WO2021090573A1 - 分取制御装置、該分取制御装置を用いた粒子分取装置及び粒子分取システム、並びに分取制御方法、及び制御プログラム - Google Patents

分取制御装置、該分取制御装置を用いた粒子分取装置及び粒子分取システム、並びに分取制御方法、及び制御プログラム Download PDF

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target
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sampling
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高橋　和也
直久 坂本
甲斐　慎一
洋一 勝本
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ソニー株式会社
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Definitions

  • This technology relates to a device that controls processing conditions when separating particles. More specifically, a preparative control device that controls the processing conditions when separating particles from the sample liquid flowing in the flow path, a particle preparative device and a particle preparative system using the preparative control device, and a particle preparative system. It relates to a preparative control method and a control program.
  • a laminar flow composed of a sample liquid containing cells and a sheath liquid is discharged from an orifice formed in a flow cell or a microchip.
  • a predetermined vibration is applied to the laminar flow to form droplets.
  • the moving direction of the formed droplets can be electrically controlled depending on whether or not the target fine particles are contained, and the target fine particles can be separated.
  • a negative pressure suction part that communicates with the merging flow path and sucks and draws in the fine particles to be collected, and at least one pair of disposal flow paths that are provided on both sides of the negative pressure suction part and communicate with the merging flow path.
  • Patent Document 2 describes a procedure for incorporating fine particles in a liquid flowing through a main flow path into the branch flow path by generating a negative pressure in the branch flow path communicating with the main flow path. Including, in the procedure, a method for separating fine particles in which a flow of liquid from the branch flow path side to the main flow path side is formed at a communication port between the main flow path and the branch flow path. ”(Claim 1). Is described. In the preparative method, the flow of the liquid toward the main flow path suppresses the entry of non-target particles or the sample liquid and the sheath liquid containing the non-target particles into the preparative flow path during the non-separation operation. Further, Patent Document 2 below also describes a microchip for fine particle sorting that can carry out the fine particle sorting method (claim 9).
  • the purpose of this technology is to provide a technology for controlling the timing at which the particles are separated in order to improve the particle separation performance in the technology for separating the target fine particles in the flow path.
  • a preparative control device having a preparative control unit that adjusts parameters that determine preparative conditions.
  • the preparative control unit can further adjust the parameters for determining the preparative conditions based on the gating information of the target particles in the sample liquid.
  • the preparative control unit can further adjust the parameters for determining the preparative conditions based on at least one of the concentration of the target particles in the sample liquid and the number of particles flowing through the sample liquid.
  • the parameters are selected from a delay time range in which the recovery rate of acquired particles is equal to or higher than the first threshold value and a time in which the recovery rate of acquired particles is equal to or higher than the second threshold value. It can be one or more parameters.
  • the preparative condition is selected from the amount of liquid sent to the flow path, the drive voltage applied to the pressure chamber, the drive waveform applied to the pressure chamber, and the preparative execution time. The above preparative conditions can also be used.
  • the parameters that determine the preparative conditions can also be adjusted in a disturbance-generating environment.
  • the present technology is a particle sorting device that sorts particles flowing through a flow path.
  • a photodetector that detects the optical information obtained from the sample solution,
  • a preparative unit that separates particles from the sample liquid based on the detected optical information,
  • a preparative control unit that adjusts parameters that determine preparative conditions based on at least one of the target purity information and the target yield information of the target particles in the acquired particles.
  • the present technology is also a particle sorting system that sorts particles flowing through a flow path.
  • a photodetector that detects the optical information obtained from the sample solution,
  • a preparative device including a preparative unit for preparating particles from the sample liquid based on the detected optical information.
  • a control device including a preparative control unit that adjusts parameters for determining preparative conditions based on at least one of information on the target purity and target yield of the target particles in the acquired particles.
  • a particle sorting method for sorting particles flowing through a flow path, Based on at least one of the information about the target purity and the target yield of the target particles in the acquired particles.
  • a preparative control method for adjusting parameters that determine preparative conditions.
  • this technology is a program used to control the sorting conditions when sorting particles flowing through the flow path. Based on at least one of the target particles in the acquired particles, the target purity information and the target recovery rate information.
  • a control program for realizing a preparative control function in a computer which adjusts parameters that determine preparative conditions.
  • particles broadly include biologically related fine particles such as cells, microorganisms and liposomes, or synthetic particles such as latex particles, gel particles and industrial particles.
  • Bioly-related microparticles include chromosomes, liposomes, mitochondria, organelles (organelles), etc. that make up various cells.
  • Cells include animal cells (eg, blood cell lineage cells, etc.) and plant cells.
  • Microorganisms include bacteria such as Escherichia coli, viruses such as tobacco mosaic virus, and fungi such as yeast.
  • the bio-related microparticles may include bio-related macromolecules such as nucleic acids, proteins, and complexes thereof.
  • the industrial particles may be, for example, an organic or inorganic polymer material, a metal, or the like.
  • Organic polymer materials include polystyrene, styrene / divinylbenzene, polymethylmethacrylate and the like.
  • Inorganic polymer materials include glass, silica, magnetic materials and the like.
  • Metals include colloidal gold, aluminum and the like.
  • the shape of these particles is generally spherical, but in the present technology, they may be non-spherical, and their size, mass, and the like are not particularly limited.
  • FIG. 5 is an enlarged conceptual diagram schematically showing an example of an embodiment of a microchip T in which a flow path P can be used in the present technology. It is a flowchart which shows the rough flow of the preparative control method using this technology.
  • Sorting control device 1 particle sorting device 2, particle sorting system 3
  • Flow path P (2) Light irradiation unit 21
  • Photodetector 22 (4) Information processing unit 23 (5) Sorting control device 1 (preparation control unit 11) (5-1) Sorting control unit 11 (5-2) Storage unit 12 (5-3) Display unit 13 (5-4)
  • Sorting unit 24 2. Sorting control method, particle sorting method 3.
  • the preparative control device 1 is a device that controls preparative conditions when preparating particles in a sample liquid flowing through a flow path P, and includes at least a preparative control unit 11. Further, if necessary, a storage unit 12, a display unit 13, a user interface 14, and the like can be provided.
  • FIG. 1 is a schematic conceptual diagram schematically showing a first embodiment of a particle sorting device 2 capable of using the sorting control device 1 according to the present technology.
  • FIG. 2 is a schematic conceptual diagram schematically showing a first embodiment of a particle sorting system 3 capable of using the sorting control device 1 according to the present technology.
  • FIG. 3 is a schematic conceptual diagram schematically showing a second embodiment of the particle sorting system 3 capable of using the sorting control device 1 according to the present technology.
  • the particle preparative device 2 and the particle measuring system 3 according to the present technology include at least a light detection unit 22, a preparative unit 24, and a preparative control unit 11. Further, if necessary, a flow path P, a light irradiation unit 21, an information processing unit 23, a storage unit 12, a display unit 13, a user interface 14, and the like can be provided.
  • the sorting control unit 11, the information processing unit 23, the storage unit 12, the display unit 13, the user interface 14, and the like may be provided in the particle sorting device 2 as shown in FIG.
  • particle preparative including a preparative control device 1 including a preparative control unit 11, an information processing unit 23, a storage unit 12, a display unit 13, and a user interface 14, and a particle preparative device 2.
  • particle preparative device 1 including a preparative control unit 11, an information processing unit 23, a storage unit 12, a display unit 13, and a user interface 14, and a particle preparative device 2.
  • the independent preparative control unit 11, the information processing unit 23, the storage unit 12, the display unit 13, and the user interface 14 are combined with the photodetector unit 22 and the preparative unit of the particle preparative device 2.
  • It can also be a particle measurement system 3 connected to the unit 24 via a network.
  • the preparative control unit 11, the information processing unit 23, the storage unit 12, and the display unit 13 in a cloud environment and connect them to the particle preparative device 2 via a network.
  • the particle sorting device 2 and the particle sorting system 3 analyze and sort particles by detecting optical information obtained from particles arranged in a row in a flow cell (flow path P). It can be carried out.
  • the flow path P may be provided in the particle sorting device 2 in advance, but a commercially available flow path P or a disposable chip provided with the flow path P is installed in the particle sorting device 2 or the particle sorting system 3. It is also possible to perform analysis or sorting.
  • the form of the flow path P is not particularly limited, and the flow path width, flow path depth, and flow path cross-sectional shape of the flow path P are not particularly limited as long as they can form a laminar flow, and can be freely designed. be able to.
  • a microchannel having a channel width of 1 mm or less can also be used in the particle sorting device 2 and the particle sorting system 3.
  • a microchannel having a channel width of 10 ⁇ m or more and 1 mm or less can be suitably used in the present technology.
  • FIG. 4 is an enlarged conceptual diagram schematically showing an example of an embodiment of the microchip T in which the flow path P that can be used in the present technology is formed.
