WO2022182029A1 - 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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WO2022182029A1
WO2022182029A1 PCT/KR2022/002092 KR2022002092W WO2022182029A1 WO 2022182029 A1 WO2022182029 A1 WO 2022182029A1 KR 2022002092 W KR2022002092 W KR 2022002092W WO 2022182029 A1 WO2022182029 A1 WO 2022182029A1
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WO
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cancer
group
alkyl
membered
aryl
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PCT/KR2022/002092
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손도현
윤주병
이미림
곽은화
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주식회사 티에스디라이프사이언스
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to an imidazopyridine derivative and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and more particularly, by inhibiting the activity of protein kinase, which can be used for the prevention or treatment of cancer such as acute myeloid leukemia (AML). It relates to an imidazopyridine derivative and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • AML acute myeloid leukemia
  • Kinases mediate the transfer of phosphate groups from high-energy molecules, particularly ATP, to substrates.
  • the kinase is responsible for stabilizing the phosphate anhydride bond and increasing the reaction rate by locating the substrate and the phosphate group at specific positions.
  • the transition state resulting from interaction with a negatively charged phosphate group is electrostatically stabilized through positively charged surrounding amino acids, and some kinases use metal cofactors to coordinate with a phosphate group.
  • Kinases can be divided into various groups, such as protein kinases, lipid kinases, and carbohydrate kinases, according to their substrates and properties. Proteins, lipids, or carbohydrates can change their activity, reactivity, and ability to bind other molecules depending on their phosphorylation state. Kinases have a wide range of effects on intracellular signal transduction and regulate complex biological mechanisms inside cells. The activity of some molecules may be enhanced or inhibited through phosphorylation, and their ability to interact with other molecules may be modulated. Because many kinases respond to environmental conditions or signals, cells can control molecules within the cell in context through kinases. Therefore, kinases play a very important role in cell growth, differentiation, proliferation, survival, metabolism, signal transduction, cell transport, secretion, and numerous other cellular response pathways.
  • Protein kinases can increase or decrease the activity of proteins, stabilize them or mark them for degradation, localize them in specific cellular compartments, and initiate or disrupt interactions with other proteins. Protein kinases are known to account for most of the total kinases, and have been an important research subject. Protein kinases, together with phosphatase, play a role in regulating proteins and enzymes as well as in cell signaling. Cellular proteins are subject to numerous covalent bonds, but there are not many reversible covalent bonds like phosphorylation, so protein phosphorylation plays a regulatory role. It can be described as having Protein kinases often have multiple substrates, and sometimes a specific protein may act as a substrate for more than one kinase.
  • protein kinases are named using factors that regulate their own activity. For example, calmodulin-dependent protein kinases are regulated by calmodulin. Sometimes kinases are divided into subgroups. For example, type 1 and type 2 cyclic AMP-dependent protein kinases are composed of the same enzymatic subunit, but different regulatory subunits are regulated by binding to cyclic AMP.
  • Protein kinase is an enzyme that plays an important role in the intracellular signal transduction process through phosphorylation of hydroxy groups present in tyrosine, serine, or threonine residues of proteins. , plays an important role in growth factor signaling leading to cell growth, differentiation and proliferation (Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3 (2004), 993).
  • the FLT3 gene encodes a membrane-bound receptor tyrosine kinase, which is an example of one of the tyrosine protein kinases, which affects hematopoiesis resulting in hematologic disorders and tumors.
  • Receptor tyrosine kinase FLT3 can undergo a series of mutations including activation in tandem duplication (ITD) in the proximal region and in-point mutations in the tyrosine kinase domain, eg, activation loop residue D835.
  • ITD activation in tandem duplication
  • the FLT3-ITD mutation is present in approximately 24% of AML patients and is associated with a very poor prognosis, making FLT3 a target for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) (C. Thiede et al., Blood 2002, 99, 4326; P. D. Kottaridis). et al., Leukemia & lymphoma 2003, 44, 905).
  • AML acute myeloid leukemia
  • the PIP5K1A gene is involved in an important signaling pathway (PI3K / AKT signaling pathway) in the development of castrate-resistant prostate cancer (CRPC), and phosphorylates PI4P to form an important signal phospholipid PI(4,5)P2 known to synthesize
  • PI3K / AKT signaling pathway PI3K / AKT signaling pathway
  • CRPC castrate-resistant prostate cancer
  • KRAS mutations are found in about one-fourth of all cancers, and more than 90% of the most fatal and difficult-to-treat pancreatic ductal adenocarcinoma is the cause of cancer.
  • PIP5K1A signaling is involved in the RAS signaling pathway by providing a substrate for PI3K, it is recently known to directly interact with KRAS-G12V to promote oncogenic signaling (Nat. Commun. 2018, 9) , 3646).
  • RAS mutations are the cause of resistance to many drugs
  • FLT3 inhibitors are also known to cause drug resistance due to RAS mutations (Cancer Discov. 2019, 9, 1050-63).
  • Gilteritinib a potent FLT3 inhibitor, is an FDA-approved drug, and as a result of analyzing samples of patients treated with the drug through next-generation sequencing (NGS), mutations in RAS/MAPK signaling occurred, and it was confirmed that the main mutations appeared in NRAS and KRAS. Even when the highest level of kinase is inhibited, when the subprotein RAS is mutated, the signal transduction that promotes tumorigenesis cannot be inhibited, resulting in drug resistance.
  • NGS next-generation sequencing
  • mutant TP53 has gain-of-function mutations in TP53 that promote tumor progression, and it is known that a direct interaction between TP53 and PIP5K1A occurs.
  • the anticancer activity of mutant TP53 is shown by increasing the stability of TP53 in the cell and promoting its accumulation in the cell nucleus, and PIP5K1A has been shown to improve the stability of TP53 through interaction with TP53 (Nat. Cell. Biol. 2019, 21, 462-475).
  • One aspect of the present invention is to provide an imidazopyridine derivative compound capable of inhibiting protein kinase activity.
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer such as acute myeloid leukemia (AML) by inhibiting protein kinase activity by containing an imidazopyridine derivative compound as an active ingredient.
  • cancer such as acute myeloid leukemia (AML)
  • AML acute myeloid leukemia
  • the R 1 may be of the following formula (2).
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound selected from the group consisting of the following compounds or a stereoisomer, solvate, hydrate, or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer diseases comprising the compound represented by Formula 1 or a stereoisomer, solvate, hydrate, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound may inhibit protein kinase activity.
  • the protein kinase may be at least one selected from the group consisting of FLT3 and PIP5K1A.
  • the cancer may be refractory or recurrent cancer.
  • the cancer is pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, labial cancer, mycosis fungoides, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, basal cell carcinoma, Ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colorectal cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, diffuse giant B cell lymphoma, ampulla of Barter Cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, nasal sinus cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin's lymphoma,
  • novel imidazopyridine derivative compound and pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention have excellent activity against protein kinase
  • a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient is useful for preventing or treating protein kinase-related diseases. can be used
  • AML acute myeloid leukemia
  • FIG. 1 is a view showing the measurement of the viability of a THP-1 cell line according to an experimental example of the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing the measurement of the viability of the Colo 205 cell line according to an experimental example of the present invention.
  • FIG. 3 is a view showing the degree of suppression of the expression of FLT3 and PIP5K1A genes in the THP-1 cell line according to an experimental example of the present invention.
  • a substituent includes one or more substituents.
  • any one of the terms “comprising,” “consisting essentially of,” and “consisting of,” may be replaced by one of the other two terms.
  • halo or halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I), unless otherwise specified.
  • alkyl refers to saturated monovalent aliphatic hydrocarbon radicals, including straight and branched chains, having the specified number of carbon atoms.
  • Alkyl groups typically have 1 to 20 carbon atoms (“C 1 -C 20 alkyl”), preferably 1 to 12 carbon atoms (“C 1 -C 12 alkyl”), more preferably 1 to 8 carbon atoms. contains atoms (“C 1 -C 8 alkyl”), or 1 to 6 carbon atoms (“C 1 -C 6 alkyl”), or 1 to 4 carbon atoms (“C 1 -C 4 alkyl”) .
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • an alkyl group may be substituted with one or more halogens, up to the total number of hydrogen atoms present on the alkyl moiety.
  • C 1 -C 4 alkyl is a halogenated alkyl group, for example a fluorinated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as trifluoromethyl (—CF 3 ) or difluoroethyl (—CH 2 CHF). 2 ) is included.
  • a fluorinated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as trifluoromethyl (—CF 3 ) or difluoroethyl (—CH 2 CHF). 2 ) is included.
  • Alkyl groups described herein as being optionally substituted may be substituted with one or more substituents, the substituents being independently selected unless otherwise stated.
  • the total number of substituents is equal to the total number of hydrogen atoms on the alkyl moiety to the extent that such substitutions satisfy the chemical sense.
  • Optionally substituted alkyl groups typically contain 1 to 6 optional substituents, often 1 to 5 optional substituents, preferably 1 to 4 optional substituents, more preferably 1 to 3 optional substituents .
  • An optionally substituted alkyl group may be specifically designated with reference to a substituent.
  • haloalkyl is substituted with one or more halo substituents, typically 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, or 1 or 2 an alkyl group having the specified number of carbon atoms (ie, “C 1 -C 6 haloalkyl”, “C 1 -C 4 haloalkyl” or “C 1 - C 2 haloalkyl”).
  • a fluorinated alkyl group is typically a fluoroalkyl group substituted with 1, 2 or 3 fluoro atoms, such as a C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or C 1 -C 2 fluoroalkyl group specifically may be referred to.
  • C 1 -C 4 fluoroalkyl is trifluoromethyl (-CF 3 ), difluoromethyl (-CF 2 H), fluoromethyl (-CFH 2 ), difluoroethyl (-CH 2 CF 2 H) and the like.
  • hydroxyalkyl is substituted with one or more hydroxy substituents, typically 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and 1, 2 or refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms containing 3 hydroxy (ie, “C 1 -C 6 hydroxyalkyl”).
  • C 1 -C 6 hydroxyalkyl includes hydroxymethyl (-CH 2 OH) and 2-hydroxyethyl (-CH 2 CH 2 OH).
  • alkoxyalkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms substituted with one or more alkoxy substituents.
  • Alkoxyalkyl groups typically contain 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and are substituted with 1, 2 or 3 C 1 -C 4 alkyloxy substituents. Such groups are often described herein as C 1 -C 4 alkyloxy-C 1 -C 6 alkyl.
  • aminoalkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms substituted with one or more substituted or unsubstituted amino groups, such groups being further defined herein. Aminoalkyl groups typically contain 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety and are substituted with 1, 2 or 3 amino substituents.
  • C 1 -C 6 aminoalkyl is, for example, aminomethyl(—CH 2 NH 2 ), N,N-dimethylaminoethyl(—CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 ), 3-( N-cyclopropylamino)propyl (-CH 2 CH 2 CH 2 NH-cPr) and N-pyrrolidinylethyl (-CH 2 CH 2 -N-pyrrolidinyl).
  • alkenyl refers to an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond.
  • an alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms (“C 2 -C 20 alkenyl”), preferably 2 to 12 carbon atoms (“C 2 -C 12 alkenyl”), more preferably 2 to 8 carbon atoms ("C 2 -C 8 alkenyl”), or 2 to 6 carbon atoms (“C 2 -C 6 alkenyl”), or 2 to 4 carbon atoms ("C 2 -C 4 ) alkenyl").
  • alkenyl includes, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • Alkenyl groups are unsubstituted or substituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined herein consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond.
  • An alkynyl group has 2 to 20 carbon atoms ("C 2 -C 20 alkynyl”), preferably 2 to 12 carbon atoms (“C 2 -C 12 alkynyl”), more preferably 2 to 8 carbon atoms.
  • C 2 -C 8 alkynyl carbon atoms
  • C 2 -C 6 alkynyl carbon atoms
  • C 2 -C 4 alkynyl carbon atoms
  • has Representative examples include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like.
  • Alkynyl groups are unsubstituted or substituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • alkylene refers to a divalent hydrocarbyl group having the specified number of carbon atoms, which may link two different groups together. Often alkylene refers to the group -(CH 2 ) n -, wherein n is 1 to 8, preferably n is 1 to 4. Where specified, alkylene may also be substituted with other groups and may contain at least one degree of unsubstitution (ie, an alkenylene or alkynylene moiety) or ring. The open valence of the alkylene need not be at the opposite end of the chain.
  • Alkylene groups are unsubstituted or substituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • heteroalkylene refers to the foregoing, wherein one or more non-adjacent carbon atoms of the alkylene chain are replaced by -N(R)-, -O- or -S(O) x - , wherein R is hydrogen (H) or a suitable substituent, and x is 0-2.
  • R is hydrogen (H) or a suitable substituent
  • x is 0-2.
  • the group -O-(CH 2 ) 1-4 - is a "C 2 -C 5 "-heteroalkylene group in which one of the carbon atoms of the corresponding alkylene has been replaced by O.
  • Heteroalkylene groups are unsubstituted or substituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • alkoxy refers to a monovalent -O-alkyl group in which the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms.
  • An alkoxy group typically has 1 to 8 carbon atoms ("C 1 -C 8 alkoxy"), or 1 to 6 carbon atoms ("C 1 -C 6 alkoxy”), or 1 to 4 carbon atoms ("C 1 alkoxy”). -C 4 alkoxy").
  • C 1 -C 4 alkoxy is methoxy (-OCH 3 ), ethoxy (-OCH 2 CH 3 ), isopropoxy (-OCH(CH 3 ) 2 ), tert-butyloxy (-OC( CH 3 ) 3 ) and the like.
  • Alkoxy groups are unsubstituted or substituted on the alkyl moiety by the same groups described herein as suitable for alkyl.
  • the alkoxy group may be optionally substituted with one or more halo atoms, in particular one or more fluoro atoms, up to the total number of hydrogen atoms present on the alkyl moiety.
  • Such groups have the specified number of carbon atoms and are referred to as “haloalkoxy” groups substituted with one or more halo substituents, eg, more specifically “fluoroalkoxy” when fluorinated, and typically such groups contain from 1 to 6 carbon atoms. , preferably contains 1 to 4 carbon atoms, often 1 or 2 carbon atoms, and 1, 2 or 3 halo atoms (ie "C 1 -C 6 haloalkoxy", “C 1 -C 4 haloalkoxy" or "C 1 -C 2 haloalkoxy").
  • a fluorinated alkyl group is typically a fluoroalkoxy group substituted with 1, 2 or 3 fluoro atoms, such as a C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or C 1 -C 2 fluoroalkoxy group.
