WO2021043994A1 - Synthesis method using carbenes in an aqueous medium and applied to biomolecules - Google Patents

Synthesis method using carbenes in an aqueous medium and applied to biomolecules Download PDF

Info

Publication number
WO2021043994A1
WO2021043994A1 PCT/EP2020/074787 EP2020074787W WO2021043994A1 WO 2021043994 A1 WO2021043994 A1 WO 2021043994A1 EP 2020074787 W EP2020074787 W EP 2020074787W WO 2021043994 A1 WO2021043994 A1 WO 2021043994A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
aryl
compound
group
Prior art date
Application number
PCT/EP2020/074787
Other languages
French (fr)
Inventor
Valérie DESVERGNES
Philippe Barthelemy
Mégane DEBIAIS
Aladin HAMOUD
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
Université De Bordeaux
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm), Université De Bordeaux filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Publication of WO2021043994A1 publication Critical patent/WO2021043994A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
    • B01J31/0204—Ethers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0215—Sulfur-containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0244—Nitrogen containing compounds with nitrogen contained as ring member in aromatic compounds or moieties, e.g. pyridine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0271—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0231
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations

Definitions

  • the present invention relates to precursors of N-heterocyclic carbene-type catalysts and their use for chemistry-click reactions, in particular Stetter reaction, in water.
  • nucleic acids in particular, involved in many biological and biochemical processes, are considered to be promising tools, in particular nucleic acids and their constituents (nucleosides, nucleotides, etc.) can be used as substrates and chemically modified to give them various properties. or as reagents.
  • catalysts which can be metallic or organic are often toxic and persist in the environment. From an environmental point of view, reactions catalyzed by organic molecules are therefore preferred.
  • N-heterocyclic carbenes are widely studied and widely used in catalysis.
  • these carbenes are very sensitive in aqueous medium, which generally prevents their use in reactions carried out in water.
  • it is increasingly sought after reactions carried out in the absence of organic solvent and only in water, in particular in reactions mimicking nature. It therefore appears necessary to find and develop new catalysts making it possible to carry out such reactions in water.
  • An objective of the present invention is in particular to provide precursor compounds of carbene-type catalysts allowing reactions in water.
  • Another objective of the present invention is to provide such compounds for carrying out reactions exhibiting the specificities of click chemistry in water, in particular for carrying out the Stetter reaction, in particular applied to biomolecules. .
  • the present invention relates to compounds of formula (I) in which :
  • X represents N or S
  • Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
  • R 1 and R 2 identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CFI 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CFh-Ph ;
  • R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and which may comprise one or more unsaturation (s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m - heteroaryl group, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl possibly being substituted by 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent Fl, (C1-C6) alkyl, preferably Fl; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1 and 10, with
  • the present invention relates to compounds of formula (I) in which :
  • X represents N or S
  • Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
  • R 1 and R 2 identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CH 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CH 2 - Ph;
  • R represents a saturated alkyl chain comprising from 3 to 6, 8, 9 or 13 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 6, 8 or 9 carbon atoms; a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m -heteroaryl group, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl possibly being substituted by 0- (C1 -C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent Fl, (C1-C6) alkyl, preferably Fl; halogen; (C1 -C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1 -C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1
  • R 1 is CH 3 .
  • R 2 is CH 3 .
  • R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • n is equal to 2.
  • R 1 is CH 3
  • R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms , optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl;
  • NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • m is equal to 2.
  • X represents S and R represents a CH 2 -naphthalene group.
  • R 1 is CH 3
  • R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms , preferably R represents a CH 2 -naphthalene group, and X represents S, the naphatlene possibly being substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • m is equal to 2.
  • the inventors have shown that the compounds of formula (I) according to the invention are stable (do not degrade) in aqueous medium and can be used effectively as precursors of carbenes serving in particular as a reaction catalyst carried out in water without addition of organic solvent.
  • the present invention relates to the use of the organic compounds of formula (I) for catalyzing reactions carried out in aqueous media, in particular without the addition of organic solvent, the reactions are in particular chemistry-click reactions. for example benzoin condensation.
  • the present invention relates to the use of the organic compounds of formula (I) for catalyzing Stetter reactions carried out in aqueous media, in particular without adding an organic solvent.
  • click chemistry reaction (or click chemistry) is understood to mean a chemical coupling reaction between two reactive subunits generating a product.
  • click chemistry reactions allow significant savings in atoms and generate little or no secondary products.
  • Click chemistry reactions produce products that are easily purified and involve simple conditions and reagents that are easy to access and use. Moreover, these reactions are extremely flexible. Click chemistry reactions make it possible in particular to bind a substrate to a specific biomolecule and thus generate products inspired by nature for various applications such as biological, pharmaceutical or nanotechnological applications.
  • This type of reactions can for example allow the modification of DNA, the labeling of biomolecules (for example labeling of oligonucleotides with a fluorophore) to make it possible to determine the bioavailability, to trace the molecule in the body, the organs, for the dosage for example.
  • biomolecules for example labeling of oligonucleotides with a fluorophore
  • biomolecules means molecules present in a living organism and which participate in its metabolism and in its maintenance.
  • biomolecules mention may in particular be made of carbohydrates, lipids, proteins, nucleic acids (DNA or RNA), amino acids, peptides, nucleotides, nucleosides, antibodies, etc.
  • click chemistry reactions considered here mention may in particular be made of benzoin condensation and the Stetter reaction. These reactions will allow the formation of more complex molecules (and in particular bioconjugates) which can be used in the medical field for example, these reactions can also make it possible to produce labeled compounds.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of formula (I) according to the invention as precursors of catalysts for benzoin reactions or Stetter reactions, in water, in particular applied to biomolecules.
  • the present invention also relates to methods of click chemistry reaction, in water, catalyzed by a carbene compound generated in situ from the compound ((I) + base) of formula (I) according to the invention.
  • the present invention relates to processes for the benzoin reaction or Stetter reaction, in water, in particular applied to biomolecules. These reactions will allow the formation of more complex molecules which can be used in the medical field for example, these reactions can also make it possible to produce labeled compounds (in particular with a fluorophore).
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (G) in which :
  • X represents N or S
  • Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
  • R 1 and R 2 identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CFl 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CH 2 - Ph;
  • R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and which may comprise one or several unsaturation (s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m - heteroaryl group, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl possibly being substituted by 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1 and 10, as
  • the carbene is generated in situ by reaction between the compound (I ’) and a base.
  • the reactions are carried out in water, that is to say in the absence of any organic solvent and more generally of any solvent other than water.
  • R 1 is CH 3 , (CH 2 ) 2CH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , CH 2 -phenyl, preferably CH 3 .
  • R 2 is CH 3 .
  • R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, or a (CH 2 ) m -aryl group, l 'aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted with one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1- C6) - alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • m is equal to 2.
  • R is a (CH 2 ) 2 - phenyl, (CH 2 ) 2 -naphthyl, (CH 2 ) 2 -CH 3 , (CH 2 ) 3 - group CH 3 .
  • R 1 is CH 3 , (CH 2 ) 2 CH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , CH 2 -phenyl, preferably CH 3 .
  • R 2 is CH 3 .
  • R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, or a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms , preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted with one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1- C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • n is equal to 2.
  • R is a (CH 2 ) 2 -phenyl, (CH 2 ) 2 -naphthyl, (CH 2 ) 2 -CH 3 , (CH 2 ) 3 -CH 3 group .
  • R 1 is CH 3 , (CH 2 ) 2CH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , CH 2 -phenyl, preferably CH 3 .
  • R 2 is CH 3 .
  • R is (CH 2 ) 2 -phenyl, (CH 2 ) 2 -naphthyl, (CH 2 ) 2 -CH 3 , (CH 2 ) 3 -CH 3 .
  • n is equal to 2.
  • R 1 is CH 3
  • R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl;
  • NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, from preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • m is equal to 2.
  • X represents S and R represents a CH 2 -naphthalene or CH 2 -phenyl group, the naphthalene and the phenyl being optionally substituted by one or more groups chosen from 0- ( C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • R 1 is CH 3
  • R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably R represents a CH 2 -naphthalene or CH 2 -phenyl group, and X represents S, the naphthalene possibly being substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
  • m is equal to 2.
  • the compounds (B) are generally known under the name Micha ⁇ l acceptor and are of the a, b-unsaturated carbonyl derivative type.
  • the electron-withdrawing group (GEA) is preferably chosen from ketone, ester, CN, phosphonate, amide, etc. functions.
  • group capable of forming an aldehyde function is understood to mean groups of acetal, hemiacetal type, protected dithian aldehydes, 1, 3 dioxanes, dioxolanes, imines, sulfonimines, hydrazones, sugars are an example of compounds comprising groups capable of releasing an aldehyde function.
  • compound A can be a biomolecule which carries an aldehyde function or a masked aldehyde function. (for example a sugar) or a biomolecule modified by grafting an aldehyde function or a masked aldehyde function.
  • Compound (A) or compound (B) can also be a fluorophore (for example rhodamine, fluorescein, cyanines, etc.), biotin, a reporter molecule (molecule having a characteristic allowing it to be observed in the laboratory (fluorescence , detectable enzymatic activity, etc.)
  • a fluorophore for example rhodamine, fluorescein, cyanines, etc.
  • biotin molecule having a characteristic allowing it to be observed in the laboratory (fluorescence , detectable enzymatic activity, etc.
  • the addition of a fluorophore can for example make it possible to monitor the bioavailability of molecules, the tracing of molecules in the body and organs, the dosage, etc.
  • the chemistry-click reaction in particular the Stetter reaction and benzoin condensation, is carried out at a temperature below the degradation temperature of the reagents used, in particular when it is a question of biomolecules, preferably at a temperature between 20 and 100 ° C, preferably between 25 and 100 ° C, for example between 40 and 90 ° C.
  • the reaction according to the invention can be carried out in the presence of a base, in particular chosen from the following bases: amines (triethylamine), diazabicycloundecene (DBU), hydroxides (NaOH, KOH, LiOH, EtsNOH-, preferably NaOH , KOH), carbonates (K2CO3).
  • bases in particular chosen from the following bases: amines (triethylamine), diazabicycloundecene (DBU), hydroxides (NaOH, KOH, LiOH, EtsNOH-, preferably NaOH , KOH), carbonates (K2CO3).
  • the Stetter reaction can also be envisioned using DNA as a template.
  • the present invention also relates to a bioconjugation kit comprising a compound of formula (G) as defined above as well as a base.
  • the kit according to the invention can also comprise at least one compound (A) and / or at least one compound (B).
  • the present application also relates to a Stetter reaction in water using a compound of formula (G). The elements and definitions described above apply to this reaction.
  • the present invention also relates to a method of carrying out a Stetter reaction in water comprising the use of a compound of formula (G) according to the invention.
  • 2nd step 0.58 mL (5 mmol, 0.95 eq) of propyl iodide dissolved in 2 mL of acetonitrile.
  • reaction medium On completion (TLC monitoring), the reaction medium is evaporated under vacuum and then the residue is purified by chromatography on silica gel (EP / AcOEt: 90/10) to produce a yellow oil, diketone 1, 4 (137 mg, 42% ) and 12% benzoin condensation.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