  • the sample liquid containing the particles is introduced into the sample flow path P1 from the sample inlet 41.
  • the sheath liquid introduced from the sheath inlet 42 is divided into two sheath flow paths P2a and P2b and sent.
  • the sample flow path P1 and the sheath flow paths P2a and P2b merge to form the main flow path P3.
  • the sample laminar flow fed through the sample flow path P1 and the sheath laminar flow fed through the sheath liquid passages P2a and P2b merge in the main flow path P3, and the sample laminar flow is the sheath laminar flow. Form a sheath flow sandwiched between.
  • Reference numeral 5 in FIG. 2 indicates a detection region in which excitation light is irradiated by the light irradiation unit 21 described later and fluorescence and scattered light are detected by the light detection unit 22 described later.
  • the particles are sent to the detection region 5 in a state of being arranged in a row in the sheath flow formed in the main flow path P3, and are irradiated with the excitation light from the light irradiation unit 21.
  • the main flow path P3 is branched into three flow paths in the preparative section 24 downstream of the detection region 5.
  • the main flow path P3 communicates with the three branch flow paths of the preparative flow path P4 and the waste flow paths P5a and P5b in the preparative section 24 downstream of the detection region 5.
  • the preparative flow path P4 is a flow path in which particles determined to satisfy predetermined optical characteristics (also referred to as “target particles”) are taken in.
  • the particles determined not to satisfy the predetermined optical characteristics also referred to as “non-target particles” are not taken into the preparative flow path P4 and are either of the two waste flow paths P5a and P5b. It flows to one side.
  • three branch flow paths of the preparative flow path P4 and the waste flow paths P5a and P5b are provided downstream of the main flow path P3 formed on the substrate T, and are predetermined.
  • the particles to be sorted that are determined to satisfy the optical characteristics are taken into the sorting flow path P4, and the particles to be non-sorted that are determined not to satisfy the predetermined optical characteristics are taken into the sorting flow path P4. It can be sorted by allowing it to flow in one of the two waste flow paths P5a and P5b without any problem.
  • the target particles are taken into the preparative flow path P4 by generating a negative pressure in the preparative flow path P4 by a piezoelectric element such as a piezo element, and the sample containing the target particles and the sample containing the target particles are used by using this negative pressure.
  • a piezoelectric element such as a piezo element
  • the piezoelectric element is arranged in contact with the surface of the microchip T, and is arranged at a position corresponding to the preparative flow path P4. More specifically, the piezoelectric element is arranged at a position corresponding to the pressure chamber P41 provided as a region where the inner space is expanded in the preparative flow path P4.
  • the inner space of the pressure chamber P41 is expanded in the plane direction (width direction of the preparative flow path P4) and also in the cross-sectional direction (height direction of the preparative flow path P4). ing. That is, the preparative flow path P4 is expanded in the width direction and the height direction in the pressure chamber P41. In other words, the preparative flow path P4 is formed in the pressure chamber P41 so that the cross section perpendicular to the flow direction of the sample and the sheath liquid becomes large.
  • the piezoelectric element generates an elastic force with a change in the applied voltage, and causes a pressure change in the preparative flow path P4 via the surface (contact surface) of the microchip T.
  • the volume in the preparative flow path P4 changes at the same time.
  • the volume in the preparative flow path P4 changes until it reaches the volume defined by the displacement amount of the piezoelectric element corresponding to the applied voltage. More specifically, the piezoelectric element keeps the volume of the pressure chamber P41 small by pressing the displacement plate constituting the pressure chamber P41 in a state of being stretched by applying a voltage. Then, when the applied voltage decreases, the piezoelectric element generates a force in the direction of contraction, and weakens the pressure on the displacement plate to generate a negative pressure in the pressure chamber P41.
  • the surface of the microchip T is recessed at a position corresponding to the pressure chamber P41, and the piezoelectric element is arranged in the recess. Is preferable.
  • the displacement plate serving as the contact surface of the piezoelectric element can be made thin, and the displacement plate can be easily displaced by the change in the pressing force due to the expansion and contraction of the piezoelectric element to bring about the volume change of the pressure chamber P41.
  • the preparative flow of particles to be sorted is performed by controlling or changing the laminar flow direction using a valve electromagnetic force or a fluid stream (gas or liquid). It is also possible to take in the road P4.
  • the microchip T is formed by laminating a substrate layer on which a sample flow path P1 and a preparative flow path P4 are formed.
  • the sample flow path P1 and the preparative flow path P4 and the like can be formed on the substrate layer by injection molding of a thermoplastic resin using a mold.
  • thermoplastic resin conventionally known plastics as materials for microchips such as polycarbonate, polymethyl methacrylate resin (PMMA), cyclic polyolefin, polyethylene, polystyrene, polypropylene, and polydimethylsiloxane (PDMS) can be adopted.
  • the number of substrate layers constituting the microchip T is not particularly limited, and may be composed of, for example, two or more layers.
  • the microchip T used in the present technology may further include a gate liquid inlet 43 into which the gate liquid is introduced and a gate flow path P6 through which the gate liquid introduced from the gate liquid inlet 43 flows.
  • the gate flow path P6 is connected to, for example, one or more preparative flow paths P4 from the three branch flow paths of the preparative flow path P4 and the waste flow paths P5a and P5b to the front of the pressure chamber P41, or, for example, It is provided so as to intersect vertically.
  • the "gate liquid” is a liquid that flows through the gate flow path P6 and serves as a main solvent for the particles recovered after sorting, so that various liquids can be selected depending on the intended use.
  • a liquid medium used for a particle-containing liquid, a sheath liquid, or when the particles are proteins a liquid corresponding to the particles, such as a buffer solution containing a surfactant and having an adjusted pH or the like, can be flowed at a constant flow rate.
  • a cell culture solution when the particles are cells, a cell culture solution, a cell preservation solution, or the like can be used as the gate solution.
  • a cell culture solution when a cell culture solution is used, it is suitable for performing the next step of applying it to the collected cells after sorting, for example, performing steps such as cell culture, cell activation, and gene transfer.
  • a cell preservation solution when a cell preservation solution is used, it is suitable for storing and transporting collected cells.
  • the cells to be collected and collected are undifferentiated cells such as iPS cells, a differentiation-inducing solution can be used, and the next work can be efficiently advanced.
  • gate flow the flow formed by the gate liquid.
  • the upstream side of the gate flow path P6 can be introduced independently from the gate liquid inlet 43 and flowed at an appropriate flow rate.
  • the flow rate of the liquid introduced into the gate flow path P6 is smaller than the flow rate of the liquid introduced into the sheath flow paths P2a and P2b. It is economical when using an expensive liquid such as.
  • the gate flow can also be generated by branching from the sheath liquid flow.
  • the sheath flow paths P2a and P2b after the sheath inlet 42 are connected to the upstream end of the gate flow path P6 so that the sheath liquid flow branches and flows into the gate flow path P6 to form a gate flow. You can also. In that case, it is necessary to appropriately design the flow path resistance of the gate flow path P6 so that the gate flow rate becomes an appropriate flow rate.
  • a gate flow toward the detection region 5 side and the pressure chamber P41 side is generated together with the gate flow that tries to go straight through the gate flow path P6.
  • the latter gate flow can prevent particles (non-target particles) that should not be acquired from entering the pressure chamber P41 side of the preparative flow path P4.
  • the gate flow flowing through the gate flow path P6 flows out to the preparative flow path P4 and branches into a gate flow toward the detection region 5 side and the pressure chamber P41 side of the preparative flow path P4.
  • the former gate flow can prevent non-target particles from entering the pressure chamber P41 side of the preparative flow path P4.
  • a sample liquid storage portion is provided in the sample flow path P1
  • a sheath liquid storage portion is provided in the sheath flow paths P2a and P2b
  • a sampling flow path P4 is provided.
  • the particle sorting device 2 and the particle sorting system 3 according to the present technology may be provided with a light irradiation unit 21.
  • the light irradiation unit 21 irradiates the particles passing through the detection region 5 of the main flow path P3 with light.
  • the light irradiating unit 21 is not indispensable, and it is also possible to irradiate the particles passing through the detection region 5 of the main flow path P3 with light using an external light irradiating device or the like. Is.
  • the light irradiation unit 21 may be provided with a plurality of light sources so that excitation light having different wavelengths can be irradiated.
  • the type of light emitted from the light irradiation unit 21 is not particularly limited, but in order to reliably generate fluorescence or scattered light from the particles, light having a constant light direction, wavelength, and light intensity is desirable.
  • a laser an LED and the like can be mentioned.
  • the type is not particularly limited, but it may be an argon ion (Ar) laser, a helium-neon (He-Ne) laser, a die (dye) laser, a krypton (Cr) laser, a semiconductor laser, or a semiconductor laser.
