WO2020221839A1 - Composition à base de gomme gellane et de phényléphrine, procédé de fabrication et utilisation comme produit ophtalmique - Google Patents

Composition à base de gomme gellane et de phényléphrine, procédé de fabrication et utilisation comme produit ophtalmique Download PDF

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WO2020221839A1
WO2020221839A1 PCT/EP2020/061979 EP2020061979W WO2020221839A1 WO 2020221839 A1 WO2020221839 A1 WO 2020221839A1 EP 2020061979 W EP2020061979 W EP 2020061979W WO 2020221839 A1 WO2020221839 A1 WO 2020221839A1
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WO
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composition
phenylephrine
composition according
eye
gellan gum
Prior art date
Application number
PCT/EP2020/061979
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English (en)
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Pierre-Louis DESTRUEL
Vincent Boudy
Ni ZENG
Nathalie Mignet
Marc Maury
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Unither Pharmaceuticals
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Publication date
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Priority to CA3138316A priority patent/CA3138316A1/fr
Priority to US17/608,207 priority patent/US20220211644A1/en
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Definitions

  • the invention relates to a particular composition capable of gelation when it is deposited on the eye, and its use as an ophthalmic product, in particular for inducing mydriasis of the eye.
  • a subject of the invention is also a particular process for manufacturing such a composition.
  • mydriasis Several molecules are known capable of causing mydriasis.
  • Phenylephrine is an ⁇ -adrenergic receptor agonist with a higher affinity for ⁇ 1 receptors, the latter being mainly located in the pupil. It makes it possible to obtain an active mydriasis by the contraction of the radial dilator muscle. Phenylephrine is generally used in eye drops under the name Neosynephrine ® .
  • tropicamide a competitive antagonist of M4 receptors, the latter being mainly located in the iris.
  • the mydriatic effect of tropicamide is observed 10 minutes after the installation of the first drop of eye drops.
  • Tropicamide is generally used in eye drops under the name Mydriaticum ® .
  • Two other molecules can be used to induce mydriasis:
  • the most traditional method consists of the combination of two eye drops in liquid solution (Mydriaticum ® : tropicamide 0.5% and Neosynephrine ® 10%: phenylephrine 10%).
  • administration in the form of conventional eye drops generally leads to a very low ocular bioavailability of tropicamide and phenylephrine.
  • the physiological defense mechanisms of the eye in particular eyelid blinking and nasolacrimal drainage, cause rapid elimination of the ocular surface which decreases the duration of the mydriasis effect which must be compensated by repeated administrations over time .
  • To induce effective mydriasis it takes 30 to 45 minutes, administer three to five drops of the eye drops with an interval of 5 minutes between each drop.
  • Another method relies on the administration of a solid insert of phenylephrine and tropicamide.
  • the insert is an osmotic tablet, placed in the inferior conjunctival cul-de-sac by a healthcare professional, and must remain in place for 30 to 45 minutes to obtain the expected mydriatic effect.
  • the insert must then be removed by a healthcare professional within a maximum of 2 hours following administration. The time taken to take charge of the patient is therefore also long and the cost of the osmotic tablet is high.
  • a third method which consists of an intracameral injection of tropicamide, phenylephrine and lidocaine which has recently been put on the market.
  • the objective of the present invention is to meet this need and to overcome the drawbacks of the prior art by providing a composition capable of gelling on contact with the eye.
  • the subject of the invention is a composition comprising at least gellan gum and phenylephrine.
  • the combination of at least these two molecules allows the composition to be in liquid form and to gel on contact with the eye due to a variation in the ionic environment.
  • the liquid phase allows the composition to spread and have a larger absorption surface than the solid forms and the gel phase makes it possible to prolong the residence time of the composition on the ocular surface.
  • This allows easy administration and high ocular bioavailability of phenylephrine and any other molecules present in the composition.
  • the composition due in particular to its low viscosity, advantageously has a low industrial manufacturing cost.
  • a subject of the invention is a composition in the form of a solution having a viscosity of less than or equal to 500 mPa.s. at a temperature between 20 and 25 ° C, comprising at least:
  • a regulating agent for gelation chosen from sodium citrate, organic acids, salts of organic acids and their mixtures.
  • a subject of the invention is therefore also the use of the composition for its use as a non-therapeutic ophthalmic product, in particular mydriatic, or the composition for its use for the treatment of certain ophthalmic pathologies.
  • the composition according to the invention makes it possible to obtain an effective mydriasis in a single administration, one or two drops in liquid form, against several instillations (2 to 8 drops) for the conventional eye drops of the prior art.
  • the amount of phenylephrine and also of tropicamide when it is present is 4 to 8 times less than that required when using eye drops according to the prior art, and therefore exposure to the risk of side effects. local and systemic is less for the patient.
  • the invention makes it possible to obtain an optimum intensity and duration of mydriasis in less than 10 minutes. In addition, it is not necessary to resort to highly qualified personnel since a single instillation of the composition according to the invention into the eye is sufficient to obtain an effective mydriasis.
  • the invention therefore relates to an ophthalmic composition
  • ophthalmic composition comprising at least gellan gum and phenylephrine.
  • ophthalmic is meant suitable for use in the eye of a human being or an animal.
  • a subject of the invention is a composition in the form of a solution having a viscosity of less than or equal to 500 mPa.s. at a temperature between 20 and 25 ° C, comprising at least:
  • a regulating agent for gelation chosen from sodium citrate, organic acids, salts of organic acids and their mixtures.
  • the composition also comprises a solvent, preferably water.
  • the composition is in the form of a solution with a low viscosity, namely a viscosity less than or equal to 500 mPa.s, at a temperature between 20 and 25 ° C, preferably a viscosity between 10 mPa.s and 500 mPa.s, at a temperature between 20 and 25 ° C.
  • the composition according to the invention can exhibit the characteristic of being shear-thinning, that is to say that its viscosity varies when the product is sheared.
  • the composition according to the invention has:
  • the composition when it is deposited on the surface of an eye, the composition is transformed into gelled form under the effect of the mono and divalent cations contained in the tear fluid, in particular calcium and magnesium.
  • the composition according to the invention On reaching the surface of the eye, the composition according to the invention thus exhibits a phase transition, passing from the liquid state to the gel state.
  • This in situ gelation allows an extension of the residence time of the composition according to the invention on the ocular surface.
  • a liquid-gel phase transition is obtained despite a decrease in ionic strength at the time of administration.
  • This tonicity is linked in particular to the presence of at least one gelation regulator chosen from sodium citrate, organic acids and salts of organic acids.
  • the composition according to the invention immediately changes from a liquid state to a gel state.
  • This rapid gelation kinetics makes it possible to prevent the elimination of the composition in the liquid state.
  • the composition according to the invention is capable of remaining in contact with the ocular surface for a long time while preserving its mechanical and rheological properties despite the dilution in the tear fluid and the eyelid blink. This prolonged contact is reinforced by a phenomenon of mucoadhesion.
  • the mydriatic activity of phenylephrine and the activities of any other active molecules present in the composition are preserved.
  • the composition according to the invention is harmless to the ocular surface and does not interfere with the vision of the patient.
  • the gellan gum is deacetylated gum.
  • the deacetylated form makes it possible to obtain a transparent gel. It may be for example KELCOGEL CG-LA ® .
  • the gellan gum can optionally be acetylated gellan gum. It can be for example KELCOGEL CG-HA ® .
  • the composition according to the invention preferably comprises at most 0.6% of gellan gum (percentage by weight of gellan gum / volume of composition), in particular from 0.05 to 0.6% (inclusive), in particular from 0.1 to 0.6% (inclusive), and in particular from 0.1% to 0.5% (inclusive).
  • the composition according to the invention comprises from 0.05 to 0.25% of gellan gum (percentage by weight of gellan gum / volume of composition), in particular between 0.1 and 0.5%.
  • the composition according to the invention preferably comprises at least 0.1% of phenylephrine (percentage by weight of phenylephrine / volume of composition), even more preferably between 0.1 to 10%. These phenylephrine concentrations are compatible with the association of the molecule with gellan gum in the composition according to the invention, and also make it possible to obtain an effective mydriatic effect without undesirable effects.
  • phenylephrine is a salt of phenylephrine and in particular phenylephrine hydrochloride.
  • the composition according to the invention also comprises an agent for regulating gelation to promote the gelation phase when the composition is deposited on the eye.
  • the composition according to the invention preferably comprises at least one agent for regulating gelation chosen in particular from sodium citrate, organic acids, salts of organic acids and their mixtures. It is preferably sodium citrate.
  • the sodium citrate allows better hydration of the gellan gum chains during the preparation of the stock solution. Its properties as a cation chelator allow it to capture the residual cations contained in gellan gum. Thus, in the absence of cations, the gellan gum chains are more extended and the polymer is better hydrated.
  • the gelation regulator chosen from sodium citrate, organic acids, organic acid salts and mixtures thereof is preferably present between 0.01 and 0.2% (inclusive) by weight of regulator for gelation (sodium citrate and / or organic acids and / or salts of organic acids and / or their mixtures) / volume of composition.
  • the composition according to the invention may optionally comprise at least one other gelling regulating agent, preferably chosen from chelating (or chelating) agents and their mixtures.
  • the chelating agent is preferably present between 0.01 and 0.2% (inclusive) by weight of chelating agent / volume of composition.
  • the presence of a chelating agent makes it possible to reduce the degradation of phenylephrine, which is sensitive to oxidation.
  • composition according to the invention can also comprise at least one antioxidant agent. It can be, for example, ascorbic acid, malic acid, citric acid or their sodium equivalents, sodium ascorbate, sodium maleate, EDTA, or sodium citrate.
  • composition according to the invention can also comprise other constituents, in particular tropicamide, for its synergistic mydriatic action with phenylephrine.
  • tropicamide is present in the composition in an amount of at least 0.1% (percentage by weight of tropicamide / volume of composition), even more preferably the composition comprises from 0.1 to 10% (inclusive) of tropicamide.
  • the composition according to the invention can also comprise at least one cellulosic derivative. It may be preferably hydroxyethylcellulose (e.g., Natrosol 250M ®, ® Natrosol 250G) and / or hydroxypropylmethylcellulose. Cellulose derivatives, and in particular hydroxyethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, are well tolerated and combined with gellan gum exhibit suitable viscosity and texture properties. They make it possible to further improve the viscosity, the mucoadhesion and the release properties of the active molecules of the compositions according to the invention.
  • hydroxyethylcellulose e.g., Natrosol 250M ®, ® Natrosol 250G
  • hydroxypropylmethylcellulose e.g., Natrosol 250M ®, ® Natrosol 250G
  • Cellulose derivatives, and in particular hydroxyethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are well tolerated and combined with gellan gum exhibit suitable viscos
  • the cellulose derivatives are present in an amount of 0 to 2% (inclusive) by weight of cellulose derivatives / volume of composition, even more preferably from 0 to 1% (inclusive).
  • the composition according to the invention comprises 0 to 1% of hydroxyethylcellulose and 0 to 1% of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the composition according to the invention can be obtained by any suitable manufacturing / preparation process.
  • composition according to the invention is obtained by carrying out a preparation process which comprises the following steps:
  • a solution A comprising at least gellan gum and a gelation regulator chosen from sodium citrate, organic acids, salts of organic acids and their mixtures, and optionally also a chelating agent and / or an organic acid and / or an antioxidant and / or water,
  • solution containing the gellan gum (solution A) is poured into the solution containing the phenylephrine (solution B).
