;
  • the two R M on adjacent ring carbon atoms in M 2 together with the carbon atoms to which they are connected form a 3-6 membered carbon ring or 3-6 membered carbon ring containing 0-3 heteroatoms selected from N, O or S Membered heterocyclic group;
  • R M1 is H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl
  • h is 1 or 2;
  • R 3 and R 4 are independently selected from H, halogen and C 1-4 alkyl
  • L 2 is NH
  • h is 1 or 2;
  • Each R M is independently H, C 1-4 alkyl or C 2-4 alkynyl; said alkyl or alkynyl is optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen and cyano;
  • R 3 , R 4 and R M are not H at the same time.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a pharmaceutically effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of the preceding embodiments, or a stereoisomer, solvate, deuterium, or pharmaceutically acceptable Salts or co-crystals, and pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers.
  • the present invention also provides the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of the foregoing embodiments, or its stereoisomers, solvates, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, or combinations thereof Use in the preparation of medicines for the treatment/prevention of diseases mediated by autocrine motility factors; and
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound according to any one of the foregoing embodiments, or its stereoisomers, solvates, deuterated compounds, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, or a combination thereof, is useful in the treatment or prevention of autocrine motility factors Use in mediated diseases.
  • autocrine motor factor-mediated disease is selected from cardiovascular disease, cancer, metabolic disorder, kidney disease, liver disease, inflammatory disease, nervous system disease, respiratory system disease, fibrotic disease , Eye disorders, cholestasis and other forms of chronic pruritus, and acute or chronic organ transplant rejection.
  • the inflammatory conditions include but are not limited to arthritis, atopic dermatitis, arthritis and asthma.
  • M 1 is In some embodiments, M 1 is In some embodiments, M 1 is
  • X is O, S, or NR x , and R x is H or cyano; in some embodiments, X is O, S, or NR x , and R x is cyano; in some embodiments, X is O or S;
  • each R 1 to R 6 is independently selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; in some embodiments, each R 1 to R 6 is independently Ground is selected from H, halogen or C 1-4 alkyl;
  • R 1 and R 2 , R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 on the carbon atom together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, which is optionally Substituted by 1-4 substituents selected from halogen or C 1-4 alkyl; in some embodiments, R 3 and R 4 , or R 5 and R 6 on the same carbon atom are formed together with the carbon atom to which they are attached 3-4 membered carbocyclic ring, said carbocyclic ring is optionally substituted by 1-2 substituents selected from halogen or C 1-2 alkyl;
  • each R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-4 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • a, c, and e are independently selected from integers from 0 to 5, in some embodiments, a, c, and e are independently selected from integers from 0 to 3, in some embodiments, a, c and e are independently 0 or 1;
  • b and d are independently 0 or 1;
  • L 1 is -C(O)-CF 2 -, -C(O)-CHF-, -C(O)-C(CH 3 )F-, -C(O)-CH 2 -, -C(O)-, -C(O)-CH 2 CH 2 -, -C(O)-CH 2 CH 2 -N(CH 3 )-
  • A is C 3-6 cycloalkylene, C 2-4 alkynylene, -RaC(O)NRa'-, -RaNRa'C(O)-, -RaNRa'-, -RaC(O)-, -Ra(CRa'Ra”) n -or bond ; In some embodiments, A is C 3-6 cycloalkylene, C 2-4 alkynylene, In some embodiments, A is Ra is In some embodiments, Ra is In some embodiments, A is In some embodiments, A is
  • Ra' and Ra" are independently H or C 1-4 alkyl
  • n is an integer of 1-2;
  • X 1 and X 2 are independently N or CR A1 , in some embodiments, X 1 and X 2 are not CR A1 at the same time, and in some embodiments, X 3 is S, O, or NR A1 ;
  • X 4 , X 5, and X 6 are independently N, NR A1 , S, O, or CR A1 , and are not CR A1 at the same time;
  • each of R A1 is independently H, cyano, -R A, halo, -C 1-4 alkyl R A, -NHC (O) R A, -C (O) R A, -C 1-4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -NHR A , -C(O)NHR A , or -OR A ;
  • R A is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy or 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, the alkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, alkoxy, haloalkane Group, halogenated alkoxy group, heterocyclic group is optionally further selected from 1-6 C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkyl, halogen, -S (O) 2 C 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl or cyano groups; in some embodiments, R a is C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S heteroatom 3-6 membered heterocyclic group, the alkyl, cycloalkyl, hetero
  • A is Cyclopropylene, ethynylene, In a preferred embodiment, A is
  • B is In some embodiments, B is At least one of R B1 and R B2 is selected from OH, halogen, cyano, halogenated C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, or the group R on A
  • Y 1 is O, S, or NR B3 ;
  • Cy has the structure: among them, Represents a single bond or a double bond, Z 1 is C or N, ring E is a 5-membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, and ring D contains 0-3 heteroatoms selected from N, O Or a 6-membered ring of S heteroatom; the 5-membered heterocycle and 6-membered ring are independently optionally substituted with 1-3 R B2 ; in some embodiments, Cy is selected from one of the following structures:
  • each R B1 and R B2 is independently selected from H, oxo, OH, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, C 1-4 alkane Oxy, C 3-6 cycloalkyl
  • R B3 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, in some embodiments, the group R A1 on A and the group R A1 on B
  • f is an integer from 0 to 3;
  • B is
  • L 2 is -O-, -C(O)NR 9 -, -NR 9 C(O)NR 9 -, -NR 9 -, -(CR 10 R 11 ) g -, -NR 9 -(CR 10 R 11 ) g -or bond, g is an integer of 1-3;
  • L 2 is -O- or -CR 10 R 11 -, wherein at least one of R 10 and R 11 is halogen or C 1-4 alkyl, or the carbon to which R 10 and R 11 are attached Atoms form a 3-4 membered carbocyclic ring, such as cyclopropyl;
  • L 2 is -NR 9 -and R 9 is H or C 1-4 alkyl
  • each of R 10 and R 11 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl; alternatively, R 10 and R 11 on the same carbon atom are connected to it The carbon atoms form a 3-6 membered carbon ring;
  • L2 is -NH-, -O-, -CF2-, -C(CH3)2-, -NHC(O)NH- or -C(O)NH-;
  • M 2 is In some embodiments, M 2 is In some embodiments, M 2 is In some embodiments, M 2 is In some embodiments, M 2 is In some embodiments, Z 2, Z 3 is CR M or N, Z 4 is O, S or NR M1; In some embodiments, Z 2 is CR M;
  • each R M is independently H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxyalkyl, cyano, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl Oxy, -SRm', -S(O) 2 Rm', -C(O)NRmRm', -NRmC(O)Rm', C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -NR M1 , A 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, or halogen; the alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are optionally selected from 1-3 Halogen, cyano, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkyl or halogenated C 1-4 alkoxy group substituted, the heterocyclic group is optionally selected from 1-3 Substitution from halogen, oxo, C 1-4 alkyl groups; in some embodiments
  • the two R M on the adjacent ring carbon atoms in M 2 together with the carbon atoms to which they are connected form a 3-6 membered carbon ring or 3-6 membered carbon ring containing 0-3 heteroatoms selected from N, O or S Heterocyclic group; further, the two R M on the adjacent ring carbon atoms in M 2 together with the carbon atoms they are connected to form a 3-5 membered carbocyclic ring containing 0-3 heteroatoms selected from N, O or S or A 3-5 membered heterocyclic group; further, the two R M on the adjacent ring carbon atoms in M 2 together with the carbon atoms to which they are connected form a 4- 5-membered carbocyclic or 4-5 membered heterocyclic group; further, two R M on adjacent ring carbon atoms in M 2 form cyclobutane together with the carbon atoms to which they are connected, or contain 1-2 selected from N , O or S heteroatom 5-membered heterocyclic group;
  • Rm is H, C 1-4 alkyl or halogenated C 1-4 alkyl
  • Rm' is C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkyl; in some embodiments, M 2 is Wherein R M is trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl, ethynyl, furan-3-yl, methylaminocarbonyl, azetidin-1-yl, oxetan-3-yl, 3,3-Difluoro-azetidin-1-yl, acetamido, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, tetrahydrofuran-3-yl, methylthio, 4-methyl-5- Oxo-1,2,4-triazol-1-yl, 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, methanesulfonyl, methoxymethyl, difluoromethoxymethyl or trifluoromethyl Ethynyl
  • M 2 is Wherein R M is a C 1-4 alkyl group, the alkyl group is substituted by 1-3 halogens (preferably F); preferably trifluoromethyl or difluoromethyl;
  • M 2 is
  • H C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxyalkyl; in some embodiments, R M1 is H , C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • each R 12 is independently H, halogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or halo C 1-4 alkyl; in some embodiments, each R 12 is independently H;
  • h is an integer from 0 to 3; in some embodiments, h is 1 or 2;
  • i 0, 1 or 2;
  • M 1 When M 1 is L 1 is -C(O)-CH 2 -, A is B is L 2 is -NH-, M 2 is When A has at least one substituent R A1 selected from cyano, halogen, C 3-4 cycloalkyloxy, cyclopropylmethoxy, C 1-4 haloalkoxy, cyclopropylmethyl, -C 4alkyl -OC 1-4 alkyl, -NHC (O) R A, -C (O) NHR A, -C (O) -C 3-6 cycloalkyl,
  • M 1 When M 1 is L 1 is -C(O)-CH 2 -, A is B is L 2 is -NH-, M 2 is When, R A1 is not methyl, ethyl, or cyclopropyl.
  • Patent document CN109476664A introduces a method for preparing a class of ATX inhibitors.
  • the starting materials are commercially available chemicals and (or) chemicals. Compounds described in the literature. "Commercially available chemicals" are obtained from formal commercial sources. Suppliers include: Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Nanjing Medicine Stone, WuXi AppTec and Bellingway Technology, etc. the company.
  • references books and monographs in the field detail the synthesis of reactants that can be used to prepare the compounds described herein, or provide articles describing the preparation methods for reference.
  • These reference books and monographs include: “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley&Sons, Inc., New York; SRSandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; HOHouse, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., WABenjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; TLGilchrist, “Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley&Sons, New York, 1992; J.
  • Halogen herein refers to F, Cl, Br, I, or their isotopes.
  • Halo or halogen substitution refers to substitution by more than one selected from F, Cl, Br, I, or their isotopes.
  • the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group, Without special limitation, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit. When the number of halogen substituents is greater than 1, they can be substituted with the same or different halogens.
  • Alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group. Unless otherwise specified, it is an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, and more preferably The alkyl group of 1 to 6 carbon atoms is more preferably an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl And its various branched chain isomers.
  • Alkylene refers to divalent linear and branched saturated alkyl groups. Examples of alkylene include, but are not limited to, methylene, ethylene, and the like.
  • ring includes carbocyclic and heterocyclic rings. Unless otherwise specified, it is usually a 3-12 membered monocyclic ring containing 0 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, preferably a 4-7 membered ring, and more preferably a five-membered ring or a six-membered ring.
  • Cycloalkyl refers to a monovalent saturated, substituted or unsubstituted carbocyclic hydrocarbon group. Unless otherwise specified, it usually has 3 to 10 carbon atoms, preferably 3-6 carbon atoms, and more preferably 3-4 Carbon atoms, non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl and the like.
  • Cycloalkylene refers to a divalent saturated, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, non-limiting examples include
  • Carbocyclic or “carbocyclic group” refers to a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated carbocyclic group, including monocyclic carbocyclic ring, bicyclic bridged ring, bicyclic ring and bicyclic spiro ring, etc., usually 3 to 12 carbon atoms, preferably 3-10 carbon atoms, more preferably 3-6 carbon atoms.
  • monocyclic carbocyclic rings include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl, etc.
  • bicyclic bridged rings include And so on, the double ring and the ring include Etc., the bicyclic spiro ring includes Wait.
  • Heterocycle or “heterocyclic group” refers to a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic ring, and when not specifically limited, it contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, Including monocyclic heterocycles, bicyclic bridged heterocycles, bicyclic heterocycles and bicyclic spiro heterocycles, etc., preferably 3 to 12 membered heterocycles, more preferably 4-12 membered heterocycles, and more preferably 4-10 membered heterocycles.
  • the selectively substituted N and S in the heterocyclic ring can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocyclic group can be attached to a hetero atom or a carbon atom.
  • Non-limiting examples include oxirane ethyl, aziridinyl, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolane Group, 1,4-dioxolane, 1,3-dioxanyl, piperazinyl, azepanyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrole Group, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithiol, dihydrofuranyl , Dihydropyranyl, dithiapentyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, oxazolyl, dihydrooxazolyl
  • Heterocyclylene refers to a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic divalent heterocyclic group. Non-limiting examples include Wait.
  • Alkynyl refers to a linear or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group containing carbon-carbon triple bonds. Unless otherwise specified, an alkynyl group contains 2-6 carbon atoms, preferably 2-4 carbon atoms, without limitation. Sexual examples include ethynyl. "Alkynylene” refers to a straight or branched divalent unsaturated hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond.
  • Alkoxy or "alkyloxy” refers to -O-alkyl. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, cyclopropyl Oxy and cyclobutoxy, etc.
  • “Optional” or “optionally” means that the event or environment described later can but does not have to occur, and the description includes occasions where the event or environment occurs or does not occur.
  • “Alkyl group optionally substituted by F” means that the alkyl group may but need not be substituted by F, and the description includes the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of the free acid or free base, and the free acid is combined with a non-toxic inorganic or organic base, and the free base is combined with Non-toxic inorganic acid or organic acid reaction salt.
  • Deuteride refers to the replacement of one or more hydrogen atoms in a compound with a corresponding number of deuterium atoms.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein or its stereoisomers, solvates, deuterated products, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, and other components, wherein the other components include Physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and/excipients.
  • Carrier refers to: it will not cause obvious stimulation to the organism and will not eliminate the biological activity and characteristics of the administered compound, and can change the way the drug enters the human body and the distribution in the body, control the release rate of the drug, and
  • Non-limiting examples of systems for delivery to targeted organs include microcapsules and microspheres, nanoparticles, liposomes, and the like.
  • Excipient refers to: it is not a therapeutic agent itself, used as a diluent, adjuvant, binder and/or vehicle, used to add to a pharmaceutical composition to improve its handling or storage properties or to allow or promote The compound or pharmaceutical composition forms a unit dosage form for administration.
  • pharmaceutical excipients can provide various functions and can be described as wetting agents, buffers, suspending agents, lubricants, emulsifiers, disintegrants, absorbents, preservatives , Surface active agent, coloring agent, flavoring agent and sweetening agent.
  • Examples of pharmaceutical excipients include, but are not limited to: (1) sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as carboxymethyl Sodium cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose and croscarmellose (e.g.
  • croscarmellose sodium (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository wax; (9) oil, such as peanut oil, cottonseed oil, red Flower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerol, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; (12) esters, such as oil (13) agar; (14) buffers, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; ( 18) Ringer's solution; (19) ethanol; (20) pH buffer solution; (21) polyester, polycarbonate and/or polyanhydride; and (22) other non-toxic used in pharmaceutical preparations Compatible substances.
  • excipients such as cocoa butter and s
  • Stepoisomers refer to isomers produced by the different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • the compounds of the present invention also include their tautomers.
  • the present invention describes the compounds on the left side where the pyrimidine ring is substituted by OH, it also includes the tautomer compounds on the right side.
  • Solvate refers to a substance formed by a compound of the present invention or a salt thereof and a stoichiometric or non-stoichiometric solvent that binds non-covalently between molecules.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • Co-crystal refers to the crystal formed by the combination of active pharmaceutical ingredient (API) and co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • CCF co-crystal former
  • the pure state of API and CCF are both at room temperature. Solid, and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • a eutectic is a multi-component crystal, which includes both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-element eutectic formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10-6 (ppm).
  • the NMR measurement was carried out with (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetometers, and the measurement solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS); MS is used for determination (Agilent 6120B (ESI) and Agilent 6120B (APCI)); HPLC is determined by Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6 mm,3.5 ⁇ M); Thin-layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingda
  • Example 1 2-(3-Cyclopropoxy-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazole- 1-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one( Compound 1)
  • the fifth step 2-(3-cyclopropoxy-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazole- 1-yl)acetic acid (1h)
  • the sixth step 2-(3-cyclopropoxy-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazole- 1-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one( Compound 1)
  • Example 2 4-(2-((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-(2-oxo-2-(1,4, 6,7-Tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (Compound 2)
  • the fourth step 4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-(2-oxo-2-(1,4, 6,7-Tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (Compound 2)
  • Example 3 4-(2-((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-methyl-1-(2-oxo-2- (1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (Compound 3)
  • the fifth step 2-(4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-(methylcarbamoyl)-1H- Pyrazol-1-yl)acetic acid (3h)
  • the sixth step 4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-methyl-1-(2-oxo-2- (1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (Compound 3)
  • Dissolve compound 4a (500mg, 1.96mmol) in 10mL DMF, add HATU (1.11g, 2.94mmol), DIPEA (758mg, 5.88mmol), stir at room temperature, then add hydrazine hydrate (0.25mL), and react at room temperature overnight. After the reaction is complete, it is directly used in the next step.
  • the fifth step (1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2 -Yl)cyclopropyl)(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone (Compound 4)
  • the sixth step 2-(5-(6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole-2 -Yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one (compound 5)
  • Step 6 Ethyl 3-oxo-3-(2-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazino)propionate (6g)
  • the eighth step 2-(5-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid ( 6i)
  • the ninth step 2-(5-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1 -(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one (Compound 6)
  • the starting material 7a (20g, 68.2mmol) was dissolved in 200mL of methanol, and then di-tert-butyl dicarbonate (16.4g, 75.1mmol) and triethylamine (20.7g, 204.6mmol) were added and stirred at room temperature overnight , Check that the reaction is complete, spin off most of the solvent, add 300 mL of saturated sodium bicarbonate solution, and then extract three times with 300 mL of ethyl acetate, combine the organic phases, dry with anhydrous sodium sulfate and spin dry to obtain a white solid 7b( 21g, yield 71.2%).
  • LC-MS(ESI): m/z 313.2[M+H] + .
  • the seventh step 3-(2-(2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazino)-3-oxy Ethyl Propionate (7h)
  • the ninth step 2-(5-(2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4- Oxadiazol-2-yl)acetic acid (7j)
  • Example 8 2-((5-(5-(2-(6,7-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)- (Yl)-2-oxoethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbonitrile ( Compound 8)
  • the seventh step 3-(2-(2-((5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazino)-3-oxo Ethyl propionate (8h)
  • the ninth step 2-(5-(2-((5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxa Diazol-2-yl)acetic acid (8j)
  • the starting material 8b (10g, 32.1mmol) was dissolved in 400mL of anhydrous tetrahydrofuran, then n-butyllithium (2.5M, 32mL, 80.1mmol) was added at minus 78°C, and the reaction mixture was kept at the same temperature After stirring for 30 minutes, DMF (12.5 mL, 160.5 mmol) was added at minus 78 degrees, the mixture was slowly returned to room temperature, and then stirred for another 15 minutes. After the reaction was completed, saturated ammonium chloride solution was added, and then extracted three times with ethyl acetate.
  • the seventh step 2-(5-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)ethyl acetate (9h)
  • Step 8 2-(5-(2-((5-(Difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid (9i)
  • Step 9 2-(5-(2-((5-(Difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl ) Ethan-1-one (Compound 9)
  • the compound 10g (0.12g, 0.35mmol), tetramethylurea chloride hexafluorophosphate (0.12g, 0.42mmol), N-methylimidazole (0.04g, 0.52mmol) of N, N- Intermediate 1i (0.11g, 0.61mmol), N,N-diisopropylethylamine (0.13g, 1mmol) were slowly added to the dimethylformamide (10mL) solution in sequence, and the mixture was placed under nitrogen at room temperature. Stir under protection for 3h. After the reaction was completed, the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2).
  • Example 12 1-(6,7-Dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)-yl)-2-(5-(2 -((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethanone ( Compound 12)
  • Ethyl 2-chloro-4-methoxypyrimidine-5-carboxylate (12a) (2.2g, 10mmol), 2-aminoindan (1B) (1.33g, 10mmol) and N,N-diisopropyl Ethylethylamine (2.6 g, 20 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL) and stirred at 90°C for 2 hours. After the completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and the obtained solid was filtered, washed with ethanol (20 mL), and dried to obtain the title compound (12c) as a beige solid (1.4 g, 45%).
  • LC-MS (ESI): m/z 314.1 [M+H] + .
  • the fifth step 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3,4- Oxadiazol-2-yl)acetic acid (12h)
  • Example 13 2-((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-5-(5-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro -5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)nicotinonitrile (compound 13)
  • the seventh step 2-(5-(5-cyano-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridin-3-yl)-1,3,4-oxa Diazole-2-tert-Butyl Acetate (13j)
  • the eighth step 2-(5-(5-cyano-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridin-3-yl)-1,3,4-oxa Diazol-2-yl)acetic acid (13k)
  • the ninth step 2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-5-(5-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro -5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)nicotinonitrile (compound 13)
  • the third step (1-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)cyclopropyl)carbamic acid Tert-Butyl ester (14d)
  • the fifth step 5-(5-(1-aminocyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) )Pyrimidine-2-amine (14f)
  • Dissolve compound 14f (400mg, 1.19mmol) in 5ml of DMF, add triethylamine (721mg, 7.14mmol) and CDI (193mg, 1.19mmol), stir at room temperature for 1h, and then add 4, 5, 6, 7-tetraethylamine (721mg, 7.14mmol) and CDI (193mg, 1.19mmol).
  • Example 15 (1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2 -Yl)cyclopropyl)(3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone (Compound 15)
  • the first step (1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2 -Yl)cyclopropyl)(3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone (Compound 15)
  • Example 17 2-(5-(2-((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- Yl)-2,2-difluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl -1-one (Compound 17)
  • Example 18 (1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2 -Yl)cyclopropyl)(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methanone (Compound 18)
  • the first step (1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2 -Yl)cyclopropyl)(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methanone (Compound 18)
  • Example 20 1-(5-(2-((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- Yl)cyclobutyl)(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone (Compound 20)
  • the seventh step 1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- Yl)cyclobutyl)(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone (Compound 20)
  • the sixth step 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazole-2 -Yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one (compound twenty one)
  • the third step 5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methyloxazole-4-carbonitrile (22d)
  • Diisopropylamine (127mg, 1.26mmol) was added to dry tetrahydrofuran (3mL), n-butyllithium (0.5mL, 1.26mmol, 2.5M) was added under nitrogen protection and ice bath, and stirred for half an hour. Then lower the temperature to -78°C, then add 22d (200mg, 0.63mmol) dissolved in tetrahydrofuran, continue stirring for half an hour, add dimethyl carbonate (114mg, 1.26mmol), stir for half an hour, raise to room temperature and stir half an hour. After the reaction was completed, the reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate (80 mL).
