WO2021040502A1 - 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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WO2021040502A1
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손도현
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최성욱
김성환
김미현
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Definitions

  • the present invention relates to an imidazopyridine derivative and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and more particularly, to inhibit the activity of protein kinase to prevent or treat cancer, degenerative brain disease, non-alcoholic fatty liver disease, influenza, etc. It relates to an imidazopyridine derivative that can be used and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • Kinases mediate reactions that transfer the phosphate groups of high-energy molecules, especially ATP, to the substrate.
  • Kinase plays a role in stabilizing the phosphate anhydride bond and increasing the reaction rate by placing the substrate and the phosphate group at a specific position.
  • the transition state that appears by interacting with a negatively charged phosphate group is in most cases electrostatically stabilized through a positively charged surrounding amino acid, and some kinases are also coordinated with a phosphate group using a metal cofactor.
  • Kinases can be divided into various groups, such as protein kinases, lipid kinases, and carbohydrate kinases, depending on their substrates and properties. Proteins, lipids, or carbohydrates can change their activity, reactivity, and ability to bind to other molecules depending on their phosphorylation state. Kinases have a wide range of effects on intracellular signal transduction and regulate complex biological mechanisms within cells. Some molecules are enhanced or inhibited through phosphorylation, and their ability to interact with other molecules can be modulated. Because many kinases respond to environmental conditions or signals, cells can control molecules within cells depending on the situation through kinases. Therefore, kinases play a very important role in cell growth, differentiation, proliferation, survival, metabolism, signaling, cell transport, secretion, and numerous other cellular response pathways.
  • Protein kinase increases or decreases the activity of a protein, can be a marker for stabilization or degradation, can be placed in a specific cell compartment, and can initiate or disrupt interactions with other proteins.
  • Protein kinases are known to account for most of the total kinases, and have been an important research subject. Protein kinases, together with phosphatase, play a role in protein and enzyme regulation as well as cell signaling. Cellular proteins are subject to numerous covalent bonds, but because there are not many reversible covalent bonds like phosphorylation, phosphorylation of proteins plays a regulatory function. It can be described as having. Protein kinases often have multiple substrates, and sometimes a specific protein can act as a substrate for more than one kinase.
  • protein kinases are named using factors that regulate their activity. For example, a calmodulin dependent protein kinase is regulated by calmodulin. Sometimes kinases are divided into subgroups. For example, type 1 and type 2 cyclic AMP-dependent protein kinases consist of the same enzymatic subunit, but other regulatory subunits are regulated by binding to cyclic AMP.
  • Protein kinase is an enzyme that plays an important role in the intracellular signaling process through the phosphorylation reaction of hydroxy groups present in tyrosine, serine, or threonine residues of proteins. , Plays an important role in the transduction of growth factor signals that induce cell growth, differentiation and proliferation (Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3(2004), 993).
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • MAPK is activated by phosphorylation by MAPK kinase (MAP2K or MAPKK) at certain tyrosine and threonine residues
  • MAP2K is activated by phosphorylation by MAP2K kinase (MAP3K, MAPKKK) at serine and serine/threonine residues.
  • MAP3K group includes several, including A/B/C-Raf, MEKK1/4, ASK1/2, MLK1/2/3, and MEKK2/3, and several, including cytokines, proliferative factors and environmental stress.
  • Several mechanisms are involved in the activation of MAP3K following extracellular stimulation.
  • LRRK2 leucin-rich repeat kinase-2
  • GTP hydrolase guanosine triphosphatase
  • serine/threonine kinase activity in one protein.
  • the expressed LRRK2 has been observed in various organs and tissues including the brain, and is present in the cytoplasm or the cell membrane and the outer mitochondrial membrane at the cellular level.
  • LRRK2 has been reported to be associated with impairment of mild cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, L-Dopa induced dyskinesia, and CNS disorders associated with neuronal progenitor differentiation.
  • the G2019S mutation of LRRK2 is associated with an increase in the incidence of acute myeloid leukemia (AML) as well as non-skin cancer such as kidney cancer, breast cancer, lung cancer, and prostate cancer.
  • AML acute myeloid leukemia
  • non-skin cancer such as kidney cancer, breast cancer, lung cancer, and prostate cancer.
  • mutant LRRK2 is also associated with amyotrophic lateral sclerosis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis.
  • Patent Document 1 Korean Patent Application No. 10-2018-0021255
  • Patent Document 2 International Publication Patent WO 2011/038572
  • One aspect of the present invention is to provide an imidazopyridine derivative compound capable of inhibiting protein kinase activity.
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, degenerative brain disease, non-alcoholic fatty liver disease, influenza, and the like by inhibiting protein kinase activity by containing an imidazopyridine derivative compound as an active ingredient.
  • a compound represented by the following Formula 1 or a stereoisomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof is provided:
  • Ar is C 6 -C 20 aryl or 5 to 20 membered heteroaryl
  • R 1 to R 4 , l, m and n are the same as defined in Formula 2.
  • R 1 to R 4 , m and n are the same as the definition of Formula 2, p is an integer of 0 to 2, R 5 and R 6 are each independently of each other, hydrogen, halogen, hydroxy, cyanide Furnace, nitro, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 2 -C 20 al Kenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 12 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, 3 to 12 membered heterocyclylalkyl , C 6 -C 20 aryl and 5 to 20 membered heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, al
  • R 1 to R 6 , m, n and p are the same as defined in Formula 5.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound selected from the group consisting of the following compounds, or a stereoisomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • cancer degenerative brain disease, non-alcoholic fatty liver disease containing the compound represented by Formula 1 or a stereoisomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient And it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease selected from the group consisting of influenza.
  • These compounds can inhibit protein kinase activity.
  • the protein kinase may be one or more selected from the group consisting of MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, DLK, LZK, ZAK and LRRK2.
  • the cancer is pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, cleft lip cancer, mycosis fungoides, acute myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, Ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell carcinoma, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, diffuse giant B-cell lymphoma, barter bulge Cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, non-sinus cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin's lympho
  • the degenerative brain disease may be at least one selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Lou Gehrig's disease, dementia, Huntington's disease, multiple sclerosis, proximal lateral sclerosis, stroke, stroke, and mild cognitive impairment.
  • the non-alcoholic fatty liver disease may be one or more selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, and liver cancer.
  • the influenza may be influenza A or influenza B.
  • novel imidazopyridine derivative compound and its pharmaceutically acceptable salts according to the present invention have excellent activity against protein kinase
  • a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient is useful for the prevention or treatment of protein kinase-related diseases. Can be used.
  • FIG. 1 is a photograph showing the result of an experiment for inhibiting MLK3 activity of a compound according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the results of the cancer cell proliferation inhibitory activity test according to the concentration of the compound according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a photograph showing the results of an experiment for inhibiting metastasis of cancer cells of a compound according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the comparison of the ALT evaluation results for the animal group of the experimental example of the present invention.
  • Figure 5 is a graph showing the comparison of the AST evaluation results for the animal group of the experimental example of the present invention.
  • Figure 6 is a graph showing the comparison of the evaluation results of the fibrosis area for the animal group of the experimental example of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing LRRK2 phosphorylation inhibition results for examples and comparative compounds of the present invention.
  • FIG. 8 is a graph showing a comparison of the neuronal damage protective effects of Examples and Comparative Compounds of the present invention.
  • FIG. 9 is a graph showing the comparison of the antiviral effect of the examples of the present invention and the negative control group.
  • FIG. 10 is a graph showing the comparison of the antiviral effect of the examples of the present invention and the negative control group.
  • 11 is a graph showing the comparison of the antiviral effect of the examples of the present invention and the negative control group.
  • 13 is a graph showing the comparison of the antiviral effect of the examples of the present invention and the negative control group.
  • 15 is a graph showing the change in weight, which is the result of an antiviral experiment of a compound according to an embodiment of the present invention.
  • 16 is a graph showing the survival rate, which is the result of an antiviral experiment of a compound according to an embodiment of the present invention.
  • the singular form includes the plural form unless otherwise indicated.
  • the substituent includes one or more substituents.
  • halo or halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I) unless otherwise specified.
  • alkyl refers to a saturated monovalent aliphatic hydrocarbon radical, including straight and branched chains having a certain number of carbon atoms.
  • the alkyl group is typically 1 to 20 carbon atoms ("C 1 -C 20 alkyl”), preferably 1 to 12 carbon atoms (“C 1 -C 12 alkyl”), more preferably 1 to 8 carbons.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like. Includes.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • an alkyl group may be substituted with one or more halogens, up to the total number of hydrogen atoms present on the alkyl moiety.
  • C 1 -C 4 alkyl is a halogenated alkyl group, for example a fluorinated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as trifluoromethyl (-CF 3 ) or difluoroethyl (-CH 2 CHF 2 ).
  • Alkyl groups described herein as being optionally substituted may be substituted with one or more substituents, and substituents are independently selected unless stated otherwise.
  • the total number of substituents is equal to the total number of hydrogen atoms on the alkyl moiety to the extent that such substitution satisfies the chemical sense.
  • Optionally substituted alkyl groups typically contain 1 to 6 optional substituents, often 1 to 5 optional substituents, preferably 1 to 4 optional substituents, more preferably 1 to 3 optional substituents. .
  • An optionally substituted alkyl group may be specifically referred to with reference to a substituent.
  • haloalkyl is substituted with one or more halo substituents, typically 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms or 1 or 2
  • halo substituents typically 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms or 1 or 2
  • a fluorinated alkyl group is typically a fluoroalkyl group substituted with 1, 2 or 3 fluoro atoms, such as a C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or C 1 -C 2 fluoroalkyl group specifically May be referred to.
  • C 1 -C 4 fluoroalkyl is trifluoromethyl (-CF 3 ), difluoromethyl (-CF 2 H), fluoromethyl (-CFH 2 ), difluoroethyl (-CH 2 CF It includes 2 H) and the like.
  • hydroxyalkyl as used herein, unless otherwise specified, is substituted with one or more hydroxy substituents, typically 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and 1, 2 or It refers to an alkyl group having a certain number of carbon atoms containing 3 hydroxy (ie "C 1 -C 6 hydroxyalkyl").
  • C 1 -C 6 hydroxyalkyl includes hydroxymethyl (-CH 2 OH) and 2-hydroxyethyl (-CH 2 CH 2 OH).
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl group having a certain number of carbon atoms substituted with one or more alkoxy substituents.
  • Alkoxyalkyl groups typically contain 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and are substituted with 1, 2 or 3 C 1 -C 4 alkyloxy substituents. Such groups are often described herein as C 1 -C 4 alkyloxy-C 1 -C 6 alkyl.
  • aminoalkyl refers to an alkyl group having a specific number of carbon atoms substituted with one or more substituted or unsubstituted amino groups, such groups being further defined herein. Aminoalkyl groups typically contain 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and are substituted with 1, 2 or 3 amino substituents.
  • C 1 -C 6 aminoalkyl is, for example, aminomethyl (-CH 2 NH 2 ), N,N-dimethylaminoethyl (-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 ), 3-( N-cyclopropylamino)propyl (-CH 2 CH 2 CH 2 NH-cPr) and N-pyrrolidinylethyl (-CH 2 CH 2 -N-pyrrolidinyl).
  • alkenyl refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of two or more carbon atoms and one or more carbon-carbon double bonds.
  • the alkenyl group is 2 to 20 carbon atoms ("C 2 -C 20 alkenyl"), preferably 2 to 12 carbon atoms ("C 2 -C 12 alkenyl”), more preferably 2 To 8 carbon atoms (“C 2 -C 8 alkenyl”), or 2 to 6 carbon atoms (“C 2 -C 6 alkenyl”), or 2 to 4 carbon atoms ("C 2 -C 4 Alkenyl”).
  • alkenyl includes, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • Alkenyl groups are substituted or unsubstituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined herein consisting of two or more carbon atoms and one or more carbon-carbon triple bonds.
  • the alkynyl group is 2 to 20 carbon atoms ("C 2 -C 20 alkynyl”), preferably 2 to 12 carbon atoms ("C 2 -C 12 alkynyl”), more preferably 2 to 8 A carbon atom (“C 2 -C 8 alkynyl”), or 2 to 6 carbon atoms (“C 2 -C 6 alkynyl”), or 2 to 4 carbon atoms (“C 2 -C 4 alkynyl”) ).
  • Alkynyl groups are substituted or unsubstituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • alkylene refers to a divalent hydrocarbyl group having a certain number of carbon atoms, which can link two different groups together. Often alkylene refers to the group -(CH 2 ) n- (where n is 1 to 8, preferably n is 1 to 4). Where specified, alkylenes may also be substituted with other groups and may contain at least one degree of substitution (ie, alkenylene or alkynylene moiety) or rings. The open valency of the alkylene need not be at the opposite end of the chain.
  • alkylene groups such as -CH(Me)-, -CH 2 CH(Me)- and -C(Me) 2 -are also included in the scope of the term "alkylene", and cyclic groups such as cyclopropane
  • alkylene groups are substituted or unsubstituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • heteroalkylene refers to the foregoing, unless otherwise specified, in which one or more non-contiguous carbon atoms of the alkylene chain have been replaced by -N(R)-, -O-, or -S(O) x -.
  • An alkylene group wherein R is hydrogen (H) or a suitable substituent, and x is 0 to 2.
  • R is hydrogen (H) or a suitable substituent
  • x is 0 to 2.
  • the group -O-(CH 2 ) 1-4 - is a "C 2 -C 5 "-heteroalkylene group in which one of the carbon atoms of the corresponding alkylene has been replaced by O.
  • Heteroalkylene groups are substituted or unsubstituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • alkoxy refers to a monovalent —O-alkyl group in which the alkyl moiety has a certain number of carbon atoms.
  • Alkoxy groups are typically 1 to 8 carbon atoms (“C 1 -C 8 alkoxy”), or 1 to 6 carbon atoms (“C 1 -C 6 alkoxy”), or 1 to 4 carbon atoms (“C 1 -C 4 alkoxy”).
  • C 1 -C 4 alkoxy is methoxy (-OCH 3 ), ethoxy (-OCH 2 CH 3 ), isopropoxy (-OCH (CH 3 ) 2 ), tert-butyloxy (-OC( CH 3 ) 3 ) and the like.
  • Alkoxy groups are unsubstituted or substituted on the alkyl moiety by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • the alkoxy group may be optionally substituted with one or more halo atoms, in particular one or more fluoro atoms, up to the total number of hydrogen atoms present on the alkyl moiety.
  • haloalkoxy groups having a certain number of carbon atoms and substituted with one or more halo substituents, eg, when fluorinated, more specifically “fluoroalkoxy” groups, typically such groups having 1 to 6 carbon atoms , Preferably 1 to 4 carbon atoms, often 1 or 2 carbon atoms, and 1, 2 or 3 halo atoms (ie "C 1 -C 6 haloalkoxy", “C 1 -C 4 Haloalkoxy" or "C 1 -C 2 haloalkoxy”).
  • the fluorinated alkyl group is typically a fluoroalkoxy group substituted with 1, 2 or 3 fluoro atoms, such as a C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or C 1 -C 2 fluoroalkoxy group. May be referred to as.
  • C 1 -C 4 fluoroalkoxy is trifluoromethyloxy (-OCF 3 ), difluoromethyloxy (-OCF 2 H), fluoromethyloxy (-OCFH 2 ), difluoroethyloxy ( -OCH 2 CF 2 H) and the like.
  • thioalkoxy as used herein, unless otherwise stated, is a monovalent -S wherein the alkyl moiety has a certain number of carbon atoms and is optionally substituted on the alkyl moiety by the same groups as described herein as suitable for alkyl. -Refers to an alkyl group.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic, saturated or partially unsaturated carbocyclic ring system containing a certain number of carbon atoms, and through the carbon atoms of the cycloalkyl ring, the base molecule It may be a monocyclic, spirocyclic, bridged or fused bicyclic or polycyclic ring system linked to.
  • the cycloalkyl groups of the invention contain 3 to 12 carbon atoms (“C 3 -C 12 cycloalkyl”), preferably 3 to 8 carbon atoms (“C 3 -C 8 cycloalkyl”).
  • Representative examples include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptatriene, adamantane, and the like.
  • Cycloalkyl groups are substituted or unsubstituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • cycloalkylalkyl is used to describe a cycloalkyl ring, typically a C 3 -C 8 cycloalkyl, unless otherwise stated, and refers to an alkylene linking group, typically a C 1 -C 4 alkylene. It is connected to the underlying molecule through. Cycloalkylalkyl groups are often described by the total number of carbon atoms and linking groups in the carbocyclic ring, and typically have 4 to 12 carbon atoms (“C 4 -C 12 cycloalkylalkyl”).
  • the cyclopropylmethyl group is a C 4 -cycloalkylalkyl group
  • cyclohexylethyl is a C 8 -cycloalkylalkyl
  • Cycloalkylalkyl groups are unsubstituted or substituted on the cycloalkyl and/or alkylene moieties by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • a cycloalkylalkyl group is described herein as -LC 3 -C 8 -cycloalkyl, wherein the cycloalkyl group has the indicated number of carbon atoms and -L- refers to an alkylene linking group.
  • -L- is a bond, it will be understood that the group is cycloalkyl.
  • heterocyclyl refers to a specific number of ring atoms, including one or more heteroatoms selected from N, O and S as ring members.
  • heterocyclic refers to a specific number of ring atoms, including one or more heteroatoms selected from N, O and S as ring members.
  • the heterocyclic ring is linked to the base molecule through a ring atom, which may be C or N.
  • the heterocyclic ring includes a spirocyclic, bridged or fused ring with respect to one or more other heterocyclic or carbocyclic rings, and the spirocyclic, bridged or fused ring itself is unsaturated or aromatic to a degree that satisfies the chemical sense. It may be saturated, partially unsaturated or aromatic, but the point of attachment to the base molecule is the atom of the heterocyclic portion of the ring system.
  • the heterocyclic ring contains 1 to 4 heteroatoms, more preferably 1 or 2 ring heteroatoms independent from N, O, and S(O) q as ring members, such heterocyclic ring It does not contain two adjacent oxygen atoms.
  • Heterocyclyl groups are unsubstituted or substituted by suitable substituents, for example the same groups as described herein as suitable for alkyl, aryl or heteroaryl. Such substituents may be present on a heterocyclic ring attached to the base molecule, or a spirocyclic, bridged, or fused ring attached thereto.
  • the ring N atom may be optionally substituted with a group suitable for an amine such as an alkyl, acyl, carbamoyl, sulfonyl substituent or the like.
  • the heterocycle typically comprises a 3 to 12 membered heterocyclyl group, preferably a 3 to 10 membered heterocyclyl group, more preferably a 5 or 6 membered heterocyclyl group according to the definition herein.
  • the heterocyclic group contains 3 to 12 ring members (including both carbon and non-carbon heteroatoms), preferably 4 to 7 ring members.
  • the substituent comprising a 3-12 membered heterocycle is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, diaazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, Selected from tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl or thiomorpholinyl rings, each of which may be optionally substituted as described for a particular substituent to the extent that such substitution is satisfactory to the chemical sense. have.
  • N or S When an oxo group is attached to N or S to form a nitro or sulfonyl group, or a specific heteroaromatic ring such as triazine, triazole, tetrazole, oxadiazole, thiadiazole, etc., two It is understood that the following N, O or S atoms are usually connected continuously.
  • heterocyclylalkyl may be used to describe a heterocyclic group of a specific size that is linked to the base molecule through an alkylene linking group of a specific length, unless otherwise stated.
  • such groups have an optionally substituted 3-12 membered heterocycle attached to the base molecule through a C 1 -C 4 alkylene linking group.
  • such groups may be optionally substituted on the alkylene moiety by the same groups as described herein as suitable for an alkyl group and on the heterocyclic moiety by groups described as suitable for a heterocyclic ring.
  • heterocyclylalkyl group is described herein as -L-heterocyclylalkyl, wherein the heterocyclylalkyl group has the indicated number of ring atoms and -L- refers to an alkylene linking group.
  • -L- is a bond, it will be understood that the group is heterocyclyl.
  • aryl refers to an optionally substituted monocyclic or fused bicyclic or polycyclic ring system having the well-known characteristics of aromaticity, unless otherwise stated, wherein one or more rings Contains a fully conjugated pi-electron system.
  • the aryl group is a ring member from 6 to 20 carbon atoms ("C 6 -C 20 aryl”), preferably 6 to 14 carbon atoms ("C 6 -C 14 aryl”), more preferably 6 To 12 carbon atoms (“C 6 -C 12 aryl”).
  • Fused aryl groups may include aryl rings (e.g., phenyl rings) fused to other aryl or heteroaryl rings, or fused to saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic rings, but to the base molecule on such a fused ring system.
  • the point of attachment to is an atom of the aromatic portion of the ring system.
  • the aryl group includes phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, indanyl, indenyl, or tetrahydronaphthyl.
  • Aryl groups are substituted or unsubstituted as further described herein.
  • heteroaryl or “heteroaromatic” as used herein, unless otherwise specified, contains a certain number of ring atoms as ring members in an aromatic ring and includes one or more heteroatoms selected from N, O and S. , Refers to a monocyclic or fused bicyclic or polycyclic ring system with the well-known characteristics of aromaticity. The inclusion of heteroatoms allows for aromaticity in the 5-membered and 6-membered rings.
  • a heteroaryl group has 5 to 20 ring atoms ("5 to 20 membered heteroaryl”), preferably 5 to 14 ring atoms ("5 to 14 membered heteroaryl”), more preferably 5 to 12 It has a membered ring atom ("5-12 membered heteroaryl”).
  • the heteroaryl ring is attached to the base molecule through the ring atom of the heteroaromatic ring to maintain its aromaticity.
  • a 6 membered heteroaryl ring may be attached to the base molecule through a ring C atom
  • a 5 membered heteroaryl ring may be attached to the base molecule through a ring C or N atom.
  • Heteroaryl groups may also be fused to other aryl or heteroaryl rings, or to saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic rings, wherein the point of attachment to the base molecule on such a fused ring system is that of the heteroaromatic portion of the ring system. It is an atom.
  • the 5 or 6 membered heteroaryl group is pyrroleyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl and pyri. It is selected from the group consisting of midinyl, pyrazinyl or pyridazinyl rings. Heteroaryl groups are substituted or unsubstituted as further described herein.
  • Aryl, heteroaryl and heterocyclyl moieties described herein as optionally substituted may be substituted with one or more substituents independently selected unless otherwise indicated.
  • the total number of substituents may be equal to the total number of hydrogen atoms on the aryl, heteroaryl or heterocyclyl moiety, to the extent that such substitution satisfies the chemical sense and maintains aromaticity in the case of aryl and heteroaryl rings.
  • Optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclyl groups are typically 1 to 5 optional substituents, often 1 to 4 optional substituents, preferably 1 to 3 optional substituents, more preferably 1 or 2 Contains four optional substituents.
  • arylalkyl refers to an aryl group described herein linked to the base molecule through an alkylene or similar linking group.
  • Arylalkyl groups are described by the total number of carbon atoms in the ring and linking group.
  • the benzyl group is a C 7 -arylalkyl group
  • phenylethyl is a C 8 -arylalkyl.
  • the arylalkyl group contains 7 to 16 carbon atoms (“C 7 -C 16 arylalkyl”)
  • the aryl moiety contains 6 to 12 carbon atoms
  • the alkylene moiety contains 1 to 4 carbon atoms. Contains.
  • Such groups may also be represented by -C 1 -C 4 alkylene-C 6 -C 12 aryl.
  • heteroarylalkyl is attached to the base molecule through an alkylene linking group, and is different from “arylalkyl” in that at least one ring atom of the aromatic moiety is a heteroatom selected from N, O and S refers to a heteroaryl group.
  • Heteroarylalkyl groups are often described herein according to the total number of non-hydrogen atoms (ie, C, N, S and O atoms) of the combined ring and linking group excluding substituents.
  • pyridinylmethyl may be referred to as C 7 -heteroarylalkyl.
  • unsubstituted heteroarylalkyl groups contain 6 to 20 non-hydrogen atoms (including C, N, S and O atoms), wherein the heteroaryl moiety typically contains 5 to 12 atoms and , The alkylene moiety typically contains 1 to 4 carbon atoms. Such groups may also be represented by -C 1 -C 4 alkylene-5 to 12 membered heteroaryl.
  • a heteroarylalkyl group is described herein as -L-heteroarylalkyl, wherein the heteroarylalkyl group has the indicated number of ring atoms and -L- refers to an alkylene linking group. When -L- is a bond, it will be understood that the group is heteroaryl.
  • arylalkoxy and “heteroarylalkoxy” refer to an aryl group and a heteroaryl group attached to the base molecule through a heteroalkylene linking group (ie, -O-alkylene-) unless otherwise specified.
  • the group is described according to the total number of non-hydrogen atoms (ie, C, N, S and O atoms) in the combined ring and linking group.
  • -O-CH 2 - phenyl, -O-CH 2 - pyridin days each C 8 - will be referred to as heteroaryl, alkoxy-alkoxy and C 8 aryl.
  • the substituent may be present on the divalent linking group portion or the aryl or heteroaryl portion of the group.
  • the substituent optionally present on the alkylene or heteroalkylene moiety is generally the same as described above for the alkyl group or alkoxy group, whereas the substituent optionally present on the aryl or heteroaryl moiety is generally the same as for the aryl group or heteroaryl group. Same as above.
  • hydroxy refers to the group -OH unless otherwise stated.
  • acyloxy refers to the monovalent group -OC(O)alkyl, unless otherwise specified, wherein the alkyl moiety is a specific number of carbon atoms (typically C 1 -C 8 , preferably C 1 -C 6 or C 1 -C 4 ).
  • C 1 -C 4 acyloxy includes -OC(O)C 1 -C 4 alkyl substituents, such as -OC(O)CH 3 .
  • acyl refers to a monovalent group -C(O)alkyl, unless otherwise stated, wherein the alkyl moiety is a certain number of carbon atoms (typically C 1 -C 8 , preferably C 1 -C 6 or C 1 -C 4 ) and may be optionally substituted with groups suitable for alkyl, such as -F, -OH or alkoxy.
  • optionally substituted -C(O)C 1 -C 4 alkyl is an unsubstituted acyl group such as -C(O)CH 3 (i.e. acetyl) and -C(O)CH 2 CH 3 (i.e.
  • acyl groups such as -C(O)CF 3 (trifluoroacetyl), -C(O)CH 2 OH(hydroxyacetyl), -C(O)CH 2 OCH 3 (me Oxyacetyl), -C(O)CF 2 H (difluoroacetyl), and the like.
  • acylamino refers to a monovalent group, -NHC(O)alkyl or -NRC(O)alkyl, wherein the alkyl moiety refers to a certain number of carbon atoms (typically C 1 -C 8 , preferably C 1 -C 6 or C 1 -C 4 ), optionally substituted with groups suitable for alkyl.
  • C 1 -C 4 acylamino includes -NHC(O)C 1 -C 4 alkyl substituents, such as -NHC(O)CH 3 .
  • aryloxy or “heteroaryloxy” as used herein, unless otherwise specified, refer to an optionally substituted -O-aryl or -O-heteroaryl, in each case aryl and heteroaryl are herein As defined in addition to.
  • arylamino or “heteroarylamino” refers to an optionally substituted -NH-aryl, -NR-aryl, -NH-heteroaryl or -NR-heteroaryl, unless otherwise specified, and , In each case aryl and heteroaryl are as further defined herein, and R represents a suitable substituent for the amine, such as an alkyl, acyl, carbamoyl or sulfonyl group, and the like.
  • cyano refers to the group -C ⁇ N, unless otherwise specified.
  • the term “unsubstituted amino” refers to the group -NH 2 unless stated otherwise.
  • this term includes a group of the form -NR x R y , wherein each R x and R y is independently hydrogen (H), alkyl, alkenyl, alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, acyl, thioacyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl, in each case having a certain number of atoms and optionally substituted as described herein.
  • alkylamino refers to the group -NR x R y (wherein one of R x and R y is an alkyl moiety and the other is H), and "dialkylamino” refers to -NR x R y (Wherein both R x and R y are alkyl moieties), wherein the alkyl moiety is a specific number of carbon atoms (e.g. -NH-C 1 -C 4 alkyl or -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ).
  • the alkyl substituent on the amine contains 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • R x and R y together with the N atom to which they are attached form a 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl ring, each of which is a heterocyclyl or heteroaryl ring Is optionally substituted as described herein for N, O and S(O) x (wherein x is 0 to 2) and may contain 1 to 3 additional heteroatoms as ring members, , These rings do not contain two adjacent oxygen atoms.
  • the terms “arbitrary” or “optionally” mean that the event or situation subsequently described need not occur, but the description may include instances where the event or situation occurs and when it does not.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar is C 6 -C 20 aryl or 5 to 20 membered heteroaryl
  • R a , R b and R c are each independently of each other, hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl , C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 12 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, 3 to 12 membered heterocyclylalkyl, C 6 -C 20 aryl and 5 to 20 membered heteroaryl selected from the group consisting of,
  • L is an integer of 0 to 3
  • m is an integer of 0 to 3
  • the compound represented by Formula 1 may be represented by the following Formula 2.
  • R 1 to R 3 , l and m are the same as the definition of Formula 1,
  • n is an integer from 0 to 5
  • the compound represented by Formula 2 may be represented by the following Formula 3 or Formula 4.
  • R 1 to R 4 , l, m and n are the same as defined in Formula 2.
  • the compound represented by Formula 2 may be represented by the following Formula 5.
  • R 1 to R 4 , m and n are the same as the definition of Formula 2,
  • p is an integer from 0 to 2
  • R 5 and R 6 are each independently of each other hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1- C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 12 cycloalkyl, C 4 -C 12 cyclo It is selected from the group consisting of alkylalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclylalkyl, C 6 -C 20 aryl and 5-20 membered heteroaryl,
  • the compound represented by Formula 5 may be represented by the following Formula 6 or Formula 7.
  • R 1 to R 6 , m, n and p are the same as defined in Formula 5.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound selected from the group consisting of the following compounds, but is not limited thereto.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc., acetic acid substituted or unsubstituted with one or more halogens selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, glucose It is obtained from organic acids such as conic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid and fumaric acid.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, i.
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate formed by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid May be prepared by filtration and drying, or may be prepared by distilling a solvent and an excess of acid under reduced pressure and then drying to crystallize under an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be made using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and its pharmaceutically acceptable salts, but also solvates, stereoisomers, hydrates, etc. that may be prepared therefrom.
  • the solvate may comprise a molecular complex comprising a compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol or water.
  • the complex in which the solvent molecule is water is also referred to as a hydrate.
  • the compounds of the present invention may exist as stereoisomers, such as racemates, enantiomers, or diastereomers.
  • Stereoisomers of the compounds of the formulas of the present invention include cis and trans isomers, optical isomers, such as (R) and (S) enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, atropisomers, conformational isomers, and of the present invention. Tautomers of the compounds (including compounds exhibiting more than one type of isomerism) and mixtures thereof (eg, racemate and diastereomeric pairs).
  • the first type is the aforementioned racemic compound (true racemate) in which one homogeneous form of crystals is produced containing both enantiomers in equimolar amounts.
  • the second type is a racemic mixture or aggregate in which two types of crystals each comprising a single enantiomer are produced in equimolar amounts.
  • the compounds of the present invention may exhibit tautomeric isomerism and structural isomerism.
  • compounds can exist in several tautomeric forms, including enol and imine forms, and keto and enamine forms and geometric isomers and mixtures thereof. All of these tautomeric forms are included within the scope of the compounds of the present invention.
  • Tautomers exist as a mixture of a set of tautomers in solution. In solid form, usually one tautomer predominates. While one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of the compounds of the formulas provided.
  • some of the compounds of the present invention are capable of forming atropisomers (eg, substituted biaryls).
  • Atropisomers are conformational stereoisomers that occur when rotation around a single bond in a molecule is hindered or significantly slowed down because the steric interaction with other parts of the molecule and the substituents at both ends of the single bond is asymmetric.
  • the interconversion of atropisomers is slow enough to allow separation and isolation under certain conditions.
  • the energy barrier of thermal racemization can be determined by steric hindrance to the free rotation of one or more bonds forming a chiral axis.
  • Cis/trans isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, such as chromatography and fractional crystallization.
  • racemate (or racemic precursor) is reacted with a suitable optically active compound, such as an alcohol, or an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine, if the compound contains an acidic or basic moiety. can do.
  • a suitable optically active compound such as an alcohol, or an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine, if the compound contains an acidic or basic moiety. can do.
  • a suitable optically active compound such as an alcohol, or an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine, if the compound contains an acidic or basic moiety. can do.
  • the resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and/or fractional crystallization, and one or both of the diastereomers can be converted to the corresponding pure enantiomers by means well known to those skilled in the art.
  • the present invention also includes isotopically-labeled compounds (the same as recited in one of the formulas provided, but one or more atoms are replaced by an atom having an atomic weight or mass number different from the atomic weight or mass number commonly found in nature).
  • Isotopically-labeled compounds of the present invention are generally prepared by conventional techniques known to those of skill in the art or by processes similar to those described herein, using appropriate isotopically-labeled reagents in place of otherwise used non-labeled reagents. Can be.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may be used for preventing and treating a disease selected from the group consisting of cancer, degenerative brain disease, non-alcoholic fatty liver disease, and influenza.
  • the compound represented by Formula 1 may inhibit protein kinase activity.
  • the MAPK pathway includes the ERK1/2 module, the JNK/p38 module, and the ERK5 module.
  • the MAPK 1/2 signaling cascade is activated by ligand binding to receptor tyrosine kinase (RTK), and the activated receptor recruits and phosphorylates the adapter proteins Grb2 and SOS, which in turn is membrane-bound GTPase. Interacts with Ras and causes its activation. In its activated GTP-binding form, Ras recruits and activates Raf kinases (A-Rf, B-Raf, and C-Raf/Raf-1).
  • RTK receptor tyrosine kinase
  • Raf kinase activates MAPK 1/2 (MKK1/2), which in turn catalyzes the phosphorylation of threonine and tyrosine residues in the activation sequence Thr-Glu-Tyr of ERK1/2.
  • the upstream kinase MAP3K
  • MAP3K e.g., MEKK1/4, ASK1/2, and MLK1/2/3
  • MAP2K3/6 MKK3/6
  • MAP2K4 MKK4
  • MKK7 MAP2K7
  • JNK1 JNK2K2K2K2K2K2K2K3/6
  • JNK2K4 JNK2K4
  • MKK7 MAP2K7
  • JNKs activate several transcription factors including c-Jun, ATF-2, NF-ATc1, HSF-1 and STAT1.
  • the kinases upstream of MAP2K5 are MEKK2 and MEKK3.
  • LRRK2 or LRRK2 mutations have been found in the majority of patients with degenerative brain diseases. Mutations present in the LRRK2 kinase domain result in enhancement of LRRK2 kinase activity.
  • LRRK2 expression is highest in the same area of the brain affected by Parkinson's disease, and LRRK2 is found in the Lewy body, a characteristic of Parkinson's disease.
  • LRRK2 mutations are associated with Alzheimer's disease-like pathology, which may partially overlap between neurodegenerative pathways in both Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • degenerative brain diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease can be prevented or treated.
  • the protein kinase may be MLK family (Mixed lineage kinase family) or LRRK2, and the MLK family may consist of MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, DLK, LZK or ZAK.
  • the cancer is pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, cleft lip cancer, mycosis fungoides, acute myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, Ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell carcinoma, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colon cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, diffuse giant B-cell lymphoma, barter bulge Cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, non-sinus cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin's lympho
  • the degenerative brain disease may be at least one selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Lou Gehrig's disease, dementia, Huntington's disease, multiple sclerosis, proximal lateral sclerosis, stroke, stroke, and mild cognitive impairment.
  • the non-alcoholic fatty liver disease may be one or more selected from the group consisting of non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, and liver cancer.
  • the influenza may be influenza A or influenza B.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention can be administered in various oral and parenteral formulations at the time of clinical administration, and when formulated, commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, etc. It is prepared using diluents or excipients.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, and the like, and such solid preparations include at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, and water, in one or more compounds of the present invention. It is prepared by mixing sucrose, lactose, or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, liquid formulations, emulsions or syrups, and include various excipients, such as humectants, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents. I can.
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, and the like.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • injectable ester such as ethyl oleate
  • a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, and the like may be used.
  • the present invention provides a method for treating cancer comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a therapeutically effective amount to a subject.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount capable of improving a symptom or condition of a subject when administered into the body according to an administration method.
  • the amount may vary according to the weight, age, sex, state, and family history of the subject to be administered, and the treatment method in the present invention may determine a different amount of dosage according to different conditions for each subject.
  • an “effective amount” is an amount useful to treat a proliferative, inflammatory, infectious, neurological or cardiovascular disorder, or an amount effective to treat the disease.
  • an “effective amount” of a compound refers to at least a minimum amount capable of inhibiting the proliferation of the disease.
  • the compounds and compositions according to the methods of the present invention can be administered using any amount and any route of administration effective to treat a disease.
  • the exact amount required will vary from subject to subject depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like.
  • the compounds of the present invention are frequently formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage.
  • dosage unit form means a physically separate unit of an agent suitable for the subject to be treated.
  • the specific effective dosage level for any particular subject or organism will depend on a variety of factors including the following.
  • subject refers to an animal, such as a mammal, such as a human.
  • composition of the present invention can be systemically or topically administered to humans and other animals according to the severity of the infection to be treated, orally or parenterally (nasal, transpulmonary, intravenous, rectal, subcutaneous, intramuscular, transdermal, etc.). , Can be administered.
  • the dosage of the compound represented by the formula (1) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the active ingredient is the age and sex of the patient.
  • Weight, disease and degree of treatment are appropriately determined.
  • an adult weight 60 kg
  • an adult may be appropriately administered in the range of 0.001 to 3,000 mg/Kg per day, divided once or several times, and administered every two days, a week or a month. It can be administered once or multiple times orally or parenterally.
  • the dose to be administered to a specific individual or patient should be determined in the light of various related factors such as the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, and disease severity, and can be appropriately adjusted or decreased by an expert. It should be understood that the dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain the following examples of inert diluents commonly used in the art: water or other solvents, solubilizers, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate. , Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (e.g.
  • oral compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
  • Injectable preparations for example sterile injectable aqueous or lipid-producing suspensions, can be formulated according to known techniques using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example a solution in 1,3-butanediol.
  • a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent for example a solution in 1,3-butanediol.
  • acceptable vehicles and solvents water, Ringer's solution, U.S.P. And isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized, fixed oil is conventionally used as a solvent or dispersion medium.
  • any blended oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid are used in the manufacture of injections.
  • Injectable formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-fixing filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterilized solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. have.
  • the absorption rate of a compound can depend on its dissolution rate, which can depend on the crystal size and crystal form.
  • delayed absorption of a parenterally administered compound form is achieved by dissolving or suspending the compound in an oil vehicle.
  • injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of compounds from biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of compound release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoester) and poly(anhydride). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions compatible with body tissue.
  • compositions for rectal or vaginal administration are, for example, suppositories which may be prepared by mixing a compound of the present invention with a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which suppositories are solid at room temperature. However, it is liquid at body temperature and thus melts in the rectum or vaginal cavity to release the active compound.
  • a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or a) a filler or bulking agent such as starch, lactose, sucrose, Glucose, mannitol, and silicic acid, b) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegrants such as agar, calcium deoxidized , Potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) solution retarding agents such as paraffin, f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monoste
  • Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, and granules in solid dosage form can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. It may optionally contain an opacifying agent, and may also be a composition that releases only the active ingredient(s), for example in certain parts of the intestine, optionally, in a delayed manner.
  • embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactose as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the active compound may also be in micro-encapsulated form with one or more excipients as described above.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, and granules in solid dosage form can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art.
  • the active compound may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may also contain, as in normal practice, additional substances other than inert diluents, such as tableting lubricants and other tableting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose.
  • the dosage form may also contain a buffering agent.
  • It may optionally contain opacifying agents and may also be a composition that releases only the active ingredient(s), for example in certain parts of the intestine, optionally, in a delayed manner.
  • opacifying agents include polymeric substances and waxes.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration of the compounds of the present invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches.
  • the active ingredient is mixed, as required, under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers.
  • Ophthalmic formulations, ear drops, and eye drops are also contemplated as being within the scope of the present invention.
  • the present invention contemplates the use of transdermal patches with the added advantage of providing controlled cleavage of the compound into the body.
  • Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the compound in an appropriate medium.
  • Absorption enhancers can also be used to increase the flow of the compound across the skin. The rate can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
  • a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof is administered with an anticancer agent.
  • an anticancer agent refers to any agent administered to a subject having cancer to treat cancer.
  • Combination therapy involves administering the therapeutic agents concomitantly or sequentially.
  • the therapeutic agent can be combined in one composition to be administered to the subject.
  • the compounds of the present invention are used in combination with other therapeutic agents.
  • the compounds of the present invention may be administered together with a therapeutic agent selected from the group consisting of cytotoxic drugs, radiotherapy, and immunotherapy.
  • Additional agents may be administered separately from combination therapy provided as part of a multiple dose therapy.
  • the formulations may be part of a single dosage form mixed with a compound of the present invention. If administered as part of a combination therapy, the two therapeutic agents can be given simultaneously, sequentially, or intermittently.
  • Combination therapy can be used for any of the therapeutic indications described herein.
  • the combination therapy is for treating a proliferative disorder (eg, cancer) in a subject.
  • Another aspect of the present invention relates to inhibiting the aforementioned disease in a biological sample or subject, wherein the method comprises administering a compound represented by Formula 1, or a composition comprising the compound, or contacting the biological sample thereto.
  • biological sample generally includes in vivo, in vitro, and ex vivo materials, and also includes, but is not limited to, cell culture or extracts thereof; Biopsied substances obtained from mammals or extracts thereof; And blood, saliva, urine, feces, semen, tears, or other body fluids or extracts thereof.
  • the present inventors confirmed through an experiment that the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a useful effect in the prevention or treatment of cancer, degenerative brain disease, non-alcoholic fatty liver disease, influenza, and the like in the present invention.
  • the compound according to the present invention as a result of evaluating the fibrosis inhibitory activity, which is a symptom of non-alcoholic steatohepatitis, targeting human liver cancer cell lines as in Experimental Examples 8 and 9, excellent anti-fibrosis effect was confirmed, and the following experiment As shown in Example 10, it was confirmed that the evaluation index for non-alcoholic steatohepatitis induced by the MCD diet was improved, and the compounds of the present invention were found to be useful for the prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease.
  • the compounds of the present invention may be prepared by the following synthesis methods 1 to 3 as an example.
  • the reaction may be proceeded after substituting the halogen atom (X) on the pyridine ring in the preparation step of compound B, and further proceeding with the step of removing the halogen atom (X) after completion of the reaction.
  • the halogen atom (X) may not be removed.
  • reaction may be carried out without replacing the halogen atom (X) in the pyridine ring.
  • the compound of Example 1 may be prepared according to Synthesis Method 1, specifically by a reaction as shown in Scheme 1 below.
  • Example 7 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)methanesulfonamide
  • Example 8 N-(4-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylphenyl)methanesulfonamide
  • Example 12 (S)-N-(3-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)methanesulfonamide
  • Example 17 3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-chlorobenzenesulfonamide
  • Example 54 (S)-(3-(3-(6-chloro-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)(morpholino)methanone
  • Example 55 was synthesized based on the representative synthesis method 2 above.
  • Example 60 (S)-3-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-((dimethylamino)methyl)benzamide
  • Example 62 (S)-4-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)benzamide
  • Example 64 (S)-N-(3-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-2-(dimethylamino)acetamide
  • Example 65 (S)-N-(3-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide
  • Example 66 (S)-N-(3-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide
  • Example 68 (S)-(3-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5 -b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
  • Example 70 (S)-4-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(2-morpholinoethyl)benzamide
  • Example 72 (S)-4-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)benzamide
  • Example 73 N-(4-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylphenyl)-2-(dimethylamino)acetamide
  • Example 74 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)acetamide
  • Example 75 N-(4-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide
  • Example 76 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide
  • Example 77 N-(4-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylphenyl)-2-morpholinoacetamide
  • Example 78 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-morpholinoacetamide
  • Example 79 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)-3-(dimethylamino)propanamide
  • Example 80 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)-3-(dimethylamino)propanamide
  • Example 81 (3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5 -b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
  • Example 82 3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methylbenzamide
  • Example 83 (3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5 -b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)(morpholino)methanone
  • Example 84 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)-2-(dimethylamino)acetamide
  • Example 85 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)-2-morpholinoacetamide
  • Example 86 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)-3-(dimethylamino)propanamide
  • Example 87 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide
  • Example 88 N-(3-(3-(6-bromo-7-((3-sulfamoylphenyl)amino)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-2 ,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-morpholinoacetamide
  • Example 90 N-(3-(3-(6-bromo-7-((3-sulfamoylphenyl)amino)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-2 ,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)-2-(dimethylamino)acetamide
  • Example 91 (3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5 -b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)(morpholino)methanone
  • Example 92 (3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5 -b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-4-methylphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
  • Example 93 3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-methylbenzamide
  • Example 96 3-(3-(6-bromo-7-((3-sulfamoylphenyl)amino)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-2,5- Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-methylbenzamide
  • Example 97 (4-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4,5 -b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
  • Example 98 (4-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-3H-imidazo[4,5 -b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-methylphenyl)(morpholino)methanone
  • the MLK1 kinase protein and compound were added to a buffer system containing 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2 mg/mL casein, 10 mM Magnesium acetate, and [ ⁇ - 33 P]-ATP, followed by Mg/
  • the reaction was initiated by addition of the ATP mixture. After incubation at room temperature for 40 minutes, 0.5% phosphoric acid was added to terminate the reaction. 10 ⁇ L of the reaction mixture was spotted on a P30 filtermat, and washed 4 times in 0.425% phosphoric acid for a total of 4 minutes. After washing once with methanol, the filter mat was dried and scintillation was measured.
