FR3100540A1 - Synthesis process using carbenes in aqueous medium and applied to biomolecules - Google Patents

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Abstract

Procédé de synthèse utilisant des carbènes en milieu aqueux et appliqué aux biomolécules La présente invention concerne un composé azolium de formule (I) et son utilisation comme précurseur de l'espèce catalytique active (carbène) pour des réactions de chimie-click dans l’eau. (I) Figure pour l'abrégé : NéantSynthesis process using carbenes in an aqueous medium and applied to biomolecules The present invention relates to an azolium compound of formula (I) and its use as a precursor of the active catalytic species (carbene) for click chemistry reactions in water . (I) Figure for abstract: None

Description

Procédé de synthèse utilisant des carbènes en milieu aqueux et appliqué aux biomoléculesSynthesis process using carbenes in aqueous medium and applied to biomolecules

La présente invention concerne des précurseurs de catalyseurs de type carbène N-hétérocycliques et leur utilisation pour des réactions de chimie-click, notamment réaction de Stetter, dans l’eau.The present invention relates to N-heterocyclic carbene-type catalyst precursors and their use for click-chemistry reactions, in particular the Stetter reaction, in water.

Un des grands défis de la chimie de synthèse bioorganique est de mimer la nature. Ainsi, un axe de recherche important est de s’inspirer de la nature et des réactions qui s’y produisent, pour trouver de nouvelles voies d’accès à des produits. Cela permet donc de trouver des nouvelles catalyses pour des réactions classiques et encore de pouvoir développer des réactions chimiques compatibles avec les biomolécules (les biomolécules sont notamment sensibles aux solvants organiques). Les acides nucléiques, notamment, impliqués dans de nombreux processus biologiques et biochimiques, sont considérés comme des outils prometteurs, notamment les acides nucléiques et leurs constituants (nucléosides, nucléotides, etc) peuvent être utilisés comme substrats et modifiés chimiquement pour leur conférer des propriétés variées ou comme réactifs. Il y a donc un intérêt à pouvoir développer des réactions chimiques pouvant les mettre en œuvre dans des conditions simples notamment en utilisant l’eau comme seul solvant. Ce type de réaction pourrait également permettre, par exemple, d’utiliser l’ADN comme gabarit pour faire réagir deux groupements fonctionnels greffés sur les deux brins complémentaires.One of the great challenges of bioorganic synthetic chemistry is to mimic nature. Thus, an important line of research is to draw inspiration from nature and the reactions that occur there, to find new ways of accessing products. This therefore makes it possible to find new catalyses for conventional reactions and also to be able to develop chemical reactions compatible with biomolecules (biomolecules are particularly sensitive to organic solvents). Nucleic acids, in particular, involved in many biological and biochemical processes, are considered as promising tools, in particular nucleic acids and their constituents (nucleosides, nucleotides, etc.) can be used as substrates and chemically modified to give them various properties. or as reactants. There is therefore an interest in being able to develop chemical reactions that can be implemented under simple conditions, in particular by using water as the sole solvent. This type of reaction could also make it possible, for example, to use DNA as a template to react two functional groups grafted onto the two complementary strands.

Il est généralement nécessaire de mettre en œuvre des catalyseurs qui peuvent être métalliques ou organiques dans ce type de réaction. Les catalyseurs métalliques cependant sont souvent toxiques et persistent dans l’environnement. D’un point de vue environnemental, les réactions catalysées par des molécules organiques sont donc préférées.It is generally necessary to implement catalysts which may be metallic or organic in this type of reaction. Metal catalysts, however, are often toxic and persist in the environment. From an environmental point of view, reactions catalyzed by organic molecules are therefore preferred.

Les carbènes N-hétérocycliques (NHC) sont très étudiés et très répandus en catalyse. Cependant, ces carbènes sont très sensibles en milieu aqueux ce qui empêche généralement leur utilisation dans des réactions mises en œuvre dans l’eau. Or, il est de plus en plus recherché des réactions mises en œuvre en l’absence de solvant organique et uniquement dans l’eau, notamment dans des réactions mimant la nature.N-heterocyclic carbenes (NHC) are widely studied and widely used in catalysis. However, these carbenes are very sensitive in aqueous medium which generally prevents their use in reactions carried out in water. However, it is more and more researched reactions implemented in the absence of organic solvent and only in water, in particular in reactions mimicking nature.

Il apparaît donc nécessaire de trouver et développer de nouveaux catalyseurs permettant de mettre en œuvre de telles réactions dans l’eau.It therefore appears necessary to find and develop new catalysts to implement such reactions in water.