  • the fifth step 2-(4-cyano-5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)oxazol-2-yl)acetic acid (22f)
  • the sixth step 5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(2-oxo-2-(1,4, 6,7-Tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)oxazole-4-carbonitrile (Compound 22)
  • the first step 3-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazino)-2-fluoro-3-oxopropane Ethyl acid (23b)
  • the fourth step 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- Yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl-1- Ketone (Compound 23)
  • the first step 2-(hydroxyimino)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (24b)
  • the third step 2-(5-(2-((5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)ethyl acetate (24d)
  • Example 25 1-(6,7-Dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)-yl)-2-(5-(2 -((5,6-Dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethanone ( Compound 25)
  • the seventh step 2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4- Oxadiazol-2-yl)acetic acid (25h)
  • the ninth step 2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4- Oxadiazol-2-yl)acetic acid (26j)
  • Example 27 2-(5-(2-((2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- Yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)prop-1- Ketone (Compound 27)
  • the fourth step 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- Base)-2-fluoropropionic acid (27e)
  • the ninth step 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- Yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)prop-1- Ketone (Compound 27)
  • Example 28 2-(5-(2-((5-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1, 3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-5- Yl)ethan-1-one (Compound 28)

Abstract

公开一种式(I)所示的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或它们的药物组合物，及其在制备治疗/预防自分泌运动因子介导的疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。

Description

含氮杂环类自分泌运动因子抑制剂及其组合物和用途 技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或它们的药物组合物，及其在制备治疗/预防自分泌运动因子介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
自分泌运动因子(ATX)是一种酶，其负责腹水和血浆中溶血磷脂酸的增加，并且其是将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为作为生物活性信号传导分子的溶血磷脂酸(LPA)的重要分泌酶。自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。ATX在引起包括纤维化、关节炎、神经变性、神经性疼痛和癌症的病理状况中起作用。
LPA是一种生理活性脂质，其对各种类型细胞的迁移、增殖和存活具有影响。由于血浆中的LPA水平与ATX的活性高度相关，因此认为ATX是细胞外LPA的重要供应来源。已经表明，在病理条件下，ATX的抑制降低了LPA水平。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LPA合成活性。在早期进行的工作已经证明，LPA可以引起各种各样的细胞响应：包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1，但现在称为LPA受体。现在原型群由LPA1/Edg-2、VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了三种附加的LPA受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2y5，它们与原型LPA1-3受体相联系相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相联系。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理功能，包括例如：神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维化及肥胖症和/或其他代谢疾病如糖尿病。
因此，提高的ATX活性或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和结果。
发明内容
作为本发明的第一技术方案，本发明首先提供了一种具有ATX抑制活性的式(I)的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2020135220-appb-000001
其中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000002
Figure PCTCN2020135220-appb-000003
L 1为键、-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-、或-C(O)-(CR 3R 4) c-C＝CR 7-；
W为-C(＝X)-、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元亚杂环基；
X为O、S或NR x，R x为H或氰基；
每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
每个R 7和R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
作为选择，同碳原子上的R 1和R 2、R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；
a、c和e独立地选自0-5的整数，b和d独立地为0或1；
A为C 3-6亚环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000004
C 2-4亚炔基、-RaC(O)NRa'-、-RaNRa'C(O)-、-RaNRa'-、-RaC(O)-、-Ra(CRa'Ra”) n-或键；
Ra为
Figure PCTCN2020135220-appb-000005
Ra'和Ra”独立地为H或C 1-4烷基；
n为1-2的整数；
X 1和X 2独立地为N或CR A1，且不同时为CR A1，X 3为S、O或NR A1；
X 4、X 5和X 6独立地为N、NR A1、S、O或CR A1，且不同时为CR A1；
每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A或-OR A；
R A为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基、环烷基、环烷基氧基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基任选进一步地被1-6个选自C 3-6环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-4烷基、-OC 1-4烷基或氰基的基团取代；
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000006
Figure PCTCN2020135220-appb-000007
Y 1为O、S或NR B3；
Cy具有结构：
Figure PCTCN2020135220-appb-000008
其中，
Figure PCTCN2020135220-appb-000009
表示单键或双键，Z 1为C或N，环E为含有1-3个选自N、O或S杂原子的5元杂环，环D为含有0-3个选自N、O或S杂原子的6元环；所述5元杂环和6元环独立任选地被1-3个R B2取代；
每个R B1和R B2独立地选自H、氧代(oxo)、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基或C 3-6环烷基；R B3选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
作为选择，A上的基团R A1和B上的基团R B1与其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元杂环；
f为0-3的整数；
L 2为-O-、-NR 9-、-C(O)NR 9-、-NR 9C(O)NR 9-、-(CR 10R 11) g-、-NR 9-(CR 10R 11) g-或键，g为1-3的整数；
R 9为H或C 1-4烷基；
每个R 10和R 11独立地为H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；作为选择，同碳原子上的R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-6元碳环；
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000010
Figure PCTCN2020135220-appb-000011
Z 2、Z 3为CR M或N，Z 4为O、S或NR M1；
每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基烷基、氰基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR M1，含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基、或卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1-4烷基的基团取代；
作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
Rm为H、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
Rm'为C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
R M1为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4卤代烷基或C 1-4烷氧基烷基；
R M2为卤代C 1-4烷氧基；
每个R 12独立地为H、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或卤代C 1-4烷基；
h为0-3的整数；
i为0、1或2；
条件是：当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000012
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000013
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000014
Figure PCTCN2020135220-appb-000015
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000016
时，R B1和R B2不同时为H；
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000017
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000018
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000019
L 2为-NH-CH 2-时，M 2不为
Figure PCTCN2020135220-appb-000020
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000021
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000022
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000023
Figure PCTCN2020135220-appb-000024
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000025
时，A至少有一个取代基R A1选自氰基、卤素、C 3-4环烷基氧基、环丙基甲基氧基、C 1-4卤代烷氧基、环丙基甲基、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHC(O)R A、-C(O)NHR A、-C(O)-C 3-6环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000026
Figure PCTCN2020135220-appb-000027
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000028
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000029
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000030
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000031
时，R A1不为甲基、乙基、或环丙基。
在一些实施方案中，式(I)所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000032
L 1为-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-、或-C(O)-(CR 3R 4) c-C＝CR 7-；
W为-C(＝X)-、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元亚杂环基；
X为O、S或NR x，R x为H或氰基；
每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
每个R 7和R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
作为选择，同碳原子上的R 1和R 2、R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；
a、c和e独立地选自0-5的整数，b和d独立地为0或1；
A为C 3-6亚环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000033
C 2-4亚炔基或键；
n为1-2的整数；
X 1和X 2独立地为N或CR A1，且不同时为CR A1，X 3为S、O或NR A1；
每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A、或-OR A；
R A为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步地被1-6个选自C 3-6环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-4烷基、-OC 1-4烷基或氰基的基团取代；
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000034
Figure PCTCN2020135220-appb-000035
Y 1为O、S或NR B3；
Cy具有结构：
Figure PCTCN2020135220-appb-000036
其中，
Figure PCTCN2020135220-appb-000037
表示单键或双键，Z 1为C或N，环E为含有1-3个选自N、O或S杂原子的5元杂环，环D为含有0-3个选自N、O或S杂原子的6元环；所述5元杂环和6元环独立任选地被1-3个R B2取代；
每个R B1和R B2独立地选自H、氧代、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1- 4烷基氧基或C 3-6环烷基；R B3选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
作为选择，A上的基团R A1和B上的基团R B1与其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元杂环；
f为0-3的整数；
L 2为-O-，-NR 9-，-(CR 10R 11) g-或键，g为1-3的整数；
R 9为H或C 1-4烷基；
每个R 10和R 11独立地为H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；作为选择，同碳原子上的R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-6元碳环；
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000038
Z 2、Z 3为CR M或N，Z 4为O、S或NR M1；
每个R M独立地为H、C 1-4烷基、氰基、C 3-6环烷基或卤素；所述烷基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基的基团取代；
R M1为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
h为0-3的整数；
条件是：当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000039
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000040
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000041
Figure PCTCN2020135220-appb-000042
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000043
时，R B1和R B2不同时为H；
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000044
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000045
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000046
Figure PCTCN2020135220-appb-000047
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000048
时，A至少有一个取代基R A1选自氰基、卤素、C 3-4环烷基氧基、环丙基甲氧基、C 1-4卤代烷氧基、环丙基甲基、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHC(O)R A、-C(O)NHR A、-C(O)-C 3-6环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000049
Figure PCTCN2020135220-appb-000050
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000051
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000052
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000053
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000054
时，R A1不为甲基、乙基、或环丙基。
作为本发明的第二技术方案，式(I)所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
a、c和e独立地选自0-3的整数，b和d独立地为0或1；
W为-C(＝X)-、或含有1-2个选自N、O杂原子的5元亚杂环基，X为O、S或NR x，R x为氰基；
每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基，R 7和R 8独立地选自H或C 1-4烷基；
作为选择，同碳原子上的R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-4元碳环，所述碳环任选地被1-2个选自卤素、C 1-2烷基的取代基取代；
A为C 3-6亚环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000055
C 2-4亚炔基或键；
R A为C 1-4烷基、C 3-4环烷基、含有1-2个选自N、O杂原子的4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选进一步地被1-5个选自C 3-4环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-2烷基、-OC 1- 2烷基或氰基的基团取代，
其余基团如前述第一技术方案之定义。
作为本发明的第三技术方案，式(I)所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
L 1为-C(＝O)-(NH) d-CR 3R 4-，d为0或1，R 3、R 4至少有一个为卤素，或R 3和R 4及其连接的碳原子一起形成3-4元碳环；或者
L 1为-C(＝S)-CR 3R 4-，其中R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；或者
L 1为-C(＝N-CN)-CR 3R 4-，其中R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；或者
L 1为-C(O)-CR 3R 4-C＝CR 7-，其中R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基，R 7为H或C 1-4烷基；或者
L 1为-W-(CR 3R 4) c-，其中W为含有1-2个选自N或O杂原子的5元亚杂环基，c为0-3的整数，
其余基团如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第四技术方案，式(I)所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有更具体的式(II)的结构：
Figure PCTCN2020135220-appb-000056
其余基团如前述第三技术方案之定义。
作为本发明的第五技术方案，式(I)所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，L 1为-W-(CR 3R 4) c-，W为含有1-2个选自N、O杂原子的5元亚杂环基，c为0-3的整数时，所述5元亚杂环基为
Figure PCTCN2020135220-appb-000057
其余基团如前述第三技术方案之定义。
作为本发明的第六技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000058
其余基团如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第七技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000059
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000060
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000061
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000062
或者M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000063
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000064
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000065
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000066
其余基团如前述第六技术方案之定义。
作为本发明的第八技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L 2为-C(O)NR 9-、-NR 9C(O)NR 9-、-O-、或-CR 10R 11-，R 10和R 11中至少一个为卤素或C 1-4烷基，或R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-4元碳环，其余基团如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第九技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有更具体的式(III)的结构
Figure PCTCN2020135220-appb-000067
其余基团如前述第八技术方案之定义。
作为本发明的第十技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
A为C 3-6亚环烷基、C 2-4亚炔基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000068
RaC(O)NRa'-或
Figure PCTCN2020135220-appb-000069
X 1为N或CR A1，X 3为S、O或NR A1，每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A或-OR A，Ra为
Figure PCTCN2020135220-appb-000070
Ra'为H或C 1-4烷基，其余基团如前述第一或第二技术方案之定义；
或者
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000071
n不为0，且至少有一个R A1选自氰基、卤素、C 3-4环烷基氧基、环丙基甲氧基、卤代C 1-4烷氧基、环丙基甲基、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHC(O)R A、- C(O)NHR A、-C(O)-C 3-6环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000072
其余基团如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第十一技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有更具体的式(IV)的结构
Figure PCTCN2020135220-appb-000073
L 1为-C(O)-(CR 5R 6) e-，其余基团定义如前述第十技术方案之定义。
作为本发明的第十二技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000074
其中R B1和R B2中至少有一个选自OH、卤素、氰基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基、C 3-6环烷基，或者A上的基团R A1和B上的基团R B1与其连接的原子一起形成含有1个O原子的6-8元杂环，其余基团如前述第一或第二技术方案之定义；或者
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000075
R B2为卤素或氰基，f为1、2或3，其余基团如前述第一或第二技术方案之定义；或者
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000076
Figure PCTCN2020135220-appb-000077
其余基团如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第十三技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有更具体的式(V)的结构
Figure PCTCN2020135220-appb-000078
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000079
R B1和R B2中至少有一个选自OH、卤素、氰基、卤代C 1-4烷基、C 1- 4烷基氧基、C 3-6环烷基，其余基团如前述第十二技术方案之定义；或者
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000080
R B2为卤素或氰基，f为1、2或3，其余基团如前述第十二技术方案之定义；或者
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000081
Figure PCTCN2020135220-appb-000082
其余基团如前述第十二技术方案之定义。
作为本发明的第十四技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有更具体的式(VI)的结构
Figure PCTCN2020135220-appb-000083
其中，L 1为-C(＝O)-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-、c为0-3的整数，d为0或1，R 3、R 4和R 8独立地选自H或C 1-3烷基，卤素，R 3和R 4与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000084
或键；
Cy具有结构：
Figure PCTCN2020135220-appb-000085
其中，
Figure PCTCN2020135220-appb-000086
表示单键或双键，Z 1为C或N，环E为含有1-3个选自N、O或S杂原子的5元杂环，环D为饱和或不饱和的含有0-3个选自N、O或S杂原子的6元环；所述5元杂环和6元环独立任选地被1-3个R B2取代；
每个R B2独立地选自H、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
L 2为-NH-或键，
其余基团如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第十五技术方案，式(I)所示的的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Figure PCTCN2020135220-appb-000087
选自以下结构之一，其余基团如前述第十四技术方案之定义：
Figure PCTCN2020135220-appb-000088
作为本发明的第十六技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
当M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000089
时，h不为0，且至少有一个R M为卤代C 1-4烷基、氰基、C 3-6环烷基、C 2-6炔基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基；所述烷基任选地被1-3个选自卤素或氰基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代或C 1-4烷基的基团取代；或者，作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；其余基团如前述第一或第二技术方案之定义；优选地，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000090
其中R M为三氟甲基、二氟甲 基、环丙基、乙炔基、呋喃-3-基、甲基氨基羰基、氮杂环丁-1-基、氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基、乙酰氨基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、四氢呋喃-3-基、甲硫基、4-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、甲磺酰基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基或三氟甲基乙炔基；更优选地，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000091
Figure PCTCN2020135220-appb-000092
Figure PCTCN2020135220-appb-000093
优选地，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000094
其中R M为C 1-4烷基，所述烷基被1-3个卤素(优选为F)取代；优选为三氟甲基或二氟甲基；
当M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000095
时，各取代基如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第十七技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物的具有更具体的式(VII)的结构
Figure PCTCN2020135220-appb-000096
M 2如前述第十六技术方案之定义。
作为本发明的第十八技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000097
L 1为-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-；
W为-C(＝X)-，X为O或S；
a、b为0，c为1或2，d、e为0；
每个R 3、R 4独立地选自H、卤素、C 1-4烷基，且不同时为H；
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000098
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000099
R B1和R B2均为H；
L 2为-NR 9-，R 9为H；
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000100
Z 2、Z 3为CR M，Z 4为O或S；
每个R 12独立地为H、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或卤代C 1-4烷基；
h为0、1或2；
每个R M独立地为H或C 1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素取代；
其余基团如前述第一或第二技术方案之定义。
作为本发明的第十九技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000101
L 1为键或-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-；
W为-C(＝X)-；
X为O、S或NR x，R x为H或氰基；
每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
每个R 7和R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
作为选择，同碳原子上的R 1和R 2、R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；
a、c和e独立地选自0、1、2和3，b和d独立地为0或1；
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000102
-RaC(O)NRa'-、-RaNRa'C(O)-、-RaNRa'-、-RaC(O)-、或-Ra(CRa'Ra”) n-；
Ra为
Figure PCTCN2020135220-appb-000103
Ra'和Ra”为H或C 1-4烷基；
n为1或2；
X 1和X 2独立地为N、NR A1或CR A1，且不同时为CR A1；
X 4、X 5和X 6独立地为N、NR A1、S、O或CR A1，且不同时为CR A1；
每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A、-OR A的取代基取代；
R A为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步地被1-6个选自C 3-6环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-4烷基、-OC 1-4烷基或氰基的基团取代；
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000104
每个R B1和R B2独立地选自H、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基或C 3-6环烷基；
L 2为-O-，-NR 9-，-(CR 10R 11) g-，-NR 9-(CR 10R 11) g-或键，g为1-3的整数；
R 9为H或C 1-4烷基；
每个R 10和R 11独立地为H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；作为选择，同碳原子上的R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-6元碳环；
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000105
Figure PCTCN2020135220-appb-000106
Z 2、Z 3为CR M或N，Z 4为O、S或NR M1；
每个R M独立地为H、C 1-4烷基、氰基、C 3-6环烷基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6炔基、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基、或卤素；所述烷基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1- 4烷基的基团取代；
Rm为H、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基，Rm'为C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-2选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
R M1为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
R M2为卤代C 1-4烷氧基；
每个R 12独立地为H、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或卤代C 1-4烷基；
h为0-3的整数；
i为0、1或2；
条件是，所述化合物不是：
Figure PCTCN2020135220-appb-000107
Figure PCTCN2020135220-appb-000108
作为本发明的第二十技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，L 1为键或-W-(CR 3R 4) c-；
W为-C(＝X)-；
X为O或S；
每个R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；
作为选择，同碳原子上的R 3和R 4与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
c选自0、1和2；
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000109
-RaC(O)NRa'-、-RaNRa'C(O)-、-RaC(O)-、或-Ra(CRa'Ra”) n-；
Ra为
Figure PCTCN2020135220-appb-000110
Ra'和Ra”为H或C 1-4烷基；
n为1或2；
X 1和X 2独立地为N、NR A1或CR A1，且不同时为CR A1；
X 4、X 5和X 6独立地为N、NR A1、S、O或CR A1，且不同时为CR A1；
每个R A1独立地为H；
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000111
R B1和R B2均为H；
L 2为-NR 9-或-NR 9-(CR 10R 11) g-，g为1-3的整数；
R 9为H；
每个R 10和R 11独立地为H；
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000112
Figure PCTCN2020135220-appb-000113
Z 2、Z 3为CR M，Z 4为O或S；
每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基或卤素；所述烷基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1-4烷基的基团取代；
Rm为H或C 1-4烷基，Rm'为C 1-4烷基；
作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-2选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
R M2为卤代C 1-4烷氧基；
h为0、1或2；
i为0、1或2；
其余基团如前述第十九技术方案之定义。
作为本发明的第二十技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000114
h为1或2，
R M为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6炔基、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基任选地被1-3个选自卤素、C 1-4烷氧基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1-2烷基的基团取代；
作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-2选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
其余基团如前述第二十技术方案之定义。
作为本发明的第二十二技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，M2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000115
其余基团如前述第二十技术方案之定义。
作为本发明的第二十三技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，c为1或2，同碳原子上的R 3和R 4与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，其余基团如前述第二十技术方案之定义。
作为本发明的第二十四技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000116
L 1为-W-(CR 3R 4) c-或-W-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-；
W为-C(＝X)-；
X为O或S；
每个R 3、R 4、R 5和R 6独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；
每个R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
作为选择，同碳原子上的R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
c和e独立选自0或1，d为1；
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000117
X 1和X 2独立地为N或CR A1，且不同时为CR A1；
R A1为氰基、C 1-4烷基、-R A或卤素；
R A为C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基，所述环烷基、环烷基氧基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基任选进一步地被1-3个选自C 1-4烷基、卤素、氰基的基团取代；
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000118
R B1和R B2均为H；
L 2为-NR 9-；
R 9为H或C 1-4烷基；
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000119
Figure PCTCN2020135220-appb-000120
Z 2、Z 3为CR M或N，Z 4为O或S；
每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基烷基、氰基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR M1、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素或C 1-4烷基的基团取代；
作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3个选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
R M1为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4卤代烷基或C 1-4烷氧基烷基；
每个R 12独立地为H、卤素或C 1-4烷基；
h为0-3的整数；
i为0、1或2。
作为本发明的第二十五技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000121
Z 2为CR M；
每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基烷基、C 3-6环烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-4的炔基、-NR M1、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基；所述烷基、烯基、炔基任选地被1-3个卤素、氰基取代；
作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3个选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
R M1为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
h为1或2；
其余基团如前述第十七或二十四技术方案之定义。
作为本发明的第二十六技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L 1为-C(O)CR 3R 4-；
R 3、R 4独立地选自H、卤素和C 1-4烷基；
A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000122
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000123
L 2为NH；
M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000124
h为1或2；
每个R M独立地为H、C 1-4烷基或C 2-4的炔基；所述烷基或炔基任选地被1-3个选自卤素和氰基的基团取代；
且R 3、R 4和R M不同时为H。
作为本发明的第二十七技术方案，式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure PCTCN2020135220-appb-000125
Figure PCTCN2020135220-appb-000126
Figure PCTCN2020135220-appb-000127
Figure PCTCN2020135220-appb-000128
Figure PCTCN2020135220-appb-000129
Figure PCTCN2020135220-appb-000130
其次，本发明还提供了一种药物组合物，其含有药学有效量的前述任一实施方案所述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
进一步地，本发明还提供了前述任一实施方案所述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者它们的组合物在制备治疗/预防自分泌运动因子介导的疾病的药物中的用途；以及
前述任一实施方案所述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者它们的组合物在治疗或预防自分泌运动因子介导的疾病中的用途。
上述两项所述的用途，其中，自分泌运动因子介导的疾病选自心血管病症、癌症、代谢紊乱、肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、纤维化疾病、眼部病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒症以及急性或慢性器官移植排斥。
优选地，所述炎症性病症包括但不限于关节炎、特应性皮炎、关节炎和哮喘。
具有ATX抑制剂活性的式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2020135220-appb-000131
在一些实施方案中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000132
Figure PCTCN2020135220-appb-000133
在一些实施方案中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000134
Figure PCTCN2020135220-appb-000135
在一些实施方案中，M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000136
在一些实施方案中，L 1为键、-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-、或-C(O)-(CR 3R 4) c-C＝CR 7-；在一些实施方案中，L 1为-C(＝O)-(NH) d-CR 3R 4-；在一些实施方案中，L 1为-C(＝S)-CR 3R 4-，在一些实施方案中，L 1为C(＝N-CN)-CR 3R 4-，在一些实施方案中，L 1为-C(O)-CR 3R 4-C＝CR 7-，在一些实施方案中，L 1为-W-(CR 3R 4) c-；在一些实施方案中，L 1为-W-(CR 3R 4) c-或-W-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-；在一些实施方案中，L 1为-C(O)-CF 2-；在一些实施方案中，L 1为-C(O)-CHF-；在一些实施方案中，L 1为-C(O)-C(CH 3)(F)-；在一些实施方案中，L 1为-C(O)-(CR 3R 4)-，其中R 3和R 4一起形成3-4元碳环，例如环丙基；在一些实施方案中，L 1为-C(O)-NH-(CR 5R 6)-，R 5和R 6一起形成3-4元碳环；
在一些实施方案中，W为-C(＝X)-、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元亚杂环基，在一些实施方案中，W为-C(＝X)-、或含有1-2个选自N、O杂原子的5元亚杂环基，在一些实施方案中，5元亚杂环基为
