WO2020259765A1 - Verfahren zur herstellung von wirkstoffverabreichungssystemen mittels tampondruckverfahren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von wirkstoffverabreichungssystemen mittels tampondruckverfahren Download PDF

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WO2020259765A1
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WO
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active ingredient
substrate
cliché
pad printing
pressure
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PCT/DE2020/100558
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Thomas Hille
Petra Botzem
Albert WIONZEK
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • the present invention relates to methods of making
  • Pad printing is an indirect gravure printing process in which the printing ink is transferred from the printing form to the substrate to be printed or the printing material through an elastic pad made of silicone rubber. Pad printing processes have been known for many decades and are particularly suitable for printing uneven surfaces, since the flexible pad that transfers the printing medium can easily adapt to the substrate surface.
  • a pad printer is, for example, in DE 19 39 437 A1
  • a cliché is used for pad printing, which is a printing form that is etched deeply into a substrate and in which the printing medium or the printing ink is held.
  • the printing medium is first applied to the cliché and subjected to a squeegee process, which is what is recorded in the cliché
  • Pad printers are very advantageous because of their small footprint, as they can be easily integrated into the production line and also encapsulated, which is when processing highly effective or toxic printing media, such as
  • a transdermal therapeutic system is an application system for a pharmaceutical active ingredient in which the active ingredient is delivered transdermally to the patient.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • therapeutic systems is a plaster containing the active ingredient, which is stuck to the skin and from which the active ingredient is then absorbed through the skin.
  • nicotine or essential oils such as linalool is also problematic due to the volatility of the active ingredients, as these are within the scope of the
  • Adhesive matrices and removable protective film are placed on the then the active ingredient, optionally as a solution, is printed on.
  • the active ingredient optionally as a solution
  • the active ingredient is printed on.
  • the active ingredient optionally as a solution
  • the active ingredient is printed on.
  • active ingredient-containing grids are generated, which are discarded if TTS are not produced by printing processes. This does not apply to pad printing
  • Paper discs since these discs lie on adhesive strips and are surmounted on all sides by surfaces free of active substances. The punching then takes place in the active substance-free areas, so that the grids that are discarded when the TTS are separated are free of active substance. This means that highly toxic production waste can be avoided in the pad printing process.
  • Today pad printers are used, for example, for the production of TTS for the release of nicotine, such as Nicotinell®, Nicofrenon®, and Nicopatch® or
  • the pad printing process for example for the production of nicotine TTS, has not yet established itself with production problems.
  • the object of the invention was therefore to further develop the known methods in such a way that TTS with volatile medicinal substances can also be produced cleanly and reliably with the very robust pad printing process if the substrate to be printed is not absorbent, i.e. e.g. is present as a pressure-sensitive adhesive. It must be ensured that the
  • pad printing is an indirect one
  • the "printing ink” (which in the context of the invention is a drug-containing solution) is transferred from the printing form to the printing material (or in the present case preferably to a pressure-sensitive adhesive) by an elastic pad made of silicone rubber.
  • a "pharmaceutical active ingredient” means substances and
  • Preparations made from substances that are used to heal or alleviate diseases or to ensure that diseases or complaints do not occur in the first place This applies to both human and animal use.
  • the substances can act in the body or on the body.
  • the pharmacologically active substance can be different from the pharmaceutical active substance contained in the drug. So can
  • pharmacologically active substance e.g. to increase the solubility in the form of its salt in the TTS or a precursor substance ("prodrug”) can be used, which only becomes active after metabolism
  • Metabolism mechanism is e.g. the saponification of esters to form the pharmacologically active alcohols or acids.
  • TTS Transdermal therapeutic systems
  • Plaster-like drugs that are applied externally like plasters and usually have a backing layer impermeable to the active ingredient, a pressure-sensitive adhesive layer that can contain the active ingredient (which can alternatively also be present in further separate layers), and possibly a removable layer
  • TTS In contrast to adhesive plasters or first aid bandages, TTS contain a drug that is absorbed through the skin during the application of the TTS and is distributed in the body via the bloodstream and has a central effect.
  • TTS have found widespread use as a dosage form for the treatment of numerous diseases, since they are associated with many advantages over conventional administration forms. Among other things, these consist of a precise and constant release of the active ingredient, which is necessary for a constant concentration of the active ingredient in the blood plasma.
  • the first-pass effect can be avoided and compliance increased since the patient does not have to take tablets regularly.
  • a first aspect of the present invention relates to a pad printing method for producing an administration form for an active pharmaceutical ingredient, the method comprising the steps of providing a substrate
  • the feature "where the area of the recess of the cliché is larger than the area of the active ingredient-containing print on the substrate" can be implemented by, for example, the size of the tampon being smaller than the size of the recess of the cliché, so that when the tampon is completely immersed in the
  • the feature can also be implemented with a tampon that is the same size or even larger than the recess of the cliché, in that the tampon is only pressed into the cliché during the process so far that a protruding cliché / tampon in relation to the contact surface Rest of the stereotype is there.
  • the print containing the active substance is produced by pressing the tampon onto the substrate to such an extent that the previously removed from the pharmaceutical active substance-covered surface of the tampon rests completely on the substrate.
  • the recess of the cliché is circular and has a diameter that is at least 1.5 mm, preferably at least 2.0 mm and particularly preferably at least 3 mm larger than the diameter of the active ingredient-containing print on the substrate.
  • the depression of the cliché preferably has a diameter of at least 31 mm, more preferably in the range of 31.5 mm and 35 mm and more preferably in the range of 32 mm and 33 mm.
  • an area in the range from 7 cm 2 to 10 cm 2 can be specified as being suitable and an area in the range from 8 cm 2 to 9 cm 2 as preferred.
  • the area of the imprint generated above the method is preferably 6 cm 2 to 8 cm 2 and particularly preferably 6.5 cm 2 to 7.5 cm 2 .
  • the recess of the cliché preferably has a diameter of at least 42 mm to 55 mm and preferably 45 mm to 49 mm; in this case a print image with a diameter of about 40 mm would expediently be produced.
  • the recess of the cliché preferably has a diameter of at least 51 mm to 60 mm and preferably 53 mm to 56 mm; in this case a print image with a diameter of approximately 49 mm would expediently be produced.
