WO2021075043A1 - ウルトラファインバブル含有溶液、これを含む飲料、及び医薬 - Google Patents

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藤田　豊久
蘭因 張
ジョルジ ドドビバ
裕史 松井
宏美 黒川
税 鈴木
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    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/68—Treatment of water, waste water, or sewage by addition of specified substances, e.g. trace elements, for ameliorating potable water

Definitions

  • the present invention relates to an ultrafine bubble-containing solution and a beverage and a medicine containing the ultrafine bubble-containing solution, and more particularly to an ultrafine bubble-containing solution containing at least one of carbon dioxide and hydrogen, a beverage containing the same, and a medicine.
  • ROS Active oxygen
  • hydroxy radical (OH ⁇ ) and the superoxide anion radical ( ⁇ O 2 -) erasing is said to be important in the prevention and treatment of disease.
  • Ultrafine Bubble (hereinafter, also referred to as "UFB (Ultrafine Bubble)"
  • UFB Ultrafine Bubble
  • the size of UFB decreases with the passage of time, and it is considered that the UFB can exist even after the passage of one month.
  • ultrafine bubbles can exist for a long period of time, their antioxidant capacity may also last for a long period of time.
  • the effect of ultrafine bubbles of various gases on the elimination of active oxygen is unknown, and its examination has been an issue.
  • the present inventors have examined the antioxidant ability and the effect on various diseases of nanofine bubbles of various gases, and at least one of carbon dioxide and hydrogen inside the ultrafine bubbles. It has been found that a solution containing ultrafine bubbles containing one gas has a sustained ROS scavenging ability, a cytotoxic effect on cancer cells, and an antitumor effect on cancer-bearing mice.
  • an object of the present invention is at least one of carbon dioxide and hydrogen inside an ultrafine bubble, which has an active oxygen scavenging ability, a cytotoxic effect on cancer cells, and an antitumor effect on cancer-bearing mice. It is an object of the present invention to provide an ultrafine bubble-containing solution containing the gas of the above, a beverage containing the same, and a medicine.
  • the present invention is as follows.
  • Any of [1] to [6] wherein the gas inside the ultrafine bubble is both carbon dioxide and hydrogen produced by at least one selected from the group consisting of a pressurized dissolution system and a spiral flow system.
  • the ultrafine bubble-containing solution of the present invention a beverage containing the same, and a medicine
  • the ultrafine bubble has an active oxygen scavenging ability, a cytotoxic effect on cancer cells, and an antitumor effect on cancer-bearing mice. It is possible to provide an ultrafine bubble-containing solution containing at least one gas of carbon dioxide and hydrogen, and a beverage and a medicine containing the same.
  • the ultrafine bubble-containing solution according to the present invention is characterized by being an ultrafine bubble-containing solution containing at least one gas of carbon dioxide and hydrogen inside the ultrafine bubble.
  • the ultrafine bubble-containing solution according to the present invention is an ultrafine bubble-containing solution containing both carbon dioxide and hydrogen gases inside the ultrafine bubble (hereinafter, also referred to as "ultrafine bubble carbon dioxide and hydrogen mixed solution”). Can also be.
  • At least one of carbon dioxide and hydrogen gas may be contained inside each ultrafine bubble contained in the solution.
  • a bubble is a closed space composed of a gas surrounded by a gas other than a gas, and a bubble completely surrounded by a liquid is a planktonic gas.
  • planktonic gases bubbles having a diameter of 1 micrometer or less are called ultrafine bubbles (Fine Bubble Society Association).
  • carbon dioxide, hydrogen, and an ultrafine bubble-containing solution containing both carbon dioxide and hydrogen are provided inside the ultrafine bubble, respectively, as ultrafine bubble carbon dioxide, ultrafine bubble hydrogen, and ultrafine bubble carbon dioxide.
  • hydrogen mixed solution (mentioned above).
  • Examples of the liquid of the solution containing ultrafine bubble carbon dioxide and ultrafine bubble hydrogen include water, a salt solution containing various ions, an organic acid solution, an amino acid solution, a mixed solution of water and a water-soluble organic solvent, and an organic solvent. be able to. Among these, various aqueous solutions are preferable as the solution containing the ultrafine bubbles.
  • the ultrafine bubbles in the present invention preferably also have a specific 50% average particle size. Since the gas contained inside the ultrafine bubble has a particle size smaller than a specific 50% average particle size, the stability of the ultrafine bubble is improved and the ultrafine bubble can exist as an ultrafine bubble for a long time.
  • the 50% average particle size in the present invention usually refers to the 50% average particle size with respect to the number of ultrafine bubbles.
  • the 50% average particle size of the ultrafine bubble containing carbon dioxide inside the ultrafine bubble is preferably in the range of 50 nm to 300 nm, and more preferably in the range of 50 nm to 150 nm.
  • a 50% average particle size in this range allows it to exist as an ultrafine bubble for several days. It is difficult to produce ultrafine bubble carbon dioxide with a 50% average particle size less than 50 nm.
  • the 50% average particle size of the ultrafine bubble containing hydrogen inside the ultrafine bubble is preferably in the range of 10 nm to 500 nm, and more preferably in the range of 10 nm to 150 nm.
  • a 50% average particle size in this range allows it to exist as an ultrafine bubble for several days. It is difficult to create ultrafine bubbles with a 50% average particle size less than 10 nm.
  • the ultrafine bubble-containing solution in the present invention preferably has a specific ultrafine bubble content.
  • the ultrafine bubble-containing solution In order for the ultrafine bubble-containing solution to exhibit its antioxidant capacity, it is necessary for the ultrafine bubble to contain a certain amount of gas.
  • the content of the ultrafine bubbles containing carbon dioxide inside the ultrafine bubbles is preferably in the range of 100 million cells / mL to 10 billion cells / mL. It is more preferably in the range of 100 million pieces / mL to 10 billion pieces / mL.
  • the content of the ultrafine bubbles containing hydrogen inside the ultrafine bubbles is preferably in the range of 10 million cells / mL to 100 billion cells / mL. It is more preferably in the range of 100 million pieces / mL to 50 billion pieces / mL.
  • the ultrafine bubble carbon dioxide can be produced by various methods. Among them, the ultrafine bubble carbon dioxide is produced by passing carbon dioxide from a pressurized tank through porous ceramics (the porous ceramics passing method) or passing through a porous plastic film, and then blowing it into a liquid. , It is preferable to prepare a solution containing ultrafine bubble carbon dioxide according to the present invention (see FIG. 1). As the porous plastic film, a film that removes ordinary fine particles can also be used for nanobubble formation.
  • the ultrafine bubble hydrogen can be produced by various methods. Among them, the ultra-fine bubble hydrogen is ultra-fine bubble hydrogen produced by electrolysis (electrolysis method for fine bubble production) using a double bottle hydrogen generator (Woo Co., Ltd., Gas & Water Double Hydrogen Bottle (registered trademark)). Fine bubble hydrogen is preferred. With the double bottle hydrogen generator, a solution containing ultrafine bubble hydrogen can be prepared (see FIG. 2).