Figure PCTCN2020135220-appb-000137
在一些实施方案中，X为O、S或NR x，R x为H或氰基；在一些实施方案中，X为O、S或NR x，R x为氰基；在一些实施方案中，X为O或S；
在一些实施方案中，每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；在一些实施方案中，每个R 1至R 6独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；
在一些实施方案中，同碳原子上的R 1和R 2、R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；在一些实施方案中，同碳原子上的R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-4元碳环，所述碳环任选地被1-2个选自卤素或C 1-2烷基的取代基取代；
在一些实施方案中，每个R 7和R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
在一些实施方案中，a、c和e独立地选自0-5的整数，在一些实施方案中，a、c和e独立地选自0-3的整数，在一些实施方案中，a、c和e独立地为0或1；
在一些实施方案中，b和d独立地为0或1；
在一些实施方案中，L 1为-C(O)-CF 2-、-C(O)-CHF-、-C(O)-C(CH 3)F-、
Figure PCTCN2020135220-appb-000138
-C(O)-CH 2-、
Figure PCTCN2020135220-appb-000139
-C(O)-、
Figure PCTCN2020135220-appb-000140
-C(O)-CH 2CH 2-、-C(O)-CH 2CH 2-N(CH 3)-
Figure PCTCN2020135220-appb-000141
在一些实施方案中，A为C 3-6亚环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000142
Figure PCTCN2020135220-appb-000143
C 2-4亚炔基、-RaC(O)NRa'-、-RaNRa'C(O)-、-RaNRa'-、-RaC(O)-、-Ra(CRa'Ra”) n-或键；在一些实施方案中，A为C 3-6亚环烷基、C 2-4亚炔基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000144
Figure PCTCN2020135220-appb-000145
在一些实施方案中，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000146
Ra为
Figure PCTCN2020135220-appb-000147
在一些实施方案中，Ra为
Figure PCTCN2020135220-appb-000148
在一些实施方案中，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000149
在一些实施方案中，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000150
Ra'和Ra”独立地为H或C 1-4烷基；
在一些实施方案中，n为1-2的整数；
在一些实施方案中，X 1和X 2独立地为N或CR A1，在一些实施方案中，X 1和X 2不同时为CR A1，在一些实施方案中，X 3为S、O或NR A1；
在一些实施方案中，X 4、X 5和X 6独立地为N、NR A1、S、O或CR A1，且不同时为CR A1；
在一些实施方案中，每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A、或-OR A；
在一些实施方案中，R A为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基、环烷基、环烷基氧基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂环基任选进一步地被1-6个选自C 3-6环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-4烷基、-OC 1-4烷基或氰基的基团取代；在一些实施方案中，R A为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步地被1-6个选自C 3-6环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-4烷基、-OC 1-4烷基或氰基的基团取代；在一些实施方案中，R A为C 1-4烷基、C 3-4环 烷基、含有1-2个选自N、O杂原子的4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选进一步地被1-5个选自C 3-4环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-2烷基、-OC 1-2烷基或氰基的基团取代；在一些实施方案中，R A为C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基，所述环烷基、环烷基氧基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基任选进一步地被1-3个选自C 1-4烷基、卤素、氰基的基团取代；
在一些实施方案中，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000151
Figure PCTCN2020135220-appb-000152
亚环丙基、亚乙炔基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000153
Figure PCTCN2020135220-appb-000154
Figure PCTCN2020135220-appb-000155
在优选实施方案中，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000156
在一些实施方案中，B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000157
Figure PCTCN2020135220-appb-000158
Figure PCTCN2020135220-appb-000159
在一些实施方案中，B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000160
R B1和R B2至少有一个选自OH、卤素、氰基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基、C 3-6环烷基，或者A上的基团R A1和B上的基团R B1与其连接的原子一起形成含有1个O原子的6-8元杂环；在一些实施方案中，B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000161
R B2为卤素或氰基，f不为0；在一些实施方案中，B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000162
Figure PCTCN2020135220-appb-000163
Figure PCTCN2020135220-appb-000164
在一些实施方案中，B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000165
其中R B1和R B2均为H；
在一些实施方案中，Y 1为O、S或NR B3；
在一些实施方案中，Cy具有结构：
Figure PCTCN2020135220-appb-000166
其中，
Figure PCTCN2020135220-appb-000167
表示单键或双键，Z 1为C或N，环E为含有1-3个选自N、O或S杂原子的5元杂环，环D为含有0-3个选自N、O或S杂原子的6元环；所述5元杂环和6元环独立任选地被1-3个R B2取代；在一些实施方案中，Cy选自以下结构之一：
Figure PCTCN2020135220-appb-000168
在一些实施方案中，每个R B1和R B2独立地选自H、氧代、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基、C 3-6环烷基，R B3选自H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基，在一些实施方案中，A上的基团R A1和B上的基团R B1与其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元杂环；
在一些实施方案中，f为0-3的整数；
在一些实施方案中，B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000169
Figure PCTCN2020135220-appb-000170
在一些实施方案中，L 2为-O-、-C(O)NR 9-、-NR 9C(O)NR 9-、-NR 9-、-(CR 10R 11) g-、-NR 9-(CR 10R 11) g-或键，g为1-3的整数；
在一些实施方案中，L 2为-O-、或-CR 10R 11-，其中R 10和R 11中至少一个为卤素或C 1-4烷基，或R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-4元碳环，例如环丙基；
在一些实施方案中，L 2为-NR 9-，R 9为H或C 1-4烷基；
在一些实施方案中，每个R 10和R 11独立地为H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；作为选择，同碳原子上的R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-6元碳环；
在一些实施方案中，L2为-NH-、-O-、
Figure PCTCN2020135220-appb-000171
-CF2-、-C(CH3)2-、-NHC(O)NH-或-C(O)NH-；
在一些实施方案中，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000172
Figure PCTCN2020135220-appb-000173
Figure PCTCN2020135220-appb-000174
在一些实施方案中，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000175
Figure PCTCN2020135220-appb-000176
在一些实施方案中，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000177
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2020135220-appb-000178
在一些实施方案中，Z 2、Z 3为CR M或N，Z 4为O、S或NR M1；在一些实施方案中，Z 2为CR M；
在一些实施方案中，每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基烷基、氰基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR M1，含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基、或卤素；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1-4烷基的基团取代；在一些实施方案中，每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 2-6炔基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基；所述烷基任选地被1-3个选自卤素的基团取代；在一些实施方案中，每个R M独立地为氰基、二氟代烷基、三氟代烷基、C 2-4的炔基、C 3-4环烷基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的5-6元杂环基，所述杂环基任选地被1-3个选自C 1-4烷基的基团取代；
作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；进一步的，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3选自N、O或S杂原子的3-5元碳环或3-5元杂环基；更进一步的，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3选自N、O或S杂原子的4-5元碳环或4-5元杂环基；更进一步的，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成环丁烷或含有1-2选自N、O或S杂原子的5元杂环基；
Rm为H、C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；
Rm'为C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；在一些实施方案中，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000179
其中R M为三氟甲基、二氟甲基、环丙基、乙炔基、呋喃-3-基、甲基氨基羰基、氮杂环丁-1-基、氧杂环丁-3-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基、乙酰氨基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、四氢呋喃-3-基、甲硫基、4-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、甲磺酰基、甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基或三氟甲基乙炔基；
在一些实施方案中，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000180
其中R M为C 1-4烷基，所述烷基被1-3个卤素(优选为F)取代；优选为三氟甲基或二氟甲基；
在一些实施方案中，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000181
Figure PCTCN2020135220-appb-000182
在一些实施方案中，H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4卤代烷基或C 1-4烷氧基烷基；在一些实施方案中，R M1为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
在一些实施方案中，每个R 12独立地为H、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或卤代C 1-4烷基；在一些实施方案中，每个R 12独立地为H；
在一些实施方案中，h为0-3的整数；在一些实施方案中，h为1或2；
i为0、1或2；
条件是：当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000183
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000184
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000185
Figure PCTCN2020135220-appb-000186
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000187
时，R B1和R B2不同时为H；
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000188
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000189
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000190
L 2为-NH-CH 2-时，M 2不为
Figure PCTCN2020135220-appb-000191
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000192
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000193
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000194
Figure PCTCN2020135220-appb-000195
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000196
时，A至少有一个取代基R A1选自氰基、卤素、C 3-4环烷基氧基、环丙基甲氧基、C 1-4卤代烷氧基、环丙基甲基、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHC(O)R A、-C(O)NHR A、-C(O)-C 3-6环烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000197
Figure PCTCN2020135220-appb-000198
当M 1为
Figure PCTCN2020135220-appb-000199
L 1为-C(O)-CH 2-，A为
Figure PCTCN2020135220-appb-000200
B为
Figure PCTCN2020135220-appb-000201
L 2为-NH-，M 2为
Figure PCTCN2020135220-appb-000202
时，R A1不为甲基、乙基、或环丙基。
合成路线
专利文献CN109476664A中介绍了一类ATX抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始物质为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN: 3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55 volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“环”的定义包括碳环和杂环。无特殊说明时，通常为含有0至3个选自N、O或S的杂原子的3-12元单环，优选为4-7元环，更优选为五元环或六元环。
“环烷基”是指一价饱和的、取代或未取代的碳环烃基，无特殊说明时，通常有3至10个碳原子，优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
“亚环烷基”是指二价饱和的、取代或未取代的环烷基，非限制性实施例包括
Figure PCTCN2020135220-appb-000203
Figure PCTCN2020135220-appb-000204
“碳环”或“碳环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的碳环基团，包括单环碳环、双环桥环、双环并环和双环螺环等，通常有3至12个碳原子，优选有3-10个碳原子，进一步优选有3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括
Figure PCTCN2020135220-appb-000205
等，双环并环包括
Figure PCTCN2020135220-appb-000206
Figure PCTCN2020135220-appb-000207
等，双环螺环包括
Figure PCTCN2020135220-appb-000208
Figure PCTCN2020135220-appb-000209
等。
“杂环”或“杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，未特殊限定时，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环等，优选3至12元杂环，更优选为4-12元杂环，更优选为4-10元杂环。杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure PCTCN2020135220-appb-000210
Figure PCTCN2020135220-appb-000211
等。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括
Figure PCTCN2020135220-appb-000212
等。
“炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性实施例包括乙炔基。“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键的二价不饱和烃基。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“氘代物”是指化合物中一个或多个氢原子被相应数目的氘原子取代。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
Figure PCTCN2020135220-appb-000213
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
在本发明中使用以下缩写：
Figure PCTCN2020135220-appb-000214
Figure PCTCN2020135220-appb-000215
检测方法
化合物结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)确定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪进行，其中测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用0.15mm-0.20mm规格，薄层层析分离纯化产品采用0.4mm-0.5mm规格；柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
化合物的制备
中间体1：N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)嘧啶-2,5-二胺(中间体1)
N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidine-2,5-diamine(intermediate 1)
Figure PCTCN2020135220-appb-000216
第一步:N-(2,3-二氢-1H-茚2-基)-5-硝基嘧啶-2-胺(1C)
N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-5-nitropyrimidin-2-amine(1C)
将2-氯-5-硝基嘧啶(1A)(4.8g,30mmol)、2-氨基茚满(1B)(4.01g，30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.2g，40mmol)溶解在乙醇(50mL)中并在90℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，过滤所得固体，用乙醇(20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物1C，呈米色固体(5.6g，73％)。LC-MS(ESI):m/z＝257.1[M+H] +
第二步：N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)嘧啶-2,5-二胺(中间体1)
N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidine-2,5-diamine(intermediate 1)
将1C(5.6g,22mmol)、铁粉(5.6g，100mmol)和氯化铵(0.54g，10mmol)溶解在乙醇(50mL)和水(15mL)中并在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，过滤， 滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离，得到标题化合物中间体1，呈黄色固体(3.6g，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝227.2[M+H] +。
中间体2：2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(中间体2)
ethyl 2-(5-(2-chloropyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(intermediate 2)
Figure PCTCN2020135220-appb-000217
第一步：2-氯嘧啶-5-碳酰氯(2B)
2-chloropyrimidine-5-carbonyl chloride(2B)
将化合物2A(2.5g,15.8mmol)溶于DCM(40ml)，加入DMF(0.1ml)，冰浴冷却至0℃，滴加草酰氯(3.0g,23.7mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜；将反应混合物减压蒸干，得到化合物2B(2.8g，99％)。
第二步：3-(2-氯嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(2C)
ethyl 3-(2-(2-chloropyrimidine-5-carbonyl)hydrazinyl)-3-oxopropanoate(2C)
将3-氧代-3-肼基丙酸乙酯(3.5g,23.7mmol)和三乙胺(4.8g,47.4mmol)溶于DCM(60ml)中，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加化合物2B(2.8g,15.8mmol)的DCM溶液15ml，加毕，缓慢恢复至室温，搅拌过夜，将反应混合物减压蒸干，剩余物直接经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)纯化，得到2C(2.7g,60.0％)。
第三步：2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(中间体2)
ethyl 2-(5-(2-chloropyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(intermediate 2)
将2C(2.7g,9.4mmol)置于100ml单口瓶中，加入无水THF(50ml)，室温加入伯吉斯试剂(3.4g,14.1mmol)，加毕，升温至70℃，搅拌2小时，反应混合物直接经硅胶柱层(PE/EA＝2/1)析纯化，得到中间体2(1.6g,59.3％)。
实施例1：2-(3-环丙氧基-4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物1)
2-(3-cyclopropoxy-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 1)
Figure PCTCN2020135220-appb-000218
第一步：1-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)乙酮(1b)
1-(3-cyclopropoxy-1H-pyrazol-1-yl)ethenone(1b)
将化合物1a(5.04g，40mmol)溶于甲苯(50mL)中，在0℃下依次添加环丙醇(2.9g，50mmol)、三苯基膦(15.8g，60mmol)，搅拌均匀后向体系分批加入DBAD(13.8g，60mmol)，氮气保护下110℃反应5小时。反应完成后，体系减压浓缩后，直接硅胶柱层析分离，得到目标化合物(1b)(1.2g，18％)。LC-MS(ESI):m/z＝167.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(d,1H),6.04(d,1H),4.12-4.05(m,1H),2.61(s,3H),0.87–0.68(m,4H).
第二步：3-环丙氧基-4-碘-1H-吡唑(1c)
3-cyclopropoxy-4-iodo-1H-pyrazole(1c)
向化合物1b(1.2g，7.2mmol)在水(10mL)和乙醇(6mL)的混合溶剂中的溶液中依次添加碘化钠(1.08g，7.2mmol)、碘(2.79g，11mmol)和碳酸钾(3.86g，28mmol)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)溶液稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后直接进行下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝251.1[M+H] +
第三步：2-(3-环丙氧基-4-碘-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(1e)
tert-butyl 2-(3-cyclopropoxy-4-iodo-1H-pyrazol-1-yl)acetate(1e)
向化合物1c(0.85g，3.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次添加碳酸铯(2.28g，7mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.99g，5.1mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用饱和盐水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体1e(1.1g，89％)。LC-MS(ESI):m/z＝365.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.69(s,1H),4.77(s,2H),4.06-4.00(m,1H),1.42(s,9H),0.68-0.64(m,4H).
第四步：2-(3-环丙氧基-4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(1g)
tert-butyl 2-(3-cyclopropoxy-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(1g)
向化合物1e(1.1g，3mmol)和化合物1f(1.0g，3mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和蒸馏水(3mL)的混合溶剂中的混合物中，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.35g，0.6mmol)和碳酸钠(0.64 g，6mmol)，并将混合物在80℃和氮气保护下搅拌90分钟。反应完成后，将混合物冷却至室温，用饱和盐水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析分离纯化残余物，得到标题化合物1g，呈黄色固体(0.84g,63％)。LC-MS(ESI):m/z＝448.3[M+H] +
第五步：2-(3-环丙氧基-4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(1h)
2-(3-cyclopropoxy-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(1h)
向化合物1g(0.45g，1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加4N氯化氢的二噁烷溶液(3mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，去除溶剂，过滤得到固体，用乙醚打浆，过滤，干燥，得到标题化合物1h，呈浅棕色固体(0.22g，56％)。LC-MS(ESI):m/z＝392.3[M+H] +
第六步：2-(3-环丙氧基-4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物1)
2-(3-cyclopropoxy-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 1)
在0℃下，向化合物1i(0.11g，0.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次地缓慢添加化合物1h(0.22g，0.58mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1mL)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.45g，0.87mmol)，并将混合物在室温下在氮气保护下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。用蒸馏水和饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物1(12mg)。LC-MS(ESI):m/z＝498.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.45(s,2H),7.87(d,1H),7.37(d,1H),7.24-7.19(m,2H),7.16-7.11(m,2H),5.18-5.09(m,2H),4.82–4.54(m,4H),4.12-4.06(m,2H),3.86–3.78(m,3H),2.93-2.85(m,4H),0.73-0.65(m,4H).
实施例2：4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(化合物2)
4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile(compound 2)
Figure PCTCN2020135220-appb-000219
第一步：2-(4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(2b)
tert-butyl 2-(4-bromo-3-cyano-1H-pyrazol-1-yl)acetate(2b)
将化合物2a(3.3g，19mmol)溶于乙腈(30mL)中，添加1d(4.1g，21mmol)、碳酸钾(8.1g，58mmol)，室温反应5小时。反应完成后，加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化，得到目标化合物(2b)(4.3g，78％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.61(s,1H),4.83(s,2H),1.49(s,9H)。
第二步：2-(3-氰基-4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(2c)
tert-butyl-2-(3-cyano-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(2c)
将化合物2b(0.31g，1.08mmol)溶于1,4-二氧六环/水(4:1)混合溶剂中，依次添加1f(0.4g，1.18mmol)、四三苯基磷钯(0.12g，1.08mmol)和碳酸钾(0.35g，3.23mmol)，在氮气保护下于80℃反应5h。反应完成后，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化，得目标化合物(2c)(0.15g，33％)。LC-MS(ESI):m/z＝417.3[M+H] +
第三步：2-(3-氰基-4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(2d)
2-(3-cyano-4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(2d)
将化合物2c(0.13g，0.31mmol)溶于THF/H 2O＝4:1混合溶剂溶解后加入LiOH(0.02g,0.62mmol)，室温反应2h。加水，DCM萃取，收集水相，稀酸至pH＝4，用DCM萃取，用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到白色固体2d(0.12g，90％)。LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H] +
第四步：4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-3-甲腈(化合物2)
4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile(compound 2)
将化合物2d(67mg，0.19mmol)、化合物1i(46mg，0.37mmol)，DPEA(72mg，0.56mmol)和HATU(106mg，0.28mmol)溶于DMF中，室温反应过夜。反应完成后加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得到化合物27mg,8％)。LC-MS(ESI):m/z＝467.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,2H),8.26(d,1H),7.80(d,1H),7.23-7.13(m,4H),5.52-5.48(m,2H),4.77-4.63(m,3H),3.84–3.82(m,2H),3.26–3.24(m,2H),2.95-2.89(m,4H),2.77–2.74(m,1H).
实施例3：4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-N-甲基-1-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(化合物3)
4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-methyl-1-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide(compound 3)
Figure PCTCN2020135220-appb-000220
第一步：4-碘-1H-吡唑-3-羧酸(3b)
4-iodo-1H-pyrazole-3-carboxylic acid(3b)
将化合物3a(0.5g，1.88mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)和蒸馏水(2ml)中，再加入KOH(0.2g，3.76mmol)；然后，在60℃反应2小时。反应完成后，冷却，加水20mL，用乙酸乙酯20mLx3萃取。水相加酸调pH＝3，再加乙酸乙酯50mLx3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(3b)(0.43g，95％)。LC-MS(ESI):m/z＝239.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.66(s,2H),7.88(s,1H).
第二步：4-碘-N-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(3c)
4-iodo-N-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide(3c)
向化合物3b(0.3g，1.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.65g，5.04mmol)、甲胺盐酸盐(0.08g，2.52mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.528g，1.39mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后加水淬灭，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到类白色固体3c(0.150g，47％)。LC-MS(ESI):m/z＝252.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.60(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),2.71(s,3H)。
第三步：2-(4-碘-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(3e)
tert-butyl 2-(4-iodo-3-(methylcarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(3e)
向化合物3c(0.15g，0.60mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次添加碳酸铯(0.25g，1.79mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.13g，0.66mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用饱和盐水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到白色固体3e(0.170g，78％)。LC-MS(ESI):m/z＝366.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.04(s,1H),7.98(s,1H),4.99(s,2H),2.70(s,3H),1.43(s,9H).
第四步：2-(4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(3g)
tert-butyl2-(4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-(methylcarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate(3g)
向化合物3e(0.18g，0.49mmol)和化合物1f(0.2g，0.59mmol)在1,4-二氧六烷(18mL)和蒸馏水(4mL)的混合溶剂中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.057g，0.05mmol)和碳酸钠(0.16g，1.48mmol)，并将混合物在80℃和氮气保护下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用饱和盐水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到标题化合物3g，呈淡黄色固体(0.115g,52％)。LC-MS(ESI):m/z＝449.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(s,2H),(d,1H),8.01(s,1H),7.48(d,1H),7.23-7.21(m,2H),7.16-7.13(m,2H),5.01(s,2H),4.67–4.61(m,1H),3.25(t,2H),2.91(q,2H),2.71(d,3H),1.45(s,9H).
第五步：2-(4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-3-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(3h)
2-(4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-(methylcarbamoyl)-1H-pyrazol-1-yl)acetic acid(3h)
向化合物3g(0.115g，0.26mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加4N氯化氢二氧六烷溶液(6mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，去除溶剂，过滤得到的固体，用乙醚打浆，过滤，干燥，得到标题化合物3h，呈浅棕色固体(0.08g，80％)。LC-MS(ESI):m/z＝393.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(s,2H),8.05(d,1H),8.01(s,1H),7.48(d,1H),7.23-7.21(m,2H),7.16-7.13(m,2H),5.01(s,2H),4.67–4.61(m,1H),3.25(t,2H),2.91(q,2H),2.71(d,3H).
第六步：4-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-N-甲基-1-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(化合物3)
4-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-methyl-1-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide(compound 3)
在0℃下，向化合物1i(0.05g，0.41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中依次地缓慢添加化合物3h(0.080g，0.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09g，0.71mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.16g，0.31mmol)，并将混合物在室温下在氮气保护下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用蒸馏水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。用蒸馏水和饱和盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝1：0：0～:2：10：1)分离纯化，得到化合物3(14mg)。LC-MS(ESI):m/z＝499.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,2H),7.94(d,2H),7.46(d,1H),7.23-7.21(m,2H),7.15-7.13(m,2H),5.34(d,2H),4.79(s,1H),4.68–4.62(m,2H),3.83(d,2H),3.25(t,2H),2.91(q,2H),2.71(d,3H).
实施例4：(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物4)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone(compound4)
Figure PCTCN2020135220-appb-000221
第一步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(4b)
2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbohydrazide(4b)
将化合物4a(500mg,1.96mmol)溶于10mL DMF中，加入HATU(1.11g,2.94mmol)，DIPEA(758mg,5.88mmol)，室温搅拌，再加入水合肼(0.25mL)，室温反应过夜。反应完全后，直接用于下一步。
第二步：1-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼-1-羰基)环丙烷-1-羧酸乙酯(4c)
Ethyl 1-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)cyclopropane-1-carboxylate(4c)
往第一步的反应液中加入HATU(1.11g,2.94mmol)，DIEA(758mg,5.88mmol)，再加入1,1-环丙烷二甲酸单乙酯(620mg,3.92mmol)，室温搅拌3小时。反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，合并干燥有机相，得到化合物4c(675mg,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝410.2[M+H] +.
第三步：1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(4d)
Ethyl-1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropane-1-carboxylate(4d)
将化合物4c(500mg,1.22mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(582mg,2.44mmol)加热至75℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯、水萃取2次，干燥浓缩有机相，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝40：1)分离纯化，得到化合物4d(465mg,97％)。LC-MS(ESI):m/z＝392.2[M+H] +。
第四步：1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-羧酸(4e)
1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid(4e)
将化合物4d(465mg,1.19mmol)溶于10mL无水乙醇中，加入2mL水溶解的氢氧化锂(143mg,5.95mmol)，室温搅拌，反应2小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀 释，再加2N盐酸水溶液调pH至3，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干，得到化合物4e(205mg,48％)。LC-MS(ESI):m/z＝364.2[M+H] +.
第五步：(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物4)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone(compound 4)
将化合物4e(205mg,0.56mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU(322mg,0.85mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,1.68mmol)、化合物1i(139mg,1.12mmol)，室温反应2小时。TLC监测反应完全后，加乙酸乙酯、水萃取，饱和盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20：1)分离纯化，得到化合物4(25mg,9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：8.79-8.85(m,2H),8.38-8.40(d,1H),7.14-7.24(m,4H),4.81-4.68(m,3H),4.44(d,2H),3.28(m,2H),2.91-3.00(m,3H),2.73-2.76(m,1H),1.88-1.91(m,4H).
化合物5：2-(5-(6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物5)
2-(5-(6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 5)
Figure PCTCN2020135220-appb-000222
第一步：6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯(5b)
methyl 6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxylate(5b)
在250mL的单口瓶中加入化合物5a(6.95g,32mmol)溶于100mL的DMF中的溶液,加入2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐(5.71g,33.6mmol)和碳酸铯(22.95g,70.4mmol),在80℃反应2h，冷却至室温，过滤，再倒入300毫升水中，用乙酸乙酯100mL×3萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得到化合物5b(4.0g，产率46％)。LC-MS(ESI):m/z＝270.2[M+H] +。
第二步：6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基(氨基)哒嗪-3-羧酸(5c)
6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxylic acid(5c)
将化合物5b(4.0g,14.9mmol)溶于30毫升THF和10毫升水中，加入一水氢氧化锂(1.87g,44.6mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，再加硫酸氢钾水溶液调pH至4-5，再加入二甲基四氢呋喃，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物5c(3.2g,84％)。LC-MS(ESI):m/z＝256.2[M+H] +.