  • the deepening of the cliché should be one
  • the method is expediently further developed in that it has several steps of transferring the active ingredient from a cliché to the substrate by means of a tampon, the active ingredient being transferred to a fresh substrate in each case.
  • a preferred form of administration for delivery by the specified method is a transdermal therapeutic system (TTS).
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the pharmaceutical active substance is preferably one or more naturally occurring medicinal substances (natural substances) and their partially synthetic derivatives and completely synthetic chemical ones
  • Active ingredients that have a boiling point of a maximum of 250 ° C at a pressure of 101.3 kPa, since these are manufactured using the standard process for the manufacture of transdermal therapeutic systems because of the
  • the pharmaceutical active ingredient comprises nicotine; the pharmaceutical active ingredient nicotine is very particularly preferred.
  • Nicotine has a boiling point of 247 ° C and a vapor pressure at 20 ° C of 5.6 Pa.
  • the pharmaceutical active ingredient is an essential oil or an ester thereof, or mixtures of such essential oils or esters thereof.
  • the essential oil particularly preferably contains linalool.
  • the pharmaceutical active substance can also comprise linalool or the pharmaceutical active substance can be linalool. Linalool has a boiling point of 198 ° C and a
  • linalool is particularly sensitive to oxidation. Due to their classification as volatile according to Directive 2004/42 / EC and due to their sensitivity to oxidation, nicotine and linalool are suitable for the
  • Production method according to the invention for TTS is particularly suitable.
  • the present invention is not subject to any relevant restrictions so that these are relatively simple systems that only consist of an active substance-impermeable backing layer and a pressure-sensitive adhesive layer (in which the active substance is present or with which it is in contact ), as well as possibly a removable protective layer, or more complex systems with several adhesive or adhesive layers and active ingredient-containing layers.
  • the active ingredient is preferably not present in a layer which is formed by or comprises an absorbent substrate such as a cotton fleece or paper.
  • an absorbent substrate such as a cotton fleece or paper.
  • an “absorbent substrate” is understood here to mean a substrate which is porous on its surface and in whose pores the applied active ingredient is absorbed.
  • the substrate to which the pharmaceutical active substance is applied by means of a tampon has an upper layer of pressure-sensitive adhesive.
  • This pressure-sensitive adhesive is particularly preferably a pressure-sensitive pressure-sensitive adhesive, and especially a pressure-sensitive polyacrylate adhesive.
  • the pharmaceutical active ingredient for transfer to the substrate with an adhesive substance, preferably a pressure-sensitive adhesive, and particularly preferably with a
  • Polyacrylate adhesive The proportion of the adhesive substance should in this case, if possible, not be greater than 80% by weight, preferably not more than 60% by weight.
  • a pressure-sensitive adhesive content of 20 to 50% by weight can be specified as particularly preferred.
  • active pharmaceutical ingredient can improve stability
  • Crosslinking agents such as a Lewis acid, in particular based on aluminum or titanium, known to those skilled in the art of pressure sensitive adhesives.
  • the pressure-sensitive adhesive of the substrate or in the formulation with the pharmaceutically active substance can contain customary modifiers, e.g. in the form of medium-chain triglycerides.
  • the active ingredient or the active ingredient-containing formulation following the application of the active ingredient or the active ingredient-containing formulation, it is possible to coat the active ingredient with a suitable layer, e.g. to cover another pressure-sensitive adhesive layer or a multilayer substrate.
  • the active ingredient-impermeable backing layer can be a material customary for this purpose, e.g. Act polyethylene terephthalate, expediently with a layer thickness sufficient for this purpose, e.g. in the range from 5 to 70 pm or 20 to 50 pm that can also be transparent.
  • Another aspect of the present invention relates to an administration form for a pharmaceutical active substance which can be produced by a method as described above and which contains a pharmaceutical active substance with a boiling point of a maximum of 250 ° C. at a pressure of 101.3 kPa.
  • This form of administration is preferably a transdermal therapeutic system. It is preferred if the one form of administration is in the form of several individual forms of administration (ie as a batch), which is obtainable from a production process that proceeds according to the method described above, and in which the individual forms of administration have an essentially uniform active ingredient content. “Essentially” denotes a possible deviation in the active ingredient content of less than 5% by weight, preferably less than 2% by weight and particularly preferably less than 1% by weight. “Several” individual forms of administration are preferably more than 10 and particularly preferably more than 100.
  • transdermal therapeutic system comprising a backing layer which is impermeable to active ingredients, a substrate layer, an active ingredient-containing layer and optionally one
  • the active ingredient-containing layer having a active pharmaceutical ingredient with a boiling point of maximum 250 ° C at a pressure of 101.3 kPa and does not comprise a porous substrate.
  • Porous substrates include substrates such as paper or nonwovens that are porous per se, but not materials that are theoretically porous because they contain a particulate component which, if removed, would result in a porous material. A porous material is thus able to absorb another material into its pores.
  • the pharmaceutical active ingredient is in the form of nicotine or linalool, or if these are at least part of the pharmaceutical active ingredient.
  • a further aspect of the present invention relates to an arrangement for applying an active ingredient to a substrate with the aid of pad printing, which comprises a device for pad printing with a pad and a cliché, the recess of the cliché at least partially with
  • active ingredient-containing formulation is filled, and wherein the arrangement has a substrate for receiving the active ingredient-containing formulation from the tampon
  • Has device The device is adapted so that the
  • the contact area of the tampon in the cliché is smaller than the area of the recess in the cliché.
  • the device adapted in relation to the contact surface of the tampon in the cliché can be adapted so that the tampon is smaller than the area of the recess of the cliché, but it is also possible for the adaptation to take place in this way that the control device of the tampon is set in such a way that the tampon is only pressed into the cliché during the process to such an extent that there is a protruding remainder of the cliché in relation to the cliché / tampon contact surface. In this case it is possible that the tampon is the same size or even larger than the cliché.
  • the arrangement further comprises a storage container for holding the active ingredient-containing formulation and means for introducing the formulation into the cliché.
  • a storage container for holding the active ingredient-containing formulation and means for introducing the formulation into the cliché.
