WO2020241749A1 - スルホンアミド化合物と免疫調節剤を用いるがん併用療法 - Google Patents

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WO2020241749A1
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atom
hydrogen atom
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carbon atoms
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上野　裕之
清夏 月岡
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大鵬薬品工業株式会社
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    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present disclosure relates to an antitumor agent, and more particularly to a pharmaceutical composition containing a sulfonamide compound or a salt thereof used in combination with an immune checkpoint molecular regulator.
  • Ribonucleotide reductase (hereinafter, also referred to as RNR) is composed of heterooligomers of the large subunit M1 and the small subunit M2, and expression of both is required for enzyme activity.
  • RNR recognizes ribonucleoside 5'-diphosphate (hereinafter, also referred to as NDP) as a substrate and catalyzes the reaction of reducing it to 2'-deoxyribonucleoside 5'-diphosphate (hereinafter, also referred to as dNDP). Since RNR is a rate-determining enzyme in the de novo dNTP synthesis pathway, RNR plays an essential role in DNA synthesis and repair (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 It has been reported that the enzymatic activity of RNR is closely related to cell proliferation, and that the enzymatic activity is particularly high in cancer. In fact, in various types of solid tumors and hematological malignancies, many correlations with overexpression of M2, which is one of the subunits of RNR, and its prognosis have been reported (Non-Patent Documents 3 and 4). In addition, cell growth inhibition by inhibiting RNR and antitumor effect in vivo have been reported in cell lines derived from several cancer types and non-clinical models (Non-Patent Documents 5 and 6). It is strongly suggested that it is one of the important target molecules for cancer treatment.
  • hydroxyurea hereinafter, also referred to as HU
  • 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone hereinafter, also referred to as 3-AP
  • HU hydroxyurea
  • 3-AP 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone
  • 3-AP has a structure capable of chelating to a metal ion, and is said to inhibit RNR mainly by chelating to an iron ion (Non-Patent Document 9).
  • 3-AP has been suggested to have off-target effects on various other iron ion-requiring proteins, and is clinically known to cause side effects such as hypoxia, dyspnea, and methemoglobinemia. (Non-Patent Document 10). Therefore, it is strongly desired to develop an RNR inhibitor which has more excellent RNR inhibitory activity and a structure which does not chelate to metal ions and is useful for RNR-related diseases such as tumors.
  • TCR T cell receptor
  • Cancer cells utilize this mechanism to suppress the activation of antigen-specific T cells, thereby escaping from the immune surveillance mechanism and continuing to proliferate. Therefore, it is considered that it is effective for cancer treatment to induce an anti-tumor immune response in the living body of a cancer patient by strengthening costimulation or blocking Coinhibition to control the immune escape of the tumor, and the costimulity molecule (co-stimulatory co-stimulation).
  • costimulation or blocking Coinhibition to control the immune escape of the tumor
  • costimulity molecule co-stimulatory co-stimulation
  • Various cancer immunotherapies targeting (stimulatory molecule) or Coinhibitry molecule (suppressive co-stimulatory molecule) have been proposed (Non-Patent Document 11).
  • nivolumab human IgG4 monoclonal antibody against human PD-1 as an immune checkpoint molecular regulator that activates T cells by inhibiting the binding of PD-1 and its ligands (PD-L1 and PD-L2).
  • PD-1 and its ligands PD-L1 and PD-L2.
  • Is used for the treatment of malignant melanoma and the like Patent Document 1, Non-Patent Document 12
  • pembrolizumab is used for the treatment of malignant melanoma and non-small cell lung cancer.
  • the sulfonamide compound represented by the general formula (I) described later or a salt thereof is known as an RNR inhibitor (Patent Document 2).
  • the RNR inhibitor has not been used in combination with an immune checkpoint molecular regulator.
  • the present disclosure is to provide a method for enhancing an antitumor effect by an RNR inhibitory compound.
  • X 1 indicates an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 2 indicates an oxygen atom, or -NH-
  • X 3 indicates -NH-, or an oxygen atom
  • X 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group
  • R 11 and R 12 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, or C1-C6 alkyl group, or Alternatively, they may be combined with the carbon atoms to which they are bonded to form a saturated hydrocarbon ring with 3 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 9-10 membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 2 may have a substituent and is further aromatic.
  • R 3 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 3 may have a substituent and is further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the Group Hydrocarbon Ring, they may have substituents, each of which condenses with the carbon atom to which it is attached and to the ring.
  • a ⁇ 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle may be formed;
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -CH 2-
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 is a 4-methyl phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • a pharmaceutical composition for treating and / or preventing a tumor which is used in combination with an immune checkpoint molecular regulator, which comprises a sulfonamide compound represented by the above or a salt thereof.
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -C (R 11 ) (R 12 )-
  • R 11 and R 12 are the same or different, hydrogen atoms, or C1-C6 alkyl groups
  • R 2 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, wherein the R 2 may have R 21 as a substituent
  • R 21 is a halogen atom or a C1-C6 alkyl group (when a plurality of R 21s are present, R 21 may be the same or different)
  • R 3 may have R 31 as a substituent or may be condensed with a 4- to 8-membered saturated heterocycle (where the saturated heterocycle has Rc as a substituent.
  • R 31 is a halogen atom or an aminocarbonyl group (when a plurality of R 31s are present, R 31 may be the same or different);
  • Rc is a halogen atom, a hydroxy group, or a C1-C6 alkyl group (when a plurality of Rc are present, the Rc may be the same or different);
  • R 4 is a hydrogen atom, The pharmaceutical composition according to the above [1].
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -C (R 11 ) (R 12 )-
  • R 11 and R 12 are one hydrogen atom and the other a C1-C6 alkyl group
  • R 2 represents a phenyl group, wherein the R 2 may have R 21 as a substituent
  • R 21 is a halogen atom or a C1-C6 alkyl group (when a plurality of R 21s are present, R 21 may be the same or different)
  • R 3 may have R 31 as a substituent, or may be fused with a 6-membered saturated heterocycle of a monocycle having one oxygen atom (where the saturated heterocycle is substituted).
  • Rc is a group
  • R 31 is a halogen atom or an aminocarbonyl group (when a plurality of R 31s are present, R 31 may be the same or different)
  • Rc is a halogen atom, a hydroxy group, or a C1-C6 alkyl group (when a plurality of Rc are present, the Rc may be the same or different)
  • R 4 is a hydrogen atom, The pharmaceutical composition according to the above [1] or [2].
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -C (R 11 ) (R 12 )-
  • R 11 and R 12 have one hydrogen atom and the other methyl group
  • R 2 represents a phenyl group having R 21 as a substituent
  • R 21 is a halogen atom or a C1-C6 alkyl group, and when a plurality of R 21s are present, R 21 may be the same or different from each other
  • R 3 is a phenyl group having R 31 as a substituent or a chromanyl group having Rc as a substituent
  • R 31 is a halogen atom or an aminocarbonyl group (when a plurality of R 31s are present, R 31 may be the same or different)
  • Rc is a halogen atom, a hydroxy group, or a C1-C6 alkyl group
  • the sulfonamide compound is 5-chloro-2- (N-((1S, 2R) -2- (6-fluoro-2,3-dimethylphenyl) -1- (5-oxo-4,5-).
  • the immune checkpoint molecular regulator is at least one selected from a PD-1 pathway antagonist, an ICOS pathway agonist, a CTLA-4 pathway antagonist, and a CD28 pathway agonist.
  • the PD-1 pathway antagonist is at least one selected from the group consisting of an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody and an anti-PD-L2 antibody.
  • R 3 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 3 may have a substituent and is further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the Group Hydrocarbon Ring, they may have substituents, each of which condenses with the carbon atom to which it is attached and to the ring.
  • a ⁇ 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle may be formed;
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -CH 2-
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 is a 4-methyl phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • Formula (I): [During the ceremony, X 1 indicates an oxygen atom or a sulfur atom; X 2 indicates an oxygen atom, or -NH-; X 3 indicates -NH-, or an oxygen atom; X 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group; R 1 indicates -C (R 11 ) (R 12 )-or -C ( CH 2 )-; R 11 and R 12 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, or C1-C6 alkyl group, or Alternatively, they may be combined with the carbon atoms to which they are bonded to form a saturated hydrocarbon ring with 3 to 8 carbon atoms; R 2 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 9-10 membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 2 may have a substituent and is further aromatic.
  • R 3 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 3 may have a substituent and is further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the Group Hydrocarbon Ring, they may have substituents that condense with the carbon atom to which each bond is attached.
  • a ⁇ 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle may be formed;
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -CH 2-
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 is a 4-methyl phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • X 1 indicates an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 2 indicates an oxygen atom, or -NH-
  • X 3 indicates -NH-, or an oxygen atom
  • X 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group
  • R 11 and R 12 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, or C1-C6 alkyl group, or Alternatively, they may be combined with the carbon atoms to which they are bonded to form a saturated hydrocarbon ring with 3 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 9-10 membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 2 may have a substituent and is further aromatic.
  • R 3 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 3 may have a substituent and is further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the Group Hydrocarbon Ring, they may have substituents, each of which condenses with the carbon atom to which it is attached and to the ring.
  • a ⁇ 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle may be formed;
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -CH 2-
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 is a 4-methyl phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • a method for treating and / or preventing a tumor which comprises administering to a patient an effective amount of a sulfonamide compound represented by.
  • An immune checkpoint molecular regulator for use in the treatment and / or prevention of tumors and the following formula (I):
  • X 1 indicates an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 2 indicates an oxygen atom, or -NH-
  • X 3 indicates -NH-, or an oxygen atom
  • X 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group
  • R 11 and R 12 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, or C1-C6 alkyl group, or Alternatively, they may be combined with the carbon atoms to which they are bonded to form a saturated hydrocarbon ring with 3 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 9-10 membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 2 may have a substituent and is further aromatic
  • R 3 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 3 may have a substituent and is further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the Group Hydrocarbon Ring, they may have substituents, each of which condenses with the carbon atom to which it is attached and to the ring.
  • a ⁇ 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle may be formed;
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -CH 2-
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 is a 4-methyl phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • R 3 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 3 may have a substituent and is further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the Group Hydrocarbon Ring, they may have substituents that condense with the carbon atom to which each bond is attached.
  • a ⁇ 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle may be formed;
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -CH 2-
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 is a 4-methyl phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • An agent for enhancing the antitumor effect of an immune checkpoint molecular regulator which comprises a sulfonamide compound represented by (1) or a salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for preventing and / or treating a tumor which comprises a sulfonamide compound represented by the above formula (I) or a salt thereof, and an immune checkpoint molecular regulator.
  • a sulfonamide compound represented by the above formula (I) or a salt thereof for enhancing the antitumor effect of an immune checkpoint molecular regulator.
  • Tumor prevention including the step of combining a sulfonamide compound represented by the above formula (I) or a salt thereof with an immune checkpoint molecular regulator to administer a prophylactic and / or therapeutically effective amount to a patient. And / or treatment method.
  • Tumor prevention including the step of administering a sulfonamide compound represented by the above formula (I) or a salt thereof in an amount effective for prevention and / or treatment to a cancer patient to whom an immune checkpoint molecular regulator has been administered. And / or treatment method.
  • -Anti-tumor effect comprising a step of administering a sulfonamide compound represented by the above formula (I) or a salt thereof in an amount effective for treatment and / or prevention to a cancer patient to whom an immune checkpoint molecular regulator has been administered.
  • Augmentation method -Immune check with the sulfonamide compound represented by the above formula (I) or a salt thereof as a combination preparation for use simultaneously, sequentially or at intervals when preventing and / or treating a tumor.
  • the effect of the combined administration of Compound 1 (25 mg / kg / day) and anti-mouse PD-1 antibody (0.05 mg / body) on the tumor volume change in the mouse model transplanted with the mouse colorectal cancer strain MC38 is shown.
  • the effect of the combined administration of Compound 1 (25 mg / kg / day) and anti-mouse PD-1 antibody (0.05 mg / body) on the body weight change in a mouse model transplanted with the mouse colorectal cancer strain MC38 is shown.
  • the effect of the combined administration of Compound 1 (50 mg / kg / day) and anti-mouse PD-1 antibody (0.05 mg / body) on the tumor volume change in the mouse model transplanted with the mouse colon cancer strain MC38 is shown.
  • the present disclosure is an antitumor agent and an antitumor characterized by co-administering a sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof and an immune checkpoint molecular regulator (particularly an anti-PD-1 antibody).
  • the present invention relates to an effect enhancer, a kit preparation and the use of these agents, a tumor treatment method, and an antitumor effect enhancing method.
  • the sulfonamide compound is represented by the following general formula (I).
  • X 1 indicates an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 2 indicates an oxygen atom, or -NH-
  • X 3 indicates -NH-, or an oxygen atom
  • X 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group
  • R 11 and R 12 represent the same or different hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, or C1-C6 alkyl group, or Alternatively, they may be combined with the carbon atoms to which they are bonded to form a saturated hydrocarbon ring with 3 to 8 carbon atoms
  • R 2 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 9-10 membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 2 may have a substituent and is further aromatic.
  • R 3 represents a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein the R 3 may have a substituent and is further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the Group Hydrocarbon Ring, they may have substituents, each of which condenses with the carbon atom to which it is attached and to the ring.
  • a ⁇ 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle may be formed;
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • X 2 is an oxygen atom
  • X 3 is -NH-
  • X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -CH 2-
  • R 2 is a phenyl group
  • R 3 is a 4-methyl phenyl group
  • R 4 is a hydrogen atom.
  • X 1 is an oxygen atom.
  • CA-CB means a group having A to B carbon atoms.
  • C1-C6 alkyl group indicates an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a to B members indicates that the number of atoms (number of ring members) constituting the ring is A to B.
  • “5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group” means an unsaturated heterocyclic group having 5 to 10 ring members.
  • substituted refers to a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, an oxo group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, a thioamide group, a C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkynyl group.
  • C3-C6 cycloalkyl group C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy group, halogeno C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkoxy group, C6-C14 aromatic hydrocarbon group, unsaturated complex Cyclic group, saturated heterocyclic group, nitrogen-containing saturated heterocyclic group, nitrogen-containing saturated heterocyclic carbonyl group, C1-C14 acyl group, C1-C14 acylamino group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, C1-C14 acyloxy group , C7-C13 aralkyloxy group and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C1-C6 alkyl group is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group. , N-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, hexyl group and the like.
  • C2-C6 alkynyl group is a linear or branched chain-like unsaturated hydrocarbon group having at least one triple bond having 2 to 6 carbon atoms, and is, for example, an ethynyl group, 1 -Or 2-propynyl group, 1-, 2- or 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group and the like can be mentioned.
  • C3-C6 cycloalkyl group is a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the "C1-C6 alkoxy group” is an oxy group to which a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms is bonded, and is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group. , Isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group and the like.
  • C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy group is a group in which the hydrogen atom of the C1-C6 alkoxy group is substituted with a C1-C6 alkoxy group, and is, for example, a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, or methoxy. Examples thereof include a propoxy group, an ethoxymethoxy group, an ethoxyethoxy group, and a propoxymethoxy group.
  • halogeno C1-C6 alkyl group is a group in which one or more hydrogen atoms of the C1-C6 alkyl group are substituted with halogen atoms, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and the like.
  • halogen atoms for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and the like.
  • examples thereof include a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a fluoroethyl group, a 1,1,1-trifluoroethyl group, a monofluoro-n-propyl group, a perfluoro-n-propyl group and a perfluoroisopropyl group.
  • C6-C14 aromatic hydrocarbon group is a monocyclic or polycyclic hydrocarbon group having an aromatic property having 6 to 14 carbon atoms, and is, for example, a phenyl group, a naphthyl group, or anthrasenyl. Examples include a group, a phenylyl group, a fluorenyl group and the like.
  • the "unsaturated heterocyclic group” has one or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3) heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms and oxygen atoms. It is a monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group. Unsaturated heterocyclic groups include completely unsaturated heterocyclic groups (fully unsaturated heterocyclic groups) and partially unsaturated heterocyclic groups (partially unsaturated heterocyclic groups). ).
  • Examples of completely unsaturated heterocyclic groups include pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, furanyl group (furyl group), oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thiophenyl group (thienyl group) and thiazolyl.
  • partially unsaturated heterocyclic groups for example, dihydropyranyl group, dihydrotriazolyl group, dihydrofuranyl group, dihydrooxadiazolyl group, dihydroquinolyl group, dihydroquinazolinyl group, indolinyl group, tetrahydroisoquino
  • dihydropyranyl group dihydrotriazolyl group, dihydrofuranyl group, dihydrooxadiazolyl group, dihydroquinolyl group, dihydroquinazolinyl group, indolinyl group, tetrahydroisoquino
  • examples thereof include a lyl group, a methylenedioxyphenyl group, an ethylenedioxyphenyl group, a dihydrobenzofuranyl group, a dihydrobenzoxazolyl group and a dihydropyridooxadinyl group.
  • a "saturated heterocyclic group” is simply a group having one or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. It is a cyclic or polycyclic fully saturated heterocyclic group, specifically, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, hexamethyleneimino group, morpholino group, thiomorpholino group, homopiperazinyl group, tetrahydrofla. Nyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiophenyl group, thiazolidinyl group, oxazolidinyl group and the like can be mentioned.
  • the "nitrogen-containing saturated heterocyclic group” is a saturated heterocyclic group having one or more nitrogen atoms and optionally having a heteroatom other than the nitrogen atom, and examples thereof include a morpholino group. ..
