WO2020184816A1 - 신약 후보 물질 도출을 위한 데이터 처리 방법 - Google Patents

신약 후보 물질 도출을 위한 데이터 처리 방법 Download PDF

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WO2020184816A1
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drug
correlation
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배영우
진승현
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주식회사 메디리타
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Definitions

  • the present invention relates to a new drug development method, and more particularly, to a data processing method for deriving a new drug candidate substance from the human Omics database (OMICS Database).
  • OMICS Database human Omics database
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a data processing method for discovering new drug candidates.
  • Another technical problem to be solved by the present invention relates to a method of generating a multi-omics network having a hierarchical structure from a human body omics database (DB) and generating a refined knowledge network from the multi-omics network.
  • DB human body omics database
  • FIG. 1 is a block diagram of a data processing apparatus for discovering a new drug candidate, according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 2 is a flowchart illustrating a data processing method for discovering a new drug candidate substance by a data processing device, according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 3 shows a predetermined search word input according to an embodiment.
  • step S205 shows a DB matrix generated in step S205 according to an embodiment.
  • step S205 shows a DB matrix generated in step S205 according to an embodiment.
  • FIG. 6 is a first knowledge network according to an embodiment.
  • PC Participation coefficient
  • FIG. 8 is a second knowledge network generated from a search word "epilepsy syndrome" according to an embodiment.
  • FIG 9 shows an example in which an ohmic level (biological entity) is input, according to an embodiment.
  • FIG. 10 illustrates an example in which a correlation degree type is input according to an embodiment.
  • FIG. 11 is a block diagram of a data processing apparatus for discovering a new drug candidate, according to a further embodiment.
  • FIG. 12 is a flowchart illustrating a data processing method for discovering a new drug candidate substance by a data processing apparatus, according to an additional embodiment.
  • FIG. 13 is a flowchart of a method for a data processing device to search for a drug available path, according to an embodiment.
  • a data processing method for discovering new drug candidate substances performed in a data processing apparatus comprising: generating a DB matrix composed of a selected biological entity and a selected correlation type from an ohmics DB, receiving a search word, the DB matrix Extracting biological entities belonging to the search word and related to the search word, extracting a correlation between the search word and the biological entities from the DB matrix, the search word and the biological entities respectively As a node, and generating a first knowledge network connecting a plurality of nodes using a connection line according to a correlation between the search word and the biological entities or a correlation between the biological entities, the first Computing a graph theory index for each of the plurality of nodes of the knowledge network, and generating a second knowledge network using some nodes selected using the graph theory index among the plurality of nodes of the first knowledge network Including a step, wherein the search word includes at least one of a gene name, a protein name, a metabolite name, a symptom name, a disease name, a compound name,
  • Including the shortest path between nodes for at least one of the nodes, a clustering coefficient for each node, and a centrality coefficient for each node, and the weight of the connection line is different according to the category of the correlation diagram indicated by the connection line.
  • the shortest path between nodes is calculated by reflecting the set weight
  • the step of generating the second knowledge network includes the shortest path between nodes for each of the plurality of nodes constituting the first knowledge network.
  • the second knowledge network is established by calculating a standard score for at least one of the clustering coefficient for each node and the centrality coefficient for each node, and deleting a connection line between a node having the standard score less than a threshold value and a node less than the threshold value.
  • the standard score is a standard difference between an index value of a predetermined graph theory index for each node constituting the first knowledge network and an average index value of a graph theory index for a plurality of nodes constituting the first knowledge network. It is a value divided by an error, and the DB matrix may be generated so that the selected biological entities are disposed on each of a horizontal axis and a vertical axis, and the correlation type is displayed at a point where the horizontal axis and the vertical axis intersect.
  • the step of generating the second knowledge network includes randomly mixing all connection lines constituting the first knowledge network, and then calculating the standard score for each of the nodes of the first knowledge network, and the randomly mixing The number of times may be 1000 or more.
  • the generating of the second knowledge network may include deleting a node having one connection line among nodes constituting the first knowledge network, and a node having a clustering coefficient of 0 among nodes constituting the first knowledge network. It may further include the step of deleting.
  • the category of the correlation diagram may further include at least one of interaction, cause, present, and localize.
  • the step of extracting the drug possible path from the second knowledge network the step of extracting the drug possible path, the standard score of the proximity to each of the drug-disease nodes existing in the second knowledge network Selecting drug-disease node pairs smaller than a reference value, extracting paths in which intermediate nodes present in each of the paths are greater than or equal to a reference number from among paths to the selected drug-disease node pairs, and the extraction Among the extracted paths, a path in which a sum of centrality coefficients of intermediate nodes of the extracted paths is equal to or greater than a reference value may be extracted as the drug-enabled path.
  • a recording medium in which a program for executing the data processing method is recorded on a computer may be provided.
  • unit used in the specification may refer to a hardware component or circuit such as a Field Programmable Gate Array (FPGA) or an Application Specific Integrated Circuit (ASIC).
  • FPGA Field Programmable Gate Array
  • ASIC Application Specific Integrated Circuit
  • FIG. 1 is a block diagram of a data processing apparatus for discovering a new drug candidate according to an exemplary embodiment
  • FIG. 2 is a flowchart of a data processing method for discovering a new drug candidate by a data processing apparatus according to an exemplary embodiment.
  • a data processing apparatus 100 for discovering a new drug candidate includes a DB matrix generation unit 105, a search word receiving unit 110, a data extraction unit 120, a data generation unit 130, and a data processing unit ( 140), a data purification unit 150, an output unit 160, and a storage unit 170 may be included.
  • the data processing device 100 may include at least one computing device.
  • the data processing apparatus 100 may include at least one processor and at least one memory.
  • the DB matrix generation unit 105 is a DB for at least some of the levels of ohmics (biological entities) and a DB for at least some types of correlations from the ohmics DB 200.
  • a configured DB matrix can be generated (S205). Omix levels (biological entities) and types of correlations for generating the DB matrix can be selected by the user.
  • the DB matrix generation unit 105 receives at least some of the ohmic levels (biological entities) among a plurality of levels constituting the ohmics to generate the DB matrix, and a plurality of types of interrelationships constituting the ohmics At least some of the types of correlations may be input.
  • Omics are also called somatics. For example, there are genomics, transcriptomes, proteomics, metabolomics, epigenetics, and geology, and detailed anatomy and biological processes.
  • the conduction path (pathway), pharmacological class (pharmacological class), symptoms, diseases, compounds, drugs, side effects, etc. may include, but are not limited thereto.
  • Multiple ohmic levels are gene level, transcription level, protein level, metabolite level, epigene level, lipid level, anatomical structure level, biological pathway level, conduction pathway level, pharmacological hierarchy level, symptom level, disease level. , Compound level, drug level, side effect level, and the like, but are not limited thereto.
  • the anatomical structure may mean a tissue, an organ, etc.