  • the ultrafine bubble carbon dioxide and hydrogen mixed solution allows carbon dioxide to pass through porous ceramics (the porous ceramics passing method) or a porous plastic film, and then to the solution containing ultrafine bubble hydrogen. It can be produced by blowing or by causing the ultrafine bubble carbon dioxide to generate ultrafine bubble hydrogen by a double bottle hydrogen generator.
  • the ultrafine bubble carbon dioxide and hydrogen mixed solution can be prepared by producing by at least one method selected from the group consisting of the pressurized dissolution system and the spiral flow system. According to these methods, a large amount of ultrafine bubble carbon dioxide and hydrogen mixed solution can be prepared.
  • the characteristics of the ultrafine bubble in the present invention can be measured by various methods. Among them, in the measurement of the ultrafine bubble of the present invention, it is possible to measure an ultrafine bubble having a small particle size equivalent to that of the dynamic light scattering method (DLS) method, and since it has high accuracy, the following interactions occur. It is preferable to use a force device (IFA) measurement method.
  • IFA force device
  • the particle size distribution of the ultrafine bubble in the present invention was measured in water using the IFA measuring device of FIG. 3 (see FIGS. 4 and 5).
  • the particle size distribution of fine bubbles from several nm to several 100 ⁇ m can be measured with high accuracy, and the particle concentration, the light transmittance of the liquid, and the refractive index are not affected.
  • “Measurable” Patent No. 650265, p. 3, paragraph [0009]
  • An example of this measuring device is shown in FIG. The measured values were in good agreement with those measured by the Dynamic Light Scattering (DLS) method.
  • DLS Dynamic Light Scattering
  • the particle diameter of the particle size the ultra-fine bubbles of ultra-fine bubbles was measured by the interaction force system method.
  • the particle size of the ultrafine bubble carbon dioxide (50% average diameter of the bubble size) was measured to be 115 nm, and the particle size of the ultrafine bubble hydrogen (50% average diameter of the bubble size) was measured to be 130 nm (FIG. 4). reference).
  • the contents of ultrafine bubble carbon dioxide and ultrafine bubble hydrogen in the ultrafine bubble-containing solution are 100 million / mL to 10 billion / mL and 100 million, respectively. It was in the range of / mL to 100 billion pieces / mL.
  • Table 1 summarizes the content, particle size, and stability of the ultrafine bubble-containing solution. As is clear from Table 1, it was found that the ultrafine bubbles according to the present invention have a sufficiently small size particle size and the content inside the same, and can exist stably for a long time.
  • the ultrafine bubble-containing solution according to the present invention has an active oxygen (ROS) scavenging ability.
  • ROS active oxygen
  • a solution containing the ultra-fine bubbles of carbon dioxide has a scavenging ability of the hydroxy radicals (OH ⁇ ), a solution containing the ultra-fine bubble hydrogen superoxide anion radical - a remarkable scavenging ability of ( ⁇ O 2) It was.
  • the ultrafine bubble carbon dioxide (hereinafter referred to as "porous ceramics carbon dioxide UFB") produced by passing carbon dioxide from the pressurized tank through the porous ceramics (the above-mentioned porous ceramics passing method) is combined with hydrogen peroxide. It had a high scavenging ability of hydroxy radicals (OH ⁇ ) generated using an ultraviolet lamp.
  • ultrafine bubble hydrogen (hereinafter referred to as “electrolyzed hydrogen UFB”) produced by electrolysis (the above-mentioned electrolysis method for producing fine bubbles) using a double bottle hydrogen generator (Gas & Water Double Hydrogen Bottle (registered trademark)). ) was not found to be capable of scavenging hydroxy radicals (OH ⁇ ) (see FIG. 6 above).
  • G-CYPMPO as a spin trapping agent (R): 2- (5,5-dimethyl- 2-oxo-2- l5- [1,3,2] dioxaphosphinan-2-yl) -2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrro- line N-oxide ⁇ 2- (5,5-dimethyl-2-oxo-1, 3,2-dioxaphosphinan-2-yl) -3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrrole N-oxide (chemical formula 1 below), using an ESR spectroscope (JES-TE25X manufactured by JEOL), This was done by recording the ESR spectrum of the spin trapping adduct.
  • JES-TE25X manufactured by JEOL
  • anion radical ( ⁇ O 2 -) the ESR spectrum of the adduct of the G-CYPMPO (R) shown in FIG.
  • inverse triangle ( ⁇ ) indicates a peak of hydroxy radicals (OH ⁇ ) adduct. The peak-to-peak intensity of both peaks is used for measuring the amount of active oxygen.
  • the Kohri's ESR spin trap method which is a typical method, was used for data analysis.
  • the peak-to-peak intensity of the selected ESR line of the free radical adduct was followed in the presence and absence of antioxidants.
  • the oxidant species is mixed with the free radical generating system hours prior to ESR measurements.
  • I 0 and I have ESR peak heights in the presence of ST alone and ST + oxidant, respectively
  • the amount of free radical generation system oxidized to the oxidant species is I 0- I. Therefore, I 0 / I-1 is calculated to quantify the free radical capture capacity.
  • the ultrafine bubble-containing solution according to the present invention actually has a small particle size of less than 200 nm, and therefore has high stability, so that its performance can be maintained for a long time.
  • the active oxygen (ROS) particularly, hydroxyl radical (OH ⁇ ) and the superoxide anion radical - having antioxidant properties for ( ⁇ O 2).
  • ROS active oxygen
  • OH ⁇ hydroxyl radical
  • ⁇ O 2 superoxide anion radical - having antioxidant properties for
  • the ultrafine bubble-containing solution according to the present invention has a cancer cytotoxic effect (in vitro) and an antitumor effect (in vivo).
  • the beverage containing the ultrafine bubble-containing solution according to the present invention is characterized by containing an ultrafine bubble-containing solution containing at least one of carbon dioxide and hydrogen inside the ultrafine bubble. Since the ultrafine bab-containing beverage has an ROS erasing ability, it can have a wide range of effects such as health maintenance and promotion by ROS erasing and prevention of diseases.
  • the medicine containing the ultrafine bubble-containing solution according to the present invention is characterized by containing an ultrafine bubble-containing solution containing at least one of carbon dioxide and hydrogen inside the ultrafine bubble.
  • the ultrafine bab-containing drug has ROS scavenging ability, cytotoxic effect on cancer cells, and antitumor effect on cancer-bearing animals, it comprises a prophylactic and therapeutic agent for diseases caused by active oxygen, senile diseases and cancer. It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for any disease selected from the group, and as a prophylactic and therapeutic agent for other diseases.
  • the ultrafine bubble-containing solution containing at least one gas of carbon dioxide and hydrogen inside the ultrafine bubble according to the present invention can be further used in a wide range of fields such as food, cosmetics, medicine, agriculture, and detergent. ..