  • funds also means for wiping off protruding residues of active ingredient-containing formulation from the cliché, such as a doctor blade.
  • the arrangement if it contains an active ingredient with a boiling point of a maximum of 250 ° C. at a pressure of 101.3 kPa, preferably in the form of nicotine or linalool, in the active ingredient-containing formulation.
  • Upper side does not have an absorbent substrate.
  • FIGS. 1 and 2 a method according to the prior art (FIG. 2) and a method according to the teaching of the invention (FIG. 1) are shown to further illustrate the method according to the invention.
  • FIGS. 1 and 2 a method according to the prior art (FIG. 2) and a method according to the teaching of the invention (FIG. 1) are shown to further illustrate the method according to the invention.
  • the method is based on a substrate 1 and a device with a tampon 2 and a cliché 3 which contains an active ingredient-containing solution 4 in the recess of the cliché (A).
  • the cliché with the solution containing the active ingredient is then brought into position under the tampon (B) and the tampon is dipped into the recess of the cliché (C).
  • the pad is then lifted off the cliché again and returned to its original position (D).
  • the tampon with the active ingredient is then brought to rest on the substrate (E) and lifted off again (F), the active ingredient being transferred to the substrate.
  • a laminate consisting of a detachable polyethylene terephthalate (PET) film at the bottom with a thickness of 100 ⁇ m, a low contact layer made of 98% polyacrylate and 2% medium-chain triglycerides (40 g / m 2 surface weight) and a pressure-sensitive adhesive layer composed of 78% polyacrylate, 20% basic polymethacrylate and 2% medium-chain triglycerides (220 g / m 2 weight per unit area), the amounts given in Table 1 are nicotinic basic
  • Polymethacrylate solution (41.7% basic polymethacrylate, 58.3% nicotine) printed on with the help of a pad printer.
  • the pressure-sensitive adhesive surface is printed directly.
  • the printed pressure-sensitive adhesive surface is then covered with the pressure-sensitive adhesive surface of a laminate composed of a pressure-sensitive adhesive layer of 78% polyacrylate, 20% basic polymethacrylate and 2% medium-chain triglycerides (110 g / m 2 surface weight) on a polyethylene terephthalate (PET) film 15 ⁇ m thick. Then TTS formats are punched and the TTS are separated.
  • PET polyethylene terephthalate

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Tampondruckverfahren zur Herstellung einer Verabreichungsform für einen pharmazeutischen Wirkstoff, wobei das Verfahren das Bereitstellen eines Substrates der Verabreichungsform und das Übertragen des Wirkstoffs mittels eines Tampons von einem Klischee auf das Substrat umfasst, wobei die Fläche des Klischees größer ist als die Fläche des wirkstoffhaltigen Aufdrucks auf das Substrat. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen mit flüchtigen Wirkstoffen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Anordnungen, mit denen ein solches Verfahren implementiert werde kann.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON WIRKSTOFFVERABREICHUNGSSYSTEMEN
MITTELS TAMPONDRUCKVERFAHREN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von
Wirkstoffverabreichungssystemen mittels Tampondruckverfahren zur Übertragung definierter Mengen Druckmedium pro Flächeneinheit sowie
Vorrichtungsanordungen zur Herstellung solcher Wirkstoffverabreichungssysteme.
Beim Tampondruck handelt es sich um ein indirektes Tiefdruckverfahren, bei dem die Druckfarbe durch einen elastischen Tampon aus Silikonkautschuk von der Druckform auf das zu bedruckende Substrat oder den Bedruckstoff übertragen wird . Tampondruckverfahren sind seit vielen Jahrzehnten bekannt und eignen sich insbesondere zum Bedrucken unebener Oberflächen, da sich der flexible Tampon, der das Druckmedium überträgt, leicht an die Substratoberfläche anpassen kann. Ein Tampondrucker ist bspw. in der DE 19 39 437 Al
beschrieben.
Für den Tampondruck kommt ein Klischee zum Einsatz wobei es sich um eine Druckform handelt, die auf einem Substrat vertieft eingeätzt, und in der das Druckmedium bzw. die Druckfarbe vorgehalten wird. Zum Befüllen der Kavitäten des Klischees wird das Druckmedium zunächst auf das Klischee aufgebracht und einem Rakelvorgang unterzogen, der das im Klischee aufgenommene
Druckmedium dosiert und egalisiert. Die in der Vertiefung des Klischees verbliebene Druckmediumsschicht wird durch Aufdrücken des Tampons
vollständig von diesem aufgenommen und auf den zu bedruckenden Gegenstand übertragen.
Eine Übersicht über Anwendungen und Eigenschaften des Tampondruckverfahrens findet sich im Prospekt der Fa. TAMPOPRINT GmbH, Daimlerstraße 27/1 in Korntal-Münchingen und in der DE OS 1939437, auf die zur Vermeidung von Wiederholungen in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Tampondrucker sind wegen ihres geringen Platzbedarfs sehr vorteilhaft, da sie sich problemlos im Fabrikationsstraßen integrieren und auch kapseln lassen, was bei der Verarbeitung hochwirksamer oder giftiger Druckmedien, wie
Arzneistoffen, Ätztinten, Polymerisationsstartern oder dergleichen zum Schutz des Bedienungspersonals, aber auch zur Verminderung des Verdampfens von flüchtigen Substanzen von wesentlichem Vorteil ist.
Ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist ein Applikationssystem für einen pharmazeutischen Wirkstoff, bei dem der Wirkstoff transdermal an den Patienten abgegeben wird. Die häufigste Form von transdermalen
therapeutischen Systemen ist ein den Wirkstoff enthaltendes Pflaster, das auf die Haut geklebt und aus dem der Wirkstoff anschließend durch Resorption durch die Haut aufgenommen wird.
Zu Beginn der TTS-Entwicklung ging man davon aus, dass eine Implementierung von Wirkstoffen in transdermale therapeutische Systeme generell
unproblematisch sei, und dass diese Applikationsform für eine Vielzahl von Wirkstoffen angewendet werden kann. Diese Einschätzung hat sich jedoch zwischenzeitlich als Trugschluss herausgestellt.