  • the biological pathway is a series of cellular components such as location at the level of the intracellular structure, and molecular functions extracted from gene ontology. May be an event of, and the pharmacological layer may be a pharmacological effect, a mechanism of action.
  • interrelationships Multiple types of interrelationships are "interact”, “participate”, “covariate”, “regulate”, “associate”, “bind”, “Upregulate”, “cause”, “resemble”, “treat”, “downregulates”, “palliate”, “present )", “localize”, “include”, “express”, “decrease”, “increase”, etc., and identification number or identification by type Symbols can be given arbitrarily. The identification number or identification symbol for each type may be set by the user or may be automatically set.
  • the Omix DB 200 may be a big data DB, a DB outside the data processing apparatus 100 according to an embodiment of the present invention, and a global public DB that can be accessed by anyone or by an authorized person under predetermined conditions.
  • the ohmics DB 200 may pre-store information about an ohmic level (biological entity) and information about a degree of correlation between biological entities within the ohmic level.
  • the ohmics DB may include a DB for each ohmic level and a DB for each type of correlation.
  • the DB for each level of omics is, for example, gene DB, transcription DB, protein DB, metabolite DB, epigene DB, lipid DB, anatomical structure DB, biological pathway DB, conduction pathway DB, symptom DB, disease DB, It may include compound DB, drug DB, and side effect DB.
  • DB for each type of correlation is interaction DB, participate DB, covariate DB, regulate DB, associate DB, bind DB, and upregulate DB, cause DB, resemble DB, treatment DB, downregulates DB, palliate DB, present DB, localize DB, include It can include DB, expression DB, decrease DB, and increase DB.
  • These DBs can be managed and operated by integrating into one big data DB, or distributed and managed and operated.
  • FIG. 9 shows an example in which an ohmic level (biological entity) is input to generate a DB matrix according to an embodiment
  • FIG. 10 is a correlation diagram type input to generate a DB matrix according to an embodiment. Shows an example.
  • a screen in which a plurality of ohmic levels can be selected may be exposed through the output unit 160, and at least some of the ohmic levels may be selected through a user interface.
  • a screen in which a plurality of types of correlations can be selected may be exposed through the output unit 160, and at least some of the types of correlations among a plurality of types of correlations are displayed through a user interface. The type can be chosen.
  • FIG. 4 and 5 show examples of the DB matrix. If the user selects all ohmic levels (biological entities) and all correlation types of the ohmics DB to generate the DB matrix, the DB matrix may be generated as shown in FIG. 4. Referring to FIG. 4, selected ohmic levels (biological entities) are disposed on each of the horizontal and vertical axes, and selected types of correlations may be generated to be displayed at points where the horizontal and vertical axes intersect.
  • Gene gene level
  • Protein protein level
  • Lipid lipid level
  • metabolite level Metal-based metabolite level
  • Anatomical structure level Anatomy
  • biological pathway level Biological Process
  • cellular basis Cellular Component, Molecular Function, Drug Level, Side Effect, Disease Level, Pharmacological Class, and Symptom Level (Symptom) of the DB matrix.
  • the type of correlation between DBs is covariate (Co), control (Reg ), upregulation (U), binding (B), downregulation (D), association (A), similarity (R), treatment (T), relief (Pa), the DB matrix is as shown in FIG. Can be created.
  • the search word receiving unit 110 may receive a predetermined search word (S200).
  • the predetermined search word may be input through a user interface, and may include at least one of a gene name, a protein name, a metabolite name, a symptom name, a disease name, a compound name, and a drug name.
  • the user may input a drug called Bupropion as a search word or a disease called epilepsy syndrome as a search word through the search word receiving unit 110.
  • 3 shows an example in which a predetermined search word is input. Referring to FIG. 3, a screen for inputting a predetermined search word may be exposed through the output unit 160, and a predetermined search word may be input through a user interface. 3 shows an example of selecting a disease name as a category and inputting epilepsy syndrome as a predetermined search word.
  • the data extraction unit 120 extracts using the DB matrix generated at least one biological entity related to the predetermined search word received in step S200 (S210), and between the predetermined search word and the extracted biological entity. It can be extracted by using the DB matrix that generated the correlation (S220).
  • the biological entity may include at least one of genes, proteins, metabolites, symptoms, diseases, compounds, and drugs, and the level to which the predetermined search word belongs may be the same as or different from the ohmic level to which the biological entity belongs. You may. For example, as illustrated in FIG.
  • the biological entity extracted in step S210 is a gene associated with epilepsy syndrome, a protein associated with epilepsy syndrome, and a metabolite associated with epilepsy syndrome. , symptoms associated with epilepsy syndrome, diseases associated with epilepsy syndrome, compounds associated with epilepsy syndrome, and drugs associated with epilepsy syndrome.
  • the biological entity extracted in step S210 may include a plurality of biological entities for each level. As illustrated in FIG.
  • the biological entity extracted in step S210 is a plurality of genes related to epilepsy syndrome, a plurality of proteins related to epilepsy syndrome, and a plurality of budding related to epilepsy syndrome. Metabolites, multiple symptoms associated with epilepsy syndrome, multiple diseases associated with epilepsy syndrome, multiple compounds associated with epilepsy syndrome, and multiple drugs associated with epilepsy syndrome may be included.
  • the data generation unit 130 may generate a first knowledge network by using the results extracted in steps S210 and S220 (S230).
  • 6 is an example of a first knowledge network created according to an embodiment.
  • a circle can represent a node, and a line can represent a connecting line (edge).
  • the first knowledge network uses a predetermined search word received in step S200 and each of the biological entities extracted in step S210 as nodes, and the correlation between the predetermined search word extracted in step S220 and the biological entity or between biological entities It may be in the form of a graph in which a plurality of nodes are connected using a connection line according to the degree of correlation of.
  • Nodes within the same ohmic level may be connected through a connection line, or nodes within different ohmic levels may be connected through a connection line.
  • Paths from node A, which is one of the nodes in the first knowledge network, to node B, which is the other, may vary, and all possible paths may be connected by connection lines.
  • the knowledge network is a network consisting of interrelationships between biological entities, and may also be referred to as a biological network.
  • the data processing unit 140 may calculate a graph theory index of the first knowledge network generated in step S230 (S240).
  • the graph theory index may include at least one of a shortest path between nodes for a plurality of nodes constituting the first knowledge network, a clustering coefficient for each node, a centrality coefficient for each node, and a hub characteristic for each node. have.
  • the shortest path between nodes may mean the shortest path among a number of paths from node A to node B in the first knowledge network.
  • a method of calculating the shortest path between Node A as one of the biological entities and Node B as the other one of the biological entities will be described.
  • node A and node B may be directly connected, or at least one intermediate node may exist on each path between node A and node B.
  • the data processing unit 140 may obtain the shortest path between the node A and the node B by using the number of intermediate nodes for each path. For example, the data processing unit 140 may determine that the path is shorter as the number of intermediate nodes among various paths between node A and node B decreases.