  • the ultrafine bubble carbon dioxide and hydrogen mixed solution is electrolyzed into the ultrafine bubble carbon dioxide-containing solution (prepared in the previous item (1)) for 30 minutes according to the method in the previous item (2). (Hereinafter, also referred to as "mixed solution EH 2 / CO 2").
  • Superoxide anion radical ( ⁇ O 2 -) it is, was generated in hypoxanthine / xanthine (HX / XO) system.
  • HX / XO hypoxanthine / xanthine
  • the ESR spectrum of the spin trapping adduct was recorded using an ESR spectrometer (JES-TE25X manufactured by JEOL). Typical ESR measurement conditions were as follows. Microwave power: 4 mW, microwave frequency: 9.2 GHz, magnetic field: 328.0 mT, field sweep with: ⁇ 7.5 mT, field modulation: 0.16 mT, sweep time: 1 minute, 0.003663 mT / Points, all 4096 points, ESR measurements were performed at room temperature.
  • the Kohri's ESR spin trap method which is a typical method, was used for data analysis.
  • the peak-to-peak intensity of the selected ESR line of the free radical adduct was followed in the presence and absence of antioxidants.
  • the oxidant species is mixed with the free radical generating system hours prior to ESR measurement.
  • I 0 and I have ESR peak heights in the presence of ST alone and ST + oxidant, respectively, the amount of free radical generation system oxidized to the oxidant species is I 0- I. Therefore, I 0 / I-1 was calculated to quantify the free radical capture capacity.
  • Example 1 Antioxidant ability of the solution containing ultrafine bubble carbon dioxide according to the present invention The ability to capture free radicals of the solution containing ultrafine bubble carbon dioxide (the porous ceramic carbon dioxide UFB) was examined by ESR measurement. The I 0 / I-1 obtained from the ESR spectrum of the G-CYPMPO® adduct of the ultrafine bubble-containing solution is shown in FIG.
  • the ultrafine bubble-containing solution was found to capture hydroxyl radicals (OH.), But the ultrafine bubble carbon dioxide-containing solution unexpectedly produced the most potent hydroxyl radicals (OH.). It turned out to capture.
  • the solution containing ultrafine bubble hydrogen (the electrolytic hydrogen UFB) had almost no hydroxyl radical (OH ⁇ ) trapping ability.
  • FIG. 6 shows the strong hydroxyl radical (OH ⁇ ) trapping ability, that is, the antioxidant ability, of the solution containing ultrafine bubble carbon dioxide at 6 hours and 24 hours.
  • Example 2 Antioxidant ability of the ultrafine bubble hydrogen-containing solution according to the present invention
  • the free radical scavenging ability of the ultrafine bubble hydrogen (electrolyzed hydrogen UFB) -containing solution was examined by ESR measurement.
  • the I 0 / I-1 obtained from the ESR spectrum of the G-CYPMPO® adduct of the ultrafine bubble-containing solution is shown in FIG.
  • the solution containing the ultra-fine bubble hydrogen (the electrolytic hydrogen UFB) has good superoxide anion radicals - showed ( ⁇ O 2).
  • a solution containing the ultra-fine bubbles of carbon dioxide (the porous ceramic carbon dioxide UFB) superoxide anion radical ( ⁇ O 2 -) did not show any.
  • ultrafine bubbles of carbon dioxide good superoxide anion radicals in 6 hours and 24 hours of solution containing ( ⁇ O 2 -) scavenging capacity, that is, the antioxidant capacity.
  • Example 3 Cell-damaging effect of ultrafine bubble hydrogen (electrolyzed hydrogen UFB) on cancer cells (in vitro)
  • the cell viability was measured in vitro. The cell viability was measured using the Cell Coefficient Kit-8 (CCK-8, manufactured by Dojindo) according to the protocol attached to the product.
  • RGK1 A rat cancerous gastric mucosal cell line (RGK1) was established by exposing rat gastric mucosal cells to 1-methyl-3-nitro-1-cotrosoguanidine.
  • RGK1 was cultured in Dulbecco-modified Eagle / F12 medium (manufactured by Sigma-Aldrich) excluding L-glutamine.
  • Mouse Lewis lung cancer (LLC) cells were obtained from RIKEN Cell Bank. LLC was cultured in RPMI 1640 medium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The culture medium contains 10% heat-inactivated fetal bovine serum (manufactured by Biowest) and 1% penicillin / streptomycin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Cells were cultured in an incubator at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide (air) atmosphere.
  • the cancer cells were cultured in a medium containing the electrolytic hydrogen UFB and a medium not containing the electrolytic hydrogen UFB, and the results of the cell viability were shown in FIG.
  • the cancer cell viability was significantly reduced to 80%. From this, it was confirmed that the solution containing ultrafine bubble hydrogen had a cytotoxic effect on cancer cells (Fig. 9).
  • Example 4 Antitumor effect of ultrafine bubble hydrogen (electrolyzed hydrogen UFB) on Lewis lung cancer-bearing 57BL / 6J mice (in vivo) 8-week-old male mice were used in the in vivo assay.
  • the time course of tumor size in cancer-bearing mice is shown in FIG.
  • the tumor size of the electrolyzed hydrogen UFB group was smaller than that of the control group (water), and a significant difference was observed 19 days after tumor transplantation. From this result, it was found that electrolytic hydrogen UFB inhibits tumor growth.