Un objectif de la présente invention est notamment de fournir des composés précurseurs de catalyseurs de type carbène permettant des réactions dans l’eau.An objective of the present invention is in particular to provide precursor compounds of carbene-type catalysts allowing reactions in water.

Un autre objectif de la présente invention est de fournir de tels composés pour la mise en œuvre de réactions présentant les spécificités de la chimie-click dans l’eau, notamment pour la mise en œuvre de la réaction de Stetter, notamment appliquée à des biomolécules.Another objective of the present invention is to provide such compounds for the implementation of reactions exhibiting the specificities of click chemistry in water, in particular for the implementation of the Stetter reaction, in particular applied to biomolecules .

D’autres objectifs encore apparaîtront à la lecture de la description de l’invention qui suit.Still other objectives will appear on reading the description of the invention which follows.

La présente invention concerne des composés de formule (I)The present invention relates to compounds of formula (I)

dans laquelle :in which :

X représente N ou S ;X represents N or S;

Y représente un atome d’halogène, PF6, BF4 ;Y represents a halogen atom, PF 6 , BF 4 ;

R1et R2, identiques ou différents, représentent une chaine alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CH2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ;R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CH 2 -(C6-C10)aryl group, preferably CH 2 - Ph;

R représente une chaine alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m-heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par O-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4avec R3et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle;R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and possibly comprising one or more unsaturation(s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m -heteroaryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, the heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl which may be substituted by O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl;

m représente un nombre entier compris entre 1 et 10,m represents an integer between 1 and 10,

à l’exception du composé pour lequel X est S, R est (CH2)-phényle.with the exception of the compound for which X is S, R is (CH 2 )-phenyl.

Les composés de formule (I) selon l’invention sont appelés sels d'azolium et sont des précurseurs de carbènesN-hétérocycliques. Les carbènes sont obtenus in-situ par réaction entre les composés de formule (I) et une base.The compounds of formula (I) according to the invention are called azolium salts and are precursors of N -heterocyclic carbenes. The carbenes are obtained in situ by reaction between the compounds of formula (I) and a base.

De préférence, dans les composés de l’invention, R1est CH3.Preferably, in the compounds of the invention, R 1 is CH 3 .

De préférence, dans les composés de l’invention, R2est CH3.Preferably, in the compounds of the invention, R 2 is CH 3 .

De préférence, dans les composés de l’invention, R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle.Preferably, in the compounds of the invention, R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from O- (C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl.

De préférence m est égale à 2.Preferably m is equal to 2.

De préférence, dans les composés de l’invention, R1est CH3, R2est CH3 et R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.Preferably, in the compounds of the invention, R1is CH3, R2is CH3 and R is a group (CH2)m-aryl, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from O-(C1-C6)-alkyl; NR3R4with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.

De préférence, dans les composés de l’invention, X représente S et R représente un groupe CH2-naphtalène.Preferably, in the compounds of the invention, X represents S and R represents a CH 2 -naphthalene group.

De préférence, dans les composés de l’invention, R1est CH3, R2est CH3et R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence R représente un groupe CH2-naphtalène, et X représente S, le naphatlène pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.Preferably, in the compounds of the invention, R 1 is CH 3 , R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms , preferably R represents a CH 2 -naphthalene group, and X represents S, it being possible for the naphthalene to be substituted by one or more groups chosen from O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.

De façon particulièrement avantageuse, les inventeurs ont montré que les composés de formule (I) selon l’invention sont stables (ne se dégradent pas) en milieu aqueux et peuvent être utilisés de manière efficace comme précurseurs de carbènes servant notamment comme catalyseur de réaction mise en œuvre dans l’eau sans ajout de solvant organique.Particularly advantageously, the inventors have shown that the compounds of formula (I) according to the invention are stable (do not degrade) in an aqueous medium and can be used effectively as precursors of carbenes serving in particular as a reaction catalyst implemented in water without adding organic solvent.