Die Herstellung von TTS mit Wirkstoffen mit hohem Dampfdruck, wie
insbesondere Nicotin oder ätherischen Ölen wie Linalool, ist zudem auf Grund der Flüchtigkeit der Wirkstoffe problematisch, da diese im Rahmen des
Standardverfahrens zur Herstellung der TTS„Beschichten von Haftkleberlösungen auf Folien" und„Trocknen im Kanal" zumindest teilweise verdampfen. Aus diesem Grund stellt man heute TTS mit flüchtigen Wirkstoffen dadurch her, dass
Baumwollvlies- oder Papierronden maschinell auf Laminate bestehend aus
Haftklebermatrices und wieder ablösbarer Schutzfolie aufgelegt werden, auf die anschließend der Wirkstoff, ggf. als Lösung, aufgedruckt wird. Beispielhaft kann hier auf die DE 36 29 304 Al oder die EP 3 145 501 Al verwiesen werden, in der Nicotinlösungen bzw. Lavendelöl auf ein Papiersubstrat aufgedruckt werden. Die Haftkleberbahnen mit den bedruckten Ronden werden dann mit Laminaten aus haftklebenden Matrices auf Folien abgedeckt, um ein TTS zu erhalten, bei dem der Wirkstoff zwischen Matrices auf Schutz- und Rückschichten eingebettet ist. Anschließend werden die TTS formatgestanzt, vereinzelt und verpackt.
Das Tampon-Druckverfahren hat den zusätzlichen Vorteil, dass
Produktionsverluste von wirkstoffhaltigem Laminat vermieden werden;
üblicherweise werden beim Formatstanzen und Vereinzeln von TTS
wirkstoffhaltige Gitter erzeugt, die verworfen werden, wenn TTS nicht durch Druckverfahren produziert werden. Dies entfällt beim Tampon-Druck auf
Papierronden, da diese Ronden auf Kleberbahnen liegen und allseitig von wirkstofffreien Flächen überragt werden. Das Stanzen erfolgt dann in den wirkstofffreien Bereichen, so dass die Gitter, die beim Vereinzeln der TTS verworfen werden, wirkstofffrei sind. Dadurch können im Tampon-Druckverfahren hochtoxische Produktionsabfälle vermieden werden.
Heute werden Tampondrucker beispielsweise für die Herstellung von TTS zur Abgabe von Nicotin, wie Nicotinell®, Nicofrenon®, und Nicopatch® oder
Habitrol®, eingesetzt. Diese Druckverfahren sind in den Schutzrechten DE OS 37 27 214 Al und EP 0303025 beschrieben. In der Praxis hat sich jedoch gezeigt, dass mit dem in der DE 37 27 214 Al vorgeschlagenen Tampondruckverfahren zwar raue Oberflächen wie Vliese oder Papier reproduzierbar bedruckt werden können, aber ein direktes Bedrucken von druckempfindlichen Haftkleber nicht möglich war. Die erwähnten Schutzrechte beschreiben zwar die Herstellung von TTS ohne Baumwollvliese oder Papier, beim Versuch der Reproduktion von TTS über die in den Druckschriften offenbarten Verfahren zeigte sich aber, dass entgegen den Angaben in z.B. der DE OS 37 27 214 Druckmedien nicht vollständig auf den zu bedruckenden Gegenstand übertragen werden.
Entsprechendes gilt für die EP 1 855 660 Al. Aufgrund dieser
Produktionsprobleme hat sich das Tampondruckverfahren, beispielsweise zur Herstellung von Nicotin-TTS bis heute nicht durchgesetzt.
Alle oben erwähnten kommerziellen Nicotin-TTS enthalten Papier, welches Baumvliese ersetzte, die zunächst verwendet wurden. Papier oder Vliese lassen sich zwar wegen ihrer Saugfähigkeit problemlos bedrucken, haben aber aufgrund ihrer Struktur den Nachteil von Lufteinschlüssen, die insbesondere bei hoch oxydationsempfindlichen Wirkstoffen wie Nicotin oder Linalool Stabilitätsprobleme verursachen. Bei der Zersetzung von Nicotin kann Myosin entstehen, dass als Verfärbung wahrgenommen wird. Zudem kann das Papier selbst Verfärbungen enthalten. Um eine Verunsicherung des Verbrauchers, ob das TTS noch
verwendbar ist, zu vermeiden, werden daher in der Regel aluminisierte und lackierte Folien eingesetzt, die verhältnismäßig teuer sind. Die Vermeidung von Papier oder anderen saugfähigen Substarten hat daher nicht nur signifikante Vorteile für die Patientensicherheit, sondern erlaubt auch eine wesentliche Kosten red uktion des Arzneimittels.
Nach dem vorstehenden bestand daher ein Bedarf für ein Herstellungsverfahren für transdermale therapeutische Systeme, mit dem sich einerseits die Vorteile des Tampondruckverfahrens für die Herstellung von TTS mit verhältnismäßig flüchtigen Wirkstoffen realisieren lassen, ohne dass das TTS hierzu eine saugfähige Schicht aus Baumwollvlies oder Papier enthält.
Aufgabe der Erfindung war es demzufolge, die bekannten Verfahren dahingehend weiterzuentwickeln, dass auch TTS mit flüchtigen Arzneistoffen mit dem sehr robusten Tampondruckverfahren sauber und verlässlich hergestellt werden können, wenn das zu bedruckende Substrat nicht saugfähig ist, d.h. z.B. als druckempfindlicher Haftkleber vorliegt. Dabei ist sicherzustellen, dass die
Dosierung den Anforderungen an Arzneimittel entspricht, und
Produktionsstillstände weitestgehend vermieden werden. Bei einer Übertragung von zu wenig Wirkstofflösung wären solche Stillstände häufig, da auf dem
Tampon verbleibende Wirkstofflösung bei einem erneuten Eintauchen in das Klischee zu einem Überlaufen der Vertiefung des Klischees führen würde, was die Notwendigkeit einer umfangreichen Reinigung des Klischees nach sich ziehen würde.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Abstimmung der Geometrie des Druckklischees gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Fläche der Vertiefung des Klischees größer ist als die Fläche des wirkstoffhaltigen Aufdrucks. Diese Lösung ist umso erstaunlicher, weil die Problemstellung im Stand der Technik nicht beschrieben wurde, obwohl die Lehre der Erfindung einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit darstellt, zumal die Sauerstoffempfindlichkeit der Naturstoffe Nicotin oder Linalool und die daraus folgende Notwendigkeit,
Materialien mit Lufteinschlüssen zu vermeiden, seit langem bekannt ist. Es bestand aber das Vorurteil, dass nur das Bedrucken von saugfähigen Substraten zu pharmazeutisch akzeptablen Wirkstoffgehalten führt. Die Vergleichsbeispiele 1 - 8 (sh. unten) belegen diese These.