第三步：3-(2-(6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)哒嗪-3-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(5d)
Ethyl 3-(2-(6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazine-3-carbonyl)hydrazineyl)-3-oxopropanoate(5d)
将化合物5c(2.84g,11.1mmol)溶于DMF(50mL)中，再加入HATU(5.1g,13.4mmol)和DIPEA(4.3g,33.5mmol)，搅拌反应10分钟，然后再加入3-氧代-3-肼基丙酸乙酯(2.0g,13.4mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中(200mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物5d(3.0g,71％)。LC-MS(ESI):m/z＝384.2[M+H] +.
第四步：2-(5-(6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(5e)
ethyl 2-(5-(6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(5e)
将化合物5d(1.0g,2.6mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，加入伯吉斯试剂(1.24g,5.2mmol)加热至90℃，在氮气保护下微波反应30分钟。反应完全后，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)分离纯化，得到化合5e(480mg,51％)。LC-MS(ESI):m/z＝366.2[M+H] +.
第五步：2-(5-(6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(5f)
2-(5-(6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(5f)
将化合物5e(480mg,1.32mmol)溶于10毫升THF和5毫升水中，加入一水氢氧化锂(166mg,3.95mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，再加硫酸氢钾水溶液调pH至4-5，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干，得到化合物5f(420mg,94％)。LC-MS(ESI):m/z＝338.2[M+H] +.
第六步：2-(5-(6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物5)
2-(5-(6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridazin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 5)
将化合物5f(100mg,0.3mmol)溶于3毫升DMF中，加入CDI(58mg,0.36mmol)，室温搅拌30分钟，另外将4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(192mg,1.2mmol)溶于2毫升DMF，往里加入DIEA(155mg,1.2mmol)再将该溶液加入到5f的反应液中，反应1h，浓缩，先用HPLC(乙腈和水)进行分离，再用硅胶制备板分离(MeOH/DCM＝1/8)，得到化合物5(6mg,5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91-7.88(m,2H)，7.28-7.25(m,2H)，7.18-7.16(m,2H)，6.99(d,1H),4.82–4.75(m,2H)，4.69(s,1H),4.48(d,2H),3.88–3.82(m,2H),3.40–3.34(m,2H),2.94–2.89(m,3H),2.76–2.74(m,1H).
化合物6：2-(5-(2-((1-苯基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物6)
2-(5-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 6)
Figure PCTCN2020135220-appb-000223
第一步：(1-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6b)
tert-butyl(1-phenylpyrrolidin-3-yl)carbamate(6b)
将化合物6a(8.0g,43.0mmol)溶于DMF(100mL)中，再依次加入化合物溴苯(13.5g,85.9mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(4.0g,6.44mmol)、碳酸铯(22.5g,68.9mmol)和醋酸钯(965mg,4.3mmol)。在氮气的保护下100℃反应4小时。冷却至室温，过滤，将反应液倒入(200mL)水中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化，得到化合物6b(5.6g,50％)。LC-MS(ESI):m/z＝263.2[M+H] +.
第二步：1-苯基吡咯烷-3-胺(6c)
1-phenylpyrrolidin-3-amine(6c)
室温下，向化合物6b(5.6g,21.4mmol)中加入4N的盐酸1,4-二氧六环溶液(60mL)。搅拌反应1小时。反应完后浓缩得到6c(5.5g粗品)直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝163.2[M+H] +.
第三步：5-溴-N-(1-苯基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺(6d)
5-bromo-N-(1-phenylpyrrolidin-3-yl)pyrimidin-2-amine(6d)
将化合物6c(5.5g粗品)溶于NMP(80mL)中，加入DIEA(8.27g,64.1mmol)和5-溴-2-氯吡啶(4.13g,21.4mmol)，100℃搅拌反应2小时。将反应液倒入(300mL)水中，有大量固体析出，过滤，滤饼烘干，得到化合物6d(4.0g,两步收率58％)。LC-MS(ESI):m/z＝319.2和321.2[M+H] +.
第四步：2-((1-苯基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈(6e)
2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile(6e)
将化合物6d(1.0g,3.1mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，依次加入氰化亚铜(563mg,6.29mmol)、三乙胺(951mg,9.42mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(234mg,0.32mmol)，在氮气的保护下，加热至130℃，微波反应1小时。反应完全后，倒入水和乙酸乙酯体系，过滤，再用乙酸乙酯萃取两遍，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6e(600mg,73％)。LC-MS(ESI):m/z＝266.2[M+H] +.
第五步：2-((1-苯基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(6f)
2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid(6f)
将化合物6e(1.2g,4.5mmol)溶于20毫升异丙醇和5毫升水中，加入氢氧化钾(1.26g,22.5mmol)，反应混合物回流3小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相加硫酸氢钾水溶液调pH至4-5，再用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6f(510mg,40％)。LC-MS(ESI):m/z＝285.2[M+H] +.
第六步：3-氧代-3-(2-(2-((1-苯基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)丙酸乙酯(6g)
ethyl 3-oxo-3-(2-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazineyl)propanoate(6g)
将化合物6f(500mg,1.76mmol)溶于DMF(10mL)中，再加入HATU(802mg,2.11mmol)和DIPEA(681mg,5.28mmol)，搅拌反应10分钟，然后再加入3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(309mg,2.11mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中(200mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物6g(400mg,55％)。LC-MS(ESI):m/z＝413.2[M+H] +.
第七步：2-(5-(2-((1-苯基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(6h)
ethyl 2-(5-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(6h)
将化合物6g(1.0g,2.4mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，加入伯吉斯试剂(1.15g,4.9mmol)，在室温搅拌，在氮气保护下反应1小时。TLC监测反应完全后，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后，再柱层析(PE/EA＝1/1)，得到化合6h(300mg,32％)。LC-MS(ESI):m/z＝395.2[M+H] +.
第八步：2-(5-(2-((1-苯基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(6i)
2-(5-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(6i)
将化合物6h(250mg,0.63mmol)溶于9毫升THF和3毫升水中，加入一水氢氧化锂(133mg,3.17mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，再将水层加硫酸氢钾水溶液调pH至4-5，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6i(120mg,52％)。LC-MS(ESI):m/z＝367.2[M+H] +.
第九步：2-(5-(2-((1-苯基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物6)
2-(5-(2-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 6)
将化合物6i(120mg,0.33mmol)溶于3毫升DMF中，加入CDI(64mg,0.39mmol)，室温搅拌30分钟，另将4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(212mg,1.32mmol)溶 于2毫升DMF，加入DIEA(170mg,1.32mmol)再将该溶液加入到6i的反应液中，反应1h,先用HPLC(乙腈和水)进行分离，再硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/8)分离纯化，得到化合物6(11mg,7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83–8.79(m,2H)，8.38(d,1H),7.15(t,2H),6.61–6.52(m,3H)，4.81(s,1H),4.68–4.62(m,2H)，4.41(d,2H),3.85–3.83(m,2H)，3.62–3.58(m,1H)，3.34–3.28(m,1H)，3.24–3.20(m,1H)，2.92–2.89(m,1H)，2.76–2.73(m,1H),2.34–2.29(m,1H),2.10–2.05(m,1H).
化合物7：2-(5-(2-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物7)
2-(5-(2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 7)
Figure PCTCN2020135220-appb-000224
第一步：(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7b)
tert-butyl(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate(7b)
将起始物质7a(20g,68.2mmol)溶解于200mL的甲醇中，然后加入一缩二碳酸二叔丁酯(16.4g,75.1mmol)以及三乙胺(20.7g,204.6mmol)，室温搅拌过夜，点板检测反应完全，旋掉大部分溶剂，加入300mL的饱和碳酸氢钠溶液，然后用300mL的乙酸乙酯萃取三次，合 并有机相，用无水硫酸钠干燥旋干，得到白色固体7b(21g，收率71.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝313.2[M+H] +.
第二步：(5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7c)
tert-butyl(5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate(7c)
在250mL的单口瓶中加入化合物7b(6.0g,19.2mmol)，用甲苯(60mL)和水(6mL)溶解，加入环丙基硼酸(2.2g,25.0mmol)、磷酸钾(8.2g,38.4mmol)、Pd 2(dba) 3(1.8g,1.9mmol)、Xphos(1.8g,3.8mmol)，用氮气置换3次，100℃反应5h，用水溶液(100mL)淬灭，EA萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE：EA＝4：1)得化合物7c(6.2g，粗品)，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝218.2[M-55] +.
第三步：5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(7d)
5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine(7d)
在250mL的单口瓶中加入化合物7c(6.2g，粗品)，用DCM(50mL)溶解，加入TFA(50mL)，室温搅拌18h，用饱和碳酸氢钠(10mL)调节pH到9，DCM(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)分离纯化，得化合物7d(2.3g,68％)。LC-MS(ESI):m/z＝174.2[M+H] +.
第四步：5-溴-N-(5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)嘧啶-2-胺(7e)
5-bromo-N-(5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine(7e)
在100mL的单口瓶中加入化合物7d(2.3g，11.9mmol)，用EtOH(15mL)溶解，加入DIPEA(3.8g，29.7mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(3.8g，29.7mmol)，在90℃搅拌3h，冷却至室温，抽滤，干燥得白色固体化合物7e(2.2g,56％)。LC-MS(ESI):m/z＝330.1[M+H] +.
第五步：2-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(7f)
methyl 2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(7f)
在250mL的高压釜中加入化合物7e(2.2g,6.7mmol)，用甲醇(20mL)和DMF(20mL)溶解，加入Pd(dppf)Cl 2(2.0g,2.7mmol)，一氧化碳置换3次，在20atm和100℃反应10h，用硅藻土过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)分离纯化，得到白色固体化合物7f(0.45g,22％)。LC-MS(ESI):m/z＝310.3[M+H] +.
第六步：2-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(7g)
2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylicacid(7g)
在100mL的茄形瓶中加入化合物7f(0.45g,1.5mmol)，THF(5mL)和水(5mL)溶解，室温搅拌反应3h，用HCl(1M)调节pH到4-5，过滤得白色固体化合物7g(0.36g,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝296.2[M+H] +.
第七步：3-(2-(2-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(7h)
ethyl 3-(2-(2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazineyl)-3-oxopropanoate(7h)
在100mL的茄形瓶中加入化合物7g(0.36g,1.2mmol)，用DMF(5mL)溶解，加入DIPEA(0.39g,3.0mmol)、HATU(0.6g,1.6mmol)，室温搅拌10分钟，加入3-氧代-3-肼基丙酸乙酯(0.36g,1.2mmol)，室温继续搅拌反应过夜，加入水(10mL)，用EA(2x20mL)萃取，硅胶柱层析(PE/EA＝2/3)分离纯化，得到白色固体化合物7h(0.6g)。LC-MS(ESI):m/z＝424.3[M+H] +.
第八步：2-(5-(2-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(7i)
ethyl 2-(5-(2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(7i)
将化合物7h(550mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和DMF(2mL)中，加入三乙胺(328mg,3.3mmol)，冰浴下加入对甲苯磺酰氯(297mg,1.56mmol)，再升至室温，搅拌，在氮气保护下反应4小时。TLC监测反应完全后，加碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)分离纯化，得到化合7i(200mg,38％)。LC-MS(ESI):m/z＝406.2[M+H] +.
第九步：2-(5-(2-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(7j)
2-(5-(2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(7j)
将化合物7i(200mg,0.49mmol)溶于9毫升THF和3毫升水中，加入一水氢氧化锂(104mg,2.5mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，再将水层加硫酸氢钾水溶液调pH至4-5，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物7j(140mg,76％)。LC-MS(ESI):m/z＝378.2[M+H] +.
第十步：2-(5-(2-((5-环丙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物7)
2-(5-(2-((5-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 7)
将化合物7j(120mg,0.32mmol)溶于3毫升DMF中加入CDI(62mg,0.38mmol)，室温搅拌30分钟，再将4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(205mg,1.28mmol)溶于2毫升DMF，用DIEA(165mg,1.28mmol)游离，加入到6i的反应液中反应1h，先用制备型HPLC(乙腈和水)分离，再用硅胶制备板分离(MeOH/DCM(v/v)＝1/8)纯化，得到化合物7(5mg,3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝484.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.63(s,1H),8.82–8.79(m,2H)，8.36(d,1H),7.08(d,1H),6.92–6.87(m,2H)，4.81–4.66(m,3H)，4.41(d,2H),3.86–3.82(m,2H)，3.25–3.21(m,2H)，2.91–2.88(m,3H)，2.78–2.76(m,1H)，1.90–1.86(m,1H)，0.91–0.89(m,2H),0.62–0.60(m,2H).
实施例8：2-((5-(5-(2-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-氧代乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(化合物8)
2-((5-(5-(2-(6,7-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)-2-oxoethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbonitrile(compound 8)
Figure PCTCN2020135220-appb-000225
第一步：(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8b)
tert-butyl(5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate(8b)
将化合物8a(28.9g,98.6mmol)溶于甲醇(500ml)中，加入三乙胺(29.9g,296mmol)，室温搅拌10分钟后分次加入(Boc) 2O(21.5g,98.6mmol)，加毕，室温搅拌过夜；反应液减压蒸干，剩余物加水600ml搅拌1小时后过滤，滤饼干燥后，得到化合物8b(30.0g，97.4％)。
第二步：(5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8c)
tert-butyl(5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate(8c)
将化合物8b(6.8g,21.8mmol)溶于DMF(80ml)中，加入Zn(CN) 2(3.5g,29.9mmol)，用氮气置换3次后，加入Pd(PPh 3) 4(3.9g,3.4mmol)，用氮气置换3次后，升温至100℃搅拌过夜；反应液加压蒸去DMF，剩余物硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化，得到8c(4.8g,85.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝259.3[M+H] +.
第三步：2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈盐酸盐(8d)
2-amino-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbonitrile hydrochloride(8d)
将8c(4.8g,18.6mmol)置于100ml单口瓶中，加入HCl-二氧六环(60ml)，加毕，室温搅拌过夜，反应液加压蒸干，得到化合物8d(3.6g,100％)。
第四步：2-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(8e)
2-((5-bromopyrimidin-2-yl)amino)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbonitrile(8e)
将化合物8d(3.6g,18.6mmol)和5-溴嘧啶-2-胺(3.2g,18.6mmol)溶于无水乙醇(100ml)中，加入DIPEA(12.0g,93.0mmol)，加毕，升温至90℃搅拌过夜；反应液减压蒸干，剩余物加水100ml，搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥，得到化合物8e(5.1g，87.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝315.3[M+H] +.
第五步：2-((5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(8f)
methyl 2-((5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(8f)
将化合物8b(4.0g,12.7mmol)置于高压釜中，加入DMF(30ml)，MeOH(30ml)和DIPEA(4.9g,38.1mmol)，最后加入Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(490mg,0.6mmol)，加毕，用一氧化碳置换3次后，通入一氧化碳至压力为3.0MPa，加热至110℃反应15小时，反应液减压蒸干，剩余物硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化，得到8f(2.8g,74.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝295.3[M+H] +.
第六步：2-((5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(8g)
2-((5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid(8g)
将8f(2.8g,9.5mmol)置于100ml单口瓶中，依次加入甲醇/水＝1/1(40ml)和LiOH·H 2O(2.0g,47.5mmol)，加毕，室温搅拌5小时后减压蒸去甲醇，水相用1N稀盐酸调pH＝5，搅拌10分钟后过滤，滤饼干燥，得到化合物8g(2.5g,93.9％)。
第七步：3-(2-(2-((5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(8h)
Ethyl 3-(2-(2-((5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazinyl)-3-oxopropanoate(8h)
将8g(2.5g,8.9mmol)和3-氧代-3-肼基丙酸乙酯(1.4g,9.3mmol)溶于DMF(50ml)中，依次加入DIPEA(2.3g,17.8mmol)和HATU(4.1g,10.7mmol)，加毕室温搅拌过夜；反应液加水80ml，乙酸乙酯萃取4次，有机相用饱和NaCl水溶液洗3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，剩余物用硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)分离纯化，得到化合物8h(1.9g,52.3％)。
第八步：2-(5-(2-((5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(8i)
Ethyl 2-(5-(2-((5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(8i)
将化合物8h(1.9g,6.8mmol)溶于无水THF(30ml)中，加入伯吉斯试剂(3.2g,13.6mmol)，加毕，室温搅拌过夜；反应液减压蒸干，剩余物硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)分离纯化，得到化合物8i(1.0g，37.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝391.2[M+H] +.
第九步：2-(5-(2-((5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(8j)
2-(5-(2-((5-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(8j)
将化合物8i(1.0g,2.6mmol)溶于THF/H 2O＝2/1(15ml)中，加入LiOH·H 2O(328mg,7.8mmol)，加毕，室温搅拌过夜；反应液减压蒸去THF，水相用1N稀盐酸调pH＝5，搅拌10分钟后过滤，滤饼干燥得8j(0.8g,84.9％)。
第十步：2-((5-(5-(2-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-氧代乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈(化合物8)
2-((5-(5-(2-(6,7-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)-2-oxoethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2,3-dihydro-1H-indene-5-carbonitrile(compound 8)
将8j(0.8g,2.2mmol)和4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(707mg,4.4mmol)溶于DMF(20ml)，依次加入DIPEA(1.4g,11mmol)和HATU(988mg,2.6mmol)，加毕，室温搅拌过夜；反应液缓慢滴入冰水中，搅拌2分钟后过滤，滤饼用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝15/1)分离纯化，得到化合物8(47mg,4.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(brs,2H),8.42(d,1H),7.69(s,1H),7.63(d,1H),7.45(s,1H),8.81(s,1H),4.77-4.72(m,1H),4.68(s,1H),4.43(s,1H),4.39(S,1H),3.87-381(m,2H),3.41-3.32(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.91(t,1H),2.75(t,1H)。LC-MS(ESI):m/z＝469.1[M+H] +。
化合物9：2-(5-(2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物9)
2-(5-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 9)
Figure PCTCN2020135220-appb-000226
第一步：(5-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9b)
tert-butyl(5-formyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate(9b)
将起始物质8b(10g,32.1mmol)溶解于400mL的无水四氢呋喃中，然后在零下78℃的条件下加入正丁基锂(2.5M,32mL,80.1mmol)，将反应混合物在同样的温度下搅拌30分钟，然后在零下78度的条件下加入DMF(12.5mL,160.5mmol)，混合物被慢慢恢复到室温，然后再搅拌15分钟。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶柱层析(PE/EA＝6/1)分离纯化，得到白色固体9b(5.8g，收率69％)。LC-MS(ESI):m/z＝262.2[M+H] +.
第二步：(5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9c)
tert-butyl(5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate(9c)
在250mL的单口瓶中加入化合物9b(5.8g,22.2mmol)和二氯甲烷(100mL)，在零下10℃加入DAST(7.2g,44.4mmol)，升至室温反应48h，用水溶液(100mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(50mL×1)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝9/1)分离纯化，得到白色固体9c(4.2g，67％)。LC-MS(ESI):m/z＝284.2[M-55] +.
第三步：5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(9d)
5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine(9d)
室温下，向化合物9c(4.2g,14.8mmol)中加入4N的盐酸1,4-二氧六环溶液(60mL)。搅拌反应1小时。反应完后浓缩，得到9d(3.3g粗品)直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝184.2[M+H] +.
第四步：2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(9e)
methyl 2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(9e)
在100mL的单口瓶中加入化合物9d(3.3g，18.0mmol)，用NMP(40mL)溶解，加入DIPEA(7.0g，54.1mmol)、2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯(3.1g，18.0mmol)，在100℃搅拌2h，冷却至室温，倒入水中，有固体析出，抽滤，干燥得到淡黄色固体化合物9e(2.5g,44％)。LC-MS(ESI):m/z＝320.1[M+H] +.
第五步：2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(9f)
2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid(9f)
在100mL的茄形瓶中加入化合物9e(2.5g,7.84mmol)，用THF(30mL)和水(20mL)溶解，加入氢氧化钠(940mg,23.51mmol)，回流搅拌反应3h，浓缩掉四氢呋喃，用HCl(1M)调节pH到4-5，过滤得到白色固体化合物9f(2.0g,84％)。LC-MS(ESI):m/z＝306.2[M+H] +.
第六步：3-(2-(2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(9g)
ethyl 3-(2-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazineyl)-3-oxopropanoate(9g)
在100mL的茄形瓶中加入化合物9f(3.6g,11.76mmol)，用DMF(50mL)溶解，加入DIPEA(4.55g,35.29mmol)、HATU(6.7g,17.64mmol)，室温搅拌10分钟，加入3-氧代-3-肼基丙酸乙酯(2.06g,14.11mmol)，室温继续搅拌反应过夜，倒入水中，有黄色固体析出，过滤，滤饼烘干得到黄色固体化合物9g(4.0g,78％)。LC-MS(ESI):m/z＝434.3[M+H] +.
第七步：2-(5-(2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(9h)
ethyl 2-(5-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(9h)
将化合物9g(4.0g,9.24mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，加入伯吉斯试剂(4.4g,18.48mmol)，在氮气保护下70℃反应1小时。TLC监测反应完全后，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)分离纯化，得到化合物9h(2.8g,73％)。LC-MS(ESI):m/z＝416.2[M+H] +.
第八步：2-(5-(2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(9i)
2-(5-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(9i)
将化合物9h(2.8g,6.75mmol)溶于30毫升THF和10毫升水中，加入一水氢氧化锂(850mg,20.24mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，再将水层加硫酸氢钾水溶液调pH至4-5，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物9i(2.3g,88％)。LC-MS(ESI):m/z＝388.2[M+H] +.
第九步：2-(5-(2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物9)
2-(5-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 9)
将化合物9i(387mg,1.0mmol)溶于5毫升DMF中加入CDI(195mg,1.2mmol)，室温搅拌30分钟，再将4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(482mg,3.0mmol)溶于2毫升DMF，用DIEA(516mg,4.0mmol)游离，加入到9i的反应液中反应1h,倒入水中，用DCM/MeOH/MeCN的混合溶剂萃取，旋干，先用HPLC(乙腈和水)进行分离，再硅胶柱层析分离(THF/DCM＝1/3)纯化，得到化合物9(70mg,14％)。LC-MS(ESI):m/z＝494.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83–8.79(m,2H)，8.38–8.36(m,1H),7.40(d,3H),6.97(t,1H),4.81–4.68(m,3H)，4.43–4.39(m,2H)，3.87–3.81(m,2H)，3.35–3.31(m,2H)，3.02–2.72(m,4H).