  • C 1 -C 4 fluoroalkoxy is trifluoromethyloxy (-OCF 3 ), difluoromethyloxy (-OCF 2 H), fluoromethyloxy (-OCFH 2 ), difluoroethyloxy ( -OCH 2 CF 2 H) and the like.
  • thioalkoxy refers to a monovalent -S wherein the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms and is optionally substituted on the alkyl moiety by the same groups as described herein as suitable for alkyl. - refers to an alkyl group.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic, saturated or partially unsaturated carbocyclic ring system containing the specified number of carbon atoms, through the carbon atoms of the cycloalkyl ring the basic molecule It may be a monocyclic, spirocyclic, bridged or fused bicyclic or polycyclic ring system linked to.
  • cycloalkyl groups of the present invention contain 3 to 12 carbon atoms (“C 3 -C 12 cycloalkyl”), preferably 3 to 8 carbon atoms (“C 3 -C 8 cycloalkyl”) .
  • Representative examples include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptatriene, adamantane, and the like.
  • Cycloalkyl groups are unsubstituted or substituted by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • cycloalkylalkyl is used to describe a cycloalkyl ring, typically C 3 -C 8 cycloalkyl, and refers to an alkylene linking group, typically C 1 -C 4 alkylene. connected to the basic molecule through Cycloalkylalkyl groups are often described by the linking group and the total number of carbon atoms in the carbocyclic ring, and typically have 4 to 12 carbon atoms (“C 4 -C 12 cycloalkylalkyl”).
  • a cyclopropylmethyl group is a C 4 -cycloalkylalkyl group and cyclohexylethyl is a C 8 -cycloalkylalkyl.
  • Cycloalkylalkyl groups are unsubstituted or substituted on the cycloalkyl and/or alkylene moieties by the same groups as described herein as suitable for alkyl.
  • a cycloalkylalkyl group is described herein as -LC 3 -C 8 -cycloalkyl, wherein the cycloalkyl group has the number of carbon atoms indicated and -L- refers to an alkylene linking group. When -L- is a bond, it will be understood that the group is cycloalkyl.
  • heterocyclyl refers to the specified number of ring atoms, including one or more heteroatoms selected from N, O and S, as ring members.
  • heterocyclic ring is connected to the base molecule through a ring atom which may be C or N.
  • Heterocyclic rings include rings that are spirocyclic, bridged or fused to one or more other heterocyclic or carbocyclic rings, wherein said spirocyclic, bridged or fused rings are themselves to such an extent that their unsaturation or aromaticity satisfies the chemical sense. Although it may be saturated, partially unsaturated or aromatic, the point of attachment to the base molecule is an atom of the heterocyclic portion of the ring system.
  • the heterocyclic ring contains 1 to 4 heteroatoms, more preferably 1 or 2 ring heteroatoms, independent of N, O, and S(O) q as ring members, wherein the heterocyclic ring comprises It does not contain two adjacent oxygen atoms.
  • Heterocyclyl groups are unsubstituted or substituted by suitable substituents, eg, the same groups described herein as suitable for alkyl, aryl or heteroaryl. Such substituents may be on a heterocyclic ring attached to the base molecule, or on a spirocyclic, bridged or fused ring attached thereto.
  • ring N atoms may be optionally substituted with groups suitable for amines, such as alkyl, acyl, carbamoyl, sulfonyl substituents, and the like.
  • Heterocycles typically include 3 to 12 membered heterocyclyl groups, preferably 3 to 10 membered heterocyclyl groups, more preferably 5 or 6 membered heterocyclyl groups according to the definition herein.
  • the heterocyclic group contains 3 to 12 ring members (including both carbon and non-carbon heteroatoms), preferably 4 to 7 ring members.
  • substituents comprising 3 to 12 membered heterocycles are azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl or thiomorpholinyl rings, each of which may be optionally substituted as described for a particular substituent to the extent that such substitution is satisfactory to the chemical sense. have.
  • N or S to form a nitro or sulfonyl group
  • heteroaromatic rings such as triazine, triazole, tetrazole, oxadiazole, thiadiazole, etc. It is understood that the following N, O or S atoms are usually connected in series.
  • heterocyclylalkyl may be used to describe a heterocyclic group of a specific size that is linked to the base molecule through an alkylene linkage of a specific length, unless otherwise specified.
  • such groups have an optionally substituted 3-12 membered heterocycle attached to the base molecule through a C 1 -C 4 alkylene linkage.
  • such groups may be optionally substituted on the alkylene moiety by the same groups described herein as suitable for alkyl groups and on the heterocyclic moiety by groups described as suitable for heterocyclic rings.
  • heterocyclylalkyl group is described herein as -L-heterocyclylalkyl, wherein the heterocyclylalkyl group has the indicated number of ring atoms and -L- refers to an alkylene linking group. It will be understood that when -L- is a bond, the group is heterocyclyl.
  • aryl or “aromatic,” as used herein, unless otherwise specified, refer to an optionally substituted monocyclic or fused bicyclic or polycyclic ring system having the well-known characteristic of aromaticity, wherein one or more rings contains a fully conjugated pi-electron system.
  • an aryl group is a ring member of 6 to 20 carbon atoms (“C 6 -C 20 aryl”), preferably 6 to 14 carbon atoms (“C 6 -C 14 aryl”), more preferably 6 to 12 carbon atoms (“C 6 -C 12 aryl”).
  • a fused aryl group may include an aryl ring (eg, a phenyl ring) fused to another aryl or heteroaryl ring, or fused to a saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, provided that the base molecule on such a fused ring system is The point of attachment to is an atom of the aromatic portion of the ring system.
  • aryl groups include phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, indanyl, indenyl or tetrahydronaphthyl.
  • Aryl groups are substituted or unsubstituted as further described herein.
  • heteroaryl or “heteroaromatic” as used herein, unless otherwise specified, contain the specified number of ring atoms as ring members in an aromatic ring and include one or more heteroatoms selected from N, O and S. , refers to monocyclic or fused bicyclic or polycyclic ring systems with the well-known characteristics of aromaticity. The inclusion of heteroatoms permits aromaticity in the 5-membered and 6-membered rings.
  • a heteroaryl group has 5 to 20 ring atoms (“5 to 20 membered heteroaryl”), preferably 5 to 14 ring atoms (“5 to 14 membered heteroaryl”), more preferably 5 to 12 ring atoms (“5 to 14 membered heteroaryl”) has a ring member (“5 to 12 membered heteroaryl”).
  • the heteroaryl ring is attached to the base molecule through a ring atom of the heteroaromatic ring so that aromaticity is maintained.
  • a 6 membered heteroaryl ring may be attached to the base molecule through a ring C atom
  • a 5 membered heteroaryl ring may be attached to the base molecule through a ring C or N atom.
  • a heteroaryl group may also be fused to another aryl or heteroaryl ring, or fused to a saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, provided that the point of attachment to the base molecule on such a fused ring system is that of the heteroaromatic portion of the ring system.
  • unsubstituted heteroaryl groups include pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, isoxazole, oxazole, isothiazole, thiazole, triazole, oxadiazole, thiadiazole, tetrazole.
  • pyridine pyridazine, pyrimidine, pyrazine, benzofuran, benzothiophene, indole, benzimidazole, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, triazine, naphthyridine or carbazole.
  • a 5 or 6 membered heteroaryl group is pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl and pyridinyl selected from the group consisting of a midinyl, pyrazinyl or pyridazinyl ring.
  • Heteroaryl groups are substituted or unsubstituted as further described herein.
  • Aryl, heteroaryl and heterocyclyl moieties described herein as optionally substituted may be substituted with one or more independently selected substituents unless otherwise indicated.
  • the total number of substituents may be equal to the total number of hydrogen atoms on the aryl, heteroaryl or heterocyclyl moiety to the extent that such substitutions satisfy the chemistry and aromaticity is maintained in the case of aryl and heteroaryl rings.
  • An optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclyl group is typically 1 to 5 optional substituents, often 1 to 4 optional substituents, preferably 1 to 3 optional substituents, more preferably 1 or 2 contains two optional substituents.
  • arylalkyl refers to an aryl group described herein linked to the base molecule through an alkylene or similar linking group.
  • Arylalkyl groups are described by the total number of carbon atoms in the ring and linking group.
  • a benzyl group is a C 7 -arylalkyl group and phenylethyl is a C 8 -arylalkyl group.
  • an arylalkyl group contains 7 to 16 carbon atoms (“C 7 -C 16 arylalkyl”), the aryl moiety contains 6 to 12 carbon atoms, and the alkylene moiety contains 1 to 4 carbon atoms. contains Such groups may also be represented as -C 1 -C 4 alkylene-C 6 -C 12 aryl.
  • heteroarylalkyl refers to the aforementioned refers to a heteroaryl group. Heteroarylalkyl groups are often described herein according to the total number of non-hydrogen atoms (ie, C, N, S and O atoms) of the combined ring and linking group, excluding substituents. Thus, for example, pyridinylmethyl may be referred to as C 7 -heteroarylalkyl.
  • an unsubstituted heteroarylalkyl group contains 6 to 20 non-hydrogen atoms (including C, N, S and O atoms), wherein the heteroaryl moiety typically contains 5 to 12 atoms and , the alkylene moiety typically contains 1 to 4 carbon atoms.
  • Such groups may also be represented by -C 1 -C 4 alkylene-5 to 12 membered heteroaryl.
  • a heteroarylalkyl group is described herein as -L-heteroarylalkyl, wherein the heteroarylalkyl group has the indicated number of ring atoms and -L- refers to an alkylene linkage. It will be understood that when -L- is a bond, the group is heteroaryl.
  • -O-CH 2 -phenyl and -O-CH 2 -pyridinyl will be referred to as C 8 -arylalkoxy and C 8 -heteroarylalkoxy , respectively.
  • the substituent may be on the divalent linking group portion of the group or on the aryl or heteroaryl portion.
  • Substituents optionally present on the alkylene or heteroalkylene moiety are generally the same as described above for the alkyl or alkoxy group, whereas the substituents optionally present on the aryl or heteroaryl moiety are generally the same as those present on the aryl or heteroaryl group. same as described above.
  • hydroxy refers to the group —OH.
  • acyloxy refers to the monovalent group -OC(O)alkyl, wherein the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms (typically C 1 -C 8 , preferably C 1 -C 6 or C 1 -C 4 ).
  • C 1 -C 4 acyloxy includes -OC(O)C 1 -C 4 alkyl substituents, such as -OC(O)CH 3 .
  • acyl refers to the monovalent group —C(O)alkyl, wherein the alkyl moiety contains the specified number of carbon atoms (typically C 1 -C 8 , preferably C 1 -C 6 or C 1 -C 4 ) and may be optionally substituted with groups suitable for alkyl, such as -F, -OH or alkoxy.
  • optionally substituted -C(O)C 1 -C 4 alkyl is an unsubstituted acyl group, such as -C(O)CH 3 (ie, acetyl) and -C(O)CH 2 CH 3 (ie, propionyl), and substituted acyl groups such as -C(O)CF 3 (trifluoroacetyl), -C(O)CH 2 OH(hydroxyacetyl), -C(O)CH 2 OCH 3 (methyl oxyacetyl), —C(O)CF 2 H(difluoroacetyl), and the like.
  • acyl group such as -C(O)CH 3 (ie, acetyl) and -C(O)CH 2 CH 3 (ie, propionyl)
  • substituted acyl groups such as -C(O)CF 3 (trifluoroacetyl), -C(O)CH 2 OH(hydroxyacetyl), -C
  • acylamino refers to a monovalent group, -NHC(O)alkyl or -NRC(O)alkyl, wherein the alkyl moiety contains the specified number of carbon atoms (typically C 1 -C 8 , preferably C 1 -C 6 or C 1 -C 4 ), optionally substituted with groups suitable for alkyl.
  • C 1 -C 4 acylamino includes —NHC(O)C 1 -C 4 alkyl substituents such as —NHC(O)CH 3 .
  • aryloxy or “heteroaryloxy”, unless otherwise specified, refer to optionally substituted -O-aryl or -O-heteroaryl, in which case aryl and heteroaryl are referred to herein. as further defined in
  • arylamino or “heteroarylamino” refers to an optionally substituted —NH-aryl, —NR-aryl, —NH-heteroaryl, or —NR-heteroaryl, unless otherwise specified, and , aryl and heteroaryl at each occurrence are as further defined herein, and R represents a suitable substituent for an amine, such as an alkyl, acyl, carbamoyl or sulfonyl group, and the like.
  • cyano refers to the group —C ⁇ N, unless otherwise specified.
  • unsubstituted amino refers to the group —NH 2 .
  • this term includes groups in the form —NR x R y , wherein each R x and R y is independently hydrogen (H), alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, acyl, thioacyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl, in each occurrence having the specified number of atoms and optionally substituted as described herein.
  • alkylamino refers to the group —NR x R y , wherein one of R x and R y is an alkyl moiety and the other is H
  • dialkylamino refers to —NR x R y wherein both R x and R y are alkyl moieties, wherein the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms (eg, -NH-C 1 -C 4 alkyl or -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ) has Typically, the alkyl substituent on the amine contains 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • R x and R y together with the N atom to which they are attached form a 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl ring, each of which is a heterocyclyl or heteroaryl ring may contain 1 to 3 additional heteroatoms as ring members optionally substituted as described herein for , this ring does not contain two adjacent oxygen atoms.
  • the terms “optionally” or “optionally” mean that the subsequently described event or circumstance need not occur, but the description may include instances in which the event or circumstance occurs and instances in which it does not.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 - C 6 aminoalkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 12 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, 3 to 12 membered hetero cyclyl, 3 to 12 membered heterocyclylalkyl, C 6 -C 20 aryl and 5 to 20 membered heteroaryl;
  • R a , R b and R c are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl , C 1 -C 6 alkoxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, C 1 -C 8 alkoxy, C 3 -C 12 cycloalkyl, C 4 -C 12 cycloalkylalkyl, 3 to 12 membered heterocyclyl, 3 to 12 membered heterocyclylalkyl, C 6 -C 20 aryl and 5 to 20 membered heteroaryl,
  • n is an integer of 0 to 5
  • R 1 may have a structure of Formula 2 below.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound selected from the group consisting of the following compounds, but is not limited thereto.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, F, Cl, Br, and I at least one halogen substituted or unsubstituted acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, glue It is obtained from organic acids such as conic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid and fumaric acid.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, sube Late, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chloride
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate formed by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid It can be prepared by filtration and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, followed by drying and crystallization in an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • bases can be used to prepare pharmaceutically acceptable metal salts.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. In this case, it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, stereoisomers, hydrates, and the like, which can be prepared therefrom.