  • the "nitrogen-containing saturated heterocyclic carbonyl group” is a carbonyl group to which a nitrogen-containing saturated heterocyclic group is bonded, and examples thereof include a morpholinocarbonyl group.
  • C1-C14 acyl group is a carbonyl group to which a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C6-C14 aromatic hydrocarbon group or an unsaturated heterocyclic group is bonded, for example, a formyl group; (C1-C6 alkyl) carbonyl group such as acetyl group, propanoyl group, butanoyl group; (C3-C6 cycloalkyl) carbonyl group such as cyclopropanoyl group, cyclobutanoyl group; benzoyl group, naphthylcarbonyl group, fluorenyl Examples thereof include (C6-C13) arylcarbonyl groups such as carbonyl groups.
  • C1-C14 acylamino group is an amino group in which one or two hydrogen atoms are substituted with a C1-C14 acyl group, for example, an acetylamino group, a propanoylamino group, or a butanoylamino group. Examples include a group, a cyclopropanoylamino group and the like.
  • the "C2-C7 alkoxycarbonyl group” is a carbonyl group to which a C1-C6 alkoxy group is bonded, and is, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, n-. Examples thereof include a butoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group.
  • C1-C14 acyloxy group is, for example, a formyloxy group; a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, an n-propylcarbonyloxy group, an isopropylcarbonyloxy group, an n-butylcarbonyloxy group, an isobutylcarbonyl.
  • (C1-C6 alkyl) carbonyloxy groups such as oxy group, tert-butylcarbonyloxy group, n-pentylcarbonyloxy group, isopentylcarbonyloxy group, hexylcarbonyloxy group; cyclopropanoyloxy group, cyclobutanoyloxy group (C3-C6 cycloalkyl) carbonyloxy group, etc .; (C6-C13 aryl) carbonyloxy group such as phenylcarbonyloxy group, naphthylcarbonyloxy group, fluorenylcarbonyloxy group and the like can be mentioned.
  • C7-C13 aralkyloxy group is an alkyloxy group in which one hydrogen atom is substituted with an aryl group, for example, a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a naphthylmethyloxy group, or fluorenyl. Examples thereof include a methyloxy group.
  • the "saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring” is a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring, for example, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane. Examples thereof include a ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, a cyclobutene ring, a cyclopentene ring, a cyclohexene ring, a cycloheptane ring, and a cyclooctadiene ring.
  • a "saturated or partially unsaturated heterocycle” is a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated heterocycle having a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. It is a ring, for example, an oxylan ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, an imidazolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholin ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a dioxane ring, a tetrahydrothiophene ring, a dihydropyran ring, a dihydrofuran ring, etc. Can be mentioned.
  • the "spiroheterocyclic group” is a saturated or unsaturated spiroheterocyclic group having a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom and a spiro carbon atom, for example, 2-.
  • a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom and a spiro carbon atom, for example, 2-.
  • examples thereof include an oxa-6-azaspiro [3.4] octanyl group and a 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl group.
  • the "bridged heterocyclic group” is a two or more crossed heterocyclic groups having a hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom and two bridgehead carbons, for example. , 3-Oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octanyl group, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octanyl group and the like.
  • X 1 is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • X 1 is preferably an oxygen atom.
  • X 2 is an oxygen atom or -NH-.
  • X 2 is preferably an oxygen atom.
  • X 3 is, -NH-, or an oxygen atom.
  • X 3 is preferably -NH-.
  • X 4 is a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • C1-C6 alkyl group represented by X 4 is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • X 4 is preferably a hydrogen atom, or a methyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 11 and R 12 in -C (R 11 ) (R 12 )- are the same or different, hydrogen atoms, halogen atoms, hydroxy groups, or C1-C6 alkyl groups, or carbon atoms to which they are bonded. Together with, it forms a saturated hydrocarbon ring with 3 to 8 carbon atoms.
  • the "halogen atom” represented by R 11 and R 12 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the "C1-C6 alkyl group” represented by R 11 and R 12 is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • the "saturated hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms" formed by R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are bonded is preferably a monocyclic saturated hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms. It is more preferably a cyclopropane ring.
  • R 11 is a halogen atom, a hydroxy group, or a C1-C6 alkyl group
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, or a C1-C6 alkyl group, or R 11 and R.
  • No. 12 forms a saturated hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms together with the carbon atoms to which they are bonded. More preferably, R 11 is a C1-C6 alkyl group and R 12 is a hydrogen atom, and particularly preferably R 11 is a methyl group and R 12 is a hydrogen atom.
  • R 1 is preferably ⁇ C (R 11 ) (R 12 ) ⁇
  • R 11 is a halogen atom, a hydroxy group, or a C1-C6 alkyl group
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy.
  • the groups, or C1-C6 alkyl groups, or R 11 and R 12 combine with the carbon atoms to which they are attached to form a saturated hydrocarbon ring with 3 to 8 carbon atoms. More preferably, it is ⁇ C (R 11 ) (R 12 ) ⁇ , where R 11 is a C1-C6 alkyl group and R 12 is a hydrogen atom. Particularly preferably, it is ⁇ CH (CH 3 ) ⁇ .
  • R 2 is a C6-C14 aromatic hydrocarbon group or a 9 to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group.
  • C6-C14 aromatic hydrocarbon group is preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, more preferably a phenyl group, or naphthyl group, particularly preferably a phenyl group.
  • the "9 to 10-membered completely unsaturated heterocyclic group" represented by R 2 is a dicyclic 9 having 1 to 3 heteroatoms preferably selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • R 2 may be unsubstituted or may have a substituent.
  • R 2 has two substituents on the adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring, they are fused together with the carbon atom to which each bond is attached to the ring. It may form a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may have.
  • R 2 has a substituent
  • the substitution position of the substituent is not particularly limited, but for example, when R 2 is a phenyl group, it is preferably at the 2, 3, 5, or 6 position.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1 to 4, and more preferably 1 to 4 or 1 to 3. When the number of substituents is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • R 2 may be substituted by the above-mentioned "substituent", and more preferably R 2 may be substituted by R 21 . Also, preferably, when R 2 has two substituents on the adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring, they are fused to the ring together with the carbon atom to which each is bonded. It may form a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may be substituted with Rz.
  • the group R 21 substitutable for R 2 is a halogen atom, an aminocarbonyl group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group optionally substituted with Rx, a C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with Rx, A C2-C6 alkynyl group optionally substituted with Rx, a C6-C14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with Ry, or a 5- to 10-membered unsaturated heterocycle optionally substituted with Rz. It is an expression group.
  • substitution position of R 21 is not particularly limited, but for example, when R 2 is a phenyl group, it is preferably at the 2, 3, 5, or 6 position. Further, the number of substituents R 21 is not particularly limited, preferably zero, i.e. whether it is unsubstituted, or is 1 to 4, more preferably 1 to 4, or 1 to three. When the number of substituents R 21 is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "halogen atom" represented by R 21 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • the "C1-C6 alkyl group" in the "C1-C6 alkyl group optionally substituted with Rx” represented by R 21 is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group. is there.
  • the substituent Rx in the "C1-C6 alkyl group optionally substituted by Rx" represented by R 21 is a halogen atom or a C6-C14 aromatic hydrocarbon group.
  • the substituent Rx is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • the number of Rx substituted with the C1-C6 alkyl group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1 to 3. When the number of substituents Rx is 2 or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "C3-C6 cycloalkyl group" in the "C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with Rx” represented by R 21 is preferably a cyclopropyl group.
  • the substituent Rx in the "C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted by Rx" represented by R 21 is a halogen atom or a C6-C14 aromatic hydrocarbon group as described above, preferably a halogen atom. Yes, more preferably a fluorine atom.
  • the number of Rx substituted with the C3-C6 cycloalkyl group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1, and more preferably 0. When the number of substituents Rx is 2 or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "C2-C6 alkynyl group" in the "C2-C6 alkynyl group optionally substituted with Rx" represented by R 21 is preferably a C2-C4 alkynyl group, more preferably an ethynyl group.
  • the substituent Rx in the "C2-C6 alkynyl group optionally substituted by Rx” represented by R 21 is a halogen atom or a C6-C14 aromatic hydrocarbon group as described above, preferably a C6-C14 aromatic group. It is a group hydrocarbon group, more preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and more preferably a phenyl group.
  • the number of Rx substituted with the C2-C6 alkynyl group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1, and more preferably 1.
  • the types of groups may be the same or different.
  • the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group" in the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with Ry” represented by R 21 is preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and more. It is preferably a phenyl group.
  • the substituent Ry in the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by Ry” represented by R 21 is a halogen atom or a C1-C6 alkoxy group.
  • the halogen atom represented by Ry is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the C1-C6 alkoxy group represented by Ry is preferably a C1-C3 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • the substituent Ry in the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by Ry" represented by R 21 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a C1-C3 alkoxy group, and more preferably fluorine. It is an atom, a chlorine atom, or a methoxy group.
  • the number of Ry to be substituted with the C6-C14 aromatic hydrocarbon group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted, or 1 or 2. When the number of substituents Ry is 2 or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group" in the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted by Rz" represented by R 21 is preferably a nitrogen atom, a sulfur atom and a sulfur atom.
  • pyrrolyl group imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, oxazolyl group and dihydropyridooxadinyl group, and more preferably pyrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, oxazolyl group and dihydropyrido. It is an oxadinyl group, more preferably a pyrazolyl group.
  • Rz in the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with Rz" represented by R 21 is a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, C3-. It is a C6 cycloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, a nitrogen-containing saturated heterocyclic group, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic carbonyl group.
  • the "halogen atom” represented by Rz is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the "C1-C6 alkyl group” represented by Rz is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the "halogeno C1-C6 alkyl group” represented by Rz is preferably a halogeno C1-C3 alkyl group, more preferably a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.
  • the "C3-C6 cycloalkyl group” represented by Rz is preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.
  • the "C1-C6 alkoxy group” represented by Rz is preferably a C1-C3 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group” represented by Rz is preferably a phenyl group.
  • the "nitrogen-containing saturated heterocyclic group” represented by Rz is preferably a morpholino group or a piperidinyl group.
  • the "nitrogen-containing saturated heterocyclic carbonyl group” represented by Rz is preferably a morpholinocarbonyl group.
  • the substituent Rz in the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with Rz" is preferably a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl.
  • the number of Rz substituted with a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted, or preferably 1 or 2.
  • the types of groups may be the same or different.
  • the group R 21 substitutable for R 2 is preferably a halogen atom, an aminocarbonyl group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted by a halogen atom), a C3-C6 cycloalkyl group, or a C2-. It is substituted with a C6 alkynyl group (which may be substituted with a C6-C14 aromatic hydrocarbon group), a C6-C14 aromatic hydrocarbon group (which may be substituted with a group selected from the group consisting of halogen atoms and C1-C6 alkoxy groups).
  • Monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic groups (halogen atom, C1-) having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • halogen atom is selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted by a halogen atom), a C3-C6 cycloalkyl group, and a phenyl group (a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group).
  • a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic expression having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • it may be substituted with a monocyclic 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, or nitrogen atoms (C1-C6 alkyl groups). ). More preferably, it is a halogen atom, a C1-C6 alkyl group.
  • substituted on R 2 are at least two, if it has two substituents on adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring of R 2, they are attached
  • a "4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may have a substituent" formed together with a carbon atom is a ring condensed with the ring, for example, a benzene ring. ..
  • the "4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle" in the “4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may have a substituent" is A monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring preferably having 4 to 8 carbon atoms, or a monocyclic 4 to 8 having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. It is a member saturated or partially unsaturated heterocycle, more preferably a monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 4 to 8 carbon atoms, and more preferably a monocyclic ring having 4 to 6 carbon atoms.
  • Saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or a monocyclic 4- to 6-membered saturated or partially unsaturated heteroatom having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. Yes, more preferably a monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 5 or 6 carbon atoms, and more preferably a monocyclic saturated hydrocarbon ring having 5 carbon atoms.
  • the substituent Rz in the "4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may be substituted by Rz" is a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a halogeno C1-C6 alkyl.
  • the number of Rz substituted with a saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1 and more preferably 0, that is, none. It is a replacement.
  • the number of substituents Rz is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "4-8 member saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may be substituted with Rz" is preferably monocyclic with 4-8 carbon atoms which may be substituted with Rz.
  • R 2 is preferably a C6-C14 aromatic hydrocarbon group or a bicyclic atom having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. 9-10 membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein R 2 may be substituted by R 21 and further on two adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring. If they have substituents, they are monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon rings (C1-C6) having 4 to 8 carbon atoms, each of which is fused to the ring together with the carbon atom to which it is attached.
  • C1-C6 monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon rings
  • a monocyclic 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms (which may be substituted with an alkyl group). It may be substituted with a C1-C6 alkyl group);
  • R 21 is a halogen atom, an aminocarbonyl group, a cyano group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted with a halogen atom), a C3-C6 cycloalkyl group, a C2-C6 alkynyl group (C6-C14 aromatic carbide). It may be substituted with a hydrogen group), a C6-C14 aromatic hydrocarbon group (may be substituted with a group selected from the group consisting of halogen atoms and C1-C6 alkoxy groups), or nitrogen atoms, sulfur atoms.
  • R 2 is more preferably a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, where R 2 may be substituted with R 21 and further aromatic. If there are two substituents on the adjacent carbon atoms of the group hydrocarbon ring, they are monocyclic with 4-8 carbon atoms, each of which is fused to the ring together with the carbon atom to which it is attached. Saturated or partially unsaturated hydrocarbon rings (which may be substituted with C1-C6 alkyl groups) may be formed;
  • R 21 is selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted by a halogen atom), a C3-C6 cycloalkyl group, and a phenyl group (a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group). , Or a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • R 2 is more preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, where R 2 may be substituted by R 21 .
  • the aromatic hydrocarbon ring has two substituents on adjacent carbon atoms, they are single rings with 5 or 6 carbon atoms that are fused to the ring together with the carbon atoms to which they are attached.
  • a sex-saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring (which may be substituted with a C1-C6 alkyl group) may be formed; R 21 may be substituted with a monocyclic 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group (C1-C6 alkyl group) having 1 to 3 halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, or nitrogen atoms. ).
  • R 2 is particularly preferably substituted with a phenyl group or a naphthyl group (may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkyl group); Indanyl group (2,3-dihydro-1H-indenyl group); or tetrahydronaphthyl group.
  • R 3 is a C6-C14 aromatic hydrocarbon group or a 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group.
  • C6-C14 aromatic hydrocarbon group represented by R 3 is preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, more preferably a phenyl group, or naphthyl group, particularly preferably a phenyl group.
  • the "5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group" represented by R 3 is monocyclic or bicyclic, preferably having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • 5 to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group more preferably monocyclic or bicyclic 5 to 7 having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • it is an imidazolyl group, a pyridyl group, a thiophenyl group, an indolyl group, an indazolyl group, a benzopyranyl group, a benzotriazolyl group, a benzothiasiazolyl group, an isoxazolyl group, a quinolyl group, and more preferably an imidazolyl group, a pyridyl group, It is a thiophenyl group, an indrill group, an indazolyl group, a benzopyranyl group, a benzotriazolyl group, a benzothiadiazolyl group, a quinolyl group, and more preferably a pyridyl group, a thiophenyl group, an indolyl group, an indazolyl group, a benzopyranyl group, a benzotoria. It is a zolyl group, a quinoly
  • R 3 may be unsubstituted or may have a substituent.
  • R 3 when R 3 has two substituents on the adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring, they are fused together with the carbon atom to which each bond is attached to the ring. It may form a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may have.
  • R 3 has a substituent
  • the substitution position of the substituent is not particularly limited.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted, or 1 to 4, more preferably 1 to 4, and even more preferably 1 to 3. is there.
  • the number of substituents is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • R 3 may be substituted by the above-mentioned "substituent", and more preferably R 3 may be substituted by R 31 .
  • R 3 when having two substituents on adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring, they are fused to the ring together with the carbon atom to which each is attached, A 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may be substituted with Rc may be formed.
  • the group R 31 substitutable for R 3 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a thioamide group, a C1-C6 alkyl group which may be substituted by Ra, or an amino group which may be substituted by Ra.
  • the number of substituents R 31 is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1 to 4, more preferably 1 to 4, and even more preferably 1 to 3. is there.
  • the types of groups may be the same or different.
  • halogen atom represented by R 31 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and more preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the "C1-C6 alkyl group" in the "C1-C6 alkyl group optionally substituted with Ra” represented by R 31 is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • the substituent Ra in the "C1-C6 alkyl group optionally substituted by Ra” represented by R 31 is a halogen atom, a hydroxy group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acyloxy group, a C2-C6 alkylyl group, Alternatively, it is a C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy group.
  • the "halogen atom” represented by Ra is preferably a fluorine atom.
  • the "C1-C14 acyl group” represented by Ra is preferably an acetyl group.
  • the "C1-C14 acyloxy group” represented by Ra is preferably an acetyloxy group.
  • the "C2-C6 alkynyl group” represented by Ra is preferably an ethynyl group or a 1-propynyl group.
  • the "C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy group” represented by Ra is preferably a methoxymethoxy group.
  • the substituent Ra in the "C1-C6 alkyl group optionally substituted by Ra" represented by R 31 is preferably a halogen atom, a hydroxy group, a C1-C6 acyloxy group, a C2-C6 alkylyl group, or a C1-C6.