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Abstract

【課題】ウルトラファインバブルは長期間の存在が可能なため、その抗酸化能も長期に持続する可能性がある。しかしながら、各種気体のウルトラファインバブルが活性酸素消去に及ぼす影響は未知であり、その検討が課題とされていた。 【解決手段】本発明のウルトラファインバブル含有溶液、これを含有する飲料および医薬によれば、活性酸素消去能を有し、癌細胞への細胞障害効果、担癌マウスへの抗腫瘍効果を有する、ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含むウルトラファインバブル含有溶液、並びにこれを含む飲料及び医薬を提供することすることができる。

Description

ウルトラファインバブル含有溶液、これを含む飲料、及び医薬
　本発明はウルトラファインバブル含有溶液、並びにウルトラファインバブル含有溶液を含む飲料及び医薬に関し、特に、二酸化炭素および水素の少なくともいずれか一方を含むウルトラファインバブル含有溶液、これを含む飲料、及び医薬に関する。
　活性酸素（以下、「ＲＯＳ」ともいう。）は、癌を含む多くの疾患の原因物質であり、活性酸素の消去が疾患の予防および治療への１つのアプローチと考えられてきている。
　活性酸素の消去を効率的に行うためには、活性酸素消去成分の効率的な摂取が必要である。しかしながら、食品または飲料等からの活性酸素消去成分の摂取は微量で限定的あり、持続的な効果を期待することはできない。活性酸素の中でも、特に、ヒドロキシラジカル（ＯＨ・）及びスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ２ －）の消去が疾患の予防・治療に重要であると言われている。
　一方、ウルトラファインバブル（以下、「ＵＦＢ（Ultrafine Bubble）」ともいう。）は、中性溶液中で高い負のゼータ電位を有し、抗酸化能を有する。ＵＦＢは、時間経過とともにサイズが減少し、１か月経過後も存在可能とされる。
　ウルトラファインバブルの持続的な抗酸化能について十分な検討は未だ行われていない。例えば、水素は高い還元力を有するが、ナノファインバブ水素水（水素を含むウルトラファインバブル水溶液）について、その抗酸化能は未だ十分に検討されていない。
　上村らは、共鳴発泡と真空キャビテーションにより、ウルトラファインバブルを大量に噴出させる技術を開発したとしており、さらに「水素のウルトラファインバブル水は、抗酸化機能を有し高齢化の進む現代社会の高血圧 、高脂血症、糖尿病、心疾患、脳梗塞等のいわゆる生活習慣病の予防、また癌の予防にも 役立てることが可能である。」（下記特許文献１参照）と述べるが、科学的根拠もなく、実証もされていない。
　ウルトラファインバブルの作成に関し、Ａｈｍｅｄらは、流体力学、音響、粒子、光キャビテーションによる従来の生成方法ではなく、円筒状セラミックナノ濾過膜を用いる空気、窒素、及び酸素のウルトラファインバブル含有水溶液を検討し、空気バブルのサイズをナノレベルにできることを報告している（下記非特許文献１参照）。
特開２０１６－１０４４７４号公報
Ahmed A.K.B., Shi X., Likun Hua L., Leidy Manzueta L., Weihua Qing W., Marhaba T., Wen Zhang, W., J. of Agricultural and Food Chemistry（ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド・フード・ケミストリー）, 2018, 66(20), 5117-5124.,
　上述のとおり、ウルトラファインバブルは長期間の存在が可能なため、その抗酸化能も長期に持続する可能性がある。しかしながら、各種気体のウルトラファインバブルが活性酸素消去に及ぼす影響は未知であり、その検討が課題とされていた。
　上記の課題に鑑み、本発明者らは種々の気体のナノファインバブルについて、その抗酸化能、各種疾患への効果を検討する中で、ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含むウルトラファインバブルの含有溶液が持続的なＲＯＳ消去能、癌細胞への細胞障害効果、担癌マウスへの抗腫瘍効果を有することを見出した。
　したがって、本発明の目的は、活性酸素消去能を有し、癌細胞への細胞障害効果、担癌マウスへの抗腫瘍効果を有する、ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含むウルトラファインバブルの含有溶液、およびこれを含む飲料、及び医薬を提供することにある。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］
　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含む、ウルトラファインバブル含有溶液。
［２］
　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の両方の気体を含む、［１］に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［３］
　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素を含む前記ウルトラファインバブルの５０％平均粒径が５０ｎｍ～３００ｎｍの範囲である、［１］又は［２］に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［４］
　ウルトラファインバブルの内部に水素を含む前記ウルトラファインバブルの５０％平均粒径が１０ｎｍ～５００ｎｍの範囲である、［１］～［３］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［５］
　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素を含む前記ウルトラファインバブルの含有量が１億個/ｍＬ～１００億個/ｍＬの範囲である［１］～［４］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［６］
　ウルトラファインバブルの内部に水素を含む前記ウルトラファインバブルの含有量が０．１億個/ｍＬ～１０００億個/ｍＬの範囲である［１］～［５］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［７］
　ウルトラファインバブルの内部の気体が、多孔質セラミクス通過、多孔質プラスチック膜通過、ダブルボトル水素発生装置、加圧溶解システム、及びスパイラル流システムからなる群から選択される少なくともいずれか１つによりにより生成する二酸化炭素又は水素である、［１］～［６］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［８］
　ウルトラファインバブルの内部の二酸化炭素が、二酸化炭素の多孔質セラミクス通過により生成する二酸化炭素である、［１］～［６］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［９］
　ウルトラファインバブルの内部の水素が、ダブルボトル水素発生装置を使用して電解により生成する水素である、［１］～［６］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［１０］
　ウルトラファインバブルの内部の気体が、加圧溶解システム及びスパイラル流システムからなる群から選択される少なくともいずれか一方により生成する二酸化炭素及び水素の両方である、［１］～［６］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
［１１］
　［１］～［１０］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液を含むウルトラファインバブ含有飲料。
［１２］
　［１］～［１０］のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液を含むウルトラファインバブル含有医薬。
［１３］
　前記医薬が、活性酸素に起因する疾患の予防及び治療に使用される、［１２］に記載のウルトラファインバブル含有医薬。
［１４］
　前記活性酸素に起因する疾患が、老年疾患および癌からなる群から選択されるいずれかである、［１３］に記載のウルトラファインバブル含有医薬。
　本発明のウルトラファインバブル含有溶液、これを含有する飲料および医薬によれば、活性酸素消去能を有し、癌細胞への細胞障害効果、担癌マウスへの抗腫瘍効果を有する、ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含むウルトラファインバブル含有溶液、並びにこれを含む飲料及び医薬を提供することすることができる。