实施例10：N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺(化合物10)
N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)benzo[d]oxazole-5-carboxamide(compound 10)
Figure PCTCN2020135220-appb-000227
第一步:2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯并[d]噁唑-5-羧酸叔丁酯(10c)
tert-butyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate(10c)
将3-氨基-4-羟基苯甲酸叔丁酯(10a)(3g,14.34mmol)、3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐10b(3.37g，17.20mmol)溶解在乙醇(20mL)中并在80℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应冷却至室温，减压浓缩乙醇，然后将残余物溶于二氯甲烷中，用蒸馏水洗涤有机相，分离各层，将有机相减压浓缩，得到目标化合物(10c)，呈白色固体(4g，91.37％)。LC-MS(ESI):m/z＝306.1[M+H] +
第二步：2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯并[d]噁唑-5-羧酸(10d)
2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)benzo[d]oxazole-5-carboxylic acid(10d)
将化合物10c(4.9g，4.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(2mL)中，在室温下搅拌3小时。反应完成后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液以调节pH值为中性，然后用二氯甲烷萃取。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物10d，呈淡黄色固体(3.9g，97.51％)。LC-MS(ESI):m/z＝250.3[M+H] +
第三步：2-(5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨甲酰基)苯并[d]噁唑-2-基)乙酸乙酯(10f)
ethyl 2-(5-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamoyl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetate(10f)
在单口瓶中，依次加入化合物10d(1.2g，4.81mmol)，DMF(20mL)，HATU(2.2g，5.78mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10mmol)，搅拌反应15分钟后加入化合物1B(0.77g,5.78mmol)，继续室温下搅拌反应1小时。反应完成后，用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析(DCM：MeOH＝60：1)分离，得到目标化合物10f，呈白色固体(1.2g，68.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝365.3[M+H] +
第四步：2-(5-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨甲酰基)苯并[d]噁唑-2-基)乙酸(10g)
2-(5-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamoyl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetic acid(10g)
向化合物10f(1.2g，3.29mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中添加氢氧化锂(0.44g，11mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将混合物用10％柠檬酸水溶液处理以调节pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用乙醚打浆得到目标化合物10g，呈黄色固体(1.0g，90.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝337.2[M+H] +
第五步：N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺(化合物10)
N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)benzo[d]oxazole-5-carboxamide(compound 10)
在室温下，向化合物10g(0.12g，0.35mmol)、氯化四甲基脲六氟磷酸盐(0.12g,0.42mmol)、N-甲基咪唑(0.04g,0.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次地缓慢添加中间体1i(0.11g，0.61mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.13g，1mmol)，并将混合物在室温下在氮气保护下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。用饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(DCM：MeOH＝25：1)分离纯化，得到化合物1015mg,9.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝443.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77-8.75(m,1H),8.26-8.24(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.25-7.22(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.81-4.69(m,3H),4.43-4.40(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.31–3.32(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.87-2.74(m,2H).
实施例11：1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3-(2-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯并[d]噁唑-6-基)脲(化合物11)
1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-3-(2-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)benzo[d]oxazol-6-yl)urea(compound 11)
Figure PCTCN2020135220-appb-000228
第一步：2-(6-硝基苯并[d]噁唑-2-基)乙酸乙酯(11c)
ethyl 2-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)acetate(11c)
将化合物11a(2.00g，12.98mmol)、化合物11b((2.03g，12.98mmol))溶于四氢呋喃(40mL)中，冰浴下缓慢加入Cs 2CO 3(8.46g，25.95mmol)，氮气置换后，在45℃反应5小时。反应完成后冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(PE：EA＝40：1)分离纯化，得到(11c)(3.00g，92.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝251.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,1H),8.32(dd,1H),7.85–7.80(m,1H),4.27(q,2H),4.10–4.05(m,2H),2.04(s,1H),1.31(dd,3H).
第二步：2-(6-氨基苯并[d]噁唑-2-基)乙酸乙酯(11d)
ethyl 2-(6-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)acetate(11d)
将化合物11c(1.6g，6.4mmol)溶于甲醇中，加入Pd/C(160mg)，置换氢气后，反应过夜。DCM:MeOH＝10：1显示反应完全。过滤反应液，减压浓缩后，得到(11d)(1.18g，84％)。
第三步：2-(6-(3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)脲基)苯并[d]噁唑-2-基)乙酸乙酯(11f)
ethyl 2-(6-(3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ureido)benzo[d]oxazol-2-yl)acetate(11f)
将化合物11d(1.18g，5.36mmol)、化合物1B(1.09g，6.43mmol)溶于无水二氯甲烷中，加入三光气(557mg，1.88mmol)，缓慢滴加DIPEA(2.71g，26.8mmol)，室温反应10min。反应完成后，将反应液用饱和氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析(DCM：MeOH＝60：1)分离纯化，得到为白色固体的产物11f(1.15g，56.6％)。
第四步：2-(6-(3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)脲基)苯并[d]噁唑-2-基)乙酸(11g)
2-(6-(3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ureido)benzo[d]oxazol-2-yl)acetic acid(11g)
将化合物11f(1.15g，3.03mmol)溶于甲醇中，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液(318mg，7.58mmol)，室温反应。反应完成后，将混合物浓缩加水过滤，滤液用HCl调节pH＝3-4，并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得白色固体为产物11g(1.0g，93.9％)。
第五步：1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3-(2-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)苯并[d]噁唑-6-基)脲(化合物11)
1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-3-(2-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)benzo[d]oxazol-6-yl)urea(compound 11)
将化合物11g(400mg，1.138mmol)、11h(212mg，1.707mmol)溶于DMF中，加入HATU(866mg，2.277mmol)，滴加DIPEA(0.79ml，5.692mmol)，室温反应。反应完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(DCM：MeOH＝15：1)分离纯化，得到化合物11(386mg，74.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝458.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,1H),7.94(dd,1H),7.54–7.48(m,1H),7.25(dt,2H),7.18–7.13(m,2H),7.08(m,1H),6.50(d,1H),4.80(s,1H),4.68(s,1H),4.49–4.39(m,1H),4.30(d,2H),3.91–3.80(m,2H),3.22(d,1H),3.18(d,1H),2.88–2.72(m,4H).
实施例12：1-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酮(化合物12)
1-(6,7-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)-2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethanone(compound 12)
Figure PCTCN2020135220-appb-000229
第一步:2-((2,3-二氢1H-茚2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-羧酸乙酯(12c)
ethyl 2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidine-5-carboxylate(12c)
将2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-羧酸乙酯(12a)(2.2g,10mmol)、2-氨基茚满(1B)(1.33g，10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.6g，20mmol)溶解在乙醇(20mL)中并在90℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，过滤所得固体，用乙醇(20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物(12c)，呈米色固体(1.4g，45％)。LC-MS(ESI):m/z＝314.1[M+H] +。
第二步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-羧酸(12d)
2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidine-5-carboxylic acid(12d)
向化合物2-((2,3-二氢1H-茚2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-羧酸乙酯((12c)(1.2g，4.5mmol)在四氢呋喃(30mL)和蒸馏水(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1.08g，27mmol)，将反应将混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，向其中添加2N盐酸水溶液以调节pH值为3，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(12d)1.05g，呈淡黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝286.2[M+H] +
第三步：3-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(12f)
ethyl 3-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidine-5-carbonyl)hydrazinyl)-3-oxopropanoate(12f)
在0℃下，向化合物(12d)(1.05g，3.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中依次地缓慢添加化合物(2e)(0.65g，4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10mmol)和HATU(1.52g，4mmol)，并将混合物在室温下在氮气流下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析分离，得到标题化合物(12f)，呈白色固体(1.21g，79％)。LC-MS(ESI):m/z＝414.2[M+H] +
第四步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(12g)
ethyl 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(12g)
在0℃下，向化合物(12f)(1.21g，2.9mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中添加N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(1.6g，5.5mmol)，并且将混合物在70℃和氮气气氛下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用蒸馏水(80mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物(12g)，呈黄色固体(0.86g，75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝396.2[M+H] +
第五步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(12h)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(12h)
向化合物(12g)(0.86g，2.2mmol)在四氢呋喃(10mL)和蒸馏水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加氢氧化锂(0.44g，11mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用2N盐酸水溶液处理以调节pH为2或更低，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用乙醚打浆，得到目标化合物12h，呈黄色固体(0.59g，73％)。LC-MS(ESI):m/z＝368.2[M+H] +
第六步：1-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酮(化合物12)
1-(6,7-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)-2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-methoxypyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethanone(compound 12)
在0℃下，向化合物(12h)(0.12g，0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次地缓慢添加中间体1i(0.11g，0.66mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和HATU(0.14g，0.36mmol)，并将混合物在室温下在氮气保护下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用蒸馏水 (30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。用饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物12(14mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝474.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),8.24(s,1H),7.79(s,1H),7.33–7.12(m,4H),4.87(s,2H),4.19(s,3H),4.06-3.85(m,3H),3.49-3.40(m,4H),3.10-2.85(m,4H).
实施例13：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5-(5-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)烟腈(化合物13)
2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-5-(5-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)nicotinonitrile(compound 13)
Figure PCTCN2020135220-appb-000230
第一步：5-碘-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(13b)
ethyl 5-iodo-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate(13b)
向化合物13a(10.0g，59.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(14.8g，65.8mmol)，将混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。用饱和盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到标题化合物13b，呈白色固体(10.0g,57％)。LC-MS(ESI):m/z＝294.0[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.48(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),4.24(q,2H),1.28(t,3H).
第二步：5-氰基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(13c)
ethyl 5-cyano-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate(13c)
向化合物13b(5.0g，17.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氰化锌(4.0g，34.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0.99g，0.86mmol)，将混合物在110℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mLx4)萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到标题化合物13c，呈白色固体(1.3g,40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝193.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.12(s,1H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),4.26(q,2H),1.29(t,3H).
第三步：6-氯-5-氰基烟酸乙酯(13d)
ethyl 6-chloro-5-cyanonicotinate(13d)
向化合物13c(1.3g，6.8mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入三氯氧磷(6ml)，将混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～1：1)分离纯化，得到标题化合物13d，呈白色固体(0.9g,64％)。LC-MS(ESI):m/z＝211.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.12(s,1H),8.91(s,1H),4.38(q,2H),1.35(t,3H).
第四步：5-氰基6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)烟酸乙酯(13f)
ethyl 5-cyano-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)nicotinate(13f)
向化合物13d(0.9g，4.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1B(1.1g，6.4mmol)和碳酸铯(2.8g，8.5mmol)，将混合物在110℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到标题化合物13f，呈类白色固体(1.25g,96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝308.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.23-7.20(m,2H),7.17-7.14(m,2H),4.96-4.92(m,1H),4.28(q,2H),3.25(dd,2H),3.06(dd,2H),1.30(t,3H).
第五步：5-氰基-6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)烟酰肼(13g)
5-cyano-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)nicotinohydrazide(13g)
向化合物13f(0.7g，2.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入水合肼(4ml)，将混合物在80℃反应16小时。反应完成后，将反应液过滤，乙醇洗涤。旋干，得到标题化合物13g，呈灰色固体(350mg,63％)。LC-MS(ESI):m/z＝294.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.23-7.20(m,2H),7.17-7.14(m,2H),4.96-4.92(m,1H),4.28(q,2H),3.25(dd,2H),3.06(dd,2H),1.30(t,3H).
第六步：3-(2-(5-氰基-6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)烟酰基)肼基)-3-氧代丙酸叔丁酯(13i)
tert-butyl 3-(2-(5-cyano-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)nicotinoyl)hydrazineyl)-3-oxopropanoate(13i)
向化合物13g(0.35g，1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入13h(0.23g，1.4mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.54g，1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39g，3.0mmol)，将混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到标题化合物13i，呈棕色固体(720mg)。LC-MS(ESI):m/z＝434.1[M-H] +。
第七步：2-(5-(5-氰基-6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-乙酸叔丁酯(13j)
tert-butyl 2-(5-(5-cyano-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(13j)
向化合物13i(0.72g，1.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-甲苯磺酰氯(0.63g，3.3mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺(0.57g,3.3mmol)，将混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到标题化合物13j，呈灰色固体(150mg,两步收率30％)。LC-MS(ESI):m/z＝418.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,1H),7.24-7.22(m,2H),7.17-7.15(m,2H),4.98-4.92(m,1H),8.12(s,2H),3.27(dd,2H),3.06(dd,2H),1.43(s,9H).
第八步：2-(5-(5-氰基-6-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(13k)
2-(5-(5-cyano-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyridin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(13k)
向化合物13j(0.15g，0.36mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(4ml)，将混合物在室温下反应16小时。反应完成后，将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物13k，呈灰色固体(120mg,92％)。LC-MS(ESI):m/z＝362.1[M+H] +
第九步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-5-(5-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)烟腈(化合物13)
2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-5-(5-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)nicotinonitrile(compound 13)
向化合物13k(0.12g，0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中依次地缓慢添加化合物1i(0.11g，0.66mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.21g，1.7mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.26g，0.50mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，往反应液加入二氯甲烷(20mL)，并且用水(20mL)稀释，用二氯甲烷萃取(20mLx3)。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝1：0：0～2：10：1)分离纯化，得到白化合物13(20mg,13％)。LC-MS(ESI):m/z＝468.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(dd,1H),8.39(dd,1H),8.02(d,1H),7.24-7.20(m,2H),7.17-7.14(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.81(s,1H),4.68(s,1H),4.41(d,1H),3.27(dd,2H),3.06(dd,2H),2.91(t,1H),2.75(t,1H).
实施例14：N-(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)-1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酰胺(化合物14)
N-(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-5-carboxamide(compound 14)
Figure PCTCN2020135220-appb-000231
第一步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(14b)
methyl 2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(14b)
将起始物质14a(8.63g,50mmol)溶解于200mL的NMP中，然后加入2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐(8.48g,50mmol)以及DIEA(14.2g,110mmol)，在100℃搅拌反应2小时。将反应液倒入(600mL)水中，有大量固体析出，过滤，滤饼烘干，得到化合物14b(9.8g,73％)。LC-MS(ESI):m/z＝270.2[M+H] +。
第二步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(14c)
2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbohydrazide(14c)
在250mL的单口瓶中加入化合物14b(8.5g,31.6mmol)和乙醇(100mL)，再加入水合肼(39.5g,632mmol)，室温搅拌过夜，有大量固体析出，然后再过滤，滤饼烘干得到化合物14c(6.8g,80％)。LC-MS(ESI):m/z＝270.2[M+H] +.
第三步：(1-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼-1-羰基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(14d)
tert-butyl(1-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)cyclopropyl)carbamate(14d)
将化合物14c(6.8g,25.28mmol)溶于DMF(80mL)中，再加入HATU(14.41g,37.92mmol)和DIPEA(9.78g,75.84mmol)，搅拌反应10分钟，然后再加入1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙烷-1-羧酸(5.09g,25.28mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中(250mL)，有大量固体析出，过滤，滤饼烘干得到化合物14d(8.0g,70％)。LC-MS(ESI):m/z＝453.2[M+H] +.
第四步：(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(14e)
tert-butyl(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)carbamate(14e)
将化合物14d(4.0g,8.85mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，加入伯吉斯(Burgess)试剂(4.22g,17.7mmol)加热至70℃，氮气保护下反应1h。反应完全后，加水和乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)分离纯化，得到化合14e(2.1g,55％)。LC-MS(ESI):m/z＝435.1[M+H] +.
第五步：5-(5-(1-氨基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)嘧啶-2-胺(14f)
5-(5-(1-aminocyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)pyrimidin-2-amine(14f)
室温下，向化合物14e(500mg,1.15mmol)中加入4N的盐酸1,4-二氧六环溶液(10mL)。搅拌反应1小时。反应完后浓缩，得到14f(400mg粗品)直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝335.2[M+H] +.
第六步：N-(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)-1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酰胺(化合物14)
N-(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine-5-carboxamide(compound 14)
将化合物14f(400mg,1.19mmol)溶于5毫升DMF中，加入三乙胺(721mg,7.14mmol)和CDI(193mg,1.19mmol)，室温搅拌1h，再加入4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(191mg,1.19mmol)，反应过夜，倒入水中有固体析出，固体直接用硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/8)分离纯化，得到化合物14(70mg,12％)。
LC-MS(ESI):m/z＝485.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.75(d,2H)，8.35(d,1H),7.87(s,1H),7.23–6.95(m,4H)，4.73–4.67(m,1H)，4.55(s,2H),3.70–3.67(m,2H)，3.29–3.25(m,2H)，2.96–2.91(m,2H)，2.75–2.74(m,2H)，1.55–1.52(m,2H)，1.31–1.28(m,2H).
实施例15：(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物15)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)(3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone(compound15)
Figure PCTCN2020135220-appb-000232
第一步：(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物15)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)(3,4,6,7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone(compound 15)
将4e(100mg,0.28mmol)溶于DMF(2mL)中，冰浴降温至0℃。搅拌下加入4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶二盐酸盐(70mg,0.36mmol)。加入HATU(136mg,0.36mmol)，逐滴滴入三乙胺(0.4mL,2.75mmol)，室温搅拌过夜。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取。合并有机相，用水(100mL)洗涤一次。用硫酸钠干燥、过滤、旋干，将残留物用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物15(30mg,23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝469.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.77(m,2H),8.47–8.27(m,1H),7.48(s,1H),7.33–7.18(m,2H),7.18–7.03(m,2H),4.79–4.61(m,1H),4.48(s,2H),3.81(s,2H),3.29–3.23(m,2H),2.93(dd,2H),2.64–2.52(m,2H),1.72–1.63(m,2H),1.63–1.48(m,2H).
实施例16：N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物16)
N-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide(compound 16)
Figure PCTCN2020135220-appb-000233
第一步：N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物16)
N-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-yl)-1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide(compound 16)
将化合物4e(130mg，0.3577mmol)、16h(72mg，0.5366mmol)溶于DMF中，加入HATU(272mg，0.7155mmol)，滴加DIPEA(0.25ml，13.789mmol)，室温反应。反应完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析分离纯化，得到化合物16(65mg，37.89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(d,2H),8.39(t,1H),7.75(d,1H),7.25–7.19(m,4H),7.17–7.13(m,2H),7.09(s,1H),6.96(s,1H),6.83(dd,1H),4.69(dd,1H),3.27(dd,2H),2.93(dd,2H),2.07(dd,2H),1.97(dd,2H)。
实施例17：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,2-二氟-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物17)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,2-difluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 17)
Figure PCTCN2020135220-appb-000234
往烧瓶中加入二异丙胺(0.038g，0.38mmol)和四氢呋喃(4ml),在-78℃下滴加n-BuLi(0.15ml，0.38mmol)，搅拌0.5h后，往烧瓶中滴加化合物17a(0.036g，0.075mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液并在-78℃搅拌0.5h。然后往反应液中滴加N-氟代双苯磺酰胺(0.12g，0.38mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液并在-78℃搅拌0.5h。然后继续搅拌至室温。反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵(20mL)溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取(30mLx3)。用饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝1：0：0～2：10:1)分离纯化，得到化合物17(7mg,18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝480.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,1H),8.89(s,1H),8.59(d，2H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.14(m,2H),4.84(s,2H),4.76–4.71(m,1H),3.99(s,1H),3.93(s,1H),3.29(dd,2H),2.95(dd,2H),2.87–2.83(m,2H).
实施例18：(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物18)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methanone(compound 18)
Figure PCTCN2020135220-appb-000235
第一步：(1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丙基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物18)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclopropyl)(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methanone(compound 18)
将4e(100mg,0.28mmol)溶于DMF(2mL)中，冰浴降温至0℃。搅拌下加入1-(甲磺酰基)哌嗪三氟乙酸盐(100mg,0.36mmol)。加入HATU(136mg,0.36mmol)，逐滴滴入三乙胺(0.4mL,2.75mmol)，室温搅拌过夜。加入水(50mL)，搅拌均匀，析出固体，抽滤，将固体用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物18(20mg,14％)。
LC-MS(ESI):m/z＝510.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83(d,2H),8.39(d,1H),7.25–7.19(m,2H),7.18–7.11(m,2H),4.76–4.64(m,1H),3.73–3.54(m,4H),3.34–3.30(m,1H),3.28–3.23(m,1H),3.20–3.07(m,4H),2.94(dd,2H),2.89(s,3H),1.73–1.62(m,2H),1.62–1.49(m,2H).
实施例19：N-2-((2,3-二氢-1H-茚-2基)氨基)嘧啶-5基)-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物19)
N-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)oxazole-4-carboxamide(compound 19)
Figure PCTCN2020135220-appb-000236
第一步：2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)噁唑-4-羧酸乙酯(19a)
Ethyl 2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)oxazole-4-carboxylate(19a)
将2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(350mg,2mmol)、化合物1i(320mg，2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10mmol)溶解在DMF(10mL)中并在90℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，加水淬灭(10mlx2),二氯甲烷萃取(20mlx2)，饱和盐水洗涤(20ml),干燥，旋干，硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物(19a)(350m g，67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝264.1[M+H] +.
第二步：2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)噁唑-4-羧酸(19b)
2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)oxazole-4-carboxylic acid(19b)
向单口瓶中依次加入化合物19a(350mg，1.33mmol)、四氢呋喃(2mL)、甲醇(5ml)，蒸馏水(2mL)和一水合氢氧化锂(300mg，7mmol)，并且在室温搅拌3h。向反应中加入稀盐酸淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物19b(280mg,89％)，粗品可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝236.1[M+H] +.
第三步：N-2-((2,3-二氢-1H-茚-2基)氨基)嘧啶-5基)-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物19)
N-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)oxazole-4-carboxamide(compound 19)
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物19b(100mg,0.42mmol)，DMF(10mL)，HATU(190mg,0.5mmol)，DIPEA(91mg,0.7mmol)，中间体1(113mg，0.5mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入水溶液(30mL)淬灭反应，萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)洗涤，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析分离纯化，得到化合物19(20mg,11％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.81(s,3H),7.27(s,1H),6.42-6.41(m,3H),6.35-6.33(m,3H),3.94-3.91(m,2H),3.20-3.17(m,4H),2.19-2.10(m,5H).
实施例20：1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丁基)(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物20)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclobutyl)(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone(compound 20)
Figure PCTCN2020135220-appb-000237
第一步：1-(乙氧羰基)环丁烷-1-羧酸(20b)
1-(ethoxycarbonyl)cyclobutane-1-carboxylic acid(20b)
室温下，向已知化合物20a(10.0g,50mmol)中加入乙醇(44mL)，再加入氢氧化钾(2.8g,50mmol)，室温搅拌16h。用6N HCl调pH至5-6，加水和EA萃取，EA相用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到20b(8.5g,99％)。LC-MS(ESI):m/z＝173.1[M+H] +.
第二步：2-(1-(乙氧羰基)环丁烷-1-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯(20c)
tert-butyl-2-(1-(ethoxycarbonyl)cyclobutane-1-carbonyl)hydrazine-1-carboxylate(20c)
室温下，向化合物20b(3.0g,17.4mmol)中加入二氯甲烷(30mL)、叔丁氧羰基肼(2.5g,19.2mmol)、HATU(7.3g,19.2mmol)和DIEA(6.7g,52.2mmol)，室温搅拌2小时。加水和DCM萃取，DCM相用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物以硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)分离纯化，得到20c(4.0g,81％)。LC-MS(ESI):m/z＝231.1[M+H-56] +.
第三步：1-(肼基羰基)环丁烷-1-羧酸乙酯(20d)
ethyl 1-(hydrazinecarbonyl)cyclobutane-1-carboxylate(20d)
向化合物20c(4.0g,14mmol)中加入HCl/二氧六环溶液(50mL)，室温下搅拌2小时。减压浓缩后得到20d粗品(2.6g)。
第四步：1-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼-1-羰基)环丁烷-1-羧酸乙酯(20f)
ethyl 1-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)cyclobutane-1-carboxylate(20f)
室温下，向中间体4a(1.8g,7.0mmol)中依次加入二氯甲烷(20mL)、化合物20d(1.6g,8.4mmol)、HATU(2.95g,7.7mmol)、DIEA(1.6g,21.0mmol)，室温搅拌2小时。用水稀释 反应液，二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水(50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)分离纯化，得到20f(1.5g,50％)。LC-MS(ESI):m/z＝424.2[M+H] +.
第五步：1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丁烷-1-羧酸乙酯(20g)
Ethyl 1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclobutane-1-carboxylate(20g)
室温下，向化合物20f(0.8g,1.9mmol)中依次加入二氯甲烷(10mL)、N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(0.49g,2.8mmol)和对甲苯磺酰氯(0.54g,2.8mmol)，室温搅拌2小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)分离提纯，得到20g(500mg,76.6％)。
第六步：1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丁烷-1-羧酸(20h)
1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclobutane-1-carboxylic acid(20h)
室温下，向化合物20g(0.5g,1.23mmol)中依次加入四氢呋喃(5mL)、水(1mL)和LiOH(0.26g,6.15mmol)，室温搅拌2小时。用1N稀盐酸调pH至5-6，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到20h(0.45g,96.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝378.2[M+H] +.