  • the solvate may comprise a molecular complex comprising a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol or water.
  • solvent molecules such as ethanol or water.
  • Complexes in which the solvent molecule is water are also referred to as hydrates.
  • the compounds of the present invention may exist as stereoisomers, such as racemates, enantiomers, or diastereomers.
  • Stereoisomers of the compounds of the formulas of the present invention include cis and trans isomers, optical isomers such as (R) and (S) enantiomers, diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, atropisomers, conformational isomers, and conformational isomers of the present invention.
  • tautomers of a compound including compounds exhibiting more than one type of isomerism) and mixtures thereof (eg, racemic and diastereomeric pairs).
  • the first type is the aforementioned racemic compound (true racemate) in which one homogeneous form of crystals containing both enantiomers in equimolar amounts is produced.
  • the second type is a racemic mixture or aggregate in which two types of crystals, each containing a single enantiomer, are produced in equimolar amounts.
  • the compounds of the present invention may exhibit tautomerism and structural isomerism.
  • compounds can exist in several tautomeric forms, including enol and imine forms, and keto and enamine forms and geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the compounds of the present invention.
  • Tautomers exist as mixtures of a set of tautomers in solution. In solid form, usually one tautomer predominates. Although one tautomer may be described, the present invention includes all tautomers of a compound of a given formula.
  • some compounds of the present invention may form atropisomers (eg, substituted biaryls).
  • Atropisomers are conformational isomers that occur when rotation around a single bond in a molecule is hindered or significantly slowed down because the steric interaction with other parts of the molecule and the substituents at both ends of the single bond is asymmetric. Interconversion of atropisomers is slow enough to allow separation and isolation under certain conditions.
  • the energy barrier of thermal racemization can be determined by steric hindrance to free rotation of one or more bonds forming the chiral axis.
  • Cis/trans isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.
  • racemate (or racemic precursor) can be reacted with a suitable optically active compound, eg, an alcohol, or an acid or base, such as tartaric acid or 1-phenylethylamine, if the compound contains an acidic or basic moiety. can do.
  • a suitable optically active compound eg, an alcohol, or an acid or base, such as tartaric acid or 1-phenylethylamine, if the compound contains an acidic or basic moiety. can do.
  • a suitable optically active compound eg, an alcohol, or an acid or base, such as tartaric acid or 1-phenylethylamine, if the compound contains an acidic or basic moiety. can do.
  • the resulting diastereomeric mixture may be separated by chromatography and/or fractional crystallization, and one or both of the diastereomers may be converted to the corresponding pure enantiomer by means well known to those skilled in the art.
  • the present invention also includes isotopically-labeled compounds (which are identical to those recited in one of the formulas provided, but wherein one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number ordinarily found in nature).
  • Isotopically-labeled compounds of the present invention are generally prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or similar processes as described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the otherwise used non-labeled reagent. can be
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may be used for preventing and treating cancer diseases.
  • the compound represented by Formula 1 may inhibit protein kinase activity.
  • the protein kinase may be at least one selected from the group consisting of FLT3 and PIP5K1A.
  • the FLT3 may be a wild type or a mutant type, and the mutant type is FLT3 (N841I), FLT3 (ITD, D835V), FLT3 (D835Y), FLT3 (D835H), FLT3 (D835V), FLT3 (ITD, F691L). ), FLT3 (ITD), FLT3 (R834Q), and the like.
  • the cancer disease according to the present invention may be any cancer and refractory or recurrent cancer caused by abnormal overexpression or mutation of FLT3, and all cancers and refractory or relapsed cancer caused by KRAS and TP53 (or PIP5K1A) It could be cancer.
  • the cancer is pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, labial cancer, mycosis fungoides, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, Basal cell cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colorectal cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, diffuse giant B cell Lymphoma, Ample Barter cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, non-sinus cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin's lymph
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration, and when formulated, commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, etc. prepared using diluents or excipients.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, and the like, and these solid preparations include one or more compounds of the present invention with at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, water It is prepared by mixing sucrose or lactose or gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate talc are also used.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, or syrups.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. can
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspension solutions, emulsions, lyophilized formulations, suppositories, and the like.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • injectable esters such as ethyl oleate.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, etc. may be used.
  • the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount sufficient to improve symptoms or conditions of a subject when administered into the body, depending on the administration method.
  • the amount may be different depending on the weight, age, sex, condition, and family history of the subject to be administered, and in the present invention, the treatment method may determine a different amount of dosage according to different conditions for each subject.
  • an “effective amount” is an amount effective to treat a proliferative, inflammatory, infectious, neurological or cardiovascular disorder, or an amount effective to treat the disease.
  • an “effective amount” of a compound refers to at least the minimum amount capable of inhibiting the growth of the disease.
  • the compounds and compositions according to the methods of the present invention may be administered in any amount and by any route of administration effective to treat a disease.
  • the exact amount required will vary from subject to subject, depending on the subject's species, age, and general condition, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like.
  • the compounds of the present invention are frequently formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage.
  • dosage unit form means a physically discrete unit of agent suitable for the subject to be treated. It will be understood, however, that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the particular effective dosage level for any particular subject or organism will depend on a variety of factors, including:
  • subject refers to an animal, such as a mammal, such as a human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to humans and other animals systemically or locally, orally or parenterally (nasal, transpulmonary, intravenous, rectal, subcutaneous, intramuscular, transdermal, etc.) depending on the severity of the infection to be treated. , can be administered.
  • the dosage of the compound represented by Formula 1 of the present invention as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined according to the age, sex, and age of the patient. , body weight, disease, and degree of treatment are appropriately determined.
  • body weight, disease, and degree of treatment are appropriately determined.
  • oral administration in the range of 0.001 to 3,000 mg/Kg per day for adults (weight 60 kg), it may be administered once or dividedly into several doses, and may be appropriately administered every two days, per week or per month. It may be administered orally or parenterally in single or multiple doses.
  • the dose to be administered to a specific individual or patient should be determined in light of several related factors such as the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, and disease severity, and may be appropriately adjusted or decreased by a specialist. It should be understood that the above dosages are not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • liquid dosage forms may contain inert diluents of the following examples commonly used in the art: water or other solvents, solubilizers, and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate , benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (eg, cottonseed, peanut, corn, bacterial, olive, castor, and sesame oil), glycerol, tetrahydro fatty acid esters of furfuryl alcohol, polyethylene glycol and sorbitan, and mixtures thereof.
  • oral compositions may also include adjuvants such as
  • sterile injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or lipogenic suspensions may be formulated according to known techniques using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example a solution in 1,3-butanediol.
  • acceptable vehicles and solvents that may be employed, water, Ringer's solution, U.S.P. and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or dispersion medium. Any fixed oil may be employed for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables.
  • Injectable formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating the sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. have.
  • the rate of absorption of a compound may depend on its rate of dissolution, which may depend on crystal size and crystalline form.
  • delayed absorption of a parenterally administered compound form is achieved by dissolving or suspending the compound in an oil vehicle.
  • injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the compounds in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of compound release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions compatible with body tissues.
  • compositions for rectal or vaginal administration are, for example, suppositories which may be prepared by mixing a compound of the present invention with a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax, which suppositories are solid at room temperature. However, it is liquid at body temperature and therefore melts in the rectum or vaginal cavity, releasing the active compound.
  • a suitable non-irritating excipient or carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound may be administered with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or a) a filler or extender such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegrants such as agar, calcium denitrate , potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) solution delaying agents such as paraffin, f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostea
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, and granules in solid dosage form can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. It may optionally contain opacifying agents and may also be of a composition which releases only the active ingredient(s), for example in a certain part of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner.
  • embedding compositions that can be used include polymeric substrates and waxes.
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the active compounds may also be in micro-encapsulated form with one or more excipients as described above.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, and granules in solid dosage forms can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art.
  • the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • Such dosage forms may also contain, as normal practice, additional substances other than inert diluents, such as tabletting lubricants and other tabletting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose.
  • the dosage form may also include a buffer. It may optionally contain opacifying agents and may also be of a composition which releases only the active ingredient(s), for example in a certain part of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner.
  • opacifying agents include polymeric substrates and waxes.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of the present invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches.
  • the active ingredient is admixed, as required, with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers under sterile conditions.
  • Ophthalmic formulations, ear drops, and eye drops are also contemplated as being within the scope of this invention.
  • the present invention contemplates the use of transdermal patches with the added advantage of providing controlled cleavage of the compound into the body.
  • Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the compound in the appropriate medium.
  • Absorption enhancers may also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate can be controlled by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
  • a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof is administered in combination with an anticancer agent.
  • an anticancer agent refers to any agent administered to a subject having cancer to treat cancer.
  • Combination therapy includes administering therapeutic agents concomitantly or sequentially.
  • therapeutic agents may be combined in one composition administered to a subject.
  • the compounds of the invention are used in combination with other therapeutic agents.
  • the compounds of the present invention may also be administered in combination with a therapeutic agent selected from the group consisting of cytotoxic drugs, radiotherapy, and immunotherapy.
  • Additional agents may be administered separately from a combination therapy given as part of a multi-dose regimen.
  • the agents may be part of a single dosage form mixed with a compound of the present invention.
  • the two therapeutic agents When administered as part of a combination therapy, the two therapeutic agents may be given simultaneously, sequentially, or intermittently.
  • Combination therapy may be used for any of the therapeutic indications described herein.
  • the combination therapy is for treating a proliferative disorder (eg, cancer) in a subject.
  • Another aspect of the present invention relates to inhibiting the aforementioned disease in a biological sample or subject, the method comprising administering a compound represented by Formula 1, or a composition comprising the compound, or contacting the biological sample with it includes making
  • biological sample generally includes in vivo, in vitro, and ex vivo materials, and includes, but is not limited to, cell cultures or extracts thereof; a biopsied material obtained from a mammal or an extract thereof; and blood, saliva, urine, feces, semen, tears, or other bodily fluids or extracts thereof.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the following synthesis method, as an example.
  • the reaction may proceed after substituting a halogen atom (X) in the pyridine ring in the step of preparing Compound B, and after completion of the reaction, the step of removing the halogen atom (X) may be further performed or , the halogen atom (X) may not be removed.
  • the compound of Preparation Example may be specifically prepared by a reaction as shown in Scheme 1 below.
  • Example 1 (S)-N-(3-(3-(6-bromo-7-((1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)phenyl)-2-morpholinoacetamide
  • Example 2 3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-methylbenzamide
  • Example 7 N-(3-(3-(6-bromo-7-(((S)-1-(ethylsulfonyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-1H-imidazo[4] ,5-b]pyridin-2-yl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-2-methylphenyl)-2-morpholinoacetamide
  • the compound was prepared as a 40X stock in 100% DMSO, and directly diluted during analysis to react at 20 nM (Example 1 and Examples 3 to 7) and 1000 nM (Example 2). All reactions were performed in a 384 well plate, and after incubation for 1 hour at room temperature, a buffer (1x PBS, 0.05% Tween 20) was treated for bead washing.
  • the binding degree of each of the 486 types of kinases and compounds was quantified through Equation 1 below using qPCR, and the results for Example 1 are shown in Table 1 below, and the results for Example 2 are shown in Table 2 below. indicated.
  • the binding activity (Kd value) between the FLT3 wild type and mutant type and PIP5K1A of Example 1 was measured. Streptavidin-encoded magnetic beads were fixed by treating each kinase-specific low-molecular compound with biotin for kinase analysis at room temperature for 30 minutes, and binding reaction was performed in 1X buffer (20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05%). Tween 20, 6 mM DTT) was treated with the kinase, the treated beads and the example compound. For the experiment, the compound was prepared as 111X stock in 100% DMSO, and the Kd value was measured by dilution to 11 concentration points.
  • the reaction was performed in a 384 well plate, incubated for 1 hour at room temperature, washed beads (buffer: 1x PBS, 0.05% Tween 20), and then DNA bound to the kinase was measured by qPCR method between Example 1 and the kinase
  • the binding capacity was analyzed through Equation 2 below, and the results are shown in Table 3 below.
  • Kd values were calculated using the Levenberg-Marquardt algorithm and non-linear least squares fit.
  • human cancer cell lines were cultured with the compounds of Examples 1 to 4 or positive controls to measure their survival.
  • human acute myeloid leukemia (AML) cell lines MV4-11 (ATCC #CRL-9591) and THP-1 (ATCC #TIB-202 TM ) were each treated with 10% fetal bovine serum, FBS) and antibiotics (penicillin 100 U/mL, streptomycin 100 ⁇ g/mL) in IMDM (Gibco #12440-053) medium and RPMI-1640 (Gibco #A104011-01) medium at a concentration of 2 ⁇ 10 5 cells/mL
  • IMDM Gibco #12440-053
  • RPMI-1640 Gibco #A104011-01
  • the T lymphoma cell line HuT78 (ATCC # TIB-161 TM ) was in IMDM medium
  • the colorectal cancer cell line Colo 205 (Korea Cell Line Bank KCLB #10222)
  • the prostate cancer cell line DU145 (KCLB #30081)
  • the lung cell line A549 (KCLB #10185) was cultured in RPMI-1640 medium
  • the liver cancer cell line HepG2 (KCLB #88065) was cultured in DMEM (Gibco #11995-065) medium.
  • the compounds of the Examples are acute myeloid leukemia cell lines (MV4-11, THP-1), colorectal cancer cell lines (Colo 205) associated with the FLT3 inhibitory effect, as well as various other It was confirmed that the viability of cancer cell lines was inhibited by equal or greater than that of the positive control group. It is determined that the compounds of Examples reduce the viability of various cancer cells by simultaneously inhibiting FLT3 inhibition as well as other protein kinases such as PIP5K1A.
  • FLT3 siRNA (Bioneer #2322), PIP5K1A siRNA (Bionner #8394), Control siRNA (Bioneer # SN-1003) was injected at 100 nM or 200 nM, respectively, to inhibit the expression of the corresponding gene.
  • each cell line was diluted to a concentration of 2 ⁇ 10 5 cells/mL, and then dispensed at 0.1 mL/well in a 96-well plate and 1.5 mL/well in a 6-well plate, 37° C., 5% CO 2 Incubator and incubated for 24 hours.