  • Ar argon ion
  • He-Ne helium-neon
  • Cr krypton
  • One type or two or more types of solid-state lasers and the like combined with a wavelength conversion optical element can be freely used in combination.
  • Photodetector 22 detects the fluorescence and scattered light emitted from the sample to be sorted, which is irradiated with the excitation light. Specifically, the photodetector 22 detects the fluorescence and scattered light emitted from the sample and converts them into an electric signal. Then, the electric signal is output to the information processing unit 23 described later.
  • the configuration of the photodetector 22 is not particularly limited, a known configuration can be adopted, and the method of converting to an electric signal is not particularly limited.
  • the particle sorting device 2 and the particle sorting system 3 according to the present technology may be provided with an information processing unit 23.
  • the information processing unit 23 inputs the electric signal converted by the light detection unit 22. Specifically, the information processing unit 23 analyzes the optical characteristics of the sample liquid and the particles contained in the sample liquid based on the input electric signal.
  • the information processing unit 23 may be provided independently of the sorting control device 1 described later, but information processing is performed in the sorting control device 1. It is also possible to provide the part 23 to analyze the optical characteristics of the particles contained in the sample liquid.
  • the information processing unit 23 is not indispensable, and it is possible to analyze the optical characteristics of the particles contained in the sample liquid by using an external information processing device or the like.
  • the information processing unit 23 includes a gating circuit for gating the target particles in order to perform the preparative control in the preparative control unit 11 (prescription control device 1) described later.
  • the configuration of the information processing unit 23 is not particularly limited, and a known configuration can be adopted. Further, a known method can be adopted as the information processing method performed by the gating circuit of the information processing unit 23.
  • Sorting control device 1 preparation control unit 11
  • the timing at which the particles are separated is controlled from the optical characteristics of the particles analyzed by the information processing unit 23.
  • a detailed preparative control method will be described.
  • the preparative control unit 11 determines the preparative conditions based on at least one of the information on the target purity (Purity) and the information on the target yield (Efficiency) of the target particles in the acquired particles. Is adjusted.
  • FIG. 5 is a flowchart showing a rough flow of the preparative control method using the present technology.
  • the “acquired particles” refer to all the particles fractionated into the preparative flow path P4, and the “target particles” refer to the particles fractionated into the preparative flow path P4. Refers to the preparative target particles contained in.
  • the information processing unit 23 gates the target particles (S1). Next, based on the gating information of the target particles, the concentration (ratio) of the target particles, the number of passages of the particles (Event rate), and the like are measured (S2).
  • the target values are determined for the purity of the target particles in the acquired particles and the yield of the target particles (S3).
  • the purity of the target particles in the acquired particles and the yield of the target particles (Efficiency) are in a relationship of being within a certain range when one is adjusted. Therefore, the user can set both target values by deciding either one.
  • a specific adjustment method for example, a method in which the user directly inputs a numerical value of a target value for either the purity of the target particle (Purity) or the yield (Efficiency) of the target particle in the acquired particles. Examples include a method of adjusting by scrolling the adjustment bar and the like on the display screen, a method of adjusting by selecting a preset mode, and the like.
  • the requirements for the purity of the target particles in the acquired particles and the yield of the target particles differ depending on the user, but in the present technology, the purity of the target particles in the acquired particles (Purity) is as requested by the user. ) And the yield (Efficiency) of the target particles can be controlled.
  • the recovery threshold of the acquired particles (Recovery thresh) is adjusted based on the input target values of the target particle purity (Purity) and the target particle yield (Efficiency) in the acquired particles, and further. Adjust the delay time range (Delay time margin) and guard time (Guard Time) (S4).
  • delay time range (Delay time margin), guard time (Guard Time), and the relationship between these and the purity of the target particles in the acquired particles (Purity) and the yield of the target particles (Efficiency) are described in FIGS. 8 will be described.
  • FIG. 6 is a drawing substitute graph showing the relationship between the delay time and the recovery rate of acquired particles.
  • the delay time margin is the time during which the recovery rate of the acquired particles becomes equal to or greater than the first threshold value (Recovery threshold) indicated by reference numeral B in FIG.
  • the Guard Time is a time during which the recovery rate of the acquired particles becomes equal to or higher than the second threshold value (Recovery threshold) indicated by reference numeral C in FIG.
  • FIG. 7 is a drawing substitute graph showing the relationship between the ratio of the target particles (Target Population), the purity of the target particles in the acquired particles (Purity), and the threshold value of the recovery rate of the acquired particles (Recovery threshold).
  • FIG. 8 is a drawing substitute graph showing the relationship between the guard time (Guard Time), the particle ratio (Population ratio), and the yield (Efficiency) (1-Abort) of the target particles.
  • the threshold of the recovery rate of the acquired particles can be adjusted, and further, the delay time range (Delay time margin) and the guard time (Guard Time) can be adjusted.
  • disturbance can be generated in the flow path P.
  • the measurement of the guard time is minimized without acquiring all the recovery slopes as shown in FIG. 10 by determining the measurement start point using the predicted value using the regression equation. It is possible to obtain the guard time (Guard Time) by measuring.
  • the adjusted delay time range (Delay time margin) and guard time (Delay time margin) and guard time ( Based on GuardTime) the adjusted delay time range (Delay time margin) and guard time (Delay time margin) and guard time ( Based on GuardTime)
  • the amount of sheath flow sent to the flow path P the drive voltage applied to the pressure chamber P41 for preparative, the drive waveform applied to the pressure chamber P41 for preparative, and the minute.
  • the collection conditions such as the collection execution time are controlled (S5).
  • FIG. 11 is a flowchart showing a specific example of the preparative control method using the present technology
  • FIG. 12 is a flowchart showing an example different from FIG. 11 of the preparative control method using the present technology.
  • FIG. 11 is a flowchart showing a specific example of the preparative control method using the present technology
  • FIG. 12 is a flowchart showing an example different from FIG. 11 of the preparative control method using the present technology.
  • (A) Rough adjustment of delay time First, the drive voltage applied to the pressure chamber P41 is set to A1 in the drive waveform of a single pulse. In this state, the delay time is shifted by time t1 (for example, 2 microseconds), the recovery rate (Recovery) is measured n1 times (for example, 15 times), and the recovery rate (Recovery) is maximized. Find the Delay time (T0).
  • the drive voltage applied to the pressure chamber P41 is set to A3 in the drive waveform of a single pulse.
  • the delay time is shifted by time t4 (for example, 2 microseconds)
  • the recovery rate is measured n4 times (for example, 20 times)
  • the guard time is T2 (for example, 20 times).
  • adjust the buffer flow rate so that it is 25 microseconds or less.
  • the process returns to (b) and the drive voltage is controlled again.
  • the parameters that determine the sorting conditions such as the delay time margin and guard time, even if the characteristics vary among the microchips, the minutes It is possible to maintain the same accuracy.
  • the sorting control device 1, the particle sorting device 2, and the particle sorting system 3 according to the present technology may be provided with a storage unit 12 for storing various data.
  • the storage unit 12 for example, the optical information of the particles detected by the photodetection unit 22, the recording of the analysis result in the information processing unit 23, the recording of the control information in the distribution control unit 11, etc. Can memorize matters.
  • the storage unit 12 can be provided in the cloud environment, it is possible for each user to share various information recorded in the storage unit 12 on the cloud via the network. Is.
  • the storage unit 12 is not indispensable, and various data can be stored by using an external storage device or the like.
  • the sorting control device 1, the particle sorting device 2, and the particle sorting system 3 according to the present technology may be provided with a display unit 13 for displaying various information.
  • the display unit 13 displays all items related to particle sorting, such as optical information of particles detected by the photodetection unit 22, analysis results of the information processing unit 23, and control information of the sorting control unit 11. be able to.
  • the display unit 13 is not indispensable, and an external display device may be connected.
  • the display unit 13 for example, a display or a printer can be used.
  • the preparative control device 1, the particle preparative device 2, and the particle preparative system 3 according to the present technology may further be provided with a user interface 14 which is a part for the user to operate. The user can access each part and control each part through the user interface 14.
  • the user interface 14 is not essential, and an external operating device may be connected.
  • an external operating device for example, a mouse, a keyboard, or the like can be used.
  • Sorting unit 24 The particle sorting device 2 and the particle sorting system 3 according to the present technology are provided with a sorting unit 24.
  • the particles are sorted based on the optical characteristics of the particles analyzed by the information processing unit 23.
  • the preparative flow path P4 and the waste flow path P5a, P5b downstream of the detection region 5 are based on the analysis results of the particle size, morphology, internal structure, etc. analyzed from the optical information. Particles can be separated in the three branch flow paths P. Since the details of the preparative method in the preparative unit 24 have been described in the explanatory portion of the flow path P, the description thereof is omitted here.