第七步：1-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环丁基)(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物20)
(1-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclobutyl)(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)methanone(compound 20)
室温下，向化合物20h(0.45g,1.2mmol)中依次加入DMF(2mL)、HATU(0.55g,1.44mmol)、1i(0.4g,2.5mmol)和DIEA(0.67g,3.6mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析(DCM:MeoH＝100:1-20:1)分离纯化，得到化合物20(0.012g,1.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.36(s,1H),8.86-8.47(m,2H),7.18-7.16(m,2H),7.19-7.10(m,2H),6.18-5.94(m,1H),4.82-4.78(m,2H),4.44(s,1H),3.91-3.89(m,1H),3.59-3.57(m,1H),3.37-3.31(m,2H),2.97-2.77(m,7H),2.57-2.55(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.95-1.93(m,1H)。LC-MS(ESI):m/z＝484.2[M+H] +.
化合物21：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)噁唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物21)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 21)
Figure PCTCN2020135220-appb-000238
第一步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)噁唑-4-羧酸乙酯(21b)
ethyl 2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazole-4-carboxylate(21b)
在250mL的单口瓶中加入化合物(21a)(5.0g,26.5mmol)，用乙醇(50mL)溶解，室温下加入DIEA(13.7g,106mmol)和2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐(6.75g,39.8mmol)，加完后升至85℃反应3小时，反应完全后，减压浓缩，粗产品不用纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝273.1[M+H] +.
第二步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)噁唑-4-羧酸(21c)
2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazole-4-carboxylic acid(21c)
在250mL的单口瓶中加入化合物(21b)(7.0g,25.7mmol)和LiOH(5.13g,129mmol)，用甲醇(50mL)，水(50mL)和四氢呋喃(50mL)溶解，在室温反应3小时，反应完全后，加水100mL减压浓缩除去有机溶剂，然后用4N盐酸调节pH＝2-3。大量固体析出，过滤。滤饼用水20mLx3洗涤。滤饼用甲苯带水三次，浓缩至干，得到化合物21c(5.0g,79.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝245.1[M+H] +.
第三步：3-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)噁唑-4-羰基肼基)-3-氧代丙酸乙酯(21d)
ethyl 3-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazole-4-carbonyl)hydrazineyl)-3-oxopropanoate(21d)
在100mL的单口瓶中加入化合物21c(2.0g,8.19mmol)，用DCM(20mL)溶解，加入HATU(4.05g,10.6mmol)、三乙胺(2.45g,24.6mmol)和3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(1.56g,10.6mmol)，室温反应16h，用水溶液(10mL)洗涤，室温搅拌10min后用DCM萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物21d(3.5g，粗品)，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝373.1[M+H] +。
第四步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)噁唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(21e)
ethyl 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(21e)
在100mL的单口瓶中加入化合物21d(3.5g)，用DCM(40mL)溶解，室温下加入TsCl(3.6g,19mmol)和N 1,N 1,N 6,N 6-四甲基己烷-1,6-二胺(3.2g,19mmol)，然后室温反应过 夜。用水溶液(40mL)洗涤，室温搅拌10min后用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，得到化合物21e(0.6g，1.7mmol)。LC-MS(ESI):m/z＝355.2[M+H] +.
第五步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)噁唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(21f)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(21f)
在100mL的单口瓶中加入化合物(21e)(0.3g,0.847mmol)和LiOH(0.169g,4.23mmol)，用甲醇(10mL)，水(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶解，室温反应3小时，反应完全后，加水20mL减压浓缩除去有机溶剂，然后用4N盐酸调节pH＝2-3。乙酸乙酯20mLx3萃取。合并有机相，浓缩得到化合物21f(0.2g,0.61mmol，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝327.0[M+H] +.
第六步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)噁唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物21)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)oxazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 21)
在100mL的单口瓶中加入化合物21f(0.20g,0.61mmol)，用DMF(5mL)溶解，加入PyBop(0.431g,0.827mmol)、DIPEA(0.317g,2.45mmol)和4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(0.197g,1.23mmol)，室温反应16h，用水溶液(20mL)洗涤，室温搅拌10min后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析(DCM：MeOH＝20:1)分离纯化，得到化合物21(0.016g，0.038mmol，6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝433.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.03(d,1H),7.21(dd,2H),7.14(dd,2H),4.86(s,1H),4.53(dd,1H),4.37(d,2H),3.96(dd,2H),3.37(d,2H),3.34(d,2H),2.97(t,2H),2.92(d,1H),2.85(t,1H).
实施例22：5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)噁唑-4-甲腈(化合物22)
5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)oxazole-4-carbonitrile(compound 22)
Figure PCTCN2020135220-appb-000239
第一步：5-氨基-2-甲基噁唑-4-甲腈(22b)
5-amino-2-methyloxazole-4-carbonitrile(22b)
将化合物22a(500mg，1.98mmol)、乙酰氯(312mg，3.95mmol)和NMP(5mL)加入微波管中，微波加热至120℃反应1.5小时。反应完成后，反应体系加入水中，并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过用硅胶柱层析分离纯化，得到标题化合物22b，呈淡黄色固体(170mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.79(s,2H),2.33(s,3H).
第二步：5-溴-2-甲基噁唑-4-甲腈(22c)
5-bromo-2-methyloxazole-4-carbonitrile(22c)
将化合物22b(200mg,1.63mmol)加入乙腈(10mL)溶液中，冰浴下依次添加溴化铜(725mg，3.26mmol)、亚硝酸叔丁酯(335mg，3.26mmol)，将混合物在冰浴下搅拌1小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)溶液稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，分离得到化合物22c(100mg,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ2.52(s,3H).
第三步：5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基噁唑-4-甲腈(22d)
5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methyloxazole-4-carbonitrile(22d)
将化合物22c(400mg,2.14mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂醇-2-基)嘧啶-2-胺(691mg，2.14mmol)，碳酸钾(591mg，4.28mmol)，Pd(dppf)Cl 2(73mg，0.1mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌3h。待反应冷至室温，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离纯化，得到22d(400mg，59％)。
LC-MS(ESI):m/z＝318.1[M+H] +.
第四步：2-(4-氰基-5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)噁唑-2-基)乙酸甲酯(22e)
methyl 2-(4-cyano-5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)oxazol-2-yl)acetate(22e)
将二异丙胺(127mg，1.26mmol)加入无水四氢呋喃(3mL)中，在氮气保护和冰浴下加入正丁基锂(0.5mL，1.26mmol,2.5M)，搅拌半小时。然后将温度降至-78℃，然后加入用四氢呋喃溶解的22d(200mg，0.63mmol)，继续搅拌半小时后，加入碳酸二甲酯(114mg，1.26mmol)，搅拌半小时后，升至室温搅拌半小时。反应完成后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)分离纯化，得到标题化合物22e，呈黄色固体(110mg,47％)。LC-MS(ESI):m/z＝376.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.23-7.26(m,4H),7.19-7.22(m,2H),6.42-6.43(m,1H),4.89-4.93(m,1H),3.93(s,2H),3.80(m,3H),3.41-3.47(m,2H),2.93-2.98(m,2H).
第五步：2-(4-氰基-5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)噁唑-2-基)乙酸(22f)
2-(4-cyano-5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)oxazol-2-yl)acetic acid(22f)
将化合物22e(110mg，0.29mmol)溶于的二氧六环(2mL)和水(1mL)的混合溶液中，然后加入水合氢氧化锂(24mg，0.58mmol)，室温搅拌，TLC监测反应完全后，用1M稀盐酸调pH至5～6，直接浓缩至干，得到标题化合物22f的粗品，该粗品直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝362.1[M+H] +
第六步：5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(2-氧代-2-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)噁唑-4-甲腈(化合物22)
25-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(2-oxo-2-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl)oxazole-4-carbonitrile(compound 22)
在0℃下，向化合物22f(100mg，0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次地缓慢添加化合物1i(66mg，0.42mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(160mg，0.42mmol)，室温下搅拌反应，反应完成后，将反应混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。用饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过用硅胶柱层析(DCM:THF＝1:1)分离纯化，得到化合物22(12mg,9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝468.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70-8.73(m,2H),8.46(d,1H),7.21-7.24(m,2H),7.14-7.17(m,2H),4.68-4.78(m,4H),4.33(d,2H),3.82-3.83(m,1H),3.26-3.32(m,2H),2.88-2.97(m,3H),2.72-2.74(m,1H).
实施例23：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物23)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 23)
Figure PCTCN2020135220-appb-000240
第一步：3-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-2-氟-3-氧代丙酸乙酯(23b)
ethyl 3-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazinyl)-2-fluoro-3-oxopropanoate(23b)
将化合物4b(6g，22.3mmol)和3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙酸(3.34g，22.3mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，然后依次地缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(5.75g，44.6mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(11g，28.99mmol)，室温下搅拌反应，LCMS监测反应完全。反应完成后，将反应混合物用蒸馏水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(200mLx2)。用蒸馏水和饱和盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化分离，得到白色固体化合物23b(3.4g,38％)。LC-MS(ESI):m/z＝402.1[M+H] +
第二步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟乙酸乙酯(23c)
ethyl 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoroacetate(23c)
将化合物23b(2.4g，5.99mmol)加入无水四氢呋喃(80mL)溶液中，然后加入伯吉斯试剂(1.71g，7.18mmol)，升至75℃搅拌2小时。反应完成后，冷却，通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到标题化合物23c呈白色固体(1.6g,70％)。LC-MS(ESI):m/z＝384.1[M+H] +
第三步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟乙酸(23d)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoroacetic acid(23d)
将化合物23c(1.5g，3.92mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(4mL)的混合溶液中，然后加入水合氢氧化锂(329mg，7.84mmol)，室温搅拌，TLC监测反应完全后，用1M稀盐酸调pH 至3～4，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得标题化合物23d呈淡黄色固体(1.4g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝356.1[M+H] +
第四步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物23)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 23)
在0℃下，向化合物23d(100mg，0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次地缓慢添加1i(90mg，0.56mmol)、N,N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(160mg，0.42mmol)，室温下搅拌反应，LCMS监测反应完全。反应完成后，将反应混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。用蒸馏水和饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(DCM:THF＝1:1)纯化，得到化合物23(16mg,12％)。
LC-MS(ESI):m/z＝462.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77-8.90(m,2H),8.50-8.51(m,1H),7.22-7.24(m,2H),7.11-7.17(m,2H),4.60-4.82(m,3H),3.76-3.88(m,2H),3.23-3.32(m,2H),2.90-2.97(m,2H),2.67-2.89(m,3H).
实施例24:1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(5-(2-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-酮(化合物24)
1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(5-(2-((5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethan-1-one(compound
Figure PCTCN2020135220-appb-000241
第一步：2-(羟基亚氨基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(24b)
2-(hydroxyimino)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(24b)
将化合物24a(18g,90mmol)和亚硝酸正丁酯(10.8g,90mmol)加入到无水甲醇(270mL)溶液中，然后加入浓盐酸(4.5mL)，升至75℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液冷却浓缩至干，固体用少量的乙酸乙酯洗涤后，将固体烘干得化合物24b(13g,63％)。LC-MS(ESI):m/z＝230.1[M+H] +
第二步：5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(24c)
5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine(24c)
向250mL高压釜中依次加入化合物24b(5g,21.8mmol)、冰醋酸(100mL)和浓硫酸(5mL)的混合溶剂，钯碳(500mg)，并充入4MPa的氢气，升温至95℃搅拌15h。待反应冷至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离提纯，得到24c(1.2g，27％)。LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M+H] +
第三步：2-(5-(2-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(24d)
ethyl 2-(5-(2-((5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(24d)
将化合物24c(400mg，1.99mmol)和2-(5-(2-氯嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(533mg，1.99mmol)加入NMP(10mL)溶液中，然后加入DIPEA(770mg，5.97mmol),升温至100℃搅拌2小时。冷却，将反应混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mLx2)。用蒸馏水和饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析纯化残余物，得到标题化合物24d，呈棕色油状物(120mg,14％)。LC-MS(ESI):m/z＝434.1[M+H] +
第四步：2-(5-(2-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(24e)
2-(5-(2-((5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(24e)
将化合物24d(120mg，0.28mmol)溶于的二氧六环(2mL)和水(1mL)的混合溶液中，然后加入水合氢氧化锂(35mg，0.84mmol),室温搅拌，TLC监测反应完全后，减压浓缩至干，然后用1M稀盐酸调pH至5～6，过滤，固体烘干后的标题化合物24e，呈棕色固体(75mg,66％)。LC-MS(ESI):m/z＝406.1[M+H] +
第五步：1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(5-(2-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-酮(化合物24)
1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(5-(2-((5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethan-1-one(compound 24)
在0℃下，向化合物24e(75mg，0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次缓慢添加化合物1i(61mg，0.38mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(108mg，0.29mmol)，室温下搅拌反应，LCMS监测反应完全。反应完成后，将反应混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mLx4)。用蒸馏水和饱和盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(DCM:THF＝1:1)纯化，得到化合物24(18mg,19％)。
LC-MS(ESI):m/z＝512.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.83(m,2H),8.42(d,1H),7.59(s,1H),.44-7.52(m,2H),4.81(s,1H),4.74-4.79(m,1H),4.69(s,1H),4.41(d,2H),3.83-3.86(m,2H),3.35-3.41(m,2H),2.99-3.05(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.74-2.75(m,1H).
实施例25：1-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酮(化合物25)
1-(6,7-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)-2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethanone(compound 25)
Figure PCTCN2020135220-appb-000242
第一步：(Z)-5-(羟基亚氨基)-4H-环戊并[b]噻吩-6(5H)-酮(25b)
(Z)-5-(hydroxyimino)-4H-cyclopenta[b]thiophen-6(5H)-one(25b)
将化合物25a(4.0g,28.9mmol)溶于甲醇(60ml)中，升温至40℃，快速加入亚硝酸正丁酯(3.3g,32.0mmol)和盐酸(1.6ml)，加毕，保持40℃搅拌2小时后减压蒸去甲醇，剩余物加入PE/EtOH＝10/1(30ml)，搅拌5分钟后，过滤，滤饼干燥，得到化合物25b(2.5g，52.1％)。
第二步：(6-氧代-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯(25c)
tert-butyl(6-oxo-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-yl)carbamate(25c)
将化合物25b(2.5g,15.0mmol)溶于MeOH(50ml)中，加入Pd/C(0.5g)和(Boc) 2O(3.9g,18.0mmol)，加毕，用氮气置换3次后，通入H 2，室温搅拌过夜；反应液过滤，滤液减压蒸干，剩余物硅胶柱层析(PE/EA＝5/1)纯化，得到25c(2.6g,68.4％)。
第三步：4H-环戊并[b]噻吩-5-基氨基甲酸叔丁酯(25d)
tert-butyl 4H-cyclopenta[b]thiophen-5-ylcarbamate(25d)
将NaBH 4(783mg,20.6mmol)置于100ml单口瓶，加入THF(2.5ml)，室温滴加25c(2.6g,10.3mmol)的甲醇溶液(10ml)，加毕，室温搅拌过夜，反应液加水(30ml)，搅拌10分钟后EA萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗1洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得化合物25d(2.2g,91.7％)。
第四步：4H-环戊并[b]噻吩-5(6H)-亚胺(25e)
4H-cyclopenta[b]thiophen-5(6H)-imine(25e)
将化合物25d(2.2g,9.3mmol)溶于DCM(30ml)中，加入三氟醋酸(1.0g)，冰浴冷却至0℃，滴加Et 3SiH(1.1g)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌2小时，反应液减压蒸干，剩余物加入乙醚(30ml)，搅拌10分钟后过滤，滤饼干燥，得到化合物25e(1.2g，94.5％)。
第五步：5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-胺(25f)
5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-amine(25f)
将化合物25e(1.2g,8.7mmol)溶于甲醇(50ml)中，加入Pd/C(1.2g)，加毕，用氢气置换3次，室温搅拌过夜；LC-MS监测反应完毕，反应液过滤，滤液减压蒸干得25f(0.8g,66.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝140.1[M+H] +.
第六步：2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(25g)
Ethyl 2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(25g)
将25f(200mg,1.4mmol)和中间体2(376mg,1.4mmol)置于100ml单口瓶，加入NMP(30ml)和DIPEA(80mg,4.2mmol)，加毕，升温至100℃，搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完毕，反应液以硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)纯化，得到化合物25g(180mg,34.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝372.2[M+H] +.
第七步：2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(25h)
2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(25h)
将25g(180mg,0.5mmol)溶于THF(5ml)和H 2O(2ml)中，加入LiOH·H 2O(63mg,1.5mmol)，加毕，室温搅拌3小时；反应液减压蒸干，剩余物加水5ml，用2N稀盐酸调节pH＝5，乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得化合物25h(150mg,87.2％)。LC-MS(ESI):m/z＝344.1[M+H] +.
第八步：1-(6,7-二氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酮(化合物25)
1-(6,7-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)-2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethanone(compound 25)
将化合物25h(50mg,0.15mmol)溶于DMF(5ml)，加入CDI(29mg,0.18mmol)，在室温搅拌10分钟后加入三乙胺(606mg,6mmol)和1i(61mg,0.38mmol)的DMF溶液2ml，加毕，室温搅拌2小时，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝15/1)，得到化合物25(40mg，59.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝450.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.72(m,1H),8.84-8.77(m,2H),8.53(d,1H),7.37(d,1H),6.89(d,1H),5.16-5.07(m,1H),4.81(s,1H),4.68(s,1H),4.43(s,1H),4.39(s,1H),3.87-3.81(m,2H),3.35-3.32(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.92-2.83(m,2H),2.78-2.72(m,2H).
实施例26：2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物26)
2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-on(compound 26)
Figure PCTCN2020135220-appb-000243
第一步：噻吩-3,4-二基二甲醇(26b)
thiophene-3,4-diyldimethanol(26b)
在500mL的单口瓶中加入化合物26a(10g,58.1mmol)溶于40mL的THF中，在零度下加入硼烷的THF溶液(145mL,145mmol,1.0M)，再室温搅拌过夜，用100毫升THF/H 2O(1:1)淬灭反应，再加入150毫升饱和碳酸氢钠溶液，用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物26b(5.1g，产率61％)。LC-MS(ESI):m/z＝145.2[M+H] +.
第二步：3,4-双(氯甲基)噻吩(26c)
3,4-bis(chloromethyl)thiophene(26c)
将化合物26b(5.1g,35.4mmol)溶于60毫升DCM中，在冰浴下加入氯化亚砜(6mL)，再升至室温，反应过夜。TLC监测反应完全后，用冰水萃灭反应，用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)分离纯化，得到化合物26c(2.6g,41％)。LC-MS(ESI):m/z＝181.1[M+H] +.
第三步：4H-环戊并[c]噻吩-5,5(6H)-二羧酸二乙酯(26d)
diethyl 4H-cyclopenta[c]thiophene-5,5(6H)-dicarboxylate(26d)
将丙二酸二乙酯(6.5g,40.9mmol)溶于无水THF(100mL)中，在冰浴的条件下加入60％氢化钠(4.1g,102.2mmol)，然后冰浴下搅拌30分钟，回流的情况下，再加入化合物26c(7.4g,40.9mmol)，继续反应3h。用水萃灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(PE/EA＝6/1)分离纯化，得到化合物26d(6.0g,55％)。LC-MS(ESI):m/z＝269.2[M+H] +。
第四步：5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-羧酸乙酯(26e)
ethyl 5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophene-5-carboxylate(26e)
将化合物26d(5.2g,19.4mmol)溶于DMSO(40mL)中，加入水(2mL)，再加入氯化钠固体(5.2g)，加热至回流，反应5小时。冷至室温，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水 洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)分离纯化，得到化合物26e(2.0g,52％)。LC-MS(ESI):m/z＝197.2[M+H] +.
第五步：5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-羧酸(26f)
5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophene-5-carboxylic acid(26f)
将化合物26e(2.0g,10.2mmol)溶于15毫升乙醇和5毫升水中，加入氢氧化钾(1.71g,30.6mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用乙醚萃取，水相再用4N HCl调至pH小于5用DCM萃取，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物26f(1.3g,76％)。LC-MS(ESI):m/z＝169.2[M+H] +.
第六步：(5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-基)氨基甲酸叔丁酯(26g)
tert-butyl(5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophen-5-yl)carbamate(26g)
将化合物26f(1.1g,6.5mmol)溶于10毫升叔丁醇中，再依次加入三乙胺(661mg,6.5mmol)和DPPA(1.8g,6.5mmol)氮气保护下回流反应过夜，冷至室温浓缩，通过硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)分离，得到化合物26g(1.2g,77％)。LC-MS(ESI):m/z＝184.2[M-55] +.
第七步：5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-胺盐酸盐(26h)
5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophen-5-amine hydrochloride(26h)
将化合物26g(1.2g,5.0mmol)溶于20毫升4N的1,4-二氧六环溶液中，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩，得到化合物26h(755mg,86％)。LC-MS(ESI):m/z＝140.2[M+H] +.
第八步：2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(26i)
ethyl 2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(26i)
在100mL的单口瓶中加入化合物26h(177mg，1.0mmol)，用NMP(4mL)溶解，加入DIPEA(387mg，3.0mmol)、中间体2(268mg，1.0mmol)，在100℃搅拌2h，冷却至室温，倒入水中，有固体析出，抽滤，干燥，得到淡黄色固体化合物26i(205mg,55％)。LC-MS(ESI):m/z＝372.2[M+H] +.
第九步：2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(26j)
2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(26j)
将化合物26i(205mg,0.55mmol)溶于5毫升THF和2毫升水中，加入一水氢氧化锂(69mg,1.65mmol)，室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用乙醚萃取两遍，水相再加4N盐酸水溶液调pH至4-5，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物26j(165mg,87％)。LC-MS(ESI):m/z＝344.2[M+H] +.
第十步：2-(5-(2-((5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物26)
2-(5-(2-((5,6-dihydro-4H-cyclopenta[c]thiophen-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 26)
将化合物26j(165mg,0.48mmol)溶于3毫升DMF中加入CDI(94mg,0.58mmol)，室温搅拌30分钟，再将4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(231mg,1.44mmol)溶于2毫升 DMF，用DIPEA(248mg,1.92mmol)游离，加入到26j的反应液中反应1h,直接硅胶柱层析(MeOH/DCM＝10/1)分离，得到化合物26(25mg,12％)。
LC-MS(ESI):m/z＝450.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84–8.78(m,2H)，8.46(d,1H),7.06(s,2H)，4.95–4.90(m,1H)，4.81(s,1H),4.68(s,1H),4.41(d,2H),3.87–3.81(m,2H)，3.14–3.08(m,2H),2.69(t,1H),2.74–2.67(m,3H).
实施例27：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮(化合物27)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-1-one(compound 27)
Figure PCTCN2020135220-appb-000244
第一步：3-乙氧基-2-氟-2-甲基-3-氧代丙酸(27b)
3-ethoxy-2-fluoro-2-methyl-3-oxopropanoic acid(27b)
将化合物27a(10.0g,52mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，再加入氢氧化钾(2.92g,52mmol)。在加热回流反应4小时。冷至室温，浓缩乙醇，加入水和乙醚，水相再用4N的盐酸将pH调到3-4，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物27b(5.5g,64％)。LC-MS(ESI):m/z＝165.2[M+H] +.
第二步：3-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-2-氟-2-甲基-3-氧代丙酸乙酯(27c)
ethyl 3-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazineyl)-2-fluoro-2-methyl-3-oxopropanoate(27c)
将化合物27b(1.8g,11mmol)溶于DMF(80mL)中，再加入HATU(5.7g,15mmol)和DIPEA(3.87g,30mmol)，搅拌反应10分钟，然后再加化合物4b(2.69g,10mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中(250mL)，有大量固体析出，过滤，滤饼烘干得到化合物27c(2.4g,58％)。LC-MS(ESI):m/z＝416.2[M+H] +.