本発明にかかるウルトラファインバブル二酸化炭素の作成装置を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブル水素の作成装置を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブルのＩＦＡ測定装置の主要部を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブルの粒子サイズ分布を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブル水素の安定性を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブルの抗酸化能を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブルの抗酸化能を示す図である。 本発明における活性酸素の検出方法（スピントラップ法／ＥＳＲ法）において、Ｇ－ＣＹＰＭＰＯと活性酸素の付加物を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブル水素の含有溶液の癌細胞への細胞障害効果を示す図である。 本発明にかかるウルトラファインバブルの担癌マウスにおける抗腫瘍効果を示す図である。
　以下に、本発明の実施形態を詳細に説明する。
　（ウルトラファインバブル含有溶液）
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液は、ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含むウルトラファインバブルの含有溶液であることを特徴とする。
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液は、ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の両方の気体を含むウルトラファインバブル含有溶液（以下、「ウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液」ともいう。）であることもできる。
　前記ウルトラファインバブル含有溶液においては、当該溶液に含まれる個々のウルトラファインバブルの内部に、二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体が含まれ得る。
　気泡は、気体以外により囲まれた気体からなる閉じた空間であり、液体に完全に囲まれている気泡は浮遊性気体である。この浮遊性気体のうち、直径が１マイクロメーター以下の気泡は、ウルトラファインバブルと呼ばれる（ファインバブル学会連合）。
　ウルトラファインバブルは極めて小さな気泡であるため、気泡がゼータ電位という負の電位を帯び、気泡が極めて長時間液中に存在できる等の特徴が知られている。
　以下、ウルトラファインバブルの内部に、二酸化炭素、水素、及び二酸化炭素と水素の両方を含有するウルトラファインバブル含有溶液を、それぞれ、ウルトラファインバブル二酸化炭素、ウルトラファインバブル水素、及びウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液（前述）という。
　前記ウルトラファインバブル二酸化炭素及びウルトラファインバブル水素の含有溶液の液体としては、水、各種イオンを含む塩類溶液、有機酸溶液、アミノ酸溶液、水と水溶性有機溶媒の混合溶液、有機溶媒等を挙げることができる。このなかでも、各種水溶液が前記ウルトラファインバブルの含有溶液に好ましい。
　本発明におけるウルトラファインバブルは、特定の５０％平均粒径をも有することが好ましい。ウルトラファインバブルの内部に含まれる気体が特定の５０％平均粒径よりも小さな粒径を有することにより、ウルトラファインバブルの安定性が向上し、長時間ウルトラファインバブルとして存在することができる。本発明における５０％平均粒径は、通常、ウルトラファインバブルの個数についての５０％平均粒径をいう。
　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素を含む前記ウルトラファインバブルの５０％平均粒径は、５０ｎｍ～３００ｎｍの範囲であることが好ましく、５０ｎｍ～１５０ｎｍの範囲であることが更に好ましい。この範囲の５０％平均粒径により、数日間ウルトラファインバブルとして存在することが可能になる。５０ｎｍ未満の５０％平均粒径のウルトラファインバブル二酸化炭素を作成することは困難である。
　ウルトラファインバブルの内部に水素を含む前記ウルトラファインバブルの５０％平均粒径は、１０ｎｍ～５００ｎｍの範囲であることが好ましく、１０ｎｍ～１５０ｎｍの範囲であることが更に好ましい。この範囲の５０％平均粒径により、数日間ウルトラファインバブルとして存在することが可能になる。１０ｎｍ未満の５０％平均粒径のウルトラファインバブルを作成することは困難である。
　本発明におけるウルトラファインバブル含有溶液は、特定のウルトラファインバブルの含有量を有することが好ましい。前記ウルトラファインバブル含有溶液の抗酸化能が発揮されるためには、一定量の気体がウルトラファインバブルに含有されることが必要である。
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液における、ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素を含む前記ウルトラファインバブルの含有量は、１億個/ｍＬ～１００億個/ｍＬの範囲であることが好ましく、１０億個/ｍＬ～１００億個/ｍＬの範囲であることが更に好ましい。
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液における、ウルトラファインバブルの内部に水素を含む前記ウルトラファインバブルの含有量は、０．１億個/ｍＬ～１０００億個/ｍＬの範囲であるあることが好ましく、１億個/ｍＬ～５００億個/ｍＬの範囲であることが更に好ましい。
（ウルトラファインバブル含有溶液の作成）
　前記ウルトラファインバブル含有溶液の作成法としては、スパイラル流システム法（Spiral Flow System Method）、加圧溶解システム法（Pressurized Dissolution System）、超音波法（Ultrasonic Wave Method）、多孔質セラミクス通過、多孔質プラスチック膜通過、ダブルボトル水素発生装置など様々な方法が知られている。
　前記ウルトラファインバブル二酸化炭素は、様々な方法により作成することができる。なかでも、前記ウルトラファインバブル二酸化炭素は、加圧タンクからの二酸化炭素を多孔質セラミクスを通過（前記多孔質セラミクス通過法）させ、または多孔質プラスチック膜を通過させ、次に液体に吹き込むことにより、本発明にかかるウルトラファインバブル二酸化炭の含有溶液を作成することが好ましい（図１参照）。前記多孔質プラスチック膜としては、通常の微粒子を除去する膜もナノバブル生成に用いることができる。
　前記ウルトラファインバブル水素は、様々な方法により作成することができる。中なかも、前記ウルトラファインバブル水素は、ダブルボトル水素発生装置（Ｗｏｏ社製、Gas & Water Double Hydrogen Bottle（登録商標））を使用して電解（前記ファインバブル製造用電解法）により作成したウルトラファインバブル水素が好ましい。前記ダブルボトル水素発生装置により、ウルトラファインバブル水素の含有溶液を作成することができる（図２参照）。
　前記ウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液は、二酸化炭素を多孔質セラミクスを通過（前記多孔質セラミクス通過法）させ、または多孔質プラスチック膜を通過させ、次に前記ウルトラファインバブル水素の含有溶液に吹き込むことにより、又は前記ウルトラファインバブル二酸化炭素にダブルボトル水素発生装置によりウルトラファインバブル水素を生成させることにより、作成することができる。
　また、前記ウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液は、前記加圧溶解システム及びスパイラル流システムからなる群から選択される少なくともいずれかの１つの方法により生成することにより作成することができる。これらの方法によれば、ウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液を多量に作成することができる。
（ウルトラファインバブル含有溶液の特性測定法）
　ウルトラファインバブルの特性測定法としては、共振質量法（Resonant Mass Method）、粒子軌道法（Particle Trajectory Method）、レーザー回折法（Laser Diffraction Method）、動的光散乱法（Dynamic Light Scattering Method: DLS Method）、相互作用力装置法（Interactive Force Apparatus Method: IFA Method）などが知られている。