  • solution A the solution containing the gellan gum
  • solution B the solution containing the phenylephrine
  • solution A is prepared by carrying out the following steps:
  • solution B is prepared by carrying out the following steps:
  • the mixture of solution A and solution B is carried out by carrying out the following steps:
  • composition according to the invention is preferably stored in single-dose containers suitable for ophthalmic use. They are preferably stored at ambient temperature and / or under conditions allowing their conservation until use.
  • the composition according to the invention can be used as an ophthalmic product, in particular as a non-therapeutic ophthalmic product.
  • the invention is therefore aimed at such a use. This is because the composition is characterized in that it gels when it is deposited on the surface of the eye under the effect of the mono and divalent cations contained in the tear fluid.
  • a subject of the invention is the use of a composition as described above as a mydriatic ophthalmic product.
  • the composition according to the invention can be used in the eye of a human being or an animal to induce mydriasis, in particular before an operation of said eye or before an examination of said eye.
  • the composition according to the invention can be used to induce mydriasis in less than 10 minutes, and which lasts more than 120 minutes.
  • the use according to the invention preferably consists in applying at least one drop in the eye. Indeed, a single drop is enough to induce mydriasis quickly and for a long time.
  • the composition according to the invention can be used as a medicament in the treatment of ocular pathologies, and in particularly in the treatment of uveal inflammation (anterior and posterior uveitis, uveal reactions secondary to trauma or to surgery, to prevent or stop the formation of posterior synechiae) and / or keratitis.
  • uveal inflammation anterior and posterior uveitis, uveal reactions secondary to trauma or to surgery, to prevent or stop the formation of posterior synechiae
  • / or keratitis a medicament in the treatment of ocular pathologies, and in particularly in the treatment of uveal inflammation (anterior and posterior uveitis, uveal reactions secondary to trauma or to surgery, to prevent or stop the formation of posterior synechiae) and / or keratitis.
  • the induced dilation makes it possible to treat these pathologies.
  • Example 1 example of gellan - phenylephrine composition
  • Example 1 The composition of Example 1 consists of:
  • composition is obtained by carrying out the following steps:
  • Example 2 example of gellan - phenylephrine composition
  • Example 2 The composition of Example 2 consists of:
  • composition is obtained by carrying out the following steps:
  • Example 3 example of gellan - phenylephrine composition
  • Example 3 The composition of Example 3 consists of:
  • composition is obtained by carrying out the following steps:
  • Example 4 example of gellan - phenylephrine composition
  • Example 4 The composition of Example 4 consists of:
  • composition is obtained by carrying out the following steps:
  • Example 5 example of gellan - phenylephrine composition
  • Example 5 The composition of Example 5 consists of:
  • composition is obtained by carrying out the following steps:
  • compositions A, B and C were evaluated with regard to pH, osmolarity and transparency and their rheological properties, as well as their viscosity and their gelling power.
  • the percentage of light transmittance in the visible light spectrum of 400 to 800 nm wavelength against water as a reference was measured using a UV-Vis Perkin-Elmer Lambda 25 spectrometer. The measurements were performed in triplicate and the mean ⁇ SD value for each composition was calculated.
  • the osmolarity of the compositions was tested using an automatic osmometer. Prior to use, the device was calibrated with sterile distilled water (0 mOsm / L) and a standard solution of 300 mOsm / L. The measurements were performed in triplicate and the mean ⁇ SD value for each composition was calculated.
  • the geometry was a steel cone / plane stainless steel (diameter 50 mm, angle 1 ° and air gap 100 miti), which provided a homogeneous shear of the sample.
  • the cone was fitted with a solvent trap to prevent evaporation during measurement. Thanks to the Peltier diodes which were placed in the lower part of the plate, it was possible to control the temperature with an accuracy of 0.1 ° C.
  • ⁇ is the shear rate (s-1),
  • hq is the zero shear viscosity (mPa.s)
  • h is the viscosity at infinite shear (mPa.s)
  • m is Cross's constant, it is dimensionless and is a measure of the degree of dependence of viscosity on the shear rate. A value of zero for m indicates Newtonian behavior while values of m tending towards 1 indicate an increase in shear thinning behavior.
  • compositions according to the invention were liquid or in gel, with or without STF.
  • a gel state (solid type) is observed when tanô ⁇ 1. Beyond this critical gel point, the preparations do not necessarily appear to be cohesive but can be in the form of fluid gel also referred to as “weak gel.” This behavior is highly desirable with regard to ocular delivery.
  • compositions according to the invention exhibit similar pH and osmolarities. With pH values between 6.45 and 6.50, the pH values are slightly acidic but sufficiently close to neutral and are within the appropriate pH range for use in ophthalmology.
  • osmolarity values of 430-440 mOsm / L have been found. At first glance, these results show a relatively large deviation from isotonicity (300-320 mOsm / L). However, these high osmolarity values are almost only due to the high proportion of phenylephrine hydrochloride in the compositions, which is necessary to achieve mydriasis.
  • the osmolarity of commercially available mydriatic eye drops containing 10% phenylephrine hydrochloride has been shown to be greater than 900 mOsm / L. Consequently, while being relatively higher than the physiological osmolarity, the osmolarities of the compositions according to the invention are optimized and reduced by half compared to the mydriatic eye drops used in the prior art.
  • the percentage of light transmittance of the compositions according to the invention is greater than 90% over the entire visible range, which makes them suitable for ophthalmic use. Furthermore, increasing the HEC concentration revealed a slight decrease in transparency, which can be attributed to the intrinsic properties of the polymer.
  • compositions according to the invention exhibit flow behaviors and viscosities suitable for ocular administration.
  • composition A exhibits very low viscosity under high shear rates, but it is restored almost instantaneously when the shearing is stopped.
  • compositions B and C with the viscosity regulating agent are more suitable because they exhibit higher viscosities with high shear rates, followed by delayed and incomplete recovery on standing.
  • the shear thinning behavior presents real advantages for the compositions intended to remain on the ocular surface. It allows a high viscosity at rest when the eye is open and low viscosity under the eyelid shear, thus avoiding irritation and discomfort.
  • the three compositions according to the invention exhibit a liquid-type behavior with very low values of storage and loss moduli and phase angle tangents greater than 1.
  • the liquid-type behavior prior to administration is a prerequisite for in situ gelling delivery systems allowing good flow and the ability to form drops.
  • the compositions according to the invention are suitable for easy, safe and reproducible ocular administration.
  • compositions according to the invention After addition of STF, the compositions according to the invention have undergone a liquid / gel transition. Indeed, the storage moduli were increased by S0 times and the tangents of the phase angle observed are less than 1. These measurements made it possible to evaluate the gelation in vitro due to the ionic interactions between the compositions according to the invention. and the mono and divalent cations of tear fluid.
  • compositions according to the invention were subjected to a series of blinks simulated eyes (i.e. at high shear rates followed by rest periods) to predict rheological behavior over time on the ocular surface.
  • the first test measures the viscosity during the rest intervals following the blinks. With each simulated blink, the viscosities reached a minimum due to shear thinning behavior, and were then recovered during the rest periods. The results corresponding to the shear cycles (viscosity) are presented in Table 8.
  • compositions B and C exhibit lower viscosities than composition A which was the least viscous composition originally.
  • Composition A exhibits a tan d ⁇ 1 throughout the ten cycles.
  • the gel network resists the high shear of the simulated blink and the composition A remains in the gel state.
  • Composition B also remains in the gel state throughout the ten cycles, except when the shear rate is high.
  • Composition C exhibits a tan d ⁇ 1 during the rest period of the first two cycles and is subsequently destructured.
  • hydrogels could be retained by interacting with mucins associated with the ocular surface, which would increase ocular retention time.
  • compositions according to the invention therefore exhibit numerous advantages in comparison with the eye drops of the prior art, in particular as regards their capacity to increase the residence time on the ocular surface for more than 3 hours, and therefore their bioavailability. This increased bioavailability leads to better efficacy of the treatment while allowing a reduction in the frequency of administration and therefore in the quantity of drug administered.
  • compositions according to the invention exhibit reduced side effects with reduced absorption at the systemic level.
  • the adapter consists of two basic components: a reservoir in which the product is introduced and a ring in which the membrane is held. 1200 ⁇ L of hydrogel was placed in the reservoir and the ring, once fitted with a cellulose acetate membrane (0.45 ⁇ m), was screwed onto the reservoir with a specific tool. The adapter was then slipped into the cylindrical part of the cell with the membrane facing down. A closed system was also applied. The flow rate was set at 15 ml / min. The testing procedure was the same as described previously in the standard cell.
  • the release of active ingredients from semi-solid forms is a complex phenomenon. Two main mechanisms are generally involved. The release can be governed either by fickian diffusion (case I) or by relaxation / erosion of the system (transport case II). In many cases, both mechanisms are involved and the release is therefore called abnormal.
  • the Peppas-Sahlin model was used to quantify the contribution of diffusion and erosion to the release of actives from an in situ gelling delivery system.
  • the Peppas-Sahlin equation can be transformed. Percentages of diffusion and percentages of erosion at time t were obtained by Zeng's equations, assuming a value of 0.5 for the geometry of the system.
  • the similarity factor f2 a model independent method, was calculated for the pairwise comparison of all release profiles. First, a comparison of the release performance between PHE and TPC was made. Then, comparisons between compositions A, B and C were made at each flow rate.
  • the FDA recommends a model independent approach. This involves studying the similarity factor f2, which makes it possible to easily compare profiles.
  • a value of 100 for the factor f2 means that the two profiles compared are completely identical and a value of 50 corresponds to a difference of 10% at all points in time. Thus, two profiles are considered to be similar (ie less than 10% difference) if the value of f2 is between 50 and 100.
  • the values of f2 obtained by comparing the release profiles of PHE and of TPC of compositions A, B and C at three different flow rates are summarized in Table 14 (Similarity factor f2: pairwise comparison of active release profiles at flow rates of 3, 8 and 15 mL / min. Intra- comparison. composition of PHE and TPC release profiles, inter-composition comparison of PHE release profiles and inter-composition comparison of TPC release profiles).
  • HCE human corneal epithelial cell line
  • Dulbecco's essential medium EGF, Les Ulis, France
  • Ebio fetal calf serum
  • Eurobio fetal calf serum
  • Eurobio glutamine
  • Eurobio penicillin and streptomycin
  • Cultures were maintained at 37 ° C in 5% CO 2 in a humidified incubator. All wells were seeded with the same number of cells (9 x 10 4 cells / ml solution). After 24 hours the cells have reached about 70% to 80% confluency. The cells were washed with PBS and incubated for 30 minutes with 100 ⁇ l of gels in situ.
  • the Neutral Red test (Fluka, Buchs, Switzerland) is a cell viability test based on the ability of viable cells to incorporate neutral red, which is a weak cationic dye that readily penetrates cell membranes by nonionic diffusion and s 'accumulates in lysosomes. It binds to anionic sites in the lysosomal matrix.
  • the integrity of the lysosomal membrane is closely related to the viability of the cells and is assessed by the fluorescence of neutral red (excitation at 535 nm; emission at 600 nm) [30] After 3 hours of incubation at 37 ° C, the cells were washed with PBS and incubated with 200 ⁇ L per well of neutral red solution (50 ⁇ g / mL), according to the validated protocol of Borenfreund and Puerner. After 3 hours of incubation at 37 ° C in a humid atmosphere with 5% CO 2, the wells were washed with PBS to remove any remaining unincorporated dye.
  • the dye was then released from the cells using 200 ⁇ L of lysis solution per well (1% acetic acid, 50% ethanol, and 49% dH2O), then fluorescence was measured using a fluorometer for microplates (Safire; Tecan, Lyon, France).
  • compositions according to the invention induce a significant reduction in viability when they are applied to HCE cells (p ⁇ 0.001), without recovery after 24 hours.