  • MLK2 kinase protein and compound were added to a buffer system containing 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 10 mM Magnesium acetate and [ ⁇ - 33 P]-ATP, and then to the system.
  • the reaction was initiated by addition of the Mg/ATP mixture. After incubation at room temperature for 40 minutes, 0.5% phosphoric acid was added to terminate the reaction. 10 ⁇ L of the reaction mixture was spotted on a P30 filter mat, and washed 4 times in 0.425% phosphoric acid for a total of 4 minutes. After washing once with methanol, the filter mat was dried and scintillation was measured.
  • MLK3 kinase protein and compound were added to a buffer system containing 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 5 mM DTT, 10 mM Magnesium acetate and [ ⁇ - 33 P]-ATP, and then , Mg/ATP mixture was added to the system to initiate the reaction. After incubation at room temperature for 120 minutes, 0.5% phosphoric acid was added to terminate the reaction. 10 ⁇ L of the reaction mixture was spotted on a P30 filter mat, and washed 4 times in 0.425% phosphoric acid for a total of 4 minutes. After washing once with methanol, the filter mat was dried and scintillation was measured.
  • Example IC 50 (nM) Example IC 50 (nM) MLK3 MLK2 MLK1 MLK3 MLK2 MLK1 One 4 N.T. N.T. 52 324 N.T. 87 2 4 N.T. N.T. 53 23181 N.T. 10561 3 5 N.T. N.T. 54 136 N.T. 84 4 13 N.T. 56 55 5922 N.T. 4655 5 6 92 47 56 122 N.T. N.T. 6 6 181 34 57 97 N.T. N.T. 7 6 N.T. 44 58 53 N.T. N.T. 8 7 N.T. N.T. 59 19 N.T. N.T. 9 10 N.T. N.T.
  • the compound of Formula 1 according to the present invention has an excellent inhibitory effect on the MLK family, particularly MLK3.
  • the compound of Example 7 was treated at a concentration of 3 ⁇ M, and the subsignal transduction proteins of MLK3, MKK3, p38, and The phosphorylation pattern of paxillin was confirmed by Western blot, and is shown in FIG. 1.
  • the cell line was spread on a 6-well plate at 40,000 cells/well, and after 24 hours, the compound of Example 7 was treated and cultured for 60 hours. Subsequently, the cultured cells were lysed by adding Pierce's protease inhibitor cocktail (cat.no. 88666) and phosphatase inhibitor cocktail (cat no. A32957) to Protein extraction solution (RIPA buffer; Elpis Biotech), a lysis buffer, and centrifuged. Separation (14,000 rpm) was performed at 4° C. for 15 minutes to obtain pure protein remaining in the upper layer.
  • Pierce's protease inhibitor cocktail catalog.no. 88666
  • phosphatase inhibitor cocktail cat no. A32957
  • Protein is quantified using a BCA protein quantification kit (Bio-Rad), and the same amount of protein is mixed in a sample buffer (Elpis Biotech), heated at 100°C for 10 minutes, and separated on a 10% SDS-polyacrylamide gel. I did. The subsequent process was based on a basic Western blot experiment method, and the separated protein was transferred to a PVDF membrane (Amersham Biosciences), and the protein expression level was confirmed using Atto's chemiluminescence imaging system using antibodies and millipore's ECL.
  • Anti-MKK3 8535
  • anti-p38 (9212) anti-phospho-p38 (9211), anti-paxillin (2542), anti-phospho- It is paxillin(2541).
  • the compound of the embodiment according to the present invention exhibits an effect of inhibiting the activity of the MLK3 sub-protein by inhibiting the phosphorylation of the sub-signal transduction proteins of MLK3 and MLK3.
  • human breast cancer cell line MDA-MB-231 colon cancer cell line HT-29, acute myeloid leukemia cell line U937, and chronic myelogenous leukemia cell line K562 were used.
  • the cell line was cultured using RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum.
  • the medium was manufactured by welgene, and the fetal bovine serum was used by hyclone, and the culture medium was used to contain 1% of Gibco's cell culture antibiotic.
  • Each cell was laid so as to be 2,000 cells/well in a 96-well plate, and after 24 hours, 10 ⁇ M of each of the compounds according to the examples was treated.
  • the compound used was prepared with 10 mM DMSO, diluted with a medium to a final concentration of 10 ⁇ M, and the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • anticancer activity was measured using CCK-8 (Dojindo).
  • the measurement method followed the experimental method presented by the product, and the absorbance at 450 nm wavelength was measured with a microplate reader (Hidex) to confirm the presence or absence of anticancer activity of the compound.
  • the absorbance of the well containing no cells is calculated as '0' and the absorbance of the negative control without compound treatment is calculated as '100'
  • the relative% average value is reported as the cell activity value
  • (100-cell activity value)% was expressed as an anticancer activity value to evaluate the degree of inhibition of cell activity compared to the negative control group.
  • the anticancer activity value was 50% or more, it was indicated as'+++', when it was more than 10% and less than 50%, it was indicated as'++', and when it was less than 10%, it was indicated as'+'.
  • Example Cancer cell proliferation inhibitory activity MDAMB231 U937 HT29 K562
  • the compounds of the examples according to the present invention exhibit an inhibitory effect on cell activity of cancer cells (cancer cell killing effect) against cancer cell lines MDA-MB-231, HT-29, U937, and K562 cell lines.
  • acute myeloid leukemia cell line U937 acute lymphoblastic leukemia cell line Jurkat
  • gastric cancer cell lines AGS, Hs76T gastric cancer cell lines AGS, Hs76T
  • human lung cancer cell line A549 were utilized.
  • the cell line was cultured using RPMI-1640 medium (U937, Jurkat, AGS, A549) or DMEM (Hs746T) medium containing 10% fetal bovine serum.
  • the medium was manufactured by welgene, and the fetal bovine serum was used by hyclone, and the culture medium was used to contain 1% of Gibco's cell culture antibiotic.
  • Each cell was laid so as to be 2,000 cells/well in a 96-well plate, and after 24 hours, 10 ⁇ M of each of the compounds according to the examples was treated.
  • the compound used was prepared with 10 mM DMSO, diluted with a medium to a final concentration of 10 ⁇ M, and the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • anticancer activity was measured using CCK-8 (Dojindo).
  • the measurement method followed the experimental method presented by the product, and the absorbance at 450 nm wavelength was measured with a microplate reader (Hidex) to confirm the presence or absence of anticancer activity of the compound.
  • the absorbance of the well containing no cells is calculated as '0' and the absorbance of the negative control without compound treatment is calculated as '100'
  • the relative% average value is reported as the cell activity value
  • (100-cell activity value)% was expressed as an anticancer activity value to evaluate the degree of inhibition of cell activity compared to the negative control group.
  • the anticancer activity value was 50% or more, it was indicated as'+++', when it was more than 10% and less than 50%, it was indicated as'++', and when it was less than 10%, it was indicated as'+'.
  • the part marked "N.T.” means "Not Tested".
  • Example Cancer cell proliferation inhibitory activity U937 Jurkat AGS Hs746T A549
  • N.T. 26 ++ ++ ++ ++ ++ N.T. N.T. 27 + + ++ N.T. N.T. 28 + ++ ++ N.T. N.T. 29 + ++ ++ N.T. N.T. 30 + ++ ++ ++ N.T. N.T. 31 ++ ++ ++ N.T. N.T. 32 ++ ++ ++ N.T. N.T. 33 + ++ ++ N.T. N.T. 34 ++ ++ ++ N.T. N.T. 35 ++ ++ ++ ++ N.T. N.T. 36 + + + N.T. N.T. 37 ++ ++ N.T. N.T. 38 ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +
  • the compounds of the examples according to the present invention exhibit an inhibitory effect on cell activity of cancer cells (cancer cell killing effect) against cancer cell lines U937, Jurkat, AGS, Hs746T, and A549 cell lines.
  • the compound of Example 7 was 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 using the human breast cancer cell line MDA-MB-231 and the acute T cell leukemia cell line Jurkat.
  • the anticancer activity was evaluated in the same manner as in Experimental Example 3 by treatment with a concentration of ⁇ M, and the concentration of 50% inhibition was calculated using an Excel program and expressed as an IC 50 value.
  • the compounds of the examples according to the present invention exhibit excellent cancer cell activity inhibition (cancer cell killing effect) at a concentration in micromolar units with respect to cancer cell lines MDA-MB-231 and Jurkat cell lines.
  • the compound of the example was treated at a concentration of 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 ⁇ M, respectively, and the same as in Experimental Example 3
  • the anticancer activity was evaluated by the method, and the 50% inhibitory concentration was calculated using an Excel program and expressed as an IC 50 value.
  • the part marked with "NT” means "Not Tested”.
  • Example IC 50 ( ⁇ M) Example IC 50 ( ⁇ M)
  • Example IC 50 ( ⁇ M) Example IC 50 ( ⁇ M)
  • Example IC 50 ( ⁇ M) Example IC 50 ( ⁇ M) 7 7.4 60 5.56 73 5.42 86 4.82 8 3.4 61 5.32 74 6.12 87 5.71 9 3.69 62 5.53 75 6.23 88 7.72 50 N.T. 63 5.28 76 7 89 >10 51 >10 64 4.09 77 >10 90 >10 52 >10 65 2.71 78 7.33 91 6.7 53 N.T. 66 5.19 79 3.06 92 8.65 54 6.78 67 >10 80 6.51 93 6.76 55 N.T. 68 N.T. 81 >10 94 5.96 56 5.63 69 N.T. 82 5.97 95 >10 57 5.49 70 N.T. 83 8.59 96 >10 58 N.T. 71 N.T. 84 5.85 97 >10 59 N.T. 72 9.28 85 >10
  • the compounds of the examples according to the present invention exhibit excellent cancer cell activity inhibition (cancer cell killing effect) at a concentration in micromolar units with respect to the Hs746T cell line, which is a cancer cell line.
  • the human breast cancer cell line MDA-MB-231 was used. After culturing for 24 hours at 15,000 cells/well in an ImageLock 96-well plate (Essen BioScience), it was replaced with a serum-free medium. Using a 96-well Wound maker (Essen BioScience), cells were uniformly scraped for each well to form a wound, and the compounds were treated at a concentration of 1 or 3 ⁇ M, respectively, and Wound was performed every 12 hours using IncuCyte software. The remaining distance of was measured. All experiments were repeated three times, and FIG. 3 is a photograph showing the results of 60 hours after Wound formation.
  • the compound of the embodiment according to the present invention exhibits excellent cancer metastasis inhibitory effect at a concentration in micromolar units with respect to the cancer cell line MDA-MB-231.
  • the human liver cancer cell line HepG2 was purchased and used from ATCC.
  • the cell line was cultured in 5% CO 2 , 37°C environment using DMEM (Dulbecco's modification of Eagle's medium) to which Gibco's FBS (Fetal Bovine Serum) 10%, penicillin 100 U/mL, and streptomycin 100 ⁇ g/mL were added. I did.
  • Palmitic acid (sigma) was used to induce fibrosis.
  • DPBS Dynamic Phosphate-Buffered Saline
  • 20mM of palmitic acid and 0.001N of NaOH is mixed with 20mM of palmitic acid and 0.001N of NaOH, and maintained at 70°C for 30 minutes to make a suspension, and then mixed with 5% fatty acid free BSA solution in a 1:3 ratio (5mM). It was conjugated to °C.
  • the group that did not induce fibrosis by treatment with palmitic acid was set as the non-inducing group, and the group treated with palmitic acid was set as the negative control group, and the group treated with palmitic acid and the compound was set as the experimental group.
  • Real-time PCR was performed according to the method recommended by the manufacturer using the power SYBR green PCR master mix (Applied Biosystem), and relative gene expression values were quantitatively expressed based on the house keeping gene, ⁇ -actin.
  • the compounds of the examples according to the present invention inhibit the expression of the fibrosis marker gene induced by palmitic acid in the liver cancer cell line HepG2, through which the antifibrotic effect of the compounds according to the present invention I can confirm.
  • the human liver cancer cell line HepG2 was purchased and used from ATCC to confirm the preventive and therapeutic effect of the compound in non-alcoholic steatohepatitis.
  • the cell line was cultured in a 5% CO 2 , 37°C environment using DMEM (Dulbecco's modification of Eagle's medium) to which Gibco's FBS (Fetal Bovine Serum) 10%, penicillin 100 U/mL, and streptomycin 100 ⁇ g/mL were added. I did.
  • Palmitic acid (sigma) was used to induce fibrosis.
  • Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline (DPBS) is mixed with 20 mM of palmitic acid and 0.001 N of NaOH, and maintained at 70° C. for 30 minutes to make a suspension, and then mixed with 5% fatty acid free BSA solution in a 1:3 ratio (5 mM). It was conjugated to °C.
  • DPBS Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline
  • the group that did not induce fibrosis by treatment with palmitic acid was set as the non-inducing group, and the group treated with palmitic acid was set as the negative control group, and the group treated with palmitic acid and the compound was set as the test group.
  • the compounds of the examples according to the present invention inhibit the expression of the fibrosis marker gene induced by palmitic acid in the liver cancer cell line HepG2, through which the antifibrotic effect of the compound according to the present invention I can confirm.
  • an animal model of non-alcoholic steatohepatitis fed a methionine- and choline-deficient (MCD) diet to 6-week-old C57BL/6J mice was used.
  • the normal diet group was fed a normal diet (Chow) autonomously, and the MCD group was induced to a non-alcoholic steatohepatitis model through 8 weeks of voluntarily feeding the MCD diet (Molecules 2014, 19, 8189-8211). Animals were reared in a well-ventilated environmental condition maintained at a temperature of 23 ⁇ 2°C and a relative humidity of 55 ⁇ 5%. Fluorescent lighting was provided for about 12 hours per day, and litter was changed once a week.
  • the MCD-fed animals Eight weeks after the normal diet or MCD diet, the MCD-fed animals were administered the drug intraperitoneally once a day for 4 weeks. At this time, all animals maintained the existing diet. Of the MCD-fed animals, the "experimental group” was administered 10 mg/kg of the compound of Example 7, and the “negative control group” was administered intraperitoneally once a day for 4 weeks.
  • the composition of the animal group of this experimental example is shown in Table 9 below.
  • FIGS. 4 to 6 Body weight, feed and drinking water intake are measured once a week, and after 12 weeks of experimentation, serum biochemical indicators (ALT, AST, ALP, TG, Glucose, Albumin) and histopathological indicators (Sirius-Red staining followed by Brunt score evaluation) ) was evaluated, and some of the results are shown in FIGS. 4 to 6.
  • serum biochemical indicators ALT, AST, ALP, TG, Glucose, Albumin
  • histopathological indicators Sirius-Red staining followed by Brunt score evaluation
  • Example compound according to the present invention In order to confirm the inhibitory effect of the Example compound according to the present invention on the LRRK2 wild type and the mutant (G2019S) kinase of LRRK2, BL21-derived E. coli bacteria from a 24-well plate to the log phase. After incubation, MOI (Multiplicity of infection) was infected with 0.4 using T7 phage tagged with LRRK2 wild type or LRRK2 mutation (G2019S). Then, the E. coli bacteria were stirred at 32° C. for 90 to 150 minutes to allow dissolution. The lysate of E.
  • MOI Multiplicity of infection
  • coli bacteria was centrifuged (6,000 xg) and filtered (0.2 um) to transfect the obtained tagged T7 phage into HEK293 cells, and a DNA-tagged kinase protein (LRRK2 or LRRK2 G2019S) was obtained.
  • Streptavidin-coated magnetic beads were treated with a biotinylated low-molecular ligand at room temperature for 30 minutes to prepare an affinity resin.
  • the biotinylated ligand was blocked with excess biotin and washed with Pierce's buffer SeaBlock (1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT) to remove unbound ligand and reduce non-specific binding. I did.
  • the binding reaction was performed by mixing an affinity bead in which a kinase and a ligand were bound obtained from HEK293 cells, and an Example compound contained in 1X buffer.
  • the compound was prepared in 100% DMSO at a concentration of 40X, diluted and used, and all binding reactions were performed in a 384-well plate at a final volume of 0.02 ml. After stirring the plate for 1 hour at room temperature, affinity beads were washed with washing buffer (1x PBS, 0.05% Tween 20), and elution (elution) buffer (1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 ⁇ M non-biotinylated affinity ligand) ) To resuspension.
  • Example 12 100 17.0 4.0 500 3.5 0.8 Example 3 100 17.0 3.5 500 3.1 0.9 Example 7 100 2.9 2.3 500 0.4 1.5 Example 11 100 28.0 7.9 500 6.9 1.7
  • Example 12 100 16.0 3.6 500 3.7 0.5 Example 25 100 49.0 15.0 500 17.0 3.3
  • Example 54 100 24.0 6.3 500 4.1 0.4
  • Example 58 100 5.0 1.4 500 0.7 0.2
  • Example 76 100 3.6 0.9 500 1.1 0.1
  • Example 81 100 0.7 0.0 500 0.6 0.1
  • Example 88 100 73.0 57.0 500 46.0 19.0
  • Example 93 100 60.0 66.0 500 51.0 25.0
  • Example 94 100 70.0 59.0 500 40.0 16.0
  • Example 95 100 68.0 79.0 500 43.0 24.0
  • Example 96 100 0.4 0.8 500 0.0 0.6
  • Example 98 100 18.0 8.2 500 3.5 1.0
  • an NIH-3T3 cell line known as an LRRK2 expressing cell line was used, and a DMEM medium containing 10% of Gibco's FBS and 1% of Penicillin/Streptomycin was used. Using, 5% CO 2 , cultured in an environment at 37°C.
  • Example 7 and LRRK2 inhibitors HG-10-102-01 and GNE0877 (comparative compounds 1 and 2, respectively), MLK inhibitor CEP1347 (comparative compound) 3) were treated at concentrations of 5, 20, 100, and 1000 nM, respectively.
  • MLK inhibitor CEP1347 (comparative compound) 3 were treated at concentrations of 5, 20, 100, and 1000 nM, respectively.
  • a protein was obtained using Lysis buffer (50 mM Tris-HCl (pH7.5), 0.5% TX-100, 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, Protease inhibitor mixture, 0.2 mM PMSF). The obtained protein was quantified using the Thermo Fisher Scientific's BCA kit, and after heating at 75° C.
  • Example compound according to the present invention inhibits LRRK2 phosphorylation at a level similar to that of Comparative Compounds 1 and 2, which are LRRK2 inhibitors, in the NIH-3T3 cell line, which is an LRRK2 expressing cell line.
  • the fetus was isolated from a rat 15-day pregnant, and then the cerebral cortical region was excised and used as a primary cortical neuron. After dispensing into a 12-well plate at 2 ⁇ 10 5 cells and incubating for 24 hours, the cells were replaced with Gibco's Neurobasal medium and cultured. On the 11th day in vitro, LRRK2 G22019S was transformed using Invitrogen's Lipofectamine and Opti-MEM, and 6 hours later, the example compound or the comparative compound was treated at a concentration of 0.01, 0.1, and 1 ⁇ M.
  • the compound of the example according to the present invention protects in a dose-dependent manner against neuronal damage caused by overexpression of the LRRK2 G2019S mutation.
  • the MDCK cell line sufficiently grown in a 96-well plate was washed with phosphate-buffered saline (PBS), followed by 50-100 plaque forming units (PFU). ) Of influenza virus was inoculated for each well. The virus was allowed to stand at 35° C. for about 1 hour to infect cells. After removing the culture solution and washing with phosphate buffered saline, 2 ⁇ g/ml TPCK-trypsin-containing MEM culture solution in which each example compound was diluted at various concentrations was added to each well. On the third day after infection, cell activity was evaluated using MTT (Sigma) [Jang YJ et. al., (2014). Antiviral Res 107:66-75.]. By measuring the absorbance at 540 nm and 690 nm wavelength, 50% cytotoxic concentration (CC 50 ) and 50% effective concentration (EC 50 ) were calculated.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • PFU plaque forming units
  • the compounds of Examples according to the present invention exhibit an effect of inhibiting cytotoxicity (antiviral effect) due to viral infection at a micromolar concentration with respect to the MDCK cell line infected with the influenza virus.
  • the A549 cell line a human lung cancer cell line sufficiently grown in a 24-well plate, was washed with phosphate-buffered saline (PBS), and then 14,000 plaque-forming units (plaque) were washed in each well.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • plaque plaque-forming units
  • PFU forming units
  • TPCK-trypsin-containing RPMI culture solution in which each Example compound was diluted to a concentration of 11, 33, and 100 ⁇ M was added to each well and cultured at 35°C.
  • each cell culture medium was collected after 2 days of culture, diluted 10 times from 10 -1 to 10 -8 , and infected with MDCK cells grown 100% in a 96-well plate.
  • cell activity was measured using MTT (Sigma), and 50% endpoint was calculated using Reed-Muench or Spearman-Karber method. This is expressed as TCID50/ml (tissue culture infective dose 50%), which is a unit expressed as a titer of the dilution factor at which the virus-inoculated cells are infected by 50%.
  • TCID50/ml tissue culture infective dose 50%
  • the negative control group infected the virus, but was not treated with the example compound.
  • a mouse model infected with a mouse-adapted PR8 (hereinafter referred to as "maPR8") virus was used.
  • the model was established by infecting 7-week-old Balb/c mice with a virus corresponding to a titer of 3 MLD 50 (half lethal dose to a mouse) through the nasal route.
  • the compound of Example 4 was intraperitoneally administered one day before virus infection (day 0).
  • the experimental group (Example 4 compound) was administered once a day at a concentration of 10 mg/kg/day for 9 days.