第三步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟丙酸乙酯(27d)
ethyl 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoropropanoate(27d)
将化合物27c(2.48g,5.98mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，加入伯吉斯试剂(4.27g,17.93mmol)，在室温搅拌，在氮气保护下回流反应1小时。TLC监测反应完全后，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化，得到化合物27d(1.2g,50％)。LC-MS(ESI):m/z＝398.2[M+H] +.
第四步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟丙酸(27e)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoropropanoic acid(27e)
将化合物27d(1.2g,3.02mmol)溶于9毫升THF和3毫升水中，加入一水氢氧化锂(381mg,9.07mmol)，在室温搅拌，反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用乙醚萃取，再将水层加4N盐酸水溶液调pH至4-5，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物27e(850mg,76％)。LC-MS(ESI):m/z＝370.2[M+H] +.
第九步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮(化合物27)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-1-one(compound 27)
将化合物27e(123mg,0.33mmol)溶于3毫升无水DCM中，加入草酰氯(64mg,0.5mmol)和催化量的DMF，室温搅拌30分钟，再将4,5,6,7-四氢-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(133mg,0.83mmol)溶于3毫升无水DMSO中，加入三乙胺(134mg,1.32mmol)，再将此溶液加入到上述反应液中反应1h，浓缩掉DCM，再硅胶柱层析(THF/DCM＝1/3纯化，得到化合物27(40mg,26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92–8.81(m,2H)，8.50(d,1H),7.24–7.14(m,4H)，4.76–4.69(m,3H)，4.00–3.90(m,2H)，3.32–3.26(m,2H)，2.99–2.95(m,2H)，2.83–2.81(m,2H)，2.16–2.07(m,3H).
实施例28：2-(5-(2-((5-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物28)
2-(5-(2-((5-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 28)
Figure PCTCN2020135220-appb-000245
第一步：2-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸甲酯(28c)
methyl 2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate(28c)
向化合物28a(3.0g，10.71mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入28b(2.0g，10.71mmol)和三乙胺(4.3g，42.87mmol)，将混合物在80℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)，得到标题化合物28c，呈类白色固体(3.7g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝348.1,350.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.44(d,1H),7.42(s,1H),7.33(d,1H),7.18(d,1H),4.73-4.66(m,1H),3.80(s,3H),3.27–3.20(m,2H),2.96–2.86(m,2H).
第二步：2-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(28d)
2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid(28d)
将化合物28c(5.0g，14.36mmol)溶于四氢呋喃(50mL)/甲醇(5ml)和蒸馏水(5ml)中，再加入LiOH(1.0g，43.08mmol)；然后，在室温下反应16小时。反应完成后，冷却，加酸调pH＝3，再加乙酸乙酯50mLx3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到类白色固体目标化合物28d(4.5g，94％)。LC-MS(ESI):m/z＝334.1,336.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.67(s,1H),8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.31(d,1H),7.42(s,1H),7.33(m,1H),7.18(d,1H),4.73-4.67(m,1H),3.31–3.17(m,2H),2.96–2.85(m,2H).
第三步：3-(2-(2-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯(28e)
Ethyl 3-(2-(2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazinyl)-3-oxopropanoate(28e)
向化合物28d(0.35g，1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入2e(0.23g，1.4mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.54g，1.4mmol)和N,N-二异丙 基乙胺(0.39g，3.0mmol)，将混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到标题化合物28e，呈棕色固体(720mg)。LC-MS(ESI):m/z＝460.1,462.1[M-H] +。
第四步：2-(5-(2-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(28f)
Ethyl 2-(5-(2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(28f)
向化合物28e(1.0g，2.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4-甲苯磺酰氯(0.83g，4.33mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺(1.12g,6.49mmol)，将混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)，得到标题化合物28f，呈灰色固体(550mg,两步收率42％)。LC-MS(ESI):m/z＝444.1,446.1,[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.43(d,1H),7.43(s,1H),7.33(d,1H),7.19(d,1H),4.74-4.69(m,1H),4.23(s,2H),4.17(q,2H),3.33–3.22(m,2H),2.98–2.87(m,2H),1.22(t,3H).
第五步：2-(5-(2-((5-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(28g)
Ethyl 2-(5-(2-((5-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(28g)
向化合物28f(0.54g，1.22mmol)的二氧六环/水(10ml/1ml)溶液中加入化合物28i(0.15g，1.33mmol)、磷酸三钾一水合物(1.23g，3.65mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(0.04g，0.06mmol)，将混合物在90℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mLx4)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)，得到标题化合物28g，呈淡黄色固体(0.3g,56％)。LC-MS(ESI):m/z＝432.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87(s,1H),8.81(s,1H),8.43(d,1H),8.12(s,1H),7.71(t,1H),7.48(s,1H),7.41(d,1H),7.24(d,1H),6.92(s,1H),4.77-4.72(m,1H),4.23(s,2H),4.17(q,2H),3.34–3.26(m,2H),3.00–2.95(m,2H),1.22(t,3H).
第六步：2-(5-(2-((5-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(28h)
2-(5-(2-((5-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(28h)
将化合物28g(0.3g，0.70mmol)溶于四氢呋喃(6mL)/甲醇(2ml)和蒸馏水(2ml)中，再加入LiOH(0.05g，2.09mmol)；然后，在室温下反应3小时。反应完成后，加水20mL，加酸调pH＝3,再加DCM(30mLx3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物28h(0.25g，96％)。LC-MS(ESI):m/z＝404.2[M+H] +
第七步：2-(5-(2-((5-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物28)
2-(5-(2-((5-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 28)
向化合物28h(0.25g，0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次地缓慢添加化合物1i(0.40g，2.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.40g，3.1mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.48g，0.93mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，往反应液加入二氯甲烷(20mL)和蒸馏水(20mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(20mLx3)。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝1：0：0～2：10:1)得到化合物28(52mg,18％)。LC-MS(ESI):m/z＝510.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.40(d,1H),8.12(s,1H),7.71(t,1H),7.48(s,1H),7.41(d,1H),7.23(d,1H),6.92(s,1H),4.81(s,1H),4.77-4.71(m,1H),4.68(s,1H),4.41(d,2H),3.87–3.81(m,2H),3.30(m,2H),2.97(m,2H),2.91(t,1H),2.74(t,1H).
实施例29：2-(5-(2-((6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物29)
2-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(3,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 29)
Figure PCTCN2020135220-appb-000246
第一步：2-(5-(2-((6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(29b)
ethyl 2-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(29b)
将29a(180mg，1.02mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入中间体2(546mg，2.03mmol)，再加入DIPEA(0.51ml，3.05mmol)，升温至50℃，搅拌4小时。加入1mol/L的稀盐酸(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，用水(100mL)洗涤一次。用硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到棕黑色固体粗品29b(200mg)。LC-MS(ESI):m/z＝410.2[M+H] +.
第二步：2-(5-(2-((6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(29c)
2-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(29c)
将粗品29b(200mg)溶于甲醇(1.5mL)，加入THF(1.5mL)，再加入KOH(275mg，4.91mmol)的水(1.5mL)溶液，加热至回流搅拌过夜。冷却，加入水(50mL)，用稀盐酸(1moL/L)调pH约为6，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，用水(100mL)洗涤一次。硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到灰黑色固体粗品29c(205mg)。LC-MS(ESI):m/z＝382.1[M+H] +.
第三步：2-(5-(2-((6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物29)
2-(5-(2-((6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-6-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(3,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 29)
将粗品29c(205mg)溶于DMF(1.5mL)，加入4,5,6,7-四氢-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(169mg，1.05mmol)，再滴加三乙胺(0.73mL，5.25mmol)，加入BOP(348mg，0.79mmol)，室温搅拌过夜。加入水(50mL)，用稀盐酸(2moL/L)调节pH约为6，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，用水(100mL)洗涤一次。硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到棕色油状物。硅胶柱层析分离纯化，得到化合物29(20mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝488.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00–8.62(m,2H),8.37(d,1H),6.79(s,2H),5.94(d,2H),4.81(s,1H),4.74–4.66(m,2H),4.41(d,2H),3.89–3.79(m,2H),3.18(dd,2H),2.90(t,1H),2.82(dd,2H),2.77–2.71(m,1H).
实施例30：2-(5-(2-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁并[f]茚-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物30)
2-(5-(2-((2,4,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]inden-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 30)
Figure PCTCN2020135220-appb-000247
第一步：(E)-5-(羟基亚氨基)-1,2,5,6-四氢-4H-环丁并[f]茚-4-酮(30b)
(E)-5-(hydroxyimino)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-cyclobuta[f]inden-4-one(30b)
将中间体30a(300mg，1.90mmol)溶于甲醇(5mL),加入浓盐酸(0.3mL)，然后滴加亚硝酸特戊酯(244mg，2.09mmol)，室温搅拌3小时。大量白色固体析出，过滤，滤饼用少量甲醇润洗，减压旋干，得到白色固体30b(300mg，84.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝188.1[M+H] +.
第二步：5-氨基-1,2,5,6-四氢-4H-环丁并[f]茚-4-酮(30c)
5-amino-1,2,5,6-tetrahydro-4H-cyclobuta[f]inden-4-one(30c)
将30b(300mg，1.6mmol)溶于醋酸(10mL)中，加入4N盐酸二氧六环(1ml)，再加入湿钯碳(100mg)，用氢气球置换氢气三次。氢气氛围下室温反应过夜。反应完后过滤、旋干，得到灰白色固体粗品30c(250mg)。LC-MS(ESI):m/z＝174.1[M+H] +.
第三步：2,4,5,6-四氢-1H-环丁并[f]茚-5-胺(30d)
2,4,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]inden-5-amine(30d)
将粗品30c(250mg)溶于DCM(10mL)中，加入三乙基氢硅烷(5mL)，再滴加三氟化硼乙醚(5mL)，45℃反应16小时。反应完全后浓缩，然后加入碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到红褐色固体30d(200mg)。LC-MS(ESI):m/z＝160.2[M+H] +.
第四、五、六步
2-(5-(2-((2,4,5,6-四氢-1H-环丁并[f]茚-5-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物30)
2-(5-(2-((2,4,5,6-tetrahydro-1H-cyclobuta[f]inden-5-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 30)
参考化合物29第一步至第三步的合成方法制备得到化合物30。
LC-MS(ESI):m/z＝470.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89–8.73(m,2H),8.34(d,1H),6.93(s,2H),4.75(d,2H),4.65(dd,2H),4.41(d,2H),3.91–3.79(m,2H),3.26–3.20(m,2H),3.04(s,4H),2.92–2.84(m,3H),2.74(t,1H).
实施例31：2-(5-(2-((5-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物31)
2-(5-(2-((5-ethynyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 31)
Figure PCTCN2020135220-appb-000248
第一步：(5-((三甲基硅基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(31a)
tert-butyl(5-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)carbamate(31a)
将化合物8b(1.0g，3.203mmol)，双三苯基膦二氯化钯(450mg，0.6406mmol)、碘化亚铜(61mg，0.3203mmol)溶于DMF(32ml)中，加入三乙胺(1.12ml，8.008mmol)，三甲基乙炔基硅(378mg，3.844mmol)，氮气保护后90℃反应约6h。应完成后冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯洗，加水后以乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析(PE：EA＝5：1)纯化，得到白色固体产物31a(640mg，61％)。
第二步：5-((三甲硅基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(31b)
5-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine(31b)
将化合物31a(640mg，1.94mmol)溶于盐酸-1,4-二氧六环(20ml)中，室温反应。反应完成后，浓缩。得白色固体产物31b(420mg，95％)。
第三步：2-(5-(2-((5-((三甲硅基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯(31c)
ethyl 2-(5-(2-((5-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(31c)
将化合物31b(420mg，1.83mmol)，中间体2(541mg，2.01mmol)溶于NMP(20ml)中，加入DIPEA(591mg，4.575mmol)，氮气保护后80℃反应约4h。反应完成后，加水(100ml)以乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析(DCM：MeOH＝60：1)纯化，得到白色固体产物31c(640mg，79％)。
第四步：2-(5-(2-((5-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(31d)
2-(5-(2-((5-ethynyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(31d)
将化合物31c(640mg，1.77mmol)溶于甲醇中，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液(149mg，3.54mmol)，室温反应。反应完成后，将混合物浓缩加水过滤，滤液用HCl调节pH＝3-4，并用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。有机相用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体产物31d(480mg，95％)。
第五步：2-(5-(2-((5-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物31)
2-(5-(2-((5-ethynyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 31)
将化合物31d(480mg，1.328mmol)、1i(427mg，2.657mmol)溶于DMF中，加入HATU(616mg，1.594mmol)，滴加DIPEA(1.12ml，6.64mmol)，室温反应。反应完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(DCM：MeOH＝40：1)纯化，得到化合物31(9mg)。LC-MS(ESI):m/z＝468.3[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(s,2H),8.39(d,1H),7.34(s,1H),7.26(q,2H),4.81(s,1H),4.71(dd,2H),4.41(d,2H),4.06(s,1H),3.89–3.80(m,2H),3.29(m,2H),2.93(m,3H),2.75(t,1H).
实施例32：2-(5-(2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物32)
2-(5-(2-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 32)
Figure PCTCN2020135220-appb-000249
第一步：2-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-碳酰肼(32b)
2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbohydrazide(32b)
向化合物32a(3.6g，2.0mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入水合肼(16ml)，将混合物在80℃反应16小时。反应完成后，将反应液过滤，乙醇洗涤。旋干，得到标题化合物32b，呈灰色固体(3.5g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝348.1,350.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.57(s,1H),8.69(s,2H),8.05(d,1H),7.42(s,1H),7.32(d,1H),7.18(d,1H),4.69-4.64(m,1H),4.40(s,2H),3.28–3.16(m,2H),2.94–2.83(m,2H).
第二步：3-(2-(2-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙酸叔丁酯(32d)
tert-butyl 3-(2-(2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazineyl)-3-oxopropanoate(32d)
向化合物32b(1.0g，2.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入32c(0.55g，3.45mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.30g，3.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.93g，7.18mmol)，将混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到标题化合物32d，呈棕色固体(1.8g粗产品)。LC-MS(ESI):m/z＝490.1,492.1[M-H] +。
第三步：2-(5-(2-((5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸叔丁酯(32e)
tert-butyl 2-(5-(2-((5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(32e)
向化合物32d(1.8g，3.67mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4-甲苯磺酰氯(1.95g，10.20mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺(2.11g,12.23mmol)，将混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)纯化，得到标题化合物32e，呈灰色固体(450mg,两步收率33％)。LC-MS(ESI):m/z＝472.1,474.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.42(d,1H),7.43(s,1H),7.33(d,1H),7.19(d,1H),4.76-4.67(m,1H),4.12(s,2H),3.23–3.23(m,2H),2.98–2.87(m,2H),1.43(s,9H).
第四步：2-(5-(2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸叔丁酯(32g)
tert-butyl 2-(5-(2-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(32g)
向化合物32e(0.4g，0.8mmol)的二氧六环/水(10ml/1ml)溶液中，加入化合物32f(0.2g，0.9mmol)，磷酸三钾一水合物(1.23g，3.65mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(0.04g，0.06mmol)，将混合物在90℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mLx4)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到标题化合物32g，呈白色固体(0.2g,53％)。LC-MS(ESI):m/z＝473.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86(s,1H),8.81(s,1H),8.42(d,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.42(s,1H),7.35(d,1H),7.19(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.11(s,2H),3.85(s,3H),3.23–3.24(m,2H),2.98–2.89(m,2H),1.43(s,9H).
第五步：2-(5-(2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(32h)
2-(5-(2-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(32h)
向化合物32g(0.2g，0.42mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(4ml)，将混合物在室温下反应16小时。反应完成后，将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物32h，呈灰色固体(165mg,94％)。LC-MS(ESI):m/z＝418.1[M+H] +。
第六步：2-(5-(2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物32)
2-(5-(2-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 32)
向化合物32h(0.25g，0.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中依次地缓慢添加化合物1i(0.29g，1.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.40g，3.1mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.48g，0.93mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，往反应液加入二氯甲烷(20mL)和蒸馏水(20mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(20mLx3)。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝1：0：0～2：10:1)纯化，得到化合物32(19mg,6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝524.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.39(d,1H),8.06(s,1H),7.80(s,1H),7.42(s,1H),7.34(d,1H),7.19(d,1H),4.81(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.68(s,1H),4.43(s,1H),4.39(s,1H),3.87–3.83(m,5H),3.32–3.23(m,2H),2.98–2.89(m,3H),2.74(t,1H).
实施例33：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物33)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 33)
Figure PCTCN2020135220-appb-000250
第一步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(33c)
Ethyl 2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxylate(33c)
向化合物33a(2.0g，7.86mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加入1B(1.6g，9.43mmol)和三乙胺(3.18g，31.42mmol)，将混合物在80℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到标题化合物33c，呈类白色固体(3.0g,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝352.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96-8.86(m,2H),7.22(s,2H),7.17-7.14(m,2H),4.74-4.65(m,1H),4.28(q,2H),3.25(dd,2H),3.06(m,2H),1.29(t,3H).
第二步：2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-碳酰肼(33d)
2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carbohydrazide(33d)
向化合物33c(1.0g，2.85mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入水合肼(6ml)，将混合物在在80℃反应16小时。反应完成后，将反应液过滤，乙醇洗涤。旋干，得到标题化合物33d，呈灰色固体(400mg,42％)。LC-MS(ESI):m/z＝338.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.52(s,1H),7.22(t,1H),7.17-7.14(m,2H),7.11-7.08(m,2H),4.68-4.53(m,1H),3.68(s,1H),3.26(dd,1H),3.01(dd,2H),2.91(dd,1H),2.56(dd,2H).
第三步：3-(2-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羰基)肼基)-3-氧代丙叔丁酸酯(33f)
tert-butyl 3-(2-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carbonyl)hydrazinyl)-3-oxopropanoate(33f)
向化合物33d(0.40g，1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入33e(0.20g，1.2mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.50g，1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4g，3.0mmol)，将混合物在在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用蒸馏水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到标题化合物33f，呈棕色固体(800mg粗产品)。LC-MS(ESI):m/z＝480.1[M-H] +
第四步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸叔丁酯(33g)
tert-butyl 2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate(33g)
向化合物33f(0.8g，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-甲苯磺酰氯(0.80g，4.0mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-1,6-己二胺(0.90g,5.0mmol)，将混合物在室温下反应2小时。反应完成后，将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：0～0：1)分离纯化，得到标题化合物33g，呈灰色固体(200mg,两步收率37％)。LC-MS(ESI):m/z＝462.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(s,1H),8.28(s,1H),7.24-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,2H),4.76-4.67(m,1H),4.14(s,2H),3.30(dd,1H),3.17(dd,1H),2.97(dd,1H),2.75(dd,1H)，1.39(s,9H).
第五步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸(33h)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetic acid(33h)
向化合物33g(0.20g，0.43mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(4ml)，将混合物在室温下反应16小时。反应完成后，将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物33h，呈灰色固体(150mg,86％)。LC-MS(ESI):m/z＝406.1[M+H] +。
第六步：2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物33)
2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 33)
向化合物33h(0.25g，0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中依次地缓慢添加化合物1i(0.40g，2.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.40g，3.10mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.48g，0.93mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，往反应液加入二氯甲烷(20mL)和蒸馏水(20mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(20mLx3)。用蒸馏水和饱和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇＝1：0：0～2：10:1)分离纯化，得到化合物33(50mg,13％)。
LC-MS(ESI):m/z＝512.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01–8.87(m,2H),7.24-7.22(m,2H),7.17-7.15(m,2H),4.80(s,1H),4.74-4.71(m,1H),4.68(s,1H),4.44(d,2H),3.86–3.81(m,2H),3.30(dd,2H),2.97(dd,2H),2.89(t,1H),2.74(t,1H).
实施例34和35：(S)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(5-(2-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-酮(化合物34)和(R)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(5-(2-((5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-酮(化合物35)
(S)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(5-(2-((5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethan-1-one(compound 34)and(R)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(5-(2-((5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)ethan-1-one(compound 35)
Figure PCTCN2020135220-appb-000251
化合物24通过手性HPLC拆分，得到化合物34和化合物35(手性HPLC拆分方法：仪器名称:MGⅡ制备型SFC(SFC-14)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A(针对CO 2)和B(针对异丙醇)(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B 40％；流速:80mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；吸收波长:220nm循环时间：～8min)。
化合物34保留时间：3.635min
LC-MS(ESI):m/z＝512.2[M+H] +, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.83(m,2H),8.42(d,1H),7.59(s,1H),.44-7.52(m,2H),4.81(s,1H),4.74-4.79(m,1H),4.69(s,1H),4.41(d,2H),3.83-3.86(m,2H),3.35-3.41(m,2H),2.99-3.05(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.74-2.75(m,1H).
化合物35保留时间：5.492min
LC-MS(ESI):m/z＝512.2[M+H] +, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.83(m,2H),8.42(d,1H),7.59(s,1H),.44-7.52(m,2H),4.81(s,1H),4.74-4.79(m,1H),4.69(s,1H),4.41(d,2H),3.83-3.86(m,2H),3.35-3.41(m,2H),2.99-3.05(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.74-2.75(m,1H).
实施例36和37：(S)-2-(5-(2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物36)和(R)-2-(5-(2-((5-(二氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物37)
(S)-2-(5-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound36)and(R)-2-(5-(2-((5-(difluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4- oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound37)
Figure PCTCN2020135220-appb-000252
化合物9通过手性HPLC拆分，得到化合物36和化合物37(手性HPLC拆分方法：仪器名称:MGⅡ制备型SFC(SFC-1)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A(针对CO 2)和B(针对异丙醇)；梯度:B 50％；流速:80mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；吸收波长:220nm循环时间：～7min)。
化合物36保留时间：3.832min
LC-MS(ESI):m/z＝494.3[M+H] +, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83–8.79(m,2H)，8.38–8.36(m,1H),7.40(d,J＝28Hz,3H),6.97(t,J＝56Hz,1H),4.81–4.68(m,3H)，4.43–4.39(m,2H)，3.87–3.81(m,2H)，3.35–3.31(m,2H)，3.02–2.72(m,4H).
化合物37保留时间：5.717min
LC-MS(ESI):m/z＝494.3[M+H] +, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83–8.79(m,2H)，8.38–8.36(m,1H),7.40(d,J＝28Hz,3H),6.97(t,J＝56Hz,1H),4.81–4.68(m,3H)，4.43–4.39(m,2H)，3.87–3.81(m,2H)，3.35–3.31(m,2H)，3.02–2.72(m,4H).
实施例38和39：(S)-2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮和(R)-2-(5-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮(化合物38和化合物39)
(S)-2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-1-one和(R)-2-(5-(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-fluoro-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-1-one(compound 38and compound 39)
Figure PCTCN2020135220-appb-000253
化合物27通过手性HPLC拆分，得到化合物38(峰1)和化合物39(峰2)(手性HPLC拆分方法：仪器名称:MGⅡ制备型SFC(SFC-14)；色谱柱:纤维素-2,250×30mmI.D.,5μm；流动相:A(针对CO 2)和B(针对乙醇)(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B 45％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；吸收波长:220nm循环时间：～9min)。
峰1保留时间为：4.300min，LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92–8.81(m,2H)，8.50(d,J＝8Hz,1H),7.24–7.14(m,4H)，4.76–4.69(m,3H)，4.00–3.90(m,2H)，3.32–3.26(m,2H)，2.99–2.95(m,2H)，2.83–2.81(m,2H)，2.16–2.07(m,3H).
峰2保留时间为：5.784min，LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H] +， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92–8.81(m,2H)，8.50(d,J＝8Hz,1H),7.24–7.14(m,4H)，4.76–4.69(m,3H)，4.00–3.90(m,2H)，3.32–3.26(m,2H)，2.99–2.95(m,2H)，2.83–2.81(m,2H)，2.16–2.07(m,3H).