Ainsi et de façon avantageuse, la présente invention concerne l’utilisation des composés organiques de formule (I) pour catalyser des réactions mises en œuvre dans des milieux aqueux, notamment sans ajout de solvant organique, les réactions sont notamment des réactions de chimie-click par exemple la condensation benzoïne.Thus and advantageously, the present invention relates to the use of organic compounds of formula (I) to catalyze reactions carried out in aqueous media, in particular without addition of organic solvent, the reactions are in particular click-chemistry reactions for example benzoin condensation.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par réaction de chimie click (ou chimie clic) une réaction de couplage chimique entre deux sous-unités réactives générant un produit. De manière particulièrement avantageuse, les réactions de chimie click permettent une économie d’atomes importantes et ne génèrent peu ou pas de produits secondaires. Les réactions de chimie click permettent d’aboutir à des produits aisément purifiables et mettent en œuvre des conditions simples et des réactifs simples d’accès et d’utilisation. Par ailleurs, ces réactions sont extrêmement modulables. Les réactions de chimie click permettent notamment de lier un substrat à une biomolécule spécifique et ainsi de générer des produits s’inspirant de la nature pour des applications variées telles que des applications biologiques, pharmaceutiques ou nanotechnologiques. Ce type de réactions peut par exemple permettre la modification de l’ADN, le marquage de biomolécules (par exemple marquage d’oligonucléotide par un fluorophore) pour permettre de déterminer la biodisponibilité, pour tracer la molécule dans le corps, les organes, pour le dosage par exemple.In the context of the present invention, click chemistry reaction (or click chemistry) means a chemical coupling reaction between two reactive subunits generating a product. In a particularly advantageous way, click chemistry reactions allow a significant economy of atoms and generate little or no secondary products. Click chemistry reactions lead to easily purifiable products and implement simple conditions and reagents that are easy to access and use. Moreover, these reactions are extremely flexible. Click chemistry reactions make it possible in particular to bind a substrate to a specific biomolecule and thus to generate products inspired by nature for various applications such as biological, pharmaceutical or nanotechnological applications. This type of reaction can for example allow the modification of DNA, the labeling of biomolecules (for example labeling of oligonucleotides with a fluorophore) to make it possible to determine the bioavailability, to trace the molecule in the body, the organs, for the metering for example.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par biomolécules, des molécules présentes dans un organisme vivant et qui participent à son métabolisme et à son entretien. Parmi les biomolécules on peut notamment citer les glucides, les lipides, les protéines, les acides nucléiques (ADN ou ARN), les acides aminés, les peptides, les nucléotides, les nucléosides, les anticorps etc.In the context of the present invention, the term “biomolecules” means molecules present in a living organism and which participate in its metabolism and in its maintenance. Among the biomolecules, mention may in particular be made of carbohydrates, lipids, proteins, nucleic acids (DNA or RNA), amino acids, peptides, nucleotides, nucleosides, antibodies, etc.

Parmi les réactions de chimie click envisagées ici, on peut notamment citer en particulier la condensation benzoïne et la réaction de Stetter. Ces réactions vont permettre la formation de molécules plus complexes (et notamment des bioconjugués) pouvant être utilisées dans le domaine médicale par exemple, ces réactions peuvent également permettre de produire des composés marqués.Among the click chemistry reactions considered here, particular mention may be made of the benzoin condensation and the Stetter reaction. These reactions will allow the formation of more complex molecules (and in particular bioconjugates) which can be used in the medical field for example, these reactions can also make it possible to produce labeled compounds.

Ainsi, la présente invention concerne également l’utilisation des composés de formule (I) selon l’invention comme précurseurs de catalyseurs de réactions benzoïne ou réactions de Stetter, dans l’eau, notamment appliquées à des biomolécules.Thus, the present invention also relates to the use of the compounds of formula (I) according to the invention as precursors of catalysts for benzoin reactions or Stetter reactions, in water, in particular applied to biomolecules.

La présente invention concerne également des procédés de réaction de chimie click, dans l’eau, catalysée par un composé carbène généréin situà partir du composé ((I) + base) de formule (I) selon l’invention. Notamment la présente invention concerne des procédés de réaction benzoïne ou réaction de Stetter, dans l’eau, notamment appliqués à des biomolécules. Ces réactions vont permettre la formation de molécules plus complexes pouvant être utilisées dans le domaine médical par exemple, ces réactions peuvent également permettre de produire des composés marqués (notamment avec fluorophore).The present invention also relates to click chemistry reaction processes, in water, catalyzed by a carbene compound generated in situ from the compound ((I)+base) of formula (I) according to the invention. In particular, the present invention relates to methods of benzoin reaction or Stetter reaction, in water, in particular applied to biomolecules. These reactions will allow the formation of more complex molecules which can be used in the medical field for example, these reactions can also make it possible to produce labeled compounds (in particular with fluorophore).

Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne également l’utilisation d’un composé de formule (I’)In another embodiment, the present invention also relates to the use of a compound of formula (I')

dans laquelle :in which :

X représente N ou S ;X represents N or S;

Y représente un atome d’halogène, PF6, BF4 ;Y represents a halogen atom, PF 6 , BF 4 ;

R1et R2, identiques ou différents, représentent une chaine alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CH2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ;R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CH 2 -(C6-C10)aryl group, preferably CH 2 - Ph;

R représente une chaine alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m-heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par O-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4avec R3et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle;R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and possibly comprising one or more unsaturation(s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m -heteroaryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, the heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl which may be substituted by O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl;

m représente un nombre entier compris entre 1 et 10,m represents an integer between 1 and 10,

comme précurseur de l'espèce catalytique active carbène dans une réaction de Stetter réalisée dans l’eau.as a precursor to the active catalytic species carbene in a Stetter reaction carried out in water.