  • FIG. 1 is a view showing the measurement of the viability of the THP-1 cell line
  • FIG. 2 is a diagram showing the measurement of the viability of the Colo 205 cell line
  • FIG. 3 is FLT3 and FLT3 for the THP-1 cell line according to an experimental example of the present invention
  • HepG2, Colo 205, and THP-1 cell lines were diluted to a concentration of 2 ⁇ 10 5 cells/mL, and 0.1 in a 96-well plate. mL/well was dispensed, and incubated for 72 hours at 37 °C, 5% CO 2 in an incubator. At this time, the positive control group and the compound of Example 1 were administered alone or in combination at various concentrations, and the synergistic effect of the drug was evaluated by calculating the Combination Index (CI) as shown in Equation 4 below.
  • CI Combination Index
  • Cb concentration of drug b when administered in combination
  • ICa Concentration of drug a when administered alone corresponding to inhibitory ability when administered in combination
  • ICb Concentration of drug b when administered alone corresponding to inhibitory ability when administered in combination
  • ICx concentration of x drug when administered alone corresponding to inhibitory ability when administered in combination
  • Example 1 As shown in Tables 11 to 13, it was confirmed that the compound of Example 1 had a synergistic effect with a CI value of less than 1 when co-administered with existing anticancer chemotherapy agents in various tissue-derived cell lines.
  • the colon cancer cell line HCT116 (KCLB #10247), which has a high TP53 expression rate (Proficient) and is a K-Ras mutant type, was used.
  • HCT116-Resis was prepared.
  • the concentrations of 5-FU and Cisplatin were doubled and the cells were cultured by treatment with 12.8 ⁇ M 5-FU and 1.3 ⁇ M Cisplatin, which are concentrations that reduce the viability of the cell line by 50% (CC 50 ) (Jensen NF, et al., Molecular Oncology 9, 1169-1185, 2015). Then, by treating the HCT116 cell line and the HCT116-Resis cell line with the corresponding anticancer chemotherapy treatment combination, the compound of Example 1, and the compound of Example 3 by concentration, the decrease in viability of the cancer cell lines was compared and observed, and 50% viability of each cancer cell Concentrations of compounds that reduce
  • test group CC 50 value ( ⁇ M, n 3, Mean ⁇ SD) HCT116 HCT116-Resis Example 1 4.8 ⁇ 0.2 5.0 ⁇ 2.7
  • Example 3 2.3 ⁇ 0.7 3.0 ⁇ 2.4 5-FU + cisplatin (positive control) 16.6 ⁇ 5.7 42.6 ⁇ 8.0
  • Examples 1 and 3 showed similar levels of cancer cell survival inhibitory ability in both HCT116 and HCT116-Resis cell lines, whereas the combination of 5-FU + cisplatin, an anticancer chemotherapy treatment, was HCT116-Resis.
  • the survival inhibitory ability was decreased by about 2.6 times compared to the HCT116 cell line.
  • the CC 50 values of Examples 1 and 3 were 4.8 ⁇ M and 2.3 ⁇ M, respectively, and it was confirmed that the 5-FU+cisplatin combination (16.6 ⁇ M) showed better cancer cell survival inhibitory ability.

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Abstract

본 발명은 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 단백질 키나이제 활성을 억제하여 암 등의 예방 또는 치료에 이용될 수 있는 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 단백질 키나아제의 활성을 억제하여 급성 골수성 백혈병(AML) 등의 암의 예방 또는 치료에 이용될 수 있는 이미다조피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
키나아제(kinase)는 고에너지분자, 특히 ATP의 인산기를 기질로 옮기는 반응을 매개한다. 키나아제는 인산무수 결합을 안정화시키고, 기질과 인산기를 특정한 위치에 자리잡게 하여 반응 속도를 높이는 역할을 담당한다. 음전하를 띤 인산기와 상호작용하여 나타나는 전이상태는 대부분의 경우 양전하를 띤 주변의 아미노산을 통해 정전기적으로 안정화되고, 일부 키나아제는 금속 보조인자를 이용하여 인산기와 배위결합하기도 한다.
키나아제는 기질과 특성에 따라 단백질 키나아제, 지질 키나아제, 탄수화물 키나아제 등 다양한 그룹으로 나뉠 수 있다. 단백질, 지질 또는 탄수화물은 인산화 상태에 따라 활성, 반응성, 다른 분자와 결합할 수 있는 능력 등이 변화할 수 있다. 키나아제는 세포 내 신호전달(signal transduction)에 광범위한 영향을 미치고 세포 내부의 복잡한 생체 메커니즘을 조절한다. 어떤 분자는 인산화를 통하여 활성이 강화되거나 저해되며, 다른 분자와 상호작용하는 능력이 조절될 수 있다. 많은 키나아제가 환경 조건이나 신호에 따라 반응하기 때문에 세포는 키나아제를 통해 상황에 따라 세포 내의 분자를 통제할 수 있다. 따라서 키나아제는 세포의 성장, 분화, 증식, 생존, 물질대사, 신호전달, 세포 수송, 분비 및 그 밖에 수많은 세포반응경로에 매우 중요한 역할을 담당한다.
단백질 키나아제(Protein Kinase)는 단백질의 활성을 증가시키거나 감소시키고, 안정화하거나 분해를 위한 표식이 되기도 하며, 특정한 세포 구획에 위치시키기도 하고, 다른 단백질과의 상호작용을 개시하거나 교란할 수 있다. 단백질 키나아제는 전체 키나아제의 대부분을 차지하는 것으로 알려져 있으며, 중요한 연구대상이 되어 왔다. 단백질 키나아제는 인산분해효소와 함께 세포 신호전달뿐만 아니라 단백질 및 효소 조절 역할을 담당하는데, 세포 단백질은 수많은 공유결합의 대상이지만 인산화반응처럼 가역적인 공유결합은 많지 않기 때문에 단백질의 인산화가 조절적 기능을 갖는 것으로 설명될 수 있다. 단백질 키나아제는 종종 다수의 기질을 가지기도 하고, 때로는 특정 단백질이 하나 이상의 키나아제에 기질로 작용할 수도 있다. 이러한 이유로 단백질 키나아제는 스스로의 활성을 조절하는 인자를 사용하여 명명한다. 예를 들면, 칼모듈린 의존성 단백질 키나아제는 칼모듈린의 조절을 받는다. 때때로 키나아제는 하부 그룹으로 나뉘기도 한다. 예를 들어 제 1형 및 제 2형 고리형 AMP 의존성 단백질 키나아제는 동일한 효소 소단위로 구성되지만 다른 조절 소단위가 고리형 AMP에 결합하여 조절된다.
단백질 키나아제는 단백질의 타이로신(tyrosine), 세린(serine) 또는 트레오닌(threonine) 잔기에 존재하는 하이드록시(hydroxy)기의 인산화(phosphorylation) 반응을 통한 세포내 신호전달 과정에서 중요한 역할을 담당하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다(Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3(2004), 993).
세포가 항상성을 유지하기 위해서는 세포 내 신호전달 과정의 켜짐과 꺼짐이 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 과발현 또는 돌연변이에 의해 정상적인 세포 내 신호전달 과정이 붕괴(주로 세포내 신호전달이 계속되는 상태)되면 각종 암, 염증성 질환, 대사성 질환 또는 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518종이 존재하는 것으로 추정되는데, 크게 타이로신 단백질 키나아제(90종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다.
한편, FLT3 유전자는 타이로신 단백질 키나아제 중 하나의 예로서, 혈액학적 장애 및 종양을 가져오는 조혈에 영향을 미치는 막 결합 수용체 타이로신 키나아제를 인코드한다.
수용체 타이로신 키나아제 FLT3는, 막근접 영역 내 활성화 내부 일렬 중복(ITD) 및 타이로신 키나아제 도메인 내점 돌연변이, 예를 들면, 활성화 루프 잔기 D835를 포함한 일련의 돌연변이를 거칠 수 있다. FLT3-ITD 돌연변이는 AML 환자의 대략 24%에 존재하며 매우 좋지 않은 예후와 관련되므로 FLT3는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 위한 표적이 된다(C. Thiede 외, Blood 2002, 99, 4326; P. D. Kottaridis 외, Leukemia & lymphoma 2003, 44, 905).
그러나, FLT3 저해제인 소라페닙 또는 퀴자르티닙에 대한 내성/재발성을 보여주었던 임상 환자들에서 확인된 바 있는 D835 또는 "게이트키퍼" F691 돌연변이 등을 포함한 추가적인 FLT3의 후천성 돌연변이는, 대부분의 FLT3 저해제를 비효과적이게 할 수 있다(C. H. Man 외, Blood 2012, 119, 5133; C. C. Smith 외, Nature 2012, 485, 260). 다른 병렬적인 전-생존 신호전달 경로들의 비정상적 상향조절은 AML을 FLT3-표적화 치료에 대하여 내성이 되게 할 수 있음이 추가적으로 보고된 바 있다(W. Zhang 외, Clin. Cancer Res. 2014, 20, 2363).
따라서, FLT3 돌연변이를 획득한 혈액 종양 환자들에서 돌연변이된 FLT3를 억제하는 치료제의 필요성이 존재한다.
한편, PIP5K1A 유전자는 거세저항성 전립선암(castrate-resistant prostate cancer, CRPC) 발달에 중요한 신호전달 경로(PI3K/AKT signaling pathway)에 관여하는 것으로, PI4P를 인산화하여 중요한 신호 인지질 PI(4,5)P2를 합성하는 것으로 알려져 있다. 또한, PIP5K1A의 경우 KRAS와 TP53 돌연변이를 통해 발생하는 암 또는 약물 내성을 극복하는 중요한 키나아제로 알려져 있다(Nature Reviews Drug Discovery. 2020, 19, 436). KRAS 돌연변이는 모든 암의 약 1/4에서 발견되며, 가장 치명적이고 치료가 어려운 췌장관 선암(Pancreatic ductal adenocarcinoma)의 경우 90% 이상이 암 발생의 원인이 된다.
앞서 설명한 바처럼 PIP5K1A의 신호전달이 PI3K의 기질을 제공함으로써 RAS 신호 전달 경로에 관여를 하지만, 최근 KRAS-G12V와 직접 상호작용하여 발암신호 전달을 촉진하는 것으로 알려져 있다(Nat. Commun. 2018, 9, 3646).
따라서, PIP5K1A의 발현을 제한할 경우 KRAS 신호의 하위 신호전달 단백질들의 변화와 세포증식을 확인한 결과 ERK와 AKT의 단백질 발현 수준이 감소되며, 이와 연관하여 세포 증식이 감소되는 것이 확인되었다.
특히, RAS 돌연변이는 많은 약물의 내성의 원인이 되고 있고, FLT3 저해제들 역시 RAS 돌연변이에 의한 약물 내성이 발생하는 것으로 알려져 있다(Cancer Discov. 2019, 9, 1050-63). 길테리티닙(Gilteritinib)은 강력한 FLT3 저해제로서 FDA에 승인된 약물로 해당 약물을 처리한 환자의 샘플을 차세대 시퀀싱 방식 (Next-generation sequencing, NGS)을 통해 분석한 결과 RAS/MAPK 신호전달 과정에서 돌연변이가 발생하였으며, 주된 돌연변이가 NRAS와 KRAS에서 나타나는 것을 확인하였다. 최상위의 키나아제를 저해하더라도, 그 하위 단백질인 RAS의 돌연변이가 발생할 경우 종양발생을 촉진하는 신호전달이 저해되지 못하게 됨으로써 약물 내성이 나타나게 된다.
이와 함께 다양한 종류의 암은 종양 진행을 촉진하는 TP53의 gain-of-function 돌연변이를 가지고 있으며, 이러한 TP53과 PIP5K1A 사이의 직접적인 상호작용이 이루어지는 것으로 알려져 있다. 돌연변이 TP53의 항암 활성은 TP53이 세포내에서 안정성(stability)이 증가됨과 세포 핵내 축적이 촉진되면서 나타나며, PIP5K1A는 TP53과의 상호작용을 통해 TP53의 안정성을 향상시키는 것으로 나타났다 (Nat. Cell. Biol. 2019, 21, 462-475).
부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상적인 세포의 작용으로부터 기인하는 암 등의 다수의 질환과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 이에 단백질 키나아제 활성을 선택적으로 억제하여 관련 질환을 예방 또는 치료하려는 시도가 이루어지고 있다.
본 발명의 일 측면은 단백질 키나아제 활성을 억제할 수 있는 이미다조피리딘 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 이미다조피리딘 유도체 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 단백질 키나이제 활성을 억제하여 급성 골수성 백혈병(AML) 등의 암을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000001
상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되거나 이웃한 기끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고, 상기 Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 n은 0 내지 5의 정수이며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 R1은 하기 화학식 2일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000002
상기 식에서, R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
1) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
2) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드;
3) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
4) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
5) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
6) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드; 및
7) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 화합물은 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것일 수 있다.
상기 단백질 키나아제는 FLT3 및 PIP5K1A로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 암은 불응성 또는 재발성 암인 것일 수 있다.
상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 이미다조피리딘 유도체 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단백질 키나아제에 대한 활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
특히, 급성 골수성 백혈병(AML) 등의 암의 예방, 치료 또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실험예에 따른 THP-1 세포주의 생존능을 측정하여 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실험예에 따른 Colo 205 세포주의 생존능을 측정하여 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실험예에 따른 THP-1 세포주에 대한 FLT3 및 PIP5K1A 유전자의 발현 억제 정도를 나타낸 도면이다.
본 발명은 본원에 포함된 본 발명의 바람직한 실시형태 및 실시예의 하기 상세한 기술을 참고하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 기술하는 목적이고 제한하려는 의도가 아닌 것을 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 분야에 공지된 전통적인 의미를 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, 치환기는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
본원에 적절히 기술된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소의 부재 하에 실시될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 각각의 경우, 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 한 용어는 다른 2개의 용어 중 하나로 대체될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 다른 설명이 없는 한, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 다른 설명이 없는 한, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄를 비롯한 포화된 1가의 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기는 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자("C1-C20 알킬"), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12 알킬"), 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알킬"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬")를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 특히, 달리 특정되지 않는 한, 알킬기는 하나 이상의 할로겐으로, 알킬 잔기 상에 존재하는 수소 원자의 총수까지 치환될 수 있다. 따라서, C1-C4 알킬은 할로겐화된 알킬기, 예를 들어, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 불화된 알킬기, 예컨대, 트라이플루오로메틸(-CF3) 또는 다이플루오로에틸(-CH2CHF2)을 포함한다.