  • the preparative control method according to the present technology is a method of controlling the preparative conditions when the particles in the sample liquid flowing through the flow path P are preparative, and at least the preparative control step is performed. In addition, a storage step, a display step, and the like can be performed as needed.
  • the particle preparative method according to the present technology includes at least a light detection step, a preparative control step, and a preparative step. Further, if necessary, a light irradiation step, a storage step, a display step, and the like can be performed. Since the details of each step are the same as the steps performed by each part of the preparative control device 1, the particle preparative device 2, and the particle preparative system 3 according to the present technology, the description thereof is omitted here.
  • the computer program related to this technology is a program used to control the sorting conditions when sorting the particles in the sample liquid flowing through the flow path P, and the purity of the target particles in the target acquired particles.
  • This is a program for realizing a preparative control function in a computer, which adjusts parameters for determining preparative conditions based on at least one of information regarding the information about the particles and information about the recovery rate of acquired particles.
  • the computer program related to this technology is recorded on an appropriate recording medium. Further, the computer program related to the present technology can be stored in a cloud environment or the like, and can be downloaded and used by a user to a personal computer or the like through a network. Since the preparative control function in the computer program according to the present technology is the same as the function of the preparative control unit 11 in the preparative control device 1 according to the present technology, the description thereof is omitted here.
  • the present technology can also have the following configurations.
  • a preparative control device having a preparative control unit that adjusts parameters that determine preparative conditions.
  • the preparative control device according to (1) wherein the preparative control unit further adjusts parameters for determining preparative conditions based on the gating information of the target particles in the sample liquid.
  • the preparative control unit further adjusts the parameters for determining the preparative conditions based on at least one of the concentration of the target particles in the sample liquid and the number of passages of the particles, according to (1) or (2). Sorting control device.
  • the parameters are one or more parameters selected from a delay time range in which the recovery rate of acquired particles is equal to or higher than the first threshold value and a time in which the recovery rate of acquired particles is equal to or higher than the second threshold value.
  • the preparative control method according to any one of (3).
  • the preparative condition is one or more preparative conditions selected from the amount of liquid sent to the flow path, the drive voltage applied to the pressure chamber, the drive waveform applied to the pressure chamber, and the preparative execution time (1).
  • the preparative control method according to any one of (1) to (5), wherein the adjustment of the parameter for determining the preparative condition is performed in a disturbance generating environment.
  • a particle sorting device that sorts particles flowing through a flow path.
  • a photodetector that detects the optical information obtained from the sample solution, A preparative unit that separates particles from the sample liquid based on the detected optical information, A preparative control unit that adjusts parameters that determine preparative conditions based on at least one of the target purity information and the target yield information of the target particles in the acquired particles.
  • a particle sorting device (8) A particle sorting system that sorts particles that pass through a flow path.
  • a photodetector that detects the optical information obtained from the sample solution,
  • a preparative device including a preparative unit for preparating particles from the sample liquid based on the detected optical information.
  • a control device including a preparative control unit that adjusts parameters for determining preparative conditions based on at least one of information on the target purity and target yield of the target particles in the acquired particles.
  • a preparative control method that performs a preparative control process that adjusts the parameters that determine the preparative conditions.
  • This is a program used to control the sorting conditions when sorting particles flowing through the flow path. Based on at least one of the information about the target purity and the target yield of the target particles in the acquired particles, A control program that allows a computer to implement a preparative control function that adjusts the parameters that determine the preparative conditions.