Le carbène est généré in-situ par réaction entre le composé (I’) et une base.The carbene is generated in-situ by reaction between the compound (I') and a base.

Dans le cadre de la présente invention, les réactions sont mises en œuvre dans l’eau, c’est-à-dire en l’absence de tout solvant organique et plus généralement de tout autre solvant que l’eau.In the context of the present invention, the reactions are carried out in water, that is to say in the absence of any organic solvent and more generally of any solvent other than water.

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, R1est CH3.Preferably, in the compounds (I′) of the invention, R 1 is CH 3 .

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, R2est CH3.Preferably, in the compounds (I′) of the invention, R 2 is CH 3 .

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, R est un groupement (CH2)m-aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle.Preferably, in the compounds (I′) of the invention, R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl.

De préférence m est égale à 2.Preferably m is equal to 2.

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, R1est CH3, R2est CH3 et R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.Preferably, in the compounds (I′) of the invention, R1is CH3, R2is CH3 and R is a group (CH2)m-aryl, aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from O-(C1-C6)-alkyl; NR3R4with R3 and R4, identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, X représente S et R représente un groupe CH2-naphtalène ou CH2-phényle, le naphtélène et le phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle .Preferably, in the compounds (I') of the invention, X represents S and R represents a CH 2 -naphthalene or CH 2 -phenyl group, the naphthalene and the phenyl being optionally substituted by one or more groups chosen from O- (C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl.

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, R1est CH3, R2est CH3et R est un groupement (CH2)m-aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence R représente un groupe CH2-naphtalène ou CH2-phényle, et X représente S, le naphatlène pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.Preferably, in the compounds (I') of the invention, R 1 is CH 3 , R 2 is CH 3 and R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, preferably R represents a CH 2 -naphthalene or CH 2 -phenyl group, and X represents S, it being possible for the naphthalene to be substituted by one or more groups chosen from O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl. Preferably, m is equal to 2.

La réaction de Stetter correspond à la réaction entre un composé (A) comprenant une fonction aldéhyde ou un groupe susceptible de fournir une fonction aldéhyde (fonction aldéhyde masquée) et un composé (B) comprenant un groupe CH2=CH2 et un groupe électro-attracteur (GEA). Les composés (B) sont généralement connus sous la dénomination accepteur de Michaël et sont de type composés dérivés carbonylé α,βinsaturé. Le groupe électro-attracteur (GEA) est de préférence choisi parmi les fonctions cétone, ester, CN, phosphonate, amide, etc.The Stetter reaction corresponds to the reaction between a compound (A) comprising an aldehyde function or a group capable of providing an aldehyde function (masked aldehyde function) and a compound (B) comprising a CH2=CH2 group and an electron-withdrawing group (GEA). Compounds (B) are generally known by the name Michael acceptor and are of the α,βunsaturated carbonyl derivative compound type. The electron-withdrawing group (GEA) is preferably chosen from ketone, ester, CN, phosphonate, amide, etc. functions.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par groupe susceptible de former une fonction aldéhyde des groupes de type acétal, hémiacétal, les aldéhydes protégés dithianes, les 1,3 dioxanes, les dioxolanes, les imines, les sulfonimines, les hydrazones, les sucres sont un exemple de composés comprenant des groupes susceptibles de libérer une fonction aldéhyde.In the context of the present invention, the term “group capable of forming an aldehyde function” means groups of the acetal or hemiacetal type, aldehydes protected by dithianes, 1,3-dioxanes, dioxolanes, imines, sulfonimines, hydrazones, sugars are an example of compounds comprising groups capable of releasing an aldehyde function.

Dans le cadre de la présente invention, le composé A peut être une biomolécule qui porte une fonction aldéhyde ou une fonction aldéhyde masquée (par exemple un sucre) ou une biomolécule modifiée par greffage d’une fonction aldéhyde ou d’une fonction aldéhyde masquée.In the context of the present invention, compound A can be a biomolecule which carries an aldehyde function or a masked aldehyde function (for example a sugar) or a biomolecule modified by grafting an aldehyde function or a masked aldehyde function.