  • mice Three mice were used per group, and the antiviral efficacy was measured by measuring body weight, and individuals with a weight loss of more than 30% from the start of the experiment were euthanized (based on the regulations of the Animal Testing Committee of the Research Institute of Chemical Technology). Ha) [Shin JS et. al., (2017) J Microbiol. 55:979-983].
  • the animal group administered the compound of the embodiment according to the present invention normalizes the body weight of the mouse model infected with the influenza virus and increases the survival rate.

Abstract

본 발명은 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 단백질 키나이제 활성을 억제하여 암, 퇴행성 뇌질환, 비알코올성 지방간 질환, 인플루엔자 등의 예방 또는 치료에 이용될 수 있는 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 단백질 키나아제의 활성을 억제하여 암, 퇴행성 뇌질환, 비알코올성 지방간 질환, 인플루엔자 등을 예방 또는 치료에 이용될 수 있는 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
키나아제(kinase)는 고에너지분자, 특히 ATP의 인산기를 기질로 옮기는 반응을 매개한다. 키나아제는 인산무수 결합을 안정화시키고, 기질과 인산기를 특정한 위치에 자리잡게 하여 반응 속도를 높이는 역할을 담당한다. 음전하를 띤 인산기와 상호작용하여 나타나는 전이상태는 대부분의 경우 양전하를 띤 주변의 아미노산을 통해 정전기적으로 안정화되고, 일부 키나아제는 금속 보조인자를 이용하여 인산기와 배위결합하기도 한다.
키나아제는 기질과 특성에 따라 단백질 키나아제, 지질 키나아제, 탄수화물 키나아제 등 다양한 그룹으로 나뉠 수 있다. 단백질, 지질 또는 탄수화물은 인산화 상태에 따라 활성, 반응성, 다른 분자와 결합할 수 있는 능력 등이 변화할 수 있다. 키나아제는 세포 내 신호전달(signal transduction)에 광범위한 영향을 미치고 세포 내부의 복잡한 생체 메커니즘을 조절한다. 어떤 분자는 인산화를 통하여 활성이 강화되거나 저해되며, 다른 분자와 상호작용하는 능력이 조절될 수 있다. 많은 키나아제가 환경 조건이나 신호에 따라 반응하기 때문에 세포는 키나아제를 통해 상황에 따라 세포 내의 분자를 통제할 수 있다. 따라서 키나아제는 세포의 성장, 분화, 증식, 생존, 물질대사, 신호전달, 세포 수송, 분비 및 그 밖에 수많은 세포반응경로에 매우 중요한 역할을 담당한다.
단백질 키나아제(Protein Kinase)는 단백질의 활성을 증가시키거나 감소시키고, 안정화하거나 분해를 위한 표식이 되기도 하며, 특정한 세포 구획에 위치시키기도 하고, 다른 단백질과의 상호작용을 개시하거나 교란할 수 있다. 단백질 키나아제는 전체 키나아제의 대부분을 차지하는 것으로 알려져 있으며, 중요한 연구대상이 되어 왔다. 단백질 키나아제는 인산분해효소와 함께 세포 신호전달뿐만 아니라 단백질 및 효소 조절 역할을 담당하는데, 세포 단백질은 수많은 공유결합의 대상이지만 인산화반응처럼 가역적인 공유결합은 많지 않기 때문에 단백질의 인산화가 조절적 기능을 갖는 것으로 설명될 수 있다. 단백질 키나아제는 종종 다수의 기질을 가지기도 하고, 때로는 특정 단백질이 하나 이상의 키나아제에 기질로 작용할 수도 있다. 이러한 이유로 단백질 키나아제는 스스로의 활성을 조절하는 인자를 사용하여 명명한다. 예를 들면, 칼모듈린 의존성 단백질 키나아제는 칼모듈린의 조절을 받는다. 때때로 키나아제는 하부 그룹으로 나뉘기도 한다. 예를 들어 제 1형 및 제 2형 고리형 AMP 의존성 단백질 키나아제는 동일한 효소 소단위로 구성되지만 다른 조절 소단위가 고리형 AMP에 결합하여 조절된다.
단백질 키나아제는 단백질의 타이로신(tyrosine), 세린(serine) 또는 트레오닌(threonine) 잔기에 존재하는 하이드록시(hydroxy)기의 인산화(phosphorylation) 반응을 통한 세포내 신호전달 과정에서 중요한 역할을 담당하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다(Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3(2004), 993).
세포가 항상성을 유지하기 위해서는 세포 내 신호전달 과정의 켜짐과 꺼짐이 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 과발현 또는 돌연변이에 의해 정상적인 세포 내 신호전달 과정이 붕괴(주로 세포내 신호전달이 계속되는 상태)되면 각종 암, 염증성 질환, 대사성 질환 또는 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518종이 존재하는 것으로 추정되는데, 크게 타이로신 단백질 키나아제(90종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다.
의학적으로 중요한 세린/트레오닌 키나아제에는 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (Mitogen-activated protein kinase, MAPK)의 군(family)이 포함되며, 이들은 다양한 생물학적 프로세스에 작용한다. MAPK는 특정한 타이로신 및 트레오닌 잔기에서 MAPK 키나아제(MAP2K or MAPKK)에 의해 인산화되는 것에 따라 활성화되며, MAP2K는 세린 및 세린/트레오닌 잔기에서 MAP2K 키나아제(MAP3K, MAPKKK)에 의해 인산화되는 것에 따라 활성화된다. MAP3K 군에는, A/B/C-Raf, MEKK1/4, ASK1/2, MLK1/2/3, MEKK2/3 등을 포함한 몇 가지가 포함되며, 사이토카인, 증식인자 및 환경 스트레스를 포함한 여러 가지 세포외 자극에 따른 MAP3K의 활성화에는 여러 가지 메커니즘이 관계한다.
한편, LRRK2(leucin-rich repeat kinase-2)는 류신 풍부 반복 키나아제 군(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이며, 종간 유사성이 높은 2,527개의 아미노산 배열로 구성되어 있다. LRRK2는 하나의 단백질 안에 GTP 가수분해효소(guanosine triphosphatase; GTPase)와 세린/트레오닌 키나아제(Serine/threonine kinase) 활성을 모두 갖는 특징이 있다. 발현된 LRRK2는 뇌를 포함한 다양한 기관과 조직에서 관찰되고 있으며, 세포수준에서는 세포질 또는 세포막 및 미토콘드리아 외막에서 존재한다.
LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도인지 손상의 전가, L-도파(Dopa) 유도된 운동 이상증, 및 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애와 관련됨이 보고되었다. 또한, LRRK2의 G2019S 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML)뿐만 아니라, 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 등과 같은 비-피부 암 발생 증가와 관련이 있다는 것이 보고된 바 있다. 구체적으로, LRRK2의 G2019S 돌연변이는 LRRK2 키나아제 도메인의 촉매 활성을 증가시킨다. 나아가, 돌연변이 LRRK2는 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 및 강직 척추염과도 관련이 있다는 것이 보고된 바 있다.
이와 같이 부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상적인 세포의 작용으로부터 기인하는 다수의 질환과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 이에 단백질 키나아제 활성을 선택적으로 억제하여 관련 질환을 예방 또는 치료하려는 시도가 이루어지고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 특허출원 제10-2018-0021255호
(특허문헌 2) 국제공개특허 WO 2011/038572
본 발명의 일 측면은 단백질 키나아제 활성을 억제할 수 있는 이미다조피리딘 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 이미다조피리딘 유도체 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 단백질 키나이제 활성을 억제하여 암, 퇴행성 뇌질환, 비알코올성 지방간 질환, 인플루엔자 등을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000001
상기 식에서, Ar은 C6-C20 아릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며, R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 l은 0 내지 3의 정수이며, m은 0 내지 3의 정수이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000002
상기 식에서, R1 내지 R3, l 및 m은 상기 화학식 1의 정의와 동일하며, R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되거나 이웃한 기끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며, n은 0 내지 5의 정수이며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000003
[화학식 4]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000004
상기 식에서, R1 내지 R4, l, m 및 n은 상기 화학식 2의 정의와 동일하다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 5]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000005
상기 식에서, R1 내지 R4, m 및 n은 상기 화학식 2의 정의와 동일하며, p는 0 내지 2의 정수이며, R5 및 R6은 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
하기 화학식 6 또는 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 6]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000006
[화학식 7]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000007
상기 식에서, R1 내지 R6, m, n 및 p는 상기 화학식 5의 정의와 동일하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
1) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
2) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
3) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
4) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
5) (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
6) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
7) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
8) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)메탄술폰아미드;
9) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)메탄술폰아미드;
10) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
11) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
12) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
13) (S)-6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
14) 6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
15) (S)-6-브로모-2-(1-(3,4-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
16) 6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
17) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드;
18) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;
19) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-에틸벤젠술폰아미드;
20) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
21) (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
22) (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
23) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
24) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
25) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
26) 3-((6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
27) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
28) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
29) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
30) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
31) 3-((6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
32) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
33) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
34) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
35) 3-((6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
36) 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드;
37) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
38) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
39) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
40) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
41) 3-((2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
42) 3-((6-브로모-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
43) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
44) 3-(3-(7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일-아미노)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
45) 2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
46) 3-(3-(6-브로모-7-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
47) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
48) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
49) (S)-2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
50) N-(3-(3-(7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
51) N-(3-(3-(6-클로로-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
52) (S)-6-클로로-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
53) (S)-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
54) (S)-(3-(3-(6-클로로-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
55) (S)-(3-(3-(7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
56) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드;
57) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드;
58) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산;
59) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산;
60) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-((디메틸아미노)메틸)벤즈아미드;
61) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
62) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;
63) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
64) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
65) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
66) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
67) (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
68) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
69) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
70) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
71) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
72) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
73) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
74) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
75) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
76) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
77) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
78) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
79) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
80) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
81) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
82) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드;
83) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온;
84) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
85) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
86) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
87) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
88) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
89) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
90) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
91) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온;
92) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
93) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드;
94) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
95) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
96) 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드;
97) (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
98) (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암, 퇴행성 뇌질환, 비알코올성 지방간 질환 및 인플루엔자로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 단백질 키나아제 활성을 억제할 수 있다.
상기 단백질 키나아제는 MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, DLK, LZK, ZAK 및 LRRK2로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 다운 신드롬, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 간경변 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 인플루엔자는 A형 인플루엔자 또는 B형 인플루엔자일 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단백질 키나아제에 대한 활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
특히, 암, 퇴행성 뇌질환, 비알코올성 지방간 질환 또는 인플루엔자 등의 예방, 치료 또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 MLK3 활성 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 농도에 따른 암세포 증식억제활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 암세포 전이억제활성 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 4는 본 발명의 실험예의 동물군에 대한 ALT 평가 결과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실험예의 동물군에 대한 AST 평가 결과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실험예의 동물군에 대한 섬유화 면적 평가 결과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 및 비교화합물들에 대한 LRRK2 인산화 억제 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 및 비교화합물들에 대한 신경세포 손상 보호효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예들과 음성대조군에 대한 항바이러스 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예들과 음성대조군에 대한 항바이러스 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예들과 음성대조군에 대한 항바이러스 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예들과 음성대조군에 대한 항바이러스 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예들과 음성대조군에 대한 항바이러스 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 실시예들과 음성대조군에 대한 항바이러스 효과를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 15는 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 항바이러스 실험 결과인 체중변화를 나타낸 그래프이다.
도 16은 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 항바이러스 실험 결과인 생존률을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 본원에 포함된 본 발명의 바람직한 실시형태 및 실시예의 하기 상세한 기술을 참고하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 기술하는 목적이고 제한하려는 의도가 아닌 것을 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 분야에 공지된 전통적인 의미를 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, 치환기는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
본원에 적절히 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소의 부재 하에 실시될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 각각의 경우, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 한 용어는 다른 2개의 용어 중 하나로 대체될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 다른 설명이 없는 한, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 다른 설명이 없는 한, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄를 비롯한 포화된 1가의 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기는 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자("C1-C20 알킬"), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12 알킬"), 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알킬"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬")를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특히, 달리 특정되지 않는 한, 알킬기는 하나 이상의 할로겐으로, 알킬 잔기 상에 존재하는 수소 원자의 총수까지 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 알킬은 할로겐화된 알킬기, 예를 들어, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 불화된 알킬기, 예컨대, 트라이플루오로메틸(-CF3) 또는 다이플루오로에틸(-CH2CHF2)을 포함한다.
본원에서 임의적으로 치환되는 것으로 기술된 알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 치환기는 달리 설명되지 않는 한 독립적으로 선택된다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 알킬 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일하다. 임의적으로 치환된 알킬기는 전형적으로 1 내지 6개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기를 함유한다.
알킬기에 적합한 임의적인 치환기는, 비제한적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하고, 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 각각은 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고; 각각의 Rx 및 Ry는 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 각각의 R'는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
임의적으로 치환된 알킬기는 치환기를 참고하여 구체적으로 지칭될 수 있다.
예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 할로 치환기로 치환되고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 갖는, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기(즉, "C1-C6 할로알킬", "C1-C4 할로알킬" 또는 "C1-C2 할로알킬")를 지칭한다. 예를 들어, 불화된 알킬 기는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 플루오로알킬기, 예컨대, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알킬기로 구체적으로 지칭될 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알킬은 트라이플루오로메틸(-CF3), 다이플루오로메틸(-CF2H), 플루오로메틸(-CFH2), 다이플루오로에틸(-CH2CF2H) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환되고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 하이드록시를 함유하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기(즉, "C1-C6 하이드록시알킬")를 지칭한다. 따라서, C1-C6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸(-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸(-CH2CH2OH)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 알콕시 치환기로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알콕시알킬기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬옥시 치환기로 치환된다. 이러한 기는 종종 C1-C4 알킬옥시-C1-C6 알킬로 본원에 기술된다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 치환된 또는 비치환된 아미노기로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하고, 이러한 기는 본원에 추가로 정의된다. 아미노알킬기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 아미노 치환기로 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬은, 예를 들어, 아미노메틸(-CH2NH2), N,N -다이메틸아미노에틸(-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-사이클로프로필아미노)프로필(-CH2CH2CH2NH-cPr) 및 N-피롤리딘일에틸(-CH2CH2-N-피롤리딘일)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알켄일"은 다른 설명이 없는 한, 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 전형적으로, 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알켄일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알켄일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알켄일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알켄일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알켄일")를 갖는다. 따라서, 알켄일은, 예를 들어, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함한다. 알켄일기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알킨일"은 다른 설명이 없는 한, 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알킨일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알킨일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알킨일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알킨일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알킨일")를 갖는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함한다. 알킨일기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 다른 설명이 없는 한, 2개의 다른 기를 함께 연결할 수 있는, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 2가 하이드로카빌기를 지칭한다. 종종 알킬렌은 기 -(CH2)n-(이때, n은 1 내지 8이고, 바람직하게는 n은 1 내지 4임)를 지칭한다. 특정되는 경우, 알킬렌은 또한 다른 기로 치환될 수 있고, 적어도 1의 불치환도(즉, 알켄일렌 또는 알킨일렌 잔기) 또는 고리를 포함할 수 있다. 알킬렌의 개방 원자가는 쇄의 반대 단부일 필요는 없다. 따라서, 분지된 알킬렌기, 예컨대 -CH(Me)-, -CH2CH(Me)- 및 -C(Me)2-가 또한 용어 "알킬렌"의 범주에 포함되고, 환형기, 예컨대 사이클로프로판-1,1-다이일 및 불포화기, 예컨대 에틸렌(-CH=CH-) 또는 프로필렌(-CH2-CH=CH-)도 마찬가지이다. 알킬렌기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로알킬렌"은 다른 설명이 없는 한, 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비-인접 탄소 원자가 -N(R)-, -O- 또는 -S(O)x-로 대체된 전술된 알킬렌기를 지칭하고, 이때 R은 수소(H) 또는 적합한 치환기이고, x는 0 내지 2이다. 예를 들어, 기 -O-(CH2)1-4-는 상응하는 알킬렌의 탄소 원자 중 하나가 O로 대체된 "C2-C5"-헤테로알킬렌기이다. 헤테로알킬렌기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 다른 설명이 없는 한, 알킬 부분이 특정 수의 탄소 원자를 갖는 1가 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알콕시"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알콕시"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알콕시")를 갖는다. 예를 들어, C1-C4 알콕시는 메톡시(-OCH3), 에톡시(-OCH2CH3), 이소프로폭시(-OCH(CH3)2), tert-부틸옥시(-OC(CH3)3) 등을 포함한다. 알콕시기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 치환되거나 비치환된다. 특히, 알콕시기는 알킬 부분 상에 존재하는 수소 원자의 총수까지 하나 이상의 할로 원자, 특히 하나 이상의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 기는 특정 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 "할로알콕시", 예를 들어 불화된 경우, 더욱 구체적으로 "플루오로알콕시"기로 지칭되고, 전형적으로 이러한 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 종종 1 또는 2개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 함유한다(즉, "C1-C6 할로알콕시", "C1-C4 할로알콕시" 또는 "C1-C2 할로알콕시"). 더욱 구체적으로, 불화된 알킬기는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 플루오로알콕시기, 예컨대, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알콕시기로 구체적으로 지칭될 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알콕시는 트라이플루오로메틸옥시(-OCF3), 다이플루오로메틸옥시(-OCF2H), 플루오로메틸옥시(-OCFH2), 다이플루오로에틸옥시(-OCH2CF2H) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "티오알콕시"는 다른 설명이 없는 한, 알킬 부분이 특정 수의 탄소 원자를 갖고, 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 임의적으로 치환된 1가 -S-알킬기를 지칭한다. 예를 들어, C1-C4 티오알콕시는 -SCH3 및 -SCH2CH=을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 다른 설명이 없는 한, 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 고리 시스템을 지칭하고, 사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 기본 분자에 연결된 일환형, 스피로환형, 가교되거나 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자("C3-C12 사이클로알킬"), 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬")를 함유한다. 대표적인 예는, 예컨대, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트라이엔, 아다만탄 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 다른 설명이 없는 한, 사이클로알킬 고리, 전형적으로 C3-C8 사이클로알킬을 기술하는 데 사용되고, 알킬렌 연결기, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 기본 분자에 연결된다. 사이클로알킬알킬기는 종종 탄소환형 고리 내의 탄소 원자의 총수 및 연결기에 의해 기술되고, 전형적으로 4 내지 12개의 탄소 원자("C4-C12 사이클로알킬알킬")를 갖는다. 따라서, 사이클로프로필메틸기는 C4-사이클로알킬알킬기이고, 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분 상에서 치환되거나 비치환된다. 종종 사이클로알킬알킬 기는 -L-C3-C8-사이클로알킬로서 본원에 기술되고, 이때 사이클로알킬기는 표시된 탄소 원자의 수를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합인 경우, 상기 기가 사이클로알킬임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로환형" 또는 "헤테로지환형"은 다른 설명이 없는 한, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 비롯한 특정 수의 고리 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 지칭하는 것으로 본원에 상호교환적으로 사용되고, 이때 고리 S 원자는 1 또는 2개의 옥소기로 임의적으로 치환되고(즉, S(O)x, 이때 x는 0, 1 또는 2임), 헤테로환형 고리는 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 기본 분자에 연결된다. 헤테로환형 고리는 하나 이상의 다른 헤테로환형 또는 탄소환형 고리에 대해 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리를 포함하고, 상기 스피로환형, 가교된 또는 융합된 고리는 스스로 불포화 또는 방향성이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있지만, 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로환형 부분의 원자이다. 바람직하게는, 헤테로환형 고리는 고리원으로서 N, O, 및 S(O)q로부터 독립된 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하되, 이러한 헤테로환형 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클릴기는 적합한 치환기, 예를 들어 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다. 이러한 치환기는 기본 분자에 부착된 헤테로환형 고리, 또는 이에 부착된 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리 상에 존재할 수 있다. 또한, 고리 N 원자는 아민, 예컨대, 알킬, 아실, 카바모일, 설폰일 치환기 등에 적합한 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
헤테로사이클은 전형적으로 본원의 정의에 따라 3 내지 12원 헤테로사이클릴기, 바람직하게는 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로사이클릴기를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 헤테로환형기는 3 내지 12개의 고리원(탄소 및 비-탄소 헤테로원자를 둘 다 포함함), 바람직하게는 4 내지 7개의 고리원을 함유한다. 바람직한 특정 실시형태에서, 3 내지 12원 헤테로사이클을 포함하는 치환기는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 모폴린일 또는 티오모폴린일 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 이러한 치환이 화학적 감각에 만족시키는 정도까지 특정 치환기에 대해 기술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
옥소기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일기를 형성하는 경우, 또는 특정 헤테로방향족 고리, 예컨대 트라이아진, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸 등의 경우를 제외하고는, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 보통 연속적으로 연결됨이 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 다른 설명이 없는 한, 특정 길이의 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 연결되는 특정 크기의 헤테로환형기를 기술하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 기는 C1-C4 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착된 임의적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클을 갖는다. 이렇게 표시되는 경우, 이러한 기는 알킬기에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬렌 부분 상에서 및 헤테로환형 고리에 적합한 것으로 기술된 기에 의해 헤테로환형 부분 상에서 임의적으로 치환될 수 있다. 종종 헤테로사이클릴알킬기는 -L-헤테로사이클릴알킬로서 본원에 기술되고, 이때 헤테로사이클릴알킬기는 표시된 수의 고리 원자를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합일 때, 상기 기는 헤테로사이클릴임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴" 또는 "방향족"은 다른 설명이 없는 한, 방향성의 주지된 특징을 갖는 임의적으로 치환된 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리는 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 함유한다. 전형적으로, 아릴기는 고리원으로서 6 내지 20개의 탄소 원자("C6-C20 아릴"), 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자("C6-C14 아릴"), 더욱 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자("C6-C12 아릴")를 갖는다. 융합된 아릴기는 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 아릴 고리(예컨대, 페닐 고리)를 포함할 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 방향족 부분의 원자이다. 예를 들어, 아릴기로는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일 또는 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 다른 설명이 없는 한, 방향족 고리 내의 고리원으로서 특정 수의 고리 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 방향성의 주지된 특징을 갖는 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자의 포함은 5원 고리 및 6원 고리에서 방향성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴기는 5 내지 20개의 고리 원자("5 내지 20원 헤테로아릴"), 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자("5 내지 14원 헤테로아릴"), 더욱 바람직하게는 5 내지 12원 고리 원자("5 내지 12원 헤테로아릴")를 갖는다. 헤테로아릴 고리는 방향성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 기본 분자에 부착된다. 따라서, 6원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있는 반면, 5원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합될 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로방향족 부분의 원자이다. 예를 들어, 비치환된 헤테로아릴기로는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트라이아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피리라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 트라이아진, 나프티리딘 또는 카바졸을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 5 또는 6원 헤테로아릴기는 피롤일, 푸란일, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 피리딘일 및 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
본원에서 임의적으로 치환되는 것으로 기술된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 잔기는 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키고 아릴 및 헤테로아릴 고리의 경우에 방향성이 유지되는 정도까지, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 전형적으로 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 임의적인 치환기를 함유한다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리에 적합한 임의적인 치환기는, 비제한적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하고, 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 각각은 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고; 각각의 Rx 및 Ry는 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 각각의 R'는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬" 알킬렌 또는 유사한 연결기를 통해 기본 분자에 연결된 본원에 기술된 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기는 고리 및 연결기에서 탄소 원자의 총수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다. 전형적으로, 아릴알킬기는 7 내지 16개의 탄소 원자("C7-C16 아릴알킬")를 함유하고, 아릴 부분은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로 표시될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착되고, 방향족 잔기의 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자인 점에서 "아릴알킬"과 상이한 전술된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬기는 종종 치환기를 제외하고 조합된 고리 및 연결기의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 본원에 기술된다. 따라서, 예를 들어, 피리딘일메틸은 C7-헤테로아릴알킬로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 비치환된 헤테로아릴알킬기는 6 내지 20개의 비-수소 원자(C, N, S 및 O 원자를 포함함)를 함유하고, 이때 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5 내지 12개의 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-5 내지 12원 헤테로아릴로 표현될 수 있다. 종종 헤테로아릴알킬기는 -L-헤테로아릴알킬로 본원에 기술되고, 이때 헤테로아릴알킬기는 표시된 수의 고리 원자를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합일 때, 상기 기는 헤테로아릴임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 다른 설명이 없는 한, 헤테로알킬렌 연결기(즉, -O-알킬렌-)를 통해 기본 분자에 부착된 아릴기 및 헤테로아릴기를 지칭하고, 이때 상기 기는 조합된 고리 및 연결기 내의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 기술된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리딘일은 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시로 지칭될 것이다.