본원에서 임의적으로 치환되는 것으로 기술된 알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 치환기는 달리 설명되지 않는 한 독립적으로 선택된다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 알킬 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일하다. 임의적으로 치환된 알킬기는 전형적으로 1 내지 6개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기를 함유한다.
알킬기에 적합한 임의적인 치환기는, 비제한적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하고, 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 각각은 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고; 각각의 Rx 및 Ry는 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 각각의 R'는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
임의적으로 치환된 알킬기는 치환기를 참고하여 구체적으로 지칭될 수 있다.
예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 할로 치환기로 치환되고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 갖는, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기(즉, "C1-C6 할로알킬", "C1-C4 할로알킬" 또는 "C1-C2 할로알킬")를 지칭한다. 예를 들어, 불화된 알킬 기는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 플루오로알킬기, 예컨대, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알킬기로 구체적으로 지칭될 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알킬은 트라이플루오로메틸(-CF3), 다이플루오로메틸(-CF2H), 플루오로메틸(-CFH2), 다이플루오로에틸(-CH2CF2H) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 하이드록시 치환기로 치환되고, 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 하이드록시를 함유하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기(즉, "C1-C6 하이드록시알킬")를 지칭한다. 따라서, C1-C6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸(-CH2OH) 및 2-하이드록시에틸(-CH2CH2OH)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 알콕시 치환기로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알콕시알킬기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 C1-C4 알킬옥시 치환기로 치환된다. 이러한 기는 종종 C1-C4 알킬옥시-C1-C6 알킬로 본원에 기술된다.
본원에서 사용된 용어 "아미노알킬"은 다른 설명이 없는 한, 하나 이상의 치환된 또는 비치환된 아미노기로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하고, 이러한 기는 본원에 추가로 정의된다. 아미노알킬기는 전형적으로 알킬 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 1, 2 또는 3개의 아미노 치환기로 치환된다. 따라서, C1-C6 아미노알킬은, 예를 들어, 아미노메틸(-CH2NH2), N,N -다이메틸아미노에틸(-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-사이클로프로필아미노)프로필(-CH2CH2CH2NH-cPr) 및 N-피롤리딘일에틸(-CH2CH2-N-피롤리딘일)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알켄일"은 다른 설명이 없는 한, 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진, 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 전형적으로, 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알켄일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알켄일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알켄일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알켄일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알켄일")를 갖는다. 따라서, 알켄일은, 예를 들어, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부텐일 등을 포함한다. 알켄일기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알킨일"은 다른 설명이 없는 한, 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자("C2-C20 알킨일"), 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-C12 알킨일"), 더욱 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알킨일"), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알킨일"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알킨일")를 갖는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-, 2- 또는 3-부틴일 등을 포함한다. 알킨일기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 다른 설명이 없는 한, 2개의 다른 기를 함께 연결할 수 있는, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 2가 하이드로카빌기를 지칭한다. 종종 알킬렌은 기 -(CH2)n-(이때, n은 1 내지 8이고, 바람직하게는 n은 1 내지 4임)를 지칭한다. 특정되는 경우, 알킬렌은 또한 다른 기로 치환될 수 있고, 적어도 1의 불치환도(즉, 알켄일렌 또는 알킨일렌 잔기) 또는 고리를 포함할 수 있다. 알킬렌의 개방 원자가는 쇄의 반대 단부일 필요는 없다. 따라서, 분지된 알킬렌기, 예컨대 -CH(Me)-, -CH2CH(Me)- 및 -C(Me)2-가 또한 용어 "알킬렌"의 범주에 포함되고, 환형기, 예컨대 사이클로프로판-1,1-다이일 및 불포화기, 예컨대 에틸렌(-CH=CH-) 또는 프로필렌(-CH2-CH=CH-)도 마찬가지이다. 알킬렌기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로알킬렌"은 다른 설명이 없는 한, 알킬렌 쇄의 하나 이상의 비-인접 탄소 원자가 -N(R)-, -O- 또는 -S(O)x-로 대체된 전술된 알킬렌기를 지칭하고, 이때 R은 수소(H) 또는 적합한 치환기이고, x는 0 내지 2이다. 예를 들어, 기 -O-(CH2)1-4-는 상응하는 알킬렌의 탄소 원자 중 하나가 O로 대체된 "C2-C5"-헤테로알킬렌기이다. 헤테로알킬렌기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 다른 설명이 없는 한, 알킬 부분이 특정 수의 탄소 원자를 갖는 1가 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 전형적으로 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-C8 알콕시"), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6 알콕시"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-C4 알콕시")를 갖는다. 예를 들어, C1-C4 알콕시는 메톡시(-OCH3), 에톡시(-OCH2CH3), 이소프로폭시(-OCH(CH3)2), tert-부틸옥시(-OC(CH3)3) 등을 포함한다. 알콕시기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 치환되거나 비치환된다. 특히, 알콕시기는 알킬 부분 상에 존재하는 수소 원자의 총수까지 하나 이상의 할로 원자, 특히 하나 이상의 플루오로 원자로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 기는 특정 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 "할로알콕시", 예를 들어 불화된 경우, 더욱 구체적으로 "플루오로알콕시"기로 지칭되고, 전형적으로 이러한 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 종종 1 또는 2개의 탄소 원자, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자를 함유한다(즉, "C1-C6 할로알콕시", "C1-C4 할로알콕시" 또는 "C1-C2 할로알콕시"). 더욱 구체적으로, 불화된 알킬기는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 플루오로알콕시기, 예컨대, C1-C6, C1-C4 또는 C1-C2 플루오로알콕시기로 구체적으로 지칭될 수 있다. 따라서, C1-C4 플루오로알콕시는 트라이플루오로메틸옥시(-OCF3), 다이플루오로메틸옥시(-OCF2H), 플루오로메틸옥시(-OCFH2), 다이플루오로에틸옥시(-OCH2CF2H) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "티오알콕시"는 다른 설명이 없는 한, 알킬 부분이 특정 수의 탄소 원자를 갖고, 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬 부분 상에서 임의적으로 치환된 1가 -S-알킬기를 지칭한다. 예를 들어, C1-C4 티오알콕시는 -SCH3 및 -SCH2CH=을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 다른 설명이 없는 한, 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 고리 시스템을 지칭하고, 사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 기본 분자에 연결된 일환형, 스피로환형, 가교되거나 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자("C3-C12 사이클로알킬"), 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자("C3-C8 사이클로알킬")를 함유한다. 대표적인 예는, 예컨대, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵타트라이엔, 아다만탄 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 다른 설명이 없는 한, 사이클로알킬 고리, 전형적으로 C3-C8 사이클로알킬을 기술하는 데 사용되고, 알킬렌 연결기, 전형적으로 C1-C4 알킬렌을 통해 기본 분자에 연결된다. 사이클로알킬알킬기는 종종 탄소환형 고리 내의 탄소 원자의 총수 및 연결기에 의해 기술되고, 전형적으로 4 내지 12개의 탄소 원자("C4-C12 사이클로알킬알킬")를 갖는다. 따라서, 사이클로프로필메틸기는 C4-사이클로알킬알킬기이고, 사이클로헥실에틸은 C8-사이클로알킬알킬이다. 사이클로알킬알킬기는 알킬에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 사이클로알킬 및/또는 알킬렌 부분 상에서 치환되거나 비치환된다. 종종 사이클로알킬알킬 기는 -L-C3-C8-사이클로알킬로서 본원에 기술되고, 이때 사이클로알킬기는 표시된 탄소 원자의 수를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합인 경우, 상기 기가 사이클로알킬임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로환형" 또는 "헤테로지환형"은 다른 설명이 없는 한, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 비롯한 특정 수의 고리 원자를 함유하는 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 지칭하는 것으로 본원에 상호교환적으로 사용되고, 이때 고리 S 원자는 1 또는 2개의 옥소기로 임의적으로 치환되고(즉, S(O)x, 이때 x는 0, 1 또는 2임), 헤테로환형 고리는 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 기본 분자에 연결된다. 헤테로환형 고리는 하나 이상의 다른 헤테로환형 또는 탄소환형 고리에 대해 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리를 포함하고, 상기 스피로환형, 가교된 또는 융합된 고리는 스스로 불포화 또는 방향성이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있지만, 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로환형 부분의 원자이다. 바람직하게는, 헤테로환형 고리는 고리원으로서 N, O, 및 S(O)q로부터 독립된 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하되, 이러한 헤테로환형 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다. 헤테로사이클릴기는 적합한 치환기, 예를 들어 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 치환되거나 비치환된다. 이러한 치환기는 기본 분자에 부착된 헤테로환형 고리, 또는 이에 부착된 스피로환형이거나 가교되거나 융합된 고리 상에 존재할 수 있다. 또한, 고리 N 원자는 아민, 예컨대, 알킬, 아실, 카바모일, 설폰일 치환기 등에 적합한 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
헤테로사이클은 전형적으로 본원의 정의에 따라 3 내지 12원 헤테로사이클릴기, 바람직하게는 3 내지 10원 헤테로사이클릴기, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로사이클릴기를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 헤테로환형기는 3 내지 12개의 고리원(탄소 및 비-탄소 헤테로원자를 둘 다 포함함), 바람직하게는 4 내지 7개의 고리원을 함유한다. 바람직한 특정 실시형태에서, 3 내지 12원 헤테로사이클을 포함하는 치환기는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 모폴린일 또는 티오모폴린일 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 이러한 치환이 화학적 감각에 만족시키는 정도까지 특정 치환기에 대해 기술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
옥소기가 N 또는 S에 부착되어 니트로 또는 설폰일기를 형성하는 경우, 또는 특정 헤테로방향족 고리, 예컨대 트라이아진, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸 등의 경우를 제외하고는, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 보통 연속적으로 연결됨이 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 다른 설명이 없는 한, 특정 길이의 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 연결되는 특정 크기의 헤테로환형기를 기술하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 기는 C1-C4 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착된 임의적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클을 갖는다. 이렇게 표시되는 경우, 이러한 기는 알킬기에 적합한 것으로 본원에 기술된 바와 동일한 기에 의해 알킬렌 부분 상에서 및 헤테로환형 고리에 적합한 것으로 기술된 기에 의해 헤테로환형 부분 상에서 임의적으로 치환될 수 있다. 종종 헤테로사이클릴알킬기는 -L-헤테로사이클릴알킬로서 본원에 기술되고, 이때 헤테로사이클릴알킬기는 표시된 수의 고리 원자를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합일 때, 상기 기는 헤테로사이클릴임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴" 또는 "방향족"은 다른 설명이 없는 한, 방향성의 주지된 특징을 갖는 임의적으로 치환된 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리는 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 함유한다. 전형적으로, 아릴기는 고리원으로서 6 내지 20개의 탄소 원자("C6-C20 아릴"), 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자("C6-C14 아릴"), 더욱 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자("C6-C12 아릴")를 갖는다. 융합된 아릴기는 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합된 아릴 고리(예컨대, 페닐 고리)를 포함할 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 방향족 부분의 원자이다. 예를 들어, 아릴기로는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일 또는 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 다른 설명이 없는 한, 방향족 고리 내의 고리원으로서 특정 수의 고리 원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 방향성의 주지된 특징을 갖는 일환형 또는 융합된 이환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자의 포함은 5원 고리 및 6원 고리에서 방향성을 허용한다. 전형적으로, 헤테로아릴기는 5 내지 20개의 고리 원자("5 내지 20원 헤테로아릴"), 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자("5 내지 14원 헤테로아릴"), 더욱 바람직하게는 5 내지 12원 고리 원자("5 내지 12원 헤테로아릴")를 갖는다. 헤테로아릴 고리는 방향성이 유지되도록 헤테로방향족 고리의 고리 원자를 통해 기본 분자에 부착된다. 따라서, 6원 헤테로아릴 고리는 고리 C 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있는 반면, 5원 헤테로아릴 고리는 고리 C 또는 N 원자를 통해 기본 분자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴기는 또한 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나, 포화 또는 부분 불포화 탄소환형 또는 헤테로환형 고리에 융합될 수 있되, 이러한 융합된 고리 시스템 상의 기본 분자에 대한 부착 지점은 고리 시스템의 헤테로방향족 부분의 원자이다. 예를 들어, 비치환된 헤테로아릴기로는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트라이아졸, 옥사다이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피리라진, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 트라이아진, 나프티리딘 또는 카바졸을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 5 또는 6원 헤테로아릴기는 피롤일, 푸란일, 티오페닐, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 피리딘일 및 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴기는 본원에 추가로 기술된 바와 같이 치환되거나 비치환된다.
본원에서 임의적으로 치환되는 것으로 기술된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 잔기는 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 총수는 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키고 아릴 및 헤테로아릴 고리의 경우에 방향성이 유지되는 정도까지, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 잔기 상의 수소 원자의 총수와 동일할 수 있다. 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 전형적으로 1 내지 5개의 임의적인 치환기, 종종 1 내지 4개의 임의적인 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 임의적인 치환기, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 임의적인 치환기를 함유한다.
아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리에 적합한 임의적인 치환기는, 비제한적으로 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴, 할로, =O(옥소), =S(티오노), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx 및 -OC(O)NRxRy를 포함하고, 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이거나, Rx 및 Ry는 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 각각은 임의적으로 O, N 및 S(O)q(이때, q는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있고; 각각의 Rx 및 Ry는 할로, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' 및 -OC(O)NR'2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 각각의 R'는 독립적으로 수소(H), C1-C8 알킬, C1-C8 아실, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 또는 C5-C12 헤테로아릴이고; 각각의 상기 C1-C8 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬" 알킬렌 또는 유사한 연결기를 통해 기본 분자에 연결된 본원에 기술된 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기는 고리 및 연결기에서 탄소 원자의 총수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다. 전형적으로, 아릴알킬기는 7 내지 16개의 탄소 원자("C7-C16 아릴알킬")를 함유하고, 아릴 부분은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-C6-C12 아릴로 표시될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 연결기를 통해 기본 분자에 부착되고, 방향족 잔기의 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자인 점에서 "아릴알킬"과 상이한 전술된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬기는 종종 치환기를 제외하고 조합된 고리 및 연결기의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 본원에 기술된다. 따라서, 예를 들어, 피리딘일메틸은 C7-헤테로아릴알킬로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 비치환된 헤테로아릴알킬기는 6 내지 20개의 비-수소 원자(C, N, S 및 O 원자를 포함함)를 함유하고, 이때 헤테로아릴 부분은 전형적으로 5 내지 12개의 원자를 함유하고, 알킬렌 부분은 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기는 또한 -C1-C4 알킬렌-5 내지 12원 헤테로아릴로 표현될 수 있다. 종종 헤테로아릴알킬기는 -L-헤테로아릴알킬로 본원에 기술되고, 이때 헤테로아릴알킬기는 표시된 수의 고리 원자를 갖고, -L-은 알킬렌 연결기를 지칭한다. -L-이 결합일 때, 상기 기는 헤테로아릴임이 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"는 다른 설명이 없는 한, 헤테로알킬렌 연결기(즉, -O-알킬렌-)를 통해 기본 분자에 부착된 아릴기 및 헤테로아릴기를 지칭하고, 이때 상기 기는 조합된 고리 및 연결기 내의 비-수소 원자(즉, C, N, S 및 O 원자)의 총수에 따라 기술된다. 따라서, -O-CH2-페닐 및 -O-CH2-피리딘일은 각각 C8-아릴알콕시 및 C8-헤테로아릴알콕시로 지칭될 것이다.