Dans le cadre de la présente invention, le composé B peut être une biomolécule qui porte un groupe CH2=CH2 et un groupe GEA ou une biomolécule portant un groupe CH2=CH2 et qui est modifiée par greffage d’un groupe GEA ou une biomolécule qui porte un groupe GEA et qui est modifiée par greffage d’un groupe CH2=CH2 ou encore une biomolécule modifiée par greffage d’un groupe GEA et d’un groupe CH2=CH2.In the context of the present invention, compound B may be a biomolecule which bears a CH2=CH2 group and a GEA group or a biomolecule bearing a CH2=CH2 group and which is modified by grafting a GEA group or a biomolecule which carries a GEA group and which is modified by grafting a CH2=CH2 group or else a biomolecule modified by grafting a GEA group and a CH2=CH2 group.

Le composé (A) ou le composé (B) peut également être un fluorophore (par exemple rhodamine, fluoresceine, cyanines, etc), de la biotine, une molécule reporter (molécule possédant une caractéristique lui permettant d’être observée en laboratoire (fluorescence, activité enzymatique détectable, etc). L’ajout d’un fluorophore peut par exemple permettre de suivre la biodisponibilité des molècules, le traçage des molécules dans le corps et les organes, le dosage, etc.Compound (A) or compound (B) can also be a fluorophore (for example rhodamine, fluorescein, cyanines, etc.), biotin, a reporter molecule (molecule possessing a characteristic allowing it to be observed in the laboratory (fluorescence , detectable enzymatic activity, etc.) The addition of a fluorophore can for example make it possible to follow the bioavailability of molecules, the tracing of molecules in the body and organs, the dosage, etc.

Dans le cadre de la présente invention, la réaction de chimie-click, notamment réaction de Stetter et condensation benzoïne, est mise en œuvre à une température inférieure à la température de dégradation des réactifs mis en œuvre, notamment lorsqu’il s’agit de biomolécules, de préférence à une température comprise entre 20 et 100°C, par exemple entre 40 et 90°C.In the context of the present invention, the click-chemistry reaction, in particular Stetter reaction and benzoin condensation, is implemented at a temperature below the degradation temperature of the reagents used, in particular when it comes to biomolecules, preferably at a temperature between 20 and 100°C, for example between 40 and 90°C.

La réaction selon l’invention peut être mise en œuvre en présence d’une base, notamment choisie parmi les bases suivantes: amines (triéthylamine), le diazabicycloundecène (DBU), les hydroxydes (NaOH, KOH), les carbonates (K2CO3).The reaction according to the invention can be carried out in the presence of a base, chosen in particular from the following bases: amines (triethylamine), diazabicycloundecene (DBU), hydroxides (NaOH, KOH), carbonates (K 2 CO 3 ).

La réaction de Stetter, selon l’invention, peut également être envisagée en mettant en œuvre l’ADN comme gabarit.The Stetter reaction, according to the invention, can also be envisaged by implementing DNA as a template.

La présente invention concerne également un kit de bioconjugaison comprenant un composé de formule (I’) tel que défini ci-dessus ainsi qu’une base.The present invention also relates to a bioconjugation kit comprising a compound of formula (I′) as defined above as well as a base.

Le kit selon l’invention peut également comprendre au moins un composé (A) et/ou au moins un composé (B).The kit according to the invention may also comprise at least one compound (A) and/or at least one compound (B).

La présente invention va maintenant être décrite à l’aide d’exemples non limitatifs.The present invention will now be described using non-limiting examples.

Exemple 1 :Example 1: Synthèse d’un composé de formule (I) selon l’inventionSynthesis of a compound of formula (I) according to the invention

1ère étape : 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole1st step: 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole

A une suspension de NaH (60%, 726mg, 18.16mmol) et 21mL de DMF anhydre, à 0°C, sont ajoutés 4.01g (18.16mmol) de bromure de méthyl-naphthalène puis 1.67mL (13.97mmol) de 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol en solution dans 10mL de DMF anhydre. La réaction est agitée pendant 16 heures à température ambiante puis 20mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 3x10mL de NH4Cl, 3x10mL de NaCl saturé et 3x10mL de H2O, puis séchée sur Na2SO4et évaporée sous vide pour conduire à une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (70/30 puis 60/40 Ether de pétrole/AcOEt) (3.715g, 13.10mmol, 81%).To a suspension of NaH (60%, 726mg, 18.16mmol) and 21mL of anhydrous DMF, at 0°C, are added 4.01g (18.16mmol) of methyl-naphthalene bromide then 1.67mL (13.97mmol) of 2-( 4-methylthiazol-5-yl)ethanol in solution in 10mL of anhydrous DMF. The reaction is stirred for 16 hours at ambient temperature then 20 mL of ethyl acetate are added to the reaction medium. The organic phase is washed with 3x10mL of NH 4 Cl, 3x10mL of saturated NaCl and 3x10mL of H 2 O, then dried over Na 2 SO 4 and evaporated under vacuum to yield a brown oil which is purified by chromatography on silica gel ( 70/30 then 60/40 Petroleum ether/AcOEt) (3.715g, 13.10mmol, 81%).