  • 1.29% NaCl control solution which exhibited an osmolarity value of
  • compositions A, B and C were not considered to be the parameter inducing toxicity.
  • compositions A, B and C were tested.
  • a significant decrease in viability was observed (p ⁇ 0.001), similar to those observed for compositions A, B and C (p> 0.05).
  • commercially available PHE (Neosynephrine ® 10%) and TPC (Mydriaticum ® 0.5%) eye drops were tested individually. Again, Neosynephrine ® 10% induced a significant reduction in viability with values similar to those of compositions A, B and C (p> 0.05). Mydriaticum ® 0.5% induced a smaller decrease in cell viability, but this was still not greater than 39.3 ⁇ 16.1%. Therefore, the apparent toxicity exhibited by compositions A, B and C should be due to the toxicity induced mainly by PHE but also by TPC.
  • compositions A ', B' and C ' were altered by the in situ gel compositions without PHE and TPC (compositions A ', B' and C ') and remained greater than 100%.
  • the neutral red assay showed no significant difference in viability after exposure to compositions A ', B' and C 'and to untreated cells (p> 0.05). Consequently, the developed administration systems did not induce toxicity, which was due to the active ingredients. Nevertheless, the FDA and GEMA, among others, have widely used and approved the use of PHE and TPC. In addition, PHE and TPC are used as a one-time mydriatic treatment and are not intended for chronic ocular administration. Thus, the toxicity of the developed compositions was not greater than that of commercially available eye drops. Additionally, ocular toxicity could be reduced due to the lower amount of PHE and TPC that might be required to induce effective mydriasis using in situ gelling delivery systems.
  • compositions according to the invention on the dilation of the pupil and on the persistence at the site of administration.
  • a drop of preparation was carefully administered into the conjunctival cul-de-sac of the animal using a plastic Pasteur pipette.
  • the contralateral eye was not treated and used as a control.
  • the volume of the drops of different compositions as well as of the control solution was measured and no significant variation was observed (from 28.6 ⁇ 0.8 pL to 30.1 ⁇ 1.2 pL).
  • a flexible slider was placed on the rabbit's cheek and images of both eyes were recorded using a Canon EOS 350D equipped with a Canon EF 100mm f / 2.8 macro lens providing zoom and focus. autofocus allowing the eye region to be captured with great precision and then to focus on the regions of interest.
  • the rabbits were placed under surgical lighting (Halux LED 20 P SX, Derungs medical lighting) in order to maintain constant illumination of the eye and to avoid physiological variations in mydriasis.
  • the acquisitions were made before administration (reference image) and up to five hours after administration of the composition.
  • compositions according to the invention A, B and C were compared with a control solution (CTRL) (5% phenylephrine and 0.5% tropicamide, in sterile water) and with commercially available eye drops (CED) : Mydryaticum ® (tropicamide 0.5%) and Neosynephrine ® (hydrochloride of phenylephrine 10%).
  • CED eye drops
  • Mydryaticum ® tropicamide 0.5%)
  • Neosynephrine ® hydroochloride of phenylephrine 10%
  • Effective mydriasis is defined by an increase of 5 mm or more in the diameter of the pupil from the reference diameter (tO) and by the absence of a pupil reflex.
  • compositions A, B and C provide effective mydriasis in less than 10 minutes and maintain sufficient expansion for more than 3 hours.
  • the control solution achieved effective mydriasis in about 20 minutes and maintained a sufficient effect for less than an hour. It is important to note that a drop of the compositions developed according to the invention contains the same amount of PHE and TPC as a drop of control solution. Therefore, the same amount of PHE and TPC was instilled.
  • compositions according to the invention allowed an effective mydriasis after the administration of a single drop.
  • sufficient mydriasis was obtained faster than with the reference protocol.
  • the intensity and duration of mydriasis induced by compositions A, B and C were similar to those obtained after administration of CED.
  • compositions according to the invention can be considered as promising alternatives to existing treatments.
  • Effective mydriasis can be induced after the instillation of a single drop of liquid, which gelates upon administration to the ocular surface, increasing the residence time and sustained release of the drug, significantly increasing bioavailability.
  • the invention results in a decrease in the risk of side effects.
  • local irritations to the ocular surface region could be reduced because the total amount of active ingredient required to induce mydriasis was smaller using the in situ gelling delivery systems developed over CED.
  • PHE and TPC have shown significant cytotoxicity on human corneal epithelial cells.
  • discomfort resulting in an increased blink rate was observed after the administration of one drop of phenylephrine (Neosynephrine ® 10%) (5 to 6 additional blinks within 30 seconds of administration). No increase in the blinking frequency or any feeling of discomfort was observed after the administration of compositions A, B and C.
  • This effect could be due to the high osmolarity (> 900 mOsm / L) of the phenylephrine eye drops.
  • a tingling sensation has been reported on numerous occasions in humans after administration of this eye drops [44]
  • Patient comfort could therefore be improved by the use of in situ gelling delivery systems.
  • the systemic side effects could be reduced due to the decreased elimination of the drug from the ocular surface potentially absorbed systemically. This is because the increased ocular residence time allowed PHE and TPC to be retained on the ocular surface region, which would lead to a greater amount of drug absorbed locally.
  • gelling, viscosifying and / or mucoadhesive polymers such as poloxamers, carbomers, alginates, or xanthan gum have been tested.
  • the poloxamers exhibit a gelation dependent on the concentration and on the temperature, which is not suitable for ocular applications according to the present invention because the dilution effect in the presence of tear fluid causes a great variability in the gelation temperature.
  • Xanthan gum causes gelation of preparations even before their use. This gelation is due in particular to the ionic interactions between the ionized phenylephrine and the negative charges of the xanthan gum chains.
  • Carbomers are pH-gelling polymers. They are in viscous liquid form at acidic pH and gel at neutral pH. Administration of an acidic solution to the eye is not optimal for patient tolerance and comfort.

Abstract

L'invention concerne une composition spécifique comprenant notamment au moins de la gomme gellane et la phényléphrine. Elle a également pour objet un procédé de fabrication particulier d'une telle composition et ses utilisations en particulier comme produit ophtalmique mydriatique.

Description

COMPOSITION À BASE DE GOMME GELLANE ET DE PHÉNYLÉPHRINE, PROCÉDÉ DE FABRICATION ET UTILISATION COMME PRODUIT OPHTALMIQUE
L'invention concerne une composition particulière capable de se gélifier lorsqu'elle est déposée sur l'œil, et son utilisation comme produit ophtalmique notamment pour induire une mydriase de l'œil. L'invention a également pour objet un procédé de fabrication particulier d'une telle composition.
De nombreux examens ophtalmiques ou de chirurgies oculaires, comme la chirurgie de la cataracte, nécessitent une dilatation de la pupille également connue sous le nom de mydriase. On connaît plusieurs molécules capables de provoquer une mydriase.
C'est le cas notamment de la phényléphrine et plus particulièrement du chlorhydrate de phényléphrine. La phényléphrine est un agoniste des récepteurs a-adrénergiques avec une affinité supérieure pour les récepteurs al, ceux-ci étant majoritairement situés au niveau de la pupille. Elle permet l'obtention d'une mydriase active par la contraction du muscle dilatateur radiaire. La phényléphrine est généralement utilisée en collyre sous le nom de Néosynéphrine®.
Une autre molécule connue pour son effet mydriatique est le tropicamide, un antagoniste compétitif des récepteurs M4, ceux-ci étant majoritairement situés au niveau de l'iris. L'effet mydriatique du tropicamide est observé 10 minutes après l'installation de la première goutte de collyre. Le tropicamide est généralement utilisé en collyre sous le nom de Mydriaticum®. Deux autres molécules peuvent être utilisées pour induire une mydriase :
- l'atropine mais elle présente des effets indésirables importants au niveau systémique, - le cyclopentolate, mais il présente un effet de courte durée et bloque l'accommodation visuelle.
Classiquement, pour réaliser une dilatation pupillaire, il est connu d'utiliser l'association de la phényléphrine et du tropicamide. Cette association agit en synergie pour permettre une dilatation efficace de la pupille. Différentes méthodes sont connues pour utiliser ces molécules en vue d'induire une mydriase.
La méthode la plus classique consiste en l'association de deux collyres en solution liquide (Mydriaticum® : tropicamide 0,5% et Néosynéphrine® 10% : phényléphrine 10%). Toutefois l'administration sous forme de collyres conventionnels conduit généralement à une très faible biodisponibilité oculaire du tropicamide et de la phényléphrine. Les mécanismes de défense physiologique de l'œil, notamment le clignement palpébral et le drainage naso-lacrymal, provoquent une élimination rapide de la surface oculaire qui diminue la durée de l'effet de mydriase qui doit être compensé par des administrations répétées dans le temps. Pour induire une mydriase efficace, il faut durant 30 à 45 minutes, administrer trois à cinq gouttes du collyre avec un intervalle de 5 minutes entre chaque goutte. Il s'agit donc d'un protocole contraignant qui conduit à un temps de prise en charge élevé des patients, à l'administration d'une trop grande quantité de produit et à un coût important en temps infirmier pour les structures hospitalières. En outre, les mécanismes de défense physiologiques de l'œil entraînent également une absorption élevée au niveau systémique pouvant conduire à des effets secondaires. En particulier, la présence de phényléphrine au niveau systémique provoque une forte vasoconstriction et une bradycardie réflexe pouvant être graves chez les patients déjà atteints d'insuffisance ou d'arythmie cardiaque.
Une autre méthode repose sur l'administration d'un insert solide de phényléphrine et de tropicamide. L'insert est un comprimé osmotique, placé dans le cul-de-sac conjonctival inférieur par un professionnel de santé, et devant rester en place pendant 30 à 45 minutes pour obtenir l'effet mydriatique attendu. L'insert doit ensuite être retiré par un professionnel de santé dans un délai maximum de 2 heures suivant l'administration. Le temps de prise en charge du patient est donc là aussi important et le coût du comprimé osmotique est élevé. Enfin, il existe une troisième méthode qui consiste en une injection intracamérulaire de tropicamide, de phényléphrine et de lidocaïne qui a récemment été mise sur le marché. Ce produit ne peut toutefois pas être utilisé pour des examens de routine et n'est préconisé qu'en phase pré-opératoire du fait de son mode d'administration et de la présence d'un anesthésique dans sa composition. De plus l'injection intraoculaire, même pour une mydriase pré-opératoire, constitue un geste compliqué amenant un risque pour le patient et présente un coût important.
Aussi, il existe un besoin important pour un produit capable de présenter un effet mydriatique efficace et rapide, facile d'utilisation et peu coûteux.
L'objectif de la présente invention est de répondre à ce besoin et pallier les inconvénients de l'art antérieur en proposant une composition capable de se gélifier au contact de l'œil. A cet effet l'invention a pour objet une composition comprenant au moins de la gomme gellane et la phényléphrine. L'association d'au moins ces deux molécules permet à la composition de se présenter sous forme liquide et de se gélifier au contact de l'œil du fait d'une variation de l'environnement ionique. Ainsi, la phase liquide permet à la composition de s'étaler et de présenter une plus grande surface d'absorption que les formes solides et la phase gel permet de prolonger le temps de résidence de la composition sur la surface oculaire. Ceci permet une administration aisée et une biodisponibilité oculaire élevée de la phényléphrine et des éventuelles autres molécules présentes dans la composition. De plus la composition, du fait notamment de sa faible viscosité, présente avantageusement un faible coût de fabrication industriel.
En particulier l'invention a pour objet une composition se présentant sous forme d'une solution présentant une viscosité inférieure ou égale à 500 mPa.s. à une température comprise entre 20 et 25°C, comprenant au moins :
- de la gomme gellane, et
- la phényléphrine, et
- un agent régulateur de la gélification choisi parmi le citrate de sodium, les acides organiques, les sels d'acides organiques et leurs mélanges.