　本発明におけるウルトラファインバブルは、その特性を様々な方法で測定することができる。なかでも、本発明のウルトラファインバブルの測定には、動的光散乱法（ＤＬＳ）法と同等の粒径の小さなウルトラファインバブルの測定が可能であり、高い精度を有するため、以下の相互作用力装置（ＩＦＡ）測定法を用いることが好ましい。
　本発明におけるウルトラファインバブルは、水中で、図３のＩＦＡ測定装置を用いて、その粒径サイズ分布を測定した（図４及び５参照）。本測定装置によれば、「数ｎｍ～数１００μｍまでのファインバブルの粒度分布を高精度に測定することができ、また、粒子濃度、液の光透過性、屈折率に影響されることなく、測定可能」（特許第６５０２６５７号公報、３頁段落[０００９]）である。本測定装置の１例を図３に示した。測定値は、動的光散乱（ＤＬＳ）法による測定値とよく一致した。
　前記相互作用力装置測定法は、特開２０１６－１０９４５３（発明の名称「ファインバブルの粒度分布測定法及び測定装置」、特許第６５０２６５７号）に開示されている。
（ウルトラファインバブル含有溶液の特性）
ウルトラファインバブルの粒径
　前記ウルトラファインバブルの粒径を上記相互作用力装置法により測定した。前記ウルトラファインバブル二酸化炭素の粒径（バブルサイズの５０％平均直径）は１１５ｎｍと測定され、記ウルトラファインバブル水素の粒径（バブルサイズの５０％平均直径）は１３０ｎｍと測定された（図４参照）。
ウルトラファインバブルの安定性
　前記ウルトラファインバブルの経時的な粒径変化を上記相互作用力装置法により測定し、その安定性（持続性）を評価した。前記ウルトラファインバブル二酸化炭素は、蒸留水中で数日存在し、４日後には消失した。前記ウルトラファインバブル二酸化炭素の蒸留水中での安定性は、数日となりウルトラファインバブルによる安定性が認められた。前記ウルトラファインバブル水素は、４０日の経過後における粒径は２５ｎｍであり、時間経過とともに粒径が小さくなることがわかった。前記ウルトラファインバブル水素は、４０日後においても安定に存在することがわかった（図５参照）。これらの安定性と他のバブルの安定性との比較を表１に示した。
　前記ウルトラファインバブル含有溶液におけるウルトラファインバブル二酸化炭素及びウルトラファインバブル水素の含有量は、粒子径と密度測定によれば、それぞれ、１億個/ｍＬ～１００億個/ｍＬ及び０．１億個/ｍＬ～１０００億個/ｍＬの範囲であった。
　前記ウルトラファインバブル含有溶液の含有量、粒径、安定性を表１にまとめた。表１で明らかなように、本発明にかかるウルトラファインバブルは、十分に小さなサイズの粒径及びその内部の含有量を有し、長時間安定に存在し得ることが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（ウルトラファインバブル含有溶液の性能）
本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液の活性酸素消去能
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液は、活性酸素（ＲＯＳ）消去能を有する。特に、前記ウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液はヒドロキシラジカル（ＯＨ・）の消去能を有し、ウルトラファインバブル水素の含有溶液はスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ２ －）の消去能が顕著であった。
　すなわち、加圧タンクからの二酸化炭素の多孔質セラミクス通過（前記多孔質セラミクス通過法）により作成したウルトラファインバブル二酸化炭素（以下、「多孔質セラミクス二酸化炭素ＵＦＢ」という。）は、過酸化水素と紫外線ランプを用いて発生させたヒドロキシラジカル（ＯＨ・）の高い消去能を有した。一方、ダブルボトル水素発生装置（Gas & Water Double Hydrogen Bottle（登録商標））を使用して電解（前記ファインバブル製造用電解法）により作成したウルトラファインバブル水素（以下、「電解水素ＵＦＢ」という。）には、ヒドロキシラジカル（ＯＨ・）の消去能が認められなかった（以上、図６参照）。
　また、前記電解水素ＵＦＢには、スーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）の高い消去能が認められた。ウルトラファインバブル水素は、作成後２４時間で最も高い消去能を示した。一方、前記多孔質セラミクス二酸化炭素ＵＦＢには、スーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）の消去能がみとめられなかった（以上、図７参照）。
　以上のヒドロキシラジカル（ＯＨ・）及びスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）の測定は、スピントラップ剤としてＧ－ＣＹＰＭＰＯ（登録商標）：2-(5,5-dimethyl-2-oxo-2-l5- [1,3,2]dioxaphosphinan-2-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrro- line N-oxide {2-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrrole N-oxide（下記化学式１）を用いて、ＥＳＲ分光器（ＪＥＯＬ製ＪＥＳ－ＴＥ２５Ｘ）を用いて、スピン・トラッピング付加物のＥＳＲスペクトルを記録にすることにより行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ＵＶ照射下における過酸化水素溶液（０．１ｗ／ｖ％）における、すなわちヒドロキシラジカル（ＯＨ・）とＧ－ＣＹＰＭＰＯ（登録商標）との付加物、及びヒポキサンチン／キサンチンオキシダーゼ系における、すなわちスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）とＧ－ＣＹＰＭＰＯ（登録商標）との付加物のＥＳＲスペクトルを図８に示した。図中、ダイヤモンド印（◆）はスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）付加物のピークを、逆三角印（▼）はヒドロキシラジカル（ＯＨ・）付加物のピークを示している。この両ピークのピークｔｏピーク強度を活性酸素量の測定に用いる。
　データ分析には代表的方法であるＫｏｈｒｉ‘ｓ　ＥＳＲスピントラップ法を用いた。前記フリーラジカル付加物の選択されたＥＳＲラインのピークｔｏピーク強度を抗酸化剤の存在下及び非存在下で追跡した。
　スピントラップ剤（ＳＰ）及び抗酸化剤（ＡＯ）の存在下、以下のフリーラジカル（Ｒ）とラッピング反応が起こることが考えられる。
　Ｒ＋ＳＰ→Ｒ付加物の速度定数：ｔｋｓｐ（１）
　Ｒ＋ＡＯ→生成物の速度定数：ｋＡＯ（２）
　Ｉ０及びＩが、それぞれＳＴのみ及びＳＴ＋ＡＯの存在下のＥＳＲピーク高である場合、式（２）における生成物の量はＩ０－Ｉである。したがって、Ｉ０／Ｉ－１がフリーラジカル補足能力を定量するために算出される。
　フリーラジカル補足能力を定量するために、ＥＳＲ測定の数時間前に酸化剤種をフリーラジカル生成系と混合する。Ｉ０及びＩが、それぞれＳＴのみ及びＳＴ＋酸化剤の存在下のＥＳＲピーク高である場合、酸化剤種に酸化されるフリーラジカル生成系の量はＩ０－Ｉである。したがって、Ｉ０／Ｉ－１がフリーラジカル補足能力を定量するために算出される。
癌細胞への細胞障害効果（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液のうち、前記電解水素ＵＦＢを含む培地で癌細胞を培養したところ、癌細胞の生存率が有意差をもつて８０％まで低下した。この生存率の低下は、電界水素を含まないＵＦＢでは認められなかった。このことより、前記ウルトラファインバブル水素の含有溶液に、癌細胞への細胞障害効果が認められた（図９）。
担癌マウスにおける抗腫瘍効果（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液のうち、前記電解水素ＵＦＢを含む飲水の抗腫瘍効果を担癌マウス（ルイス肺がん担癌５７ＢＬ／６Ｊマウス）で確認した。ウルトラファインバブル水素の含有溶液の群では、対照群と比較して、移植後１９日目まで腫瘍増殖抑制効果が認められた（図１０参照）。