2ème étape : 3,4-dimethyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide2nd step: 3,4-dimethyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide

A 3.715g (13.10mmol) de 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole sont ajoutés 788µL (12.66mmol) d’iodométhane en solution dans 2mL d’acétonitrile anhydre. La réaction est agitée 24 heures à 90°C puis 12 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, 10mL d’éther diéthylique sont ajoutés et le milieu réactionnel est trituré pour éliminer les impuretés et conduire à une huile orange, la même trituration avec du THF est plus efficace et conduit au produit (4.1g, 9.64 mmol, 74%) qui ne nécessite pas de purification ultérieure.To 3.715g (13.10mmol) of 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole are added 788µL (12.66mmol) of iodomethane dissolved in 2mL of anhydrous acetonitrile. The reaction is stirred for 24 hours at 90° C. then for 12 hours at ambient temperature. After evaporation under reduced pressure, 10mL of diethyl ether are added and the reaction medium is triturated to eliminate the impurities and lead to an orange oil, the same trituration with THF is more effective and leads to the product (4.1g, 9.64 mmol, 74%) which does not require further purification.

Exemple 2 : Synthèse d’un composé de formule (IExample 2: Synthesis of a compound of formula (I ’' ) selon l’invention) according to the invention

1ère étape : 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole1st step: 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole

A une suspension de NaH 60% (726mg, 18.16mmol) dans une huile minérale et 21mL de DMF anhydre, à 0°C, sont ajoutés goutte à goutte 2.16mL (18.16mmol) de bromure de benzyle puis 1.67mL (13.97mmol) de 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol en solution dans 10mL de DMF (diméthylformamide) anhydre. La réaction est agitée pendant 16 heures à température ambiante puis 20mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 3x10mL de NH4Cl, 3x10mL de NaCl saturé et 3x10mL d’eau puis séchée sur Na2SO4et évaporée sous vide pour conduire à une huile jaune (2.6g, 80%).To a suspension of 60% NaH (726mg, 18.16mmol) in mineral oil and 21mL of anhydrous DMF, at 0°C, are added dropwise 2.16mL (18.16mmol) of benzyl bromide then 1.67mL (13.97mmol) of 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol in solution in 10mL of anhydrous DMF (dimethylformamide). The reaction is stirred for 16 hours at ambient temperature then 20 mL of ethyl acetate are added to the reaction medium. The organic phase is washed with 3x10mL of NH 4 Cl, 3x10mL of saturated NaCl and 3x10mL of water then dried over Na 2 SO 4 and evaporated under vacuum to yield a yellow oil (2.6g, 80%).

2ème étape : 3,4-dimethyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide2nd step: 3,4-dimethyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide

A 3.11g (13.33mmol) de 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole sont ajoutés 788µL (12.66mmol) d’iodométhane en solution dans 2mL d’acétonitrile anhydre. La réaction est agitée 24 heures à 90°C puis 12 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, 10mL d’éther diéthylique sont ajoutés et le milieu réactionnel est trituré pour éliminer les impuretés et conduire à une poudre noire (2.5g, 53%) qui ne nécessite pas de purification ultérieure.To 3.11g (13.33mmol) of 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole are added 788µL (12.66mmol) of iodomethane dissolved in 2mL of anhydrous acetonitrile. The reaction is stirred for 24 hours at 90° C. then for 12 hours at room temperature. After evaporation under reduced pressure, 10mL of diethyl ether are added and the reaction medium is triturated to eliminate the impurities and lead to a black powder (2.5g, 53%) which does not require further purification.

Exemple 3 : Réaction de Stetter dans l’eau catalysée par lesExample 3: Stetter reaction in water catalyzed by carbènes issus descarbenes from composés des exemples 1 et 2compounds of examples 1 and 2

réaction entre le benzaldéhyde et la chalconereaction between benzaldehyde and chalcone

Le précurseur de catalyseur de type sel de thiazolium I' (R=Bn) (113mg, 30 mol%) est mis en solution dans 0.6mL d’eau puis 122µL (1.2mmol) de benzaldéhyde et 45µL (0.3mmol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DBU distillé sont ajoutés. La solution marron devient noire, indiquant la formation de l’intermédiaire de Breslow. 208mg (1mmol) de chalcone sont alors ajoutés et la réaction est agitée pendant 20 heures à 40°C. A complétion (suivi CCM), le milieu réactionnel est évaporé sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 90/10) pour conduire à une huile jaune la dicétone 1,4 (68mg, 21%).The catalyst precursor of thiazolium salt type I' (R=Bn) (113mg, 30 mol%) is dissolved in 0.6mL of water then 122μL (1.2mmol) of benzaldehyde and 45μL (0.3mmol) of 1, Distilled 8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DBU is added. The brown solution turns black, indicating the formation of the Breslow intermediate. 208mg (1mmol) of chalcone are then added and the reaction is stirred for 20 hours at 40°C. On completion (TLC monitoring), the reaction medium is evaporated under vacuum then the residue is purified by chromatography on silica gel (EP/AcOEt: 90/10) to yield a yellow oil, diketone 1.4 (68mg, 21% ).