  • Alkoxy C1-C6 It is an alkoxy group, more preferably a halogen atom or a hydroxy group.
  • the number of Ras substituted with the C1-C6 alkyl group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted, or 1 or 2 or more. When the number of substituents Ra is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • the substituent Ra in the "amino group optionally substituted by Ra" represented by R 31 is a halogen atom, a hydroxy group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acyloxy group, a C2-C6 alkynyl group, as described above. Alternatively, it is a C1-C6 alkoxy group, preferably a C1-C14 acyl group, and more preferably an acetyl group.
  • the number of Ras substituted with the amino group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1 and more preferably 0.
  • the "C3-C6 cycloalkyl group" in the "C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with Rb" represented by R 31 is preferably a cyclopropyl group.
  • the substituent Rb in the "C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted by Rb" represented by R 31 is a halogen atom, an amino group, or a C1-C6 alkoxy group.
  • the "halogen atom” represented by the Rb is preferably a fluorine atom.
  • the "C1-C6 alkoxy group” represented by the Rb is preferably a C1-C3 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • the substituent Rb in the "C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted by Rb" represented by R 31 is preferably an amino group.
  • the number of Rbs substituted with the C3-C6 cycloalkyl group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1. When the number of substituents Rb is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "C1-C6 alkoxy group" in the "C1-C6 alkoxy group optionally substituted with Rb” represented by R 31 is preferably a C1-C3 alkoxy group, more preferably a methoxy group.
  • the substituent Rb in the "C1-C6 alkoxy group optionally substituted with Rb” represented by R 31 is a halogen atom, an amino group, or a C1-C6 alkoxy group as described above, and is preferably a halogen atom. , More preferably a fluorine atom.
  • the number of Rbs substituted with the C1-C6 alkoxy group is not particularly limited, but is 0, that is, unsubstituted, or 1 or 2. When the number of substituents Rb is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "C2-C7 alkoxycarbonyl group” represented by R 31 is preferably a C2-C4 alkoxycarbonyl group, more preferably a methoxycarbonyl group.
  • the "C1-C14 acyl group" in the "C1-C14 acyl group optionally substituted with Rb” represented by R 31 is preferably an acetyl group.
  • the substituent Rb in the "C1-C14 acyl group optionally substituted with Rb” represented by R 31 is a halogen atom, an amino group, or a C1-C6 alkoxy group as described above, and is preferably a halogen atom. , More preferably a fluorine atom.
  • the number of Rbs substituted with the C1-C14 acyl group is not particularly limited, but is 0, that is, unsubstituted or 1 to 3. When the number of substituents Rb is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group” in the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with Rb” represented by R 31 is preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, and more. It is preferably a phenyl group.
  • the substituent Rb in the "C6-C14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with Rb" represented by R 31 is a halogen atom, an amino group, or a C1-C6 alkoxy group as described above, preferably a halogen. It is an atom, a C1-C3 alkoxy group, more preferably a halogen atom, and more preferably a fluorine atom.
  • the number of Rbs substituted with the C6-C14 aromatic hydrocarbon group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted or 1. When the number of substituents Rb is two or more, the types of groups may be the same or different.
  • the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group" in the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group which may be substituted by Rc" represented by R 31 is preferably a nitrogen atom, a sulfur atom and a sulfur atom.
  • the substituent Rc in the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 or more Rc" represented by R 31 is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, an oxo group, or a hydroxy group.
  • a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acylamino group, a C1-C14 acyloxy group, or a C7-C13 aralkyloxy group.
  • the "halogen atom” represented by Rc is preferably a fluorine atom.
  • the "C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group” represented by Rc is preferably a C1-C3 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, and more preferably a methyl group or a hydroxyethyl group. Is.
  • the "halogeno C1-C6 alkyl group” represented by Rc is preferably a halogeno C1-C3 alkyl group, more preferably a trifluoromethyl group or a difluoroethyl group.
  • the "C1-C14 acyl group” represented by Rc is preferably an acetyl group or a cyclopropanoyl group.
  • the "C1-C14 acylamino group” represented by Rc is preferably an acetylamino group.
  • the "C1-C14 acyloxy group” represented by Rc is preferably an acetyloxy group.
  • the "C7-C13 aralkyloxy group” represented by Rc is preferably a benzyloxy group.
  • the substituent Rc in the "5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted with Rc" represented by R 31 is preferably a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, or an oxo group, and more. It is preferably a C1-C6 alkyl group or an oxo group, and more preferably a C1-C6 alkyl group.
  • the number of Rc to be substituted with a 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group is not particularly limited, but is preferably 0, that is, unsubstituted, or 1 or 2 or more, and more preferably 0. is there. When the number of substituents Rc is 2 or more, the types of groups may be the same or different.
  • aminocarbonyl group optionally substituted with Rd and Re represented by R 31 is specifically represented by the following group (II).
  • the groups Rd and Re are the same or different C1-C6 alkyl groups that may be substituted with hydrogen atoms, hydroxy groups, C7-C13 aralkyloxy groups, or hydroxy groups, or nitrogen atoms adjacent to them. Together with, it forms a 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group, a spiro heterocyclic group or a bridged heterocyclic group which may be substituted with an amino group.
  • the "C7-C13 aralkyloxy group” represented by Rd or Re is preferably a benzyloxy group.
  • the "C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group” represented by Rd or Re is preferably a C1-C3 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, more preferably a methyl group or a hydroxy group. It is an ethyl group.
  • the "saturated heterocyclic group" in the "4- to 10-membered saturated heterocyclic group that may be substituted with an amino group” formed by Rd or Re together with adjacent nitrogen atoms is A monocyclic or bicyclic 4- to 10-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, more preferably a nitrogen atom. It is a monocyclic 5- to 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom, and particularly preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, or a morpholino. It is the basis.
  • the "formula” is a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group preferably having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. It is preferably a monocyclic 5- to 6-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and particularly preferably a pyrrolyl group.
  • the "spiroheterocyclic group” formed by Rd or Re together with adjacent nitrogen atoms is preferably a monospiroheterocyclic group, more preferably an oxoazaspironanylcarbamoyl group or an azaspirocta. It is a nylcarbamoyl group.
  • the "bridged heterocyclic group” formed by Rd or Re together with adjacent nitrogen atoms is preferably a bicyclic crossed heterocyclic group, more preferably oxoazabicyclooctani. It is a lucarbamoyl group.
  • the substituents Rd and Re in the "aminocarbonyl group optionally substituted by Rd and Re" represented by R 31 are preferably the same or different, hydroxy groups, or C1-C6 alkyl groups, or they. Is a monocyclic 5- to 6-membered saturation having 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms which may be substituted with an amino group together with adjacent nitrogen atoms. It forms a heterocyclic group, a monospiro heterocyclic group or a bicyclic bridging heterocyclic group.
  • aminocarbonyl group optionally substituted with Rd and Re represented by R 31 is preferably a -CONH 2 group, a (mono or di C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, a hydroxyaminocarbonyl group, (C7-).
  • the C1-C6 alkyl group represented by Rf is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • the 4- to 10-membered saturated heterocyclic group represented by Rf is preferably a monocyclic or bicyclic 4- to 10-membered heteroatom having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • Saturated heterocyclic group more preferably a monocyclic 5- to 6-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • Preferred are a pyrrolidinyl group, a piperidino group, and a piperazinyl group.
  • the group R 31 substitutable for R 3 is preferably a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a thioamide group, a C1-C6 alkyl group (halogen atom, a hydroxy group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14). It may be substituted with a group selected from the group consisting of an acyloxy group, a C2-C6 alkynyl group and a C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy group), an amino group (may be substituted with a C1-C14 acyl group).
  • C3-C6 cycloalkyl group may be substituted with amino group
  • C1-C6 alkoxy group may be substituted with halogen atom
  • C2-C7 alkoxycarbonyl group C1-C14 acyl group (halogen) It may be substituted with an atom
  • a C6-C14 aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, an amino group and a C1-C6 alkoxy group
  • a nitrogen atom a sulfur.
  • a group consisting of a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from an atom and an oxygen atom (a group consisting of a halogen atom, an oxo group and a C1-C6 alkyl group). May be substituted with a group selected from), an aminocarbonyl group optionally substituted with Rd and Re (where Rd and Re are the same or different, hydrogen atom, hydroxy group, C7-C13 aralkyl.
  • Rd and Re are the same or different, hydrogen atom, hydroxy group, C7-C13 aralkyl.
  • monocyclic or bicyclic 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic groups having 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms, spiro heterocyclic groups or bridging heterocyclic groups.
  • Or —S ( O) 2 Rf (where the Rf is an amino group, a C1-C6 alkyl group, or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group).
  • C2-C7 alkoxycarbonyl group (may be substituted by halogen atom), C1-C14 acyl group (may be substituted by halogen atom), C6-C10 aromatic hydrocarbon group (may be substituted by halogen atom), It consists of a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group (C1-C6 alkyl group and oxo group) having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom.
  • a halogen atom an amino group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted by a group selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxy group), and a C1-C6 alkoxy group (which may be substituted by a halogen atom).
  • substituted on R 3 are at least two, if it has two substituents on adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring of R 3, they are attached
  • a "4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may have a substituent" formed together with a carbon atom is a ring condensed with the ring, for example, a benzene ring. ..
  • the "4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle" in the “4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may have a substituent" is It is preferably a monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 4 to 8 carbon atoms, or a monocyclic 4 to 8 having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • the substituent Rc in the "4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may be substituted by Rc" is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, an oxo group or a hydroxy group as described above. It is a C1-C6 alkyl group which may be substituted with, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acylamino group, a C1-C14 acyloxy group, or a C7-C13 aralkyloxy group, preferably a C7-C13 aralkyloxy group.
  • C1-C6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, an amino group, an oxo group or a hydroxy group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acyloxy group, and more preferably a hydroxy group.
  • a C1-C6 alkyl group may be substituted with a saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle.
  • the types of groups may be the same or different.
  • the "4- to 8-membered saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring or heterocycle which may be substituted with Rc" is preferably a monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon having 4 to 8 carbon atoms.
  • Ring (C1-C6 alkyl group optionally substituted with halogen atom, hydroxy group, amino group, oxo group, hydroxy group, halogeno C1-C6 alkyl group, C1-C14 acyl group, C1-C14 acylamino group, C1- It may be substituted with a group selected from the group consisting of C14 acyloxy group and C7-C13 aralkyloxy group), or monocyclic having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom.
  • C1-C6 alkyl group optionally substituted with halogen atom, hydroxy group, amino group, oxo group, hydroxy group, halogeno C1-C6 alkyl group
  • C1-C14 acyl group C1-C14 acylamino group
  • C1-C14 acyloxy group and C7-C13 aralkyloxy group may be substituted with a group selected from the group).
  • a monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 4 to 8 carbon atoms (a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, an oxo group or a hydroxy group).
  • a monocyclic 4- to 6-membered saturated or partially unsaturated heterocycle (hydroxy group, amino group, oxo group) having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom.
  • C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkyl group, C1-C14 acylamino group and C1-C14 acyloxy group may be substituted with a group selected from the group). More preferably, it may be substituted with a monocyclic 6-membered saturated or partially unsaturated heterocycle having one or two oxygen atoms (a group selected from the group consisting of hydroxy groups and C1-C6 alkyl groups). ).
  • condensed ring formed when having two substituents on adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring of R 3 are, for example, chroman ring, dihydrobenzoxazine ring , Dihydroindene ring, indolin ring, tetrahydroquinoxaline ring, dihydrobenzodioxazine ring, tetrahydronaphthalene ring, tetrahydroquinoline ring, tetrahydroisoquinoline ring, dihydrobenzothiophene ring, isoindoline ring, dihydroisobenzofuran ring, dihydrobenzimidazole ring, etc. Can be mentioned.
  • R 3 is monocyclic having 1 to 3 heteroatoms preferably selected from a C6-C14 aromatic hydrocarbon group or a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Alternatively, it is a bicyclic 5- to 10-membered fully unsaturated heterocyclic group, wherein R 3 may be substituted with R 31 and further adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring. If it has two substituents on it, they are monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon rings with 4-8 carbon atoms that are fused to the ring together with the carbon atoms to which they are attached.
  • C1-C6 alkyl group optionally substituted with halogen atom, hydroxy group, amino group, oxo group, hydroxy group, halogeno C1-C6 alkyl group, C1-C14 acyl group, C1-C14 acylamino group, C1-C14 It may be substituted with a group selected from the group consisting of an acyloxy group and a C7-C13 aralkyloxy group), or a monocyclic monocyclic having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • a 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle (C1-C6 alkyl group optionally substituted with halogen atom, hydroxy group, amino group, oxo group, hydroxy group, halogeno C1-C6 alkyl group, It may be substituted with a group selected from the group consisting of C1-C14 acyl group, C1-C14 acylamino group, C1-C14 acyloxy group and C7-C13 aralkyloxy group);
  • R 31 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a thioamide group, a C1-C6 alkyl group (halogen atom, a hydroxy group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acyloxy group, a C2-C6 alkynyl group and a C1).
  • -C6 alkoxy Substituent with a group selected from the group consisting of C1-C6 alkoxy groups), amino groups (may be substituted with C1-C14 acyl groups), C3-C6 cycloalkyl groups (amino groups).
  • C1-C6 alkoxy group (which may be substituted by a halogen atom), C2-C7 alkoxycarbonyl group, C1-C14 acyl group (which may be substituted by a halogen atom), Heteroatom selected from C6-C14 aromatic hydrocarbon group (which may be substituted with a group selected from the group consisting of halogen atom, amino group and C1-C6 alkoxy group), nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom. Even if substituted with a group selected from the group consisting of a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 groups of halogen atoms, oxo groups and C1-C6 alkyl groups.
  • aminocarbonyl groups optionally substituted with Rd and Re (where Rd and Re are identical or differently substituted with a hydrogen atom, a hydroxy group, a C7-C13 aralkyloxy group, or a hydroxy group.
  • a monocyclic or bicyclic 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3, a spiro heterocyclic group or a bridging heterocyclic group is formed), or -S ( O) 2 Rf (where the Rf is an amino group, a C1-C6 alkyl group, or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group).
  • R 3 is more preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group or a monocycle having 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a partially unsaturated heterocycle (C1-C6 alkyl group optionally substituted with halogen atom, hydroxy group, amino group, oxo group, hydroxy group, halogeno C1-C6 alkyl group, C1-C14 acyl group, C1- It may be substituted with a group selected from the group consisting of C14 acylamino group and C1-C14 acyloxy group);
  • R 31 is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a thioamide group, a C1-C6 alkyl group (halogen atom, a hydroxy group, a C1-C14 acyloxy group, a C2-C6 alkynyl group and a C1-C6 alkoxy C1-C6. It may be substituted with a group selected from the group consisting of alkoxy groups), amino group, C3-C6 cycloalkyl group (may be substituted with amino group), C1-C6 alkoxy group (substituted with halogen atom).
  • C2-C7 alkoxycarbonyl group (may be substituted by halogen atom), C1-C14 acyl group (may be substituted by halogen atom), C6-C10 aromatic hydrocarbon group (may be substituted by halogen atom), It consists of a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group (C1-C6 alkyl group and oxo group) having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom.
  • R 3 is more preferably a C6-C10 aromatic hydrocarbon group (where the C6-C10 aromatic hydrocarbon group may be substituted with R 31) .
  • R 31 is a C6-C10 aromatic hydrocarbon group
  • substituents on the adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring they will be fused to the ring together with the carbon atoms to which they are attached, nitrogen atom, sulfur atom and A monocyclic 4- to 6-membered saturated or partially unsaturated heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms (hydroxy group, amino group, oxo group, C1-C6 alkyl group, halogeno C1- It may be substituted with a group selected from the group consisting of C6 alkyl group, C1-C14 acylamino group and C1-C14 acyloxy group)), or selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom.
  • a monocyclic 5- to 6-membered fully unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms (a halogen atom, a C1-C6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group, a C1-C6 alkoxy group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, -CONH 2 group, (mono or di C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, pyrrolidine-1-ylcarbonyl group, morpholin-4-ylcarbonyl group, 2-oxa-7-azaspiro [3] .5] Substituent with a group selected from the group consisting of nonanyl group, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octanyl group and 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octanyl group. May be);
  • R 31 is a halogen atom, an amino group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted by a group selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxy group), and a C1-C6 alkoxy group (which is substituted by a halogen atom).
  • R 3 is particularly preferably a phenyl group (where, the phenyl group may be substituted with R 31) , and further, an adjacent carbon atom of the benzene ring. If there are two substituents on top, they are monocyclic 6-membered saturated or partially unsaturated with one or two oxygen atoms, each condensing with the carbon atom to which it is attached to the ring.
  • a saturated heterocycle (which may be substituted with a group selected from the group consisting of a hydroxy group and a C1-C6 alkyl group) may be formed), or a pyridyl group (-CONH 2 groups, (mono or di C1).
  • -C6 alkyl may be substituted with an aminocarbonyl group or a pyrrolidine-1-ylcarbonyl group);
  • R 31 is a halogen atom, an amino group, a C1-C6 alkoxy group, or -CONH 2 groups.
  • R 4 is a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group.
  • C1-C6 alkyl group represented by R 4 is preferably C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • suitable compounds include the following.
  • X 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 2 is the oxygen atom
  • X 3 is -NH- X 4 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 1 is -C (R 11 ) (R 12 )-(where R 11 and R 12 are the same or different, a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group).