Unter„Tampondruck" wird im Rahmen dieser Erfindung ein indirektes
Tiefdruckverfahren verstanden, bei dem die„Druckfarbe" (bei der es sich im Rahmen der Erfindung um eine arzneistoffhaltige Lösung handelt) durch einen elastischen Tampon aus Silikonkautschuk von der Druckform auf den Bedruckstoff (oder im vorliegenden Fall bevorzugt auf einen druckempfindlichen Haftkleber) übertragen wird.
Unter einem„pharmazeutischen Wirkstoff' versteht man Stoffe und
Zubereitungen aus Stoffen, die angewandt werden, um Krankheiten zu heilen oder zu lindern oder dafür zu sorgen, dass Krankheiten oder Beschwerden gar nicht erst auftreten (Prophylaxe). Dies gilt sowohl für die Anwendung beim Menschen als auch beim Tier. Die Substanzen können dabei im Körper oder auch am Körper wirken.
Der pharmakologisch wirkende Stoff (Wirksubstanz) kann vom in der Arznei enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoff verschieden sein. So kann der
pharmakologisch wirkende Stoff z.B. zur Erhöhung der Löslichkeit in Form seines Salzes im TTS eingearbeitet oder eine Vorläufersubstanz („Prodrug") verwendet werden, die erst nach Metabolisierung aktiv wird. Ein typischer
Metabolisierungsmechanismus ist z.B. die Verseifung von Estern zu den dann pharmakologisch wirksamen Alkoholen oder Säuren.
Transdermale therapeutische Systeme" (TTS) sind erfindungsgemäß
pflasterähnliche Arzneimittel, die wie Pflaster äußerlich angewandt werden und die in der Regel eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Haftklebeschicht, die den Wirkstoff enthalten kann (der alternativ aber auch in weiteren separaten Schichten vorliegen kann), und gegebenenfalls eine wiederabziehbare
Schutzschicht aufweisen.
Im Gegensatz zu Heftpflastern oder Wundschnellverbänden enthalten TTS einen Arzneistoff, der während der Applikation der TTS über die Haut aufgenommen und über den Blutkreislauf im Körper verteilt wird und zentral zur Wirkung kommt. TTS haben in den letzten Jahren als Darreichungsform zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen weite Verbreitung gefunden, da sie gegenüber herkömmlichen Verabreichungsformen mit vielen Vorteilen verbunden sind. Diese bestehen unter anderem in einer präzisen und konstanten Wirkstoffabgabe, die für eine konstante Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma erforderlich ist. Darüber hinaus kann der First-Pass-Effekt umgangen und die Compliance erhöht werden, da der Patient nicht regelmäßig Tabletten einnehmen muss. Ein Vorteil transdermaler therapeutischer Systeme gegenüber anderen topischen
Applikationssystemen wie Salben oder Cremes besteht darin, dass sie
flächengenau und damit dosiergenau appliziert werden können und nicht die Gefahr eines versehentlichen Abwischens der Salbe und der Kontamination anderer Hautstellen besteht. Zudem müssen Salben oder Tabletten, regelmäßig appliziert werden, da sich eine Retardfreisetzung des Wirkstoffs in der Regel nicht realisieren lässt.
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Tampondruckverfahren zur Herstellung einer Verabreichungsform für einen pharmazeutischen Wirkstoff, wobei das Verfahren die Schritte des Bereitstellens eines Substrates der
Verabreichungsform und des Übertragens des Wirkstoffs mittels eines Tampons von einem Klischee auf das Substrat umfasst, wobei die Fläche der Vertiefung des Klischees größer ist als die Fläche des wirkstoffhaltigen Aufdrucks auf das
Substrat.
Das Merkmal„wobei die Fläche der Vertiefung des Klischees größer ist als die Fläche des wirkstoffhaltigen Aufdrucks auf das Substrat" kann realisiert werden, indem z.B. die Größe des Tampons kleiner ist als die Größe der Vertiefung des Klischees, so dass bei einem vollständigen Eintauchen des Tampons in die
Vertiefung des Klischees ein überstehender Rest am Rand der Vertiefung vorliegt, der nicht von dem Tampon bedeckt ist. Das Merkmal kann aber andererseits auch mit einem Tampon realisiert werden, der gleich groß oder sogar größer ist als die Vertiefung des Klischees, indem der Tampon während des Verfahrens nur soweit in das Klischee eingedrückt wird, dass in Bezug auf die Kontaktfläche Klischee/Tampon ein überstehender Rest des Klischees vorliegt.
Es ist zweckmäßig, wenn der wirkstoffhaltige Aufdruck erzeugt wird, indem der Tampon soweit auf das Substrat aufgedrückt wird, dass die zuvor von dem pharmazeutischen Wirkstoff bedeckte Fläche des Tampons vollständig auf dem Substrat aufliegt.
Bevorzugt ist es weiterhin, wenn die Vertiefung des Klischees kreisförmig ausgebildet ist und einen Durchmesser aufweist, der mindestens 1,5 mm, bevorzugt mindestens 2,0 mm und besonders bevorzugt mindestens 3 mm größer ist als der Durchmesser des wirkstoffhaltigen Aufdrucks auf das Substrat.