L'invention a par conséquent également pour objet l'utilisation de la composition pour son utilisation comme produit ophtalmique non thérapeutique, notamment mydriatique, ou la composition pour son utilisation pour le traitement de certaines pathologies ophtalmiques. Avantageusement, la composition selon l'invention permet d'obtenir une mydriase efficace en une administration unique, une ou deux gouttes sous forme liquide, contre plusieurs instillations (2 à 8 gouttes) pour les collyres conventionnels de l'art antérieur. Ainsi, la quantité de phényléphrine et également de tropicamide lorsqu'il est présent, est 4 à 8 fois moins importante que celle nécessaire lors de l'utilisation de collyres selon l'art antérieur, et donc l'exposition aux risques d'effets secondaires locaux et systémiques est moindre pour le patient. De plus l'invention permet d'obtenir en moins de 10 minutes une intensité et une durée de mydriase optimale. En outre, il n'est pas nécessaire de recourir à du personnel hautement qualifié car une seule instillation de la composition selon l'invention dans l'œil suffit pour obtenir une mydriase efficace.
L'utilisation selon l'invention est par conséquent aisée, sécurisée et reproductible. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description en détails de l'invention qui va suivre.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
L'invention se rapporte donc à une composition ophtalmique comprenant au moins de la gomme gellane et la phényléphrine. Par ophtalmique on entend adaptée à une utilisation dans l'œil d'un être humain ou d'un animal.
En particulier l'invention a pour objet une composition se présentant sous forme d'une solution présentant une viscosité inférieure ou égale à 500 mPa.s. à une température comprise entre 20 et 25°C, comprenant au moins :
- de la gomme gellane, et
- la phényléphrine, et
- un agent régulateur de la gélification choisi parmi le citrate de sodium, les acides organiques, les sels d'acides organiques et leurs mélanges.
Préférentiellement la composition comprend également un solvant, de façon préférée de l'eau.
La composition se présente sous forme d'une solution avec une faible viscosité, à savoir une viscosité inférieure ou égale à 500 mPa.s, à une température comprise entre 20 et 25°C, préférentiellement une viscosité comprise entre 10 mPa.s et 500 mPa.s, à une température comprise entre 20 et 25°C. La composition selon l'invention peut présenter la caractéristique d'être rhéofluidifiante c'est-à-dire que sa viscosité varie lorsque le produit est cisaillé. Préférentiellement, la composition selon l'invention présente :
- à cisaillement faible une viscosité de 300 à 400 mPa.s à 25 °C,
- à cisaillement élevé, une viscosité de 3 à 50 mPa.s à 25 °C.
Toutes les analyses rhéologiques ont été effectuées sur un rhéomètre Anton Paar MCR102 et toutes les données ont été analysées à l'aide d'un logiciel dédié. La géométrie était un cône / plan en acier inoxydable (diamètre 50 mm, angle 1 ° et entrefer 100 pm), qui fournissait un cisaillement homogène de l'échantillon. Le cône était équipé d'un piège à solvant pour éviter l'évaporation pendant la mesure. Grâce aux diodes Peltier placées dans la partie inférieure de la plaque, il était possible de contrôler la température avec une précision de 0,1 °C. Toutes les valeurs de viscosité présentées dans ce document ont été obtenues par cette méthode. La solution est capable de se gélifier lorsque son environnement ionique change. Ainsi lorsqu'elle est déposée à la surface d'un œil, la composition se transforme sous forme gélifiée sous l'effet des cations mono et divalents contenus dans le liquide lacrymal, notamment le calcium et le magnésium. En atteignant la surface de l'œil, la composition selon l'invention présente ainsi une transition de phase, passant de l'état liquide à l'état de gel. Cette gélification in situ permet une prolongation du temps de résidence de la composition selon l'invention sur la surface oculaire. De façon surprenante, on obtient une transition de phase liquide-gel malgré une diminution de la force ionique au moment de l'administration. Ceci est possible car la composition selon l'invention présente une tonicité plus élevée que celle du liquide lacrymal et par conséquent il y a gélification lors d'une réduction de la force ionique. Cette tonicité est liée en particulier à la présence d'au moins un régulateur de gélification choisi parmi le citrate de sodium, les acides organiques et les sels d'acides d'organiques.
La phase liquide permet avantageusement :
- une productibilité, une sécurité et une facilité d'administration dans l'œil,
- un étalement et une augmentation de la surface de contact,
- une fabrication et une stérilisation facilitées.
La phase gel permet avantageusement :
- une mucoadhésion,
- un temps de rétention sur la surface oculaire prolongé,
- une libération prolongée et contrôlée.
Une fois administrée, la composition selon l'invention passe immédiatement d'un état liquide à un état gel. Cette cinétique de gélification rapide permet d'empêcher l'élimination de la composition à l'état liquide. En outre la composition selon l'invention est capable de rester longtemps au contact de la surface oculaire en préservant ses propriétés mécaniques et rhéologiques malgré la dilution dans le fluide lacrymal et le clignement palpébral. Ce contact prolongé est renforcé par un phénomène de mucoadhésion. Ces caractéristiques permettent une libération rapide et prolongée dans le temps de la phényléphrine et des éventuelles autres molécules actives à une concentration efficace.
Selon un autre avantage, l'activité mydriatique de la phényléphrine et les activités des éventuelles autres molécules actives présentes dans la composition, sont préservées. De plus, la composition selon l'invention présente une innocuité pour la surface oculaire et ne gêne pas la vision du patient.
Toutes ces caractéristiques et avantages sont liés au choix particulier de la gomme gellane combinée à la phényléphrine. Il existe en effet de nombreux polymères connus pour être utilisés dans des solutions capables de se gélifier, mais seule la gomme gellane permet de répondre à l'ensemble de ces caractéristiques :
- elle constitue un vecteur de choix pour l'administration oculaire de substances actives,
- elle est d'origine biologique et de nature saccharidique si bien qu'elle est biocompatible et biodégradable,
- c'est un polyélectrolyte chargé négativement à pH neutre grâce aux groupements acétates et glycérates présents sur ses unités tétrasaccharidiques,
- elle est soluble en milieux aqueux où ses chaînes polysaccharidiques s'organisent en réseau tridimensionnel temporaire et réversible procurant des propriétés viscoélastiques adaptées, même à très faible concentration,
- son caractère rhéofluidifiant permet une bonne tolérance locale en diminuant le risque d'irritation lors du clignement palpébral et son comportement non thixotrope lui permet de se restructurer et de retrouver sa viscosité initiale après chaque cisaillement de la paupière,
- elle présente un pouvoir mucoadhésif,
- sa viscosité et son élasticité favorisent sa persistance au niveau de la surface oculaire et permettent un temps de résidence prolongé,
- elle forme un gel clair et transparent qui permet un maintien de la vision du patient,
- elle forme un réseau matriciel lors de sa gélification en présence de cations qui lui confère des propriétés de libération prolongée,
- elle présente une innocuité au niveau oculaire.
Préférentiellement la gomme gellane est de la gomme désacétylée. La forme désacétylée permet d'obtenir un gel transparent. Il peut s'agir par exemple de KELCOGEL CG-LA®. La gomme gellane peut-être éventuellement de la gomme gellane acétylée. Il peut s'agir pa r exemple de KELCOGEL CG-HA®.
La composition selon l'invention comprend préférentiellement au plus 0,6% de gomme gellane (pourcentage en poids de gomme gellane / volume de composition), en particulier de 0,05 à 0,6% (inclus), notamment de 0,1 à 0,6% (inclus), et notamment de 0,1% à 0,5% (inclus). Très préférentiellement la composition selon l'invention comprend de 0,05 à 0,25% de gomme de gellane (pourcentage en poids de gomme gellane / volume de composition), notamment entre 0,1 et 0,5%.
Ces concentrations en gomme gellane sont préférées pour obtenir les effets et caractéristiques de la composition selon l'invention.
La composition selon l'invention comprend préférentiellement au moins 0,1% de phényléphrine (pourcentage en poids de phényléphrine / volume de composition), encore plus préférentiellement entre 0,1 à 10%. Ces concentrations en phényléphrine, sont compatibles avec l'association de la molécule à la gomme gellane dans la composition selon l'invention, et permettent également d'obtenir un effet mydriatique efficace sans effet indésirable.
Selon un mode de réalisation adapté la phényléphrine est un sel de phényléphrine et en particulier le chlorhydrate de phényléphrine.
En plus de la gomme gellane, de la phényléphrine et de l'éventuel solvant, la composition selon l'invention comprend également un agent régulateur de la gélification pour favoriser la phase de gélification lorsque la composition est déposée sur l'œil. La composition selon l'invention comprend préférentiellement au moins un agent régulateur de la gélification choisi en particulier parmi le citrate de sodium, les acides organiques, les sels d'acides organiques et leurs mélanges. Il s'agit préférentiellement du citrate de sodium. Le citrate de sodium permet une meilleure hydratation des chaînes de gomme gellane lors de la préparation de la solution mère. Ses propriétés d'agent chélateur des cations lui permettent de capter les cations résiduels contenus dans la gomme gellane. Ainsi, en l'absence de cations, les chaînes de gomme gellane sont plus étendues et le polymère est mieux hydraté. Cela confère des meilleures propriétés de gélification et une viscosité plus élevée à la composition. Cela permet aussi une diminution de la température d'hydratation de la gomme gellane. En outre la présence du citrate de sodium permet de diminuer la dégradation de la phényléphrine qui est sensible à l'oxydation.
L'agent régulateur de la gélification choisi parmi le citrate de sodium, les acides organiques, les sels d'acides organiques et leurs mélanges est présent préférentiellement entre 0,01 et 0,2% (inclus) en poids d'agent régulateur de la gélification (citrate de sodium et/ou acides organiques et/ou les sels d'acides organiques et/ou leurs mélanges) / volume de composition. En plus de cet ou ces agents régulateurs de la gélification, la composition selon l'invention peut éventuellement comprendre au moins un autre agent régulateur de la gélification, préférentiellement choisi parmi les agents chélateurs (ou chélatants) et leurs mélanges. L'agent chélatant est présent préférentiellement entre 0,01 et 0,2% (inclus) en poids d'agent chélatant / volume de composition.
Il peut s'agir par exemple :
- de l'EDTA,
- de tartrates de sodium, potassium ou calcium ou d'acides tartriques,
- de citrates de potassium, de magnésium ou d'acide citrique.
Avantageusement la présence d'agent chélateur permet de diminuer la dégradation de la phényléphrine qui est sensible à l'oxydation.
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins un agent anti oxydant. Il peut s'agir par exemple de l'acide ascorbique, de l'acide malique, de l'acide citrique ou de leurs équivalents sodés, ascorbate de sodium, maléate de sodium, de l'EDTA, ou du citrate de sodium.
La composition selon l'invention peut comprendre également d'autres constituants notamment du tropicamide pour son action synergique mydriatique avec la phényléphrine. Préférentiellement, le tropicamide est présent dans la composition à raison d'au moins 0,1% (pourcentage en poids de tropicamide / volume de composition), encore plus préférentiellement la composition comprend de 0,1 à 10% (inclus) de tropicamide.