아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시는 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 치환기는 기의 2가 연결기 부분 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 임의적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬기 또는 알콕시기에 대해 전술된 바와 동일한 반면, 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴기 또는 헤테로아릴기에 대해 전술된 바와 동일하다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시"는 다른 설명이 없는 한, -OH 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아실옥시"는 다른 설명이 없는 한, 1가 기 -OC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖는다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -OC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대, -OC(O)CH3을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은 다른 설명이 없는 한, 1가 기 -C(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기, 예컨대, -F, -OH 또는 알콕시로 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, 임의적으로 치환된 -C(O)C1-C4 알킬은 비치환된 아실기, 예컨대 -C(O)CH3(즉, 아세틸) 및 -C(O)CH2CH3(즉, 프로피오닐), 및 치환된 아실기, 예컨대 -C(O)CF3(트라이플루오로아세틸), -C(O)CH2OH(하이드록시아세틸), -C(O)CH2OCH3(메톡시아세틸), -C(O)CF2H(다이플루오로아세틸) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아실아미노"는 다른 설명이 없는 한, 1가 기, -NHC(O)알킬 또는 -NRC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된다. 따라서, C1-C4 아실아미노는 -NHC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대, -NHC(O)CH3을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시"는 다른 설명이 없는 한, 임의적으로 치환된 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "아릴아미노" 또는 "헤테로아릴아미노"는 다른 설명이 없는 한, 임의적으로 치환된 -NH-아릴, -NR-아릴, -NH-헤테로아릴 또는 -NR-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같고, R은 아민에 적합한 치환기, 예컨대, 알킬, 아실, 카바모일 또는 설폰일 기 등을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 다른 설명이 없는 한, -C≡N기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "비치환된 아미노"는 다른 설명이 없는 한, 기 -NH2를 지칭한다. 아미노가 치환되거나 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 이러한 용어 형태 -NRxRy의 기를 포함하고, 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소(H), 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실, 티오아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 경우에 특정 수의 원자를 갖고 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 예를 들어, "알킬아미노"는 기 -NRxRy(이때, Rx 및 Ry 중 하나는 알킬 잔기이고 다른 하나는 H임)를 지칭하고, "다이알킬아미노"는 -NRxRy(이때, Rx 및 Ry 둘 다는 알킬 잔기임)를 지칭하고, 이때 알킬 잔기는 특정 수의 탄소 원자(예컨대, -NH-C1-C4 알킬 또는 -N(C1-C4 알킬)2)를 갖는다. 전형적으로, 아민 상의 알킬 치환기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 용어는 또한 Rx 및 Ry가 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성하는 형태를 포함하고, 이들 각각은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리에 대해 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환되고, N, O 및 S(O)x(이때, x는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있되, 이러한 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "임의적으로 치환된" 및 "치환된 또는 비치환된"은 기술되는 특정 기가 비-수소 치환기(즉, 비치환된)를 전혀 갖지 않을 수 있거나, 상기 기가 하나 이상의 비-수소 치환기(즉, 치환된)를 가질 수 있음을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 치환기의 총수는 기술되는 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적인 치환기가 이중 결합을 통해 부착되는 경우(예컨대, 옥소(=O) 치환기), 상기 기는 이용가능한 원자가를 점유하여 포함되는 다른 치환기의 총수는 2만큼 감소된다. 임의적인 치환기가 대체물의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이하다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 임의적인 치환기의 수 및 성질은 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지로 제한될 것임을 이해할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000008
상기 식에서,
Ar은 C6-C20 아릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며,
R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 l은 0 내지 3의 정수이며, m은 0 내지 3의 정수이고,
여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000009
상기 식에서,
R1 내지 R3, l 및 m은 상기 화학식 1의 정의와 동일하며,
R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되거나 이웃한 기끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며,
n은 0 내지 5의 정수이며,
여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
또한, 구체적으로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시될 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000010
[화학식 4]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000011
상기 식에서,
R1 내지 R4, l, m 및 n은 상기 화학식 2의 정의와 동일하다.
또한, 구체적으로 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 5로 표시될 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000012
상기 식에서,
R1 내지 R4, m 및 n은 상기 화학식 2의 정의와 동일하며,
p는 0 내지 2의 정수이며,
R5 및 R6은 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고,
여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 구체적으로 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 하기 화학식 6 또는 화학식 7로 표시될 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000013
[화학식 7]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000014
상기 식에서,
R1 내지 R6, m, n 및 p는 상기 화학식 5의 정의와 동일하다.
또한, 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
2) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
3) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
4) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
5) (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
6) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
7) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
8) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)메탄술폰아미드;
9) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)메탄술폰아미드;
10) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
11) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
12) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
13) (S)-6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
14) 6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
15) (S)-6-브로모-2-(1-(3,4-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
16) 6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
17) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드;
18) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;
19) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-에틸벤젠술폰아미드;
20) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
21) (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
22) (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
23) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
24) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
25) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
26) 3-((6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
27) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
28) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
29) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
30) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
31) 3-((6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
32) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
33) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
34) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
35) 3-((6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
36) 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드;
37) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
38) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
39) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
40) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
41) 3-((2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
42) 3-((6-브로모-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
43) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
44) 3-(3-(7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일-아미노)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
45) 2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
46) 3-(3-(6-브로모-7-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
47) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
48) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
49) (S)-2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
50) N-(3-(3-(7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
51) N-(3-(3-(6-클로로-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
52) (S)-6-클로로-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
53) (S)-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
54) (S)-(3-(3-(6-클로로-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
55) (S)-(3-(3-(7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
56) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드;
57) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드;
58) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산;
59) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산;
60) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-((디메틸아미노)메틸)벤즈아미드;
61) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
62) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;
63) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
64) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
65) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
66) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
67) (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
68) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
69) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
70) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
71) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
72) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
73) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
74) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
75) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
76) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
77) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
78) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
79) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
80) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
81) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
82) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드;
83) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온;
84) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
85) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
86) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
87) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
88) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
89) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
90) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
91) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온;
92) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
93) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드;
94) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
95) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
96) 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드;
97) (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온; 및
98) (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, F, Cl, Br 및 I로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
상기 용매화물은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올 또는 물을 포함하는 분자 복합체를 포함할 수 있다. 상기 용매 분자가 물인 복합체는 수화물이라고도 지칭된다.
본 발명의 화합물은 입체 이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식의 화합물의 입체 이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 형태 이성질체, 및 본 발명의 화합물의 호변 이성질체(1개 초과의 유형의 이성질성을 나타내는 화합물을 포함함) 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 포함할 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상 이성질체 둘다를 등몰량으로 함유하는 결정의 하나의 균질한 형태가 생산되는 전술한 라세미체 화합물(진정한 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2개 유형의 결정이 등몰량으로 생산되는 라세미 혼합물 또는 응집물이다.
본 발명의 화합물은 호변 이성질성 및 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 가지 호변 이성질 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질 형태가 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 호변 이성질체는 용액 중 호변 이성질체 집합의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 하나의 호변 이성질체가 기술될 수 있지만, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
또한, 일부 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애 이성질체는 분자의 다른 부분 및 단일 결합의 양 말단의 치환기와의 입체적인 상호작용이 비대칭적이기 때문에 분자 내의 단일 결합 주위의 회전이 방해받거나 상당히 느려지는 경우 발생하는 형태 입체 이성질체이다. 회전장애 이성질체의 상호전환은 소정 조건 하에 분리 및 단리가 가능하도록 충분히 느리다. 열적 라세미화의 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 방법은 광학적으로 적합한 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초유동 임계 크로마토그래피(SFC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물(제공된 화학식 중 하나에 인용된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨)을 포함한다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 적절한 동위원소-표지된 시약을 달리 사용된 비-표지된 시약 대신에 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 본원에 기술된 바와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 암, 퇴행성 뇌질환, 비알코올성 지방간 질환 및 인플루엔자로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 예방 및 치료하는 용도로 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 키나아제 활성을 억제할 수 있다.
예를 들어, 단백질 키나아제 활성에 있어, MAPK 경로에는 ERK1/2 모듈, JNK/p38 모듈, ERK5 모듈 등이 있다.
ERK1/2 모듈에 있어서, MAPK 1/2 신호전달 케스케이드는 수용체 티로신 키나아제 (RTK)로의 리간드 결합에 의해 활성화되며, 활성화된 수용체는 어댑터 단백질 Grb2 및 SOS를 동원하고 인산화하고, 이는 이어서 막-결합 GTPase Ras와 상호작용하고, 이의 활성화를 야기한다. 이의 활성화된 GTP-결합 형태에서, Ras는 Raf 키나아제 (A-Rf, B-Raf, 및 C-Raf/Raf-1)를 동원하고 활성화한다. 활성화된 Raf 키나아제는 MAPK 1/2 (MKK1/2)를 활성화시키고, 이는 차례로 ERK1/2의 활성화 서열 Thr-Glu-Tyr에서 트레오닌 및 티로신 잔기의 인산화를 촉매화한다.
JNK/p38 모듈에 있어서, 업스트림 키나아제, MAP3K, 예를 들면, MEKK1/4, ASK1/2, 및 MLK1/2/3은, MAP2K3/6 (MKK3/6), MAP2K4 (MKK4), 및 MAP2K7(MKK7)을 활성화시킨다. 이들 MAP2K는 이어서 JNK1, JNK2, 및 JNK3, 뿐만 아니라 p38 α/β/γ/δ를 포함하는 JNK 단백질 키나아제를 활성화시킨다. 이의 기능을 실행하기 위해, JNKs는 c-Jun, ATF-2, NF-ATc1, HSF-1 및 STAT1을 포함하는 수개의 전사 인자를 활성화시킨다.
ERK5 모듈에 있어서, MAP2K5 (MKK5)의 키나아제 업스트림은 MEKK2 및 MEKK3이다.
따라서, MAPK 경로에 있어 MAP3K에 속하는 단백질 키나아제의 활성을 억제하여 업스트림을 막아 관련된 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
한편, LRRK2 또는 LRRK2 돌연변이는 대다수의 퇴행성 뇌질환 환자에게서 발견되고 있다. LRRK2 키나제 도메인에 존재하는 돌연변이는 LRRK2 키나제 활성의 향상을 야기한다. 인간 뇌에서 LRRK2 발현은 파킨슨 질환에 의해 영향받은 뇌의 동일한 부위에서 가장 높고, LRRK2는 파킨슨 질환의 특징인 루이소체에서 발견되고 있다. 또한, LRRK2 돌연변이는 알츠하이머 질환-유사 병리학과 관련되어 있고, 이는 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환 둘 다에서 신경퇴행성 경로 사이에 부분적으로 중첩될 수가 있다.
따라서, LRRK2에 대한 강력한 선택적 뇌 침투 단백질 키나제 억제제를 사용함으로써 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환 등의 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 단백질 키나아제는 MLK 패밀리(Mixed lineage kinase family) 또는 LRRK2일 수 있으며, 상기 MLK 패밀리는 MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, DLK, LZK 또는 ZAK로 이루어질 수 있다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 다운 신드롬, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 간경변 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 인플루엔자는 A형 인플루엔자 또는 B형 인플루엔자일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 증식성, 염증성, 감염성, 신경적 또는 심혈관 장애를 치료하는데 유용한 양, 또는 상기 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 상기 질환의 증식을 억제할 수 있는 최소한의 양 이상을 말한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
용어 "대상"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물에게 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구(경비, 경폐, 정맥내, 직장내, 피하, 근육내, 경피 등)에 의해, 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 실제의 치료에 사용하여 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 그 유효성분인 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정된다. 예를 들면, 경구 투여의 경우, 성인(체중 60kg으로 함) 1일당 대체로 0.001 내지 3,000mg/Kg의 범위에서, 1회 또는 여러 회로 나누어 적당히 투여될 수 있으며, 이틀당, 일주일당 또는 한달당에 1회 또는 다회로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절히 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
경구 투여용 액체 투약 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투약 형태는 당해기술에서 통상적으로 사용된 하기 예의 불활성 희석제를 함유할 수 있다: 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들면, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 아쥬반트 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능 제제, 예를 들면, 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액이다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 블랜드고정유가 이용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사 가능 매질에서 용해 또는 분산될 있는 멸균된 고형 조성물의 현태로 멸균제를 편입시켜 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속하기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 느린 흡수가 종종 요망된다. 이것은 좋지 못한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다.
화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 그것의 용해 속도에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에서 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드에서 화합물의 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 폴리머의 비 및 이용된 특정 폴리머의 본성에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능 제형은 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에서 화합물을 포획하여 또한 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 있는 좌약이고, 이 좌약은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 수 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물과 제조될 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 1종 이상의 부형제 전술한 바와 같은 1종 이상의 부형제와의 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물, 방출 조절 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 그와 같은 고체 투약 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그와 같은 복용 형태는, 정상 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들) 만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 요구되는 대로, 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 혼합된다. 안과 제형, 귀물약, 및 안약은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체에의 제어된 절단을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그와 같은 복용 형태는 화합물을 적절한 매질에서 용해 또는 분산시켜 만들어질 수 있다. 흡수 촉진제는 피부를 가로질로 화합물의 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔에서 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물은 항암제와 함께 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위해 암이 있는 대상체에게 투여된 임의의 제제를 의미한다.
병용 요법은 동반하여 또는 순차적으로 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 치료제는 대상에게 투여되는 1종의 조성물에 조합될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 사용된다. 또한 본 발명의 화합물은 세포독성 약물, 방사선요법, 및 면역요법으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제와 함께 투여될 수 있다.
추가 제제들은 다중 투약량 요법의 일부로서 제공된 병용 요법으로부터 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제제들은 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 복용 형태의 일부일 수 있다. 병용 요법의 일부로서 투여된다면, 2종의 치료제는 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로 제공될 수 있다. 병용 요법은 본 명세서에서 기재된 치료적 징후 중 임의의 것을 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 병용 요법은 대상에서 증식성 장애(예를 들면, 암)를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 대상에서 전술한 질환을 억제하는 것에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나, 이것에 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 일반적으로 생체내, 시험관내, 및 생체외 물질을 포함하고, 또한, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그것의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 그것의 추출물; 그리고 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 그것의 추출물을 포함한다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 본 발명에서 암, 퇴행성 뇌질환, 비알코올성 지방간 질환, 인플루엔자 등의 예방 또는 치료에 유용한 효과가 있음을 실험을 통해 확인하였다.
먼저, 본 발명에 따른 화합물의 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기 실험예 1 및 2와 같은 실험을 수행한 결과, 본 발명의 실시예 화합물은 MLK 패밀리에 대한 저해활성이 있는 것으로 확인되며, 나노몰 단위의 우수한 저해활성을 갖는 것으로 나타내는 것을 확인할 수 있어 본 발명에 따른 화합물은 상기 열거된 효소 관련 질환뿐 아니라, 이로부터 유도되는 암의 예방 또는 치료의 용도로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명에 따른 화합물에 대하여, 하기 실험예 3 내지 6과 같이 다양한 암세포주를 대상으로 암세포 증식 억제활성을 평가한 결과, 놀랍게도 우수한 활성을 확인하였을 뿐 아니라, 하기 실험예 7에서와 같이, 암전이를 억제하여 우수하게 암세포 증식을 억제(암세포 사멸)하는 것으로 확인한 바, 본 발명 화합물이 암의 예방 또는 치료에 유용함을 알 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 화합물에 대하여, 하기 실험예 8 및 9와 같이 인간 간암 세포주를 대상으로 비알코올성 지방간염의 일 증상인 섬유증 억제활성을 평가한 결과, 우수한 항섬유증 효과를 확인하였으며, 하기 실험예 10과 같이 MCD 식이에 의해 유도된 비알코올성 지방간염에 대한 평가지표를 개선하는 것으로 확인한 바, 본 발명 화합물이 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료에 유용함을 알 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 화합물에 대하여, 하기 실험예 11 내지 13과 같이 LRRK2에 대한 우수한 저해 활성을 확인한 바, 본 발명 화합물의 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약물로서 유용함을 알 수 있었다.
또한, 본 발명에 따른 화합물에 대하여, 하기 실험예 14 내지 16과 같이 항바이러스에 대한 우수한 효과를 확인한 바, 본 발명 화합물의 인플루엔자의 예방 또는 치료용 약물로서 유용함을 알 수 있었다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명의 화합물들은 일 예들로 다음과 같은 합성방법 1 내지 3에 의해 제조될 수 있다.
참고로, 하기 합성방법 1과 같이, 화합물 B 제조 단계에서 피리딘 고리에 할로겐 원자(X)를 치환시킨 후 반응을 진행시킬 수 있고, 반응 완료 후 상기 할로겐 원자(X)를 제거하는 단계를 더 진행하거나, 상기 할로겐 원자(X)를 제거하지 않을 수 있다.
또한, 하기 합성방법 2의 화합물 C 제조 단계에서와 같이, 피리딘 고리에 할로겐 원자(X)를 치환시키지 않고 반응을 진행시킬 수도 있다.
<합성방법 1>
Figure PCTKR2020011663-appb-I000015
<합성방법 2>
Figure PCTKR2020011663-appb-I000016
<합성방법 3>
Figure PCTKR2020011663-appb-I000017
실시예 1: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
상기 실시예 1의 화합물은 상기 합성방법 1에 따라, 구체적으로 하기 반응식 1과 같은 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2020011663-appb-I000018
1-1. 화합물 b의 합성
4-morpholinoaniline(1 eq), hexane-2,5-dione(1 eq), MeOH, ceric ammonium nitrate(0.05 eq)를 혼합한 후 상온에서 3 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(silicagel, Hexane/EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 a를 얻었다(74%).
두 개의 용기 각각에 dimethylformamide를 넣고 0 ℃로 온도를 떨어뜨린다. 화합물 a(1 eq)와 phosphoryl chloride(1.2 eq)를 각각 첨가하여 용해시킨다. phosphoryl chloride(in DMF)를 화합물 a(in DMF)에 천천히 첨가하여 교반시킨다. 반응이 완료된 후 20 % NaOH를 사용해 pH 14를 맞춘 후 얻어진 고체를 필터한 후, 물로 세척하고 건조하여 목적 화합물 b를 얻었다(86 %).
1-2. 화합물 g의 합성
4-chloropyridin-2-amine(1 eq), N-bromosuccinimide(1.05 eq), acetonitrile을 혼합한 후 상온에서 12 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, EtOAc로 희석하고 1N NaOH, 물, brine으로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 뒤 농축하였다. 조생성물을 재결정(DCM/Hxane)하여 목적 화합물 c를 얻었다 (70 %).
화합물 c(1 eq), H2SO4를 0 ℃에서 혼합한 후, HNO3(1.07 eq)를 넣고 55 ℃로 가열하여 1 시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 ice crush를 넣고 NaOH를 사용해 pH 7을 맞추었다. 고체를 필터 한 후, 물로 세척하고 건조하여 목적 화합물 d를 얻었다(66 %).
화합물 d(1 eq), (s)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine(1.2 eq), trimethylamine(4 eq), EtOH을 혼합한 후 80 ℃로 가열하여 2 시간 교반시킨다. 반응 혼합물의 온도는 -20 ℃까지 떨어뜨린. 고체를 필터한 후, 물로 세척하고 건조하여 화합물 e를 얻었다(73 %).
화합물 e(1 eq), TFA(26.1 eq), DCM을 혼합한 후 상온에서 3 시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 DCM 첨가 후 증발시키는 작업을 반복한 후 건조하여, 화합물 f를 얻었다.
화합물 f(1 eq), ethanesulfonyl chloride(1.1 eq), trimethylamine(5 eq), dichloromethane을 -5 ℃에서 혼합한 후 1 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한다. 고체를 필터한 후, 물로 세척하고 건조하여 화합물 g를 얻었다 (98 %).
1-3. 최종 생성물 h의 합성
상기 합성예에서 수득한 화합물 b(1 eq)과 화합물 g(1 eq), sodium dithionite(4.09 eq), EtOH을 혼합한 후 2 일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, EtOAc로 희석하고 물과 brine으로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨 뒤 농축하였다. 조생성물은 컬럼크로마토그래피(silicagel column, Hxane/EtOAc)로 정제하여 최종생성물 h를 얻었다(60 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz 2H), 3.20 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 5.62 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 12.66 (s, 1H)
이하, 상기 대표 합성방법 1에 의거하여 실시예 2 내지 실시예 25의 화합물을 합성하였다.
실시예 2: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000019
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.40 Hz, 3H), 2.02 (m, 3 H), 2.12 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.09 (q, J=7.11 Hz, 2H), 3.18 (t, J=4.3 Hz, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.74 (t, J=4.30 Hz, 4H), 5.63 (m, 1H), 5.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.54 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.66 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 12.68 (s, 1 H).
실시예 3: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000020
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.47(m, 4H), 2.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.09 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.57 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.68 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.8, 1H), 7.45 (t, J=8.1, 1H), 7.97 (s, 1H), 12.70 (s, 1H).