The present invention relates to an azolium compound of formula (I) and to its use as a precursor of the active catalytic species (carbene) for click chemistry reactions in water.

Description

Procédé de synthèse utilisant des carbènes en milieu aqueux et appliqué aux biomolécules Synthesis process using carbenes in aqueous medium and applied to biomolecules
La présente invention concerne des précurseurs de catalyseurs de type carbène N-hétérocycliques et leur utilisation pour des réactions de chimie-click, notamment réaction de Stetter, dans l’eau. The present invention relates to precursors of N-heterocyclic carbene-type catalysts and their use for chemistry-click reactions, in particular Stetter reaction, in water.
Un des grands défis de la chimie de synthèse bioorganique est de mimer la nature. Ainsi, un axe de recherche important est de s’inspirer de la nature et des réactions qui s’y produisent, pour trouver de nouvelles voies d’accès à des produits. Cela permet donc de trouver des nouvelles catalyses pour des réactions classiques et encore de pouvoir développer des réactions chimiques compatibles avec les biomolécules (les biomolécules sont notamment sensibles aux solvants organiques). Les acides nucléiques, notamment, impliqués dans de nombreux processus biologiques et biochimiques, sont considérés comme des outils prometteurs, notamment les acides nucléiques et leurs constituants (nucléosides, nucléotides, etc) peuvent être utilisés comme substrats et modifiés chimiquement pour leur conférer des propriétés variées ou comme réactifs. Il y a donc un intérêt à pouvoir développer des réactions chimiques pouvant les mettre en oeuvre dans des conditions simples notamment en utilisant l’eau comme seul solvant. Ce type de réaction pourrait également permettre, par exemple, d’utiliser l’ADN comme gabarit pour faire réagir deux groupements fonctionnels greffés sur les deux brins complémentaires. One of the great challenges of synthetic bioorganic chemistry is to mimic nature. Thus, an important line of research is to draw inspiration from nature and the reactions that occur therein, to find new avenues of access to products. This therefore makes it possible to find new catalysts for conventional reactions and also to be able to develop chemical reactions compatible with biomolecules (biomolecules are particularly sensitive to organic solvents). Nucleic acids, in particular, involved in many biological and biochemical processes, are considered to be promising tools, in particular nucleic acids and their constituents (nucleosides, nucleotides, etc.) can be used as substrates and chemically modified to give them various properties. or as reagents. There is therefore an interest in being able to develop chemical reactions capable of carrying them out under simple conditions, in particular by using water as the only solvent. This type of reaction could also make it possible, for example, to use DNA as a template to react two functional groups grafted onto the two complementary strands.
Il est généralement nécessaire de mettre en oeuvre des catalyseurs qui peuvent être métalliques ou organiques dans ce type de réaction. Les catalyseurs métalliques cependant sont souvent toxiques et persistent dans l’environnement. D’un point de vue environnemental, les réactions catalysées par des molécules organiques sont donc préférées. It is generally necessary to use catalysts which can be metallic or organic in this type of reaction. Metal catalysts, however, are often toxic and persist in the environment. From an environmental point of view, reactions catalyzed by organic molecules are therefore preferred.
Les carbènes N-hétérocycliques (NHC) sont très étudiés et très répandus en catalyse. Cependant, ces carbènes sont très sensibles en milieu aqueux ce qui empêche généralement leur utilisation dans des réactions mises en oeuvre dans l’eau. Or, il est de plus en plus recherché des réactions mises en oeuvre en l’absence de solvant organique et uniquement dans l’eau, notamment dans des réactions mimant la nature. Il apparaît donc nécessaire de trouver et développer de nouveaux catalyseurs permettant de mettre en oeuvre de telles réactions dans l’eau. N-heterocyclic carbenes (NHC) are widely studied and widely used in catalysis. However, these carbenes are very sensitive in aqueous medium, which generally prevents their use in reactions carried out in water. However, it is increasingly sought after reactions carried out in the absence of organic solvent and only in water, in particular in reactions mimicking nature. It therefore appears necessary to find and develop new catalysts making it possible to carry out such reactions in water.
Un objectif de la présente invention est notamment de fournir des composés précurseurs de catalyseurs de type carbène permettant des réactions dans l’eau. An objective of the present invention is in particular to provide precursor compounds of carbene-type catalysts allowing reactions in water.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir de tels composés pour la mise en oeuvre de réactions présentant les spécificités de la chimie-click dans l’eau, notamment pour la mise en oeuvre de la réaction de Stetter, notamment appliquée à des biomolécules. Another objective of the present invention is to provide such compounds for carrying out reactions exhibiting the specificities of click chemistry in water, in particular for carrying out the Stetter reaction, in particular applied to biomolecules. .
D’autres objectifs encore apparaîtront à la lecture de la description de l’invention qui suit. Still other objects will become apparent on reading the following description of the invention.
La présente invention concerne des composés de formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : The present invention relates to compounds of formula (I)
Figure imgf000003_0001
in which :
X représente N ou S ; X represents N or S;
Y représente un atome d’halogène, PF6, BF ; Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CFI2-(C6-C10)aryle, de préférence CFh-Ph ; R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CFI 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CFh-Ph ;
R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m- heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent Fl, (C1-C6)alkyle, de préférence Fl ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, à l’exception du composé pour lequel X est S, R est (CFI2)-phényle. R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and which may comprise one or more unsaturation (s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m - heteroaryl group, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl possibly being substituted by 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent Fl, (C1-C6) alkyl, preferably Fl; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1 and 10, with the exception of the compound for which X is S, R is (CFI 2 ) -phenyl.
De préférence, la présente invention concerne des composés de formule (I)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : Preferably, the present invention relates to compounds of formula (I)
Figure imgf000004_0001
in which :
X représente N ou S ; X represents N or S;
Y représente un atome d’halogène, PF6, BF ; Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CH2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ; R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CH 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CH 2 - Ph;
R représente une chaîne alkyle saturée comprenant de 3 à 6, 8, 9 ou 13 à 20 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6, 8 ou 9 atomes de carbone; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m-heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1 -C6)-alkyle ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent Fl, (C1-C6)alkyle, de préférence Fl ; halogène ; (C1 -C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1 -C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, à l’exception du composé pour lequel X est S, R est (CFI2)-phényle et des composés suivants :
Figure imgf000004_0002
Les composés de formule (I) selon l’invention sont appelés sels d'azolium et sont des précurseurs de carbènes /V-hétérocycliques. Les carbènes sont obtenus in- situ par réaction entre les composés de formule (I) et une base. R represents a saturated alkyl chain comprising from 3 to 6, 8, 9 or 13 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 6, 8 or 9 carbon atoms; a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m -heteroaryl group, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl possibly being substituted by 0- (C1 -C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent Fl, (C1-C6) alkyl, preferably Fl; halogen; (C1 -C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1 -C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1 and 10, with the exception of the compound for which X is S, R is (CFI 2 ) -phenyl and the following compounds:
Figure imgf000004_0002
The compounds of formula (I) according to the invention are called azolium salts and are precursors of carbenes / V-heterocyclic. The carbenes are obtained in situ by reaction between the compounds of formula (I) and a base.
De préférence, dans les composés de l’invention, R1 est CH3. Preferably, in the compounds of the invention, R 1 is CH 3 .
De préférence, dans les composés de l’invention, R2 est CH3. Preferably, in the compounds of the invention, R 2 is CH 3 .
De préférence, dans les composés de l’invention, R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1- C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. Preferably, in the compounds of the invention, R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
De préférence m est égale à 2. Preferably m is equal to 2.
De préférence, dans les composés de l’invention, R1 est CH3, R2 est CH3 et R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2. Preferably, in the compounds of the invention, R 1 is CH 3 , R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms , optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.
De préférence, dans les composés de l’invention, X représente S et R représente un groupe CH2-naphtalène. Preferably, in the compounds of the invention, X represents S and R represents a CH 2 -naphthalene group.
De préférence, dans les composés de l’invention, R1 est CH3, R2 est CH3 et R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence R représente un groupe CH2-naphtalène, et X représente S, le naphatlène pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2. Preferably, in the compounds of the invention, R 1 is CH 3 , R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms , preferably R represents a CH 2 -naphthalene group, and X represents S, the naphatlene possibly being substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.
De façon particulièrement avantageuse, les inventeurs ont montré que les composés de formule (I) selon l’invention sont stables (ne se dégradent pas) en milieu aqueux et peuvent être utilisés de manière efficace comme précurseurs de carbènes servant notamment comme catalyseur de réaction mise en oeuvre dans l’eau sans ajout de solvant organique. Particularly advantageously, the inventors have shown that the compounds of formula (I) according to the invention are stable (do not degrade) in aqueous medium and can be used effectively as precursors of carbenes serving in particular as a reaction catalyst carried out in water without addition of organic solvent.
Ainsi et de façon avantageuse, la présente invention concerne l’utilisation des composés organiques de formule (I) pour catalyser des réactions mises en oeuvre dans des milieux aqueux, notamment sans ajout de solvant organique, les réactions sont notamment des réactions de chimie-click par exemple la condensation benzoïne. Thus and advantageously, the present invention relates to the use of the organic compounds of formula (I) for catalyzing reactions carried out in aqueous media, in particular without the addition of organic solvent, the reactions are in particular chemistry-click reactions. for example benzoin condensation.
De façon avantageuse, la présente invention concerne l’utilisation des composés organiques de formule (I) pour catalyser des réactions de Stetter mises en oeuvre dans des milieux aqueux, notamment sans ajout de solvant organique. Advantageously, the present invention relates to the use of the organic compounds of formula (I) for catalyzing Stetter reactions carried out in aqueous media, in particular without adding an organic solvent.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par réaction de chimie click (ou chimie clic) une réaction de couplage chimique entre deux sous-unités réactives générant un produit. De manière particulièrement avantageuse, les réactions de chimie click permettent une économie d’atomes importantes et ne génèrent peu ou pas de produits secondaires. Les réactions de chimie click permettent d’aboutir à des produits aisément purifiables et mettent en oeuvre des conditions simples et des réactifs simples d’accès et d’utilisation. Par ailleurs, ces réactions sont extrêmement modulables. Les réactions de chimie click permettent notamment de lier un substrat à une biomolécule spécifique et ainsi de générer des produits s’inspirant de la nature pour des applications variées telles que des applications biologiques, pharmaceutiques ou nanotechnologiques. Ce type de réactions peut par exemple permettre la modification de l’ADN, le marquage de biomolécules (par exemple marquage d’oligonucléotide par un fluorophore) pour permettre de déterminer la biodisponibilité, pour tracer la molécule dans le corps, les organes, pour le dosage par exemple. In the context of the present invention, the term “click chemistry reaction” (or click chemistry) is understood to mean a chemical coupling reaction between two reactive subunits generating a product. Particularly advantageously, click chemistry reactions allow significant savings in atoms and generate little or no secondary products. Click chemistry reactions produce products that are easily purified and involve simple conditions and reagents that are easy to access and use. Moreover, these reactions are extremely flexible. Click chemistry reactions make it possible in particular to bind a substrate to a specific biomolecule and thus generate products inspired by nature for various applications such as biological, pharmaceutical or nanotechnological applications. This type of reactions can for example allow the modification of DNA, the labeling of biomolecules (for example labeling of oligonucleotides with a fluorophore) to make it possible to determine the bioavailability, to trace the molecule in the body, the organs, for the dosage for example.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par biomolécules, des molécules présentes dans un organisme vivant et qui participent à son métabolisme et à son entretien. Parmi les biomolécules on peut notamment citer les glucides, les lipides, les protéines, les acides nucléiques (ADN ou ARN), les acides aminés, les peptides, les nucléotides, les nucléosides, les anticorps etc. Parmi les réactions de chimie click envisagées ici, on peut notamment citer en particulier la condensation benzoïne et la réaction de Stetter. Ces réactions vont permettre la formation de molécules plus complexes (et notamment des bioconjugués) pouvant être utilisées dans le domaine médicale par exemple, ces réactions peuvent également permettre de produire des composés marqués. In the context of the present invention, the term “biomolecules” means molecules present in a living organism and which participate in its metabolism and in its maintenance. Among the biomolecules, mention may in particular be made of carbohydrates, lipids, proteins, nucleic acids (DNA or RNA), amino acids, peptides, nucleotides, nucleosides, antibodies, etc. Among the click chemistry reactions considered here, mention may in particular be made of benzoin condensation and the Stetter reaction. These reactions will allow the formation of more complex molecules (and in particular bioconjugates) which can be used in the medical field for example, these reactions can also make it possible to produce labeled compounds.
Ainsi, la présente invention concerne également l’utilisation des composés de formule (I) selon l’invention comme précurseurs de catalyseurs de réactions benzoïne ou réactions de Stetter, dans l’eau, notamment appliquées à des biomolécules. Thus, the present invention also relates to the use of the compounds of formula (I) according to the invention as precursors of catalysts for benzoin reactions or Stetter reactions, in water, in particular applied to biomolecules.
La présente invention concerne également des procédés de réaction de chimie click, dans l’eau, catalysée par un composé carbène généré in situ à partir du composé ((I) + base) de formule (I) selon l’invention. Notamment la présente invention concerne des procédés de réaction benzoïne ou réaction de Stetter, dans l’eau, notamment appliqués à des biomolécules. Ces réactions vont permettre la formation de molécules plus complexes pouvant être utilisées dans le domaine médical par exemple, ces réactions peuvent également permettre de produire des composés marqués (notamment avec fluorophore). The present invention also relates to methods of click chemistry reaction, in water, catalyzed by a carbene compound generated in situ from the compound ((I) + base) of formula (I) according to the invention. In particular, the present invention relates to processes for the benzoin reaction or Stetter reaction, in water, in particular applied to biomolecules. These reactions will allow the formation of more complex molecules which can be used in the medical field for example, these reactions can also make it possible to produce labeled compounds (in particular with a fluorophore).
Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne également l’utilisation d’un composé de formule (G)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle : In another embodiment, the present invention also relates to the use of a compound of formula (G)
Figure imgf000007_0001
in which :
X représente N ou S ; X represents N or S;
Y représente un atome d’halogène, PF6, BF ; Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CFl2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ; R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CFl 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CH 2 - Ph;
R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m- heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, comme précurseur de l'espèce catalytique active carbène dans une réaction de Stetter réalisée dans l’eau. R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and which may comprise one or several unsaturation (s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m - heteroaryl group, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl possibly being substituted by 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1 and 10, as a precursor of the active catalytic species carbene in a Stetter reaction carried out in water.
Le carbène est généré in-situ par réaction entre le composé (I’) et une base. The carbene is generated in situ by reaction between the compound (I ’) and a base.
Dans le cadre de la présente invention, les réactions sont mises en oeuvre dans l’eau, c’est-à-dire en l’absence de tout solvant organique et plus généralement de tout autre solvant que l’eau. In the context of the present invention, the reactions are carried out in water, that is to say in the absence of any organic solvent and more generally of any solvent other than water.
De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R1 est CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, CH2-phényle, de préférence CH3. Preferably, in the compounds (G) of the invention, R 1 is CH 3 , (CH 2 ) 2CH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , CH 2 -phenyl, preferably CH 3 .
De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R2 est CH3. Preferably, in the compounds (G) of the invention, R 2 is CH 3 .
De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupement (CH2)m-aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)- alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence R est un groupement (CH2)m-aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)- alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence m est égale à 2. Preferably, in the compounds (G) of the invention, R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, or a (CH 2 ) m -aryl group, l 'aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted with one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl. Preferably R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1- C6) - alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl. Preferably m is equal to 2.
De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, R est un groupe (CH2)2- phényle, (CH2)2-naphthyle, (CH2)2-CH3, (CH2)3-CH3. Preferably, in the compounds (I ') of the invention, R is a (CH 2 ) 2 - phenyl, (CH 2 ) 2 -naphthyl, (CH 2 ) 2 -CH 3 , (CH 2 ) 3 - group CH 3 .
De préférence, dans les composés (I’) de l’invention : Preferably, in the compounds (I ’) of the invention:
R1 est CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, CH2-phényle, de préférence CH3. R 1 is CH 3 , (CH 2 ) 2 CH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , CH 2 -phenyl, preferably CH 3 .
R2 est CH3. R 2 is CH 3 .
R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupement (CH2)m-aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence R est un groupement (CH2)m-aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, or a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms , preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted with one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl. Preferably R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl or naphthyl, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1- C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
De préférence m est égale à 2. Preferably m is equal to 2.
De préférence, R est un groupe (CH2)2-phényle, (CH2)2-naphthyle, (CH2)2-CH3, (CH2)3-CH3. Preferably, R is a (CH 2 ) 2 -phenyl, (CH 2 ) 2 -naphthyl, (CH 2 ) 2 -CH 3 , (CH 2 ) 3 -CH 3 group .
De préférence, dans les composés (G) de l’invention : Preferably, in the compounds (G) of the invention:
R1 est CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, CH2-phényle, de préférence CH3. R 1 is CH 3 , (CH 2 ) 2CH 3 , (CH 2 ) 3 CH 3 , CH 2 -phenyl, preferably CH 3 .
R2 est CH3. R 2 is CH 3 .
R est un groupe (CH2)2-phényle, (CH2)2-naphthyle, (CH2)2-CH3, (CH2)3-CH3.R is (CH 2 ) 2 -phenyl, (CH 2 ) 2 -naphthyl, (CH 2 ) 2 -CH 3 , (CH 2 ) 3 -CH 3 .
De préférence m est égale à 2. Preferably m is equal to 2.
De préférence,. Preferably ,.
De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R1 est CH3, R2 est CH3et R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2. Preferably, in the compounds (G) of the invention, R 1 is CH 3 , R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, from preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.
De préférence, dans les composés (G) de l’invention, X représente S et R représente un groupe CH2-naphtalène ou CH2-phényle, le naphtalène et le phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1- C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle . Preferably, in the compounds (G) of the invention, X represents S and R represents a CH 2 -naphthalene or CH 2 -phenyl group, the naphthalene and the phenyl being optionally substituted by one or more groups chosen from 0- ( C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; - S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R1 est CH3, R2 est CH3 et R est un groupement (CH2)m-aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence R représente un groupe CH2-naphtalène ou CH2-phényle, et X représente S, le naphtalène pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1- C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6- C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2. Preferably, in the compounds (G) of the invention, R 1 is CH 3 , R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably R represents a CH 2 -naphthalene or CH 2 -phenyl group, and X represents S, the naphthalene possibly being substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.
La réaction de Stetter correspond à la réaction entre un composé (A) comprenant une fonction aldéhyde ou un groupe susceptible de fournir une fonction aldéhyde (fonction aldéhyde masquée) et un composé (B) comprenant un groupe CH2=CH2 et un groupe électro-attracteur (GEA). Les composés (B) sont généralement connus sous la dénomination accepteur de Michaël et sont de type composés dérivés carbonylé a,b-insaturé. Le groupe électro-attracteur (GEA) est de préférence choisi parmi les fonctions cétone, ester, CN, phosphonate, amide, etc. The Stetter reaction corresponds to the reaction between a compound (A) comprising an aldehyde function or a group capable of providing an aldehyde function (masked aldehyde function) and a compound (B) comprising a CH2 = CH2 group and an electron-withdrawing group (GEA). The compounds (B) are generally known under the name Michaël acceptor and are of the a, b-unsaturated carbonyl derivative type. The electron-withdrawing group (GEA) is preferably chosen from ketone, ester, CN, phosphonate, amide, etc. functions.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par groupe susceptible de former une fonction aldéhyde des groupes de type acétal, hémiacétal, les aldéhydes protégés dithianes, les 1 ,3 dioxanes, les dioxolanes, les imines, les sulfonimines, les hydrazones, les sucres sont un exemple de composés comprenant des groupes susceptibles de libérer une fonction aldéhyde. In the context of the present invention, the term “group capable of forming an aldehyde function” is understood to mean groups of acetal, hemiacetal type, protected dithian aldehydes, 1, 3 dioxanes, dioxolanes, imines, sulfonimines, hydrazones, sugars are an example of compounds comprising groups capable of releasing an aldehyde function.
Dans le cadre de la présente invention, le composé A peut être une biomolécule qui porte une fonction aldéhyde ou une fonction aldéhyde masquée (par exemple un sucre) ou une biomolécule modifiée par greffage d’une fonction aldéhyde ou d’une fonction aldéhyde masquée. In the context of the present invention, compound A can be a biomolecule which carries an aldehyde function or a masked aldehyde function. (for example a sugar) or a biomolecule modified by grafting an aldehyde function or a masked aldehyde function.