Insgesamt weist die Vertiefung des Klischees bevorzugt einen Durchmesser von mindestens 31 mm, weiter bevorzugt im Bereich von 31,5 mm und 35 mm und weiter bevorzugt im Bereich von 32 mm und 33 mm auf. Für die Fläche der Vertiefung des Klischees kann eine Fläche im Bereich von 7 cm2 bis 10 cm2 als geeignet und eine Fläche im Bereich von 8 cm2 bis 9 cm2 als bevorzugt angegeben werden. Die Fläche des über des Verfahren generierten Aufdrucks beträgt bevorzugt 6 cm2 bis 8 cm2 und besonders bevorzugt 6,5 cm2 bis 7,5 cm2. Alternativ weist die Vertiefung des Klischees bevorzugt einen Durchmesser von mindestens 42 mm bis 55 mm und bevorzugt 45 mm bis 49 mm auf; in diesem Fall würde zweckmäßig ein Druckbild mit einem Durchmesser von etwa 40 mm erzeugt. Weiterhin alternativ weist die Vertiefung des Klischees bevorzugt einen Durchmesser von mindestens 51 mm bis 60 mm und bevorzugt 53 mm bis 56 mm auf; in diesem Fall würde zweckmäßig ein Druckbild mit einem Durchmesser von etwa 49 mm erzeugt. Generell sollte die Vertiefung des Klischees einen
Durchmesser aufweisen, der um mindestens 8 %, und bevorzugt mindestens 10 % größer ist als der Durchmesser des Druckbildes, wobei als sinnvolle
Obergrenze ein Wert von 20% und bevorzugt 18% angegeben werden kann.
Das Verfahren ist schließlich zweckmäßig dadurch weiter ausgestaltet, dass es mehrere Schritte des Übertragens des Wirkstoffs mittels eines Tampons von einem Klischee auf das Substrat aufweist, wobei der Wirkstoff jeweils auf ein frisches Substrat übertragen wird.
Eine bevorzugte Verabreichungsform zur Fierstellung durch das angegebene Verfahren ist ein transdermales therapeutisches System (TTS).
Bei dem pharmazeutischen Wirkstoff handelt es sich vorzugsweise um einen oder mehrere natürlich vorkommende Arzneistoffen (Naturstoffe) sowie deren partialsynthetischen Derivate und totalsynthetisch hergestellte chemische
Arzneistoffe. Alternativ kann auch ein biotechnologisch hergestellter Arzneistoff verwendet werden, die zunehmend an Bedeutung gewinnen. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische
Wirkstoffe, die einen Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa aufweisen, da bei diesen eine Herstellung über das Standardverfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen wegen der
Verdampfungsproblematik nicht möglich ist. Gemäß Richtlinie 2004/42/EG vom 21. April 2004 gelten organische Verbindungen mit einem Anfangssiedepunkt von höchstens 250 °C bei einem Standarddruck von 101,3 kPa als flüchtig.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst der pharmazeutische Wirkstoff Nicotin, ganz besonders bevorzugt ist der pharmazeutische Wirkstoff Nicotin. Nicotin hat einen Siedepunkt von 247°C und einen Dampfdruck bei 20°C von 5,6 Pa.
Figure imgf000010_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um ein ätherisches Öl oder einen Ester davon, oder Mischungen solcher ätherischen Öle oder Estern davon. Besonders bevorzugt enthält das ätherische Öl Linalool. Alternativ kann der pharmazeutische Wirkstoff auch Linalool umfassen oder es kann sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um Linalool handeln. Linalool hat einen Siedepunkt von 198°C und einen
Dampfdruck bei 20°C von 10 Pa.
Figure imgf000010_0002
Aufgrund der Doppelbindungen ist Linalool besonders oxidationsempfindlich. Aufgrund ihrer Einstufung gemäß Richtlinie 2004/42/EG als flüchtig und wegen ihrer Oxydationsempfindlichkeit sind Nicotin und Linalool für das
erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für TTS besonders geeignet.
Bezüglich des strukturellen Aufbaus der über das Verfahren herzustellenden transdermalen therapeutischen Systeme unterliegt die vorliegende Erfindung keinen relevanten Beschränkungen so dass es sich bei diesen um relativ einfache Systeme, die nur aus wirkstoffundurchlässiger Rückschicht und Haftklebeschicht (in der der Wirkstoff vorliegt oder mit der er in Kontakt steht), sowie ggf. einer abziehbaren Schutzschicht bestehen, handeln kann, oder um komplexere Systeme mit mehreren Haft- bzw. Klebeschichten und wirkstoffhaltigen Schichten.
Bevorzugt liegt der Wirkstoff im Rahmen der Erfindung nicht in einer Schicht vor, die durch ein saugfähiges Substrat, wie ein Bauwollvlies oder ein Papier, gebildet wird oder ein solches umfasst. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es
demzufolge bevorzugt, dass der pharmazeutische Wirkstoff nicht auf ein solches Substrat aufgebracht wird. Unter einem„saugfähigen Substrat" wird hier ein auf seiner Oberfläche poröses Substrat verstanden, in dessen Poren der aufgetragene Wirkstoff aufgenommen wird.
Als bevorzugt gilt es erfindungsgemäß, wenn das Substrat, auf das der pharmazeutische Wirkstoff mittels eines Tampons aufgebracht wird, eine obere Schicht aus Haftklebstoff aufweist. Dieser Haftklebstoff ist besonders bevorzugt ein druckempfindlicher Haftklebstoff, und insbesondere ein druckempfindlicher Polyacrylatklebstoff.
Weiterhin oder alternativ ist es bevorzugt, wenn der pharmazeutische Wirkstoff für die Übertragung auf das Substrat mit einem Ha ft kleb Stoff, vorzugweise einem druckempfindlichen Haftklebstoff, und besonders bevorzugt mit einem
Polyacrylatklebstoff, formuliert ist. Der Anteil des Ha ft kleb Stoffs sollte in diesem Fall möglichst nicht größer sein als 80 Gew.-%, bevorzugt nicht mehr als 60 Gew.-%. Als besonders bevorzugt kann ein Haftklebstoffanteil von 20 bis 50 Gew.-% angegeben werden.
Der Haftklebstoff des Substrats oder in der Formulierung mit dem
pharmazeutischen Wirkstoff kann zu Verbesserung der Standfestigkeit ein
Vernetzungsmittel, wie eine Lewissäure, insbesondere auf Basis von Aluminium oder Titan, enthalten, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Haftklebstoffe bekannt sind.