아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴알콕시는 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 치환기는 기의 2가 연결기 부분 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 임의적으로 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬기 또는 알콕시기에 대해 전술된 바와 동일한 반면, 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴기 또는 헤테로아릴기에 대해 전술된 바와 동일하다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시"는 다른 설명이 없는 한, -OH 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아실옥시"는 다른 설명이 없는 한, 1가 기 -OC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖는다. 따라서, C1-C4 아실옥시는 -OC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대, -OC(O)CH3을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은 다른 설명이 없는 한, 1가 기 -C(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기, 예컨대, -F, -OH 또는 알콕시로 임의적으로 치환될 수 있다. 따라서, 임의적으로 치환된 -C(O)C1-C4 알킬은 비치환된 아실기, 예컨대 -C(O)CH3(즉, 아세틸) 및 -C(O)CH2CH3(즉, 프로피오닐), 및 치환된 아실기, 예컨대 -C(O)CF3(트라이플루오로아세틸), -C(O)CH2OH(하이드록시아세틸), -C(O)CH2OCH3(메톡시아세틸), -C(O)CF2H(다이플루오로아세틸) 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아실아미노"는 다른 설명이 없는 한, 1가 기, -NHC(O)알킬 또는 -NRC(O)알킬을 지칭하고, 이때 알킬 부분은 특정 수의 탄소 원자(전형적으로 C1-C8, 바람직하게는 C1-C6 또는 C1-C4)를 갖고, 알킬에 적합한 기로 임의적으로 치환된다. 따라서, C1-C4 아실아미노는 -NHC(O)C1-C4 알킬 치환기, 예컨대, -NHC(O)CH3을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시" 또는 "헤테로아릴옥시"는 다른 설명이 없는 한, 임의적으로 치환된 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "아릴아미노" 또는 "헤테로아릴아미노"는 다른 설명이 없는 한, 임의적으로 치환된 -NH-아릴, -NR-아릴, -NH-헤테로아릴 또는 -NR-헤테로아릴을 지칭하고, 각각의 경우에 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 추가로 정의된 바와 같고, R은 아민에 적합한 치환기, 예컨대, 알킬, 아실, 카바모일 또는 설폰일 기 등을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 다른 설명이 없는 한, -C≡N기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "비치환된 아미노"는 다른 설명이 없는 한, 기 -NH2를 지칭한다. 아미노가 치환되거나 임의적으로 치환되는 것으로 기술되는 경우, 이러한 용어 형태 -NRxRy의 기를 포함하고, 이때 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소(H), 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아실, 티오아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 경우에 특정 수의 원자를 갖고 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다. 예를 들어, "알킬아미노"는 기 -NRxRy(이때, Rx 및 Ry 중 하나는 알킬 잔기이고 다른 하나는 H임)를 지칭하고, "다이알킬아미노"는 -NRxRy(이때, Rx 및 Ry 둘 다는 알킬 잔기임)를 지칭하고, 이때 알킬 잔기는 특정 수의 탄소 원자(예컨대, -NH-C1-C4 알킬 또는 -N(C1-C4 알킬)2)를 갖는다. 전형적으로, 아민 상의 알킬 치환기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 용어는 또한 Rx 및 Ry가 이들이 부착된 N 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 고리를 형성하는 형태를 포함하고, 이들 각각은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리에 대해 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환되고, N, O 및 S(O)x(이때, x는 0 내지 2임)로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 함유할 수 있되, 이러한 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 함유하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "임의적으로 치환된" 및 "치환된 또는 비치환된"은 기술되는 특정 기가 비-수소 치환기(즉, 비치환된)를 전혀 갖지 않을 수 있거나, 상기 기가 하나 이상의 비-수소 치환기(즉, 치환된)를 가질 수 있음을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 치환기의 총수는 기술되는 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의적인 치환기가 이중 결합을 통해 부착되는 경우(예컨대, 옥소(=O) 치환기), 상기 기는 이용가능한 원자가를 점유하여 포함되는 다른 치환기의 총수는 2만큼 감소된다. 임의적인 치환기가 대체물의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이하다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 임의적인 치환기의 수 및 성질은 이러한 치환이 화학적 감각을 만족시키는 정도까지로 제한될 것임을 이해할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000003
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고,
R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되거나 이웃한 기끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고,
상기 Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 n은 0 내지 5의 정수이며,
여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서, 상기 R1은 하기 화학식 2의 구조일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000004
여기서, 상기 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
2) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드;
3) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
4) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
5) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
6) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드; 및
7) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, F, Cl, Br 및 I로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
상기 용매화물은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올 또는 물을 포함하는 분자 복합체를 포함할 수 있다. 상기 용매 분자가 물인 복합체는 수화물이라고도 지칭된다.
본 발명의 화합물은 입체 이성질체, 예컨대 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식의 화합물의 입체 이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 (R) 및 (S) 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 형태 이성질체, 및 본 발명의 화합물의 호변 이성질체(1개 초과의 유형의 이성질성을 나타내는 화합물을 포함함) 및 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체 이성질체 쌍)을 포함할 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상 이성질체 둘다를 등몰량으로 함유하는 결정의 하나의 균질한 형태가 생산되는 전술한 라세미체 화합물(진정한 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상 이성질체를 포함하는 2개 유형의 결정이 등몰량으로 생산되는 라세미 혼합물 또는 응집물이다.
본 발명의 화합물은 호변 이성질성 및 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 화합물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 가지 호변 이성질 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질 형태가 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 호변 이성질체는 용액 중 호변 이성질체 집합의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 하나의 호변 이성질체가 기술될 수 있지만, 본 발명은 제공된 화학식의 화합물의 모든 호변 이성질체를 포함한다.
또한, 일부 본 발명의 화합물은 회전장애 이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)를 형성할 수 있다. 회전장애 이성질체는 분자의 다른 부분 및 단일 결합의 양 말단의 치환기와의 입체적인 상호작용이 비대칭적이기 때문에 분자 내의 단일 결합 주위의 회전이 방해받거나 상당히 느려지는 경우 발생하는 형태 입체 이성질체이다. 회전장애 이성질체의 상호전환은 소정 조건 하에 분리 및 단리가 가능하도록 충분히 느리다. 열적 라세미화의 에너지 장벽은 키랄 축을 형성하는 하나 이상의 결합의 자유 회전에 대한 입체 장애에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 방법은 광학적으로 적합한 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초유동 임계 크로마토그래피(SFC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
다르게는, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어, 알코올, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물(제공된 화학식 중 하나에 인용된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨)을 포함한다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 적절한 동위원소-표지된 시약을 달리 사용된 비-표지된 시약 대신에 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 본원에 기술된 바와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 암 질환을 예방 및 치료하는 용도로 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단백질 키나아제 활성을 억제할 수 있다.
상기 단백질 키나아제는 FLT3 및 PIP5K1A로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 FLT3는 야생형일 수도 있고, 돌연변이형일 수 있으며, 상기 돌연변이형으로는 FLT3(N841I), FLT3(ITD,D835V), FLT3(D835Y), FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(ITD), FLT3(R834Q) 등일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 암 질환은 FLT3의 이상 과발현이나 돌연변이로 인해 야기되는 모든 암 및 불응성 또는 재발성 암일 수 있고, KRAS 및 TP53(또는 PIP5K1A)에 의해 야기되는 모든 암 및 불응성 또는 재발성 암일 수 있다.
상기 암은 더욱 구체적으로, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 증식성, 염증성, 감염성, 신경적 또는 심혈관 장애를 치료하는데 유용한 양, 또는 상기 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 상기 질환의 증식을 억제할 수 있는 최소한의 양 이상을 말한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
용어 "대상"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물에게 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구(경비, 경폐, 정맥내, 직장내, 피하, 근육내, 경피 등)에 의해, 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 실제의 치료에 사용하여 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 그 유효성분인 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정된다. 예를 들면, 경구 투여의 경우, 성인(체중 60kg으로 함) 1일당 대체로 0.001 내지 3,000mg/Kg의 범위에서, 1회 또는 여러 회로 나누어 적당히 투여될 수 있으며, 이틀당, 일주일당 또는 한달당에 1회 또는 다회로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절히 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
경구 투여용 액체 투약 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투약 형태는 당해기술에서 통상적으로 사용된 하기 예의 불활성 희석제를 함유할 수 있다: 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들면, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 아쥬반트 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능 제제, 예를 들면, 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액이다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 블랜드고정유가 이용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사 가능 매질에서 용해 또는 분산될 있는 멸균된 고형 조성물의 현태로 멸균제를 편입시켜 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속하기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 느린 흡수가 종종 요망된다. 이것은 좋지 못한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다.
화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 그것의 용해 속도에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에서 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드에서 화합물의 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 폴리머의 비 및 이용된 특정 폴리머의 본성에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능 제형은 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에서 화합물을 포획하여 또한 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 있는 좌약이고, 이 좌약은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 수 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물과 제조될 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 1종 이상의 부형제 전술한 바와 같은 1종 이상의 부형제와의 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물, 방출 조절 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 그와 같은 고체 투약 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그와 같은 복용 형태는, 정상 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들) 만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 요구되는 대로, 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 혼합된다. 안과 제형, 귀물약, 및 안약은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체에의 제어된 절단을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그와 같은 복용 형태는 화합물을 적절한 매질에서 용해 또는 분산시켜 만들어질 수 있다. 흡수 촉진제는 피부를 가로질로 화합물의 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔에서 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물은 항암제와 함께 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항암제"는 암을 치료하기 위해 암이 있는 대상체에게 투여된 임의의 제제를 의미한다.
병용 요법은 동반하여 또는 순차적으로 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 치료제는 대상에게 투여되는 1종의 조성물에 조합될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 사용된다. 또한 본 발명의 화합물은 세포독성 약물, 방사선요법, 및 면역요법으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제와 함께 투여될 수 있다.
추가 제제들은 다중 투약량 요법의 일부로서 제공된 병용 요법으로부터 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제제들은 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 복용 형태의 일부일 수 있다. 병용 요법의 일부로서 투여된다면, 2종의 치료제는 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로 제공될 수 있다. 병용 요법은 본 명세서에서 기재된 치료적 징후 중 임의의 것을 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 병용 요법은 대상에서 증식성 장애(예를 들면, 암)를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 대상에서 전술한 질환을 억제하는 것에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나, 이것에 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 일반적으로 생체내, 시험관내, 및 생체외 물질을 포함하고, 또한, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그것의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 그것의 추출물; 그리고 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 그것의 추출물을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
본 발명의 화합물들은 일 예들로 다음과 같은 합성방법에 의해 제조될 수 있다.
참고로, 하기 합성방법과 같이, 화합물 B 제조 단계에서 피리딘 고리에 할로겐 원자(X)를 치환시킨 후 반응을 진행시킬 수 있고, 반응 완료 후 상기 할로겐 원자(X)를 제거하는 단계를 더 진행하거나, 상기 할로겐 원자(X)를 제거하지 않을 수 있다.
<합성방법>
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000005
제조예: (S)-6-브로모-2-(2,5-디메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-3-일)-N-(1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민
상기 제조예의 화합물은 상기 합성방법에 따라, 구체적으로 하기 반응식 1과 같은 반응에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000006
1-1. 화합물 b의 합성
4-morpholinoaniline(1 eq), hexane-2,5-dione(1 eq), MeOH, ceric ammonium nitrate(0.05 eq)를 혼합한 후 상온에서 3 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(silicagel, Hexane/EtOAc)로 정제하여 목적 화합물 a를 얻었다(74%).
두 개의 용기 각각에 dimethylformamide를 넣고 0 ℃로 온도를 떨어뜨린다. 화합물 a(1 eq)와 phosphoryl chloride(1.2 eq)를 각각 첨가하여 용해시킨다. phosphoryl chloride(in DMF)를 화합물 a(in DMF)에 천천히 첨가하여 교반시킨다. 반응이 완료된 후 20 % NaOH를 사용해 pH 14를 맞춘 후 얻어진 고체를 필터한 후, 물로 세척하고 건조하여 목적 화합물 b를 얻었다(86 %).
1-2. 화합물 g의 합성
4-chloropyridin-2-amine(1 eq), N-bromosuccinimide(1.05 eq), acetonitrile을 혼합한 후 상온에서 12 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, EtOAc로 희석하고 1N NaOH, 물, brine으로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 뒤 농축하였다. 조생성물을 재결정(DCM/Hxane)하여 목적 화합물 c를 얻었다 (70 %).
화합물 c(1 eq), H2SO4를 0 ℃에서 혼합한 후, HNO3(1.07 eq)를 넣고 55 ℃로 가열하여 1 시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 ice crush를 넣고 NaOH를 사용해 pH 7을 맞추었다. 고체를 필터 한 후, 물로 세척하고 건조하여 목적 화합물 d를 얻었다(66 %).
화합물 d(1 eq), (S)-(-)-1-Boc-3-aminopyrrolidine(1.2 eq), trimethylamine(4 eq), EtOH을 혼합한 후 80 ℃로 가열하여 2 시간 교반시킨다. 반응 혼합물의 온도는 -20 ℃까지 떨어뜨린. 고체를 필터한 후, 물로 세척하고 건조하여 화합물 e를 얻었다(73 %).
화합물 e(1 eq), TFA(26.1 eq), DCM을 혼합한 후 상온에서 3 시간 교반시킨다. 반응 혼합물에 DCM 첨가 후 증발시키는 작업을 반복한 후 건조하여, 화합물 f를 얻었다.
화합물 f(1 eq), ethanesulfonyl chloride(1.1 eq), trimethylamine(5 eq), dichloromethane을 -5 ℃에서 혼합한 후 1 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한다. 고체를 필터한 후, 물로 세척하고 건조하여 화합물 g를 얻었다 (98 %).