La composition selon l'invention peut comprendre également au moins un dérivé cellulosique. Il peut s'agir préférentiellement de l'hydroxyéthylcellulose (par exemple NATROSOL 250M®, NATROSOL 250G®) et/ou l'hydroxypropylméthylcellulose. Les dérivés cellulosiques, et en particulier l'hydroxyéthylcellulose et hydroxypropylméthylcellulose sont bien tolérés et combinés à la gomme gellane présentent des propriétés de viscosité et de texture appropriées. Ils permettent d'améliorer encore la viscosité, la mucoadhésion et les propriétés de libération des molécules actives des compositions selon l'invention. Préférentiellement les dérivés cellulosiques sont présents à raison de 0 à 2% (inclus) en poids de dérivés cellulosiques / volume de composition, encore plus préférentiellement de 0 à 1% (inclus). Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend 0 à 1% d'hydroxyéthylcellulose et 0 à 1% d'hydroxypropylméthylcellulose. La composition selon l'invention peut être obtenue par tous procédés de fabrication / préparation adaptés.
Préférentiellement, la composition selon l'invention est obtenue par la mise en oeuvre d'un procédé de préparation qui comprend les étapes suivantes :
- préparation d'une solution A comprenant au moins de la gomme gellane et un agent régulateur de la gélification choisi parmi le citrate de sodium, les acides organiques, les sels d'acides organiques et leurs mélanges, et éventuellement également un agent chélatant et/ou un acide organique et/ou un agent anti-oxydant et/ou de l'eau,
- préparation d'une solution B comprenant au moins de la phényléphrine, et éventuellement également du tropicamide et/ou un dérivé cellulosique et/ou de l'eau.
- mélanger la solution A et la solution B, la solution A représentant entre 20 et 40% et la solution B entre 60 et 80%, les pourcentages étant donnés en poids du poids total du mélange des deux solutions.
Très préférentiellement la solution contenant la gomme gellane (solution A) est versée dans la solution contenant la phényléphrine (solution B). Ceci permet d'obtenir une préparation homogène, transparente, fluide et de faible viscosité.
De façon préférée, la solution A est préparée par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
* dissoudre dans l'eau la gomme gellane et l'agent régulateur de la gélification choisi parmi le citrate de sodium, les acides organiques, les sels d'acides organiques et leurs mélanges, et éventuellement l'agent chélatant et/ou l'agent anti-oxydant, préférentiellement sous agitation,
* chauffer la solution entre 60°C et 90°C, préférentiellement sous agitation,
* laisser sous agitation pendant 1 à 15 minutes,
* arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'à ce que la température atteigne 15°C à 30°C,
* éventuellement filtration stérilisante, préférentiellement avec un filtre de porosité inférieur ou égal à 0,22pm.
De façon préférée, la solution B est préparée par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
* dissoudre dans l'eau la phényléphrine et éventuellement le tropicamide,
* mettre sous agitation entre 1 et 3 heures jusqu'à dissolution complète,
* éventuellement dissoudre le dérivé cellulosique, * éventuellement filtration stérilisante, préférentiellement avec un filtre de porosité inférieur ou égal à 0,22pm.
De façon préférée, le mélange de la solution A et de la solution B est réalisé par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
* placer la solution A sous agitation, préférentiellement une agitation lente pour plus d'homogénéité,
* ajouter la solution B, sous agitation, préférentiellement une agitation lente pour plus d'homogénéité,
* laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
La composition selon l'invention est préférentiellement stockée dans des contenants unidoses adaptés à une utilisation ophtalmique. Ils sont préférentiellement stockés à température ambiante et/ou dans des conditions permettant leur conservation jusqu'à utilisation.
La composition selon l'invention peut être utilisée comme produit ophtalmique en particulier comme produit ophtalmique non thérapeutique. L'invention vise donc une telle utilisation. En effet, la composition est caractérisée en ce qu'elle se gélifie lorsqu'elle est déposée à la surface de l'œil sous l'effet des cations mono et divalents contenus dans le liquide lacrymal. En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment comme produit ophtalmique mydriatique. En effet, la composition selon l'invention peut être utilisée dans l'œil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase, en particulier avant une opération dudit œil ou avant un examen dudit œil. La composition selon l'invention peut être utilisée pour induire une mydriase en moins de 10 minutes, et qui dure plus de 120 minutes.
L'utilisation selon l'invention consiste préférentiellement à appliquer au moins une goutte dans l'œil. En effet, une seule goutte suffit à induire une mydriase rapidement et de longue durée.
Indépendamment de son utilisation non thérapeutique pour induire une dilatation de la pupille préalablement à un examen ou une opération de l'œil afin de faciliter ces interventions, la composition selon l'invention peut être utilisée comme médicament dans le traitement de pathologies oculaires, et en particulier dans le traitement d'inflammations uvéales (uvéite antérieure et postérieure, réactions uvéales secondaires à un traumatisme ou à une chirurgie, pour prévenir ou arrêter la formation de synéchies postérieures) et/ou des kératites. En effet la dilatation induite permet de traiter ces pathologies.
L'invention est à présent illustrée par des exemples de compositions selon l'invention et par des résultats d'essais démontrant l'effet de l'invention en particulier l'effet mydriatique.
EXEMPLES
Exemple 1 : exemple de composition gellane - phényléphrine
La composition de l'exemple 1 est constituée par :
- gomme gellane : 0,5%
- citrate de sodium : 0,05%
- phényléphrine : 9%
- eau : QSP
La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- Préparation d'une solution A dans une cuve 1 :
* dissoudre la gomme gellane et le citrate de sodium dans l'eau sous agitation,
* chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation,
* laisser sous agitation pendant 5 minutes,
* arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante,
* transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Préparation d'une solution B dans une cuve 2 :
* dissoudre la phényléphrine dans l'eau,
* laisser sous agitation pendant lh45 environ jusqu'à dissolution complète,
* transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Mélange final dans une cuve 3 :
* placer la solution A sous agitation,
* ajouter la solution B sous agitation,
* laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
Exemple 2 : exemple de composition gellane - phényléphrine
La composition de l'exemple 2 est constituée par :
- gomme gellane : 0,2%
- - citrate de sodium : 0,08%
- hydroxyéthylcellulose 0,1% et/ou hydroxypropylméthylcellulose 0,1% - phényléphrine : 9%
- eau : QSP
La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- Préparation d'une solution A dans une cuve 1 :
* dissoudre la gomme gellane et le citrate de sodium dans l'eau sous agitation,
* chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation,
* laisser sous agitation pendant 5 minutes,
* arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante,
* transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Préparation d'une solution B dans une cuve 2 :
* dissoudre la phényléphrine dans l'eau,
* laisser sous agitation pendant lh45 environ jusqu'à dissolution complète,
* dissoudre l'hydroxyéthylcellulose et/ou l'hydroxypropylméthylcellulose sous agitation,
* transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Mélange final dans une cuve 3 :
* placer la solution A sous agitation,
* ajouter la solution B sous agitation,
* laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
Exemple 3 : exemple de composition gellane - phényléphrine
La composition de l'exemple 3 est constituée par :
- gomme gellane : 0,2%
- citrate de sodium : 0,1%
- phényléphrine : 7%
- tropicamide : 0,5%
- eau : QSP
La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- Préparation d'une solution A dans une cuve 1 :
* dissoudre la gomme gellane et le citrate de sodium dans l'eau sous agitation,
* chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation,
* laisser sous agitation pendant 5 minutes,
* arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante, * transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Préparation d'une solution B dans une cuve 2 :
* dissoudre la phényléphrine et le tropicamide dans l'eau,
* laisser sous agitation pendant 2h00 environ jusqu'à dissolution complète,
* transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Mélange final dans une cuve 3 :
* placer la solution A sous agitation,
* ajouter la solution B sous agitation,
* laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
Exemple 4 : exemple de composition gellane - phényléphrine
La composition de l'exemple 4 est constituée par :
- gomme gellane : 0,2%
- citrate de sodium : 0,05%
- phényléphrine : 8%
- tropicamide : 0,6%
- eau : QSP
La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- Préparation d'une solution A dans une cuve 1 :
* dissoudre la gomme gellane et le citrate de sodium dans l'eau sous agitation,
* chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation,
* laisser sous agitation pendant 5 minutes,
* arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante,
* transfert vers une cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Préparation d'une solution B dans une cuve 2 :
* dissoudre la phényléphrine et le tropicamide dans l'eau,
* laisser sous agitation pendant 2h00 environ jusqu'à dissolution complète,
* transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Mélange final dans une cuve 3 :
* placer la solution A sous agitation,
* ajouter la solution B sous agitation,
* laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Exemple 5 : exemple de composition gellane - phényléphrine
La composition de l'exemple 5 est constituée par :
- gomme gellane : 0,15%
- citrate de sodium : 0,09%
- hydroxyéthylcellulose 0,25%
- phényléphrine : 5%
- tropicamide : 0,5%
- eau : QSP
La composition est obtenue par la mise en oeuvre des étapes suivantes :
- Préparation d'une solution A dans une cuve 1 :
* dissoudre la gomme gellane et le citrate de sodium dans l'eau sous agitation,
* chauffer la solution jusqu'à 75°C, sous agitation,
* laisser sous agitation pendant 4 minutes,
* arrêter le chauffage et laisser sous agitation jusqu'au retour à température ambiante,
* transfert vers une cuve B avec filtration stérilisante ;
- Préparation d'une solution B dans une cuve 2 :
* dissoudre la phényléphrine et le tropicamide dans l'eau,
* laisser sous agitation pendant 2h00 environ jusqu'à dissolution complète,
* dissoudre l'hydroxyéthylcellulose et/ou l'hydroxypropylméthylcellulose sous agitation,
* transfert vers la cuve 3 avec filtration stérilisante ;
- Mélange final dans une cuve 3 :
* placer la solution A sous agitation,
* ajouter la solution B sous agitation,
* laisser sous agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
ESSAIS ET RESULTATS
Dans les études présentées ci-dessous, trois compositions selon l'invention ont été testées. Elles sont présentées dans le tableau 1. [Tableau 1]
Figure imgf000016_0001
I. Etude in vitro démontrant l'état liquide de compositions selon l'invention avant
administration et leur gélification en présence de liquide lacrymal artificiel
Les compositions A, B et C ont été évaluées en ce qui concerne le pH, l'osmolarité et la transparence et leurs propriétés rhéologiques, ainsi que leur viscosité et leur pouvoir de gélification.
Transparence
Le pourcentage de transmittance de la lumière dans le spectre de la lumière visible de 400 à 800 nm de longueur d'onde contre l'eau comme référence a été mesurée à l'aide d'un appareil UV-Vis Perkin-Elmer spectromètre Lambda 25. Les mesures ont été effectuées en triple et la valeur moyenne ± SD pour chaque composition a été calculée.
Mesure du pH
Le pH des compositions a été mesuré en utilisant un pH-mètre préalablement étalonné. Les compositions ont été testées en triple pour le pH et la valeur moyenne ± SD a été calculée. Osmolarité
L'osmolarité des compositions a été testée à l'aide d'un osmomètre automatique. Avant l'utilisation, l'appareil a été étalonné avec de l'eau distillée stérile (0 mOsm/L) et une solution standard de 300 mOsm/L. Les mesures ont été effectuées en triple et la valeur moyenne ± SD pour chaque composition a été calculée.
Études rhéologiques
Toutes les analyses rhéologiques ont été effectuées sur un rhéomètre et toutes les données ont été analysées à l'aide d'un logiciel dédié. La géométrie était un cône / plan en acier inoxydable (diamètre 50 mm, angle 1 ° et entrefer 100 miti), qui fournissait un cisaillement homogène de l'échantillon. Le cône était équipé d'un piège à solvant pour éviter l'évaporation pendant la mesure. Grâce aux diodes Peltier qui ont été placées dans la partie inférieure de la plaque, il était possible de contrôler la température avec une précision de 0,1 °C.