Le précurseur de catalyseur de type sel de thiazolium I (R=CH2, Naphthyl) (127mg, 30 mol%) est mis en solution dans 0.6mL d’eau puis 122µL (1.2mmol) de benzaldéhyde et 45µL (0.3mmol) de DBU distillé sont ajoutés. La solution se colore légèrement, indiquant la formation de l’intermédiaire de Breslow. 208mg (1mmol) de chalcone sont alors ajoutés et la réaction est agitée pendant 20 heures à 40°C. A complétion (suivi CCM), le milieu réactionnel est évaporé sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 90/10) pour conduire à une huile jaune la dicétone 1,4 (137mg, 42%) et à 12% de condensation benzoine.The catalyst precursor of thiazolium I salt type (R=CH 2 , Naphthyl) (127mg, 30 mol%) is dissolved in 0.6mL of water then 122μL (1.2mmol) of benzaldehyde and 45μL (0.3mmol) of Distilled DBU are added. The solution turns slightly colored, indicating the formation of the Breslow intermediate. 208mg (1mmol) of chalcone are then added and the reaction is stirred for 20 hours at 40°C. On completion (TLC monitoring), the reaction medium is evaporated under vacuum then the residue is purified by chromatography on silica gel (EP/AcOEt: 90/10) to yield a yellow oil, diketone 1.4 (137mg, 42% ) and 12% benzoin condensation.

Les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous.The results are given in Table 1 below.

EntréeEntrance ConditionsTerms ConversionConversion rendementyield Précatalyseur IPrecatalyst I 40°C, 20h
eau40°C, 20h
water 54%54% 42% dicétone + 12 % benzoine42% diketone + 12% benzoin Précatalyseur IPrecatalyst I 75°C, 20h
eau75°C, 20h
water 70%70% 64% dicétone64% diketone Précatalyseur IPrecatalyst I 95°C, 7h
eau95°C, 7h
water >90%>90% 73% dicétone73% diketone Précatalyseur I'Precatalyst I' 40°C, 20h
eau40°C, 20h
water 30%30% 21% dicétone21% diketone Précatalyseur I'Precatalyst I' 75°C, 20h
eau75°C, 20h
water 90%90% 72% dicétone + 15 % benzoine72% diketone + 15% benzoin

La même réaction est mise en œuvre avec des substrats de type biomolécules et composé I' (R=Bn) comme précurseur de catalyseur de type carbène N-hétérocyclique, le composé B étant une chalcone. Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous.The same reaction is carried out with substrates of biomolecule type and compound I′ (R=Bn) as catalyst precursor of N-heterocyclic carbene type, compound B being a chalcone. The results are given in Table 2 below.

AldehydeAldehyde rendementyield
lipide
lipid 89%89%
lipide
lipid 65%65%


mime sucre


sugar mime
70%
70%


Alaninal (aldéhyde aminé)


Alaninal (amino aldehyde) 47%47%


NBoc D phenylalaninal (aldéhyde aminé)


N Boc D phenylalaninal (amino aldehyde) 37%37%

Claims (10)