Weiterhin kann der Haftklebstoff des Substrats oder in der Formulierung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff übliche Modifizierungsmittel, z.B. in Form von mittel kettigen Trigylceriden, enthalten.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es im Anschluss an das Aufbringen des Wirkstoffs oder der wirkstoffhaltigen Formulierung möglich, den Wirkstoff mit einer geeigneten Schicht, wie z.B. einer weiteren Haftklebeschicht oder einem mehrschichtigen Substrat abzudecken.
Bei der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht kann es sich um ein für diese Zwecke übliches Material, wie z.B. Polyethylenterephthalat handeln, zweckmäßig mit einer für diesen Zweckausreichenden Schichtdicke, z.B. im Bereich von 5 bis 70 pm oder 20 bis 50 pm, dass auch transparent sein kann.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verabreichungsform für einen pharmazeutischen Wirkstoff, die nach einem wie im vorstehenden geschilderten Verfahren herstellbar ist und die einen pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa enthält. Bevorzugt ist diese Verabreichungsform ein transdermales therapeutisches System. Bevorzugt ist es dabei, wenn die eine Verabreichungsform in Form von mehreren individuellen Verabreichungsformen (d.h. als Charge) vorliegt, die aus einem Produktionsprozess erhältlich ist, der nach dem vorstehend geschilderten Verfahren abläuft, und in der die individuellen Verabreichungsformen einen im wesentlichen einheitlichen Wirkstoffgehalt aufweisen.„Im Wesentlichen" bezeichnet dabei eine mögliche Abweichung des Wirkstoffgehalts von weniger als 5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 2 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 1 Gew.-%.„Mehrere" individuelle Verabreichungsformen sind bevorzugt mehr als 10 und besonders bevorzugt mehr als 100.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Substratschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht und gegebenenfalls eine
wiederabziehbare Schutzschicht, wobei die wirkstoffhaltige Schicht einen pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa enthält und kein poröses Substrat umfasst.
Als poröses Substrat gelten dabei Substrate, wie Papier oder Faservliese, die per se porös sind, aber nicht Materialien, die theoretisch porös sind, weil sie einen partikulären Bestandteil enthalten, bei dessen Entfernung ein poröses Material entstehen würde. Ein poröses Material ist damit in der Lage, ein anderes Material in seine Poren aufzunehmen.
Für das beschriebene transdermale therapeutische System ist es bevorzugt, wenn der pharmazeutische Wirkstoff in Form von Nicotin oder Linalool vorliegt, oder diese zumindest Bestandteil des pharmazeutischen Wirkstoffs sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Anordnung zum Auftrag eines Wirkstoffs auf ein Substrat mit Hilfe eines Tampondrucks, die eine Vorrichtung zum Tampondruck mit einem Tampon und einem Klischee umfasst, wobei die Vertiefung des Klischees zumindest anteilsmäßig mit einer
wirkstoffhaltigen Formulierung gefüllt ist, und wobei die Anordnung ein Substrat zur Aufnahme der wirkstoffhaltigen Formulierung vom Tampon aus der
Vorrichtung aufweist. Dabei ist die Vorrichtung so angepasst, dass die
Kontaktfläche des Tampons im Klischee kleiner ist als die Fläche der Vertiefung des Klischees.
Wie vorstehend bereits für das erfindungsgemäße Verfahren erläutert, kann die in Bezug auf die Kontaktfläche des Tampons im Klischee angepasste Vorrichtung so angepasst sein, dass der Tampon kleiner ist als die Fläche der Vertiefung des Klischees , es ist aber auch möglich, dass die Anpassung so erfolgt, dass die Steuerungseinrichtung des Tampons so eingestellt ist, dass der Tampon während des Verfahrens nur soweit in das Klischee eingedrückt wird, dass in Bezug auf die Kontaktfläche Klischee/Tampon ein überstehender Rest des Klischees vorliegt. In diesem Fall ist es möglich, dass der Tampon gleich groß oder sogar größer ist als das Klischee.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Anordnung weiterhin einen Vorratsbehälter zum Vorhalten der wirkstoffhaltigen Formulierung und Mittel zum Einbringen der Formulierung in das Klischee. Zweckmäßig beinhalten diese Mittel auch Mittel zum Abstreifen von überstehenden Resten von wirkstoffhaltiger Formulierung vom Klischee, wie z.B. einen Rakel.
In Bezug auf bevorzugt in die wirkstoffhaltige Formulierung einzubeziehende pharmazeutische Wirkstoffe gelten die im Zusammenhang mit dem
erfindungsgemäßen Verfahren als bevorzugt angegebenen pharmazeutische Wirkstoffe auch in der Anordnung als bevorzugt. Entsprechendes gilt für das Substrat zur Aufnahme der wirkstoffhaltigen Formulierung vom Tampon.
Demzufolge ist es für die Anordnung bevorzugt, wenn sie in der wirkstoffhaltigen Formulierung einen Wirkstoff mit einem Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa, bevorzugt in Form von Nicotin oder Linalool, enthält.
Ebenso ist es bevorzugt, wenn das Substrat in der Anordnung auf seiner
Oberseite kein saugfähiges Substrat aufweist.
In den Figuren 1 und 2 ist zur weiteren Illustration des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Verfahren gemäß dem Stand der Technik (Figur 2) und ein Verfahren gemäß der Lehre der Erfindung (Figur 1) dargestellt. In beiden
Verfahren wird von einem Substrat 1 und einer Vorrichtung mit einem Tampon 2 und einem Klischee 3, das eine wirkstoffhaltige Lösung 4 in der Vertiefung des Klischees enthält, ausgegangen (A). Das Klischee mit der wirkstoffhaltigen Lösung wird dann unter dem Tampon in Position gebracht (B) und der Tampon in die Vertiefung des Klischees eingetaucht (C). Anschließend wird der Tampon wieder vom Klischee abgehoben und wird in seine ursprüngliche Position zurückgefahren (D). Der Tampon mit dem Wirkstoff wird dann auf dem Substrat zum Aufliegen gebracht (E) und wieder abgehoben (F), wobei der Wirkstoff auf das Substrat übertragen wird.
Im Folgenden soll die Erfindung anhand der folgenden Beispiele näher illustriert werden, die nicht als in irgendeiner Weise beschränkend für den Schutzumfang aufgefasst werden sollen.