  • the data processing unit 140 obtains the shortest path between node A and node B by using the number of intermediate nodes for each path, and may reflect the type of interrelationship for each connection line. That is, the weight can be set differently for each category of correlation, and the weight can be applied to the correlation existing for each path.
  • Equation 1 is an example of an equation for calculating the shortest path between nodes.
  • w st is an index of correlation between two nodes s and t
  • f is a weight transformation function
  • I the shortest path between two nodes i and j.
  • the data processing unit 140 determines the value of Equation 1 for each path, and may select a path having the lowest value or the highest value as the shortest path.
  • a clustering coefficient for each node may be calculated by Equation 2 and Equation 3.
  • the clustering coefficient may be referred to as a grouping coefficient, and may mean a probability that a specific node and neighboring nodes are connected to each other or a connection density between a specific node and neighboring nodes.
  • t i w is the number of triangles in the graph created around each node i of the knowledge network
  • N is the total node set of the knowledge network
  • w ij is the correlation index between node i and node j
  • w ih is a correlation index between node i and node h
  • w jh is a correlation index between node j and node h.
  • C w is the clustering coefficient
  • t i w is the number of triangles in the graph around each node i of the knowledge network
  • k i is the degree of node i, that is, the degree of connectivity of node i in the knowledge network.
  • the centrality index for each node is an index for whether a specific node has the function of a hub, and is based on D nodal (nodal degree) values, BC (betweenness centrality), and E nodal (nodal efficiency) values. Can be indicated.
  • the D nodal value is a value of the connectivity level of each node in the knowledge network, that is, an index indicating how strong or weak node i has connectivity in the knowledge network
  • the E nodal value is the efficiency level in the knowledge network of node i
  • a value that is, a value expressed by the reciprocal of the shortest path in Equation 1, the shorter the path is, the higher the efficiency is
  • the BC value is an index indicating the number of times the node i becomes a shortcut in the path between nodes in the knowledge network.
  • wij is an index of correlation between node i and node j
  • N is the total node set of the knowledge network.
  • E nodal value may be calculated by Equation 5.
  • N is a set of all nodes of the knowledge network
  • d and i,j are values representing the shortest path calculated in Equation 1.
  • g hj means the shortest distance between nodes h and j
  • g hj (i) means the shortest distance between h and j passing through the node i.
  • the data processing unit 140 may classify the characteristics of the hub.
  • the nature of the hub can be classified into a kinless hub, a connector hub, and a provincial hub.
  • the kinless hub means the hub with the highest influence, that is, the hub connected to the nodes in many modules
  • the connector hub means the hub that connects the modules in the knowledge network
  • the provincial hub mainly has high influence within the module.
  • the module may be a structural configuration group in which the entire knowledge network is subdivided.
  • the module index (Modularity) in the knowledge network may be calculated as in Equation 7.
  • the module index (modularity) refers to the number of module types that constitute the entire knowledge network.
  • the participation coefficient (PC) of the knowledge network module may be calculated as shown in Equation 8.
  • M means a set of modules, Denotes the number of connections between node i and all other nodes in module m, and module m denotes a structural group of subdivided entire knowledge network.
  • the z score (within-module degree) of the knowledge network module may be calculated as in Equation 9.
  • m i means node i in module m
  • Means the degree of connection in module m of node i Denotes the mean and standard deviation of the degree distribution in module m, respectively.
  • each node is a hub in the module through the calculation of the index of Equation 9 above. For example, as follows, when the Z score of the knowledge network module is 2.5 or higher, it may be determined as a hub.
  • the type of hub can be classified as follows through the calculation of the index of Equation 8, and FIG. 7 shows an example of classifying the type of hub according to the PC.
  • the data refiner 150 may generate a refined second knowledge network from the first knowledge network by using the graph theory index. Yes (S250).
  • the second knowledge network is a network that is more simplified than the first knowledge network, and may be composed of only some nodes having a high correlation in terms of graph theory among a plurality of nodes constituting the first knowledge network.
  • the node constituting the second knowledge network may be composed of a node in which the graph theory index calculated in step S240 is greater than or equal to a reference value among a plurality of nodes constituting the first knowledge network. For example, among a plurality of nodes constituting the first knowledge network, at least some of the indicator value for the shortest path between nodes, the indicator value for the clustering coefficient for each node, and the indicator value for the centrality coefficient for each node are equal to or greater than the reference value. Some nodes may be included in the second knowledge network.
  • At least some of the index values for the shortest path between nodes, the clustering coefficient for each node, and the centrality coefficient for each node among the plurality of nodes constituting the first knowledge network are critical. It can be created by deleting the node that is less than the value and deleting the connection associated with the deleted node.
  • the graph theory index compared with the reference value may be an index value for a shortest path between nodes, an index value for a clustering coefficient for each node, and an index value for a centrality coefficient for each node.
  • the graph theory index compared with the reference value may be a value calculated by integrating at least two of an index value for the shortest path between nodes, an index value for a clustering coefficient for each node, and an index value for a centrality coefficient for each node. .
  • At least one of an indicator value for the shortest path between nodes, an indicator value for a clustering coefficient for each node, and an indicator value for a centrality coefficient for each node may be calculated as a standard score for each node, and the calculated standard The score can be compared to a threshold value.
  • the standard score may be a z score
  • the threshold value may mean 95% significance.
  • the z score can be calculated as in Equation 10.
  • z is a z score
  • X is an index value of a predetermined graph theory index for a specific node in the first knowledge network
  • mean(x) is a predetermined graph theory index for at least some nodes in the first knowledge network.
  • SE(x) is the standard error of the index value of the graph theory index of at least some nodes in the first knowledge network.
  • SE ,
  • ⁇ is the standard deviation
  • n is the number of at least some nodes constituting the first knowledge network.
  • the number of at least some nodes of the first knowledge network selected to determine the z score may be 1000.
  • the z score is the standard difference between the index value of a predetermined graph theory index for each node constituting the first knowledge network and the average index value of a predetermined graph theory index for a plurality of nodes constituting the first knowledge network. It can be a value divided by the error.
  • the z score may be calculated through a permutation test.
  • the permutation test may be performed by randomly mixing all connection lines constituting the first knowledge network and then calculating a z score for each node. At this time, the number of random mixing may be 1000 or more.
  • the nodes constituting the second knowledge network may be some nodes extracted by using an index value for the hub characteristic of each node among the graph theory indexes calculated in step S240 from among the plurality of nodes constituting the first knowledge network. That is, the node constituting the second knowledge network is a node determined to be a hub in the module through the calculation of the index of Equation 9, preferably a node classified as one of a kinless hub, a connector hub, and a provincial hub, more preferably kinless. A node classified as one of a hub and a connector hub, more preferably a node classified as a kinless hub.
  • the data refiner 150 may additionally remove unnecessary nodes of the first knowledge network during the knowledge network analysis process.