Dans le cadre de la présente invention, le composé B peut être une biomolécule qui porte un groupe CH2=CH2 et un groupe GEA ou une biomolécule portant un groupe CH2=CH2 et qui est modifiée par greffage d’un groupe GEA ou une biomolécule qui porte un groupe GEA et qui est modifiée par greffage d’un groupe CH2=CH2 ou encore une biomolécule modifiée par greffage d’un groupe GEA et d’un groupe CH2=CH2. In the context of the present invention, compound B may be a biomolecule which carries a CH2 = CH2 group and a GEA group or a biomolecule bearing a CH2 = CH2 group and which is modified by grafting a GEA group or a biomolecule which carries a GEA group and which is modified by grafting a CH2 = CH2 group or else a biomolecule modified by grafting a GEA group and a CH2 = CH2 group.
Le composé (A) ou le composé (B) peut également être un fluorophore (par exemple rhodamine, fluoresceine, cyanines, etc), de la biotine, une molécule reporter (molécule possédant une caractéristique lui permettant d’être observée en laboratoire (fluorescence, activité enzymatique détectable, etc). L’ajout d’un fluorophore peut par exemple permettre de suivre la biodisponibilité des molécules, le traçage des molécules dans le corps et les organes, le dosage, etc. Compound (A) or compound (B) can also be a fluorophore (for example rhodamine, fluorescein, cyanines, etc.), biotin, a reporter molecule (molecule having a characteristic allowing it to be observed in the laboratory (fluorescence , detectable enzymatic activity, etc.) The addition of a fluorophore can for example make it possible to monitor the bioavailability of molecules, the tracing of molecules in the body and organs, the dosage, etc.
Dans le cadre de la présente invention, la réaction de chimie-click, notamment réaction de Stetter et condensation benzoïne, est mise en oeuvre à une température inférieure à la température de dégradation des réactifs mis en oeuvre, notamment lorsqu’il s’agit de biomolécules, de préférence à une température comprise entre 20 et 100°C, de préférence entre 25 et 100°C, par exemple entre 40 et 90°C. In the context of the present invention, the chemistry-click reaction, in particular the Stetter reaction and benzoin condensation, is carried out at a temperature below the degradation temperature of the reagents used, in particular when it is a question of biomolecules, preferably at a temperature between 20 and 100 ° C, preferably between 25 and 100 ° C, for example between 40 and 90 ° C.
La réaction selon l’invention peut être mise en oeuvre en présence d’une base, notamment choisie parmi les bases suivantes: amines (triéthylamine), le diazabicycloundecène (DBU), les hydroxydes (NaOH, KOH, LiOH, EtsNOH-, préférentiellement NaOH, KOH), les carbonates (K2CO3). The reaction according to the invention can be carried out in the presence of a base, in particular chosen from the following bases: amines (triethylamine), diazabicycloundecene (DBU), hydroxides (NaOH, KOH, LiOH, EtsNOH-, preferably NaOH , KOH), carbonates (K2CO3).
La réaction de Stetter, selon l’invention, peut également être envisagée en mettant en oeuvre l’ADN comme gabarit. The Stetter reaction, according to the invention, can also be envisioned using DNA as a template.
La présente invention concerne également un kit de bioconjugaison comprenant un composé de formule (G) tel que défini ci-dessus ainsi qu’une base. The present invention also relates to a bioconjugation kit comprising a compound of formula (G) as defined above as well as a base.
Le kit selon l’invention peut également comprendre au moins un composé (A) et/ou au moins un composé (B). La présente demande concerne également une réaction de Stetter dans l’eau mettant en oeuvre un composé de formule (G). Les éléments et définitions décrits ci- dessus s’appliquant à cette réaction. La présente invention concerne également une méthode de mise en oeuvre d’une réaction de Stetter dans l’eau comprenant l’utilisation d’un composé de formule (G) selon l’invention. The kit according to the invention can also comprise at least one compound (A) and / or at least one compound (B). The present application also relates to a Stetter reaction in water using a compound of formula (G). The elements and definitions described above apply to this reaction. The present invention also relates to a method of carrying out a Stetter reaction in water comprising the use of a compound of formula (G) according to the invention.
La présente invention va maintenant être décrite à l’aide d’exemples non limitatifs. The present invention will now be described with the aid of non-limiting examples.
Exemple 1 : Synthèse d’un composé de formule (I) selon l’invention Example 1: Synthesis of a compound of formula (I) according to the invention
1ère étape : 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole
Figure imgf000012_0001
1st step: 4-methyl-5- [2- (naphthylmethoxy) ethyl] -thiazole
Figure imgf000012_0001
A une suspension de NaH (60%, 726mg, 18.16mmol) et 21 ml_ de DMF anhydre, à 0°C, sont ajoutés 4.01g (18.16mmol) de bromure de méthyl-naphthalène puis 1.67mL (13.97mmol) de 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol en solution dans 10mL de DMF anhydre. La réaction est agitée pendant 16 heures à température ambiante puis 20mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 3x1 OmL de NH CI, 3x1 OmL de NaCI saturé et 3x1 OmL de H20, puis séchée sur Na2SC>4 et évaporée sous vide pour conduire à une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (70/30 puis 60/40 Ether de pétrole/AcOEt) (3.715g, 13.10mmol, 81%). 2ème étape : 3,4-dimethyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide
Figure imgf000012_0002
To a suspension of NaH (60%, 726mg, 18.16mmol) and 21 ml_ of anhydrous DMF, at 0 ° C, are added 4.01g (18.16mmol) of methyl-naphthalene bromide then 1.67mL (13.97mmol) of 2- (4-methylthiazol-5-yl) ethanol dissolved in 10mL of anhydrous DMF. The reaction is stirred for 16 hours at room temperature then 20 ml of ethyl acetate are added to the reaction medium. The organic phase is washed with 3x1 OmL of NHCl, 3x1 OmL of saturated NaCl and 3x1 OmL of H 2 0, then dried over Na 2 SC> 4 and evaporated in vacuo to give a brown oil which is purified by gel chromatography. of silica (70/30 then 60/40 Petroleum ether / AcOEt) (3.715g, 13.10mmol, 81%). 2nd step: 3,4-dimethyl-5- [2- (naphthylmethoxy) ethyl] -thiazolium iodide
Figure imgf000012_0002
A 3.715g (13.10mmol) de 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole sont ajoutés 788pL (12.66mmol) d’iodométhane en solution dans 2mL d’acétonitrile anhydre. La réaction est agitée 24 heures à 90°C puis 12 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, 10mL d’éther diéthylique sont ajoutés et le milieu réactionnel est trituré pour éliminer les impuretés et conduire à une huile orange, la même trituration avec du THF est plus efficace et conduit au produit (4.1g, 9.64 mmol, 74%) qui ne nécessite pas de purification ultérieure. To 3.715g (13.10mmol) of 4-methyl-5- [2- (naphthylmethoxy) ethyl] -thiazole are added 788pL (12.66mmol) of iodomethane dissolved in 2mL of anhydrous acetonitrile. The reaction is stirred for 24 hours at 90 ° C. then 12 hours at room temperature. After evaporation under reduced pressure, 10mL of diethyl ether are added and the reaction medium is triturated to remove the impurities and lead to an orange oil, the same trituration with THF is more efficient and leads to the product (4.1g, 9.64 mmol, 74 %) which does not require further purification.
Exemple 2 : Synthèse d’un composé de formule (G) selon l’invention Example 2: Synthesis of a compound of formula (G) according to the invention
1ère étape : 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole
Figure imgf000013_0001
1st step: 4-methyl-5- [2- (phenylmethoxy) ethyl] -thiazole
Figure imgf000013_0001
A une suspension de NaH 60% (726mg, 18.16mmol) dans une huile minérale et 21 mL de DMF anhydre, à 0°C, sont ajoutés goutte à goutte 2.16mL (18.16mmol) de bromure de benzyle puis 1.67mL (13.97mmol) de 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol en solution dans 10mL de DMF (diméthylformamide) anhydre. La réaction est agitée pendant 16 heures à température ambiante puis 20mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 3x1 OmL de NH CI, 3x1 OmL de NaCI saturé et 3x1 OmL d’eau puis séchée sur Na2S04 et évaporée sous vide pour conduire à une huile jaune (2.6g, 80%). To a suspension of 60% NaH (726mg, 18.16mmol) in mineral oil and 21 mL of anhydrous DMF, at 0 ° C, are added dropwise 2.16mL (18.16mmol) of benzyl bromide then 1.67mL (13.97mmol ) 2- (4-methylthiazol-5-yl) ethanol dissolved in 10mL of anhydrous DMF (dimethylformamide). The reaction is stirred for 16 hours at room temperature then 20 ml of ethyl acetate are added to the reaction medium. The organic phase is washed with 3x1 OmL of NHCl, 3x1 OmL of saturated NaCl and 3x1 OmL of water then dried over Na2S0 4 and evaporated under vacuum to yield a yellow oil (2.6g, 80%).