  • R 2 is a C6-C14 aromatic hydrocarbon group, where R 2 may be substituted by R 21 and also two substitutions on adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring.
  • R 21 is selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted by a halogen atom), a C3-C6 cycloalkyl group, and a phenyl group (a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group).
  • Saturated heterocyclic groups selected from the group consisting of halogen atom, C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C1-C6 alkoxy group, morpholino group, piperidinyl group and morpholinocarbonyl group.
  • R 3 is a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered fully unsaturated group having 1 to 3 C6-C10 aromatic hydrocarbon groups or 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. It is a heterocyclic group, wherein R 3 may be substituted by R 31 and further if it has two substituents on adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring, they. Is a monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring having 4 to 8 carbon atoms (halogen atom, hydroxy group, amino group, oxo group, which is condensed with the carbon atom to which each bond is attached.
  • a monocyclic 4- to 8-membered saturated or partially unsaturated heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms (halogen atom, hydroxy group, Selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group optionally substituted with an amino group, an oxo group, a hydroxy group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acylamino group and a C1-C14 acyloxy group.
  • halogen atom, hydroxy group Selected from the group consisting of a C1-C6 alkyl group optionally substituted with an amino group, an oxo group, a hydroxy group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C14 acyl group, a C1-C14 acylamino group and a C1-C14 acyloxy group.
  • R 31 is a halogen atom, cyano group, nitro group, carboxyl group, thioamide group, C1-C6 alkyl group (halogen atom, hydroxy group, C1-C14 acyloxy group, C2-C6 alkynyl group and C1-C6 alkoxy C1-C6. It may be substituted with a group selected from the group consisting of alkoxy groups), amino group, C3-C6 cycloalkyl group (may be substituted with amino group), C1-C6 alkoxy group (substituted with halogen atom).
  • C2-C7 alkoxycarbonyl group (may be substituted by halogen atom), C1-C14 acyl group (may be substituted by halogen atom), C6-C10 aromatic hydrocarbon group (may be substituted by halogen atom), It consists of a monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered unsaturated heterocyclic group (C1-C6 alkyl group and oxo group) having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom.
  • R 4 is a hydrogen atom, (However, X 2 is an oxygen atom, X 3 is -NH-, X 4 is a hydrogen atom, R 1 is -CH 2- , R 2 is a phenyl group, R 3 is a 4-methyl phenyl group, and R 4 is a hydrogen atom.
  • X 1 is an oxygen atom.
  • Compound or salt thereof Compound or salt thereof.
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is the oxygen atom
  • X 3 is -NH- X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -C (R 11 ) (R 12 )-(where R 11 is a C1-C6 alkyl group and R 12 is a hydrogen atom).
  • R 2 is a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, where R 2 may be substituted by R 21 and also two substitutions on adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring.
  • R 3 is a C6-C10 aromatic hydrocarbon group (where the C6-C10 aromatic hydrocarbon group may be substituted by R 31 and further on the adjacent carbon atom of the aromatic hydrocarbon ring.
  • Monocyclic 4- to 6-membered saturated or partially unsaturated heterocycles (hydroxy group, amino group, oxo group, C1-C6 alkyl group, halogeno C1-C6 alkyl group, C1-C14 acylamino group and C1-C14 acyloxy) It may form (may be substituted with a group selected from the group consisting of groups)) or a monocyclic 5 having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • C1-C6 alkyl group which may be substituted with halogen atom or hydroxy group, C1-C6 alkoxy group, C2-C7 alkoxycarbonyl group, -CONH 2 group, (mono Or di-C1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, pyrrolidine-1-ylcarbonyl group, morpholin-4-ylcarbonyl group, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl group, 3-oxa-8-azabicyclo [ 3.2.1] octanyl group and 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] may be substituted with a group selected from the group consisting of octanyl group).
  • R 31 is a halogen atom, an amino group, a C1-C6 alkyl group (which may be substituted by a group selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxy group), a C1-C6 alkoxy group (which is substituted by a halogen atom).
  • -C6 alkyl) Aminocarbonyl group or hydroxyaminocarbonyl group, R 4 is a hydrogen atom, A compound or a salt thereof.
  • sulfonamide compounds represented by the formula (I) include the following.
  • X 1 is an oxygen atom
  • X 2 is the oxygen atom
  • X 3 is -NH- X 4 is a hydrogen atom
  • R 1 is -C (R 11 ) (R 12 )-(where R 11 is a methyl group and R 12 is a hydrogen atom).
  • R 2 is a phenyl group or a naphthyl group, wherein the R 2 may be substituted with R 21 and further has two substituents on the adjacent carbon atoms of the aromatic hydrocarbon ring.
  • R 21 is a halogen atom or a C1-C6 alkyl group. If R 3 is a phenyl group (where the phenyl group may be substituted by R 31 and further has two substituents on adjacent carbon atoms of the benzene ring, each of them may be substituted.
  • a group of monocyclic 6-membered saturated or partially unsaturated heterocycles (hydroxy group and C1-C6 alkyl group) having 1 or 2 oxygen atoms that condense on the ring together with the carbon atom to be bonded. It may form a group selected from)), or a pyridyl group (-CONH 2 groups, (mono or diC1-C6 alkyl) aminocarbonyl group, or pyrrolidine-1-ylcarbonyl group. May be replaced by)
  • R 31 is a halogen atom, an amino group, a C1-C6 alkoxy group, or -CONH 2 groups.
  • R 4 is a hydrogen atom, A compound or a salt thereof.
  • Particularly suitable sulfonamide compounds include the following. 5-Chloro-2- (N-((1S, 2R) -2- (6-fluoro-2,3-dimethylphenyl) -1- (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-) Oxadiazole-2-yl) propyl) sulfamoyl) benzamide ("Compound 1").
  • An immune checkpoint molecular regulator which comprises Compound 1 or a salt thereof.
  • -Compound 1 or a salt thereof for use in the treatment and / or prevention of tumors in combination with immune checkpoint molecular regulators.
  • the sulfonamide compound represented by the general formula (I) of the present disclosure or a salt thereof can be obtained, for example, according to the method described in International Publication No. 2017/209155.
  • the compound represented by the formula (I) of the present disclosure and its intermediate can be isolated and purified by known separation and purification means such as recrystallization, crystallization, distillation, and column chromatography.
  • the sulfonamide compounds and synthetic intermediates of formula (I) are usually capable of forming their pharmacologically acceptable salts by known methods and are convertible to each other.
  • the sulfonamide compound represented by the formula (I) may be an optical isomer, a steric isomer, a tautomer, or a mixture of isomers if a rotational isomer is present, as well as a mixture of the isomers of the formula (I). It is included in the sulfonamide compound represented by. For example, when an optical isomer is present in the sulfonamide compound represented by the formula (I), the racemate and the optical isomer divided from the racemate are also represented by the formula (I) unless otherwise specified. Included in sulfonamide compounds.
  • the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be amorphous or crystalline, and when it is crystalline, it may have a single crystalline form or many. Even if it is a polymorphic mixture, it is included in the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se. The crystals of the sulfonamide compound or a salt thereof also include those forming a co-crystal with other components.
  • the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be a solvate (for example, a hydrate or the like) or a non-solvate, and both are of the formula (I). It is included in the sulfonamide compound represented by or a salt thereof. Further isotopes (e.g., deuterium, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I etc.) labeled compounds or the like are also encompassed in the sulfonamide compound represented by the formula (I).
  • isotopes e.g., deuterium, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I etc.
  • a prodrug of a sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof is also included in the present disclosure, but the prodrug is represented by the formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo.
  • a compound that converts to a sulfonamide compound represented by the formula or a salt thereof that is, a compound that enzymatically undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc. to change to a sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof, gastric acid, etc.
  • the prodrug of the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof is a physiological condition as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals", Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be changed to a sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the salt of the sulfonamide compound represented by the formula (I) means a pharmaceutically acceptable salt.
  • the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof has an inhibitory activity on RNR.
  • the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof has an excellent RNR inhibitory activity and a structure that does not chelate to metal ions, so that RNR does not cause side effects due to off-target action on iron ion-requiring proteins. It is useful as a medicine for the prevention and treatment of diseases associated with.
  • the antitumor effect is enhanced by using the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof in combination with an immune checkpoint molecular regulator.
  • the immune checkpoint molecule regulator in the present disclosure has an action of directly acting on an immune checkpoint molecule to induce an antitumor immune response in a cancer patient's body and controlling the immune escape of a tumor.
  • Such substances include substances that promote the function of costimetricity molecules (stimulating co-stimulating molecules) and substances that suppress the function of coinhibitry molecules (suppressing co-stimulating molecules).
  • immune checkpoint molecules include B7 family (B7-1, B7-2, PD-L1, PD-L2, etc.), CD28 family (CTLA-4, PD-1, etc.), TNF superfamily (4-1BBL, etc.).
  • TNF receptor superfamily (4-1BB, OX40) molecules can be mentioned, and immune checkpoint molecule regulators can use substances that target these immune checkpoint molecules.
  • immune checkpoint molecule regulators can use substances that target these immune checkpoint molecules.
  • PD-1 pathway antagonist, ICOS pathway agonist, CTLA-4 pathway agonist, CD28 pathway agonist, BTLA pathway antagonist, 4-1BB pathway agonist and the like can be mentioned.
  • the immune checkpoint molecular regulator is preferably at least one selected from PD-1 pathway antagonists, ICOS pathway antagonists, CTLA-4 pathway antagonists and CD28 pathway antagonists, and more preferably the PD-1 pathway. It is at least one selected from an antagonist and a CTLA-4 pathway antagonist, and is even more preferably a PD-1 pathway antagonist from the viewpoint of suppressing side effects.
  • the PD-1 pathway antagonist inhibits the immunosuppressive signal by PD-1 expressed on T cells and its ligands PD-L1 or PD-L2, and is an anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1.
  • an anti-PD-L2 antibody more preferably an anti-PD-1 antibody, or an anti-PD-L1 antibody. Of these, an anti-PD-1 antibody is particularly preferable.
  • the CTLA-4 pathway antagonist inhibits the immunosuppressive signal by CTLA-4 expressed on T cells and its ligands B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86), and is preferable.
  • an anti-CTLA-4 antibody is particularly preferable.
  • the immune checkpoint molecular regulator is preferably at least one selected from anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody and anti-CTLA-4 antibody.
  • antibodies include immunoglobulins (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, IgY, etc.), Fab fragments, F (ab') 2 fragments, single-stranded antibody fragments (scFv), single domain antibodies, Diabody, etc. (Nat). Rev. Immunol., 6: 343-357, 2006), and these include monoclonal antibodies such as human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, mouse antibodies, llama antibodies, chicken antibodies, or polyclonal antibodies. Preferably, it is a humanized IgG monoclonal antibody or a human IgG monoclonal antibody.
  • Examples of the anti-PD-1 antibody in the present disclosure include nivolumab or pembrolizumab, and nivolumab or pembrolizumab is preferable.
  • Examples of the anti-PD-L1 antibody in the present disclosure include atezolizumab, durvalumab, avelumab and the like, withezolizumab, durvalumab or avelumab being preferable, and atezolizumab being more preferable.
  • Examples of the anti-CTLA-4 antibody in the present disclosure include ipilimumab and tremelimumab, with ipilimumab being preferred.
  • Examples of CTLA-4-Ig in the present disclosure include abatacept and the like, and abatacept is preferable. These antibodies can be produced by a commonly known antibody production method.
  • the anti-PD-1 antibody is already as nivolumab or pembrolizumab
  • the anti-PD-L1 antibody is as atezolizumab
  • the anti-CTLA-4 antibody is as ipilimumab or tremelimumab
  • CTLA-4-Ig is already as abatacept. It has been sold and will be sold, and it can also be used.
  • an anti-PD-1 antibody or an anti-CTLA-4 antibody can be used in combination, or both PD-1 and CTLA-4 can be used.
  • Boundable bispecific antibodies can also be used. Examples of the bispecific antibody include XmAb20717 (PD-1 ⁇ CTLA-4).
  • the daily dose of the sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof on the administration day is the administration of the sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof alone. It can be appropriately selected with reference to the dose and the like in the case of In one aspect, it is 50-200% when administered alone. In one aspect, it is 75% to 150% when administered alone. In one aspect, it is 87.5 to 112.5% when administered alone. In one aspect, it is 100% when administered alone.
  • the daily dose of the sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to humans on the administration day is 1 mg / m 2 / as a sulfonamide compound in one embodiment.
  • the daily dose of the immune checkpoint molecular regulator on the day of administration is preferably 50 to 100%, more preferably 100%, of the recommended dose when the immune checkpoint molecular regulator is administered alone. preferable.
  • the recommended dose for administering nivolumab alone is 2 mg / kg (body weight) or 3 mg / kg (body weight), which is the dose approved in Japan.
  • the daily dose of nivolumab in the disclosure is preferably 1 to 3 mg / kg (body weight) at a time, more preferably 2 mg / kg (body weight) at a time or 3 mg / kg (body weight) at a time. ..
  • the recommended dose when pembrolizumab is administered alone is 2 mg / kg (body weight) per dose or 200 mg per dose, which is the dose approved in Japan, per day of administration of pembrolizumab in the present disclosure.
  • the dose is preferably 1 to 2 mg / kg (body weight) at a time or 100 to 200 mg at a time, and more preferably 2 mg / kg (body weight) at a time or 200 mg at a time.
  • the daily dose of atezolizumab in the present disclosure is 600 to 600 to 1 dose.
  • 1200 mg is preferable, and more preferably 1200 mg at a time.
  • the recommended dose for administration of avelumab or durvalumab alone is 10 mg / kg (body weight) per dose, which is the dose approved in the United States, and therefore, per day of administration of avelumab or durvalumab in the present disclosure.
  • the dose of is preferably 5 to 10 mg / kg (body weight) at a time, and more preferably 10 mg / kg (body weight) at a time.
  • the daily dose of ipilimumab in the present disclosure is It is preferably 1.5 to 3 mg / kg (body weight) at a time, and more preferably 3 mg / kg (body weight) at a time.
  • the "recommended dose” is a dose determined by clinical studies or the like that produces the maximum therapeutic effect within a range that can be safely used without causing serious side effects, and specifically.
  • PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency
  • FDA US Food and Drug Administration
  • EMA European Pharmaceuticals Agency
  • the doses approved, recommended, recommended by the organization and described in the attached documents, interview forms, treatment guidelines, etc. are listed, and the doses approved by any public institution of PMDA, FDA or EMA are preferable.
  • the administration schedule of the antitumor agent of the present disclosure can be appropriately selected according to the cancer type, stage, and the like.
  • a dosing schedule of administration at 2-week or 3-week intervals is preferred.
  • a dosing schedule of administration at 3-week intervals is preferred.
  • the number of daily administrations of the antitumor agent of the present disclosure can be appropriately selected according to the type of cancer, the stage of the disease, and the like.
  • the sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof once a day or twice a day is preferable, and once a day is more preferable.
  • nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab or ipilimumab once daily is preferred.
  • the administration order of the sulfonamide compound represented by the general formula (I) of the present disclosure or a salt thereof and the immune checkpoint molecular regulator can be appropriately selected according to the cancer type, stage, etc., but whichever is administered first. Alternatively, they may be administered at the same time. When both agents are not administered at the same time, the administration interval of both agents can be appropriately selected as long as the antitumor effect is enhanced, but is preferably 1 to 14 days, more preferably 1 to 7 days, and 1 to 5 days. More preferably, 1 to 3 days is particularly preferable.
  • the combinational formulation of the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof and the immune checkpoint molecular regulator may be in one formulation form (that is, a combination drug), but in two or more separate formulation forms. It may be a combination administration.
  • the antitumor effect can be evaluated as, for example, a decrease in tumor volume, a stagnation of tumor growth, or an extension of survival time.
  • an antitumor agent comprising a combination of a sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof and an immune checkpoint molecular regulator is provided. Further, in another embodiment, an antitumor effect enhancer of an immune checkpoint molecular regulator containing a sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is provided.
  • cancer represents a physiological state of a mammal characterized by disordered cell proliferation.
  • Cancers include solid cancers and hematological malignancies. Examples include, but are not limited to, carcinomas, lymphomas, leukemias, blastomas, sarcomas, and borderline malignancies (carcinoids).
  • the target tumor in the present disclosure is not particularly limited as long as it exerts an antitumor effect enhancing effect, but is preferably a tumor in which a sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof exerts an antitumor effect. It is more preferably a malignant tumor in which RNR is involved.
  • RNR-related malignant tumors include malignant tumors in which the incidence is reduced, symptoms are ameliorated, alleviated, and / or completely cured by deleting, suppressing and / or inhibiting the function of RNR.
  • the target malignant tumors are not particularly limited, but head and neck cancer, gastrointestinal cancer (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (bile sac / bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, colorectal cancer (colon).
  • Cancer, rectal cancer, etc. lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesenteric tumor, etc.), breast cancer, genital cancer (ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, uterine body cancer, etc.), etc.), urinary organs
  • lung cancer non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesenteric tumor, etc.
  • breast cancer genital cancer (ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, uterine body cancer, etc.), etc.
  • urinary organs examples include cancer (renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, etc.), hematopoietic tumor (leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, etc.), bone / soft part tumor, skin cancer, brain tumor, etc.
  • the target malignant tumors are not particularly limited, but are adenocarcinoma, cartinoid, undifferentiated cancer, angiosarcoma, adenocarcinoma, gastrointestinal cancer (for example, colonic rectal cancer including colon cancer and rectal cancer) (“CRC””.