  • the data refiner 150 may remove the node having one connection line together with the connection line of the corresponding node. This is because a node with only one connection line can be interpreted as a network node that does not conform to the concept of a multiomics network.
  • the data refiner 150 may remove a node having a clustering coefficient of 0 together with a connection line of the corresponding node. This is because a node with a clustering coefficient of 0 can be interpreted as a node that is unlikely to become a major hub node.
  • the output unit 160 outputs the second knowledge network generated in step S250 (S260).
  • the output unit 160 may be, for example, a display.
  • 8 is an example of a second knowledge network generated by using "epilepsy syndrome" as a search word according to an embodiment of the present invention. Referring to FIG. 8, it can be seen that a significantly simplified and refined second knowledge network can be obtained compared to the first knowledge network of FIG. 6. In addition, referring to FIG. 8, it can be seen that biological entities within different ohmic levels associated with "epilepsy syndrome" and interrelationships between them can be intuitively obtained.
  • the data processing apparatus 100 may generate a second knowledge network composed of only nodes that have been refined in relation to a predetermined search word, and accordingly, can easily determine a new drug candidate substance or a target of a new drug candidate substance.
  • FIG. 11 is a block diagram of a data processing apparatus for discovering a new drug candidate according to an additional embodiment
  • FIG. 12 is a flowchart of a data processing method for discovering a new drug candidate by a data processing apparatus according to an additional embodiment.
  • the data processing apparatus 100 may further include a path extraction unit 180 for extracting a drug-enabled path.
  • the drug-enabled route means a route through which a drug reacts or a route through which a drug acts, and may be mixed with a drug reaction route or a drug action route.
  • the drug-enabled pathway may be displayed according to a degree of correlation between biological entities in different ohmic levels, and may mean some connection pathways in the second knowledge network generated in the present specification.
  • the path extraction unit 180 may analyze drug-disease node pairs (pairs) existing in the second knowledge network to extract a drug possible path for determining a basic drug for deriving a new drug candidate (S270). ).
  • FIG. 13 is a flowchart of a method for a data processing device to search for a drug available path, according to an embodiment.
  • the flowchart of FIG. 13 may represent sub-steps of the step S270 of extracting a drug-enabled route.
  • the path extraction unit 180 may select drug-disease node pairs in which the standard score (z-score) of the proximity to each of the drug-disease node pairs existing in the second knowledge network is smaller than the reference value. have.
  • the path extracting unit 180 may determine at least one drug-disease node pair from the second knowledge network, each having a specific drug node and a disease node connected to the specific drug node through a connection line as a source node and a target node.
  • the path extraction unit 180 may extract all drug-disease pairs for a specific drug from the second knowledge network, and calculate a standard score of proximity to each of the extracted drug-disease pairs. .
  • the standard score of the proximity of the node pair (s, t) (s: source node (drug), t: target node (disease)) may be calculated using Equation 11 below.
  • the path extraction unit 180 may select at least one drug-disease node pair in which the standard score (z-score) of proximity is smaller than the reference value. For example, when the reliability is set to 90%, the reference value may be -1.645, when the reliability is set to 95%, the reference value may be -1.960, and when the reliability is set to 99%, the reference value may be determined as -2.576.
  • the path extraction unit 180 is an intermediate node (i.e., a drug node and a disease node) present in each of the paths among the paths to the pairs whose proximity of the drug-disease node pair selected in step S13200 is less than or equal to the reference value. It is possible to extract paths with more than a reference number of nodes). For example, the path extraction unit 180 may extract paths of a drug-disease node pair in which two or more intermediate nodes exist among the pairs extracted in step S13200.
  • the path extraction unit 180 may extract a path in which the sum of the centrality coefficients of the intermediate nodes is greater than or equal to the reference value among paths in which the number of intermediate nodes extracted in step S13400 is greater than or equal to the reference value is a drug-enabled path. .
  • the path extraction unit 180 calculates the sum of the centrality coefficients of the intermediate nodes constituting the path for each of the paths in which the intermediate node extracted in step S13400 is greater than or equal to the reference number, and the calculated sum Paths that are higher (for example, within the upper 1% of the distribution of the sum of the centrality coefficients of intermediate nodes of the paths extracted in step S13400) may be extracted as drug-enabled paths.
  • the path extraction unit 180 may extract a drug-enabled path that increases the efficiency of the movement path through the node having a high concentration in the second knowledge network.
  • the term' ⁇ unit' as used herein refers to software or hardware components such as field-programmable gate array (FPGA) or ASIC, and' ⁇ unit' performs certain roles. However,' ⁇ part' is not limited to software or hardware.
  • The' ⁇ unit' may be configured to be in an addressable storage medium, or may be configured to reproduce one or more processors.
  • ' ⁇ unit' refers to components such as software components, object-oriented software components, class components and task components, processes, functions, properties, and procedures. , Subroutines, segments of program code, drivers, firmware, microcode, circuitry, data, database, data structures, tables, arrays, and variables.
  • components and functions provided in the' ⁇ units' may be combined into a smaller number of elements and' ⁇ units', or may be further divided into additional elements and' ⁇ units'.
  • components and' ⁇ units' may be implemented to play one or more CPUs in a device or a security multimedia card.
  • the above-described data processing method can be implemented as a computer-readable code on a computer-readable recording medium.
  • the computer-readable recording medium includes all types of recording devices that store data that can be read by a computer system. Examples of computer-readable recording media may include ROM, RAM, CD-ROM, magnetic tape, floppy disk, optical data storage device, and the like.
  • the computer-readable recording medium is distributed over a computer system connected through a network, so that code that can be read by the processor can be stored and executed in a distributed manner.
  • the descriptions are intended to provide exemplary configurations and operations for implementing the present invention.
  • the technical idea of the present invention will include not only the embodiments described above, but also implementations that can be obtained by simply changing or modifying the above embodiments.
  • the technical idea of the present invention will also include implementations that can be achieved by easily changing or modifying the embodiments described above.

Abstract

데이터 처리 장치의 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법은 선택된 생물학적 엔티티와 선택된 상호 연관도 종류로 구성되는 DB 매트릭스를 오믹스 DB로부터 생성하는 단계; 소정의 검색어를 수신하는 단계; 상기 DB매트릭스로부터 상기 소정의 검색어와 관련된 적어도 하나의 생물학적 엔티티를 추출하는 단계; 상기 DB매트릭스로부터 소정의 검색어와 상기 적어도 하나의 생물학적 엔티티 간 상호 연관도를 추출하는 단계; 상기 소정의 검색어와 상기 적어도 하나의 생물학적 엔티티를 포함하는 복수의 노드를 상기 상호 연관도에 따라 연결한 제1 지식 네트워크를 생성하는 단계; 상기 제1 지식 네트워크의 그래프 이론 지표를 계산하는 단계; 그리고 상기 복수의 노드 중 상기 그래프 이론 지표를 이용하여 추출된 일부 노드를 이용하여 제2 지식 네트워크를 생성하는 단계를 포함한다.