  • Preparative control device 2 Particle preparative device 3 Particle preparative system P Flow path 21
  • Light irradiation unit 22 Light detection unit 23
  • Information processing unit 1 Preparative control device 11
  • Preparative control unit 12 Storage unit 13
  • User interface 24 Preparative part T microchip

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Abstract

流路内で目的の微小粒子を分取する技術において、粒子の分取性能を高めるために、分取が行われるタイミングを制御する技術を提供すること。　流路を通流する粒子を分取する分取方法において、取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部を有する、分取制御装置を提供する。また、流路を通流する粒子を分取する粒子分取装置であって、サンプル液から得られる光学的情報を検出する光検出部と、検出された光学的情報に基づいて、前記サンプル液中から粒子を分取する分取部と、取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部と、を有する、粒子分取装置を提供する。

Description

分取制御装置、該分取制御装置を用いた粒子分取装置及び粒子分取システム、並びに分取制御方法、及び制御プログラム
　本技術は、粒子を分取する際の処理条件を制御する装置に関する。より詳しくは、流路内を流通するサンプル液中から粒子を分取する際の処理条件を制御する分取制御装置、該分取制御装置を用いた粒子分取装置及び粒子分取システム、並びに分取制御方法、及び制御プログラムに関する。
　粒子を分取するために、これまで種々の装置が開発されてきている。例えばフローサイトメータにおいて用いられる微小粒子分取系において、フローセル又はマイクロチップに形成されたオリフィスから、細胞を含むサンプル液とシース液とから構成される層流が吐出される。吐出される際に所定の振動が当該層流に与えられて、液滴が形成される。当該形成された液滴の移動方向が、目的の微小粒子を含むか含まないかによって、電気的に制御されて、目的の微小粒子が分取されうる。
　上記のように液滴を形成せずに、マイクロチップ内で目的の粒子を分取する技術も開発されている。
　例えば、下記特許文献１には、「微小粒子を含むサンプル液が通流するサンプル液導入流路と、該サンプル液導入流路にその両側から合流し、前記サンプル液の周囲にシース液を導入する少なくとも１対のシース液導入流路と、前記サンプル液導入流路及びシース液導入流路に連通し、これらの流路を通流する液体が合流して通流する合流流路と、該合流流路に連通し、回収対象の微小粒子を吸引して引き込む負圧吸引部と、該負圧吸引部の両側に設けられ、前記合流流路に連通する少なくとも１対の廃棄用流路と、を有するマイクロチップ。」（請求項１）が記載されている。当該マイクロチップにおいて、目的の微小粒子は吸引によって負圧吸引部へと回収される。
　また、下記特許文献２には、「主流路を通流する液体中の微小粒子を、前記主流路に連通する分岐流路内に負圧を発生させることにより該分岐流路内に取り込む手順を含み、該手順において、前記主流路と前記分岐流路との連通口に、前記分岐流路側から前記主流路側へ向かう液体の流れを形成させておく微小粒子分取方法。」（請求項１）が記載されている。当該分取方法において、当該主流路側へ向かう液体の流れによって、非分取動作時において非目的粒子又はこれを含むサンプル液及びシース液が分取流路に進入するのを抑制する。また、下記特許文献２には、当該微小粒子分取方法を実施可能な微小粒子分取用マイクロチップも記載されている（請求項９）。
特開２０１２－１２７９２２号公報 特開２０１４－３６６０４号公報
　マイクロチップ内で目的の粒子を分取する技術では、例えば、負圧によって目的の粒子が上記粒子分取流路内に吸引され、一方で、サンプル液中に目的の粒子が含まれない場合は、吸引は行われない。そこで、粒子の分取性能を高める為には、分取が行われるタイミングを制御する必要がある。
　本技術は、流路内で目的の微小粒子を分取する技術において、粒子の分取性能を高めるために、分取が行われるタイミングを制御する技術を提供することを目的とする。
　本技術では、まず、流路を通流する粒子を分取する分取方法において、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
　分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部を有する、分取制御装置を提供する。
　前記分取制御部はさらに、サンプル液中の目標粒子のゲーティング情報に基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整することもできる。
　前記分取制御部はさらに、サンプル液中の目標粒子の濃度、粒子の通流数の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整することもできる。
　本技術に係る分取制御装置において、前記パラメータとしては、取得粒子の回収率が第１の閾値以上となるディレイタイム範囲、および取得粒子の回収率が第２の閾値以上となる時間から選ばれる一以上のパラメータとすることができる。
　本技術に係る分取制御装置において、前記分取条件は、前記流路への送液量、前記圧力室にかける駆動電圧、前記圧力室にかける駆動波形、および分取実行時間から選ばれる一以上の分取条件とすることもできる。
　前記分取条件を決定するパラメータの調整は、擾乱発生環境下にて行うことも可能である。
　本技術では、次に、流路を通流する粒子を分取する粒子分取装置であって、
　サンプル液から得られる光学的情報を検出する光検出部と、
　検出された光学的情報に基づいて、前記サンプル液中から粒子を分取する分取部と、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部と、
　を有する、粒子分取装置を提供する。
　本技術では、また、流路を通流する粒子を分取する粒子分取システムであって、
　サンプル液から得られる光学的情報を検出する光検出部と、
　検出された光学的情報に基づいて、前記サンプル液中から粒子を分取する分取部と、を備える分取装置と、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部を備える制御装置と、
　を有する、粒子分取システムを提供する。
　本技術では、さらに、流路を通流する粒子を分取する粒子分取方法において、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
　分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御方法を提供する。
　本技術では、加えて、流路を通流する粒子を分取する際の分取条件の制御に用いるプログラムであって、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする回収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
　分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御機能を、コンピュータに実現させるための制御プログラムを提供する。
　本技術において、「粒子」には、細胞や微生物、リポソーム等の生体関連微小粒子、或いはラテックス粒子やゲル粒子、工業用粒子等の合成粒子などが広く含まれるものとする。
　生体関連微小粒子には、各種細胞を構成する染色体、リポソーム、ミトコンドリア、オルガネラ(細胞小器官)などが含まれる。細胞には、動物細胞(例えば、血球系細胞等)及び植物細胞が含まれる。微生物には、大腸菌等の細菌類、タバコモザイクウイルス等のウイルス類、イースト菌等の菌類などが含まれる。更に、生体関連微小粒子には、核酸やタンパク質、これらの複合体等の生体関連高分子も包含され得る。また、工業用粒子は、例えば、有機若しくは無機高分子材料、金属等であってもよい。有機高分子材料には、ポリスチレン、スチレン・ジビニルベンゼン、ポリメチルメタクリレート等が含まれる。無機高分子材料には、ガラス、シリカ、磁性体材料等が含まれる。金属には、金コロイド、アルミ等が含まれる。これらの粒子の形状は、一般には球形であるのが普通であるが、本技術では、非球形であってもよく、また、その大きさ、質量等も特に限定されない。
本技術に係る分取制御装置１を用いることが可能な粒子分取装置２の第１実施形態を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る分取制御装置１を用いることが可能な粒子分取システム３の第１実施形態を模式的に示す模式概念図である。 本技術に係る分取制御装置１を用いることが可能な粒子分取システム３の第２実施形態を模式的に示す模式概念図である。 本技術に用いることができる流路Ｐが形成されたマイクロチップＴの実施形態の一例を模式的に示す拡大概念図である。 本技術を用いた分取制御方法の大まかな流れを示すフローチャートである。 ディレイタイム（Delay time）と、取得粒子の回収率（Recovery）の関係を示す図面代用グラフである。 目標粒子の割合と、取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）、および取得粒子の回収率の閾値（Recovery thresh）との関係を示す図面代用グラフである。 ガードタイム（Guard Time）と、粒子の割合（Population ratio）と、目標粒子の収率（Efficiency）との関係を示す図面代用グラフである。 擾乱を発生させる方法の一例として、ダブルパルス（Double pulse）という波形を示す図面代用グラフである。 ガードタイム（Guard Time）の計測方法の一例を説明するための図面代用グラフである。 本技術を用いた分取制御方法の具体的な一例を示すフローチャートである。 本技術を用いた分取制御方法の図１１とは異なる一例を示すフローチャートである。
　以下、本技術を実施するための好適な形態について図面を参照しながら説明する。以下に説明する実施形態は、本技術の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本技術の範囲が狭く解釈されることはない。なお、説明は以下の順序で行う。
　１．分取制御装置１、粒子分取装置２、粒子分取システム３
　（１）流路Ｐ
　（２）光照射部２１
　（３）光検出部２２
　（４）情報処理部２３
　（５）分取制御装置１（分取制御部１１）
　（５－１）分取制御部１１
　（５－２）記憶部１２