　以上のとおり、本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液は、実際に、その粒径は２００ｎｍ未満と小さく、このため安定性が高いため、その性能を長時間持続することができる。このため、本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液は、活性酸素（ＲＯＳ）、特に、ヒドロキシラジカル（ＯＨ・）及びスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）に対する抗酸化能を有する。さらに、本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液は、癌細胞障害効果（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）及び抗腫瘍効果（ｉｎ　ｖｉｖｏ）を有することが判明した。
（ウルトラファインバブル含有溶液を含む飲料）
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液を含む飲料は、前記ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方を含むウルトラファインバブル含有溶液を含むことを特徴とする。前記ウルトラファインバブ含有飲料は、ＲＯＳ消去能を有するため、ＲＯＳ消去による健康維持及び増進、疾患の予防等、幅広い効果をもつことができる。
（ウルトラファインバブル含有溶液を含む医薬）
　本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液を含む医薬は、前記ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方を含むウルトラファインバブル含有溶液を含むことを特徴とする。前記ウルトラファインバブ含有医薬は、ＲＯＳ消去能、癌細胞への細胞障害効果、担癌動物への抗腫瘍効果を有するため、活性酸素に起因する疾患の予防および治療薬、老年疾患および癌からなる群から選択されるいずれかの疾患の予防および治療薬、その他の疾患の予防および治療薬として使用することができる。
（ウルトラファインバブル含有溶液のその他の利用性）
　本発明にかかるウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含むウルトラファインバブル含有溶液は、さらに、食品、化粧品、医療、農業、洗剤など幅広い分野において利用することができる。
　以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
（１）本発明にかかるウルトラファインバブル含有溶液の作成
　実験例１：本発明にかかるウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液の作成
　前記ウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液（水溶液）を、図１のように、磁性撹拌機を用いて撹拌しながら、０．４Ｌ／分の速度で３０分間、加圧タンクからのアルゴンガス中の二酸化炭素（ＣＯ２，９９．５％）を２００ｍＬの水を入れたビーカー中の多孔質セラミクスを通過（前記多孔質セラミクス通過法）させて作成した（以下、「含有溶液ＣＯ２」ともいう）。含有溶液中のウルトラファインバブル二酸化炭素は、以下、「ＵＦＢ／ＣＯ２」ともいう
　実験例２：本発明にかかるウルトラファインバブル水素の含有溶液の作成
　前記ウルトラファインバブル水素を、図２のように、ダブルボトル水素発生装置（Ｗｏｏ社製、Gas & Water Double Hydrogen Bottle（登録商標））を使用した電解（前記ファインバブル製造用電解法）により生成した（以下、「ＵＦＢ／ＥＨ２」ともいう）。ウルトラファインバブル水素の含有溶液（水溶液）は、２００ｍＬの水に３０分間で作成した（以下、「含有溶液ＥＨ２」ともいう）。電解によるウルトラファインバブル水素の濃度は０．１５容量％で、比重瓶を用いて定量した。
　実験例３：本発明にかかるウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液の作成
　前記ウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液は、前記ウルトラファインバブル水素の含有溶液（前項（２）で作成）に、前項（１）の方法のとおり、磁性撹拌機を用いて撹拌しながら、０．４Ｌ／分の速度で３０分間、加圧タンクからのアルゴンガス中の二酸化炭素（ＣＯ２，９９．５％）を吹き込むことにより作成した（以下、「混合溶液ＣＯ２／ＥＨ２」ともいう）。又は、前記ウルトラファインバブル二酸化炭素及び水素混合溶液は、前記ウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液（前項（１）で作成）に、前項（２）の方法のとおり、３０分間の電気分解を行うことにより作成した（以下、「混合溶液ＥＨ２／ＣＯ２」ともいう）。
　（２）本発明におけるウルトラファインバブルのＩＦＡ測定装置による測定
　本発明におけるウルトラファインバブルは、水中で、図３のＩＦＡ測定装置を用いて、特開２０１６－１０９４５３公報「ファインバブルの粒度分布測定方法及び測定装置」に示されるＩＦＡ法により、その粒径サイズ分布を測定した（図４及び５参照）。
　（２）本発明におけるウルトラファインバブル含有溶液の抗酸化能
　実験例４：活性酸素（ＲＯＳ）の生成
　ヒドロキシラジカル（ＯＨ・）は、ＵＶ放射器（ＵＶ ＬＩＧＨＴＳＯＵＲＣＥ製、ＳＵＰＥＲＣＵＲＥ－２０３Ｓ）の５ｓ紫外放射下、０．１ｗ／ｔ％過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の分解により生成させた。０．２ｗ／ｔ％の過酸化水素９０μＬ及び１００ｍＭのＧ－ＣＹＰＭＰＯ２０μＬの混合液をディスポーザブル硼珪酸ＥＳＲセルに移し、ヒドロキシラジカルとＧ－ＣＹＰＭＰＯとの付加物のＥＳＲスペクトルを分析した。
　スーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ２ －）は、ヒポキサンチン／キサンチン（ＨＸ／ＸＯ）系において生成させた。１０．９７０単位／ｍＬのＸＯ、２０ｍＭのＨＸ２０μＬ、及び１００ｍＭのＧ－ＣＹＰＭＰＯ２０μＬの混合液をディスポーザブル硼珪酸ＥＳＲセルに移し、ヒドロキシラジカルとＧ－ＣＹＰＭＰＯとの付加物のＥＳＲスペクトルを分析した。
　実験例５：活性酸素のＥＳＲによる測定
　新規のラジカル・トラッパーである2-(5,5-dimethyl-2-oxo-2-l5-[1,3,2] dioxaphosphinan-2-yl)-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrro-line N-oxide {2-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrrole N-oxide, Ｇ－ＣＹＰＭＰＯ（登録商標）を活性酸素のフリーラジカルを補足するために用いた。２５ｍｇのＧ－ＣＹＰＭＰＯ（登録商標）（１００ｍＬ）を２ｍＬの超純水に溶解した。
　ＥＳＲ分光器（ＪＥＯＬ製ＪＥＳ－ＴＥ２５Ｘ）を用いて、スピン・トラッピング付加物のＥＳＲスペクトルを記録した。代表的なＥＳＲ測定条件は以下のとおりであった。
　マイクロ波電力：４ｍＷ、マイクロ波周波数：９．２ＧＨｚ、磁場：３２８．０ｍＴ、フィールド掃引（field sweep with）：±７．５ｍＴ、フィールド変調：０．１６ｍＴ、掃引時間：１分、０．００３６６３ｍＴ／ポイント、全４０９６ポイント、ＥＳＲ測定は室温で実施した。
　代表的方法であるＫｏｈｒｉ‘ｓ　ＥＳＲスピントラップ法をデータ分析に用いた。前記フリーラジカル付加物の選択されたＥＳＲラインのピークｔｏピーク強度を抗酸化剤の存在下及び非存在下で追跡した。
　スピントラップ剤（ＳＰ）及び抗酸化剤（ＡＯ）の存在下、以下のフリーラジカル（Ｒ）とラッピング反応が起こる。
　Ｒ＋ＳＰ→Ｒ付加物の速度定数：ｔｋｓｐ（１）
　Ｒ＋ＡＯ→生成物の速度定数：ｋＡＯ（２）
　Ｉ０及びＩが、それぞれＳＴのみ及びＳＴ＋ＡＯの存在下のＥＳＲピーク高である場合、式（２）における生成物の量はＩ０－Ｉである。したがって、Ｉ０／Ｉ－１をフリーラジカル補足能力を定量するために算出した。
　フリーラジカル捕捉能力を定量するために、ＥＳＲ測定の数時間前に酸化剤種がフリーラジカル生成系と混合される。Ｉ０及びＩが、それぞれＳＴのみ及びＳＴ＋酸化剤の存在下のＥＳＲピーク高である場合、酸化剤種に酸化されるフリーラジカル生成系の量はＩ０－Ｉである。したがって、Ｉ０／Ｉ－１をフリーラジカル補足能力を定量するために算出した。
　実施例１：本発明にかかるウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液の抗酸化能
　ウルトラファインバブル二酸化炭素（前記多孔質セラミクス二酸化炭素ＵＦＢ）の含有溶液のフリーラジカル捕捉能をＥＳＲ測定により検討した。ウルトラファインバブル含有溶液のＧ－ＣＹＰＭＰＯ（登録商標）付加物のＥＳＲスペクトルより得られたＩ０／Ｉ－１について、図６に示した。