실시예 4: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000021
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.4 Hz , 3H), 1.98 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.32 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.72 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.09 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.68 (m, 1H), 4.15 (t, J=5.6 Hz, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 12.68 (s, 1H).
실시예 5: (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000022
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.09 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.30 (m,1H), 3.36 (m, 1H), 3.60 (m,10H), 5.63 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 12.74 (s, 1H).
실시예 6: (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000023
1H NMR (300 MHz , DMSO-d 6) δ 1.19 ( t, J=7.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.58 (m, 7H), 5.63 (m, 1H), 5.77 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.74 (s, 1H).
실시예 7: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000024
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.91(s, 3H), 2.13(m, 1H), 2.31 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.73 (s, 1H).
실시예 8: N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000025
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.89 (s, 6H), 2.11 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 3.08 (m, 5H), 3.29 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 12.70 (s, 1H).
실시예 9: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000026
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 12.72 (s, 1H).
실시예 10: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000027
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.95 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 3.10 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.67 (m, 5H), 5.65 (m, 1H), 5.80 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.69 (d, = 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.78 (s, 1H).
실시예 11: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000028
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.88 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
실시예 12: (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000029
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 1.19 (t, J=7.3, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.09 (m, 5H), 3.28 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.77 (d, J=8.4, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.31 (d, J=6, 1H), 7.52 (m ,1H), 7.98 (s, 1H), 10.04 (br. s., 1H), 12.71 (s, 1H).
실시예 13: (S)-6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000030
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J = 7.4, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.78 (s, 1H).
실시예 14: 6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000031
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.3 Hz 3H), 1.95 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.09 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
실시예 15: (S)-6-브로모-2-(1-(3,4-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000032
1H NMR (300 MHz , DMSO-d 6) δ 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.67(m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.98 (d, J=1.5, 1H), 12.75 (s, 1H).
실시예 16: 6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000033
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.74 (s, 1H).
실시예 17: 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000034
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.80 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.00 (s, 3H), 12.80 (s, 1H).
실시예 18: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000035
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.30 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.08 (q, J=7.26 Hz, 2 H), 3.29 (m, 1H), 3.36 (m, 1H,) 3.51 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.92 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (t, J=7.68 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.76 (br. s., 1H).
실시예 19: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-에틸벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000036
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.97 (t, J=7.2, 3H), 1.18 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.08 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.62 (m ,1H), 5.77 (m ,1H), 6.64 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.81 (t, J=7.8, 1H), 7.92 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H).
실시예 20: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000037
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=6.5 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.08 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 5.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66 (t, 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
실시예 21: (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000038
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 12.69 (s, 1H).
실시예 22: (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000039
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.10 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.65 (m ,1H), 3.84 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.02 (d, J=8 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.4, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).
실시예 23: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000040
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 ( t, J=7.1 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (m. 1H), 3.36 (m. 1H), 3.51 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.50 (br. s., 2H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 12.74 (s, 1H).
실시예 24: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000041
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.47(br. s., 2H), 7.6 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.00 (m, 3H), 12.43(br. s., 1H).
실시예 25: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000042
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.08 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.35 (d, J=7 Hz, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 12.70 (s, 1H).
이하, 상기 대표 합성방법 3에 의거하여 실시예 26 내지 실시예 48의 화합물을 합성하였다.
실시예 26: 3-((6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000043
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.89 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.91 (s, 1H).
실시예 27: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000044
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.00 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.63 (s, 6H), 6.60 (s, 1H), 7.19 (s, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
실시예 28: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000045
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.00 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.62 (br. s., 8H), 6.58 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.58 (m, 4H), 8.19 (s, 1H) 12.85 (br. s., 1H).
실시예 29: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000046
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.95 (t, J= 4.2 Hz 4H), 3.67 (t, J=4.2 Hz, 4H), 6.64 (s, 1H), 7.20 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
실시예 30: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000047
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.32(m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
실시예 31: 3-((6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000048
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.9 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 7.19 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.87 (s, 1H).
실시예 32: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000049
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.84 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
실시예 33: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000050
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.82 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
실시예 34: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000051
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.82 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
실시예 35: 3-((6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000052
1H NMR (300 MHz , DMSO-d 6) δ 1.92 (s, 3H), 2.00 (s, 3 H), 6.60 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
실시예 36: 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000053
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.93 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.20 (s, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.56 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 8.22 (s., 1H), 8.53 (s, 1H) 12.86 (br. s., 1H).
실시예 37: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000054
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 1.99 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 6.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1 H), 8.49 (s, 1H), 12.80 (s., 1H).
실시예 38: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000055
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.99 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 2.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.57 ((t, J=4.7 Hz, 4H), 4.12 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.32(m, 2H), 7.43 (t, J=8.1, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
실시예 39: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000056
1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) δ 1.95 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 2.72 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J=5.8 Hz, 4H), 4.14 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).
실시예 40: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000057
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.96 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.19 (t, J=3.8 Hz, 4H), 3.76 (t, , J = 3.8 Hz, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.07 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.19 (s, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 12.78 (s, 1H).
실시예 41: 3-((2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000058
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.98 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 6.14 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
실시예 42: 3-((6-브로모-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000059
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.26(m, 5H), 7.44 (m, 1H), 7.55 (m 1H), 8.19 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 12.82 (s, 1H).
실시예 43: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000060
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.97 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 7.18(m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.55 (m, 4H), 8.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.82 (br. s., 1H).
실시예 44: 3-(3-(7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일-아미노)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000061
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.00 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.52 (br. s., 2H), 7.60 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.10 (s, 1H) 12.72 (br. s., 1H).
실시예 45: 2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000062
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.97 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (m, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (m, J=9Hz, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 12.60 (s, 1H).
실시예 46: 3-(3-(6-브로모-7-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000063
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.98(m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.80 (d, J=9 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.57(m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.68 (s, 1H).
실시예 47: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000064
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.3, 2H), 8.69 (d, J=3.9, 1H), 12.87 (s, 1H).
실시예 48: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000065
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.09 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.87 (d, J=4.7, 2H), 7.19 (s, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.9, 3H), 12.8 (s, 1H).
이하, 상기 대표 합성방법 1에 의거하여 실시예 49 내지 실시예 54의 화합물을 합성하였다.
실시예 49: (S)-2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000066
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.36, 3 H), 2.11 (s, 4 H), 2.45 (s, 4 H), 3.03 (br. s., 2 H), 3.55 (m, 3 H), 3.85 (m, 1 H), 5.01 (d, J=8.47, 1 H), 5.74 (br. s., 1 H), 6.09 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 6.73 (m, 2 H), 6.92 (d, J=8.01, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 11.56 (br. s., 1 H).
실시예 50: N-(3-(3-(7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000067
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.26, 3 H), 1.96 (m, 8 H), 2.28 (br. s., 1 H), 2.33 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.11 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.67 (m, 3 H), 4.83 (br. s., 1 H), 6.34 (d, J=5.4, 1 H), 6.49 (d, J=6.98, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.27 (d, J=8.29, 1 H), 7.43 (d, J=8.38, 1 H), 7.77 (d, J=5.22 Hz, 1 H), 9.92 (br. s., 1 H), 12.46 (br. s., 1 H).
실시예 51: N-(3-(3-(6-클로로-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000068
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.88 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 5.62 (m, 1H), 6.04 (d, J=7.40, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.60, 1H), 7.42 (d, J=8.80 1H), 7.88 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.70 (s, 1H).
실시예 52: (S)-6-클로로-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000069
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.36, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.73 (t, J=5.70, 2 H), 3.09 (q, J=7.50, 2 H), 3.30 (m, 1 H), 3.33 (m,4H), 3.36 (m, 1 H), 3.54 (m, 5 H), 3.69 (m, 1 H), 4.16 (t, J=5.70, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 6.05 (d, J=8.30, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.10 (d, J=9.03, 2 H), 7.25 (d, J=8.94, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 12.67 (s, 1 H).
실시예 53: (S)-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
Figure PCTKR2020011663-appb-I000070
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.40, 3 H), 1.98 (s, 4H), 2.28 (br. s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.73 (t, J=5.80, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.59 (m, 6H), 4.15 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 6.33 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.49 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H).
실시예 54: (S)-(3-(3-(6-클로로-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000071
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.5, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.68 (m, 8H), 6.06 (d, J=8.0, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.5, 1H), 7.54 (d, J=8.4, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.72 (s, 1H).
이하, 상기 대표 합성방법 2에 의거하여 실시예 55의 화합물을 합성하였다.
실시예 55: (S)-(3-(3-(7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000072
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.5, 3H), 2.03 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 3.68 (m, 8H), 4.85 (br. s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.18 (br. s, 1H), 12.43 (br. s, 1H).
이하, 상기 대표 합성방법 1에 의거하여 실시예 56 내지 실시예 87의 화합물을 합성하였다.
실시예 56: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000073
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.27 (d, J=7.2, 6H), 1.38 (t, J=7.4, 7.4, 4H), 2.09 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 3.03 (m, 7H), 3.56 (m, 3H), 3.83 (m, 3H), 5.02 (d, J=7.9, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.4 (d, J=7.5, 1H), 7.63 (t, J=7.8, 7.8, 1H), 7.92 (br. s, 1H), 8.13 (s, 2H), 11.39 (s, 1H).
실시예 57: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000074
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (m, 10H), 2.1 (s, 4H), 2.43 (m, 4H), 3.02 (m, 5H), 3.1 (br. s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.81 (m, 3H), 5.03 (d, J=8.2, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.2, 2H), 8.16 (m, 3H), 8.53 (br. s, 1H), 11.69 (br. s, 1H).
실시예 58: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산
Figure PCTKR2020011663-appb-I000075
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J=7.5, 7.5, 3H), 2 (br. s, 3H), 2.11 (br. s, 1 H), 2.31 (br. s, 1H), 2.39 (br. s, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.6, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.57 (br. s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.6, 1H), 12.75 (br. s, 1H).
실시예 59: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산
Figure PCTKR2020011663-appb-I000076
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.3, 7.3, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.78 (d, J=8.4, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.1 (d, J=8.4, 2H), 12.75 (s, 1H).
실시예 60: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-((디메틸아미노)메틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000077
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.4, 7.4; 3H), 2.09 (s, 4H), 2.38 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8; 2H), 3.03 (dt, J=11.5, 7.3, 7.3, 2H), 3.56 (m, 5H), 3.84 (dd, J=10.7,5.7; 1H), 5.02 (d, J=8.1; 1H), 5.73 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.5; 1H), 7.6 (t, J=7.8, 7.8; 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.5; 1H), 8.14 (s, 1H), 11.65 (br. s, 1H).
실시예 61: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000078
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.4, 7.4, 3H),1.47 (br. s, 2H), 1.55 (m, 3H), 2.12(s, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.51 (br. s, 3H), 3.03(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.56 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 5.03 (d, J=8.2, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.59 (br. s, 2H), 8.15 (s, 1H), 11.82 (s, 1H).
실시예 62: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000079
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.5, 7.5, 3H), 2.11 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.48 (m, 4H), 2.61 (t, J=5.7, 5.7, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.85 (dd, J=10.5, 5.6, 1H), 5.04 (d, J=7.7, 1H), 5.73 (br. s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.1 (br. s, 1H), 7.34 (d, J=8.2, 2H), 7.98 (d, J=8.2, 2H), 8.17 (s, 1H), 12.37(br. s, 1H).
실시예 63: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000080
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.4, 7.4; 3H), 2.12 (s, 7H), 2.46 (m, 8H), 2.67 (br. s; 1H), 3.03 (m, 5H), 3.57(m, 5H), 3.85 (dd, J=10.6, 5.7, 1H), 5.05 (d, J=7.9, 1H), 5.74 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.32 (m, J=8.0, 2H), 7.6 (m, J=7.9, 2H), 8.17 (s, 1H), 12.76 (br. s, 1H).
실시예 64: (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000081
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.5, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 12 H), 3.03 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.54 (m, 4 H), 3.85 (m, 1 H), 5.02 (d, J=7.7, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8.0, 1 H), 7.47 (t, J=7.9, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 12.11 (br. s., 1 H).
실시예 65: (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000082
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J=7.5, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 2.40 (m, 6 H), 2.64 (m, 8 H), 3.09 (q, J=8.0, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.27 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 5.78 (d, J=8.0, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.06 (d, J=8.0, 1 H), 7.50 (t, J=8.1, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 12.72 (br. s., 1 H).
실시예 66: (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000083
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.38 (t, J=7.5, 3 H), 2.09 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.48 (m, 4 H), 2.67 (m, 4 H), 3.04 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.58 (m, 3 H), 3.81 (m, 4 H), 3.89 (m, 1 H), 5.04 (d, J=7.4, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.05 (d, J=7.5, 1 H), 7.50 (t, J=7.8, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 8.19 (m, 1 H), 9.24 (m, 1 H), 12.38 (m, 1 H).
실시예 67: (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000084
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.39 (t, J=7.3, 7.3, 2.14 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.48 (br. s, 8H), 3.05 (m, 2H), 3.58 (m, 5H), 3.89 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.6 (d, J=7.5, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.14 (m, 1H).
실시예 68: (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000085
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.38 (t, J=7.4, 7.4, 3H), 2.14 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 3.57 (m, 5H), 3.88 (m, 3H), 5.06 (d, J=7.5, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
실시예 69: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000086
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.0, 7.0, 3H), 2.11(m, 4H), 2.45(m, 4H), 2.53 (br. s, 4H), 2.64 (t, J=6.0, 6.0, 2H), 3.02(m, 2H), 3.47 (dd, J=10.3, 4.1, 1H), 3.63(m, 4H), 3.74 (t, J=4.3, 4.3, 4H), 3.86 (dd, J= 10.6, 5.9, 1H), 5.04 (d, J=8, 1H), 5.73 (br. s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.84 (br. s, 1H), 7.43 (d, J=7.8, 1H), 7.63 (t, J=7.8, 7.8, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.7, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.18 (br. s, 1H).
실시예 70: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000087
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.5, 7.5, 3H), 2.09 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.56 (br. s, 4H), 2.68 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.87 (dd, J=10.4, 5.6, 1H), 5.04 (d, J=7.5, 1H), 5.72 (br. s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.9 (br. s, 1H), 7.36 (d, J=7.8, 2H), 7.95 (d, J=7.8, 2H), 8.17 (s, 1H), 12.22 (br. s, 1H).
실시예 71: (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000088
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.4, 7.4, 3H), 2.1 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.6 (br. s, 4H), 2.72 (m, 6H), 3.02 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.86 (dd, J=10.8, 6.1, 1H), 5.03 (d, J=7.4, 1H) 5.74 (br. s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.13 (br. s, 1H), 7.41 (d, J=7.8, 1H), 7.62 (t, J=7.7, 7.7, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.2, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
실시예 72: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000089
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.3, 7.3, 3H), 2.14 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.48 (m, 8H), 2.63 (m, 6H), 3.04 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.87 (m, 1H), 5.07 (d, J=7.4, 1H) 5.74 (br. s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.96 (br. s, 1H), 7.37 (d, J=7.8, 2H), 7.96 (d, J=7.7, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.39 (br. s, 1H).
실시예 73: N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000090
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.4, 3 H), 2.02 (s, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42 (s, 6 H), 2.48 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 3.55 (m, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 5.01 (d, J=7.7, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.4, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 12.05 (br. s, 1 H).
실시예 74: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000091
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J=7.3, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.27 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 3.29 (m, 1 H), 3.35 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (m, 2 H), 7.97 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 12.71 (s, 1H).
실시예 75: N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000092
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J=7.3, 3 H), 1.89 (m, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.38 (m, 5 H), 2.53 (m, 4 H), 3.08 (q, J=7.2, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 3.28 (m, 1 H), 3.30 (m, 1H), 3.49 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 5.76 (d, J=7.5, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.18 (d, J=8.1, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H).
실시예 76: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000093
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J=7.3, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.37 (m, 4 H), 2.62 (m, 8 H), 3.08 (q, J=7.2, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.3, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.97 (m, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 12.72 (s, 1 H).
실시예 77: N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000094
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.3, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 2.67 (t, J=4.9, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.55 (m, 3 H), 3.84 (m, 5 H), 5.01 (d, J=8.1, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.3, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 11.70 (br. s., 1 H).
실시예 78: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000095
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J=7.5, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.31 (m, 4 H), 2.5 (m, 4H), 3.09 (m, 4 H), 3.2 (m, 2H), 3.47 (m, 1 H), 3.65 (m, 5 H), 5.64 (m, 1 H), 5.76 (d, J=8.1, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.1, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 12.71 (br. s, 1 H).
실시예 79: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000096
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.4, 3 H), 2.01 (m, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 2.35 (m, 3 H), 2.46 (m, 7 H), 2.54 (t, J=5.5, 2 H), 2.69 (t, J=5.5, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.57 (m, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 5.01 (d, J=7.7, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.4, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 11.22 (s, 1 H), 12.17 (m, 1 H).
실시예 80: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000097
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.5, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44 (m, 7 H), 2.58 (t, J=5.5, 2 H), 2.76 (t, J=5.5, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.54 (m, 3 H), 3.85 (m, 1 H), 5.00 (d, J=7.5, 1 H), 5.73 (m, 1H), 6.41 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.0, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 11.41 (br. s, 1 H).
실시예 81: (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000098
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.5, 7.5, 3H), 1.97 (s, 3H), 2 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.35 (m, 9H), 2.51 (br. s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.28 (br. s, 2H), 3.54 (m, 3H), 3.88 (m, 3H), 5 (d, J=7.8, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 6.47 (d, J=6.4, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.07 (br. s, 1H).
실시예 82: 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000099
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.4, 7.4, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.1 (m, 4H), 2.34 (s, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (dd, J=12.8,7.2, 2H), 2.62 (t, J=5.6, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.57 (m, 5H), 3.84 (dd, J=10.5, 6.0, 1H), 5.02 (d, J=8.0, 1H), 5.74 (d, J=11.9, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.7 (br. s, 1H), 7.26 (m, 1H) 7.37(t, J=7.9, 7.9, 1H), 7.54 (d, J=7.7, 1H), 8.16 (s, 1H), 12.1 (br. s, 1H).
실시예 83: (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000100
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.4, 3H), 2.03 (m, 7H), 2.35 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.28 (br. s, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.79 (br. s, 3H), 3.93 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 5.74 (br. s, 1H), 6.46 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 12.07 (br. s, 1H).
실시예 84: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000101
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.3, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.46 (m, 7 H), 3.03 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.56 (m, 3 H), 3.85 (m, 1 H), 5.03 (d, J=7.9, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 7.02 (m, J=8.0, 1 H), 7.38 (t, J=7.5, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.28 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 9.43 (d, J=8.1, 1 H), 12.74 (s, 1 H).
실시예 85: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000102
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.5, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.70 (t, J=5.0, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.77 (t, J=5.0, 4 H), 3.87 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.39 (t, J=7.7, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 9.43 (d, J=6.7, 1 H), 11.57 (br. s, 1 H).
실시예 86: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000103
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J=7.5, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.22 (s, 6 H), 2.29 (m, 4 H), 2.50 (m, 2H), 2.59 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.33(m, 1H), 3.48 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 5.73 (m, J=1.1, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.05 (d, J=8.1, 1 H), 7.36 (t, J=8.1, 1 H), 7.94 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H), 12.72 (br. s, 1 H).
실시예 87: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000104
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J=7.5, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 2.15 (m, 4 H), 2.33 (m, 8 H), 2.59 (m, 4 H), 3.09 (m, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 5.77 (d, J=7.5, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 9.58 (s, 1 H), 12.72 (s, 1 H).
이하, 상기 대표 합성방법 3에 의거하여 실시예 88 내지 실시예 90의 화합물을 합성하였다.
실시예 88: N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000105
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.82 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 2.5 (m, 4H), 3.13 (s, 2 H), 3.64 (t, J=5.0, 4 H), 6.60 (s, 1 H), 7.18 (s, 2 H), 7.31 (m, 4 H), 7.55 (s, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 12.84 (br. s, 2H).
실시예 89: N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000106
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.90 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.52 (m, 4 H), 2.68 (m, 4 H), 3.17 (br. s., 2 H), 5.49 (br. s, 2 H), 6.19 (br. s, 1 H), 6.85 (br. s, 1 H), 7.40 (m, 7 H), 8.16 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H).
실시예 90: N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000107
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.81 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 2 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.18 (br. s, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 9.88(s, 1H), 12.95 (br. s, 1H).
이하, 상기 대표 합성방법 1에 의거하여 실시예 91 내지 실시예 93의 화합물을 합성하였다.
실시예 91: (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000108
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.38 (t, J=7.5, 3 H), 2.06 (m, 7 H), 2.39 (s, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 3.03 (m, 2 H), 3.67 (m, 12 H), 5.05 (d, J=7.5, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.26 (m, 1H), 7.49 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 13.00 (s, 1 H).
실시예 92: (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000109
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.5, 3 H), 2.06 (m, 7 H), 2.36 (m, 11 H), 3.02 (m, 2 H), 3.68 (m, 8 H), 5.03 (d, J=7.5, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.26 (m, 1H), 7.47 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 12.21 (br. s, 1 H).
실시예 93: 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000110
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.5, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.31 (m, 10 H), 2.47 (m, 1 H), 2.54 (m, 2 H), 3.03 (m, 2 H), 3.55 (m, 5 H), 3.84 (m, 1 H), 5.03 (d, J=7.5, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.88 (br. s., 1 H), 7.46 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.1, 1 H), 7.84 (t, J=7.26 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 12.36 (br. s, 1 H).
이하, 상기 대표 합성방법 3에 의거하여 실시예 94 내지 실시예 96의 화합물을 합성하였다.
실시예 94: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000111
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.92 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.05 (br. s, 3 H), 3.70 (m, 8 H), 5.62 (br. s, 2 H), 6.22 (br. s, 1 H), 6.81 (br. s, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 7.41 (m, 4 H), 7.56 (br. s, 1 H), 7.80 (br. s, 1 H), 8.11 (br. s, 1 H).
실시예 95: 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000112
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.87 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 2.00 (br. s, 3 H), 2.18 (m, 4 H), 2.31 (m, 4 H), 3.59 (br. s, 3 H), 6.60 (br. s, 1 H), 7.24 (m, 6 H), 7.49 (m, 3 H), 8.18 (s, 1 H), 8.50 (br. s, 1H), 12.79(br. s, 1H).
실시예 96: 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2020011663-appb-I000113
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.88 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.38 (t, J=7.5, 2H), 3.2 (t, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.15 (br. s, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 12.87 (br. s, 1H).
이하, 상기 대표 합성방법 1에 의거하여 실시예 97 및 실시예 98의 화합물을 합성하였다.