2ème étape : 3,4-dimethyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide
Figure imgf000013_0002
2nd step: 3,4-dimethyl-5- [2- (phenylmethoxy) ethyl] -thiazolium iodide
Figure imgf000013_0002
M-375.02 g/mot M-375.02 g / word
A 3.11g (13.33mmol) de 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole sont ajoutés 788mI_ (12.66mmol) d’iodométhane en solution dans 2mL d’acétonitrile anhydre. La réaction est agitée 24 heures à 90°C puis 12 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, 10mL d’éther diéthylique sont ajoutés et le milieu réactionnel est trituré pour éliminer les impuretés et conduire à une poudre noire (2.5g, 53%) qui ne nécessite pas de purification ultérieure. Sur la base de procédés similaires, les composés suivants peuvent également être obtenus :
Figure imgf000014_0001
puis 12h à T. A. To 3.11g (13.33mmol) of 4-methyl-5- [2- (phenylmethoxy) ethyl] -thiazole are added 788mI_ (12.66mmol) of iodomethane dissolved in 2mL of anhydrous acetonitrile. The reaction is stirred for 24 hours at 90 ° C. then 12 hours at room temperature. After evaporation under reduced pressure, 10 ml of diethyl ether are added and the reaction medium is triturated to remove the impurities and lead to a black powder (2.5 g, 53%) which does not require subsequent purification. Based on similar methods, the following compounds can also be obtained:
Figure imgf000014_0001
then 12h at TA
1 ère étape : 1st step :
A une suspension de 60% de NaH (726 mg, 18 mmol, 1 ,3 eq) dans une huile minérale et 21 ml_ de DMF à 0°C, sont ajoutés le iodure de propyle (1 ,77 ml_, 18 mmol, 1 ,3 eq) goutte-à-goutte, puis le 2-(4-méthylthiazol-5-yl)éthanol (1 ,67mL, 13 mmol, 1 eq) en solution dans 10 ml_ de DMF. Après 16h à T.A., 20 ml_ d’acétate d’éthyle sont ajoutés. La solution est ensuite lavée plusieurs fois (lavage avec NFI4CI (3 x 10 mL, lavage avec NaCI (3 x 10 mL, lavage avec FI20 (3 x 10 mL)) puis séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée. Une huile jaune est obtenue et utilisée sans purification dans la 2ème étape. To a suspension of 60% of NaH (726 mg, 18 mmol, 1.3 eq) in mineral oil and 21 ml_ of DMF at 0 ° C, are added propyl iodide (1.77 ml_, 18 mmol, 1 , 3 eq) dropwise, then 2- (4-methylthiazol-5-yl) ethanol (1.67mL, 13 mmol, 1 eq) dissolved in 10 ml of DMF. After 16h at RT, 20 ml of ethyl acetate are added. The solution is then washed several times (washing with NFI4Cl (3 x 10 mL, washing with NaCl (3 x 10 mL, washing with FI20 (3 x 10 mL)) then dried over Na2SO4, filtered and evaporated. A yellow oil is obtained. and used without purification in the 2nd step.
2ème étape : 0,58 mL (5 mmol, 0,95 eq) de Iodure de propyle en solution dans 2 mL d’acétonitrile.2nd step: 0.58 mL (5 mmol, 0.95 eq) of propyl iodide dissolved in 2 mL of acetonitrile.
Après 24h à 90°C, la réaction est laissé 12h à T.A.. Une huile est obtenue. Laver et triturer trois fois avec de l’éther diéthylique. Sécher à la pompe. On obtient une poudre ocre.
Figure imgf000014_0002
puis 12h à T. A. 1 ère étape : After 24 hours at 90 ° C., the reaction is left for 12 hours at RT. An oil is obtained. Wash and triturate three times with diethyl ether. Pump dry. An ocher powder is obtained.
Figure imgf000014_0002
then 12h at TA 1st stage:
A une suspension de 60% de NaFI (726 mg, 18 mmol, 1 ,3 eq) dans une huile minérale et 21 mL de DMF à 0°C, sont ajoutés le bromure de benzyle (2,16 mL, 18 mmol, 1 ,3 eq) goutte-à-goutte, puis le 2-(4-méthylthiazol-5-yl)éthanol (1 ,67mL, 13 mmol, 1 eq) en solution dans 10 mL de DMF. Après 16h à T.A., 20 ml_ d’acétate d’éthyle sont ajoutés. La solution est ensuite lavée plusieurs fois (lavage avec NH CI (3 x 10 mL, lavage avec NaCI (3 x 10 mL, lavage avec H20 (3 x 10 mL)) puis séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée. Une huile jaune est obtenue et utilisée sans purification dans la 2ème étape. To a suspension of 60% of NaFI (726 mg, 18 mmol, 1, 3 eq) in mineral oil and 21 ml of DMF at 0 ° C, are added benzyl bromide (2.16 ml, 18 mmol, 1 , 3 eq) dropwise, then 2- (4-methylthiazol-5-yl) ethanol (1.67mL, 13 mmol, 1 eq) in solution in 10 mL of DMF. After 16 h at RT, 20 ml of ethyl acetate are added. The solution is then washed several times (washing with NH CI (3 x 10 mL, washing with NaCl (3 x 10 mL, washing with H 2 0 (3 x 10 mL)) then dried over Na 2 S0 4 , filtered and evaporated. A yellow oil is obtained and used without purification in the 2nd step.
2ème étape : 2nd step:
1 ,29 mL (13 mmol, 0,95 eq) de lodure de propyle en solution dans 2 mL d’acétonitrile. Après 24h à 90°C, la réaction est laissé 12h à T. A.. Une huile noire est obtenue. Laver et triturer trois fois avec de l’éther diéthylique. Sécher à la pompe. On obtient une poudre dorée.
Figure imgf000015_0001
puis 12h à T.A. 1.29 mL (13 mmol, 0.95 eq) of propyl lodide dissolved in 2 mL of acetonitrile. After 24 hours at 90 ° C., the reaction is left for 12 hours at RT. A black oil is obtained. Wash and triturate three times with diethyl ether. Pump dry. A golden powder is obtained.
Figure imgf000015_0001
then 12h at TA
1 ère étape : 1st step :
NaH à 60% en suspension dans l'huile (726 mg, 18 mmol, 1 ,3 eq) est ajouté à 21 mL de DMF anhydre à 0°C, sont ajoutés le bromure de benzyle (2,16 mL, 18 mmol, 1 ,3 eq) goutte-à-goutte, puis le 2-(4-méthylthiazol-5-yl)éthanol (1 ,67mL, 13 mmol, 1 eq) en solution dans 10 mL de DMF anhydre. Après 16h à T.A., 20 mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés. La solution est ensuite lavée plusieurs fois (lavage avec NH4CI (3 x 10 mL, lavage avec NaCI (3 x 10 mL, lavage avec H20 (3 x 10 mL)) puis séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée. Une huile jaune est obtenue et mise en réaction dans la 2ème étape sans purification ultérieure. 60% NaH suspended in oil (726 mg, 18 mmol, 1, 3 eq) is added to 21 mL of anhydrous DMF at 0 ° C, benzyl bromide (2.16 mL, 18 mmol, 1, 3 eq) dropwise, then 2- (4-methylthiazol-5-yl) ethanol (1, 67mL, 13 mmol, 1 eq) in solution in 10 ml of anhydrous DMF. After 16 h at RT, 20 mL of ethyl acetate are added. The solution is then washed several times (washing with NH 4 CI (3 x 10 mL, washing with NaCl (3 x 10 mL, washing with H 2 0 (3 x 10 mL)) then dried over Na 2 S0 4 , filtered and Evaporated A yellow oil is obtained and reacted in the 2nd stage without subsequent purification.
2ème étape : 2nd step:
1 ,58 mL (13 mmol, 0,95 eq) de bromure de benzyle en solution dans 2 mL d’acétonitrile est ajouté. Après 24h à 90°C, la réaction est laissé 12h à T.A.. Une huile noire est obtenue. Elle est lavée et triturée trois fois avec de l’éther diéthylique. Le résidu est séché sous vide pour conduire à une poudre brune. Exemple 3 : Réaction de Stetter dans l’eau catalysée par les carbènes issus des composés des exemples 1 et 2
Figure imgf000016_0001
benzaldehyde chalcone R= Bn, CH2-Naphthyl dicétone 1 ,4 produit de produit de Stetter condensation benzoine réaction entre le benzaldéhyde et la chalcone Le précurseur de catalyseur de type sel de thiazolium G (R=Bn) (113mg, 30 mol%) est mis en solution dans 0.6mL d’eau puis 122pL (1.2mmol) de benzaldéhyde et 45pL (0.3mmol) de 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DBU distillé sont ajoutés. La solution marron devient noire, indiquant la formation de l’intermédiaire de Breslow. 208mg (1mmol) de chalcone sont alors ajoutés et la réaction est agitée pendant 20 heures à 40°C. A complétion (suivi CCM), le milieu réactionnel est évaporé sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 90/10) pour conduire à une huile jaune la dicétone 1 ,4 (68mg, 21%). 1.58 mL (13 mmol, 0.95 eq) of benzyl bromide dissolved in 2 mL of acetonitrile is added. After 24 hours at 90 ° C., the reaction is left for 12 hours at RT. A black oil is obtained. It is washed and triturated three times with diethyl ether. The residue is dried under vacuum to give a brown powder. Example 3: Stetter reaction in water catalyzed by the carbenes obtained from the compounds of Examples 1 and 2
Figure imgf000016_0001
benzaldehyde chalcone R = B n, CH 2 -Naphthyl diketone 1, 4 product of product of Stetter condensation benzoin reaction between benzaldehyde and chalcone The precursor of thiazolium salt type catalyst G (R = Bn) (113mg, 30 mol% ) is dissolved in 0.6 mL of water and then 122 μL (1.2 mmol) of benzaldehyde and 45 μL (0.3 mmol) of distilled 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DBU are added. The brown solution turns black, indicating the formation of the Breslow intermediate. 208mg (1mmol) of chalcone are then added and the reaction is stirred for 20 hours at 40 ° C. On completion (TLC monitoring), the reaction medium is evaporated in vacuo then the residue is purified by chromatography on silica gel (EP / AcOEt: 90/10) to produce a yellow oil, diketone 1, 4 (68 mg, 21% ).