　（５－３）表示部１３
　（５－４）ユーザーインターフェース１４
　（６）分取部２４
　２．分取制御方法、粒子分取方法
　３．コンピュータプログラム
＜１．分取制御装置１、粒子分取装置２、粒子分取システム３＞
　本技術に係る分取制御装置１は、流路Ｐ内を通流するサンプル液中の粒子を分取する際に分取条件を制御する装置であって、少なくとも分取制御部１１を備える。また、必要に応じて、記憶部１２、表示部１３、およびユーザーインターフェース１４等を備えることができる。
　図１は、本技術に係る分取制御装置１を用いることが可能な粒子分取装置２の第１実施形態を模式的に示す模式概念図である。図２は、本技術に係る分取制御装置１を用いることが可能な粒子分取システム３の第１実施形態を模式的に示す模式概念図である。図３は、本技術に係る分取制御装置１を用いることが可能な粒子分取システム３の第２実施形態を模式的に示す模式概念図である。本技術に係る粒子分取装置２、および粒子測定システム３は、少なくとも、光検出部２２と、分取部２４と、分取制御部１１と、を備える。また、必要に応じて、流路Ｐ、光照射部２１、情報処理部２３、記憶部１２、表示部１３、およびユーザーインターフェース１４等を備えることができる。
　なお、分取制御部１１、情報処理部２３、記憶部１２、表示部１３、およびユーザーインターフェース１４等については、図１に示すように、粒子分取装置２内に設けてもよいし、図２に示すように、分取制御部１１、情報処理部２３、記憶部１２、表示部１３、およびユーザーインターフェース１４を備える分取制御装置１と、粒子分取装置２と、からなる粒子分取システム３としてもよい。また、図３に示すように、それぞれ独立した分取制御部１１、情報処理部２３、記憶部１２、表示部１３、およびユーザーインターフェース１４を、粒子分取装置２の光検出部２２および分取部２４と、ネットワークを介して接続した粒子測定システム３とすることもできる。
　さらに、分取制御部１１、情報処理部２３、記憶部１２、表示部１３を、クラウド環境に設けて、ネットワークを介して、粒子分取装置２と接続することも可能である。この場合、分取制御部１１や情報処理部２３における情報処理の記録等を、記憶部１２に記憶して、記憶部１２に記憶された各種情報を、複数のユーザーで共有することも可能である。
　以下、各部の詳細について、測定の時系列に沿って説明する。
　（１）流路Ｐ
　本技術に係る粒子分取装置２および粒子分取システム３では、フローセル（流路Ｐ）中で一列に整列させた粒子から得られる光学的情報を検出することにより、粒子の解析や分取を行うことができる。
　流路Ｐは、粒子分取装置２に予め備えていてもよいが、市販の流路Ｐや流路Ｐが設けられた使い捨てのチップなどを粒子分取装置２や粒子分取システム３に設置して解析又は分取を行うことも可能である。
　流路Ｐの形態も特に限定されず、前記流路Ｐの流路幅、流路深さ、流路断面形状も、層流を形成し得る形態であれば特に限定されず、自由に設計することができる。例えば、流路幅１ｍｍ以下のマイクロ流路も、粒子分取装置２や粒子分取システム３に用いることが可能である。特に、流路幅１０μｍ以上１ｍｍ以下程度のマイクロ流路は、本技術に好適に用いることができる。
　図４は、本技術に用いることができる流路Ｐが形成されたマイクロチップＴの実施形態の一例を模式的に示す拡大概念図である。粒子を含むサンプル液は、サンプルインレット４１からサンプル流路Ｐ１に導入される。また、シースインレット４２から導入されたシース液は、２本のシース流路Ｐ２ａ，Ｐ２ｂに分流されて送液される。サンプル流路Ｐ１とシース流路Ｐ２ａ，Ｐ２ｂは合流して主流路Ｐ３となる。サンプル流路Ｐ１を送液されるサンプル液層流と、シース液路Ｐ２ａ，Ｐ２ｂを送液されるシース液層流とが、主流路Ｐ３内において合流し、サンプル液層流がシース液層流に挟み込まれたシースフローを形成する。
　図２中符号５は、後述する光照射部２１により励起光が照射され、後述する光検出部２２による蛍光および散乱光の検出が行われる検出領域を示す。粒子は、主流路Ｐ３に形成されるシースフロー中に一列に配列した状態で検出領域５に送流され、光照射部２１からの励起光により照射される。
　主流路Ｐ３は、検出領域５の下流の分取部２４において、３つの流路に分岐している。主流路Ｐ３は、検出領域５の下流の分取部２４において、分取流路Ｐ４および廃棄流路Ｐ５ａ，Ｐ５ｂの３つの分岐流路と連通している。このうち、分取流路Ｐ４は、所定の光学特性を満たすと判定された粒子（「目標粒子」とも称する）が取り込まれる流路である。一方で、所定の光学特性を満たさないと判定された粒子（「非目標粒子」とも称する）は、分取流路Ｐ４内に取り込まれることなく、２本の廃棄流路Ｐ５ａ，Ｐ５ｂのいずれか一方に流れる。
　また、例えば、図４に示す実施形態では、基板Ｔに形成された主流路Ｐ３の下流に、分取流路Ｐ４、及び、廃棄流路Ｐ５ａ、Ｐ５ｂの３つの分岐流路を設け、所定の光学特性を満たすと判定された分取対象の粒子を分取流路Ｐ４に取り込み、所定の光学特性を満たさないと判定された非分取対象の粒子は、分取流路Ｐ４内に取り込まれることなく、２本の廃棄流路Ｐ５ａ、Ｐ５ｂのいずれか一方に流れるようにすることで分取することができる。
　目標粒子の分取流路Ｐ４内への取り込みは、図示しないがピエゾ素子等の圧電素子によって分取流路Ｐ４内に負圧を発生させ、この負圧を利用して目標粒子を含むサンプルおよびシース液を分取流路Ｐ４内に吸い込むことによって行うことができる。圧電素子は、マイクロチップＴの表面に接触して配置され、分取流路Ｐ４に対応する位置に配置されている。より具体的には、圧電素子は、分取流路Ｐ４において内空が拡張された領域として設けられた圧力室Ｐ４１に対応する位置に配置されている。
　圧力室Ｐ４１の内空は、図４に示されるように平面方向（分取流路Ｐ４の幅方向）に拡張されるとともに、断面方向（分取流路Ｐ４の高さ方向）にも拡張されている。すなわち、分取流路Ｐ４は、圧力室Ｐ４１において幅方向および高さ方向に拡張されている。換言すると、分取流路Ｐ４は、圧力室Ｐ４１においてサンプルおよびシース液の流れ方向に対する垂直断面が大きくなるように形成されている。
　圧電素子は、印加される電圧の変化に伴って伸縮力を発生し、マイクロチップＴの表面（接触面）を介して分取流路Ｐ４内に圧力変化を生じさせる。分取流路Ｐ４内の圧力変化に伴って分取流路Ｐ４内に流動が生じると、同時に、分取流路Ｐ４内の体積が変化する。分取流路Ｐ４内の体積は、印加電圧に対応した圧電素子の変位量によって規定される体積に到達するまで変化する。より具体的には、圧電素子は、電圧を印加されて伸張した状態においては、圧力室Ｐ４１を構成する変位板を押圧して圧力室Ｐ４１の体積を小さく維持している。そして、印加される電圧が低下すると、圧電素子は収縮する方向へ力を発生し、変位板への押圧を弱めることによって圧力室Ｐ４１内に負圧を発生させる。
　本技術では、圧電素子の伸縮力を効率良く圧力室Ｐ４１内へ伝達するため、マイクロチップＴの表面を圧力室Ｐ４１に対応する位置において陥凹させ、該陥凹内に圧電素子を配置することが好ましい。これにより、圧電素子の接触面となる変位板を薄くでき、変位板が圧電素子の伸縮に伴う押圧力の変化によって容易に変位して、圧力室Ｐ４１の容積変化をもたらすようにできる。
　その他の分取方法としては、図示しないが、バルブ電磁力、または流体ストリーム（気体または液体）等を用いて、層流方向の制御または変化を行うことで、分取対象の粒子の分取流路Ｐ４内への取り込みを行うことも可能である。
　マイクロチップＴは、サンプル流路Ｐ１や分取流路Ｐ４等が形成された基板層を貼り合わされてなる。基板層へのサンプル流路Ｐ１や分取流路Ｐ４等の形成は、金型を用いた熱可塑性樹脂の射出成形により行うことができる。熱可塑性樹脂には、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル樹脂（ＰＭＭＡ）、環状ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のマイクロチップの材料として従来公知のプラスチックを採用できる。なお、マイクロチップＴを構成する基板層の数は特に限定されず、例えば、２以上の複数の層からなるものとすることができる。
　本技術に用いるマイクロチップＴは、ゲート液が導入されるゲート液インレット４３と、ゲート液インレット４３から導入されたゲート液が流れるゲート流路Ｐ６と、を更に備えていてもよい。ゲート流路Ｐ６は、例えば、分取流路Ｐ４および廃棄流路Ｐ５ａ，Ｐ５ｂの３つの分岐流路から圧力室Ｐ４１手前までの分取流路Ｐ４と、１本以上接続し、または、例えば、垂直に交差するように設けられている。「ゲート液」とは、ゲート流路Ｐ６に流す液体であり、分取後回収された粒子の主溶媒となるため、用途に応じて様々な液体を選択することができる。例えば、粒子含有液体に用いる液媒体や、シース液、粒子がタンパク質の場合は、界面活性剤入りのｐＨ等が調節されたバッファー液等、粒子に応じた液体を一定流量で流すことができる。
　特に、粒子が細胞の場合は、ゲート液として、細胞培養液、細胞保存液等を使用することができる。細胞培養液を使用する場合、分取後回収された細胞へ施す次工程、例えば、細胞培養、細胞活性化、遺伝子導入等の工程を行う場合に適している。細胞保存液を使用する場合、回収した細胞を保管、輸送する場合に適している。また分取回収される細胞がｉＰＳ細胞等未分化の細胞の場合、分化誘導液を使用することでき、次の作業を効率的に進めることができる。
　なお、シース液も同様に様々な液体を選択することができる。本明細書において、ゲート液により形成される流れを「ゲート流」という。
　ゲート流路Ｐ６の上流側は、ゲート液インレット４３から独立して導入し、適切な流量で流すことができる。本技術においては、ゲート流路Ｐ６に導入する液体の流量はシース流路Ｐ２ａ，Ｐ２ｂに導入する液体の流量に対し少ないため、ゲート流路Ｐ６のみに細胞培養液、細胞保存液、分化誘導液等の高価な液体を使用する場合において、経済的である。
　また、ゲート流は、シース液流から分岐して発生させることもできる。例えば、シースインレット４２後のシース流路Ｐ２ａ，Ｐ２ｂと、ゲート流路Ｐ６の上流端とを接続し、シース液流が分岐してゲート流路Ｐ６へも流入するようにし、ゲート流とすることもできる。その際には、ゲート流量が適切な流量となるよう、ゲート流路Ｐ６の流路抵抗を適切に設計する必要がある。
　ゲート流路Ｐ６と分取流路Ｐ４とが交差したところで、ゲート流路Ｐ６をまっすぐ進もうとするゲート流とともに、検出領域５側と圧力室Ｐ４１側とに向かうゲート流も生じる。後者のゲート流により、取得すべきでない粒子（非目標粒子）が分取流路Ｐ４の圧力室Ｐ４１側へ侵入することを阻止できる。ゲート流路Ｐ６を流れてきたゲート流は分取流路Ｐ４へ流出し、分取流路Ｐ４の検出領域５側と圧力室Ｐ４１側へ向かうゲート流に分岐する。前者のゲート流により、非目標粒子が分取流路Ｐ４の圧力室Ｐ４１側へ侵入することを阻止できる。
　本技術に係る粒子分取装置２および粒子分取システム３では、図示しないが、サンプル流路Ｐ１にサンプル液貯留部を、シース流路Ｐ２ａ，Ｐ２ｂにシース液貯留部を、分取流路Ｐ４に分取液貯留部を、廃棄流路Ｐ５ａ，Ｐ５ｂに廃液貯留部を、それぞれ連通させて接続することで、完全閉鎖型の分取装置とすることができる。例えば、分取対象の粒子が、細胞製剤等に使用するための細胞等である場合は、滅菌環境を維持し、コンタミネーションを防止するため、外部環境と隔離し、完全閉鎖型になるように設計することが好ましい。
　（２）光照射部２１