실시예 97: (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000114
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.3, 7.3, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.36 (s, 7H), 2.47 (m, 6H), 3.03 (m, 2H), 3.55 (m, 5H, 3.85 (m, 3H), 5.01 (d, J=7.3, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.37 (d, J=10, 1H), 7.46 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 11.46 (br. s, 1H).
실시예 98: (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2020011663-appb-I000115
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.6, 7.6, 3H), 2.01 (br. s, 3H), 2.06 (br. s, 4H) 2.37 (br. s, 3H), 2.46 (br. s, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.78 (br. s, 5H), 3.89 (m, 2H), 5.01 (d, J=7.8, 1H), 5.72 (br. s, 1H), 6.45 (s, 1H) 7.22 (br. s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 11.92 (br. s, 1H).
<실험예 1> 효소 단위의 저해활성 평가
상기 실시예 화합물의 키나아제 저해활성 측정을 위하여, 각 키나아제별 프로토콜에 따라 분석을 수행하였다.
(1) MLK1(human)
MLK1 키나아제 단백질과 화합물을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 2 mg/mL casein, 10 mM Magnesium acetate 및 [γ-33P]-ATP가 함유된 완충액 시스템에 첨가한 다음, 상기 시스템에 Mg/ATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40분간 배양한 후, 0.5%의 phosphoric acid를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 10 μL의 반응 혼합물을 P30 필터매트(filtermat)에 점으로 찍고, 0.425% phosphoric acid에 4회 총 4분 동안 세척하였다. 메탄올로 1회 세척한 후, 필터매트를 건조시키고, 섬광 계측하였다.
(2) MLK2(human)
MLK2 키나아제 단백질과 화합물을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 10 mM Magnesium acetate 및 [γ-33P]-ATP가 함유된 완충액 시스템에 첨가한 다음, 상기 시스템에 Mg/ATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 40분간 배양한 후, 0.5%의 phosphoric acid를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 10 μL의 반응 혼합물을 P30 필터매트에 점으로 찍고, 0.425% phosphoric acid에 4회 총 4분 동안 세척하였다. 메탄올로 1회 세척한 후, 필터매트를 건조시키고, 섬광 계측하였다.
(3) MLK3(human)
MLK3 키나아제 단백질과 화합물을 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/mL myelin basic protein, 5 mM DTT, 10 mM Magnesium acetate 및 [γ-33P]-ATP가 함유된 완충액 시스템에 첨가한 다음, 상기 시스템에 Mg/ATP 혼합물을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 120분간 배양한 후, 0.5%의 phosphoric acid를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 10 μL의 반응 혼합물을 P30 필터매트에 점으로 찍고, 0.425% phosphoric acid에 4회 총 4분 동안 세척하였다. 메탄올로 1회 세척한 후, 필터매트를 건조시키고, 섬광 계측하였다.
상기 실시예들에서 제조된 본 발명에 따른 화합물들의 MLK1, MLK2, MLK3에 대한 억제 효과를 측정하였으며 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 참고로, "N.T."로 표시된 부분은 "Not Tested"를 의미한다.
실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
MLK3 MLK2 MLK1 MLK3 MLK2 MLK1
1 4 N.T. N.T. 52 324 N.T. 87
2 4 N.T. N.T. 53 23181 N.T. 10561
3 5 N.T. N.T. 54 136 N.T. 84
4 13 N.T. 56 55 5922 N.T. 4655
5 6 92 47 56 122 N.T. N.T.
6 6 181 34 57 97 N.T. N.T.
7 6 N.T. 44 58 53 N.T. N.T.
8 7 N.T. N.T. 59 19 N.T. N.T.
9 10 N.T. N.T. 60 27 N.T. 24
10 7 N.T. N.T. 61 30 N.T. 19
11 7 N.T. N.T. 62 17 N.T. 22
12 7 65 52 63 14 N.T. 22
13 7 N.T. N.T. 64 14 N.T. 34
14 17 N.T. N.T. 65 26 N.T. 42
15 34 N.T. N.T. 66 17 N.T. 22
16 11 N.T. N.T. 67 19 N.T. 32
17 12 N.T. N.T. 68 16 N.T. 25
18 13 109 75 69 13 N.T. 22
19 14 90 36 70 18 N.T. 36
20 14 217 31 71 26 N.T. 36
21 15 243 75 72 15 N.T. 25
22 17 186 38 73 25 N.T. 25
23 17 56 25 74 46 N.T. 43
24 20 95 29 75 16 N.T. 30
25 26 250 71 76 63 N.T. 64
26 19 N.T. N.T. 77 7 N.T. 19
27 20 178 176 78 47 N.T. 25
28 57 N.T. N.T. 79 7 N.T. 35
29 25 N.T. N.T. 80 33 N.T. 33
31 35 N.T. N.T. 81 9 N.T. 14
32 32 N.T. N.T. 82 14 N.T. 34
33 38 N.T. N.T. 83 12 N.T. 22
34 41 N.T. N.T. 84 8 N.T. 16
35 46 N.T. N.T. 85 11 N.T. 14
36 46 N.T. N.T. 86 7 N.T. 15
37 47 N.T. N.T. 87 13 N.T. 24
38 52 N.T. N.T. 88 52 N.T. 82
39 72 N.T. N.T. 89 81 N.T. 169
40 68 N.T. N.T. 90 92 N.T. 160
41 70 N.T. N.T. 91 25 N.T. 19
42 83 N.T. N.T. 92 26 N.T. 15
43 85 N.T. N.T. 93 54 N.T. 33
44 27 211 109 94 73 N.T. 52
45 32 524 85 95 60 N.T. 37
49 15 N.T. 50 96 137 N.T. 145
50 >30,000 N.T. >30,000 97 20 N.T. 14
51 330 N.T. 53 98 14 N.T. 14
상기 표 1의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 MLK 패밀리, 특히 MLK3 억제 효과가 뛰어난 것을 알 수 있다.
<실험예 2> MLK3 활성 억제 관련 작용기전 확인
화합물의 MLK3 활성 억제 관련 작용기전을 확인하기 위해, 인간의 유방암 세포주 MDA-MB-231를 활용하여, 실시예 7의 화합물을 3 μM의 농도로 처리하여 MLK3의 하위 신호 전달 단백질인 MKK3, p38, paxillin의 인산화 양상을 웨스턴 블롯으로 확인하여, 도 1에 나타내었다.
상기 세포주를 6-웰플레이트에 40,000 세포/웰이 되도록 깔고, 24시간 이후 실시예 7의 화합물을 처리하고 60시간 배양하였다. 이후, 배양한 세포는 용해 버퍼인 Protein extraction solution(RIPA버퍼; Elpis Biotech)에 Pierce제품의 protease inhibitor cocktail(cat.no. 88666)과 phosphatase inhibitor cocktail(cat no. A32957)을 첨가하여 용해하였고, 원심분리(14,000rpm)를 15분간 4℃에서 수행하여 상층에 남는 순수한 단백질을 얻었다. 단백질은 BCA 단백질 정량 키트(Bio-Rad)를 사용하여 정량하고, 동량의 단백질은 sample buffer(Elpis Biotech)에 혼합하여, 100℃에서 10분간 가열한 후, 10% SDS-폴리아크릴아마이드 겔에서 분리하였다. 이후의 과정은 기본적인 웨스턴 블롯 실험방법에 기초하였으며, 분리된 단백질은 PVDF 막(Amersham Biosciences)으로 옮기고 항체 및 millipore사의 ECL를 이용하여 단백질 발현 정도를 Atto사의 chemiluminescence imaging system을 활용하여 확인하였다. 사용된 항체는 Cell signaling사의 anti-MKK3(8535), anti-phospho-MKK3(12280), anti-p38(9212), anti-phospho-p38(9211), anti-paxillin(2542), anti-phospho-paxillin(2541)이다.
도 1을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 MLK3 및 MLK3의 하위 신호 전달 단백질의 인산화를 억제함으로써 MLK3 하위 단백질의 활성을 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 3> 암세포 증식억제활성(암세포 사멸 효과)의 평가 1
화합물의 항암 활성 여부를 확인하기 위해, 인간의 유방암 세포주 MDA-MB-231, 대장암 세포주 HT-29, 급성 골수성 백혈병 세포주 U937, 만성 골수성 백혈병 세포주 K562를 활용하였다. 상기 세포주는 10% 소태아혈청이 포함된 RPMI-1640 배지를 활용하여 배양하였다. 배지는 welgene사 제품을, 소태아혈청은 hyclone사 제품을 사용하였으며, 배양 배지에는 Gibco사의 세포 배양용 항생제 1%가 포함되도록 하여 사용하였다.
96-웰 플레이트에 2,000 세포/웰이 되도록 각 세포를 깔고, 24시간 이후 실시예에 따른 화합물을 각각 10 μM을 처리하였다. 사용된 화합물은 10 mM DMSO로 준비된 것으로, 최종농도가 10 μM이 되도록 배지로 희석하여, DMSO의 최종농도는 0.1%가 된다. 화합물을 처리하고 72시간이 지난 이후, 항암 활성은 CCK-8(Dojindo)을 사용하여 측정하였다. 측정방법은 제품에서 제시한 실험방법을 준수하였으며, 마이크로플레이트 리더기(Hidex)로 450 nm 파장에서의 흡광도를 측정하여 화합물의 항암 활성 유무를 확인하였다. 세포가 들어있지 않은 웰의 흡광도를 ‘0’으로, 화합물이 처리되지 않은 음성대조군의 흡광도를 ‘100’으로 계산하였을 때, 상대적인 % 평균값을 세포 활성 값으로 보고, (100-세포 활성 값)%을 항암 활성 값으로 표기하여 음성대조군 대비 세포활성 억제 정도를 평가하였다. 항암 활성 값이 50% 이상인 경우 '+++'로 표기하였고, 10% 초과 50% 미만인 경우 '++'로, 10% 이하인 경우 '+'로 표기하였다.
상기 실험의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 암세포 증식억제활성
MDAMB231 U937 HT29 K562
1 ++ ++ ++ +
2 +++ +++ +++ +++
3 +++ +++ ++ +++
4 ++ +++ +++ +++
7 ++ +++ ++ +++
13 ++ +++ ++ ++
14 + ++ ++ +
15 +++ ++ + ++
16 ++ +++ ++ +++
26 ++ ++ ++ +
31 + ++ +++ ++
33 ++ ++ + +
35 ++ ++ +++ +
37 +++ ++ +++ +
38 ++ +++ +++ +++
39 ++ + ++ ++
40 ++ +++ +++ ++
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 암 세포주인 MDA-MB-231, HT-29, U937 및 K562 세포주에 대하여 암세포의 세포활성 억제 효과(암세포 사멸 효과)를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 4> 암세포 증식억제활성(암세포 사멸 효과)의 평가 2
화합물의 항암 활성 여부를 확인하기 위해, 급성 골수성 백혈병 세포주 U937, 급성 림프아구성 백혈병 세포주 Jurkat, 위암세포주 AGS, Hs76T 및 인간의 폐암 세포주 A549를 활용하였다. 상기 세포주는 10% 소태아혈청이 포함된 RPMI-1640 배지(U937, Jurkat, AGS, A549) 또는 DMEM(Hs746T) 배지를 활용하여 배양하였다. 배지는 welgene사 제품을, 소태아혈청은 hyclone사 제품을 사용하였으며, 배양 배지에는 Gibco사의 세포 배양용 항생제 1%가 포함되도록 하여 사용하였다.
96-웰 플레이트에 2,000 세포/웰이 되도록 각 세포를 깔고, 24시간 이후 실시예에 따른 화합물을 각각 10 μM을 처리하였다. 사용된 화합물은 10 mM DMSO로 준비된 것으로, 최종농도가 10 μM이 되도록 배지로 희석하여, DMSO의 최종농도는 0.1%가 된다. 화합물을 처리하고 72시간이 지난 이후, 항암 활성은 CCK-8(Dojindo)을 사용하여 측정하였다. 측정방법은 제품에서 제시한 실험방법을 준수하였으며, 마이크로플레이트 리더기(Hidex)로 450 nm 파장에서의 흡광도를 측정하여 화합물의 항암 활성 유무를 확인하였다. 세포가 들어있지 않은 웰의 흡광도를 ‘0’으로, 화합물이 처리되지 않은 음성대조군의 흡광도를 ‘100’으로 계산하였을 때, 상대적인 % 평균값을 세포 활성 값으로 보고, (100-세포 활성 값)%을 항암 활성 값으로 표기하여 음성대조군 대비 세포활성 억제 정도를 평가하였다. 항암 활성 값이 50% 이상인 경우 '+++'로 표기하였고, 10% 초과 50% 미만인 경우 '++'로, 10% 이하인 경우 '+'로 표기하였다. 참고로, "N.T."로 표시된 부분은 "Not Tested"를 의미한다.
상기 실험의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 암세포 증식억제활성
U937 Jurkat AGS Hs746T A549
1 ++ ++ ++ N.T. N.T.
2 ++ ++ +++ N.T. N.T.
3 ++ +++ N.T. +++ ++
4 +++ +++ +++ N.T. N.T.
5 ++ ++ +++ N.T. N.T.
6 ++ +++ +++ N.T. N.T.
7 +++ +++ +++ N.T. N.T.
8 +++ +++ +++ +++ +++
9 +++ +++ +++ +++ +++
10 ++ +++ ++ N.T. N.T.
11 ++ +++ +++ N.T. N.T.
12 ++ ++ +++ N.T. N.T.
13 ++ +++ +++ N.T. N.T.
14 ++ ++ ++ N.T. N.T.
15 ++ + ++ N.T. N.T.
16 + ++ ++ N.T. N.T.
17 ++ +++ +++ N.T. N.T.
18 N.T. N.T. +++ ++ ++
19 +++ +++ +++ N.T. N.T.
20 + ++ ++ N.T. N.T.
21 ++ ++ +++ N.T. N.T.
22 N.T. N.T. ++ N.T. N.T.
23 ++ +++ ++ N.T. N.T.
24 ++ ++ ++ N.T. N.T.
25 ++ +++ +++ N.T. N.T.
26 ++ ++ ++ N.T. N.T.
27 + + ++ N.T. N.T.
28 + ++ ++ N.T. N.T.
29 + ++ ++ N.T. N.T.
30 + ++ ++ N.T. N.T.
31 ++ ++ ++ N.T. N.T.
32 ++ ++ ++ N.T. N.T.
33 + ++ ++ N.T. N.T.
34 ++ ++ ++ N.T. N.T.
35 ++ ++ ++ N.T. N.T.
36 + + + N.T. N.T.
37 ++ ++ ++ N.T. N.T.
38 ++ +++ +++ N.T. N.T.
39 ++ +++ +++ N.T. N.T.
40 ++ +++ ++ N.T. N.T.
41 ++ ++ ++ N.T. N.T.
42 ++ +++ +++ N.T. N.T.
43 ++ +++ ++ N.T. N.T.
44 ++ ++ ++ N.T. N.T.
45 ++ + ++ N.T. N.T.
46 ++ +++ ++ N.T. N.T.
50 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
51 +++ +++ N.T. +++ ++
52 +++ +++ N.T. +++ ++
53 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
54 +++ +++ N.T. +++ +++
55 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
56 +++ +++ +++ +++ +++
57 +++ +++ +++ +++ +++
58 + + + + +
59 ++ ++ + ++ +
60 +++ +++ +++ +++ +++
61 +++ +++ +++ +++ +++
62 +++ +++ +++ +++ +++
63 +++ +++ +++ +++ +++
64 +++ +++ +++ +++ +++
65 +++ +++ +++ +++ +
66 ++ +++ +++ +++ ++
67 +++ +++ +++ ++ ++
68 +++ +++ +++ +++ +++
69 +++ +++ +++ ++ ++
70 +++ +++ +++ ++ ++
71 ++ +++ +++ +++ +
72 +++ +++ +++ +++ ++
73 +++ +++ +++ +++ +++
74 +++ +++ +++ +++ +++
75 +++ +++ +++ +++ +++
76 +++ +++ +++ +++ +
77 +++ +++ +++ ++ ++
78 +++ +++ +++ +++ +++
79 +++ +++ +++ +++ +++
80 +++ +++ +++ +++ +++
81 +++ +++ +++ ++ ++
82 +++ +++ +++ +++ +++
83 +++ +++ +++ +++ ++
84 +++ +++ +++ +++ +++
85 +++ +++ +++ ++ ++
86 +++ +++ +++ +++ +++
87 +++ +++ +++ +++ +++
88 ++ +++ +++ +++ ++
89 + ++ ++ ++ +
90 ++ +++ +++ ++ ++
91 +++ +++ +++ +++ +++
92 +++ +++ +++ +++ ++
93 +++ +++ +++ +++ ++
94 ++ ++ ++ +++ +
95 + ++ ++ ++ +
96 + + + ++ +
97 +++ +++ +++ ++ +++
98 +++ +++ +++ +++ ++
표 3을 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 암 세포주인 U937, Jurkat, AGS, Hs746T 및 A549 세포주에 대하여 암세포의 세포활성 억제 효과(암세포 사멸 효과)를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 5> 암세포 증식억제활성(암세포 사멸 효과)의 평가 3
화합물의 농도에 따른 항암 활성 여부를 확인하기 위해, 인간의 유방암 세포주 MDA-MB-231 및 급성 T세포 백혈병 세포주 Jurkat를 활용하여, 실시예 7의 화합물을 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 μM의 농도로 처리하여 상기 실험예 3과 동일한 방법으로 항암 활성을 평가하였으며, 50% 억제하는 농도를 엑셀 프로그램을 활용하여 계산하여 IC50값으로 표기하였다.
상기 실험의 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 암 세포주인 MDA-MB-231 및 Jurkat 세포주에 대하여 마이크로몰 단위의 농도로 우수한 암세포 활성 억제(암세포 사멸 효과)를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 6> 암세포 증식억제활성(암세포 사멸 효과)의 평가 4
화합물의 농도에 따른 항암 활성 여부를 확인하기 위해, 인간의 위암세포주 HS746T를 활용하여, 실시예의 화합물을 각각 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 μM의 농도로 처리하여 상기 실험예 3과 동일한 방법으로 항암 활성을 평가하였으며, 50% 억제하는 농도를 엑셀 프로그램을 활용하여 계산하여 IC50값으로 표기하였다. 참고로, "N.T."로 표시된 부분은 "Not Tested"를 의미한다.
상기 실험의 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 IC50(μM) 실시예 IC50(μM) 실시예 IC50(μM) 실시예 IC50(μM)
7 7.4 60 5.56 73 5.42 86 4.82
8 3.4 61 5.32 74 6.12 87 5.71
9 3.69 62 5.53 75 6.23 88 7.72
50 N.T. 63 5.28 76 7 89 >10
51 >10 64 4.09 77 >10 90 >10
52 >10 65 2.71 78 7.33 91 6.7
53 N.T. 66 5.19 79 3.06 92 8.65
54 6.78 67 >10 80 6.51 93 6.76
55 N.T. 68 N.T. 81 >10 94 5.96
56 5.63 69 N.T. 82 5.97 95 >10
57 5.49 70 N.T. 83 8.59 96 >10
58 N.T. 71 N.T. 84 5.85 97 >10
59 N.T. 72 9.28 85 >10 98 8.11
표 4를 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 암 세포주인 Hs746T 세포주에 대하여 마이크로몰 단위의 농도로 우수한 암세포 활성 억제(암세포 사멸 효과)를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 7> 암세포 전이억제활성의 평가
화합물의 암전이 억제 효과를 확인하기 위해, 인간의 유방암 세포주 MDA-MB-231을 사용하였다. ImageLock 96-웰 플레이트(Essen BioScience)에 15,000세포/웰로 24시간 배양한 후, 무혈청 배지로 교체하였다. 96-웰 Wound maker(Essen BioScience)를 사용하여 웰마다 균일하게 세포를 긁어 상처(Wound)를 형성하였고, 각각 1 또는 3 μM의 농도로 화합물을 처리하고, 매 12시간마다 IncuCyte software를 이용하여 Wound의 남아있는 거리를 측정하였다. 모든 실험은 세번 반복하였으며, 도 3은 Wound 형성 이후 60시간 경과 결과를 나타낸 사진이다.
도 3을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 암 세포주인 MDA-MB-231에 대하여 마이크로몰 단위의 농도로 우수한 암 전이 억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 8> 섬유증 억제 평가 1
화합물의 비알코올성 지방간 질환의 증상 억제 여부를 확인하기 위해 인간 간암 세포주 HepG2를 ATCC사로부터 구매해 사용하였다. 상기 세포주는 Gibco사의 FBS (Fetal Bovine Serum) 10%, penicillin 100 U/mL, streptomycin 100 μg/mL를 첨가한 DMEM (Dulbecco's modification of Eagle's medium)을 사용하여, 5% CO2, 37℃환경에서 배양하였다.
섬유증을 유도하기 위하여 팔미틱산(Palmitic acid, sigma)를 사용하였다. DPBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline)에 팔미틱산 20mM과 NaOH 0.001N을 섞고, 70℃에서 30 분 유지시켜 현탁액을 만든 다음, 5% fatty acid free BSA solution 과 1:3 비율 (5mM)로 혼합하여 37℃로 conjugation 시켰다.
팔미틱산을 처리하여 섬유증을 유도하지 않은 군을 비유도군으로 두었고, 팔미틱산을 처리한 군은 음성대조군, 팔미틱산과 화합물을 처리한 군을 실험군으로 두었다.
Total RNA는 세포배양 후 Trizol reagent(invitrogen)를 이용하여 제작사의 지시에 따라 분리하였다. 이렇게 얻어진 total RNA 1 μg을 reverse-transcription system으로 cDNA로 변환하였다. 실험에 사용된 프라이머의 종류와 서열은 하기 표 5와 같다. Real-time PCR은 power SYBR green PCR master mix(Applied Biosystem)를 이용하여 제작사가 권고하는 방법에 따라 시행하였으며, House keeping gene인 β-actin을 기준으로 상대적인 유전자의 발현값을 정량적으로 표현하였다. 2 x SYBR Green PCR Master Mix 10 μl, cDNA 9 μl, primer(sense) 0.2 μl, primer(anti-sense) 0.2 μl, Distilled water 0.6 μl를 혼합하여 전체 부피를 총 20 μl로 조절하였고, 초기변성(denaturation)은 첫 cycle 만 95℃에서 10 분간, 나머지 40 cycle 까지는 95℃에서 15 초간, 풀림(annealing)과 연장(extension)은 60℃에서 1분간으로 하여 증폭시켰다.
실시예 화합물에 의한 각 섬유증 마커 유전자의 상대적 발현 억제정도(%)는 하기 수학식 1에 따라 계산하였다.