Description

신약 후보 물질 도출을 위한 데이터 처리 방법
본 발명은 신약 개발 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 인체 오믹스 데이터베이스(OMICS Database)로부터 신약 후보 물질을 도출하기 위한 데이터 처리 방법에 관한 것이다.
하나의 신약을 개발하기 위하여 평균적으로 총 15년의 기간이 소요되며, 2~3조원의 비용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 이 중에서도 전임상(preclinical trial) 이전의 신약 후보 물질을 발굴하기 위하여 약 6년의 기간이 소요되는 것으로 알려져 있다.
일반적으로, 신약을 개발하기 위한 파이프라인의 첫 단계인 신약 후보 물질을 발굴하기 위하여, 다수의 전문 연구 인력들이 막대한 양의 정보를 일일이 탐색하고, 이로부터 주요한 생물학적 엔티티(entity) 간의 연관성을 추론하는 과정을 거치고 있다.
한편, 최근 일본에서 출범된 라이프 인텔리전스 컨소시엄(Life Intelligence Consortium, 2017)에 따르면, 신약 개발에 인공지능 기술을 활용할 경우, 신약을 개발하기 위하여 소요되는 기간은 약 40% 수준으로 단축될 수 있고, 비용은 약 50% 수준으로 절감될 수 있는 것으로 예측되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법을 제공하는 것이다. 본 발명이 해결하고자 하는 다른 기술적 과제는 인체 오믹스 데이터베이스(DB)로부터 계층 구조를 가지는 멀티오믹스 네트워크를 생성하고, 멀티오믹스 네트워크로부터 정제된 지식 네트워크를 생성하는 방법에 관한 것이다.
신약 후보 물질 발굴을 위하여 막대한 양의 정보를 일일이 탐색하지 않고도, 소정의 검색어와 관련된 생물학적 엔티티 및 이들의 상호 연관도에 관한 정제된 정보를 단시간 내에 추출할 수 있다. 이에 따라, 신약 후보 물질 또는 신약 후보 물질의 타겟을 발굴하는데 소요되는 비용 및 기간을 현저히 줄일 수 있다.
도1은 일 실시 예에 따라, 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 장치의 블록도이다.
도2는 일 실시 예에 따라, 데이터 처리 장치의 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법의 흐름도를 나타낸다.
도3은 일 실시 예에 따라, 입력되는 소정의 검색어를 나타낸다.
도4는 일 실시 예에 따라, 단계 S205 에서 생성된 DB매트릭스를 나타낸다.
도5는 일 실시 예에 따라, 단계 S205 에서 생성된 DB매트릭스를 나타낸다.
도6은 일 실시 예에 따른 제1 지식 네트워크이다.
도7은 일 실시 예에 따라, Participation coefficient(PC)에 따라 허브의 종류를 구분하는 것을 나타낸다.
도8은 일 실시 예에 따라, 검색어 "epilepsy syndrome"로부터 생성된 제2 지식 네트워크이다.
도9는 일 실시 예에 따라, 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)이 입력되는 예를 나타낸다.
도10은 일 실시 예에 따라, 상호 연관도 종류가 입력되는 예를 나타낸다.
도11은 추가적 실시 예에 따라, 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 장치의 블록도이다.
도12는 추가적 실시 예에 따라, 데이터 처리 장치의 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법의 흐름도를 나타낸다.
도13은 일 실시 예에 따라, 데이터 처리 장치가 약물 가능 경로를 탐색하는 방법의 흐름도를 나타낸다.
데이터 처리 장치에서 수행되는 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법에 있어서, 선택된 생물학적 엔티티와 선택된 상호 연관도 종류로 구성되는 DB 매트릭스를 오믹스 DB로부터 생성하는 단계, 검색어를 수신하는 단계, 상기 DB 매트릭스로부터 상기 검색어와 다른 오믹스 레벨에 속하고 상기 검색어와 관련된 생물학적 엔티티들을 추출하는 단계, 상기 DB 매트릭스로부터 상기 검색어와 상기 생물학적 엔티티들 간의 상호 연관도를 추출하는 단계, 상기 검색어와 상기 생물학적 엔티티들 각각을 노드로 하고, 상기 검색어와 상기 생물학적 엔티티들 사이의 상호 연관도 또는 상기 생물학적 엔티티들 간 상호 연관도에 따라 연결선을 이용하여 복수의 노드들을 연결한 제1지식 네트워크를 생성하는 단계, 상기 제1지식 네트워크의 복수의 노드들 각각에 대해 그래프 이론 지표를 계산하는 단계, 및 상기 제1지식 네트워크의 복수의 노드들 중 상기 그래프 이론 지표를 이용하여 선택된 일부 노드들을 이용하여 제2지식 네트워크를 생성하는 단계를 포함하고, 상기 검색어는 유전자명, 단백질명, 신진대사체명, 증상명, 질환명, 화합물명 및 약품명 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 생물학적 엔티티는 유전자, 단백질, 신진대사체, 증상, 질환, 화합물 및 약품 중 적어도 하나를 포함하며, 상기 상호 연관도의 범주는 참여(participate), 공변(covariate), 조절(regulate), 연관(associate), 결합(bind), 업레귤레이트(upregulate), 유사(resemble), 치료(treat), 다운레귤레이트(downregulates), 완화(palliate), 포함(include), 및 표출(express)을 포함하며, 상기 그래프 이론 지표는 상기 제1지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드들 중 적어도 하나에 대한 노드 간 최단 경로, 노드 별 클러스터링 계수, 노드 별 센트럴리티 계수를 포함하고, 상기 연결선이 나타내는 상호연관도의 범주에 따라 상기 연결선의 가중치가 다르게 설정되고, 상기 노드 간 최단 경로는 상기 설정된 가중치를 반영하여 산출되고, 상기 제2지식 네트워크를 생성하는 단계는, 상기 제1지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드들 각각에 대해 상기 노드 간 최단 경로, 상기 노드 별 클러스터링 계수, 및 상기 노드 별 센트럴리티 계수 중 적어도 하나에 대한 표준 점수를 계산하고, 상기 표준 점수가 임계 값 미만인 노드와 상기 임계 값 미만인 노드의 연결선을 삭제함으로써 상기 제2지식 네트워크를 생성하고, 상기 표준 점수는 제1 지식 네트워크를 구성하는 각 노드에 대한 소정의 그래프 이론 지표의 지표값과 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드에 대한 그래프 이론 지표의 평균 지표값 간의 차를 표준 에러로 나눈 값이고, 상기 DB 매트릭스는, 상기 선택된 생물학적 엔티티들이 가로축 및 세로축 각각에 배치되며, 가로축과 세로축이 교차하는 지점에 상기 상호 연관도 종류가 표시되도록 생성될 수 있다.