　本技術に係る粒子分取装置２および粒子分取システム３には、光照射部２１を備えることができる。光照射部２１では、主流路Ｐ３の検出領域５を通流する粒子への光の照射が行われる。本技術に係る粒子分取装置２において、光照射部２１は必須ではなく、外部の光照射装置等を用いて主流路Ｐ３の検出領域５を通流する粒子への光照射を行うことも可能である。
　光照射部２１には、異なる波長の励起光を照射できるように、複数の光源を備えることもできる。
　光照射部２１から照射される光の種類は特に限定されないが、粒子から蛍光や散乱光を確実に発生させるためには、光方向、波長、光強度が一定の光が望ましい。一例としては、レーザー、ＬＥＤ等を挙げることができる。レーザーを用いる場合、その種類も特に限定されないが、アルゴンイオン（Ar）レーザー、ヘリウム－ネオン（He-Ne）レーザー、ダイ（dye）レーザー、クリプトン（Cr）レーザー、半導体レーザー、または、半導体レーザーと波長変換光学素子を組み合わせた固体レーザー等を、１種又は２種以上、自由に組み合わせて用いることができる。
　（３）光検出部２２
　光検出部２２は、励起光が照射された分取対象試料から発せられた蛍光および散乱光を検出する。光検出部２２は、具体的には、サンプルから発せられた蛍光および散乱光を検出して、電気信号へと変換する。そして、該電気信号を後述する情報処理部２３へと出力する。
　光検出部２２の構成は特に限定されず、公知の構成を採用することができ、更に電気信号への変換方法も特に限定されない。
　（４）情報処理部２３
　本技術に係る粒子分取装置２および粒子分取システム３には、情報処理部２３を備えることができる。情報処理部２３は、光検出部２２で変換された電気信号が入力される。情報処理部２３は、具体的には、入力される電気信号に基づいてサンプル液、および該サンプル液内に含まれる粒子の光学特性を解析する。
　本技術に係る粒子分取装置２および粒子分取システム３では、この情報処理部２３は、後述する分取制御装置１と独立して設けてもよいが、分取制御装置１内に情報処理部２３を設けて、サンプル液内に含まれる粒子の光学特性を解析することも可能である。
　なお、本技術において、情報処理部２３は必須ではなく、外部の情報処理装置等を用いて、サンプル液内に含まれる粒子の光学特性を解析することも可能である。
　更に、情報処理部２３では、後述する分取制御部１１（分取制御装置１）において分取制御を行うために、目標粒子をゲーティングするためのゲーティング回路を備える。
　なお、情報処理部２３の構成は特に限定されず、公知の構成を採用することができる。更に、情報処理部２３のゲーティング回路により行われる情報処理方法も公知の方法を採用することができる。
　（５）分取制御装置１（分取制御部１１）
　本技術では、前記情報処理部２３によって解析された粒子の光学特性から、粒子の分取が行われるタイミングの制御が行なわれる。以下、詳しい分取制御方法について、説明する。
　（５－１）分取制御部１１
　分取制御部１１では、取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度（Purity）に関する情報、目標とする収率（Efficiency）に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータの調整が行われる。図５は、本技術を用いた分取制御方法の大まかな流れを示すフローチャートである。なお、本明細書において、「取得粒子」とは、前記分取流路Ｐ４へ分取された粒子全てを指し、「目標粒子」とは、前記分取流路Ｐ４へ分取された粒子中に含まれる分取ターゲットとなる粒子を指す。
　本技術では、まず、前記情報処理部２３によって、目標粒子のゲーティングが行われる（Ｓ１）。次に、目標粒子のゲーティング情報に基づいて、目標粒子の濃度（割合）や粒子の通流数（Event rate）等の計測が行われる（Ｓ２）。
　次に、取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）と、目標粒子の収率（Efficiency）について、目標値を決定する（Ｓ３）。この際、取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）と、目標粒子の収率（Efficiency）は、一方を調整すると、他方は一定範囲内となる関係である。そのため、ユーザーが、どちらか一方を決定することで、両方の目標値を設定することができる。具体的な調整方法としては、例えば、取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）と、目標粒子の収率（Efficiency）のどちらか一方について、ユーザーが、目標値の数値を直接入力する方法、表示画面上の調整バー等をスクロール等することで調整する方法、予め設定されたモードを選択することで調整する方法等が挙げられる。取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）と、目標粒子の収率（Efficiency）に対する要求は、ユーザーによって異なるが、本技術では、ユーザーの要求通りに、取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）と、目標粒子の収率（Efficiency）を制御することができる。
　次に、入力された取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）と、目標粒子の収率（Efficiency）の目標値に基づいて、取得粒子の回収率の閾値（Recovery thresh）を調整し、さらにディレイタイム範囲（Delay time margin）およびガードタイム（Guard Time）を調整する（Ｓ４）。
　ここで、ディレイタイム範囲（Delay time margin）、ガードタイム（Guard Time）、およびこれらと取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）や目標粒子の収率（Efficiency）との関係について、図６～８を用いて説明する。
　図６は、ディレイタイム（Delay time）と、取得粒子の回収率（Recovery）の関係を示す図面代用グラフである。図６に示すように、ディレイタイム範囲（Delay time margin）は、取得粒子の回収率が、図６中符号Ｂで示す第１の閾値（Recovery thresh）以上となる時間である。また、ガードタイム（Guard Time）は、取得粒子の回収率が、図６中符号Ｃで示す第２の閾値（Recovery thresh）以上となる時間である。
　図７は、目標粒子の割合（Target Population）と、取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）、および取得粒子の回収率の閾値（Recovery thresh）との関係を示す図面代用グラフである。また、図８は、ガードタイム（Guard Time）と、粒子の割合（Population ratio）と、目標粒子の収率（Efficiency）（1-Abort）との関係を示す図面代用グラフである。図７および図８に示すように、これらの関係から、目標粒子の濃度（割合）や粒子の通流数（Event rate）、取得粒子中の目標粒子の純度（Purity）、目標粒子の収率（Efficiency）に基づいて、取得粒子の回収率の閾値（Recovery thresh）を調整し、さらに、ディレイタイム範囲（Delay time margin）およびガードタイム（Guard Time）を調整することができる。
　取得粒子の回収率（Recovery）の計測は、擾乱発生環境下において行うことも可能である。より厳しい条件である擾乱発生環境下において、取得粒子の回収率（Recovery）の計測し、分取条件を決定するパラメータ（ディレイタイム範囲（Delay time margin）およびガードタイム（Guard Time））の調整の調整を行うことで、分取条件の制御をより正確行うことができる。
　擾乱発生環境は、例えば、図９に示すようなダブルパルス（Double pulse）という波形を、前記圧力室Ｐ４１にかけることで、流路Ｐ内に擾乱を発生させることができる。
　また、取得粒子の回収率（Recovery）の計測は、圧力室Ｐ４１の下流を粒子が通過する際に、前方散乱信号を検出しカウントするが、このとき、高頻度で粒子が通過すると信号が重なり正しくカウントできなくなることがある。そこで、粒子同士がある一定間隔以内に近接して到来する場合は分取処理を行わないというロジックを使用することにより、本問題を解決することが可能である。
　ガードタイム（Guard Time）の調整は、Guard time = α * (Delay time margin)k等の回帰式を用いて計算し、ディレイタイム範囲（Delay time margin）の閾値をある範囲に定めるように調整することにより、ガードタイム（Guard Time）を調整することも可能である。
　また、ガードタイム（Guard Time）の測定は、前記回帰式を用いた予測値を用いて、測定開始点を決定することにより、図１０に示すように、Recovery slopeを全て取得せずに最小限の計測でガードタイム（Guard Time）を取得することが可能である。
　以上のように、分取条件を決定するパラメータ（ディレイタイム範囲（Delay time margin）およびガードタイム（Guard Time））が調整された後、調整されたディレイタイム範囲（Delay time margin）やガードタイム（Guard Time）に基づいて、前記流路Ｐへのシース流の送液量、分取のために前記圧力室Ｐ４１にかける駆動電圧、分取のために前記圧力室Ｐ４１にかける駆動波形、および分取実行時間等の分取条件が制御される（Ｓ５）。
　図１１は、本技術を用いた分取制御方法の具体的な一例を示すフローチャートであり、図１２は、本技術を用いた分取制御方法の図１１とは異なる一例を示すフローチャートである。以下、図１１を用いて、本技術を用いた分取制御方法の具体的な一例を説明する。
　（ａ）ディレイタイム（Delay time）の粗調整
　まず、シングルパルス（SinglePulse）の駆動波形にて、前記圧力室Ｐ４１にかける駆動電圧をＡ１に設定する。この状態で、ディレイタイム（Delay time）を時間ｔ１（例えば、２マイクロ秒）ずつずらして、回収率（Recovery）をｎ１回（例えば、１５回）計測し、回収率（Recovery）が最大となるディレイタイム（Delay time）（Ｔ０）を見つける。
　（ｂ）駆動電圧の制御１
　次に、シングルパルス（SinglePulse）の駆動波形にて、前記圧力室Ｐ４１にかける駆
動電圧をＡ２＝Ａ１＋ｎに設定する。この状態で、ディレイタイム（Delay time）を時間ｔ２（例えば、１マイクロ秒）ずつずらして、回収率（Recovery）をｎ２回（例えば、１０回）計測し、ディレイタイム範囲（Delay time margin）がＴ１（例えば、４マイクロ秒）以上となるように、Ａ２を制御する。
　（ｃ）駆動電圧の制御２
　次に、ダブルパルス（Double pulse）の駆動波形にて、前記圧力室Ｐ４１にかける駆動電圧をＡ３＝Ａ２＋ｎに設定する。この状態で、ディレイタイム（Delay time）を時間ｔ３（例えば、１マイクロ秒）ずつずらして、回収率（Recovery）をｎ３回（例えば、６回）計測し、最大の回収率（Recovery）がＤ％（例えば、９５％）以上となるように、Ａ３を制御する。