Le précurseur de catalyseur de type sel de thiazolium I (R=CH2, Naphthyl) (127mg, 30 mol%) est mis en solution dans 0.6mL d’eau puis 122pL (1.2mmol) de benzaldéhyde et 45pL (0.3mmol) de DBU distillé sont ajoutés. La solution se colore légèrement, indiquant la formation de l’intermédiaire de Breslow. 208mg (1mmol) de chalcone sont alors ajoutés et la réaction est agitée pendant 20 heures à 40°C. A complétion (suivi CCM), le milieu réactionnel est évaporé sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 90/10) pour conduire à une huile jaune la dicétone 1 ,4 (137mg, 42%) et à 12% de condensation benzoine. The thiazolium salt type catalyst precursor I (R = CH 2 , Naphthyl) (127mg, 30 mol%) is dissolved in 0.6mL of water then 122pL (1.2mmol) of benzaldehyde and 45pL (0.3mmol) of Distilled DBU are added. The solution stains slightly, indicating the formation of the Breslow intermediate. 208mg (1mmol) of chalcone are then added and the reaction is stirred for 20 hours at 40 ° C. On completion (TLC monitoring), the reaction medium is evaporated under vacuum and then the residue is purified by chromatography on silica gel (EP / AcOEt: 90/10) to produce a yellow oil, diketone 1, 4 (137 mg, 42% ) and 12% benzoin condensation.
Les mêmes réactions sont mises en oeuvre avec le précurseur de catalyseur II suivant
Figure imgf000016_0002
The same reactions are carried out with the following catalyst precursor II
Figure imgf000016_0002
Les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous. [Table 1]
Figure imgf000017_0001
The results are given in Table 1 below. [Table 1]
Figure imgf000017_0001
La même réaction est mise en œuvre avec des substrats de type biomolécules et composé G (R=Bn) comme précurseur de catalyseur de type carbène N-hétérocyclique, le composé B étant une chalcone. Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous (20h, 75°C, eau). The same reaction is carried out with substrates of biomolecule type and of compound G (R = Bn) as catalyst precursor of N-heterocyclic carbene type, compound B being a chalcone. The results are given in Table 2 below (20h, 75 ° C, water).
[Table 2]
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
[Table 2]
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle : 1. Compound of formula (I)
Figure imgf000019_0001
in which :
X représente N ou S ; X represents N or S;
Y représente un atome d’halogène, PF6, BF ; Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CFl2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ; R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CFl 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CH 2 - Ph;
R représente une chaîne alkyle saturée comprenant de 3 à 6, 8, 9 ou 13 à 20 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6, 8 ou 9 atomes de carbone; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m-heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent Fl, (C1-C6)alkyle, de préférence Fl ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, à l’exception du composé pour lequel X est S, R est (CH2)-phényle et des composés suivants :
Figure imgf000019_0002
R represents a saturated alkyl chain comprising from 3 to 6, 8, 9 or 13 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 6, 8 or 9 carbon atoms; a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m -heteroaryl group, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl possibly being substituted by 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent Fl, (C1-C6) alkyl, preferably Fl; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1 and 10, with the exception of the compound for which X is S, R is (CH 2 ) -phenyl and the following compounds:
Figure imgf000019_0002
2. Composé selon la revendication 1 dans laquelle: R1 est CH3, et/ou R2 est CH3, et/ou 2. A compound according to claim 1 in which: R 1 is CH 3 , and / or R 2 is CH 3 , and / or
R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
3. Composé selon l’une des revendications 1 ou 2 dans lequel X représente S. 3. A compound according to one of claims 1 or 2 wherein X represents S.
4. Utilisation du composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 comme précurseur de catalyseur de type carbène, notamment pour catalyser une réaction choisie parmi les réactions de chimie click, notamment condensation benzoïne ou réaction de Stetter, mise en oeuvre dans des milieux aqueux, de préférence dans l’eau. 4. Use of the compound according to any one of claims 1 to 3 as a precursor for a catalyst of carbene type, in particular for catalyzing a reaction chosen from click chemistry reactions, in particular benzoin condensation or Stetter reaction, carried out in media. aqueous, preferably in water.
5. Utilisation d’un composé de formule (G) 5. Use of a compound of formula (G)
Y
Figure imgf000020_0001
Y
Figure imgf000020_0001
O’) dans laquelle : O ’) in which:
X représente N ou S ; X represents N or S;
Y représente un atome d’halogène, PF6, BF ; Y represents a halogen atom, PF 6 , BF;
R1 et R2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CH2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ; R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CH 2 - (C6-C10) aryl group, preferably CH 2 - Ph;
R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m- heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, comme précurseur de l'espèce catalytique active carbène dans une réaction de Stetter réalisée dans l’eau. R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and which may comprise one or more unsaturation (s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m - group heteroaryl, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon atoms and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl which may be substituted with 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl; m represents an integer between 1 and 10, as a precursor of the active catalytic species carbene in a Stetter reaction carried out in water.
6. Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle pour le composé de formule (G) 6. Use according to claim 5, in which for the compound of formula (G)
X représente S, et/ou R1 est CH3, et/ou R2 est CH3, et/ou X represents S, and / or R 1 is CH 3 , and / or R 2 is CH 3 , and / or
R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from 0- (C1-C6) -alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6) alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6) alkyl, preferably methyl; -S (C1-C6) alkyl, preferably -S-Me; (C6-C10) -aryl, preferably phenyl.
7. Utilisation selon la revendication 5 ou 6 dans laquelle la réaction de Stetter se fait entre un composé (A) comprenant une fonction aldéhyde ou un groupe susceptible de fournir une fonction aldéhyde et un composé (B) comprenant un groupe CH2=CH2 et un groupe électro-attracteur (GEA) par exemple choisi parmi une fonction cétone, ester, CN, phosphonate, amide. 7. Use according to claim 5 or 6 wherein the Stetter reaction is carried out between a compound (A) comprising an aldehyde function or a group capable of providing an aldehyde function and a compound (B) comprising a CH2 = CH2 group and a electron-withdrawing group (GEA), for example chosen from a ketone, ester, CN, phosphonate or amide function.
8. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle la réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 25 et 100°C, de préférence entre 40 et 90°C, et en présence d’une base notamment choisie parmi les bases suivantes: les amines (triéthylamine), le diazabicycloundecène, les hydroxydes (NaOH, KOH), les carbonates (K2C03). 8. Use according to claim 7, in which the reaction is carried out at a temperature between 25 and 100 ° C, preferably between 40 and 90 ° C, and in the presence of a base chosen in particular from the following bases: amines (triethylamine), diazabicycloundecene, hydroxides (NaOH, KOH), carbonates (K 2 C0 3 ).
9. Kit de bioconjugaison comprenant un composé de formule (G) tel que défini aux revendications 5 et 6 et une base. 9. A bioconjugation kit comprising a compound of formula (G) as defined in claims 5 and 6 and a base.
10. Kit selon la revendication 9 comprenant en outre un composé (A) et/ou un composé (B) tels que définis à la revendication 7. 10. Kit according to claim 9 further comprising a compound (A) and / or a compound (B) as defined in claim 7.
PCT/EP2020/074787 2019-09-05 2020-09-04 Synthesis method using carbenes in an aqueous medium and applied to biomolecules WO2021043994A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1909789A FR3100540B1 (en) 2019-09-05 2019-09-05 Synthesis process using carbenes in aqueous medium and applied to biomolecules
FRFR1909789 2019-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021043994A1 true WO2021043994A1 (en) 2021-03-11