상기 제2지식 네트워크를 생성하는 단계는, 상기 제1지식 네트워크를 구성하는 전체 연결선을 임의로 섞은 다음 상기 제1지식 네트워크의 노드들 각각에 대해 상기 표준 점수를 계산하는 단계를 포함하고, 상기 임의로 섞는 회수는 1000회 이상일 수 있다.
상기 제2지식 네트워크를 생성하는 단계는, 상기 제1지식 네트워크를 구성하는 노드들 중에서 연결선이 하나인 노드를 삭제하는 단계, 및 상기 제1지식 네트워크를 구성하는 노드들 중에서 클러스터링 계수가 0인 노드를 삭제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 상호연관도의 범주는, 상호작용(interact), 원인(cause), 발현(present), 및 위치(localize) 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다.
상기 제2지식 네트워크로부터 약물 가능 경로를 추출하는 단계를 더 포함하고, 상기 약물 가능 경로를 추출하는 단계는, 상기 제2지식 네트워크에 존재하는 약물-질환 노드들 각각에 대한 근접도의 표준 점수가 기준 값보다 작은 약물-질환 노드 페어들을 선택하는 단계, 상기 선택된 약물-질환 노드 페어들에 대한 경로들 중에서, 상기 경로들 각각에 존재하는 중간 노드가 기준 개수 이상인 경로들을 추출하는 단계, 및 상기 추출된 경로들 중에서, 상기 추출된 경로들의 중간 노드들의 센트렐리티 계수의 총합이 기준 값 이상인 경로를 상기 약물 가능 경로로서 추출하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 데이터 처리 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램이 기록된 기록매체가 제공될 수 있다.
아래에서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자들(이하, 통상의 기술자들)이 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록, 첨부되는 도면들을 참조하여 몇몇 실시 예가 명확하고 상세하게 설명될 것이다.
또한, 명세서에서 사용되는 "부" 이라는 용어는 FPGA(Field Programmable Gate Array) 또는 ASIC(Application Specific Integrated Circuit)과 같은 하드웨어 구성요소 또는 회로를 의미할 수 있다.
도1은 일 실시예에 따른 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 장치의 블록도이고, 도2는 일 실시 예에 따른 데이터 처리 장치의 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법의 흐름도를 나타낸다.
도1을 참조하면, 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 장치(100)는 DB 매트릭스 생성부(105), 검색어 수신부(110), 데이터 추출부(120), 데이터 생성부(130), 데이터 처리부(140), 데이터 정제부(150), 출력부(160), 및 저장부(170)를 포함할 수 있다. 데이터 처리 장치(100)는 적어도 하나의 컴퓨팅 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 데이터 처리 장치(100)는 적어도 하나의 프로세서와 적어도 하나의 메모리를 포함할 수 있다.
도1 내지 2를 참조하면, DB 매트릭스 생성부(105)는 오믹스 DB(200)로부터 적어도 일부의 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)들에 관한 DB 및 적어도 일부의 상호 연관도 종류들에 관한 DB로 구성되는 DB 매트릭스를 생성할 수 있다(S205). DB 매트릭스를 생성하기 위한 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)들과 상호 연관도 종류들은 사용자에 의해 선택될 수 있다. 이를 위해, DB 매트릭스 생성부(105)는 DB 매트릭스를 생성하기 위해, 오믹스를 이루는 복수의 레벨 중 적어도 일부의 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)을 입력 받고, 오믹스를 이루는 복수의 상호 연관도 종류 중 적어도 일부의 상호 연관도 종류를 입력 받을 수 있다.
오믹스(omics)는 체학이라고도 하며, 예를 들어 유전자체학, 전사체학, 단백질체학, 신진대사체학, 후성유전체학, 지질체학 등이 있고, 세부적으로 해부학적 구조(anatomy), 생물학적 경로(biological process), 전도경로(pathway), 약리학적 계층(pharmacological class), 증상, 질환, 화합물, 약물, 부작용 등에 관련된 내용을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 복수의 오믹스 레벨은 유전자 레벨, 전사 레벨, 단백질 레벨, 신진대사체 레벨, 후성유전자 레벨, 지질 레벨, 해부학적 구조 레벨, 생물학적 경로 레벨, 전도경로 레벨, 약리학적 계층레벨, 증상 레벨, 질환 레벨, 화합물 레벨, 약물 레벨 및 부작용 레벨 등을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 여기서, 해부학적 구조는 조직(tissue), 기관(organ) 등을 의미할 수 있고, 생물학적 경로는 세포 내 구조의 레벨에서의 위치와 같은 세포 구성성분, 유전자 온톨로지로부터 추출된 분자 기능을 포함하는 일련의 이벤트일 수 있으며, 약리학적 계층은 약리학적 효과, 작용의 메커니즘일 수 있다.
복수의 상호 연관도 종류는 "상호작용(interact)", "참여(participate)", "공변(covariate)", "조절(regulate)", "연관(associate)", "결합(bind)", "업레귤레이트(upregulate)", "원인(cause)", "유사(resemble)", "치료(treat)", "다운레귤레이트(downregulates)", "완화(palliate)", "발현(present)", "위치(localize)", "포함(include)", "표출(express)", "감소(decrease)", "증가(increase)" 등을 포함할 수 있으며, 종류 별로 식별 번호 또는 식별 기호가 임의로 부여될 수 있다. 종류 별 식별 번호 또는 식별 기호는 사용자에 의하여 설정되거나, 자동으로 설정될 수 있다.
오믹스 DB(200)는 빅데이터 DB일 수 있으며, 본 발명의 실시예에 따른 데이터 처리 장치(100) 외부의 DB일 수 있고, 누구나 접근 가능하거나 소정의 조건 하에 인증 받은 자가 접근 가능한 글로벌 공공 DB일 수 있다. 오믹스 DB(200)는 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)에 관한 정보 및 오믹스 레벨 내 생물학적 엔티티 간 상호 연관도에 관한 정보를 미리 저장할 수 있다. 예를 들어, 오믹스 DB는 오믹스 레벨 별 DB 및 상호 연관도 종류 별 DB를 포함할 수 있다.
오믹스 레벨 별 DB는, 예를 들어 유전자 DB, 전사 DB, 단백질 DB, 신진대사체 DB, 후성유전자 DB, 지질 DB, 해부학적 구조 DB, 생물학적 경로 DB, 전도경로 DB, 증상 DB, 질환 DB, 화합물 DB, 약물 DB 및 부작용 DB를 포함할 수 있다.
상호 연관도 종류 별 DB는 상호작용(interact) DB, 참여(participate) DB, 공변(covariate) DB, 조절(regulate) DB, 연관(associate) DB, 결합(bind) DB, 업레귤레이트(upregulate) DB, 원인(cause) DB, 유사(resemble) DB, 치료(treat) DB, 다운레귤레이트(downregulates) DB, 완화(palliate) DB, 발현(present) DB, 위치(localize) DB, 포함(include) DB, 표출(express) DB, 감소(decrease) DB, 증가(increase) DB 를 포함할 수 있다. 이들 DB는 하나의 빅데이터 DB로 통합하여 관리 및 운영되거나, 분산되어 관리 및 운용될 수 있다.