Évaluation du comportement viscoélastique et de la gélification Les comportements viscoélastiques des systèmes de gélification in situ ont été évalués, avant et après addition de liquide lacrymal simulé (STF), à 25 et 35 °C respectivement. Des expériences oscillatoires ont été réalisées. Le module de stockage G' et le module de perte G” ont été mesurés. Des expériences ont été effectuées avec des valeurs de fréquence et d'amplitude appartenant à un régime linéaire viscoélastique où G' est resté invariant et où l'échantillon n'a pas été soumis à des modifications structurelles. La fréquence était de 1 Hz et l'amplitude de 0,1 %. Les résultats correspondent à la moyenne ± SD de n = 6 expériences. Le STF a été ajouté à un ratio de 7:30 correspondant au rapport entre le volume du liquide lacrymal physiologique et de la composition instillée en gouttes. Le volume physiologique du liquide lacrymal étant de 7 mI et le volume moyen d'une goutte de collyre de 30 mI. La composition du STF est présentée dans le Tableau 2.
[Tableau 2]
Figure imgf000017_0001
Comportement d'écoulement et viscosité
Les propriétés d'écoulement des gels in situ mentionnés précédemment ont été
déterminées après addition de STF à 35 °C. Après 2 min, le taux de cisaillement a été augmenté progressivement de 0,1 à 5000 s-1 (courbe ascendante). Ensuite, le taux de cisaillement a été maintenu à 5000 s-1 pendant 30 secondes et ensuite diminué
progressivement de 5000 à 0,1 s-1 (courbe descendante). Les résultats sont la moyenne ± SD de n = 6 expériences.
^ - 'ΐb' + ,.'ΐn-i
Les courbes de viscosité ont été ajustées selon l'équation croisée suivante.
Où h représente la viscosité apparente à un taux de cisaillement donné (mPa.s),
Ÿ est le taux de cisaillement (s-1),
hq est la viscosité à cisaillement nul (mPa.s),
h est la viscosité à cisaillement infini (mPa.s),
C est la constante (s) de temps et l'inverse, 1 / C, donne un taux de cisaillement critique qui est un indicateur utile du taux de cisaillement,
m est la constante de Cross, elle est sans dimension et est une mesure du degré de dépendance de la viscosité à la vitesse de cisaillement. Une valeur de zéro pour m, indique un comportement newtonien alors que les valeurs de m tendant vers 1 indiquent une augmentation du comportement d'amincissement par cisaillement.
Évaluation du comportement viscoélastique et de la gélification
Les expériences oscillatoires ont été principalement utilisées pour déterminer si les compositions selon l'invention étaient liquides ou en gel, avec ou sans STF.
Plus la valeur G' est élevée, plus le caractère élastique est prononcé. Inversement, plus la valeur G" est élevée, plus les propriétés visqueuses sont prononcées. Pour extrapoler, on peut considérer que lorsque la valeur G” est supérieure à la valeur G', la préparation présente un comportement visqueux dominant (c'est-à-dire semblable à un liquide). Inversement, lorsque la valeur G' est supérieure à la valeur G", la préparation présente un comportement élastique dominant (c'est-à-dire semblable à un solide). Ensuite, la tangente de l'angle de phase, un quantificateur utile de la présence et de l'étendue de l'élasticité dans un fluide peut être calculée comme suit : tanô = G " / G '. Ainsi, un état visqueux (de type liquide) est observé lorsque tanô > 1. Un état de gel (de type solide) est observé lorsque tanô < 1. Au-delà de ce point critique de gélification, les préparations n'apparaissent pas nécessairement comme cohésives mais peuvent être sous forme de gel fluide également appelé «gel faible». Ce comportement est très recherché en ce qui concerne l'administration oculaire.
Les valeurs de module de stockage (G'), de module de perte (G'') et de tangente de l'angle de phase (tanô) sont indiquées dans le tableau 7. Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux suivants (Tableau B : pH et osmolarité ; tableau 4 : transmittance ; tableaux 5 et 6 : viscosité et thixotropie ; tableau 7 : comportement viscoélastique et gélification).
[Tableau 3]
Figure imgf000019_0001
Les trois compositions selon l'invention présentent un pH et des osmolarités similaires. Avec des valeurs de pH comprises entre 6,45 et 6,50, les pH sont légèrement acides mais suffisamment proches de la neutralité et se situent dans la plage de pH appropriée pour une utilisation en ophtalmologie.
En ce qui concerne l'osmolarité, des valeurs de 430 à 440 mOsm/L ont été trouvées. À première vue, ces résultats montrent un écart relativement important par rapport à l'isotonicité (300-320 mOsm/L). Cependant, ces valeurs d'osmolarité élevées sont presque uniquement dues à la forte proportion de chlorhydrate de phényléphrine dans les compositions, ce qui est nécessaire pour obtenir une mydriase. Il a été montré que l'osmolarité des collyres mydriatiques disponibles dans le commerce contenant 10% de chlorhydrate de phényléphrine était supérieure à 900 mOsm/L. Par conséquent, tout en étant relativement plus élevées que l'osmolarité physiologique, les osmolarités des compositions selon l'invention sont optimisées et réduites de moitié par rapport aux collyres mydriatiques utilisés dans l'art antérieur.
[Tableau 4]
Figure imgf000020_0001
Le pourcentage de transmittance de la lumière des compositions selon l'invention est supérieur à 90% sur tout le domaine visible, ce qui les rend appropriées pour une utilisation ophtalmique. En outre, l'augmentation de la concentration en HEC a révélé une légère diminution de la transparence, qui peut être attribuée aux propriétés intrinsèques du polymère.
[Tableau 5]
Figure imgf000020_0002
[Tableau 6]
Figure imgf000021_0001
Les trois exemples de compositions selon l'invention présentent des comportements d'écoulement et des viscosités appropriés pour l'administration oculaire. D'une part, la composition A présente une très faible viscosité sous des taux de cisaillement élevés, mais elle est rétablie presque instantanément lorsque le cisaillement est arrêté. Les compositions B et C avec l'agent de régulation de la viscosité sont plus adaptées car elles présentent des viscosités plus élevées avec des taux de cisaillement élevés, suivies d'une récupération au repos retardée et incomplète. Le comportement rhéofluidifiant présente de réels avantages pour les compositions destinées à rester sur la surface oculaire. Il permet une forte viscosité au repos lorsque l'œil est ouvert et une faible viscosité sous le cisaillement de la paupière, évitant ainsi les irritations et les inconforts.
[Tableau 7]
Figure imgf000022_0001
Avant l'addition de STF, les trois compositions selon l'invention présentent un comportement de type liquide avec de très faibles valeurs de modules de stockage et de perte et des tangentes de l'angle de phase supérieures à 1. Le comportement de type liquide avant administration est une condition préalable aux systèmes d'administration gélifiant in situ permettant un bon écoulement et la capacité de former des gouttes. Ainsi, les compositions selon l'invention conviennent à une administration oculaire aisée, sûre et reproductible.
Après addition de STF, les compositions selon l'invention ont subi une transition liquide / gel. En effet, les modules de stockage ont été augmentés de S0 fois et les tangentes de l'angle de phase observées sont inférieures à 1. Ces mesures ont permis d'évaluer la gélification in vitro due aux interactions ioniques entre les compositions selon l'invention et les cations mono et divalents du liquide lacrymal.
II. Etude in vitro simulant le clignement palpébral afin de déterminer le comportement rhéologique des compositions selon l'invention sur la surface oculaire
Afin de compléter les observations précédentes, deux expériences rhéologiques ont été développées. Les compositions selon l'invention ont été soumises à une série de clignements simulés des yeux (c'est-à-dire à des taux de cisaillement élevés suivis de périodes de repos) afin de prédire le comportement rhéologique dans le temps sur la surface oculaire.
Mesures en rotation
Le premier test permet de mesurer la viscosité pendant les intervalles de repos suivant les clignements. À chaque clignement simulé, les viscosités ont atteint un minimum en raison du comportement rhéofluidifiant, puis ont été récupérées pendant les périodes de repos. Les résultats correspondant aux cycles de cisaillement (viscosité) sont présentés dans le tableau 8.
[Tableau 8]
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Les résultats sont en accord avec l'étude du comportement rhéologique et de la thixotropie. De plus, l'ordre de grandeur de la viscosité à 1 s-1 est le même que celui observé précédemment. En tant qu'hydrogel non thixotrope, la viscosité de la composition A a atteint un plateau à sa valeur initiale presque instantanément au cours des périodes de repos conduisant à une viscosité constante tout au long des dix cycles de clignements simulés. Au contraire, en tant qu'hydrogels thixotropes, les viscosités des compositions B et C se sont rétablies sans atteindre le plateau initial pendant les intervalles de repos. Ce retard a entraîné une légère perte de viscosité à chaque clignement. Ainsi, après deux cycles, les compositions B et C présentent des viscosités inférieures à la composition A qui était la composition la moins visqueuse à l'origine.
Mesures oscillatoires
Ce test permet de mesurer les modules de stockage (G') et de perte (G”) pendant les intervalles de repos. Le paramètre tanô a été utilisé pour évaluer l'état de gel des compositions. À chaque clignement simulé, tanô a atteint un maximum, en raison de la déstructuration partielle du réseau tridimensionnel du gel, puis a récupéré pendant les périodes de repos. Les résultats sont présentés dans le tableau 9.
[Tableau 9]
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
La composition A présente un tan d < 1 tout au long des dix cycles. Ainsi, le réseau de gel résiste au cisaillement élevé du clignement simulé et la composition A reste à l'état de gel.
La composition B reste également à l'état de gel tout au long des dix cycles, sauf au moment où le taux de cisaillement est élevé.
La composition C présente un tan d < 1 pendant la période de repos des deux premiers cycles et est déstructurée par la suite.
III. Etude in vitro visant à mettre en évidence la mucoadhésion de compositions selon l'invention
Test de résistance à la traction
Les forces maximales de détachement des hydrogels (Fmax) ont été mesurées et comparées en présence et en l'absence de film de mucine. Les résultats relatifs à la force de détachement sont présentés dans le tableau 10.
[Tableau 10]
Figure imgf000028_0002
Lorsque l'on compare les valeurs de Fmax en présence de mucine à celles sans mucine, exprimées ici par Fmax, une augmentation significative a été observée pour toutes les compositions selon l'invention (p <0,001).
Ceci indique une interaction positive entre les hydrogels et la mucine. Par conséquent, les hydrogels pourraient être retenus en interagissant avec les mucines associées à la surface oculaire, ce qui augmenterait le temps de rétention oculaire.
Les études et résultats présentés aux points I, Il et III montrent que toutes les compositions selon l'invention présentent des propriétés physico-chimiques appropriées pour une utilisation ophtalmique. Des viscosités et des capacités de gélification in situ appropriées ont été démontrées, de même qu'un comportement rhéofluidifiant favorable à l'administration oculaire en ce qui concerne le confort du patient. L'ajout optionnel de HEC permet d'améliorer la viscosité tout en diminuant la résistance des gels à la contrainte de cisaillement. En outre, la HEC a renforcé les propriétés mucoadhésives des compositions. Ensuite, le temps de résidence oculaire a été évalué in vivo, ce qui a permis de mieux comprendre l'importance de chaque paramètre. En effet, le temps de résidence oculaire résulte de la combinaison des effets de tous les paramètres évalués individuellement in vitro.
Les compositions selon l'invention présentent donc de nombreux avantages en comparaison avec les collyres de l'art antérieur en particulier en ce qui concerne leur capacité à augmenter le temps de résidence sur la surface oculaire pendant plus de 3 heures, et donc leur biodisponibilité. Cette biodisponibilité accrue conduit à une meilleure efficacité du traitement tout en permettant une diminution de la fréquence d'administration et donc de la quantité de médicament administrée. De plus, les compositions selon l'invention présentent des effets secondaires réduits avec une absorption réduite au niveau systémique.