Family

ID=68807107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2020/074787 WO2021043994A1 (en) 2019-09-05 2020-09-04 Synthesis method using carbenes in an aqueous medium and applied to biomolecules

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR3100540B1 (en)
WO (1) WO2021043994A1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014174134A1 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Ionic liquids, method for the production thereof, and use of same as electrolytes for electrochemical energy storage devices

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014174134A1 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Ionic liquids, method for the production thereof, and use of same as electrolytes for electrochemical energy storage devices

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLA ZABLOTSKAYA ET AL: "Synthesis and biological evaluation of lipid-like 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole derivatives as potential anticancer and antimicrobial agents", MEDCHEMCOMM, vol. 6, no. 8, 1 January 2015 (2015-01-01), United Kingdom, pages 1464 - 1470, XP055658474, ISSN: 2040-2503, DOI: 10.1039/C5MD00140D *
FENGLI YU ET AL: "Polyether-substituted thiazolium ionic liquid catalysts - a thermoregulated phase-separable catalysis system for the Stetter reaction", GREEN CHEMISTRY, vol. 12, no. 7, 1 January 2010 (2010-01-01), pages 1196, XP055753807, ISSN: 1463-9262, DOI: 10.1039/b921796g *
HARA OSAMU ET AL: "Fluorous thiazolium salts for the intramolecular stetter reaction", HETEROCYCLES, JAPAN INSTITUTE OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, JP, vol. 76, no. 2, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 1027 - 1031, XP008125645, ISSN: 0385-5414, [retrieved on 20080519] *
HUANYU ZHAO ET AL: "Artificial Enzymes with Thiazolium and Imidazolium Coenzyme Mimics", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 130, no. 38, 24 September 2008 (2008-09-24), pages 12590 - 12591, XP055658477, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/ja804577q *
OLGA BORTOLINI ET AL: "Thiazolium-functionalized polystyrene monolithic microreactors for continuous-flow umpolung catalysis", GREEN CHEMISTRY, vol. 15, no. 10, 1 January 2013 (2013-01-01), GB, pages 2981 - 2992, XP055334809, ISSN: 1463-9262, DOI: 10.1039/c3gc41284a *
SERGIO A. CALDARELLI ET AL: "New Bis-thiazolium Analogues as Potential Antimalarial Agents: Design, Synthesis, and Biological Evaluation", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56, no. 2, 4 January 2013 (2013-01-04), US, pages 496 - 509, XP055658476, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm3014585 *
SHUNJI OHSHIMA ET AL: "A Rate-accelerating Noncovalently Assembled System for Thiazolium-catalysed Oxidative Decarboxylation of Pyruvate in Chloroform-Acetonitile", J. CHEM. SOC., 1 January 1993 (1993-01-01), pages 712 - 713, XP055658484 *
YAO-TSUNG CHEN ET AL: "Reactions of Benzaldehyde with Thiazolium Salts in MeaSO: Evidence for Initial Formation of 2-(a-Hydroxybenzyl)thiazolium by Nucleophilic Addition and for Dramatic Solvent Effects on Benzoin Formation", J. ORG. CHEM, 1 January 1994 (1994-01-01), pages 7714 - 7722, XP055658576, Retrieved from the Internet <URL:https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jo00104a030> *

Also Published As

Publication number Publication date
FR3100540A1 (en) 2021-03-12
FR3100540B1 (en) 2021-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1848725B1 (en) Unsaturated dipyrromethene-boron borocarbons
EP1383925B1 (en) Method for labelling and fragmenting dna
EP2486020B1 (en) Method for the synthesis of ergothioneine and the like
CA2640041C (en) New process for the synthesis of strontium ranelate and its hydrates
EP1383732B1 (en) Labelling reagents, method for synthesis of said reagents and methods for detecting biological molecules
EP3313823B1 (en) Method for synthesizing molecules having a nitrile oxide function
EP1501842B1 (en) Solid supports functionalised by phosphorus dendrimers, method for preparing same and uses thereof
EP0434546A1 (en) Process for the selective epoxidation of unsaturated (meth)acrylic compounds and new obtained bifunctional (meth)acrylates
WO2021043994A1 (en) Synthesis method using carbenes in an aqueous medium and applied to biomolecules
WO2013150106A1 (en) Thiol compounds and the use thereof for the synthesis of modified oligonucleotides
WO2021064205A1 (en) Method for preparing alkenyl aminoboranes and their derivatives, and uses thereof
EP0968220A1 (en) 6,6&#39;-bis-(1-phosphanorbornadiene) diphosphines
EP0068979B1 (en) Process for the preparation of (thienyl-2) and (thienyl-3)-2 ethyl amine derivatives, and products so obtained
FR2882055A1 (en) DIBENZOPYRROMETHENES-BORON BOROCARBONES UNSATURATED
EP1387846B1 (en) Catalyst for enantioselective reduction of ketones
WO2019063952A1 (en) New method for the synthesis of unsymmetrical tertiary amines
WO2017064296A1 (en) Method for synthesising aromatic nitrones
FR3054546B1 (en) MULTIFUNCTIONAL COMPOUNDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF
WO2012049424A2 (en) Method for synthesizing phosphine
FR2943262A1 (en) METHOD FOR SURFACE FUNCTIONALIZATION BY DISUBSTITUTED ALKYNES
EP2027133B1 (en) Novel silane compounds having a hydrazone or diazo function for functionalising solid supports and immobilising biological molecules thereon
EP0374014A2 (en) Organo-manganese compounds, their preparation and their use
EP1673375A2 (en) Method for the in situ preparation of chiral compounds derived from oxazaborolidine-borane complexes, which are used in asymmetric reduction reactions
FR3055626A1 (en) PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF A STEROID COMPOUND COMPRISING AN N-METHYLANILINE SUBSTITUTE IN POSITION 11
FR2859206A1 (en) METHOD OF CREATING A CARBON-CARBON BOND BY COUPLING BETWEEN A TRANSFERABLE GROUP AND AN ACCEPTOR GROUP

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20771790

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20771790

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1