도9는 일 실시예에 따라, DB 매트릭스를 생성하기 위해 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)이 입력되는 예를 나타내고, 도10은 일 실시예에 따라 DB 매트릭스를 생성하기 위해 상호 연관도 종류가 입력되는 예를 나타낸다. 도9를 참조하면, 출력부(160)를 통하여 복수의 오믹스 레벨이 선택될 수 있는 화면이 노출될 수 있으며, 복수의 오믹스 레벨 중 사용자 인터페이스를 통하여 적어도 일부의 오믹스 레벨이 선택될 수 있다. 그리고, 도10을 참조하면, 출력부(160)를 통하여 복수의 상호 연관도 종류가 선택될 수 있는 화면이 노출될 수 있으며, 복수의 상호 연관도 종류 중 사용자 인터페이스를 통하여 적어도 일부의 상호 연관도 종류가 선택될 수 있다.
도4와 도5는 DB 매트릭스의 예를 나타낸다. 만약, 사용자가 DB 매트릭스를 생성하기 위해 오믹스 DB의 모든 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)과 모든 상호 연관도 종류를 선택한다면 DB 매트릭스는 도4과 같이 생성될 수 있다. 도4를 참조하면, 선택된 오믹스 레벨(생물학적 엔티티)들이 가로축 및 세로축 각각에 배치되며, 가로축 및 세로축이 교차하는 지점에 선택된 상호 연관도 종류들이 표시되도록 생성될 수 있다.
예를 들어, 유전자 레벨(Gene), 단백질 레벨(Protein), 지질 레벨(Lipid), 신진대사체 레벨(Metabolite), 해부학적 구조 레벨(Anatomy), 생물학적 경로 레벨(Biological Process), 세포적 기반(Cellular Component), 분자 기능 레벨(Molecular Function), 약물 레벨(Drug), 부작용 레벨(Side Effect), 질병 레벨(Disease), 약리학적 계층 레벨(Pharmacological Class), 및 증상 레벨(Symptom)이 DB 매트릭스의 가로축 및 세로축 각각에 배치될 수 있으며, 가로축과 세로축이 교차하는 지점에 상호 연관도 종류인 상호작용(interact, Int), 참여(participate, P), 공변(covariate, Co), 조절(regulate, Reg), 연관(associate,A), 결합(bind, B), 업레귤레이트(upregulate, U), 원인(cause, Ca), 유사(resemble, R), 치료(treat, T), 다운레귤레이트(downregulates, D), 완화(palliate, Pa), 발현(present, Pr), 위치(localize, L), 포함(include, Inc), 감소(decrease, Decre), 증가(increase, Incre), 전이(translation, Tr), 및 표출(express, E) 중 적어도 하나가 표시될 수 있다.
만약, 사용자가 DB 매트릭스를 생성하기 위해 DB 종류를 유전자 레벨(Gene), 약물 레벨(Drug), 질병 레벨(Disease)로 선택하고 DB 사이의 상호 연관도의 종류를 공변(Co), 조절(Reg), 업레귤레이트(U), 결합(B), 다운레귤레이트(D), 연관(A), 유사(R), 치료(T), 완화(Pa)로 선택한다면 DB 매트릭스는 도5와 같이 생성될 수 있다.
다시 도1 내지 2를 참조하면, 검색어 수신부(110)는 소정의 검색어를 수신할 수 있다(S200). 소정의 검색어는 사용자 인터페이스를 통하여 입력될 수 있으며, 유전자명, 단백질명, 신진대사체명, 증상명, 질환명, 화합물명 및 약물명 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 검색어 수신부(110)를 통해 Bupropion 이라는 약물을 검색어로서 입력하거나 epilepsy syndrome 라는 질환을 검색어로 입력할 수 있다. 도3은 소정의 검색어가 입력되는 예를 나타낸다. 도 3을 참조하면, 출력부(160)를 통하여 소정의 검색어를 입력하기 위한 화면이 노출될 수 있으며, 사용자 인터페이스를 통하여 소정의 검색어가 입력될 수 있다. 도3은 질환명을 범주로 선택하며, 소정의 검색어로 epilepsy syndrome를 입력하는 예를 나타낸다.
다음으로, 데이터 추출부(120)는 단계 S200에서 수신된 소정의 검색어와 관련된 적어도 하나의 생물학적 엔티티(entity)를 생성한 DB 매트릭스를 이용하여 추출하며(S210), 소정의 검색어와 추출한 생물학적 엔티티 간 상호 연관도를 생성한 DB 매트릭스를 이용하여 추출할 수 있다(S220). 여기서, 생물학적 엔티티는 유전자, 단백질, 신진대사체, 증상, 질환, 화합물 및 약물 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 소정의 검색어가 속한 레벨은 생물학적 엔티티가 속한 오믹스 레벨과 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다. 예를 들어, 도 3에서 예시한 바와 같이, 소정의 검색어가 질환명인 epilepsy syndrome인 경우, 단계 S210에서 추출되는 생물학적 엔티티는 epilepsy syndrome과 연관된 유전자, epilepsy syndrome과 연관된 단백질, epilepsy syndrome과 연관된 신진대사체, epilepsy syndrome과 연관된 증상, epilepsy syndrome과 연관된 질환, epilepsy syndrome과 연관된 화합물 및 epilepsy syndrome과 연관된 약물 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 그리고, 단계 S210에서 추출되는 생물학적 엔티티는 레벨 별로 복수의 생물학적 엔티티를 포함할 수도 있다. 도3에서 예시한 바와 같이, 소정의 검색어가 질환명인 epilepsy syndrome인 경우, 단계 S210에서 추출되는 생물학적 엔티티는 epilepsy syndrome과 연관된 복수의 유전자, epilepsy syndrome과 연관된 복수의 단백질, epilepsy syndrome과 연관된 복수의 신진대사체, epilepsy syndrome과 연관된 복수의 증상, epilepsy syndrome과 연관된 복수의 질환, epilepsy syndrome과 연관된 복수의 화합물 및 epilepsy syndrome과 연관된 복수의 약물 중 적어도 하나를 포함할 수도 있다.
이와 같이, 단계 S210 및 단계 S220에서 DB 매트릭스를 이용하여 소정의 검색어와 연관된 생물학적 엔티티 및 상호 연관도를 추출할 경우, 탐색되어야 할 DB의 양을 현저히 줄일 수 있으며, 이에 따라 정보를 탐색하기 위한 시간 및 비용을 줄일 수 있으며, 사용자가 원하는 정보만을 추출하는 것이 가능하다.