  • Biliary tract cancer including bile sac cancer and bile duct cancer, anal cancer, esophageal cancer, gastric cancer (stomach) cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (“GIST”), liver cancer, duodenal cancer and small intestinal cancer), lung cancer (For example, non-small cell lung cancer (“NSCLC”), squamous cell lung cancer, large cell lung cancer, small cell lung cancer, mesenteric tumor, and other lung cancers such as bronchial tumor and pleural lung blastoma), urinary cancer (eg kidney) Cancer, transitional epithelial cancer of the kidney (“TCC”), TCC of the renal pelvis and urinary tract (“PDQ”), bladder cancer, urinary tract cancer and prostate cancer), head and neck cancer (eg, eye cancer, retinoblastoma, Intraocular melanoma, hypopharyngeal cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, laryngeal papillomatos
  • the target malignancies are not particularly limited, but hematological and plasma cell malignancies such as multiple myeloma, leukemia and lymphoma, myelodystrophy syndrome and myeloproliferative disorders (eg, blood, bone marrow and). / Or cancer that affects the lymph nodes).
  • Leukemia includes acute lymphoblastic leukemia (“ALL”), acute myelogenous (myelogenous) leukemia (“AML”), chronic lymphocytic leukemia (“CLL”), chronic myelogenous leukemia (“CML”), Includes, but is not limited to, acute monocytic leukemia (“AMoL”), hair cell leukemia and / or other leukemias.
  • Lymphomas include, but are not limited to, Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma (“NHL”).
  • NHL is a B-cell lymphoma and / or a T-cell lymphoma.
  • NHL includes, but is not limited to, diffuse large B-cell lymphoma (“DLBCL”), small lymphocytic lymphoma (“SLL”), chronic lymphocytic leukemia (“CLL”).
  • DLBCL diffuse large B-cell lymphoma
  • SLL small lymphocytic lymphoma
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • MCL Mantle cell lymphoma
  • Berkit lymphoma cutaneous T-cell lymphoma including fungal sarcoma and Cesarly syndrome
  • AIDS-related lymphoma follicular lymphoma
  • lymphocytic cell lymphoma WM
  • CNS primary central nervous system
  • the antitumor agent of the present invention is preoperatively performed to surgically remove a tumor even if it is used for postoperative adjuvant chemotherapy performed to prevent recurrence after surgically removing the tumor. It may be adjuvant chemotherapy.
  • RNR includes human or non-human RNR, and is preferably human RNR.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be blended as necessary, depending on the purpose of prevention or treatment.
  • Various administration forms can be adopted, and the form may be, for example, an oral preparation, an injection, a suppository, an ointment, a patch, or the like. Since the sulfonamide compound represented by the formula (I) or a salt thereof has excellent oral absorbability, an oral preparation is preferable.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, solvents in liquid preparations, etc. It is blended as a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a soothing agent, and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, flavoring / odorants, and stabilizers can be used.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and pharmaceutical additives generally include, for example, excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • binder include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shelac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrants include dried starch, sodium alginate, powdered canten, sodium hydrogencarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, etc .; as lubricants, purified talc, stearate, borophyllate, etc.
  • examples include sand, polyethylene glycol and the like;
  • examples of the colorant include titanium oxide, iron oxide and the like;
  • examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an excipient is added to the sulfonamide compound represented by the formula (I) or an immune checkpoint molecular regulator, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, and a colorant.
  • a binder After adding flavoring / odorant, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by a conventional method.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the sulfonamide compound represented by the formula (I) or the immune checkpoint molecular regulator.
  • Subcutaneous, intramuscular and intravenous injections can be produced by conventional methods.
  • the amount of the sulfonamide compound represented by the formula (I) to be blended in each of the above-mentioned administration unit forms is not constant depending on the patient's symptom to which the compound is applied, or the dosage form thereof, but is generally administered. It is desirable that the unit form is 0.05 to 1000 mg for oral preparations, about 0.01 to 500 mg for injections, and 1 to 1000 mg for suppositories.
  • the administration schedule of the sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof and the immune checkpoint molecular regulator is appropriately selected within the range in which each active ingredient exerts an antitumor effect, and each active ingredient is simultaneously or at intervals. It is administered separately with a gap. When administered separately, either may be administered first.
  • the sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof and the immune checkpoint molecular regulator are prepared by dividing each active ingredient into a plurality of dosage forms based on the administration form and administration schedule of each active ingredient. It may be formulated in one dosage form. In addition, each preparation may be manufactured and sold in one package suitable for combined use, or each preparation may be manufactured and sold in separate packages.
  • the present invention also comprises an antitumor agent containing a sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, and an immune check with a sulfonamide compound represented by the general formula (I) or a salt thereof for a cancer patient.
  • Point A kit formulation that includes instructions for co-administration of molecular regulators.
  • the "instruction manual” may be any one in which the above dose is described, regardless of whether or not it is legally binding, but the one in which the above dose is recommended is preferable.
  • package inserts, pamphlets and the like are exemplified.
  • a kit formulation including an instruction manual means that even if the instruction manual is printed and attached to the package of the kit formulation, the instruction manual is enclosed with the antitumor agent in the package of the kit formulation. It may be a thing.
  • MC38 a mouse colorectal cancer cell line
  • Dr. Obtained from Yoshihiro Hayakawa Universality of Toyama, Toyama, Japan
  • MC38 cell lines were cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum and passaged once or twice weekly in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C.
  • a 6-week-old C57BL / 6NCrl (Nippon Charles River Co., Ltd.) was subcutaneously transplanted with 1 ⁇ 10 6 cells / 0.1 mL of MC38 cell suspension under the right chest. After transplantation, the tumor was grown until it reached a tumor volume (TV) of 50-300 mm 3 .
  • a digital caliper was used to measure the tumor diameter, the major and minor diameters of the tumor were measured, and TV was calculated from the following formula.
  • TV (mm 3 ) major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm) / 2
  • Ten animals were assigned to each group by a stratified randomization method using TV as an index.
  • T / C (mean TV in each drug administration group) / (mean TV in control group) x 100
  • the body weight change rate (BWCn) on the nth day was calculated from the body weight (BWn) on the nth day by the following formula.
  • BWCn (%) (BWn-BW0) / BW0 ⁇ 100
  • Anti-mouse PD-1 antibody (anti-mPD-1 Ab) is diluted with CD279 (PD-1) Monoclonal Antibody (RMP1-14) and eBioscience (Thermo Fisher Scientific) to a predetermined concentration immediately before administration. Prepared. On the first day of administration (Day 1), the anti-mouse PD-1 antibody was intraperitoneally administered at 0.05 mg / body. The results are shown in Table 1 and FIGS. 1 to 4.
  • the Compound 1 50 mg / kg / day group, the single drug group of the anti-mouse PD-1 antibody group, and the combined administration group of Compound 1 + anti-mouse PD-1 antibody TV was significantly lower in each group than in the control group, indicating an antitumor effect.
  • the combined administration group of Compound 150 mg / kg / day + anti-mouse PD-1 antibody was that of the Compound 150 mg / kg / day group or the anti-mouse PD-1 antibody group.
  • the average body weight change rate of the combined administration group was not accompanied by an increase in toxicity as compared with the single drug group of the Compound 1 group or the anti-mouse PD-1 antibody group.

Abstract

リボヌクレオチドリダクターゼ（ＲＮＲ）阻害化合物による抗腫瘍効果の増強方法を提供する。　下記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防のための医薬組成物。

Description

スルホンアミド化合物と免疫調節剤を用いるがん併用療法
　本開示は抗腫瘍剤に関し、より詳細には、免疫チェックポイント分子調節剤と併用されるスルホンアミド化合物又はその塩を含む医薬組成物に関するものである。
　リボヌクレオチドリダクターゼ（以下、ＲＮＲともいう）は、大サブユニットＭ１と小サブユニットＭ２のヘテロオリゴマーから構成され、両者の発現が酵素活性に必要とされる。ＲＮＲはリボヌクレオシド　５’－ジホスフェート（以下、ＮＤＰともいう）を基質として認識し、２’－デオキシリボヌクレオシド　５’－ジホスフェート（以下、ｄＮＤＰともいう）へと還元する反応を触媒する。ＲＮＲはｄｅ　ｎｏｖｏ　ｄＮＴＰ合成経路における律速となる酵素であることから、ＲＮＲはＤＮＡ合成及び修復に必須の役割を果たしている（非特許文献１）。
　ＲＮＲの酵素活性は細胞の増殖と密接に関連しており、特に癌において酵素活性が高いという報告がある（非特許文献２）。実際に、様々なタイプの固形癌や血液癌において、ＲＮＲのサブユニットの一つであるＭ２の過剰発現やその予後との相関が数多く報告されている（非特許文献３，４）。また、いくつかの癌種由来の細胞株や非臨床モデルにおいて、ＲＮＲを阻害することによる細胞増殖阻害、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍効果が報告されており（非特許文献５，６）、ＲＮＲが癌治療の重要な標的分子の１つであることが強く示唆されている。
　従来、ＲＮＲ阻害活性を有する化合物としては、ヒドロキシウレア（以下、ＨＵともいう）、及び３－アミノピリジン－２－カルボキサアルデヒド　チオセミカルバゾン（以下、３－ＡＰともいう）が知られている。これらの化合物は、本開示に係るスルホンアミド化合物と構造が異なる。ＨＵは臨床で３０年以上に渡って使用されてきたが、ＲＮＲ阻害活性が非常に弱くその効果は限られている（非特許文献７）。また、ＨＵの使用に対する耐性も課題とされている（非特許文献８）。他方、３－ＡＰは金属イオンにキレート可能な構造を有しており、主に鉄イオンにキレートすることでＲＮＲを阻害するとされている（非特許文献９）。しかしながら、３－ＡＰは他の様々な鉄イオン要求性タンパク質へのオフターゲット作用が示唆されており、臨床においては、低酸素症、呼吸困難、メトヘモグロビン血症等の副作用を引き起こすことが知られている（非特許文献１０）。
　そのため、より優れたＲＮＲ阻害活性及び金属イオンにキレートしない構造を有し、ＲＮＲに関連する疾患、例えば腫瘍に対して有用なＲＮＲ阻害剤の開発が強く望まれている。
　一方、新しい癌治療法の一つとして、癌免疫療法の開発が進められている。
　適応的免疫反応の活性化は、抗原ペプチド－ＭＨＣ　ｃｏｍｐｌｅｘとＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の結合により始まる。この結合はさらに共刺激分子であるＢ７　ｆａｍｉｌｙとそのレセプターであるＣＤ２８　ｆａｍｉｌｙ間の結合によるｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ或いはｃｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎによって規定される。すなわち、Ｔ細胞が抗原特異的に活性化するためには、２つの特徴的なシグナル伝達イベントを必要とし、Ｂ７　ｆａｍｉｌｙからの共刺激を受けずに抗原刺激のみを受けたＴ細胞は不応答状態（ａｎｅｒｇｙ）となり、免疫寛容が誘導される。
　癌細胞はこのしくみを利用し、抗原特異的なＴ細胞の活性化を抑制することで、免疫監視機構から逃避し、増殖し続ける。そのため、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの強化やＣｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎのブロックにより癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御することは癌治療に有効であると考えられ、Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）或いはＣｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）を標的とした癌免疫療法が種々提案されている（非特許文献１１）。例えば、ＰＤ－１とそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２）の結合を阻害することによりＴ細胞を活性化する免疫チェックポイント分子調節剤としてニボルマブ（ヒトＰＤ－１に対するヒト型ＩｇＧ４モノクローナル抗体）が悪性黒色腫等の治療に用いられており（特許文献１、非特許文献１２）、ペムブロリズマブが悪性黒色腫や非小細胞肺癌等の治療に用いられている（非特許文献１２）。
　後記一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩はRNR阻害剤として知られている（特許文献２）。
　しかしながら、当該RNR阻害剤と免疫チェックポイント分子調節剤との併用は行われていない。
国際公開第２００４／００４７７１号パンフレット 国際公開第２０１７／２０９１５５号パンフレット
Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７，７１－９８．（１９９８） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４５，５２２８－５２３３．（１９７０） Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５，３１２８　ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ４１２８（２０１４） Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１２４，５６７－５７８．（２０１３） Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ　１７，１４２３－１４３７（２０１３） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９，９８３－９９１（２０００） Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７８，１１７８－１１８５（２００９） Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５４，３６８６－３６９１（１９９４） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５７，５４７－５８３（２００５） Ｆｕｔｕｒｅ　Ｏｎｃｏｌ．８，１４５－１５０（２０１２） Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，１２（４）：２５２－６４（２０１２） Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３６６（２６）：２４４３－５４（２０１２）
　本開示は、ＲＮＲ阻害化合物による抗腫瘍効果の増強方法を提供することにある。
　本開示者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド構造を有する化合物群が、免疫チェックポイント分子調節剤との併用において、優れた抗腫瘍作用を有することを見出し、本開示を完成した。
　本開示は、次の〔１〕～〔１６〕を提供するものである。
〔１〕　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、
　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
〔２〕　式（Ｉ）中、
　　Ｘ１は、酸素原子であり；
　　Ｘ２は、酸素原子であり；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－であり；
　　Ｘ４は、水素原子であり；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基としてＲ２１を有していてもよく；
　　Ｒ２１は、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒ２１が複数存在する場合、Ｒ２１は同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒ３は、置換基としてＲ３１を有していてもよいか、又は、４～８員飽和複素環と縮合していてもよい（ここで飽和複素環は置換基としてＲｃを有していてもよい）、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり；
　　Ｒ３１は、ハロゲン原子、又はアミノカルボニル基であり（Ｒ３１が複数存在する場合、Ｒ３１は同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒｃが複数存在する場合、Ｒｃは同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒ４は、水素原子である、
上記〔１〕記載の医薬組成物。
〔３〕　式（Ｉ）中、
　　Ｘ１は、酸素原子であり；
　　Ｘ２は、酸素原子であり；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－であり；
　　Ｘ４は、水素原子であり；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり；
　　Ｒ１１とＲ１２は、一方が水素原子であり、他方がＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
　　Ｒ２は、フェニル基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基としてＲ２１を有していてもよく；
　　Ｒ２１は、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒ２１が複数存在する場合、Ｒ２１は同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒ３は、置換基としてＲ３１を有していてもよいか、又は、酸素原子を１個有する単環の６員の飽和複素環と縮合していてもよい（ここで飽和複素環は置換基としてＲｃを有していてもよい）、フェニル基であり；
　　Ｒ３１は、ハロゲン原子、又はアミノカルボニル基であり（Ｒ３１が複数存在する場合、Ｒ３１は同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒｃが複数存在する場合、Ｒｃは同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒ４は、水素原子である、
上記〔１〕又は〔２〕記載の医薬組成物。
〔４〕　式（Ｉ）中、
　　Ｘ１は、酸素原子であり；
　　Ｘ２は、酸素原子であり；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－であり；
　　Ｘ４は、水素原子であり；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり；
　　Ｒ１１とＲ１２は、一方が水素原子であり、他方がメチル基であり；
　　Ｒ２は、置換基としてＲ２１を有するフェニル基を示し；
　　Ｒ２１は、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基でありＲ２１が複数存在する場合、Ｒ２１は同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒ３は、置換基としてＲ３１を有するフェニル基、又は置換基としてＲｃを有するクロマニル基であり；
　　Ｒ３１は、ハロゲン原子、又はアミノカルボニル基であり（Ｒ３１が複数存在する場合、Ｒ３１は同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒｃが複数存在する場合、Ｒｃは同一でも相異なっていてもよい）；
　　Ｒ４は、水素原子である、
上記〔１〕～〔３〕のいずれか記載の医薬組成物。
〔５〕　スルホンアミド化合物が、５－クロロ－２－（Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドである、上記〔１〕～〔４〕のいずれか記載の医薬組成物。
〔６〕　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを同時に、逐次的に、又は間隔をあけて投与することを特徴とする、上記〔１〕～〔５〕のいずれか記載の医薬組成物。
〔７〕　免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である、上記〔１〕～〔６〕のいずれか記載の医薬組成物。
〔８〕　免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニストである、上記〔１〕～〔７〕のいずれか記載の医薬組成物。
〔９〕　ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体からなる群から選ばれる少なくとも１種である、上記〔８〕記載の医薬組成物。
〔１０〕　ＰＤ－１経路アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、上記〔８〕記載の医薬組成物。
〔１１〕　抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブである、上記〔１０〕記載の医薬組成物。
〔１２〕　免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防における使用のための、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
で表されるスルホンアミド化合物又はその塩。
〔１３〕　免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防のために用いられる医薬の製造のための、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の使用。
〔１４〕　免疫チェックポイント分子調節剤と併用して、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、
　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を有効量、患者に投与することを含む、腫瘍の治療及び／又は予防のための方法。
〔１５〕　腫瘍の治療及び／又は予防に用いるための、免疫チェックポイント分子調節剤と、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の組み合わせ。
〔１６〕　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、
　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強剤。
　本開示は、以下の態様にも関する。
・上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを含む腫瘍の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の使用。
・免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤を製造するための、上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の使用。
・上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせて、予防及び／又は治療に有効な量を患者に投与する工程を含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
・上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を、予防及び／又は治療に有効な量を免疫チェックポイント分子調節剤が投与された癌患者に投与する工程を含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
・上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を、治療及び／又は予防に有効な量を免疫チェックポイント分子調節剤が投与された癌患者に投与する工程を含む、抗腫瘍効果増強方法。
・腫瘍を予防及び／又は治療する際に同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用するための組み合わせ製剤としての、上記式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを含む製品。
・免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防における使用のための、５－クロロ－２－（Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド（以下、本明細書中において「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１」と記載する場合がある）又はその塩。
・腫瘍の治療及び／又は予防に用いるための、免疫チェックポイント分子調節剤と、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１又はその塩の組み合わせ。
・Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強剤。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2019-100136号の開示内容を包含する。
　本開示によれば、副作用の発症を抑えつつ、優れた抗腫瘍効果を奏する癌治療を行うことが可能である。
マウス大腸癌株ＭＣ３８を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１（25mg/kg/day）と抗マウスＰＤ－１抗体（0.05mg/body）の組み合わせ投与の腫瘍体積変化に対する効果を示す。 マウス大腸癌株ＭＣ３８を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１（25mg/kg/day）と抗マウスＰＤ－１抗体（0.05mg/body）の組み合わせ投与の体重変化に対する効果を示す。 マウス大腸癌株ＭＣ３８を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１（50mg/kg/day）と抗マウスＰＤ－１抗体（0.05mg/body）の組み合わせ投与の腫瘍体積変化に対する効果を示す。 マウス大腸癌株ＭＣ３８を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１（50mg/kg/day）と抗マウスＰＤ－１抗体（0.05mg/body）の組み合わせ投与の体重変化に対する効果を示す。
　本開示は、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤（特に抗ＰＤ－１抗体）を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤、キット製剤及びこれらの剤の使用、腫瘍治療方法、抗腫瘍効果増強方法に関する。
　本開示においてスルホンアミド化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、
　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
　本明細書における基の記載において「ＣＡ－ＣＢ」とは、炭素数がＡ～Ｂの基であることを示す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は炭素数１～６のアルキル基を示す。また「Ａ～Ｂ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ～Ｂであることを示す。例えば、「５～１０員不飽和複素環式基」とは、環員数が５～１０である不飽和複素環式基を意味する。