IV. Etudes in vitro étudiant la libération des molécules actives à l'origine de l'effet mydriatique, à partir de méthodes avec ou sans membrane
Différentes études de libération in vitro de formes galéniques semi-solides ophtalmiques ont été réalisées à l'aide de différents appareils.
Toutes les expériences de libération de médicament ont été réalisées à l'aide d'un appareil USP 4 (cellule traversante) (USP-NF, 2013) avec deux modèles de cellules : la cellule standard sans membrane et un adaptateur pour formes semi-solides avec membrane. Cette étude a été réalisée pour étudier les profils de libération in vitro des compositions A, B et C et l'influence de la HEC sur les mécanismes de libération.
Du STF (pH 7,4) a été utilisé comme milieu de dissolution.
Evaluation de la libération de médicament in vitro à l'aide des cellules standard
Pour imiter l'environnement aqueux de la surface oculaire, six cellules standard d'un diamètre de 22,6 mm ont été utilisées dans toutes les expériences. Fonctionnant en configuration fermée, un système automatisé était relié à une pompe péristaltique. Les milieux de dissolution ont été échantillonnés manuellement et analysés par HPLC-UV. Dans chaque cellule, une bille de rubis de 5 mm de diamètre et des billes de verre de 1 mm de diamètre ont été placées à la base des cellules à circulation afin d'assurer un écoulement laminaire. Environ 300 pL d'hydrogel ont été placés dans le lit de billes de verre. Au cours de l'essai, 150 ml de STF ont été mis en circulation dans chaque cellule avec des débits de 3, 8 et 15 ml/min. Une température de 35 ± 0,5 °C a été maintenue tout au long de l'étude. Une solution aqueuse de PHE à 5% et de TPC à 0,5% a également été testée et utilisée comme référence. Les résultats sont la moyenne ± SD de n = 6 expériences. Les profils de libération de médicament obtenus avec la configuration fermée, c'est-à-dire le pourcentage cumulé de libération de médicament (Mt / Ml, %) par rapport au temps (t, min), ont été tracés.
Evaluation de la libération de médicament in vitro à l'aide de l'adaptateur semi-solide
Pour évaluer les profils de diffusion de PHE et de TPC à partir des hydrogels, un adaptateur pour les formes semi-solides («USP 36-NF 31: (1724)) produits pharmaceutiques semi-solides - tests de performance», 2013) a été utilisé. L'adaptateur a été conçu pour être utilisé avec la cellule de 22,6 mm de l'appareil USP 4.
L'adaptateur est constitué de deux composants de base : un réservoir dans lequel le produit est introduit et un anneau dans lequel la membrane est maintenue. 1200 pL d'hydrogel ont été placés dans le réservoir et l'anneau, une fois muni d'une membrane d'acétate de cellulose (0,45 pm), a été vissé sur le réservoir avec un outil spécifique. L'adaptateur a ensuite été glissé dans la partie cylindrique de la cellule avec la membrane tournée vers le bas. Un système fermé a également été appliqué. Le débit a été fixé à 15 ml/min. La procédure de test était la même que celle décrite précédemment dans la cellule standard.
La libération d'actifs à partir des formes semi-solides est un phénomène complexe. Deux mécanismes principaux sont généralement impliqués. La libération peut être régie soit par diffusion fickienne (cas I), soit par relaxation / érosion du système (transport cas II). Dans de nombreux cas, les deux mécanismes sont impliqués et la libération est donc appelée anormale.
Le modèle de Peppas-Sahlin a été utilisé pour quantifier la contribution de la diffusion et de l'érosion à la libération d'actifs d'un système de délivrance gélifiant in situ. L'équation de Peppas-Sahlin peut être transformée. Les pourcentages de diffusion et les pourcentages d'érosion au temps t ont été obtenus par les équations de Zeng, en supposant une valeur de 0,5 concernant la géométrie du système. Le facteur de similarité f2, une méthode indépendante du modèle, a été calculé pour la comparaison par paire de tous les profils de libération. Premièrement, une comparaison des performances de libération entre PHE et TPC a été effectuée. Ensuite, des comparaisons entre les compositions A, B et C ont été effectuées à chaque débit.
De plus, les temps de libération de 25%, 50% et 80% (T25, T50 et T80 respectivement) ont été calculés à partir de l'équation de Peppas-Sahlin.
Les résultats obtenus sans adaptateurs semi-solide sont présentés dans les tableaux 11 (BmL), 12 (8mL) et 13 (15mL).
[Tableau 11]
Figure imgf000031_0001
[Tableau 12]
Figure imgf000032_0001
[Tableau 13]
Figure imgf000033_0001
Les résultats ci-dessus ont montré que, dans les cellules de dissolution standard, sur les appareils USP 4 approuvés par la FDA, les systèmes d'administration gélifiants in situ présentaient une libération rapide mais prolongée dans le temps. Toutes les solutions de contrôle (CTRL) ont libéré plus de 80% des médicaments en moins de 10 minutes, alors que le temps de libération de 80% (T80) des compositions A, B et C était atteint entre 30 et 180 minutes en fonction du débit. La libération prolongée du médicament dans le temps peut s'expliquer par 2 phénomènes. Soit la libération du médicament de la matrice est due à la diffusion, soit la libération du médicament est le résultat de l'érosion de cette matrice. Une légère libération initiale a été observée, ce qui est un atout pour l'induction rapide de mydriase attendue après l'administration.
Pour comparer les profils de libération, la FDA recommande une approche indépendante du modèle. Il s'agit d'étudier le facteur de similarité f2, ce qui permet de comparer facilement des profils. Une valeur de 100 pour le facteur f2 signifie que les deux profils comparés sont complètement identiques et une valeur de 50 correspond à une différence de 10% sur tous les points dans le temps. Ainsi, deux profils sont considérés comme similaires (c'est-à-dire moins de 10% de différence) si la valeur de f2 est comprise entre 50 et 100. Les valeurs de f2 obtenues en comparant les profils de libération de PHE et de TPC des compositions A, B et C à trois débits différents sont résumées dans le tableau 14 (Facteur de similarité f2 : comparaison par paires des profils de libération d'actifs à des débits de 3, 8 et 15 mL/min. Comparaison intra-composition des profils de libération de PHE et de TPC, comparaison inter compositions des profils de libération de PHE et comparaison inter-compositions des profils de libération de TPC).
[Tableau 14]
Figure imgf000035_0001
Les temps pour 25, 50 et 80% de la quantité totale libérée ont également été calculés à partir de l'équation du modèle de Peppas-Sahlin et les valeurs moyennes sont présentées au tableau 15. Pour toutes les compositions selon l'invention, l'augmentation du débit a entraîné la diminution de T25, T50 et T80.
[Tableau 15]
Figure imgf000036_0001
V. Etude de la tolérance et de cytotoxicité sur cellules de cornée humaine, lignée HCE
Essai de cytotoxicité sur des cellules épithéliales cornéennes humaines
Une lignée de cellules épithéliales cornéennes humaines (HCE) a été cultivée dans le milieu essentiel de Dulbecco (Eurobio, Les Ulis, France) complétée avec 10% de sérum de veau fœtal (Eurobio), 1% de glutamine (Eurobio) et 1% de pénicilline et streptomycine (Eurobio). Les cultures ont été maintenues à 37 °C dans 5% de C02 dans un incubateur humidifié. Tous les puits ont été ensemencés avec le même nombre de cellules (solution à 9 x 104 cellules / ml). Au bout de 24 heures, les cellules ont atteint une confluence d'environ 70% à 80%. Les cellules ont été lavées avec du PBS et incubées pendant 30 minutes avec 100 pl de gels in situ. Des gels blancs (compositions A, B et C sans principes actifs), solution témoin de PHE à 5% et TPC à 0,5%, solution témoin de NaCI à 1,29% (présentant la même osmolarité que les gels in situ) et collyres disponibles dans le commerce (des doses unitaires stériles de Mydriaticum® à 0,5% et de Néosynephrine® à 10%) ont été utilisées comme témoins. Les cellules ont ensuite été lavées avec du PBS. Un test au rouge neutre a été effectué immédiatement après l'incubation et après 24 heures de récupération dans le milieu de culture. Les expériences ont été effectuées en triple.
Le test du rouge neutre (Fluka, Buchs, Suisse) est un test de viabilité cellulaire basé sur la capacité des cellules viables à incorporer du rouge neutre, qui est un colorant cationique faible qui pénètre facilement dans les membranes cellulaires par diffusion non ionique et s'accumule dans les lysosomes. Il se lie aux sites anioniques de la matrice lysosomale. L'intégrité de la membrane lysosomale est étroitement liée à la viabilité des cellules et est évaluée par la fluorescence du rouge neutre (excitation à 535 nm; émission à 600 nm) [30] Après 3 heures d'incubation à 37 °C, les cellules ont été lavées avec du PBS et incubées avec 200 pL par puits de solution de rouge neutre (50 pg / mL), conformément au protocole validé de Borenfreund et Puerner. Après 3 heures d'incubation à 37 ° C dans une atmosphère humide avec 5% de C02, les puits ont été lavés avec du PBS pour éliminer tout colorant non incorporé restant. Le colorant a ensuite été libéré des cellules en utilisant 200 pL de solution de lyse par puits (1% d'acide acétique, 50% d'éthanol et 49% de dH20), puis la fluorescence a été mesurée à l'aide d'un fluoromètre pour microplaques (Safire; Tecan, Lyon, France).
Les résultats du test de cytotoxicité sont présentés dans le tableau 16. [Tableau 16]
Figure imgf000038_0001
Premièrement, les compositions selon l'invention induisent une réduction significative de la viabilité lorsqu'elles sont appliquées sur des cellules HCE (p < 0,001), sans récupération après 24 heures. Pour la solution témoin de NaCI à 1,29% qui présentait une valeur d'osmolarité de
430 mOsm/L, aucun impact sur la viabilité cellulaire n'a été observé (viabilité de 98,7 ± 6,0%). Par conséquent, l'osmolarité relativement élevée des compositions A, B et C n'a pas été considérée comme le paramètre induisant une toxicité.
Ensuite, une solution de contrôle contenant 5% de PHE et 0,5% de TPC a été testée. Une diminution significative de la viabilité a été observée (p < 0,001), similaire à celles observées pour les compositions A, B et C (p > 0,05). De plus, des collyres de PHE (Néosynéphrine® 10%) et de TPC (Mydriaticum® 0,5%) disponibles dans le commerce ont été testés individuellement. De nouveau, Néosynéphrine® 10% a induit une réduction significative de la viabilité avec des valeurs similaires à celles des compositions A, B et C (p > 0,05). Mydriaticum® à 0,5% a induit une diminution plus faible de la viabilité des cellules, mais celle-ci n'était tout de même pas supérieure à 39,3 ± 16,1%. Par conséquent, la toxicité apparente présentée par les compositions A, B et C devrait être due à la toxicité induite principalement par la PHE mais également par le TPC.
Enfin, l'intégrité de la membrane cellulaire oculaire n'a pas été altérée par les compositions de gels in situ sans PHE et TPC (compositions A', B' et C') et est restée supérieure à 100%. Le dosage au rouge neutre n'indiquait aucune différence significative de viabilité après exposition aux compositions A', B' et C' et aux cellules non traitées (p> 0,05). En conséquence, les systèmes d'administration développés n'ont pas induit de toxicité, qui était due aux principes actifs. Néanmoins, la FDA et GEMA, entre autres, ont largement utilisé et approuvé l'utilisation de PHE et de TPC. De plus, la PHE et le TPC sont utilisés comme traitement mydriatique ponctuel et ne sont pas destinés aux administrations oculaires chroniques. Ainsi, la toxicité des compositions développées n'était pas supérieure à celle des collyres disponibles dans le commerce. En outre, la toxicité oculaire pourrait être réduite en raison de la quantité inférieure de PHE et de TPC qui pourrait être nécessaire pour induire une mydriase efficace en utilisant des systèmes d'administration gélifiants in situ.