Composé de formule (I)
(I)
dans laquelle :
X représente N ou S ;
Y représente un atome d’halogène, PF6, BF4 ;
R1et R2, identiques ou différents, représentent une chaine alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CH2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ;
R représente une chaine alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m-heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par O-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4avec R3et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle;
m représente un nombre entier compris entre 1 et 10,
à l’exception du composé pour lequel X est S, R est (CH2)-phényle.Compound of formula (I)
(I)
in which :
X represents N or S;
Y represents a halogen atom, PF 6 , BF 4 ;
R 1 and R 2 , identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CH 2 -(C6-C10)aryl group, preferably CH 2 - Ph;
R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and possibly comprising one or more unsaturation(s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m -heteroaryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, the heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl which may be substituted by O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl;
m represents an integer between 1 and 10,
with the exception of the compound for which X is S, R is (CH 2 )-phenyl. Composé selon la revendication 1 dans laquelle:
R1est CH3, et/ou
R2est CH3, et/ou
R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle.A compound according to claim 1 wherein:
R 1 is CH 3 , and/or
R 2 is CH 3 , and/or
R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl. Composé selon l’une des revendications 1 ou 2 dans lequel X représente S.Compound according to one of Claims 1 or 2, in which X represents S. Utilisation du composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 comme précurseur de catalyseur de type carbène, notamment pour catalyser une réaction choisie parmi les réactions de chimie click, notamment condensation benzoïne ou réaction de Stetter, mise en œuvre dans des milieux aqueux.Use of the compound according to any one of Claims 1 to 3 as a catalyst precursor of the carbene type, in particular for catalyzing a reaction chosen from click chemistry reactions, in particular benzoin condensation or Stetter reaction, carried out in aqueous media. Utilisation d’un composé de formule (I’)
(I’)
dans laquelle :
X représente N ou S ;
Y représente un atome d’halogène, PF6, BF4 ;
R1et R2, identiques ou différents, représentent une chaine alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CH2-(C6-C10)aryle, de préférence CH2-Ph ;
R représente une chaine alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH2)m-aryle, un groupe (CH2)m-heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par O-(C1-C6)-alkyle ; NR3R4avec R3et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle;
m représente un nombre entier compris entre 1 et 10,
comme précurseur de l'espèce catalytique active carbène dans une réaction de stetter réalisée dans l’eau.Use of a compound of formula (I')
(I')
in which :
X represents N or S;
Y represents a halogen atom, PF 6 , BF 4 ;
R 1 and R 2 , which are identical or different, represent an alkyl chain comprising from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms, a CH 2 -(C6-C10)aryl group, preferably CH 2 - Ph;
R represents an alkyl chain comprising from 2 to 20 carbon atoms, preferably from 2 to 10 carbon atoms, and possibly comprising one or more unsaturation(s); a (CH 2 ) m -aryl group, a (CH 2 ) m -heteroaryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, the heteroaryl being an aromatic ring comprising from 5 to 10 carbon and at least one heteroatom chosen from N, S, O, aryl and heteroaryl which may be substituted by O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R 3 and R 4 , which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl;
m represents an integer between 1 and 10,
as a precursor of the active catalytic species carbene in a stetter reaction carried out in water. Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle pour le composé de formule (I’)
X représente S, et/ou
R1est CH3, et/ou
R2est CH3, et/ou
R est un groupement (CH2)m-aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi O-(C1-C6)-alkyl ; NR3R4avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence –S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle.Use according to claim 5, in which for the compound of formula (I')
X represents S, and/or
R 1 is CH 3 , and/or
R 2 is CH 3 , and/or
R is a (CH 2 ) m -aryl group, the aryl being an aromatic ring comprising from 6 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more groups chosen from O-(C1-C6)-alkyl; NR 3 R 4 with R3 and R4, which are identical or different, represent H, (C1-C6)alkyl, preferably H; halogen; (C1-C6)alkyl, preferably methyl; -S(C1-C6)alkyl, preferably –S-Me; (C6-C10)-aryl, preferably phenyl. Utilisation selon la revendication 5 ou 6 dans laquelle la réaction de Stetter se fait entre un composé (A) comprenant une fonction aldéhyde ou un groupe susceptible de fournir une fonction aldéhyde et un composé (B) comprenant un groupe CH2=CH2 et un groupe électro-attracteur (GEA) par exemple choisi parmi une fonction cétone, ester, CN, phosphonate, amide.Use according to Claim 5 or 6, in which the Stetter reaction takes place between a compound (A) comprising an aldehyde function or a group capable of providing an aldehyde function and a compound (B) comprising a CH2=CH2 group and an electro -attractor (GEA) for example chosen from a ketone, ester, CN, phosphonate or amide function. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle la réaction est mise en œuvre à une température comprise entre 25 et 100°C, de préférence entre 40 et 90°C, et en présence d’une base notamment choisie parmi les bases suivantes: les amines (triéthylamine), le diazabicycloundecène, les hydroxydes (NaOH, KOH), les carbonates (K2CO3).Use according to claim 7, in which the reaction is carried out at a temperature of between 25 and 100°C, preferably between 40 and 90°C, and in the presence of a base chosen in particular from the following bases: amines (triethylamine), diazabicycloundecene, hydroxides (NaOH, KOH), carbonates (K 2 CO 3 ). Kit de bioconjugaison comprenant un composé de formule (I’) tel que défini aux revendications 5 et 6 et une base.Bioconjugation kit comprising a compound of formula (I') as defined in claims 5 and 6 and a base. Kit selon la revendication 9 comprenant en outre un composé (A) et/ou un composé (B) tels que définis à la revendication 7.Kit according to claim 9 further comprising a compound (A) and/or a compound (B) as defined in claim 7.
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