　ウルトラファインバブル含有溶液は、予想どおり、ヒドロキシラジカル（ＯＨ・）を捕捉することがわかったが、ウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液が、予想に反して、最も強力にヒドロキシラジカル（ＯＨ・）を捕捉することがわかった。同時に、ウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液は、スーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）濃度を上昇させた。一方、ウルトラファインバブル水素（前記電解水素ＵＦＢ）の含有溶液は、ほとんどヒドロキシラジカル（ＯＨ・）捕捉能をもたなかった。図６は、ウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液の６時間及び２４時間における強力なヒドロキシラジカル（ＯＨ・）捕捉能、すなわち抗酸化能を示している。
　実施例２：本発明にかかるウルトラファインバブル水素の含有溶液の抗酸化能
　ウルトラファインバブル水素（前記電解水素ＵＦＢ）の含有溶液のフリーラジカル捕捉能をＥＳＲ測定により検討した。ウルトラファインバブル含有溶液のＧ－ＣＹＰＭＰＯ（登録商標）付加物のＥＳＲスペクトルより得られたＩ０／Ｉ－１について、図７に示した。
　ウルトラファインバブル水素（前記電解水素ＵＦＢ）の含有溶液は、良好なスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）を示した。一方、ウルトラファインバブル二酸化炭素（前記多孔質セラミクス二酸化炭素ＵＦＢ）の含有溶液は、スーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）を全く示さなかった。図７は、ウルトラファインバブル二酸化炭素の含有溶液の６時間及び２４時間における良好なスーパーオキシドアニオンラジカル（・Ｏ2 －）捕捉能、すなわち抗酸化能を示している。
　（３）本発明におけるウルトラファインバブル含有溶液の癌細胞障害効果
　実施例３：ウルトラファインバブル水素（前記電解水素ＵＦＢ）の癌細胞への細胞障害効果（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　本発明におけるウルトラファインバブル含有溶液の癌細胞への障害効果を検討するために、細胞生存率をｉｎ　ｖｉｔｒｏで測定した。細胞生存率の測定は、細胞係数キット－８（同仁堂製、ＣＣＫ－８）を用い、同製品に添付のプロトコルにしたがって実施した。
　ラット癌性胃粘膜細胞系（Rat cancerous micosa cell-line：ＲＧＫ１）を、ラット胃粘膜細胞に１－メチル－３－ニトロ－１－コトロソグアニジンを暴露して確立した。ＲＧＫ１は、Ｌ－グルタミンを除いたダルベッコ修飾イーグル／Ｆ１２培地（シグマ・アルドリッチ社製）中で培養した。マウス・ルイス肺癌腫（ＬＬＣ）細胞は、理研細胞バンクより入手した。ＬＬＣは、ＲＰＭＩ１６４０培地（和光純薬製）で培養した。培養培地は、１０％熱不活化ウシ胎児血清（バイオウェスト社製）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（和光純薬製）を含む。細胞は、５％二酸化炭素（空気中）雰囲気中において３７℃のインキュベータで培養した。
　前記電解水素ＵＦＢを含む培地及びこれを含まない培地で、前記癌細胞を培養し、細胞の生存率の結果を図９に示した。前記電解水素ＵＦＢを含む培地において、癌細胞生存率は有意差をもつて８０％まで低下した。このことより、前記ウルトラファインバブル水素の含有溶液に、癌細胞への細胞障害効果が認められた（図９）。
　実施例４：ウルトラファインバブル水素（前記電解水素ＵＦＢ）のルイス肺がん担癌５７ＢＬ／６Ｊマウスに対する抗腫瘍効果（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　８週令雄性マウスをｉｎ　ｖｉｖｏアッセイに用いた。マウスは、ＳＬＣ社より入手した。動物プロトコルは、筑波大学動物常任委員会の承認を得た。ＬＬＣ細胞（２×１０６）をマウス脇腹に皮下投与した。腫瘍移植後、マウスに水又は前記電解水素ＵＦＢを自由飲水させた。腫瘍移植後、腫瘍サイズを１３、１６、１９及び２２日目に測定した。２２日目に安楽死させ、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積を以下の式のように算出した。
　体積（ｍｍ３）＝長さ×幅２×０．５
　担癌マウスにおける腫瘍サイズの経時変化を図１０に示した。電解水素ＵＦＢ群の腫瘍サイズは対照群（水）よりも小さく、腫瘍移植後１９日目に有意差が認められた。この結果より、電解水素ＵＦＢは腫瘍成長を阻害することがわかった。
　以上のｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏの実験より、本発明におけるウルトラファインバブル含有溶液（電解水素ＵＦＢの含有溶液）の抗腫瘍効果が認められた。
　３１０　　電気天秤
　３２０　　プラチナ
　３３０　　試料溶液
　３４０　　粒子挙動部
　３４１　　半球
　３４２　　平板
　３４３　　ピエゾステージ

 

Claims (14)

  1. 　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の少なくともいずれか一方の気体を含む、ウルトラファインバブル含有溶液。
  2. 　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素及び水素の両方の気体を含む、請求項１に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  3. 　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素を含む前記ウルトラファインバブルの５０％平均粒径が５０ｎｍ～３００ｎｍの範囲である、請求項１又は２に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  4. 　ウルトラファインバブルの内部に水素を含む前記ウルトラファインバブルの５０％平均粒径が１０ｎｍ～５００ｎｍの範囲である、請求項１～３のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  5. 　ウルトラファインバブルの内部に二酸化炭素を含む前記ウルトラファインバブルの含有量が１億個/ｍＬ～１００億個/ｍＬの範囲である請求項１～４のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  6. 　ウルトラファインバブルの内部に水素を含む前記ウルトラファインバブルの含有量が０．１億個/ｍＬ～５００億個/ｍＬの範囲である請求項１～５のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  7. 　ウルトラファインバブルの内部の気体が、多孔質セラミクス通過、多孔質プラスチック膜通過、ダブルボトル水素発生装置、加圧溶解システム、及びスパイラル流システムからなる群から選択される少なくともいずれか１つによりにより生成する二酸化炭素又は水素である、請求項１～６のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  8. 　ウルトラファインバブルの内部の二酸化炭素が、二酸化炭素の多孔質セラミクス通過により生成する二酸化炭素である、請求項１～６のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  9. 　前記ウルトラファインバブルの内部の水素が、ダブルボトル水素発生装置を使用して電解により生成する水素である、請求項１～７のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  10. 　ウルトラファインバブルの内部の気体が、加圧溶解システム及びスパイラル流システムからなる群から選択される少なくともいずれか一方により生成する二酸化炭素及び水素の両方である、請求項１～６のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液を含むウルトラファインバブ含有飲料。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項に記載のウルトラファインバブル含有溶液を含むウルトラファインバブル含有医薬。
  13. 　前記医薬が、活性酸素に起因する疾患の予防及び治療に使用される、請求項１２に記載のウルトラファインバブル含有医薬。
  14. 　前記活性酸素に起因する疾患が、老年疾患および癌からなる群から選択されるいずれかである、請求項１３に記載のウルトラファインバブル含有医薬。

     
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