　本願明細書において「置換基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、チオアミド基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、不飽和複素環式基、飽和複素環式基、含窒素飽和複素環式基、含窒素飽和複素環カルボニル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基等が挙げられる。
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、炭素数２～６の直鎖状又は分枝鎖状の、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基であり、例えば、エチニル基、１－又は２－プロピニル基、１－、２－又は３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、炭素数３～６の環状の飽和炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、炭素数１～６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が結合したオキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基」は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の水素原子がＣ１－Ｃ６アルコキシ基で置換された基であり、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシメトキシ基等が挙げられる。
　本願明細書において「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基の１個又は２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１－トリフルオロエチル基、モノフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロ－ｎ－プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、炭素数６～１４の芳香族性を有する単環性又は多環性の炭化水素基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基等が挙げられる。
　本明細書において「不飽和複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１個以上（好ましくは１～４個、より好ましくは１～３個）有する、単環性又は多環性の不飽和複素環式基である。不飽和複素環式基には、完全に不飽和な複素環式基（完全不飽和複素環式基）と、一部、部分的に不飽和な複素環式基（部分不飽和複素環式基）がある。
　完全不飽和複素環式基として、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基（フリル基）、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チオフェニル基（チエニル基）、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基（ピリジル基）、ピリミジニル基（ピリミジル基）、ピラジニル基（ピラジル基）、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基（ベンズピラゾール基）、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、アザインドリル基、ピロロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、トリアゾロピリジニル基、ピロロピリミジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基（ベンゾチエニル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾフラニル基（ベンゾフリル基）、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
　部分不飽和複素環式基として、例えば、ジヒドロピラニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロキナゾリニル基、インドリニル基、テトラヒドロイソキノリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロピリドオキサジニル基等が挙げられる。
　本明細書において「飽和複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１個以上（好ましくは１～４個、より好ましくは１～３個）有する、単環性又は多環性の完全飽和の複素環式基であり、具体的には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。
　本明細書において「含窒素飽和複素環式基」は、１個以上の窒素原子を有し、任意に窒素原子以外のヘテロ原子を有する飽和複素環式基であり、例えば、モルホリノ基が挙げられる。
　本願明細書において「含窒素飽和複素環カルボニル基」は、含窒素飽和複素環式基が結合したカルボニル基であり、例えば、モルホリノカルボニル基が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－Ｃ１４アシル基」は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基又は不飽和複素環式基が結合したカルボニル基であり、例えば、ホルミル基；アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基等の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニル基；シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基等の（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）カルボニル基；ベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基等の（Ｃ６－Ｃ１３）アリールカルボニル基が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基」は、１個又は２個の水素原子がＣ１－Ｃ１４アシル基で置換されたアミノ基であり、例えば、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブタノイルアミノ基、シクロプロパノイルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基が結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基」は、例えば、ホルミルオキシ基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ－ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ基、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の（Ｃ１－Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基；シクロプロパノイルオキシ基、シクロブタノイルオキシ基等の（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基；フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基等の（Ｃ６－Ｃ１３アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。
　本明細書において「Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基」は、１個の水素原子がアリール基で置換されたアルキルオキシ基であり、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「飽和又は部分不飽和の炭化水素環」は、単環性又は多環性の飽和又は部分的に不飽和な炭化水素環であり、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクタジエン環等が挙げられる。
　本明細書において「飽和又は部分不飽和の複素環」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環性又は多環性の飽和又は部分的に不飽和な複素環であり、例えば、オキシラン環、アゼチジン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジオキサン環、テトラヒドロチオフェン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環等が挙げられる。
　本明細書において「スピロ複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子とスピロ炭素原子を有する飽和又は不飽和のスピロ複素環式基であり、例えば、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル基、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル基等が挙げられる。
　本明細書において「橋かけ複素環式基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子と２個の橋頭炭素を有する二環以上の橋かけ複素環式基であり、例えば、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基等が挙げられる。
　本明細書の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子である。Ｘ１は、好ましくは酸素原子である。
　本明細書の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－である。Ｘ２は、好ましくは酸素原子である。
　本明細書の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子である。Ｘ３は、好ましくは－ＮＨ－である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。
　Ｘ４で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
　Ｘ４は、好ましくは水素原子、又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－である。
　－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－におけるＲ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成する。
　Ｒ１１とＲ１２で示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ１１とＲ１２で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である。
　Ｒ１１とＲ１２が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「炭素数３～８の飽和炭化水素環」は、好ましくは炭素数３～６の単環性の飽和炭化水素環であり、より好ましくはシクロプロパン環である。
　好ましくは、Ｒ１１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ１１とＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成する。より好ましくはＲ１１はＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ１２は水素原子であり、特に好ましくはＲ１１はメチル基、Ｒ１２は水素原子である。
　Ｒ１は、好ましくは－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり、Ｒ１１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、或いはＲ１１とＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成する。より好ましくは、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり、Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ１２は水素原子である。特に好ましくは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基である。
　Ｒ２で示される「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
　また、Ｒ２で示される「９～１０員の完全不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１～２個有する二環性の９～１０員の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくはベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、無置換であってもよく、置換基を有していてもよい。また、Ｒ２は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
　Ｒ２が置換基を有する場合、当該置換基の置換位置は特に限定されないが、例えば、Ｒ２がフェニル基の場合、好ましくは２、３、５、又は６位である。また、置換基の数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１～４個であり、より好ましくは１～４個、或いは１～３個である。置換基の数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、Ｒ２は、前記の「置換基」によって置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ２は、Ｒ２１によって置換されていてもよい。また、好ましくは、Ｒ２は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Ｒｚにより置換されていてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
　Ｒ２に置換し得る基Ｒ２１は、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、Ｒｘによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒｘによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｒｘによって置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、Ｒｙによって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は、Ｒｚによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基である。
　Ｒ２１の置換位置は特に限定されないが、例えば、Ｒ２がフェニル基の場合、好ましくは２、３、５、又は６位である。また、置換基Ｒ２１の数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１～４個であり、より好ましくは１～４個、或いは１～３個である。置換基Ｒ２１の数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ２１で示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。
　Ｒ２１で示される「Ｒｘによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
　Ｒ２１で示される「Ｒｘによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」における置換基Ｒｘは、ハロゲン原子、又はＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基である。当該置換基Ｒｘは、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｃ１－Ｃ６アルキル基に置換するＲｘの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１～３個である。置換基Ｒｘの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ２１で示される「Ｒｘによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基である。
　Ｒ２１で示される「Ｒｘによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基」における置換基Ｒｘは、前記のとおりハロゲン原子、又はＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基に置換するＲｘの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個であり、より好ましくは０個である。置換基Ｒｘの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ２１で示される「Ｒｘによって置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基」における「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、好ましくはＣ２－Ｃ４アルキニル基であり、より好ましくはエチニル基である。
　Ｒ２１で示される「Ｒｘによって置換されていてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基」における置換基Ｒｘは、前記のとおりハロゲン原子、又はＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、好ましくはＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、より好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。Ｃ２－Ｃ６アルキニル基に置換するＲｘの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個であり、より好ましくは１個である。置換基Ｒｘの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ２１で示される「Ｒｙによって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
　Ｒ２１で示される「Ｒｙによって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における置換基Ｒｙは、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
　Ｒｙで示されるハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。また、Ｒｙで示されるＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。Ｒ２１で示される「Ｒｙによって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における置換基Ｒｙは、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、又はメトキシ基である。Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基に置換するＲｙの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個又は２個である。置換基Ｒｙの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ２１で示される「Ｒｚによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基」における「５～１０員の不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の完全に又は部分的に不飽和な複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基であり、さらに好ましくは窒素原子又は酸素原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環式基である。好ましくは、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾリル基、ジヒドロピリドオキサジニル基であり、より好ましくは、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾリル基、ジヒドロピリドオキサジニル基であり、より好ましくはピラゾリル基である。
　Ｒ２１で示される「Ｒｚによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基」における置換基Ｒｚは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基、又は含窒素飽和複素環カルボニル基である。
　Ｒｚで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子である。
　Ｒｚで示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。
　Ｒｚで示される「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはハロゲノＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
　Ｒｚで示される「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基、又はシクロブチル基である。
　Ｒｚで示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
　Ｒｚで示される「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基である。
　Ｒｚで示される「含窒素飽和複素環式基」は、好ましくはモルホリノ基、又はピペリジニル基である。
　Ｒｚで示される「含窒素飽和複素環カルボニル基」は、好ましくはモルホリノカルボニル基である。
　「Ｒｚによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基」における置換基Ｒｚは、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、モルホリノ基、ピペリジニル基、又はモルホリノカルボニル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。５～１０員の不飽和複素環式基に置換するＲｚの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは好ましくは１又は２個である。置換基Ｒｚの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ２に置換し得る基Ｒ２１は、好ましくは、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基（Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基によって置換されていてもよい）、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基（ハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基及び含窒素飽和複素環カルボニル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）である。
　より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基（ハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）である。
　より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又は窒素原子を１～３個有する単環性の５又は６員の不飽和複素環式基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）である。
　より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２に置換する基が２つ以上で、Ｒ２の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は当該環、例えばベンゼン環に縮合する環である。「置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における「４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～８員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、より好ましくは炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環であり、より好ましくは炭素数４～６の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～６員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、さらに好ましくは炭素数５又は６の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環であり、より好ましくは炭素数５の単環性の飽和炭化水素環である。
　「Ｒｚにより置換されていてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における置換基Ｒｚは、前記のとおりハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基、又は含窒素飽和複素環カルボニル基であり、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環に置換するＲｚの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個であり、より好ましくは０個、すなわち無置換である。置換基Ｒｚの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　「Ｒｚにより置換されていてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは、Ｒｚにより置換されていてもよい炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～８員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、より好ましくは、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～８員の飽和又は部分不飽和の複素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）であり、より好ましくは、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）であり、より好ましくは、炭素数５又は６の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい）である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合に形成される縮合環は、例えば、ジヒドロインデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロベンゾフラン環等を挙げることができる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、好ましくはＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する二環性の９～１０員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該Ｒ２は、Ｒ２１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～８員の飽和又は部分不飽和の複素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）を形成してもよく；
　Ｒ２１は、ハロゲン原子、アミノカルボニル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基（Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基によって置換されていてもよい）、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基（ハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、含窒素飽和複素環式基及び含窒素飽和複素環カルボニル基からなる群から選ばれる基により置換されていてもよい）である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、より好ましくはＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、ここで、該Ｒ２は、Ｒ２１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい）を形成してもよく；
　Ｒ２１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基（ハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）である。
　また、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、さらに好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、ここで、該Ｒ２は、Ｒ２１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数５又は６の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい）を形成してもよく；
　Ｒ２１は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又は窒素原子を１～３個有する単環性の５又は６員の不飽和複素環式基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）である。
　また、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、特に好ましくはフェニル基又はナフチル基（ハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）；インダニル基（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル基）；又はテトラヒドロナフチル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基である。
　Ｒ３で示される「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
　Ｒ３で示される「５～１０員の完全不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～７員の完全不飽和複素環式基であり、特に好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の完全不飽和複素環式基である。好ましくは、イミダゾリル基、ピリジル基、チオフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾリル基、キノリル基であり、より好ましくはイミダゾリル基、ピリジル基、チオフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリル基であり、より好ましくは、ピリジル基、チオフェニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基であり、より好ましくはピリジル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、無置換であってもよく、置換基を有していてもよい。また、Ｒ３は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
　Ｒ３が置換基を有する場合、当該置換基の置換位置は特に限定されない。また、置換基の数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１～４個であり、さらに好ましくは１～４個であり、さらに好ましくは１～３個である。置換基の数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、Ｒ３は、前記の「置換基」によって置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ３は、Ｒ３１によって置換されていてもよい。また、好ましくは、Ｒ３は、芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、Ｒｃによって置換されていてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよい。
　Ｒ３に置換し得る基Ｒ３１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、Ｒａによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒａによって置換されていてもよいアミノ基、Ｒｂによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｒｂによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｒｂによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ１４アシル基、Ｒｂによって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、Ｒｃによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基、Ｒｄ及びＲｅによって置換されていてもよいアミノカルボニル基、又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆである。
　置換基Ｒ３１の数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１～４個であり、さらに好ましくは１～４個であり、さらに好ましくは１～３個である。置換基Ｒ３１の数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ３１で示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子であり、より好ましくは塩素原子、又は臭素原子である。
　Ｒ３１で示される「Ｒａによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒａによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」における置換基Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
　Ｒａで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子である。
　Ｒａで示される「Ｃ１－Ｃ１４アシル基」は、好ましくはアセチル基である。
　Ｒａで示される「Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基」は、好ましくはアセチルオキシ基である。
　Ｒａで示される「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、好ましくはエチニル基、１－プロピニル基である。
　Ｒａで示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはメトキシメトキシ基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒａによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」における置換基Ｒａは、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子、又はヒドロキシ基である。Ｃ１－Ｃ６アルキル基に置換するＲａの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個又は２個以上である。置換基Ｒａの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ３１で示される「Ｒａによって置換されていてもよいアミノ基」における置換基Ｒａは、前記のとおりハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはＣ１－Ｃ１４アシル基であり、より好ましくはアセチル基である。アミノ基に置換するＲａの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個であり、より好ましくは０個である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基」における置換基Ｒｂは、ハロゲン原子、アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
　当該Ｒｂで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子である。