1-3. 최종 생성물 h의 합성
상기 합성예에서 수득한 화합물 b(1 eq)와 화합물 g(1 eq), sodium dithionite(4.09 eq), EtOH을 혼합한 후 2 일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, EtOAc로 희석하고 물과 brine으로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨 뒤 농축하였다. 조생성물은 컬럼크로마토그래피(silicagel column, Hxane/EtOAc)로 정제하여 최종생성물 h를 얻었다(60 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz 2H), 3.20 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.75 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 5.62 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 12.66 (s, 1H)
이하, 상기 합성방법에 의거하여 실시예 1 내지 실시예 7의 화합물을 합성하였다.
실시예 1: (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000007
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.38 (t, J=7.5, 3 H), 2.09 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.48 (m, 4 H), 2.67 (m, 4 H), 3.04 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.58 (m, 3 H), 3.81 (m, 4 H), 3.89 (m, 1 H), 5.04 (d, J=7.4, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.05 (d, J=7.5, 1 H), 7.50 (t, J=7.8, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 8.19 (m, 1 H), 9.24 (m, 1 H), 12.38 (m, 1 H).
실시예 2: 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000008
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.4, 7.4, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.1 (m, 4H), 2.34 (s, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (dd, J=12.8,7.2, 2H), 2.62 (t, J=5.6, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.57 (m, 5H), 3.84 (dd, J=10.5, 6.0, 1H), 5.02 (d, J=8.0, 1H), 5.74 (d, J=11.9, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.7 (br. s, 1H), 7.26 (m, 1H) 7.37(t, J=7.9, 7.9, 1H), 7.54 (d, J=7.7, 1H), 8.16 (s, 1H), 12.1 (br. s, 1H).
실시예 3: (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000009
1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) δ 1.19 ( t, J=7.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.58 (m, 7H), 5.63 (m, 1H), 5.77 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 12.74 (s, 1H).
실시예 4: (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000010
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.5, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.46 (m, 12 H), 3.03 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.54 (m, 4 H), 3.85 (m, 1 H), 5.02 (d, J=7.7, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8.0, 1 H), 7.47 (t, J=7.9, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 12.11 (br. s., 1 H).
실시예 5: (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000011
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.37 (t, J=7.4, 7.4; 3H), 2.12 (s, 7H), 2.46 (m, 8H), 2.67 (br. s; 1H), 3.03 (m, 5H), 3.57(m, 5H), 3.85 (dd, J=10.6, 5.7, 1H), 5.05 (d, J=7.9, 1H), 5.74 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.32 (m, J=8.0, 2H), 7.6 (m, J=7.9, 2H), 8.17 (s, 1H), 12.76 (br. s, 1H).
실시예 6: N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000012
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.3, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 2.67 (t, J=4.9, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.55 (m, 3 H), 3.84 (m, 5 H), 5.01 (d, J=8.1, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.3, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 11.70 (br. s., 1 H).
실시예 7: N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드
Figure PCTKR2022002092-appb-img-000013
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.36 (t, J=7.5, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.70 (t, J=5.0, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.61 (m, 2 H), 3.77 (t, J=5.0, 4 H), 3.87 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.39 (t, J=7.7, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 9.43 (d, J=6.7, 1 H), 11.57 (br. s, 1 H)
<실험예 1> 키나아제 프로파일링
상기 각 실시예 화합물들 중, 실시예 1 및 실시예 2와 키나아제들 간의 결합을 정량적으로 측정하기 위하여, KINOMEscan 스크리닝 플랫폼(eurofins/DiscoverX)의 프로토콜에 따라 분석을 수행하였고, 본 실험에 사용되는 키나아제는 야생형과 돌연변이형을 포함하여 468종이다. Streptavidin이 코딩된 비드(magnetic bead)는 키나아제 분석을 위해 biotin과 결합된 각 키나아제별 저분자 화합물을 30분 동안 실온에서 처리하여 고정하였고, 결합 반응은 1X 완충액(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6mM DTT)에서 키나아제, 처리된 비드와 실시예 화합물들을 각각 함께 처리하였다. 실험을 위해 화합물은 100% DMSO에서 40X stock으로 준비되었고, 분석시 직접 희석하여 20nM(실시예 1 및 실시예 3 내지 7)과 1000nM(실시예 2)에서 반응하도록 하였다. 모든 반응은 384 well 플레이트에서 수행되었고, 실온에서 1시간 동안 배양(incubation) 후 비드 세척을 위해 완충액(1x PBS, 0.05% Tween 20)을 처리하였다. 486종의 각각의 키나아제와 화합물이 결합한 정도를 qPCR을 활용하여 아래의 식 1을 통해 정량하였고, 실시예 1에 대한 결과를 아래의 표 1에, 실시예 2에 대한 결과를 아래의 표 2에 나타내었다.
[식 1]
% Ctrl Calculation
[(시험물질 신호 - 양성대조군 신호)/(음성대조군 신호 - 양성대조군 신호)]×100
양성 대조군: 100% DMSO
음성 대조군: control compound (0% Ctrl)
Gene Symbol Entrez Gene Symbol Percent Control
(%Ctrl @20nM)
실시예 1 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
FLT3(WT) FLT3 20 18 51 12 14 11
FLT3(ITD) FLT3 2.3 16 16 4.5 7.4 0
FLT3(N841I) FLT3 0.1 NT NT NT NT NT
FLT3(ITD,F691L) FLT3 1.9 3.1 8.9 1.6 9.5 2.7
FLT3(ITD,D835V) FLT3 0.6 3.5 3.1 1.3 9.1 1.9
FLT3(D835Y) FLT3 0.85 15 27 24 2.4 5.2
FLT3(D835H) FLT3 1.2 NT NT NT NT NT
FLT3(D835V) FLT3 1.6 1.2 2.8 0.45 4.6 2.5
FLT3(R834Q) FLT3 31 NT NT NT NT NT
PIP5K1A PIP5K1A 12 NT 41 51 NT NT
*NT: no test
Gene Symbol Entrez Gene Symbol Percent Control
(%Ctrl @1000nM)
FLT3 FLT3 3.3
FLT3(D835H) FLT3 0
FLT3(D835V) FLT3 1.1
FLT3(D835Y) FLT3 0.25
FLT3(ITD) FLT3 0
FLT3(ITD,D835V) FLT3 0.2
FLT3(ITD,F691L) FLT3 0
FLT3(K663Q) FLT3 96
FLT3(N841I) FLT3 0
FLT3(R834Q) FLT3 0
FLT3-autoinhibited FLT3 2.3
PIP5K1A PIP5K1A 1.6
<실험예 2> 효소 단위의 결합능 평가
상기 실시예 1의 FLT3 야생형과 돌연변이형 및 PIP5K1A 간의 결합활성(Kd 값)을 측정하였다. Streptavidin이 코딩된 비드(magnetic bead)는 키나아제 분석을 위해 biotin과 결합된 각 키나아제별 저분자 화합물을 30분 동안 실온에서 처리하여 고정하였고, 결합 반응은 1X 완충액(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6mM DTT)에서 키나아제, 처리된 비드와 실시예 화합물을 함께 처리하였다. 실험을 위해 화합물은 100% DMSO에서 111X stock으로 준비되었고, Kd value 측정은 11개 농도 포인트로 희석하여 사용하였다. 반응은 384 well 플레이트에서 수행되었고, 실온에서 1시간 동안 배양하고, 비드를 세척(완충액: 1x PBS, 0.05% Tween 20)한 후 키나아제에 결합된 DNA를 qPCR방법으로 측정하여 실시예 1과 키나아제 간의 결합능을 아래의 식 2를 통해 분석하였고, 그 결과를 아래의 표 3에 나타내었다.
[식 2]
Response = Background + [(Signal - background)/(1+(KdHill slope/DoseHill slope))]
Levenberg-Marquardt 알고리즘과 non-linear least square fit을 사용하여 Kd 값을 계산하였다.
Gene Symbol Entrez Gene Symbol Percent Control
(%Ctrl @20nM)
FLT3 FLT3 0.44
FLT3(D835V) FLT3 0.33
FLT3(D835Y) FLT3 0.78
FLT3(ITD) FLT3 0.66
FLT3(ITD,D835V) FLT3 0.23
FLT3(ITD,F691L) FLT3 0.39
PIP5K1A PIP5K1A 27
<실험예 3> 암세포주에서의 증식 억제 효과 평가
화합물의 항암 활성 여부를 확인하기 위해, 다양한 인간 암세포주에 실시예 1 내지 4의 화합물 또는 양성대조군들과 같이 배양하여 그 생존 정도를 측정하였다. 구체적으로, 인간 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 세포주인 MV4-11(ATCC #CRL-9591) 및 THP-1(ATCC #TIB-202TM)을 각각 10% 태아 송아지 혈청(Fetal bovine serum, FBS)과 항생제(페니실린 100U/mL, 스트렙토마이신 100 μg/mL)가 포함된 IMDM(Gibco #12440-053) 배지 및 RPMI-1640(Gibco #A104011-01) 배지에 2×105 세포/mL 농도로 희석한 후, 다양한 농도의 실시예 1 내지 4의 화합물 또는 적절한 양성대조군들과 같이 96 웰 플레이트에 0.1mL/well 씩 분주하였고, 37 ℃, 5% CO2 배양기에 넣어 72시간 동안 배양하였다. 동일한 방식으로 T lymphoma 세포주인 HuT78(ATCC # TIB-161TM)은 IMDM배지에, 대장암 세포주인 Colo 205(한국세포주은행 KCLB #10222), 전립선암 세포주인 DU145(KCLB #30081), 폐 세포주인 A549(KCLB #10185)는 RPMI-1640 배지에, 간암 세포주인 HepG2(KCLB #88065)는 DMEM(Gibco #11995-065) 배지에 배양하였다. 72시간 후에 96 웰 플레이트 각 웰에 CCK8(Cell Counting Kit8, Dojindo) 용액 10 μL를 첨가하고 4시간 추가 배양하였으며, 450nm 파장에서 흡광값을 측정하여 아래의 식 3과 같이 계산하여 세포 생존능(Cell viability)을 구하였고, 이때의 50% 세포독성농도(Cytotoxic Concentration, CC50 수치)는 GraphPad Prism 9 프로그램을 이용하여 구하여 그 계산값을 표 4 내지 표 10에 나타내었다. 표 4 내지 표 10의 수치는 3번 이상의 반복 실험을 통해 얻은 수치 중 대표적인 수치를 나타내었다.
[식 3]
세포 생존능(%) = 시험군 흡광값 / 정상군 흡광값) ×100
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CC50수치
HepG2 정상군 0 μM 100.0 ± 1.1 　
실시예 1 0.4 μM 75.0 ± 3.6 8.6 μM
1 μM 72.2 ± 1.9
2 μM 69.9 ± 2.5
5 μM 57.1 ± 3.1
10 μM 47.9 ± 1.1
실시예 2 0.4 μM 88.2 ± 4.6 2.0 μM
1 μM 64.3 ± 2.4
2 μM 50.1 ± 1.3
5 μM 8.8 ± 2.0
10 μM 0.8 ± 0.0
시스플라틴(양성대조군) 2 μM 88.1 ± 2.3 11.3 μM
5 μM 78.7 ± 1.3
10 μM 55.3 ± 1.8
25 μM 30.4 ± 0.1
50 μM 25.5 ± 2.6
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CC50수치
A549 정상군 0 μM 100.0 ± 1.1 　
실시예 1 0.4 μM 78.0 ± 3.0 1.6 μM
1 μM 59.6 ± 3.2
2 μM 45.1 ± 3.7
5 μM 26.9 ± 1.4
10 μM 18.9 ± 1.4
실시예 2 0.4 μM 92.9 ± 2.9 6.8 μM
1 μM 89.5 ± 4.0
2 μM 91.2 ± 2.2
5 μM 70.0 ± 1.9
10 μM 12.8 ± 1.5
시스플라틴(양성대조군) 2 μM 92.1 ± 0.7 39.9 μM
5 μM 85.7 ± 2.9
10 μM 73.5 ± 2.3
25 μM 62.9 ± 1.0
50 μM 35.6 ± 10.0
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CC50수치
Colo 205 정상군 0 μM 100.0 ± 3.0 　
실시예 1 0.1 μM 92.4 ± 5.5 0.3 μM
0.5 μM 24.5 ± 0.3
1 μM 24.1 ± 0.5
5 μM 17.8 ± 0.1
10 μM 21.3 ± 1.0
실시예 2 0.1 μM 95.4 ± 2.7 1.4 μM
0.5 μM 82.5 ± 2.4
1 μM 62.7 ± 0.6
5 μM 36.8 ± 1.9
10 μM 31.5 ± 2.2
실시예 3 0.1 μM 97.5 ± 1.7 1.6 μM
0.5 μM 72.5 ± 2.6
1 μM 23.7 ± 1.0
5 μM 9.9 ± 0.8
10 μM 11.6 ± 0.7
실시예 4 0.1 μM 98.4 ± 1.3 1.6 μM
0.5 μM 87.0 ± 4.9
1 μM 67.8 ± 3.6
5 μM 13.7 ± 0.8
10 μM 5.3 ± 0.2
5'-FU+시스플라틴(10:1)
(양성대조군)		 1+0.1 μM 66.4 ± 1.9 3.4+0.3 μM
5+0.5 μM 38.0 ± 3.1
10+1 μM 29.1 ± 1.5
50+5 μM 21.3 ± 1.4
100+10 μM 13.5 ± 1.5
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CC50수치
DU 145 정상군 0 μM 100.0 ± 2.2 　
실시예 1 0.1 μM 92.0 ± 0.2 3.0 μM
0.5 μM 68.6 ± 0.9
1 μM 63.5 ± 1.2
5 μM 27.2 ± 2.7
10 μM 12.8 ± 0.5
실시예 3 0.1 μM 96.9 ± 1.5 4.7 μM
0.5 μM 89.9 ± 2.3
1 μM 82.9 ± 2.0
5 μM 48.3 ± 3.3
10 μM 34.9 ± 2.7
실시예 4 0.1 μM 92.4 ± 2.9 3.2 μM
0.5 μM 87.9 ± 2.8
1 μM 80.1 ± 3.6
5 μM 42.1 ± 1.9
10 μM 10.2 ± 0.4
독소루비신
(양성대조군)		 0.1 μM 72.4 ± 3.2 0.32 μM
0.5 μM 32.9 ± 0.3
1 μM 32.3 ± 2.7
5 μM 12.6 ± 0.9
10 μM 20.6 ± 0.8
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CC50수치
HuT78 정상군 0 μM 100.0 ± 2.2 　
실시예 1 0.05 μM 91.0 ± 1.5 0.6 μM
0.1 μM 87.8 ± 3.7
0.5 μM 55.0 ± 1.2
1 μM 20.0 ± 0.9
5 μM 18.2 ± 2.7
실시예 2 0.1 μM 102.2 ± 3.5 1.4 μM
0.5 μM 83.3 ± 6.6
1 μM 60.9 ± 14.7
5 μM 12.6 ± 1.5
10 μM 4.8 ± 11.5
실시예 3 0.1 μM 104.3 ± 2.9 5.5 μM
0.5 μM 106.1 ± 6.6
1 μM 102.8 ± 10.1
5 μM 55.0 ± 6.3
10 μM 29.7 ± 12.8
실시예 4 0.1 μM 101.2 ± 2.3 1.0 μM
0.5 μM 89.5 ± 9.2
1 μM 46.1 ± 49.0
5 μM 7.4 ± 16.5
10 μM 2.8 ± 11.9
시타라빈(양성대조군) 0.05 μM 105.7 ± 13.2 4.5 μM
0.1 μM 111.1 ± 4.4
0.5 μM 93.7 ± 2.7
1 μM 99.4 ± 0.0
5 μM 26.0 ± 1.9
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CC50수치
MV4-11 정상군 0 nM 100.0 ± 3.7 　
실시예 1 0.1 nM 123.1 ± 34.7 6.0 nM
0.5 nM 136.4 ± 27.0
1 nM 137.5 ± 37.8
5 nM 69.9 ± 17.9
10 nM 18.0 ± 5.4
시타라빈
(양성대조군)		 10 nM 116.4 ± 5.9 741.0 nM
50 nM 98.3 ± 4.1
100 nM 82.6 ± 3.7
500 nM 62.3 ± 13.8
1000 nM 39.8 ± 3.9
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CC50수치
THP-1 정상군 0 μM 100.0 ± 2.3 　
실시예 1 0.1 μM 84.9 ± 8.9 0.6 μM
0.5 μM 51.8 ± 15.0
1 μM 42.7 ± 16.6
5 μM 36.1 ± 8.8
10 μM 29.7 ± 2.7
길테리티닙(양성대조군) 0.1 μM 81.9 ± 2.4 0.8 μM
0.5 μM 57.3 ± 1.7
1 μM 43.2 ± 0.5
5 μM 35.4 ± 0.5
10 μM 34.2 ± 0.4
시타라빈(양성대조군) 0.1 μM 84.1 ± 0.7 6.3 μM
0.5 μM 79.4 ± 1.9
1 μM 85.8 ± 5.4
5 μM 58.9 ± 3.0
10 μM 36.3 ± 1.4
상기 표 4 내지 표 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예의 화합물들이 FLT3 억제 효과와 연관된 급성 골수성 백혈병 세포주들(MV4-11, THP-1), 대장암 세포주(Colo 205) 뿐만 아니라 그 이외의 다양한 암 세포주들의 생존능을 양성대조군 대비 동등 이상으로 억제함을 확인하였다. 이는 실시예의 화합물들이 FLT3 억제 뿐만 아니라 PIP5K1A와 같은 다른 단백질 인산화 효소들을 동시에 억제함으로써 다양한 암세포의 생존능을 감소시키는 것으로 판단된다.