VI. Etude in vivo en imagerie de l'efficacité des compositions selon l'invention sur la dilatation de la pupille et sur la persistance au niveau du site d'administration.
Les expériences in vivo ont été réalisées chez des lapins non anesthésiés et maintenus dans des boîtes de contention. Cependant, leur tête était libre de tout mouvement, de sorte que les mouvements normaux des paupières et des yeux étaient autorisés pendant les expériences.
Une goutte de préparation a été soigneusement administrée dans le cul-de-sac conjonctival de l'animal à l'aide d'une pipette Pasteur en plastique. L'œil controlatéral n'a pas été traité et utilisé comme témoin. Le volume des gouttes de différentes compositions ainsi que de la solution de contrôle a été mesuré et aucune variation significative n'a été constatée (de 28,6 ± 0,8 pL à 30,1 ± 1,2 pL). Une réglette flexible a été placée sur la joue du lapin et des images des deux yeux ont été enregistrées à l'aide d'un Canon EOS 350D équipé d'un objectif macro EF 100 mm f / 2.8 de Canon fournissant un zoom et une mise au point automatique permettant de capturer avec une très grande précision la région oculaire et ensuite de se concentrer sur les régions d'intérêt. Les lapins ont été placés sous un éclairage chirurgical (Halux LED 20 P SX, éclairage médical Derungs) afin de maintenir un éclairage constant de l'œil et d'éviter les variations physiologiques de la mydriase. Les acquisitions ont été effectuées avant l'administration (image de référence) et jusqu'à cinq heures après l'administration de la composition.
Les compositions selon l'invention A, B et C ont été comparées à une solution témoin (CTRL) (phényléphrine 5% et tropicamide 0,5%, dans de l'eau stérile) et à un collyre disponible dans le commerce (CED) : Mydryaticum® (tropicamide 0,5%) et Néosynéphrine® (chlorhydrate de phényléphrine 10%). Dans le cas des collyres commercialisés, un protocole standard utilisé cliniquement a été suivi : 4 gouttes de chaque collyre, espacées de cinq minutes ont été instillées de tO à 35 minutes. Les données cinétiques de la mydriase ont finalement été obtenues en analysant les images à l'aide du logiciel de traitement d'image open source Image J. Les diamètres de la pupille ont été mesurés et les diamètres moins le diamètre de référence ont été tracés en fonction du temps pour exprimer la dilatation de la pupille. L'aire sous courbe (AUC) a été calculée. Les résultats sont la moyenne ± l'écart type de n = 3 expériences réalisées sur trois lapins différents. Chaque lapin a eu une période minimale de lavage de 48 heures entre deux expériences.
À la fin du protocole, les lapins ont été placés en famille d'accueil par une association approuvée, aucun sacrifice n'était nécessaire.
Une mydriase efficace est définie par une augmentation de 5 mm ou plus du diamètre de la pupille par rapport au diamètre de référence (tO) et par l'absence de réflexe de la pupille.
Les compositions A, B et C permettent d'obtenir une mydriase efficace en moins de 10 minutes et maintiennent une dilatation suffisante pendant plus de 3 heures. Au contraire, la solution de contrôle a permis d'obtenir une mydriase efficace en environ 20 minutes et a maintenu un effet suffisant pendant moins d'une heure. Il est important de noter qu'une goutte des compositions développées selon l'invention contient la même quantité de PHE et de TPC qu'une goutte de solution de contrôle. Par conséquent, la même quantité de PHE et de TPC a été instillée.
La surface sous les courbes a été calculée et une différence significative a été observée entre les compositions A, B et C par rapport à la solution contrôle, mettant en évidence l'effet direct des compositions gélifiantes in situ sur la biodisponibilité (Tableau 17). Cette augmentation significative de la dilatation de la pupille pourrait s'expliquer par le temps de résidence prolongé et la libération prolongée de médicament précédemment évalués pour les systèmes de délivrance gélifiants in situ développés. [Tableau 17]
Figure imgf000041_0001
Les résultats sur le temps de résidence in vivo (Tableau 18), et la mydriase in vivo (Tableau 19) sont présentés ci-après.
[Tableau 18]
Figure imgf000041_0002
[Tableau 19]
Figure imgf000042_0001
Avec l'administration de CED, une mydriase efficace a été atteinte en environ 20 minutes et a été maintenue pendant B heures. À l'exception des 20 premières minutes où l'intensité de la mydriase consécutive à l'administration de CED était significativement inférieure à celle des compositions A, B et C, les profils d'intensité de la mydriase étaient alors comparables.
Toutes les compositions selon l'invention ont permis une mydriase efficace après l'administration d'une seule goutte. De plus, une mydriase suffisante a été obtenue plus rapidement qu'avec le protocole de référence. L'intensité et la durée de la mydriase induite par les compositions A, B et C étaient similaires à celles obtenues après l'administration de CED.
Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent être considérées comme des alternatives prometteuses aux traitements existants. Une mydriase efficace peut être induite après l'instillation d'une seule goutte de liquide, qui se gélifie lors de l'administration sur la surface oculaire, ce qui augmente le temps de résidence et la libération prolongée du médicament, augmentant considérablement la biodisponibilité.
De plus, les quantités de PHE et de TPC administrées selon le protocole CED étaient plus grandes respectivement de 8 et 4 fois. Néanmoins, la dilatation de la pupille a été plus lente à apparaître et n'a pas duré plus longtemps, ce qui met en évidence la biodisponibilité plus faible et le taux d'élimination plus élevé des actifs sur la surface oculaire après l'administration de collyres classiques.
Par conséquent, l'invention entraîne une diminution du risque d'effets secondaires. D'une part, les irritations locales de la région de la surface oculaire pourraient être réduites car la quantité totale d'ingrédients actifs requise pour induire la mydriase était plus petite en utilisant les systèmes d'administration gélifiants in situ développés par rapport au CED. La PHE et la TPC ont montré une cytotoxicité importante sur les cellules épithéliales cornéennes humaines. Au cours des expériences, une gêne entraînant une augmentation de la fréquence des clignements a été observée après l'administration d'une goutte de phényléphrine (Néosynéphrine® 10%) (5 à 6 clignements supplémentaires dans les 30 secondes suivant l'administration). Aucune augmentation de la fréquence de clignement ni aucune sensation de gêne n'a été observée après l'administration des compositions A, B et C. Cet effet pourrait être dû à la forte osmolarité (> 900 mOsm / L) des collyres de phényléphrine. Une sensation de picotements a été signalée à de nombreuses reprises chez l'homme après l'administration de ce collyre [44] Le confort du patient pourrait donc être amélioré par l'utilisation de systèmes d'administration gélifiants in situ. D'autre part, les effets secondaires systémiques pourraient être réduits du fait de la diminution de l'élimination du médicament de la surface oculaire potentiellement absorbée au niveau systémique. En effet, le temps de résidence oculaire accru permettait de retenir la PHE et le TPC sur la région de la surface oculaire, ce qui conduirait à une plus grande quantité de médicament absorbée localement.
Essais comparatifs avec d'autres polymères gélifiants
D'autres polymères gélifiants, viscosifiants et/ou mucoadhésifs tels que les poloxamères, les carbomères, les alginates, ou la gomme xanthane ont été testés.
Les poloxamères présentent une gélification dépendante de la concentration et de la température ce qui n'est pas adapté aux applications oculaires selon la présente invention car l'effet de dilution en présence de liquide lacrymal provoque une grande variabilité sur la température de gélification.
Les alginates gélifient uniquement en présence d'ions calcium. La concentration en calcium dans le liquide lacrymal est trop faible pour permettre une gélification adaptée aux applications envisagées et aux objectifs de la présente invention. La gomme xanthane entraîne une gélification des préparations avant même leur utilisation. Cette gélification est due notamment aux interactions ioniques entre la phényléphrine ionisée et les charges négatives des chaînes de gomme xanthane.
Les carbomères sont des polymères gélifiants en fonction du pH. Ils se présentent sous forme liquide visqueuse à pH acide et gélifient à pH neutre. L'administration d'une solution acide au niveau oculaire n'est pas optimale pour la tolérance et le confort du patient.

Claims

REVENDICATIONS
[Revendication 1] Composition se présentant sous forme d'une solution présentant une viscosité inférieure ou égale à 500 mPa.s. à une température comprise entre 20 et 25°C, comprenant au moins :
- de la gomme gellane, et
- la phényléphrine, et
- un agent régulateur de la gélification choisi parmi le citrate de sodium, les acides organiques, les sels d'acides organiques et leurs mélanges.
[Revendication 2] Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au plus 0,6% de gomme gellane, le pourcentage étant donné en poids de gomme gellane/volume de composition.
[Revendication 3] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,05 à 0,25% de gomme gellane, le pourcentage étant donné en poids de gomme gellane/volume de composition.
[Revendication 4] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 0,1% de phényléphrine, le pourcentage étant donné en poids de phényléphrine/volume de composition.
[Revendication 5] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 10% de phényléphrine, le pourcentage étant donné en poids de phényléphrine/volume de composition.
[Revendication 6] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre constituant en plus de la phényléphrine et de la gomme gellane.
[Revendication 7] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également le tropicamide.
[Revendication 8] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 0,1% de tropicamide, le pourcentage étant donné en poids de tropicamide / volume de composition.
[Revendication 9] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,1 à 10% de tropicamide, le pourcentage étant donné en poids de tropicamide / volume de composition.
[Revendication 10] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,01 et 0,2% de citrate de sodium ou d'acide organique ou d'un sel d'acide organique le pourcentage étant donné en poids par rapport au volume de la composition.
[Revendication 11] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre agent régulateur de la gélification et en ce que ledit agent régulateur de la gélification est choisi parmi les agents chélateurs et leurs mélanges.
[Revendication 12] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un agent anti-oxydant.
[Revendication 13] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un dérivé cellulosique.
[Revendication 14] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également l'hydroxyéthylcellulose et/ou l'hydroxypropylméthylcellulose.
[Revendication 15] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également de l'eau.
[Revendication 16] Composition selon l'une des précédentes revendications, pour son utilisation comme produit ophtalmique.
[Revendication 17] Composition pour son utilisation comme produit ophtalmique selon la revendication 16 caractérisée en ce qu'elle se gélifie lorsqu'elle est déposée à la surface de l'œil sous l'effet des cations mono et divalents contenus dans le liquide lacrymal.
[Revendication 18] Composition pour son utilisation selon la revendication 16 ou 17, comme produit ophtalmique mydriatique.
[Revendication 19] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 16 à 18, dans l'œil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase avant une opération dudit œil ou avant un examen dudit œil.
[Revendication 20] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 16 à 19, dans l'œil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase en moins de
10 minutes.
[Revendication 21] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 16 à 20, dans l'œil d'un être humain ou d'un animal pour induire une mydriase qui dure plus de 120 minutes.
[Revendication 22] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 16 à 21, caractérisée en ce qu'elle consiste à appliquer au moins une goutte dans l'œil.
[Revendication 23] Composition son utilisation selon la revendication 16, comme médicament dans le traitement de pathologies oculaires.
[Revendication 24] Composition pour son utilisation selon la précédente revendication, dans le traitement d'inflammations uvéales et/ou des kératites.
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