　当該Ｒｂで示される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基」における置換基Ｒｂは、好ましくはアミノ基である。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基に置換するＲｂの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個である。置換基Ｒｂの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基」における置換基Ｒｂは、前記のとおりハロゲン原子、アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基に置換するＲｂの数は特に限定されないが、０個、すなわち無置換であるか、或いは１個又は２個である。置換基Ｒｂの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ３１で示される「Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、好ましくはＣ２－Ｃ４アルコキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ１４アシル基」における「Ｃ１－Ｃ１４アシル基」は、好ましくはアセチル基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ１－Ｃ１４アシル基」における置換基Ｒｂは、前記のとおりハロゲン原子、アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｃ１－Ｃ１４アシル基に置換するＲｂの数は特に限定されないが、０個、すなわち無置換であるか、或いは１～３個である。置換基Ｒｂの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ３１で示される「チオアミド基」は、好ましくは－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ２である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｂによって置換されていてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における置換基Ｒｂは、前記のとおりハロゲン原子、アミノ基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基に置換するＲｂの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１個である。置換基Ｒｂの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ３１で示される「Ｒｃによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基」における「５～１０員の不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の完全に又は部分的に不飽和な複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性の５～６員の不飽和複素環式基である。好ましくはピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基が挙げられ、好ましくはピラゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサアゾリル基である。
　Ｒ３１で示される「１又は２以上のＲｃによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基」における置換基Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、又はＣ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基である。
　Ｒｃで示される「ハロゲン原子」は、好ましくはフッ素原子である。
　Ｒｃで示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基、ヒドロキシエチル基である。
　Ｒｃで示される「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはハロゲノＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基、ジフルオロエチル基である。
　Ｒｃで示される「Ｃ１－Ｃ１４アシル基」は、好ましくはアセチル基、シクロプロパノイル基である。
　Ｒｃで示される「Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基」は、好ましくはアセチルアミノ基である。
　Ｒｃで示される「Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基」は、好ましくはアセチルオキシ基である。
　Ｒｃで示される「Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基」は、好ましくはベンジルオキシ基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｃによって置換されていてもよい５～１０員の不飽和複素環式基」における置換基Ｒｃは、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はオキソ基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基、又はオキソ基であり、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基である。５～１０員の不飽和複素環式基に置換するＲｃの数は特に限定されないが、好ましくは０個、すなわち無置換であるか、或いは１又は２個以上であり、より好ましくは０個である。置換基Ｒｃの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　Ｒ３１で示される「Ｒｄ及びＲｅによって置換されていてもよいアミノカルボニル基」は、具体的には、次の基（ＩＩ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　基ＲｄとＲｅは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する。
　Ｒｄ又はＲｅで示される「Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基」は、好ましくはベンジルオキシ基である。
　Ｒｄ又はＲｅで示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基、ヒドロキシエチル基である。
　Ｒｄ又はＲｅが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「アミノ基で置換されていてもよい４～１０員の飽和の複素環式基」における「飽和の複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の４～１０員の飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の飽和複素環式基であり、特に好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基である。
　Ｒｄ又はＲｅが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「アミノ基で置換されていてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基」における「不飽和の複素環式基」は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の不飽和複素環式基であり、特に好ましくはピロリル基である。
　Ｒｄ又はＲｅが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「スピロ複素環式基」は、好ましくはモノスピロ複素環式基であり、より好ましくはオキソアザスピロノナニルカルバモイル基、アザスピロオクタニルカルバモイル基である。
　Ｒｄ又はＲｅが、これらが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「橋かけ複素環式基」は、好ましくは二環系橋かけ複素環式基であり、より好ましくはオキソアザビシクロオクタニルカルバモイル基である。
　Ｒ３１で示される「Ｒｄ及びＲｅによって置換されていてもよいアミノカルボニル基」における置換基Ｒｄ及びＲｅは、好ましくは同一又は異なって、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の飽和複素環式基、モノスピロ複素環式基又は二環系橋かけ複素環式基を形成する。
　Ｒ３１で示される「Ｒｄ及びＲｅによって置換されていてもよいアミノカルボニル基」は、好ましくは－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、（Ｃ７－Ｃ１３アラルキル）オキシアミノカルボニル基、又は環状アミノカルボニル基であり、より好ましくは－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ３アルキル）アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ベンジルオキシアミノカルボニル基、ピロリジン－１－イルカルボニル基、ピペリジン－１－イルカルボニル基、ピペラジン－１－イルカルボニル基、モルホリン－４－イルカルボニル基、アゼチジン－１－イルカルボニル基、オキソアザビシクロオクタニルカルボニル基、オキソアザスピロノナニルカルボニル基、アザスピロオクタニルカルボニル基、であり、特に好ましくは－ＣＯＮＨ２基、ジメチルアミノカルボニル基、又はピロリジン－１－イルカルボニル基である。
　Ｒ３１で示される「－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ」におけるＲｆは、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又は４～１０員の飽和複素環式基である。
　Ｒｆで示されるＣ１－Ｃ６アルキル基は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
　Ｒｆで示される４～１０員の飽和複素環式基は、好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の４～１０員の飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の飽和複素環式基であり、特に好ましくはピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基である。
　Ｒ３１で示される「－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ」は、好ましくはアミノスルホニル基、メチルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である。
　Ｒ３に置換し得る基Ｒ３１は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、アミノ基（Ｃ１－Ｃ１４アシル基によって置換されていてもよい）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（アミノ基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基（ハロゲン原子、アミノ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（ハロゲン原子、オキソ基及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、Ｒｄ及びＲｅによって置換されていてもよいアミノカルボニル基（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する）、又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ（ここで、該Ｒｆは、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又は４～１０員の飽和複素環式基である）である。
　より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、アミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（アミノ基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、（Ｃ７－Ｃ１３アラルキル）オキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である。
　より好ましくは、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性の５又は６員の不飽和複素環式基、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基である。
　より好ましくは、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は－ＣＯＮＨ２基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３に置換する基が２つ以上で、Ｒ３の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は当該環、例えばベンゼン環に縮合する環である。「置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における「４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性の４～８員の飽和又は部分的に不飽和な複素環であり、より好ましくは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～６員の飽和又は部分不飽和の複素環であり、さらに好ましくは酸素原子を１又は２個有する単環性の６員の飽和又は部分不飽和の複素環である。
　「Ｒｃによって置換されていてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」における置換基Ｒｃは、前記のとおりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、又はＣ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基であり、好ましくはヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基であり、より好ましくはヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環に置換するＲｃの数は特に限定されないが、好ましくは１～３個である。置換基Ｒｃの数が２個以上の場合、基の種類は同一でもよく、異なってもよい。
　「Ｒｃによって置換されていてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環」は、好ましくは、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基及びＣ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性の４～８員の飽和又は部分的に不飽和な複素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基及びＣ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）である。
　より好ましくは、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～８員の飽和又は部分不飽和の複素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）である。
　より好ましくは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～６員の飽和又は部分不飽和の複素環（ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）である。
　より好ましくは、酸素原子を１又は２個有する単環性の６員の飽和又は部分不飽和の複素環（ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３の芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合に形成される縮合環は、例えば、クロマン環、ジヒドロベンゾオキサジン環、ジヒドロインデン環、インドリン環、テトラヒドロキノキサリン環、ジヒドロベンゾジオキサイン環、テトラヒドロナフタレン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、イソインドリン環、ジヒドロイソベンゾフラン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環等を挙げることができる。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、好ましくはＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該Ｒ３は、Ｒ３１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基及びＣ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性の４～８員の飽和又は部分的に不飽和な複素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基及びＣ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）を形成してもよく；
　Ｒ３１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、アミノ基（Ｃ１－Ｃ１４アシル基によって置換されていてもよい）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（アミノ基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基（ハロゲン原子、アミノ基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（ハロゲン原子、オキソ基及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、Ｒｄ及びＲｅによって置換されていてもよいアミノカルボニル基（ここで、Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ７－Ｃ１３アラルキルオキシ基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、或いはそれらが隣接する窒素原子と一緒になって、アミノ基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の４～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環式基、スピロ複素環式基又は橋かけ複素環式基を形成する）、又は－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ（ここで、該Ｒｆは、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又は４～１０員の飽和複素環式基である）である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、より好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該Ｒ３は、Ｒ３１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～８員の飽和又は部分不飽和の複素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）を形成してもよく；
　Ｒ３１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、アミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（アミノ基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、（Ｃ７－Ｃ１３アラルキル）オキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、さらに好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基（ここで、該Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基は、Ｒ３１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～６員の飽和又は部分不飽和の複素環（ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）を形成してもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の完全不飽和複素環式基（ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ピロリジン－１－イルカルボニル基、モルホリン－４－イルカルボニル基、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基及び８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）であり；
　Ｒ３１は、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性の５又は６員の不飽和複素環式基、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基である。
　また、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、特に好ましくはフェニル基（ここで、該フェニル基は、Ｒ３１によって置換されていてもよく、またさらにベンゼン環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、酸素原子を１又は２個有する単環性の６員の飽和又は部分不飽和の複素環（ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）を形成してもよい）、又はピリジル基（－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、又はピロリジン－１－イルカルボニル基によって置換されていてもよい）であり；
　Ｒ３１は、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は－ＣＯＮＨ２基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である。
　Ｒ４で示される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
　Ｒ４は、好ましくは水素原子、又はメチル基であり、より好ましくは水素原子である。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物において、好適な化合物は以下のものが挙げられる。
　式（Ｉ）中、
　　Ｘ１が、酸素原子、又は硫黄原子であり、
　　Ｘ２が、酸素原子であり、
　　Ｘ３が、－ＮＨ－であり、
　　Ｘ４が、水素原子、又はメチル基であり、
　　Ｒ１が、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－（ここで、該Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基である）であり、
　　Ｒ２が、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、ここで、該Ｒ２は、Ｒ２１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
　　Ｒ２１が、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基（ハロゲン原子及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるから選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基及びモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）であり、
　　Ｒ３が、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性又は二環性の５～１０員の完全不飽和複素環式基であり、ここで、該Ｒ３は、Ｒ３１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数４～８の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～８員の飽和又は部分不飽和の複素環（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）を形成してもよく、
　　Ｒ３１が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、チオアミド基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ１４アシルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、アミノ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基（アミノ基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１４アシル基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性又は二環性の５～１０員の不飽和複素環式基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びオキソ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、（Ｃ７－Ｃ１３アラルキル）オキシアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル基、又はピペリジノスルホニル基であり、
　　Ｒ４が、水素原子である、
（ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）
化合物又はその塩。
　また、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物において、より好適な化合物は以下のものが挙げられる。
　式（Ｉ）中、
　　Ｘ１が、酸素原子であり、
　　Ｘ２が、酸素原子であり、
　　Ｘ３が、－ＮＨ－であり、
　　Ｘ４が、水素原子であり、
　　Ｒ１が、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－（ここで、該Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキル基、該Ｒ１２は水素原子である）であり、
　　Ｒ２が、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、ここで、該Ｒ２は、Ｒ２１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数５又は６の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
　　Ｒ２１が、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又は、窒素原子を１～３個有する単環性の５又は６員の不飽和複素環式基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）であり、
　　Ｒ３が、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基（ここで、該Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基は、Ｒ３１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の４～６員の飽和又は部分不飽和の複素環（ヒドロキシ基、アミノ基、オキソ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ１４アシルアミノ基及びＣ１－Ｃ１４アシルオキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）を形成してもよい）、又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～３個有する単環性の５～６員の完全不飽和複素環式基（ハロゲン原子、ヒドロキシ基によって置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、ピロリジン－１－イルカルボニル基、モルホリン－４－イルカルボニル基、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基及び８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）であり、
　　Ｒ３１が、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（ハロゲン原子によって置換されていてもよい）、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個有する単環性の５～６員の不飽和複素環式基、－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、又はヒドロキシアミノカルボニル基であり、
　　Ｒ４が、水素原子である、
化合物又はその塩。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物において、さらに好適な化合物は以下のものが挙げられる。
　式（Ｉ）中、
　　Ｘ１が、酸素原子であり、
　　Ｘ２が、酸素原子であり、
　　Ｘ３が、－ＮＨ－であり、
　　Ｘ４が、水素原子であり、
　　Ｒ１が、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－（ここで、該Ｒ１１はメチル基、該Ｒ１２は水素原子である）であり、
　　Ｒ２が、フェニル基、又はナフチル基であり、ここで、該Ｒ２は、Ｒ２１によって置換されていてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、炭素数５又は６の単環性の飽和又は部分不飽和の炭化水素環（Ｃ１－Ｃ６アルキル基によって置換されていてもよい）を形成してもよく、
　　Ｒ２１が、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　　Ｒ３が、フェニル基（ここで、該フェニル基は、Ｒ３１によって置換されていてもよく、またさらにベンゼン環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、酸素原子を１又は２個有する単環性の６員の飽和又は部分不飽和の複素環（ヒドロキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる基によって置換されていてもよい）を形成してもよい）、又はピリジル基（－ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジＣ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、又はピロリジン－１－イルカルボニル基によって置換されていてもよい）であり、
　　Ｒ３１が、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は－ＣＯＮＨ２基であり、
　　Ｒ４が、水素原子である、
化合物又はその塩。
　特に好適なスルホンアミド化合物としては、以下のものが挙げられる。
５－クロロ－２－（Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミド（「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１」）。
　本開示におけるある態様は、以下に例示される。
・Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
・免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防における使用のための、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１又はその塩。 
・腫瘍の治療及び／又は予防に用いるための、免疫チェックポイント分子調節剤と、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１又はその塩の組み合わせ。 
・Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強剤。
　本開示の一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩は、例えば、国際公開第２０１７／２０９１５５号パンフレットに記載の方法に準じて取得することができる。
　本開示の式（Ｉ）で表される化合物及びその中間体は、例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離精製できる。式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物は、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体が存在する場合はいずれの異性体も、異性体の混合物も、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物に包含される。例えば、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体及びラセミ体から分割された光学異性体も式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物において、例えばＸ１＝酸素原子、Ｘ２＝酸素原子、Ｘ３＝ＮＨの場合、以下に示す互変異性体が存在するが、いずれの異性体も本開示に含有される。
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　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩は、無晶形（アモルファス）であっても、結晶であってもよく、また、結晶である場合、結晶形が単一であっても多形混合物であっても式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。前記スルホンアミド化合物又はその塩の結晶は他成分との共結晶を形成しているものも含む。　また、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩に包含される。更に同位元素（例えば、重水素、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩に包含される。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩のプロドラッグも本開示に包含されるが、当該プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物の塩とは、薬学的に許容される塩を意味する。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩は、ＲＮＲに対して阻害活性を有する。式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩は、その優れたＲＮＲ阻害活性及び金属イオンにキレートしない構造により、鉄イオン要求性タンパク質へのオフターゲット作用に基づく副作用を引き起こすこと無く、ＲＮＲが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを組み合わせて使用することにより、抗腫瘍効果が増強する。
　本開示における免疫チェックポイント分子調節剤は、免疫チェックポイント分子に直接作用し癌患者の生体内における抗腫瘍免疫応答を誘導させ、腫瘍の免疫逃避を制御する作用を有するものである。
　このようなものとしては、ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ分子（刺激性の共刺激分子）の機能を促進する物質、或いはｃｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子（抑制性の共刺激分子）の機能を抑制する物質が挙げられる。免疫チェックポイント分子としては、例えば、Ｂ７　ｆａｍｉｌｙ（Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等）、ＣＤ２８　ｆａｍｉｌｙ（ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１等）、ＴＮＦ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ（４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ）、ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ（４－１ＢＢ、ＯＸ４０）分子が挙げられ、免疫チェックポイント分子調節剤はこれらの免疫チェックポイント分子を標的にした物質を用いることができる。例えば、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、ＣＤ２８経路アゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、４－１ＢＢ経路アゴニスト等が挙げられる。
　本開示において、免疫チェックポイント分子調節剤は、好ましくはＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上であり、より好ましくはＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストから選ばれる少なくとも１種以上であり、副作用抑制の観点から、さらにより好ましくはＰＤ－１経路アンタゴニストである。
　ＰＤ－１経路アンタゴニストは、Ｔ細胞上に発現するＰＤ－１や、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ１細胞外ドメイン、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメイン、ＰＤ－１－Ｉｇ（ＰＤ－１細胞外ドメインとイムノグロブリン（Ｉｇ）のＦＣ領域との融合タンパク質）、ＰＤ－Ｌ１－Ｉｇ、ＰＤ－Ｌ２－Ｉｇ、ＰＤ－１　ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ１　ｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ２　ｓｉＲＮＡ等が挙げられ、好ましくは抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ２抗体であり、より好ましくは抗ＰＤ－１抗体、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。なかでも、特に好ましくは抗ＰＤ－１抗体である。