　（ｄ）ガードタイム（Guard Time）の調整
　次に、シングルパルス（SinglePulse）の駆動波形にて、前記圧力室Ｐ４１にかける駆動電圧をＡ３に設定する。この状態で、ディレイタイム（Delay time）を時間ｔ４（例えば、２マイクロ秒）ずつずらして、回収率（Recovery）をｎ４回（例えば、２０回）計測し、ガードタイム（Guard Time）がＴ２（例えば、２５マイクロ秒）以下となるように、バッファー流量を調整する。この際、バッファー流量を変更した場合は、再度、前記（ｂ）に戻って、駆動電圧の制御をやり直す。
　なお、これらの順番は、適宜変更することが可能であり、バッファー流量の調整を最初に行うことも可能である。
　以上説明したように、ディレイタイム範囲（Delay time margin）やガードタイム（Guard Time）等の分取条件を決定するパラメータを調整することにより、マイクロチップ間で特性にバラつきがある場合においても、分取精度を同等に保つことが可能となる。
　（５－２）記憶部１２
　本技術に係る分取制御装置１、粒子分取装置２、及び粒子分取システム３には、各種データを記憶させる記憶部１２を備えることができる。記憶部１２では、例えば、光検出部２２によって検出された粒子の光学的情報、情報処理部２３における解析結果の記録、分取制御部１１における制御情報の記録等、粒子の分取に関わるあらゆる事項を記憶することができる。
　また、前述したとおり、本技術では、記憶部１２をクラウド環境に設けることができるため、ネットワークを介して、各ユーザーがクラウド上の記憶部１２に記録された各種情報を、共用することも可能である。
　なお、本技術において、記憶部１２は必須ではなく、外部の記憶装置等を用いて、各種データの記憶を行うことも可能である。
　（５－３）表示部１３
　本技術に係る分取制御装置１、粒子分取装置２、及び粒子分取システム３には、各種情報を表示する表示部１３を備えることができる。表示部１３では、例えば、光検出部２２によって検出された粒子の光学的情報、情報処理部２３における解析結果、分取制御部１１における制御情報等、粒子の分取に関わるあらゆる事項を表示することができる。
　本技術において、表示部１３は必須ではなく、外部の表示装置を接続してもよい。表示部１３としては、例えば、ディスプレイやプリンタなどを用いることができる。
　（５－４）ユーザーインターフェース１４
　本技術に係る分取制御装置１、粒子分取装置２、及び粒子分取システム３には、ユーザーが操作するための部位であるユーザーインターフェース１４を更に備えることができる。ユーザーは、ユーザーインターフェース１４を通じて、各部にアクセスし、各部を制御することができる。
　本技術において、ユーザーインターフェース１４は必須ではなく、外部の操作装置を接続してもよい。ユーザーインターフェース１４としては、例えば、マウスやキーボード等を用いることができる。
　（６）分取部２４
　本技術に係る粒子分取装置２、及び粒子分取システム３には、分取部２４を備える。分取部２４では、前記情報処理部２３によって解析された粒子の光学特性に基づいて、粒子の分取が行われる。例えば、分取部２４では、光学的情報から解析された粒子の大きさ、形態、内部構造等の解析結果に基づいて、検出領域５の下流の分取流路Ｐ４および廃棄流路Ｐ５ａ，Ｐ５ｂの３つの分岐流路流路Ｐにおいて、粒子の分取を行うことができる。なお、分取部２４における分取方法の詳細は、前記流路Ｐの説明部分で説明したため、ここでは説明を割愛する。
＜２．分取制御方法、粒子分取方法＞
　本技術に係る分取制御方法は、流路Ｐ内を通流するサンプル液中の粒子を分取する際に、分取条件を制御する方法であって、少なくとも分取制御工程を行う。また、必要に応じて、記憶工程、表示工程等を行うことができる。本技術に係る粒子分取方法は、少なくとも、光検出工程と、分取制御工程と、分取工程とを行う。また、必要に応じて、光照射工程、記憶工程、表示工程等を行うことができる。なお、各工程の詳細は、前述した本技術に係る分取制御装置１、粒子分取装置２、及び粒子分取システム３の各部が行う工程と同一であるため、ここでは説明を割愛する。
＜３．コンピュータプログラム＞
　本技術に係るコンピュータプログラムは、流路Ｐ内を通流するサンプル液中の粒子を分取する際の分取条件の制御に用いるプログラムであって、目標とする取得粒子中の目標粒子の純度に関する情報、取得粒子の回収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御機能を、コンピュータに実現させるためのプログラムである。
　本技術に係るコンピュータプログラムは、適切な記録媒体に記録される。また、本技術に係るコンピュータプログラムは、クラウド環境等に格納して、ユーザーがネットワークを通じて、パーソナルコンピュータ等にダウンロードして用いることも可能である。なお、本技術に係るコンピュータプログラムにおける分取制御機能については、前述した本技術に係る分取制御装置１における分取制御部１１の機能と同一であるため、ここでは説明を割愛する。
　なお、本技術では、以下の構成を取ることもできる。
（１）
　流路を通流する粒子を分取する分取方法において、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
　分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部を有する、分取制御装置。
（２）
　前記分取制御部はさらに、サンプル液中の目標粒子のゲーティング情報に基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、（１）に記載の分取制御装置。
（３）
　前記分取制御部はさらに、サンプル液中の目標粒子の濃度、粒子の通流数の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、（１）または（２）に記載の分取制御装置。
（４）
　前記パラメータは、取得粒子の回収率が第１の閾値以上となるディレイタイム範囲、および取得粒子の回収率が第２の閾値以上となる時間から選ばれる一以上のパラメータである、（１）～（３）のいずれかに記載の分取制御方法。
（５）
　前記分取条件は、前記流路への送液量、前記圧力室にかける駆動電圧、前記圧力室にかける駆動波形、および分取実行時間から選ばれる一以上の分取条件である、（１）～（４）のいずれかに記載の分取制御方法。
（６）
　前記分取条件を決定するパラメータの調整は、擾乱発生環境下にて行われる、（１）～（５）のいずれかに記載の分取制御方法。
（７）
　流路を通流する粒子を分取する粒子分取装置であって、
　サンプル液から得られる光学的情報を検出する光検出部と、
　検出された光学的情報に基づいて、前記サンプル液中から粒子を分取する分取部と、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部と、
　を有する、粒子分取装置。
（８）
　流路を通流する粒子を分取する粒子分取システムであって、
　サンプル液から得られる光学的情報を検出する光検出部と、
　検出された光学的情報に基づいて、前記サンプル液中から粒子を分取する分取部と、を備える分取装置と、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部を備える制御装置と、
　を有する、粒子分取システム。
（９）
　流路を通流する粒子を分取する粒子分取方法において、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
　分取条件を決定するパラメータを調整する分取制御工程を行う、分取制御方法。
（１０）
　流路を通流する粒子を分取する際の分取条件の制御に用いるプログラムであって、
　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
　分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御機能を、コンピュータに実現させるための制御プログラム。
１　分取制御装置
２　粒子分取装置
３　粒子分取システム
Ｐ　流路
２１　光照射部
２２　光検出部
２３　情報処理部
１　分取制御装置
１１　分取制御部
１２　記憶部
１３　表示部
１４　ユーザーインターフェース
２４　分取部
Ｔ　マイクロチップ

Claims (10)

  1. 　流路を通流する粒子を分取する分取方法において、
    　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
    　分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部を有する、分取制御装置。
  2. 　前記分取制御部はさらに、サンプル液中の目標粒子のゲーティング情報に基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、請求項１に記載の分取制御装置。
  3. 　前記分取制御部はさらに、サンプル液中の目標粒子の濃度、目標粒子の通流数の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、請求項１に記載の分取制御装置。
  4. 　前記パラメータは、取得粒子の回収率が第１の閾値以上となるディレイタイム範囲、および取得粒子の回収率が第２の閾値以上となるガードタイムから選ばれる一以上のパラメータである、請求項１に記載の分取制御方法。
  5. 　前記分取条件は、前記流路への送液量、分取のための駆動電圧、分取のための駆動波形、および分取実行時間から選ばれる一以上の分取条件である、請求項１に記載の分取制御方法。
  6. 　前記分取条件を決定するパラメータの調整は、擾乱発生環境下にて行われる、請求項１に記載の分取制御方法。
  7. 　流路を通流する粒子を分取する粒子分取装置であって、
    　サンプル液から得られる光学的情報を検出する光検出部と、
    　検出された光学的情報に基づいて、前記サンプル液中から粒子を分取する分取部と、
    　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部と、
    　を有する、粒子分取装置。
  8. 　流路を通流する粒子を分取する粒子分取システムであって、
    　サンプル液から得られる光学的情報を検出する光検出部と、
    　検出された光学的情報に基づいて、前記サンプル液中から粒子を分取する分取部と、を備える分取装置と、
    　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御部を備える制御装置と、
    　を有する、粒子分取システム。
  9. 　流路を通流する粒子を分取する粒子分取方法において、
    　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
    　分取条件を決定するパラメータを調整する分取制御工程を行う、分取制御方法。
  10. 　流路を通流する粒子を分取する際の分取条件の制御に用いるプログラムであって、
    　取得粒子中の目標粒子の、目標とする純度に関する情報、目標とする収率に関する情報の少なくとも一つに基づいて、
    　分取条件を決定するパラメータを調整する、分取制御機能を、コンピュータに実現させるための制御プログラム。
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