Beispiele:
Alle Beispiele werden nach der folgenden Vorschrift hergestellt:
Auf ein Laminat, bestehend aus einer zuunterst liegenden wiederablösbaren Polyethylenterephthalat(PET)-Folie in lOOpm Dicke, einer Flautkontaktschicht aus 98 % Polyacrylat und 2% mittel kettigen Triglyceriden (40 g/m2 Flächengewicht) und einer Haftkleberschicht aus 78 % Polyacrylat, 20% basischem Polymethacrylat und 2% mittelkettigen Triglyceriden (220g/m2 Flächengewicht) werden die in Tabelle 1 angegebenen Mengen nicotinischer basischer
Polymethacrylatlösung (41,7% basisches Polymethacrylat, 58,3% Nicotin) mit Hilfe eines Tampondruckers aufgedruckt. Dabei wird die haftklebende Oberfläche direkt bedruckt. Anschließend wird die bedruckte haftklebende Oberfläche mit der haftklebenden Oberfläche eines Laminats aus einer Haftkleberschicht aus 78 % Polyacrylat, 20% basischem Polymethacrylat und 2% mittelkettigen Triglyceriden (110 g/m2 Flächengewicht) auf einer Polyethylenterephthalat(PET)-Folie in 15pm Dicke abgedeckt. Anschließend werden TTS Formate gestanzt und die TTS vereinzelt.
Tabelle 1 : Vergleichsbeispiele gemäß Stand der Technik gegen Resultate gemäß der Lehre der Erfindung
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
* = Stand der Technik; 1 = erfindungsgemäß; 2 = Wiederholung von 11; 3 =
Wiederholung von 13
Die Stand der Technik Produkte wurden gemäß den generellen Vorgaben aus der OS DE 37 27 214 und EP 0 303 025 hergestellt.
Bei den Vergleichsbeispielen 1, 2, 4, 5 und 8 wird nur ein ungenügender
Masseauftrag erreicht. In den Vergleichsbeispielen 3, 6 und 7 wird ein
Masseauftrag erreicht, der pharmazeutischen Ansprüchen genügt. In diesen Beispielen traten aber erhebliche Produktionsprobleme auf, weil die haftklebende Oberfläche nicht die gesamte Nicotinlösung übernimmt, die auf den Tampon übertragen wurde. Dies führt dazu, dass die Reste, die nach dem Druckvorgang noch auf dem Tampon verbleiben, einen Überstand bilden und über die Fläche der Klischeevertiefung hinaustreten. Dies wird durch die Geometrie, d.h. durch den im Vergleich zum Druckbild größeren Klischeedurchmesser vermieden, wie in den Beispielen 9 -14 gezeigt; in diesen wurden keine Produktionsprobleme beobachtet.

Claims

Ansprüche
1. Tampondruckverfahren zur Herstellung eines Verabreichungsform für einen pharmazeutischen Wirkstoff, umfassend das Bereitstellen eines Substrates der Verabreichungsform und das Übertragen des Wirkstoffs mittels eines Tampons von einem Klischee auf das Substrat, wobei die Fläche der Vertiefung des
Klischees größer ist als die Fläche des wirkstoffhaltigen Aufdrucks auf das Substrat.
2. Tampondruckverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Klischee kreisförmig ausgebildet ist und einen Durchmesser aufweist, der mindestens 5 mm, bevorzugt mindestens 10 mm und besonders bevorzugt mindestens 25 mm größer ist als der Durchmesser des wirkstoffhaltigen
Aufdrucks auf das Substrat.
3. Tampondruckverfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verabreichungsform um ein transdermales therapeutisches System (TTS) handelt.
4. Tampondruckverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass das Substrat, auf das der pharmazeutische Wirkstoff mittels eines Tampons aufgebracht wird eine obere Schicht aus Haftklebstoff,
vorzugsweise aus druckempfindlichem Ha ft kleb Stoff, aufweist, auf die der Wirkstoff aufgebracht wird.
5. Tampondruckverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff für die Übertragung auf das Substrat mit einem Ha ft kleb Stoff, vorzugweise einem druckempfindlichen
Ha ft kleb Stoff, insbesondere in Form eines Polyacrylatklebstoffs, formuliert ist.
6. Tampondruckverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff einen Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa aufweist.
7. Tampondruckverfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Form von Nicotin vorliegt.
8. Tampondruckverfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff in Form einer Mischung von ätherischen Ölen vorliegt oder ein ätherisches Öl oder einen Ester davon beinhaltet.
9. Tampondruckverfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der aufgedruckte Wirkstoff anschließend mit einer wirkstoffundurchlässigen
Rückschicht abgedeckt wird.
10. Verabreichungsform für einen pharmazeutischen Wirkstoff, bevorzugt in Form eines transdermalen therapeutischen Systems, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 herstellbar ist und dass sie einen pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa enthält.
11. Transdermales therapeutisches System umfassend eine
wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Substratschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht und gegebenenfalls eine wiederabziehbare Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffhaltige Schicht einen pharmazeutischen Wirkstoff mit einem Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa enthält und kein poröses Substrat umfasst.
12. Anordnung zum Auftrag eines Wirkstoffs auf ein Substrat mit Hilfe eines Tampondrucks, umfassend eine Vorrichtung mit einem Tampon und einem Klischee, wobei das Klischee zumindest anteilsmäßig mit einer wirkstoffhaltigen Formulierung gefüllt ist, und ein Substrat zur Aufnahme der wirkstoffhaltigen Formulierung vom Tampon aus der Vorrichtung, wobei die Vorrichtung so angepasst ist, dass die Kontaktfläche des Tampons im Klischee kleiner ist als die Fläche des Klischees.
13. Anordnung nach Anspruch 12, umfassend einen Vorratsbehälter zum
Vorhalten der wirkstoffhaltigen Formulierung und Mittel zum Einbringen der Formulierung in das Klischee.
14. Anordnung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die wirkstoffhaltige
Formulierung einen Wirkstoff mit einem Siedepunkt von maximal 250°C bei einem Druck von 101,3 kPa, bevorzugt in Form von Nicotin, enthält.
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