实施例40和41：(S)-2-(5-(2-((5-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮和(R)-2-(5-(2-((5-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物40和化合物41)
(S)-2-(5-(2-((5-ethynyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one and(R)-2-(5-(2-((5-ethynyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 40and compound 41)
Figure PCTCN2020135220-appb-000254
化合物31通过手性HPLC拆分，得到化合物40(峰1)和化合物41(峰2)(手性HPLC拆分方法：仪器名称:MGⅡ制备型SFC(SFC-14)；色谱柱:纤维素-2,250×30mmI.D.,5μm；流动 相:A(针对CO 2)和B(针对乙醇)(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B 45％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；吸收波长:220nm循环时间：～9min)。
峰1保留时间为：7.004min,LC-MS(ESI):m/z＝468.2[M+H] +, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.63(s,1H),8.80(s,2H),8.39(d,1H),7.34(s,1H),7.26(q,2H),4.81(s,1H),4.71(dd,2H),4.41(d,2H),4.07–4.04(m,1H),3.89–3.79(m,2H),3.27(d,2H),2.99–2.88(m,3H),2.75(s,1H).
峰2保留时间为：8.086min,LC-MS(ESI):m/z＝468.2[M+H] +,1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.65(s,1H),8.80(s,2H),8.39(d,1H),7.34(s,1H),7.30–7.21(m,2H),4.81(s,1H),4.77–4.63(m,2H),4.41(d,2H),4.06(s,1H),3.89–3.78(m,2H),3.27(d,2H),2.93(dt,3H),2.75(t,1H).
实施例42和43：(S)-2-(5-(2-((5-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮和(R)-2-(5-(2-((5-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮(化合物42和化合物43)
(S)-2-(5-(2-((5-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one and(R)-2-(5-(2-((5-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)pyrimidin-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethan-1-one(compound 42and compound43)
Figure PCTCN2020135220-appb-000255
化合物28通过手性HPLC拆分，得到化合物42(峰1)和化合物43(峰2)(手性HPLC拆分方法：仪器名称:MGⅡ制备型SFC(SFC-14)；色谱柱:纤维素-2,250×30mmI.D.,5μm；流动相:A(针对CO 2)和B(针对Ethanol)(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B 45％；流速:60mL/min；柱压:100bar；柱温:38℃；吸收波长:220nm循环时间：～9min)。
峰1保留时间为：4.886min,LC-MS(ESI):m/z＝510.1[M+H] +。
峰2保留时间为：5.716min,LC-MS(ESI):m/z＝510.1[M+H] +。
生物测试
1、ATX抑制活性
实验对象：待测化合物。
通过检测混合人血浆中LPA的生成检测ATX活性。采肝素抗凝全血离心后收血浆。95-μL血浆中加入5-μL梯度稀释的待测化合物或DMSO，37℃孵育2h后加入终止液(40 mM磷酸氢二钠缓冲液，含有缓冲溶液(含30mM柠檬酸，pH＝4)。孵育前后血浆中LPA用LC-MS-MS检测。
LPA(18:2)&(20:4)LC-MS-MS分析方法
1试验方法
1.1仪器
Figure PCTCN2020135220-appb-000256
1.2色谱条件和质谱条件
色谱条件
Figure PCTCN2020135220-appb-000257
质谱条件
Figure PCTCN2020135220-appb-000258
Figure PCTCN2020135220-appb-000259
1.3血浆样品预处理
用1.5mL的EP管，取3.0μL标曲和质控的工作液加入到27.0μL水中，涡旋混匀之后，加入400μL的内标溶液，涡旋混匀之后，低温4℃，离心10min。取180μL上清于96孔板中，等待进样。
1.4线性范围
1.4.1Stock溶液
精密吸取10μL的待测试化合物(10mg/ml)于EP管中，加入990μL的DMSO溶液，涡旋至全部溶解，得到100μg/mL的溶液。
1.4.2工作液
溶剂：正丁醇
标曲系列工作液浓度：5μg/mL，2μg/mL，1μg/mL，500ng/mL，200ng/mL，100ng/mL，50ng/mL，20ng/mL，10ng/mL
质控工作液浓度：4μg/mL，800ng/mL，30ng/mL
1.4.3内标溶液(溶剂：正丁醇)
LPA17:025.0ng·mL -1
ATX受体活性抑制率通过以下方式计算：抑制率％＝((LPAc-LPA0)-(LPAi-LPA0))/(LPAc-LPA0)*100％，其中LPAc为加入DMSO后孵育2h血浆中LPA含量，LPA0为加入DMSO孵育前血浆中LPA含量，LPAi为加入受试化合物孵育2h后血浆中LPA含量。
测试结果：本发明化合物对ATX受体显示有抑制活性，实施例化合物对LPA18:2/20:4细胞的IC50值在0.01-20nM范围内。其中，部分实施例的测试结果如表1所示：
表1 ATX受体抑制活性
Figure PCTCN2020135220-appb-000260
Figure PCTCN2020135220-appb-000261
结论:本发明化合物对于ATX受体显示了较高的抑制活性。
2.小鼠药代动力学测试
实验目的：本试验通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于C57小鼠，测定小鼠血浆中化合物35、37和38的浓度，评价受试物在小鼠体内药代特征和生物利用度。
试验动物：雄性C57小鼠，20-25g，6～8周龄，18只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，18只C57小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2给药信息
Figure PCTCN2020135220-appb-000262
注:*剂量以游离碱计。
取样
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.08ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1组采集血浆时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
G2组采集血浆时间点：0,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-80℃。
样品前处理
取30μL血浆样品、标曲和质控样品，加入200μL的含内标乙腈溶液，涡旋混匀之后，4℃，12000rpm离心10min。取上清于96孔板中，LC-MS/MS分析。
主要药代动力学参数用WinNonlin 8.0软件非房室模型分析。实验结果如下表所示：
表3化合物35、37和38小鼠药代动力学
Figure PCTCN2020135220-appb-000263
Figure PCTCN2020135220-appb-000264
结论：本发明化合物具有较高的生物利用度和良好的药代动力学特征。

Claims (32)

  1. 一种式(I)所示的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
    Figure PCTCN2020135220-appb-100001
    其中，M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100002
    Figure PCTCN2020135220-appb-100003
    L 1为键、-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-或-C(O)-(CR 3R 4) c-C＝CR 7-；
    W为-C(＝X)-或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元亚杂环基；
    X为O、S或NR x，其中R x为H或氰基；
    每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    每个R 7和R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    作为选择，同碳原子上的R 1和R 2、R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；
    a、c和e独立地选自0-5的整数，b和d独立地为0或1；
    A为C 3-6亚环烷基、
    Figure PCTCN2020135220-appb-100004
    C 2-4亚炔基、-RaC(O)NRa'-、-RaNRa'C(O)-、-RaNRa'-、-RaC(O)-、-Ra(CRa'Ra”) n-或键；
    Ra为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100005
    Ra'和Ra”独立地为H或C 1-4烷基；
    n为1-2的整数；
    X 1和X 2独立地为N或CR A1，且不同时为CR A1，X 3为S、O或NR A1；
    X 4、X 5和X 6独立地为N、NR A1、S、O或CR A1，且不同时为CR A1；
    每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A或-OR A；
    R A为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基、环烷基、环烷基氧基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环基任选进一步地被1-6个选自C 3-6环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-4烷基、-OC 1-4烷基或氰基的基团取代；
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100006
    Figure PCTCN2020135220-appb-100007
    Y 1为O、S或NR B3；
    Cy具有结构：
    Figure PCTCN2020135220-appb-100008
    其中，
    Figure PCTCN2020135220-appb-100009
    表示单键或双键，Z 1为C或N，环E为含有1-3个选自N、O或S杂原子的5元杂环，环D为含有0-3个选自N、O或S杂原子的6元环；所述5元杂环和6元环独立任选地被1-3个R B2取代；
    每个R B1和R B2独立地选自H、氧代、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1- 4烷基氧基或C 3-6环烷基；R B3选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    作为选择，A上的基团R A1和B上的基团R B1与其连接的原子一起形成含有1-3个选自N、S、O杂原子的6-10元杂环；
    f为0-3的整数；
    L 2为-O-、-NR 9-、-C(O)NR 9-、-NR 9C(O)NR 9-、-(CR 10R 11) g-、-NR 9-(CR 10R 11) g-或键，其中g为1-3的整数；
    R 9为H或C 1-4烷基；
    每个R 10和R 11独立地为H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；作为选择，同碳原子上的R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-6元碳环；
    M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100010
    Figure PCTCN2020135220-appb-100011
    Z 2和Z 3各自独立地为CR M或N，Z 4为O、S或NR M1；
    每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基烷基、氰基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR M1，含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基或卤素，所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自任选地被1-3个选自卤素、氰基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代或C 1-4烷基的基团取代；
    作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
    Rm为H、C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；
    Rm'为C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；
    R M1为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4卤代烷基或C 1-4烷氧基烷基；
    R M2为卤代C 1-4烷氧基；
    每个R 12独立地为H、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或卤代C 1-4烷基；
    h为0-3的整数；
    i为0、1或2；
    条件是：当M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100012
    L 1为-C(O)-CH 2-，A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100013
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100014
    Figure PCTCN2020135220-appb-100015
    L 2为-NH-，M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100016
    时，R B1和R B2不同时为H；
    当M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100017
    L 1为-C(O)-CH 2-，A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100018
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100019
    L 2为-NH-CH 2-时，M 2不为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100020
    当M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100021
    L 1为-C(O)-CH 2-，A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100022
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100023
    Figure PCTCN2020135220-appb-100024
    L 2为-NH-，M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100025
    时，A至少有一个取代基R A1选自氰基、卤素、C 3-4环烷基氧基、环丙基甲基氧基、C 1-4卤代烷氧基、环丙基甲基、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHC(O)R A、-C(O)NHR A、-C(O)-C 3-6环烷基、
    Figure PCTCN2020135220-appb-100026
    Figure PCTCN2020135220-appb-100027
    当M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100028
    L 1为-C(O)-CH 2-，A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100029
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100030
    L 2为-NH-，M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100031
    时，R A1不为甲基、乙基或环丙基。
  2. 根据权利要求1所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    a、c和e独立地选自0-3的整数，b和d独立地为0或1；
    W为-C(＝X)-或含有1-2个选自N、O杂原子的5元亚杂环基，其中X为O、S或NR x，R x为氰基；
    每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基，R 7和R 8独立地选自H或C 1-4烷基；
    作为选择，同碳原子上的R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-4元碳环，所述碳环任选地被1-2个选自卤素或C 1-2烷基的取代基取代；
    A为C 3-6亚环烷基、
    Figure PCTCN2020135220-appb-100032
    C 2-4亚炔基或键；
    R A为C 1-4烷基、C 3-4环烷基或含有1-2个选自N、O杂原子的4-6元杂环基，所述烷基和杂环基各自任选进一步地被1-5个选自C 3-4环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-2烷基、-OC 1-2烷基或氰基的基团取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    L 1为-C(＝O)-(NH) d-CR 3R 4-，其中d为0或1，R 3和R 4中至少有一个为卤素，或R 3和R 4及其连接的碳原子一起形成3-4元碳环；或者
    L 1为-C(＝S)-CR 3R 4-，其中R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；或者
    L 1为-C(＝N-CN)-CR 3R 4-，其中R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；或者
    L 1为-C(O)-CR 3R 4-C＝CR 7-，其中R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基，R 7为H或C 1-4烷基；或者
    L 1为-W-(CR 3R 4) c-，其中W为含有1-2个选自N、O杂原子的5元亚杂环基，c为0-3的整数。
  4. 根据权利要求3所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物的结构如式(II)所示：
    Figure PCTCN2020135220-appb-100033
    (II)其中L 1如式(I)所定义。
  5. 根据权利要求3所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述5元亚杂环基为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100034
  6. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100035
  7. 根据权利要求6所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100036
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100037
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100038
    L 2为-NH-，M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100039
    或者M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100040
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100041
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100042
    L 2为-NH-，M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100043
  8. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，L 2为-C(O)NR 9-、-NR 9C(O)NR 9-、-O-、或-CR 10R 11-，R 10和R 11中至少一个为卤素或C 1-4烷基，或R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-4元碳环。
  9. 根据权利要求8所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物的结构如式(III)所示
    Figure PCTCN2020135220-appb-100044
    (III)其中L 2如式(I)所定义。
  10. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    A为C 3-6亚环烷基、C 2-4亚炔基、
    Figure PCTCN2020135220-appb-100045
    -RaC(O)NRa'-或
    Figure PCTCN2020135220-appb-100046
    其中X 1为N或CR A1，X 3为S、O或NR A1，每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A或-OR A，Ra为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100047
    Ra'为H或C 1-4烷基；或者
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100048
    n不为0，且至少有一个R A1选自氰基、卤素、C 3-4环烷基氧基、环丙基甲氧基、卤代C 1-4烷氧基、环丙基甲基、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHC(O)R A、-C(O)NHR A、-C(O)-C 3-6环烷基、
    Figure PCTCN2020135220-appb-100049
  11. 根据权利要求10所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物的结构如式(IV)所示
    Figure PCTCN2020135220-appb-100050
    其中L 1为-C(O)-(CR 5R 6) e-。
  12. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100051
    R B1和R B2中至少有一个选自OH、卤素、氰基、卤代C 1-4烷基、C 1- 4烷基氧基或C 3-6环烷基，或者A上的基团R A1和B上的基团R B1与其连接的原子一起形成含有1个O原子的6-8元杂环；或者
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100052
    R B2为卤素或氰基，f为1、2或3；或者
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100053
    Figure PCTCN2020135220-appb-100054
    Y 1为O、S或NR B3，f为0-3的整数，每个R B1和R B2独立地选自H、氧代、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基或C 3-6环烷基；R B3选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基。
  13. 根据权利要求12所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物的结构如式(V)所示
    Figure PCTCN2020135220-appb-100055
    其中B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100056
    R B1和R B2中至少有一个选自OH、卤素、氰基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基或C 3-6环烷基；或者
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100057
    R B2为卤素或氰基，f为1、2或3；或者
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100058
    Figure PCTCN2020135220-appb-100059
    Y 1为O、S或NR B3，f为0-3的整数，每个R B1和R B2独立地选自H、氧代、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基或C 3-6环烷基；R B3选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基。
  14. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物如(VI)所示：
    Figure PCTCN2020135220-appb-100060
    其中，L 1为-C(＝O)-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-、c为0-3的整数，d为0或1，R 3、R 4和R 8独立地选自H、C 1-3烷基或卤素，R 3和R 4与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100061
    或键；
    Cy具有结构：
    Figure PCTCN2020135220-appb-100062
    其中，
    Figure PCTCN2020135220-appb-100063
    表示单键或双键，Z 1为C或N，环E为含有1-3个选自N、O或S杂原子的5元杂环，环D为饱和或不饱和的含有0-3个选自N、O或S杂原子的6元环；所述5元杂环和6元环独立任选地被1-3个R B2取代；
    每个R B2独立地选自H、卤素、氰基、C 1-4烷基或卤代C 1-4烷基；
    L 2为-NH-或键。
  15. 根据权利要求14所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    Figure PCTCN2020135220-appb-100064
    选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2020135220-appb-100065
  16. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：
    当M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100066
    时，h不为0，且至少有一个R M为卤代C 1-4烷基、氰基、C 3-6环烷基、C 2-6炔基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基；所述烷基任选地被1-3个选自卤素或氰基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代或C 1-4烷基的基团取代；或者，作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
    当M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100067
    时，Z 3为CR M或N，Z 4为O、S或NR M1，每个R M独立地为H或C 1-4烷基，R M1为H或C 1-4烷基，h为0、1、2或3。
  17. 根据权利要求16所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物的结构式如式(VII)所示
    Figure PCTCN2020135220-appb-100068
  18. 根据权利要求1所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100069
    L 1为-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-；
    W为-C(＝X)-，X为O或S；
    a、b为0，c为1或2，d、e为0；
    每个R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基，且不同时为H；
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100070
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100071
    其中R B1和R B2均为H；
    L 2为-NR 9-，R 9为H；
    M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100072
    Z 2和Z 3均为CR M，Z 4为O或S；
    每个R 12独立地为H、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或卤代C 1-4烷基；
    h为0、1或2；
    每个R M独立地为H或C 1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素取代。
  19. 根据权利要求1所述的式(I)的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
    其中，M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100073
    L 1为键或-(CR 1R 2) a-(NR 7) b-W-(CR 3R 4) c-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-；
    W为-C(＝X)-；
    X为O、S或NR x，R x为H或氰基；
    每个R 1至R 6独立地选自H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    每个R 7和R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    作为选择，同碳原子上的R 1和R 2、R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环，所述碳环任选地被1-4个选自卤素或C 1-4烷基的取代基取代；
    a、c和e独立地选自0、1、2和3，b和d独立地为0或1；
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100074
    -RaC(O)NRa'-、-RaNRa'C(O)-、-RaNRa'-、-RaC(O)-、或-Ra(CRa'Ra”) n-；
    Ra为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100075
    Ra'和Ra”独立地为H或C 1-4烷基；
    n为1或2；
    X 1和X 2独立地为N、NR A1或CR A1，且不同时为CR A1；
    X 4、X 5和X 6独立地为N、NR A1、S、O或CR A1，且不同时为CR A1；
    每个R A1独立地为H、氰基、-R A、卤素、-C 1-4烷基R A、-NHC(O)R A、-C(O)R A、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-NHR A、-C(O)NHR A、-OR A的取代基取代；
    R A为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步地被1-6个选自C 3-6环烷基、C 1-4烷基、卤素、-S(O) 2C 1-4烷基、-OC 1-4烷基或氰基的基团取代；
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100076
    每个R B1和R B2独立地选自H、OH、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、C 1-4烷基氧基或C 3-6环烷基；
    L 2为-O-、-NR 9-、-(CR 10R 11) g-、-NR 9-(CR 10R 11) g-或键，g为1-3的整数；
    R 9为H或C 1-4烷基；
    每个R 10和R 11独立地为H、卤素、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；作为选择，同碳原子上的R 10和R 11与其连接的碳原子形成3-6元碳环；
    M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100077
    Figure PCTCN2020135220-appb-100078
    Z 2、Z 3为CR M或N，Z 4为O、S或NR M1；
    每个R M独立地为H、C 1-4烷基、氰基、C 3-6环烷基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基、或卤素；所述烷基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1-4烷基的基团取代；
    Rm为H、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基，Rm'为C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基；
    作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-2选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
    R M1为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    R M2为卤代C 1-4烷氧基；
    每个R 12独立地为H、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或卤代C 1-4烷基；
    h为0-3的整数；i为0、1或2；
    条件是，所述化合物不是：
    Figure PCTCN2020135220-appb-100079
    Figure PCTCN2020135220-appb-100080
  20. 根据权利要求19所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
    其中，L 1为键或-W-(CR 3R 4) c-；
    W为-C(＝X)-；
    X为O或S；
    每个R 3和R 4独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；
    作为选择，同碳原子上的R 3和R 4与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
    c选自0、1和2；
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100081
    -RaC(O)NRa'-、-RaNRa'C(O)-、-RaC(O)-、或-Ra(CRa'Ra”) n-；
    Ra为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100082
    Ra'和Ra”为H或C 1-4烷基；
    n为1或2；
    X 1和X 2独立地为N、NR A1或CR A1，且不同时为CR A1；
    X 4、X 5和X 6独立地为N、NR A1、S、O或CR A1，且不同时为CR A1；
    每个R A1独立地为H；
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100083
    R B1和R B2均为H；
    L 2为-NR 9-或-NR 9-(CR 10R 11) g-，g为1-3的整数；
    R 9为H；
    每个R 10和R 11独立地为H；
    M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100084
    Figure PCTCN2020135220-appb-100085
    Z 2、Z 3为CR M，Z 4为O或S；
    每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基或卤素；所述烷基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、C 1-4烷氧基、卤代C 1-4烷基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1-4烷基的基团取代；
    Rm为H或C 1-4烷基，Rm'为C 1-4烷基；
    作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-2选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
    R M2为卤代C 1-4烷氧基；
    h为0、1或2；
    i为0、1或2。
  21. 根据权利要求20所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
    其中，M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100086
    h为1或2，
    R M为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、-SRm'、-S(O) 2Rm'、-C(O)NRmRm'、-NRmC(O)Rm'、C 2-6炔基或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基，所述烷基任选地被1-3个选自卤 素、C 1-4烷氧基或卤代C 1-4烷氧基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素、氧代、C 1-2烷基的基团取代；
    作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-2选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基。
  22. 根据权利要求20所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，
    其中，M2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100087
  23. 根据权利要求20所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，c为1或2，同碳原子上的R 3和R 4与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环。
  24. 根据权利要求1或2所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    M 1为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100088
    L 1为-W-(CR 3R 4) c-或-W-(NR 8) d-(CR 5R 6) e-；
    W为-C(＝X)-；
    X为O或S；
    每个R 3、R 4、R 5和R 6独立地选自H、卤素或C 1-4烷基；
    每个R 8独立地选自H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    作为选择，同碳原子上的R 3和R 4、或R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
    C和e选自0或1，d为1；
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100089
    X 1和X 2独立地为N或CR A1，且不同时为CR A1；
    R A1为氰基、C 1-4烷基、-R A或卤素；
    R A为C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基，所述环烷基、环烷基氧基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基任选进一步地被1-3个选自C 1-4烷基、卤素、氰基的基团取代；
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100090
    R B1和R B2均为H；
    L 2为-NR 9-；
    R 9为H或C 1-4烷基；
    M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100091
    Figure PCTCN2020135220-appb-100092
    Z 2、Z 3为CR M或N，Z 4为O或S；
    每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基烷基、氰基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR M1、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基的基团取代，所述杂环基任选地被1-3个选自卤素或C 1-4烷基的基团取代；
    作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3个选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
    R M1为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4卤代烷基或C 1-4烷氧基烷基；
    每个R 12独立地为H、卤素或C 1-4烷基；
    h为0-3的整数；
    i为0、1或2。
  25. 根据权利要求17或24所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100093
    Z 2为CR M；
    每个R M独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基烷基、C 3-6环烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-4的炔基、-NR M1、或含有1-3个选自N、O或S杂原子的3-6元杂环基；所述烷基、烯基、炔基任选地被1-3个卤素、氰基取代；
    作为选择，M 2中相邻环碳原子上的两个R M与它们连接的碳原子一起形成含有0-3个选自N、O或S杂原子的3-6元碳环或3-6元杂环基；
    R M1为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    h为1或2。
  26. 根据权利要求24所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    L 1为-C(O)CR 3R 4-；
    R 3、R 4独立地选自H、卤素和C 1-4烷基；
    A为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100094
    B为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100095
    L 2为NH；
    M 2为
    Figure PCTCN2020135220-appb-100096
    h为1或2；
    每个R M独立地为H、C 1-4烷基或C 2-4的炔基；所述烷基或炔基任选地被1-3个选自卤素和氰基的基团取代；
    且R 3、R 4和R M不同时为H。
  27. 根据权利要求1所述的含氮杂环化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2020135220-appb-100097
    Figure PCTCN2020135220-appb-100098
    Figure PCTCN2020135220-appb-100099
    Figure PCTCN2020135220-appb-100100
    Figure PCTCN2020135220-appb-100101
    Figure PCTCN2020135220-appb-100102
  28. 一种药物组合物，其特征在于，含有药学有效量的权利要求1-27中任意一项所述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
  29. 权利要求1-27任意一项所述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者权利要求28所述的组合物在制备治疗/预防自分泌运动因子介导的疾病的药物中的用途。
  30. 权利要求1-27任意一项所述的含氮杂环化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，或者权利要求28所述的组合物在治疗或预防自分泌运动因子介导的疾病的中的用途。
  31. 根据权利要求29或30所述的用途，其中，所述自分泌运动因子介导的疾病选自心血管病症、癌症、代谢紊乱、肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、纤维化疾病、眼部病症、胆汁淤积和其他形式的慢性瘙痒症以及急性或慢性器官移植排斥。
  32. 根据权利要求31所述的用途，其中，所述炎症性病症选自关节炎、特应性皮炎、关节炎和哮喘。
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