Figure PCTKR2020011663-appb-M000001
유전자 정방향 프라이머(5'-3') 역방향 프라이머(5'-3')
β-actin GGACTTCGAGCAAGAGATGG(서열번호 1) AGCACTGTGTTGGCGTACAG(서열번호 2)
α-SMA CCGACCGAATGCAGAAG(서열번호 3) ACAGAGTATTTGCGCTCCGGA(서열번호 4)
Col1A1 CGAAGACATCCCACCAATCAC(서열번호 5) ACAGATCACGTCATCGCACAA(서열번호 6)
Col6A3 CTCTACCGAGCCCAGGTGTT(서열번호 7) ATGAGGGTGCGAACGTACTG(서열번호 8)
상기 실험의 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
상대적 발현 억제 정도(%)
α-SMA Col1A1 Col6A3
비유도군 100 100 100
음성대조군 0 0 0
실험군(실시예 7) 73.1 200.2 116.2
표 6을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 간암 세포주인 HepG2에서 팔미틱산에 의해 유도된 섬유증 마커 유전자의 발현을 억제하는 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해 본 발명에 따른 화합물의 항섬유증 효과를 확인할 수 있다.
<실험예 9> 섬유증 억제 평가 2
화합물의 비알콜성 지방간염 예방 및 치료 효과를 확인하기 위해 인간 간암 세포주 HepG2를 ATCC로 부터 구매해 사용하였다. 상기 세포주는 Gibco사의 FBS(Fetal Bovine Serum) 10%, penicillin 100 U/mL, streptomycin 100 μg/mL 를 첨가한 DMEM(Dulbecco's modification of Eagle's medium)을 사용하여, 5% CO2, 37℃ 환경에서 배양하였다.
섬유증을 유도하기 위하여 팔미틱산(Palmitic acid, sigma)를 사용하였다. DPBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline)에 팔미틱산 20mM과 NaOH 0.001N을 섞고, 70℃에서 30 분 유지시켜 현탁액을 만든 다음, 5% fatty acid free BSA solution 과 1:3 비율 (5mM)로 혼합하여 37℃로 conjugation 시켰다.
팔미틱산을 처리하여 섬유증을 유도하지 않은 군을 비유도군으로 두었고, 팔미틱산을 처리한 군은 음성대조군, 팔미틱산과 화합물을 처리한 군을 시험군으로 두었다.
Total RNA는 세포배양 후 Trizol reagent(invitrogen)를 이용하여 제작사의 지시에 따라 분리하였다. 이렇게 얻어진 total RNA 1 μg을 reverse-transcription system으로 cDNA로 변환하였다. 실험에 사용된 프라이머의 종류와 서열은 하기 표 6과 같다. Real-time PCR은 power SYBR green PCR master mix(Applied Biosystem)를 이용하여 제작사가 권고하는 방법에 따라 시행하였으며, House keeping gene인 β-actin을 기준으로 상대적인 유전자의 발현값을 정량적으로 표현하였다. 2 x SYBR Green PCR Master Mix 10 μl, cDNA 9 μl, primer(sense) 0.2 μl, primer(anti-sense) 0.2 μl, Distilled water 0.6 μl를 혼합하여 전체 부피를 총 20 μl로 조절하였고, 초기변성(denaturation)은 첫 cycle만 95℃에서 10분간, 나머지 40 cycle까지는 95℃에서 15초간, 풀림(annealing)과 연장(extension)은 60℃에서 1분간으로 하여 증폭시켰다.
실시예 화합물에 의한 각 섬유증 마커 유전자의 상대적 발현 억제정도(%)는 상기 수학식 1에 따라 계산하였다.
유전자 정방향 프라이머(5'-3') 역방향 프라이머(5'-3')
β-actin TAGCCATCCAGGCTGTGCTG(서열번호 9) CAGGATCTTCATGAGGTAGTC(서열번호 10)
Fibronectin-1 CCCTATCTCTGAYACCGTTGTCC(서열번호 11) TGCCGCAACTACTGTGATTCGG(서열번호 12)
TGF-β1 TGCTCCAAACCACAGAGTAGGC(서열번호 13) CCCAGAACACTAAGCCCATTGC(서열번호 14)
α-SMA TCAGCGCCTCCAGTTCCT(서열번호 15) AAAAAAAACCACGAGTAACAAATCAA(서열번호 16)
상기 실험의 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
상대적 발현 억제 정도(%)
α-SMA TGF-β1 Fibronectin-1
비유도군 100 100 100
음성대조군 0 0 0
실시예 2 48.35 97.39 77.72
실시예 3 ambiguous 109.05 72.85
실시예 11 24.73 99.40 86.85
실시예 12 49.92 113.03 74.32
실시예 36 79.46 66.72 82.94
실시예 44 73.45 57.05 75.60
실시예 45 74.97 33.15 60.64
실시예 53 74.74 33.15 69.92
실시예 58 66.53 48.93 69.83
실시예 76 69.54 121.79 93.95
실시예 81 61.69 44.28 61.05
실시예 88 74.86 56.45 86.78
실시예 93 73.82 42.54 74.05
실시예 95 67.81 45.25 65.78
실시예 96 37.83 92.86 61.67
표 8을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 간암 세포주인 HepG2에서 팔미틱산에 의해 유도된 섬유증 마커 유전자의 발현을 억제하는 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해 본 발명에 따른 화합물의 항섬유증 효과를 확인할 수 있다.
<실험예 10> 동물모델에서의 비알코올성 지방간염 억제 평가
화합물의 비알코올성 지방간 질환에 대한 효과를 확인하기 위해 6주령의 C57BL/6J 마우스에 메티오닌과 콜린 결핍 (MCD) 식이를 급여한 비알코올성 지방간염 동물모델을 사용하였다. 정상 식이군은 정상식이(Chow)를 자율 급여하였고, MCD군은 MCD 식이를 8주간의 자율 급여를 통해 비알코올성 지방간염 모델로 유도되게 하였다(Molecules 2014, 19, 8189-8211). 동물은 23±2 ℃의 온도와 55±5 %의 상대 습도로 유지되는 환기가 잘되는 환경 조건에서 사육되었다. 하루에 약 12시간 동안 형광등 조명을 제공하였고, 주 1회 깔짚을 교체하였다.
정상 식이 또는 MCD 식이 8주 경과 후, MCD 식이 동물은 약물 투여를 복강내로 1일 1회, 4주간 투여하였다. 이 때, 모든 동물은 기존 식이를 유지하였다. MCD 식이 동물 중 "실험군"은 실시예 7 화합물 10mg/kg을, "음성대조군"은 Vehicle을 복강내로 1일 1회, 4주간 투여하였다. 본 실험예의 동물군 구성은 하기 표 9과 같다.
식이 (12주) 투여 용량 (mg/kg) 투여 시작 투여 종료
비유도군 정상식이 해당없음 해당없음 해당없음
음성대조군 MCD식이 10 9주 12주
실험군 MCD식이 10 9주 12주
체중과 사료 및 음수 섭취량을 매주 1회 측정하며, 12주간의 실험 종료 후 혈청 생화학적 지표(ALT, AST, ALP, TG, Glucose, Albumin)와 조직 병리학적 지표(시리우스-레드 염색 후 Brunt score 평가)를 평가하였고, 그 중 일부의 결과를 도 4 내지 6에 나타내었다. 도 4 내지 6을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 MCD 식이에 의해 유도된 비알코올성 지방간염에 대한 평가지표를 개선하는 것을 확인하였으며, 이를 통해 본 발명에 따른 화합물의 비알코올성 지방간염에 대한 예방 및 치료 효과를 확인할 수 있었다.
<실험예 11> LRRK2에 대한 저해활성 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 LRRK2 야생형과 LRRK2의 돌연변이(G2019S) 키나아제에 대한 활성 억제 효과를 확인하기 위해, BL21 유래의 대장균 박테리아(E.coli)를 24-웰 플레이트에서 성장기(log phase)까지 배양시킨 후, LRRK2 야생형 또는 LRRK2 돌연변이(G2019S)가 태그된 T7 파지를 사용하여 MOI(Multiplicity of infection)을 0.4로 감염시켰다. 이후 32℃에서 90 내지 150분간 대장균 박테리아를 교반하여 용해가 이루어질 수 있게 하였다. 대장균 박테리아의 용해물을 원심분리하고(6,000 xg) 여과하여(0.2um) 얻어진 태그된 T7 파지를 HEK293 세포에 형질감염시켰고, DNA가 태그된 키나아제 단백질(LRRK2 or LRRK2 G2019S)을 수득하였다.
스트렙트아비딘(streptavidin)이 코팅된 마그네틱 비드를 실온에서 30분간 비오틴화된(bionylated) 저분자 리간드에 처리하여 친화성 레진(affinity resin)을 만들었다. 비오틴화된 리간드는 여분의 비오틴으로 블로킹(blocking)한 후, Pierce사의 완충액인 SeaBlock (1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT)로 세척하여 비결합된 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 줄이고자 하였다. 결합반응은 HEK293 세포에서 수득한 키나아제와 리간드가 결합한 친화성 비드(affinity bead), 그리고 1X 완충액에 담긴 실시예 화합물을 혼합하여 이루어지게 하였다.
화합물은 100% DMSO에 40X 농도로 준비한 후 희석하여 사용하였고, 모든 결합반응은 384-웰 플레이트에서 최종 용량 0.02ml로 수행하였다. 실온에서 1시간 동안 플레이트를 교반한 후 세척 완충액(1x PBS, 0.05 % Tween 20)으로 친화성 비드를 세척하였고, 용출(용리) 완충액(1x PBS, 0.05 % Tween 20, 0.5 μM non-biotinylated affinity ligand)으로 재부유(resuspension)시켰다.
본 발명에 따른 실시예 화합물들의 LRRK2 야생형과 LRRK2의 돌연변이(G2019S) 키나아제에 대한 활성 억제 효과를 측정하여 아래 표 10에 나타내었다.
화합물 농도(nM) 잔여 활성값(%)
LRRK2 LRRK2(G2019S)
실시예 2 100 17.0 4.0
500 3.5 0.8
실시예 3 100 17.0 3.5
500 3.1 0.9
실시예 7 100 2.9 2.3
500 0.4 1.5
실시예 11 100 28.0 7.9
500 6.9 1.7
실시예 12 100 16.0 3.6
500 3.7 0.5
실시예 25 100 49.0 15.0
500 17.0 3.3
실시예 54 100 24.0 6.3
500 4.1 0.4
실시예 58 100 5.0 1.4
500 0.7 0.2
실시예 76 100 3.6 0.9
500 1.1 0.1
실시예 81 100 0.7 0.0
500 0.6 0.1
실시예 88 100 73.0 57.0
500 46.0 19.0
실시예 93 100 60.0 66.0
500 51.0 25.0
실시예 94 100 70.0 59.0
500 40.0 16.0
실시예 95 100 68.0 79.0
500 43.0 24.0
실시예 96 100 0.4 0.8
500 0.0 0.6
실시예 98 100 18.0 8.2
500 3.5 1.0
표 10을 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물들의 LRRK2 야생형 및 LRRK2 돌연변이(G2019S) 키나아제에 대한 활성 억제 효과를 확인할 수 있다.
<실험예 12> LRRK2의 인산화 억제 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 LRRK2 키나아제의 인산화 억제 효과를 확인하기 위해, LRRK2 발현 세포주로 알려져있는 NIH-3T3 세포주를 사용하였으며, Gibco사의 FBS 10%와 Penicillin/Streptomycin 1%를 첨가한 DMEM 배지를 사용하여, 5% CO2, 37℃ 환경에서 배양하였다.
12-웰 플레이트에 2 x 105 세포수로 분주하여 배양한 후, 실시예 7과 LRRK2 억제제인 HG-10-102-01 및 GNE0877(각각 비교화합물 1, 2), MLK 억제제인 CEP1347(비교화합물 3)을 각각 5, 20, 100, 1000 nM의 농도로 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후, Lysis buffer(50 mM Tris-HCl (pH7.5), 0.5% TX-100, 150mM NaCl, 0.5 mM EDTA, Protease inhibitor mixture, 0.2mM PMSF)를 사용하여 단백질을 수득하였다. 수득한 단백질은 Thermo fisher scientific사의 BCA 키트를 사용하여 정량하였으며, 75℃에서 5분간 가열한 후 웨스턴 블롯을 진행하였다. LRRK2, phospho-LRRK2 및 β-actin의 1차 항체는 abcam사 제품을 사용하였으며, LRRK2와 phospho-LRRK2 항체는 1:1000의 비율로, β-actin 항체는 1:5000의 비율로 반응시켰다. 상기 실험의 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예 화합물이 LRRK2 발현 세포주인 NIH-3T3 세포주에서 LRRK2 저해제인 비교화합물 1, 2와 유사한 수준으로 LRRK2 인산화를 억제하는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 13> 신경세포 손상에 대한 보호효과 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 신경손상에 대한 보호효과를 확인하기 위해, 임신 15일된 백서(Rat)에서 태아를 분리한 뒤, 대뇌피질부위를 적출하여 일차 대뇌피질 신경세포로 사용하였다. 12-웰 플레이트에 2 X 105 세포수로 분주하여 24시간동안 배양한 후, Gibco사의 Neurobasal 배지로 교체한 후 배양하였다. in vitro 11일차에 Invitrogen사의 Lipofectamine과 Opti-MEM을 사용하여 LRRK2 G22019S를 형질전환(transfection)하였고, 6시간 후 실시예 화합물 또는 비교화합물을 0.01, 0.1, 1μM 농도로 처리하였다. 이후 4% PFA를 처리하여 세포를 고정시킨 후 abcam사의 GFP항체를 사용하여 면역염색하여 신경돌기를 관찰하였다. 신경돌기의 길이 변화를 통해 각 화합물의 신경손상에 대한 보호효과를 평가하였다. 상기 실험의 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예 화합물이 LRRK2 G2019S 돌연변이 과발현에 의한 신경세포 손상에 대하여 용량 의존적으로 보호하는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 14> 항바이러스 효과 평가 1
화합물의 인플루엔자 활성 억제 효과를 확인하기 위해, 96-웰 플레이트에 충분히 자란 MDCK 세포주를 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, PBS)로 세척을 한 뒤, 50-100 플라크 형성 단위 (plaque forming units, PFU)의 인플루엔자 바이러스를 웰 마다 접종하였다. 1시간 가량 바이러스가 세포에 감염이 되도록 35℃에서 방치하였다. 배양액을 제거하고 인산완충식염수로 세척을 한 후, 각 실시예 화합물이 다양한 농도로 희석된 2 μg /ml TPCK-trypsin 포함 MEM 배양액을 웰 마다 첨가하였다. 감염 후 3일째 되는 날, MTT(Sigma)를 사용하여 세포 활성을 평가하였다[Jang YJ et. al., (2014). Antiviral Res 107:66-75.]. 540 nm와 690 nm 파장에서의 흡광도를 측정하여, 50% 세포 독성 농도(CC50)와 50% 유효 농도(EC50)를 계산하였다.
상기 실험의 결과를 하기 표 11에 나타내었다. 참고로, "ND"로 표시된 부분은 "Not Determined"를 의미한다.
　 Toxicity(CC50, μM) Antiviral activity (EC50, μM) Selectivity index: CC50/EC50
화합물 Mock PR8 HK LE PR8 HK LE
실시예 23 >100 >100 31.6 >100 ND >3.2 ND
실시예 12 >100 100 27 >100 >1.0 >3.7 ND
실시예 7 >100 31.9 40 >100 >3.1 >2.5 ND
실시예 4 >100 11.1 9.8 9.9 >9.0 >10.2 >10.1
실시예 17 >100 92.9 10.8 >100 >1.1 >9.3 ND
표 11을 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물이 인플루엔자 바이러스가 감염된 MDCK 세포주에 대하여 마이크로몰 단위 농도에서 바이러스 감염으로 인한 세포 독성을 억제하는 효과(항바이러스 효과)를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 15> 항바이러스 효과 평가 2
화합물의 인플루엔자 활성 억제 효과를 확인하기 위해, 24-웰 플레이트에 충분히 자란 인간 폐암 세포주인 A549 세포주를 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, PBS)로 세척한 뒤, 각 웰마다 14,000 플라크 형성 단위(plaque forming units, PFU)의 인플루엔자 바이러스(A/PR8)를 접종하였다. 세포에 바이러스가 감염되도록 1시간 동안 35℃에서 배양하였다. 배양액을 제거하고 인산완충식염수로 세척한 후, 각 실시예 화합물이 11, 33, 100 μM 농도로 희석된 0.1 μg/ml TPCK-trypsin 포함 RPMI 배양액을 각 웰마다 첨가하여 35℃에서 배양하였다.
세포 배양액 내에 존재하는 인플루엔자 바이러스의 양을 측정하기 위하여, 배양 2일 후 각 세포 배양액을 수집하였으며 10-1 에서 10-8 까지 10배수로 희석하여 96-웰 플레이트에 100% 자란 MDCK 세포에 감염시켰다. 감염 3일 후, MTT(Sigma)를 이용하여 세포 활성을 측정하였으며, Reed-Muench 또는 Spearman-Karber법을 사용하여 50% endpoint를 계산하였다. 이는 바이러스가 접종된 세포가 50% 감염되는 희석배수를 역가로 나타낸 단위인 TCID50/ml(tissue culture infective dose 50%)로 표기하였다. 음성대조군은 바이러스를 감염시켰으나 실시예 화합물을 처리하지 않았다.
상기 실험의 결과를 도 9 내지 도 14에 나타내었다.
도 9 내지 도 14를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물들이 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 세포독성을 억제하는 효과(항바이러스 효과)를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
<실험예 16> 동물모델에서 항바이러스 효과 평가
동물 모델에서 화합물의 인플루엔자 활성 억제 효과를 확인하기 위해, mouse-adaptation된 PR8 (이하 "maPR8"이라 함) 바이러스를 감염시킨 마우스 모델을 사용하였다. 상기 모델은 비강경로를 통해 3 MLD50(a마우스 반치사량)의 역가에 해당하는 바이러스를 7주령의 Balb/c 마우스에 감염시켜 확립하였다. 치료효과를 관찰하기 위하여 바이러스 감염 하루 전에 (day 0) 실시예 4 화합물을 복강투여를 하였다. 동물실험이 진행되는 기간 동안 실험군(실시예 4 화합물)을 1일 1회, 10 mg/kg/day의 농도로 9일간 매일 투여하였다. 그룹 당 3 마리의 마우스를 사용하였으며, 항바이러스의 효능은 몸무게의 측정을 방법으로 하며 실험 시작시점을 기준으로 몸무게의 감소가 30% 이상 진행된 개체는 안락사를 시켰다(화학연구원 동물실험위원회 규정에 근거함) [Shin JS et. al., (2017) J Microbiol. 55:979-983].
상기 실험의 결과를 도 15 및 도 16에 나타내었다.
도 15 및 도 16을 참고하면, 본 발명에 따른 실시예의 화합물을 투여한 동물군이 인플루엔자 바이러스 감염 마우스 모델의 체중을 정상화시키고 생존율을 높이는 것을 확인할 수 있다.
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예 및 실험예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020011663-appb-I000116
    상기 식에서,
    Ar은 C6-C20 아릴 또는 5 내지 20원 헤테로아릴이며,
    R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 l은 0 내지 3의 정수이며, m은 0 내지 3의 정수이고,
    여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020011663-appb-I000117
    상기 식에서,
    R1 내지 R3, l 및 m은 상기 화학식 1의 정의와 동일하며,
    R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되거나 이웃한 기끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며,
    n은 0 내지 5의 정수이며,
    여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020011663-appb-I000118
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020011663-appb-I000119
    상기 식에서,
    R1 내지 R4, l, m 및 n은 상기 화학식 2의 정의와 동일하다.
  4. 제2항에 있어서,
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2020011663-appb-I000120
    상기 식에서,
    R1 내지 R4, m 및 n은 상기 화학식 2의 정의와 동일하며,
    p는 0 내지 2의 정수이며,
    R5 및 R6은 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 화학식 6 또는 화학식 7로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2020011663-appb-I000121
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2020011663-appb-I000122
    상기 식에서,
    R1 내지 R6, m, n 및 p는 상기 화학식 5의 정의와 동일하다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    1) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    2) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    3) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    4) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    5) (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
    6) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
    7) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
    8) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)메탄술폰아미드;
    9) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)메탄술폰아미드;
    10) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    11) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    12) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
    13) (S)-6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    14) 6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    15) (S)-6-브로모-2-(1-(3,4-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    16) 6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-N-((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    17) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드;
    18) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    19) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-에틸벤젠술폰아미드;
    20) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤즈아미드;
    21) (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    22) (S)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-2-(1-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    23) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
    24) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
    25) (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    26) 3-((6-브로모-2-(1-(2,6-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    27) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    28) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    29) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    30) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    31) 3-((6-브로모-2-(1-(2-클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    32) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-4-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    33) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    34) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    35) 3-((6-브로모-2-(1-(2,5-디클로로페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    36) 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-클로로벤젠술폰아미드;
    37) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    38) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    39) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    40) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    41) 3-((2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    42) 3-((6-브로모-2-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    43) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    44) 3-(3-(7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일-아미노)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
    45) 2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    46) 3-(3-(6-브로모-7-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤젠술폰아미드;
    47) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    48) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    49) (S)-2-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-6-브로모-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    50) N-(3-(3-(7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
    51) N-(3-(3-(6-클로로-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)메탄술폰아미드;
    52) (S)-6-클로로-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    53) (S)-2-(2,5-디메틸-1-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    54) (S)-(3-(3-(6-클로로-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
    55) (S)-(3-(3-(7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
    56) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드;
    57) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤즈아미드;
    58) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산;
    59) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)벤조산;
    60) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-((디메틸아미노)메틸)벤즈아미드;
    61) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
    62) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈아미드;
    63) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
    64) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    65) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    66) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    67) (S)-(4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    68) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    69) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    70) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드;
    71) (S)-3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    72) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)벤즈아미드;
    73) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    74) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    75) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    76) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    77) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    78) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    79) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
    80) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
    81) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    82) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드;
    83) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온;
    84) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    85) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    86) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노)프로판아미드;
    87) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    88) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    89) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    90) N-(3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    91) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온;
    92) (3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    93) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드;
    94) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    95) 3-((6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-피롤-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    96) 3-(3-(6-브로모-7-((3-술파모일페닐)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤즈아미드;
    97) (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    98) (4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제는 MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, DLK, LZK, ZAK 및 LRRK2로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 다운 신드롬, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간, 비알코올성 지방간염, 간경변 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 인플루엔자는 A형 인플루엔자 또는 B형 인플루엔자인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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