　また、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニストは、Ｔ細胞上に発現するＣＴＬＡ－４や、そのリガンドであるＢ７－１（ＣＤ８０）やＢ７－２（ＣＤ８６）による免疫抑制シグナルを阻害するものであり、好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＣＴＬＡ－４細胞外ドメイン、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ、抗Ｂ７－１（ＣＤ８０）抗体、又は抗Ｂ７－２（ＣＤ８６）抗体であり、より好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体、又はＣＴＬＡ－４－Ｉｇである。なかでも、特に好ましくは抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
　また、本開示の態様の１つにおいて、免疫チェックポイント分子調節剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＴＬＡ－４抗体から選ばれる少なくとも１種以上が好ましい。
　これらの抗体は、免疫グロブリン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹ等）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）2フラグメント、一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）、シングルドメイン抗体、Ｄｉａｂｏｄｙ等（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：３４３－３５７，２００６）が挙げられ、これらはヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ラマ抗体、ニワトリ抗体等のモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が挙げられる。
　好ましくは、ヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体又はヒトＩｇＧモノクローナル抗体である。
　本開示における抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ又はペムブロリズマブ等が挙げられ、ニボルマブ又はペムブロリズマブが好ましい。
　本開示における抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブ等が挙げられ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブが好ましく、アテゾリズマブがより好ましい。 
　本開示における抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ又はトレメリムマブ等が挙げられ、イピリムマブが好ましい。
　本開示におけるＣＴＬＡ－４－Ｉｇとしては、アバタセプト等が挙げられ、好ましくはアバタセプトである。
　これらの抗体は、通常公知の抗体作製方法により製造できる。
　また、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ又はペムブロリズマブとして、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ又はアベルマブとして、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ又はトレメリムマブとして、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇは、アバタセプトとして既に販売され、また販売予定であり、これを用いることもできる。
　本開示において、２種以上の免疫チェックポイント分子調節剤を用いる場合、例えば、抗ＰＤ－１抗体や抗ＣＴＬＡ－４抗体を組み合わせて用いることもできるし、ＰＤ－１及びＣＴＬＡ－４の両方に結合可能な二重特異性抗体を用いることもできる。二重特異性抗体としては、例えば、ＸｍＡｂ２０７１７（ＰＤ－１×ＣＴＬＡ－４）が挙げられる。
　本開示において、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の投与日における１日あたりの投与量は、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を単独で投与する場合における用量等を参考に、適宜選択しうる。一態様では、単独で投与する場合の５０～２００％である。一態様では、単独で投与する場合の７５％～１５０％である。一態様では、単独で投与する場合の８７．５～１１２．５％である。一態様では、単独で投与する場合の１００％である。
　また、本開示において、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の投与日における１日あたりのヒトへの投与量は、スルホンアミド化合物として、一態様では、１ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ～１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである。一態様では、１０ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ～１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである。一態様では、１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ～１０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである。一態様では、１０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙ～１００００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙである。
　本開示において、免疫チェックポイント分子調節剤の投与日における１日あたりの投与量としては、免疫チェックポイント分子調節剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０～１００％が好ましく、１００％がより好ましい。
　具体的には、ニボルマブを単独で投与する場合の推奨用量は、日本において承認を受けた投与量である１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）であることから、本開示におけるニボルマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回１～３ｍｇ/ｋｇ（体重）が好ましく、より好ましくは１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）である。
　ペムブロリズマブを単独で投与する場合の推奨用量は、日本において承認を受けた投与量である１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回２００ｍｇであることから、本開示におけるペムブロリズマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回１～２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回１００～２００ｍｇが好ましく、より好ましくは１回２ｍｇ/ｋｇ（体重）又は１回２００ｍｇである。
　アテゾリズマブを単独で投与する場合の推奨用量は、米国において承認を受けた投与量である１回１２００ｍｇであることから、本開示におけるアテゾリズマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回６００～１２００ｍｇが好ましく、より好ましくは１回１２００ｍｇである。
　アベルマブ又はデュルバルマブを単独で投与する場合の推奨用量は、米国において承認を受けた投与量である１回１０ｍｇ/ｋｇ（体重）であることから、本開示におけるアベルマブ又はデュルバルマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回５～１０ｍｇ/ｋｇ（体重）が好ましく、より好ましくは１回１０ｍｇ/ｋｇ（体重）である。
　イピリムマブを単独で投与する場合の推奨用量は、日本において承認を受けた投与量である１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）であることから、本開示におけるイピリムマブの投与日における１日あたりの投与量は、１回１．５～３ｍｇ/ｋｇ（体重）が好ましく、より好ましくは１回３ｍｇ/ｋｇ（体重）である。
　なお、本開示において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量が挙げられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
　本開示の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。
　ニボルマブの場合は、２週間又は３週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましい。
　ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ又はイピリムマブの場合は、３週間間隔で投与する投与スケジュールが好ましい。
　本開示の抗腫瘍剤の１日の投与回数は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうる。
　一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の場合は、１日１回又は１日２回が好ましく、１日１回がより好ましい。ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ又はイピリムマブの場合は、１日１回が好ましい。
　本開示の一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤の投与順序は、癌種や病期等に応じて適宜選択しうるが、どちらを先に投与しても、同時に投与しても構わない。ここで両剤を同時に投与しない場合、両剤の投与間隔は、抗腫瘍効果の増強効果を奏するかぎり適宜選択しうるが、１～１４日が好ましく、１～７日がより好ましく、１～５日がより好ましく、１～３日が特に好ましい。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤との組み合わせ製剤は、１の製剤形態（すなわち、配合剤）であっても、別個２以上の製剤形態の併用投与であってもよい。
　本開示において抗腫瘍効果は、例えば、腫瘍体積の減少、腫瘍成長の停滞や生存期間の延長などとして評価することができる。
　一つの実施形態では、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤を組み合わせてなる抗腫瘍剤が提供される。また、他の実施形態では、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を有効成分とする、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果増強剤が提供される。
　本開示において、「癌」ないし「腫瘍」とは、無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理状態を表す。「癌」及び「腫瘍」は本明細書において同意味であり、互換的に使用される。癌には、固形癌および血液癌が含まれる。例として、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫、肉腫、境界悪性腫瘍（カルチノイド）が含まれるが、これらに限定されない。
　本開示において対象となる腫瘍は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されないが、好ましくは式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩が抗腫瘍効果を発揮する腫瘍であり、より好ましくはＲＮＲが関与する悪性腫瘍である。
　「ＲＮＲが関与する悪性腫瘍」とは、ＲＮＲの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する悪性腫瘍が挙げられる。対象となる悪性腫瘍は、特に制限はされないが、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
　また、対象となる悪性腫瘍は、特に制限はされないが、腺癌、カルチノイド、未分化癌、血管肉腫、腺癌、消化管癌(例えば、結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸癌 ( 「CRC」 ) 、胆嚢癌および胆管癌を含む胆管癌、肛門癌、食道癌、胃癌 (胃) 癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍 ( 「GIST」 ) 、肝癌、十二指腸癌および小腸癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺がん ( 「NSCLC」 ) 、扁平上皮肺がん、大細胞肺がん、小細胞肺がん、中皮腫、および気管支腫瘍および胸膜肺芽腫などの他の肺がん)、泌尿器癌(例えば、腎臓癌、腎臓の移行上皮癌 ( 「TCC」 ) 、腎盂および尿管のTCC ( 「PDQ」 ) 、膀胱癌、尿道癌および前立腺癌)、頭頸部癌(例えば、眼がん、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、下咽頭がん、咽頭がん、喉頭がん、喉頭乳頭腫症、原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん、口腔 (口腔) がん、口唇がん、咽喉がん、中咽頭がん、感覚神経芽腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、および唾液腺がん)、内分泌癌(例えば、甲状腺癌、副甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症候群、胸腺腫および胸腺癌、膵管腺癌 ( 「PDAC」 ) を含む膵臓癌、膵臓神経内分泌腫瘍および膵島細胞腫瘍)、乳癌(非浸潤性肝外乳管がん(DCIS) 、非浸潤性小葉がん (LCIS) 、トリプルネガティブ乳がん、および炎症性乳がん)、男性および女性の生殖器がん(例えば、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、妊娠性絨毛腫瘍 ( 「GTD」 ) 、性腺外胚細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、精巣癌および陰茎癌)、脳および神経系がん(例えば、星細胞腫、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、中枢神経系 ( 「CNS」 ) 癌、脊索腫、上衣腫、胎児性腫瘍、神経芽腫、傍神経節腫および非定型奇形腫様)、皮膚がん(例えば、基底細胞癌 ( 「BCC」 ) 、扁平上皮皮膚癌 ( 「SCC」 ) 、メルケル細胞癌および黒色腫)、組織および骨がん(例えば、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫、骨の線維性組織球腫、ユーイング肉腫、骨の悪性線維性組織球腫 ( 「MFH」 ) 、骨肉腫および軟骨肉腫)、心血管がん(例えば、心臓癌および心臓腫瘍)、虫垂がん、小児および青年のがん(例えば、小児副腎皮質がん、正中管がん、肝細胞がん ( 「HCC」 ) 、肝芽腫およびウィルムス腫瘍)、およびウイルス誘発がん(例えば、HHV-8関連がん(カポジ肉腫)およびHIV/AIDS関連がん)が挙げられる。
　また、対象となる悪性腫瘍は、特に制限はされないが、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患などの血液学的および形質細胞悪性腫瘍(例えば、血液、骨髄および/またはリンパ節に影響を及ぼす癌)も含む。白血病には、急性リンパ芽球性白血病 ( 「ALL」 ) 、急性骨髄性 (骨髄性) 白血病 ( 「AML」 ) 、慢性リンパ性白血病 ( 「CLL」 ) 、慢性骨髄性白血病 ( 「CML」 ) 、急性単球性白血病 ( 「AMoL」 ) 、有毛細胞白血病および/または他の白血病が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫 ( 「NHL」 ) が含まれる。ある態様において、NHLは、B細胞リンパ腫および/またはT細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、NHLには、限定されないが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 ( 「DLBCL」 ) 、小リンパ球性リンパ腫 ( 「SLL」 ) 、慢性リンパ球性白血病 ( 「CLL」 ) 、マントル細胞リンパ腫 ( 「MCL」 ) 、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびセザリー症候群を含む皮膚T細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレームマクログロブリン血症 (WM))、原発性中枢神経系 (CNS) リンパ腫および/または他のリンパ腫が含まれる。
　本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
　本明細書において「ＲＮＲ」は、ヒト又は非ヒトのＲＮＲを含み、好ましくはヒトＲＮＲである。
　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよい。式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩は優れた経口吸収性を有するので、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　薬学的に許容される担体及び製剤添加物としては、一般的に、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられ；結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ；崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられ；滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられ；着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられ；矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又は免疫チェックポイント分子調節剤に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又は免疫チェックポイント分子調節剤にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤の投与スケジュールは、各有効成分が抗腫瘍効果を発揮する範囲で適宜選択され、各有効成分は同時又は間隔を空けて別々に投与される。別々に投与される場合は、どちらを先に投与しても構わない。
　一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩及び免疫チェックポイント分子調節剤は、各有効成分の投与形態や投与スケジュールに基づき、各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化してもよく、一つの剤形にまとめて製剤化してもよい。また、各製剤を併用に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
　本発明はまた、一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を含む抗腫瘍剤と、癌患者に対して一般式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と免疫チェックポイント分子調節剤が併用投与されることを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。
　ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
［実施例１　大腸癌細胞移植モデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ　１と抗マウスＰＤ－１抗体との組み合わせ効果］
　マウス大腸癌細胞株であるＭＣ３８はＤｒ．Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏ　Ｈａｙａｋａｗａ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｏｙａｍａ，Ｔｏｙａｍａ，Ｊａｐａｎ）から得た。ＭＣ３８細胞株は、１０％ ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地において培養し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中において、週１～２回の頻度で継代した。
　６週齢のＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ（日本チャールス・リバー株式会社）の右側胸部の皮下に１×１０6細胞／０．１ｍＬずつＭＣ３８細胞懸濁液を移植した。
　移植後、５０～３００ｍｍ3の腫瘍体積（ＴＶ）に達するまで、腫瘍を増殖させた。腫瘍径測定にはデジマチックキャリパを用い、腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の式よりＴＶを算出した。
　ＴＶ（ｍｍ3）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
ＴＶを指標とする層化無作為割付法により、各群１０匹ずつ動物を割り付けた。群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ０とした。
　最終評価日（Ｄａｙ１５）のＴＶから腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ）を算出した。
　Ｔ／Ｃ（％）＝(各薬剤投与群の平均ＴＶ)／（コントロール群の平均ＴＶ)×１００
　また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目の体重変化率（ＢＷＣｎ）を以下の式により算出した。
　ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ－ＢＷ０）／ＢＷ０×１００
　日本薬局方注射用水をヒプロメロースの濃度が０．５ｗ／ｖ％になるように適量添加後、溶解することで０．５％ヒプロメロース水溶液を調製した。国際公開第２０１７／２０９１５５号パンフレットに記載の方法に従って合成したＣｏｍｐｏｕｎｄ　１をメノウ乳鉢で粉砕後、０．５％ヒプロメロース水溶液で所定の濃度に懸濁し、超音波処理を行い均質な懸濁液にした。この懸濁液をＣｏｍｐｏｕｎｄ　１として２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ又は５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで、１日１回、１４日間連続経口投与した。コントロール群には０．５％ヒプロメロース水溶液を、１日１回、１４日間連続経口投与した。
　抗マウスＰＤ－１抗体（ａｎｔｉ－ｍＰＤ－１　Ａｂ）はＣＤ２７９（ＰＤ－１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＲＭＰ１－１４）、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を投与直前に所定の濃度になるようＰＢＳを用いて希釈調製した。投与初日（Ｄａｙ１）に、抗マウスＰＤ－１抗体として０．０５ｍｇ／ｂｏｄｙで、腹腔内投与した。
　結果を表１及び図１～４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　各群のＤａｙ１５のＴＶをＤｕｎｎｅｔｔの検定で解析した結果、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１　５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ群、抗マウスＰＤ－１抗体群の単独薬剤群、及びＣｏｍｐｏｕｎｄ　１＋抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与群のそれぞれはコントロール群に比して、ＴＶが有意に低く、抗腫瘍効果が示された。さらにＤａｙ１５のＴＶをＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定で解析した結果、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１　５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ＋抗マウスＰＤ－１抗体の併用投与群は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１　５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ群又は抗マウスＰＤ－１抗体群の単独薬剤群に比して、ＴＶが有意に低く、より強い抗腫瘍効果が示された。
　一方、併用投与群の平均体重変化率は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１群又は抗マウスＰＤ－１抗体群の単独薬剤群と比較して、毒性の増強を伴わないものであった。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (16)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
    　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
    　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
    　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
    　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    （ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
    で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
  2. 　式（Ｉ）中、
    　　Ｘ１は、酸素原子であり；
    　　Ｘ２は、酸素原子であり；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－であり；
    　　Ｘ４は、水素原子であり；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基としてＲ２１を有していてもよく；
    　　Ｒ２１は、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒ２１が複数存在する場合、Ｒ２１は同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒ３は、置換基としてＲ３１を有していてもよいか、又は、４～８員飽和複素環と縮合していてもよい（ここで飽和複素環は置換基としてＲｃを有していてもよい）、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり；
    　　Ｒ３１は、ハロゲン原子、又はアミノカルボニル基であり（Ｒ３１が複数存在する場合、Ｒ３１は同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒｃが複数存在する場合、Ｒｃは同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒ４は、水素原子である、
    請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　式（Ｉ）中、
    　　Ｘ１は、酸素原子であり；
    　　Ｘ２は、酸素原子であり；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－であり；
    　　Ｘ４は、水素原子であり；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、一方が水素原子であり、他方がＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    　　Ｒ２は、フェニル基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基としてＲ２１を有していてもよく；
    　　Ｒ２１は、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒ２１が複数存在する場合、Ｒ２１は同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒ３は、置換基としてＲ３１を有していてもよいか、又は、酸素原子を１個有する単環の６員の飽和複素環と縮合していてもよい（ここで飽和複素環は置換基としてＲｃを有していてもよい）、フェニル基であり；
    　　Ｒ３１は、ハロゲン原子、又はアミノカルボニル基であり（Ｒ３１が複数存在する場合、Ｒ３１は同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒｃが複数存在する場合、Ｒｃは同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒ４は、水素原子である、
    請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 　式（Ｉ）中、
    　　Ｘ１は、酸素原子であり；
    　　Ｘ２は、酸素原子であり；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－であり；
    　　Ｘ４は、水素原子であり；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－であり；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、一方が水素原子であり、他方がメチル基であり；
    　　Ｒ２は、置換基としてＲ２１を有するフェニル基を示し；
    　　Ｒ２１は、ハロゲン原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基でありＲ２１が複数存在する場合、Ｒ２１は同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒ３は、置換基としてＲ３１を有するフェニル基、又は置換基としてＲｃを有するクロマニル基であり；
    　　Ｒ３１は、ハロゲン原子、又はアミノカルボニル基であり（Ｒ３１が複数存在する場合、Ｒ３１は同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒｃは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり（Ｒｃが複数存在する場合、Ｒｃは同一でも相異なっていてもよい）；
    　　Ｒ４は、水素原子である、
    請求項１～３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  5. 　スルホンアミド化合物が、５－クロロ－２－（Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（６－フルオロ－２，３－ジメチルフェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロピル）スルファモイル）ベンズアミドである、請求項１～４のいずれか１項記載の医薬組成物。
  6. 　式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物又はその塩と、免疫チェックポイント分子調節剤とを同時に、逐次的に、又は間隔をあけて投与することを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬組成物。
  7. 　免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、ＩＣＯＳ経路アゴニスト、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト及びＣＤ２８経路アゴニストから選ばれる少なくとも１種以上である、請求項１～６のいずれか１項記載の医薬組成物。
  8. 　免疫チェックポイント分子調節剤が、ＰＤ－１経路アンタゴニストである、請求項１～７のいずれか１項記載の医薬組成物。
  9. 　ＰＤ－１経路アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ２抗体からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 　ＰＤ－１経路アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項８記載の医薬組成物。
  11. 　抗ＰＤ－１抗体がニボルマブ又はペムブロリズマブである、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 　免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防における使用のための、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
    　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
    　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
    　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
    　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    （ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
    で表されるスルホンアミド化合物又はその塩。
  13. 　免疫チェックポイント分子調節剤と併用される、腫瘍の治療及び／又は予防のために用いられる医薬の製造のための、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
    　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
    　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
    　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
    　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    （ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
    で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の使用。
  14. 　免疫チェックポイント分子調節剤と併用して、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
    　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
    　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
    或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
    　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    （ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
    で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を有効量、患者に投与することを含む、腫瘍の治療及び／又は予防のための方法。
  15. 　腫瘍の治療及び／又は予防に用いるための、免疫チェックポイント分子調節剤と、下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
    　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
    　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
    或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
    　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    （ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
    で表されるスルホンアミド化合物又はその塩の組み合わせ。
  16. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    　　Ｘ１は、酸素原子、又は硫黄原子を示し；
    　　Ｘ２は、酸素原子、又は－ＮＨ－を示し；
    　　Ｘ３は、－ＮＨ－、又は酸素原子を示し；
    　　Ｘ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し；
    　　Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）－、又は－Ｃ（＝ＣＨ２）－を示し；
    　　Ｒ１１とＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、
    　　或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数３～８の飽和炭化水素環を形成してもよく；
    　　Ｒ２は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は９～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ２は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ３は、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は５～１０員の完全不飽和複素環式基を示し、ここで、該Ｒ３は、置換基を有していてもよく、またさらに芳香族炭化水素環の隣接する炭素原子上に２つの置換基を有する場合には、それらは各々が結合する炭素原子と一緒になって当該環に縮合する、置換基を有していてもよい４～８員の飽和又は部分不飽和の炭化水素環又は複素環を形成してもよく；
    　　Ｒ４は、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    （ただし、Ｘ２が酸素原子、Ｘ３が－ＮＨ－、Ｘ４が水素原子、Ｒ１が－ＣＨ２－、Ｒ２がフェニル基、Ｒ３が４－メチルフェニル基、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｘ１は酸素原子である。）］
    で表されるスルホンアミド化合物又はその塩を含む、免疫チェックポイント分子調節剤の抗腫瘍効果の増強剤。
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