<실험예 4> 짧은 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA)를 이용한 FLT3 및 PIP5K1A 유전자 발현 억제에서의 암세포주의 세포생존능 평가
실시예 화합물들의 암세포주 생존능 저해 효과와 FLT3, PIP5K1A와의 상관관계를 규명하기 위해 THP-1 세포주, Colo 205 세포주에 FLT3 siRNA(Bioneer #2322), PIP5K1A siRNA(Bionner #8394), Control siRNA(Bioneer #SN-1003)을 각각 100 nM 또는 200 nM씩 주입하여 해당 유전자의 발현을 저해하였다. 구체적으로, 각각의 세포주들을 2×105 세포/mL 농도로 희석한 후, 96 웰 플레이트에 0.1 mL/well 씩, 6 웰 플레이트에 1.5 mL/well 씩 분주하였고, 37 ℃, 5% CO2 배양기에 넣어 24시간 동안 배양하였다. 그후, 리포좀(LipofectamineTM 3000, Invitrogen #L3000008)을 이용하여 해당 siRNA를 세포내에 주입하였고, 72시간 추가 배양 후에 암세포의 생존능 및 해당 유전자의 발현 억제 정도를 각각 CCK8 키트 및 웨스턴 블랏 분석(Western blot analysis)을 통해 측정하였다. 도 1은 THP-1 세포주의 생존능을 측정하여 나타낸 도면이고, 도 2는 Colo 205 세포주의 생존능을 측정하여 나타낸 도면이며, 도 3은 본 발명의 일 실험예에 따른 THP-1 세포주에 대한 FLT3 및 PIP5K1A 유전자의 발현 억제 정도를 나타낸 도면이다.
도 1 내지 도 3을 참조하면, FLT3 및 PIP5K1A 유전자의 발현을 억제하였을 경우 암세포주들의 생존능력이 저해되는 것을 확인할 수 있었고, 2개의 유전자가 같이 발현 억제되었을 경우 암세포주들의 생존능력이 더욱 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 5> 암세포주에서의 항암 화학요법 치료제와의 병용 투여 시험
기존 항암 화학요법 치료제들과의 병용투여의 상승효과(Synergistic effect) 여부를 평가하기 위해 HepG2, Colo 205, THP-1 세포주들을 2×105 세포/mL 농도로 희석한 후, 96 웰 플레이트에 0.1mL/well 씩 분주하였고, 37 ℃, 5% CO2 배양기에 넣어 72시간 동안 배양하였다. 이때 양성대조군과 실시예 1의 화합물을 다양한 농도에서 단독 및 병용투여를 하여 약효의 상승효과 여부를 아래의 식 4와 같이 병용지수(Combination Index, CI)를 계산하여 평가하였다. CI 수치가 1 미만인 경우 약효 상승효과(Synergistic effect)가 있으며, CI 수치가 1일 경우 첨가효과(Additive effect), CI 수치가 1 초과일 경우 길항효과(Antagonistic effect)가 있는 것으로 해석된다(Liang Zhao et. al., Clinical Cancer Research, 10, 7994-8004, 2004). 이에 대한 실험 결과는 표 11 내지 표 13에 나타내었다.
[식 4]
CI = (Ca/ICa) + (Cb/ICb) + … (Cx/ICx)
Ca: 병용투여 시 a 약물의 농도
Cb: 병용투여 시 b 약물의 농도
Cx: 병용투여 시 x 약물의 농도
ICa: 병용투여 시 억제능에 해당하는 단독 투여 시의 a 약물의 농도
ICb: 병용투여 시 억제능에 해당하는 단독 투여 시의 b 약물의 농도
ICx: 병용투여 시 억제능에 해당하는 단독 투여 시의 x 약물의 농도
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CI 수치
Colo 205 정상군 0 μM 100.0 ± 3.5 N/A
실시예 1 0.1 μM 87.3 ± 8.4
0.5 μM 68.0 ± 0.6
1 μM 60.1 ± 3.6
5 μM 36.9 ± 1.9
10 μM 24.8 ± 2.6
5'-FU+시스플라틴(10:1) 0.1 μM 72.6 ± 3.1
0.5 μM 54.9 ± 2.1
1 μM 49.2 ± 3.6
5 μM 40.9 ± 4.2
10 μM 30.7 ± 4.5
5'-FU+시스플라틴(10:1)
+실시예 1		 1+0.1+0.1 μM 60.9 ± 4.7 0.4
5+0.5+0.1 μM 45.8 ± 1.3 0.5
10+1+0.1 μM 39.5 ± 10.2 0.7
50+5+0.1 μM 27.6 ± 2.4 0.5
100+10+0.1 μM 22.8 ± 2.6 0.9
5'-FU+시스플라틴(10:1)
+실시예 1		 1+0.1+0.5 μM 42.1 ± 2.2 0.2
5+0.5+0.5 μM 41.1 ± 1.0 0.5
10+1+0.5 μM 35.1 ± 2.5 0.7
50+5+0.5 μM 25.5 ± 22.0 0.5
100+10+0.5 μM 19.6 ± 17.8 0.9
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CI 수치
THP-1 정상군 0 μM 100.0 ± 2.3 N/A
실시예 1 0.1 μM 84.9 ± 8.9
0.5 μM 51.8 ± 15.0
1 μM 42.7 ± 16.6
5 μM 36.1 ± 8.8
10 μM 29.7 ± 2.7
시타라빈(양성대조군) 0.1 μM 84.1 ± 0.7
0.5 μM 79.4 ± 1.9
1 μM 85.8 ± 5.4
5 μM 58.9 ± 3.0
10 μM 36.3 ± 1.4
시타라빈+실시예 1 0.1+0.1 μM 67.9 ± 2.5 0.4
0.5+0.1 μM 55.0 ± 4.2 0.3
1+0.1 μM 43.3 ± 6.2 0.2
5+0.1 μM 31.3 ± 3.2 0.4
10+0.1 μM 24.0 ± 2.7 0.7
세포명 시험군 약물농도 세포생존능
(n=3, Mean ± SD)		 CI 수치
HepG2 정상군 0 μM 100.0 ± 1.1 N/A
실시예 1 0.4 μM 75.0 ± 3.6
1 μM 72.2 ± 1.9
2 μM 69.9 ± 2.5
5 μM 57.1 ± 3.1
10 μM 47.9 ± 1.1
시스플라틴(양성대조군) 2 mM 88.2 ± 4.6
5 mM 64.3 ± 2.4
10 mM 50.1 ± 1.3
25 mM 8.8 ± 2.0
50 mM 0.8 ± 0.0
시스플라틴+실시예 1 2+0.5 μM 76.8 ± 1.4 0.3
5+0.5 μM 68.5 ± 2.6 0.5
10+0.5 μM 55.7 ± 0.7 0.7
25+0.5 μM 32.7 ± 1.1 0.5
50+0.5 μM 24.8 ± 0.5 0.7
상기 표 11 내지 표 13에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물은 다양한 조직 유래 세포주에서 기존 항암 화학요법 치료제들과의 병용투여시 CI 수치가 1 미만으로 상승효과가 있음을 확인하였다.
<실험예 6> 항암 화학요법 치료제 저항성 세포주에서의 저항성 억제 평가
PIP5K1A와 항암 화학요법 치료제 저항성(Chemo-Resistance)간의 연관성을 규명하기 위해 TP53 발현률이 높으며(Proficient), K-Ras 돌연변이형인 대장암 세포주 HCT116(KCLB #10247)을 사용하였다. 항암 화학요법 치료제에 내성을 갖는 세포주(Chemo-resistant cell line)를 만들기 위해 HCT116 세포주에 낮은 농도의 대장암 화학요법 치료제 조합을 처리하고 일주일 간격으로 2배씩 농도를 높이면서 항암 화학요법 치료제 저항성 HCT116 세포주(HCT116-Resis)를 만들었다. 구체적으로, 10% 태아 송아지 혈청(Fetal bovine serum, FBS)과 항생제(페니실린 100U/mL, 스트렙토마이신 100 μg/mL)가 포함된 DMEM(Gibco #11995-065) 배지에 HCT116 세포주를 2×105 세포/mL 농도로 희석한 후 5-FU(100 nM), Cisplatin(10 nM)과 함께 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 2~3일 간격으로 계대 배양(Subculturing) 하였다. 일주일 간격으로 5-FU, Cisplatin의 농도를 2배 올려 세포주의 생존률이 50% 정도 감소시키는 농도(CC50)인 12.8 μM 5-FU와 1.3 μM 시스플라틴(Cisplatin)까지 처리하여 배양하였다(Jensen N. F., et al., Molecular Oncology 9, 1169-1185, 2015). 그후, HCT116 세포주와 HCT116-Resis 세포주에 해당 항암 화학요법 치료제 조합 및 실시예 1의 화합물과, 실시예 3의 화합물을 농도별로 처리하여 암세포주의 생존능 감소 현상을 비교 관찰하였고, 각 암세포의 50% 생존능을 감소시키는 화합물들의 농도를 표 14에 나타내었다.
시험군 CC50수치(μM, n=3, Mean ± SD)
HCT116 HCT116-Resis
실시예 1 4.8 ± 0.2 5.0 ± 2.7
실시예 3 2.3 ± 0.7 3.0 ± 2.4
5-FU+시스플라틴(양성대조군) 16.6 ± 5.7 42.6 ± 8.0
상기 표 14를 참조하면, 실시예 1 및 실시예 3은 HCT116이나 HCT116-Resis 세포주 모두에서 비슷한 정도의 암세포 생존 억제능을 나타내는 것으로 확인된 반면, 항암 화학요법 치료제인 5-FU+시스플라틴 조합은 HCT116-Resis 세포주에서 생존 억제능이 HCT116 세포주 대비 약 2.6배 감소한 것으로 나타났다. 또한, HCT116 세포주에서 실시예 1 및 실시예 3의 CC50 수치는 각각 4.8 μM, 2.3 μM로, 5-FU+시스플라틴 조합(16.6 μM)보다 더 좋은 암세포 생존 억제능을 보이는 것으로 확인되었다.
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예 및 실험예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022002092-appb-img-000014
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고,
    R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
    R3는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되거나 이웃한 기끼리 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고,
    상기 Ra, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로, 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 m은 0 내지 3의 정수이고, 상기 n은 0 내지 5의 정수이며,
    여기서 상기 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C10 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시알킬, C1-C4 아미노알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알킨일, C1-C4 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 3 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, C6-C12 아릴 및 5 내지 12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 하기 화학식 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022002092-appb-img-000015
    상기 식에서,
    R4는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -CO2Rb, -CO-NRbRc, C1-C20 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C20 알켄일, C2-C20 알킨일, C1-C8 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알킬알킬, 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 3 내지 12원 헤테로사이클릴알킬, C6-C20 아릴 및 5 내지 20원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    1) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
    2) 3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-메틸벤즈아미드;
    3) (S)-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
    4) (S)-N-(3-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    5) (S)-4-(3-(6-브로모-7-((1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드;
    6) N-(4-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드; 및
    7) N-(3-(3-(6-브로모-7-(((S)-1-(에틸술포닐)피롤리딘-3-일)아미노)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드.
  4. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제는 FLT3 및 PIP5K1A로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 암은 불응성 또는 재발성 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신경모세포종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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