다음으로, 데이터 생성부(130)는 단계 S210과 단계 S220에서 추출한 결과를 이용하여 제1지식 네트워크를 생성할 수 있다(S230). 도6은 일 실시예에 따라 생성된 제1지식 네트워크의 일 예이다. 원 모양은 노드를, 선은 연결선(에지)을 나타낼 수 있다. 여기서, 제1 지식 네트워크는 단계 S200에서 수신된 소정의 검색어와 단계 S210에서 추출된 생물학적 엔티티들 각각을 노드로 하며, 단계 S220에서 추출한 소정의 검색어와 생물학적 엔티티 사이의 상호 연관도 또는 생물학적 엔티티들 사이의 상호 연관도에 따라 연결선을 이용하여 복수의 노드를 연결한 그래프 형태일 수 있다. 동일한 오믹스 레벨 내 노드들이 연결선을 통해 연결될 수도 있고, 서로 다른 오믹스 레벨 내 노드들이 연결선을 통해 연결될 수 있다. 제1 지식 네트워크 내 노드 중 하나인 노드 A로부터 다른 하나인 노드 B로 가는 경로는 다양할 수 있으며, 가능한 모든 경로가 연결선에 의하여 연결될 수 있다. 여기서, 지식 네트워크는 생물학적 엔티티 간의 상호 연관도로 이루어진 네트워크로, 생물학적 네트워크로도 불릴 수 있다.
다음으로, 데이터 처리부(140)는 단계 S230에서 생성한 제1 지식 네트워크의 그래프 이론 지표를 계산할 수 있다(S240). 일 실시 예에 따라, 그래프 이론 지표는 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드들에 대한 노드 간 최단 경로, 노드 별 클러스터링 계수, 노드 별 센트럴리티 계수, 노드 별 허브 성격 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
노드 간 최단 경로는 제1지식 네트워크에서 노드 A로부터 노드 B로 가는 수 많은 경로 중 가장 짧은 경로를 의미할 수 있다. 이하, 생물학적 엔티티 중 하나인 노드 A와 생물학적 엔티티 중 다른 하나인 노드 B 간 최단 경로를 산출하는 방법을 설명한다.
노드 A로부터 노드 B로 가는 경로는 다양하며, 노드 A와 노드 B가 직접 연결되거나, 노드 A와 노드 B 사이의 각 경로 상에 적어도 하나의 중간 노드가 존재할 수도 있다. 데이터 처리부(140)는 노드 A와 노드 B 사이의 최단 경로를 경로 별 중간 노드의 개수를 이용하여 획득할 수 있다. 예를 들어, 데이터 처리부(140)는, 노드 A와 노드 B 간 다양한 경로 중 중간 노드의 개수가 적을수록 짧은 경로인 것으로 판단할 수 있다.
또는, 데이터 처리부(140)는 노드 A와 노드 B 간 최단 경로는 경로 별 중간 노드의 개수를 이용하여 얻되, 연결선 별 상호 연관성의 종류를 반영할 수도 있다. 즉, 상호 연관성의 범주 별로 가중치를 다르게 설정할 수 있으며, 경로 별로 존재하는 상호 연관성에 가중치를 적용할 수도 있다.
수학식 1은 노드 간 최단 경로를 산출하는 식의 한 예이다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000001
여기서, w st는 두 노드 s와 t간의 상호 연관성 지표이며, f는 가중치 변환 함수이고,
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000002
는 두 노드 i와 j 사이의 최단 경로이다. 데이터 처리부(140)는 각 경로 별로 수학식 1의 값을 결정하며, 가장 낮은 값 또는 가장 높은 값을 가지는 경로를 최단 경로로서 선택할 수 있다.
다음으로, 노드 별 클러스터링 계수(clustering coefficient)는 수학식 2 및 수학식 3에 의하여 계산될 수 있다. 여기서, 클러스터링 계수는 집단화 계수라고 지칭될 수도 있으며, 특정 노드와 이웃한 노드들이 서로 연결되어 있을 확률 또는 특정 노드와 이웃한 노드들 간의 연결 밀도를 의미할 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000003
여기서, t i w는 지식 네트워크의 각 노드 i 주변에 만들어지는 그래프 내의 삼각형의 개수를 의미하며, N은 지식 네트워크의 전체 노드 집합이며, w ij 는 노드 i와 노드 j 사이의 상호 연관성 지표이고, w ih는 노드 i와 노드 h 사이의 상호 연관성 지표이며, w jh는 노드 j와 노드 h 사이의 상호 연관성 지표이다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000004
여기서, C w 는 클러스터링 계수를 의미하며, t i w는 지식 네트워크의 각 노드 i 주변에 만들어지는 그래프 내의 삼각형의 개수고, k i 는 노드 i의 degree, 즉 노드 i의 지식 네트워크 내 연결성 정도 값을 의미한다.
다음으로, 노드 별 센트렐리티(centrality) 지표는 특정 노드가 허브의 기능을 가지는지에 대한 지표이며, D nodal(nodal degree)값, BC(betweenness centrality) , E nodal (nodal efficiency) 값 등으로 나타낼 수 있다. 여기서, D nodal 값은 각 노드의 지식 네트워크 내 연결성 정도 값, 즉, 지식 네트워크 내에서 노드 i가 얼마나 강한 또는 약한 연결성을 가지고 있는지를 나타내는 지표이고, E nodal 값은 노드 i의 지식 네트워크 내 효율성 정도 값, 즉 수학식 1의 최단 경로의 역수로 표현된 값으로, 경로가 짧을수록 높은 효율성을 가지고, BC 값은 지식 네트워크 내 노드 간 경로에서 노드 i가 지름길이 되는 횟수를 나타내는 지표이다.
먼저, D nodal 값은 수학식 4에 의하여 계산될 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000005
여기서, wij는 노드 i와 노드 j간 상호 연관성 지표이고, N은 지식 네트워크의 전체 노드 집합이다.
그리고, E nodal 값은 수학식 5에 의하여 계산될 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000006
여기서, N은 지식 네트워크의 전체 노드 집합이고, d W i,j는 수학식 1에서 계산한 최단 경로를 나타내는 값이다.
다음으로, Betweenness centrality(BC)는 수학식 6에 의하여 계산될 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000007
여기서, g hj는 노드 h 와 j 사이의 최단 거리를 의미하고, g hj(i)는 노드 i를 통과하는 h 와 j 사이의 최단 거리를 의미한다.
다음으로, 소정의 노드가 허브의 기능을 가지는 것으로 판단되는 경우, 데이터 처리부(140)는 허브의 성격을 분류할 수 있다. 이때, 허브의 성격은 kinless 허브, connector 허브, provincial 허브 등으로 분류될 수 있다. 여기서, kinless 허브는 영향력이 가장 높은 허브, 즉 많은 모듈 내 노드들과 연결된 허브를 의미하고, connector 허브는 지식 네트워크 내 모듈을 연결하는 성격의 허브를 의미하며, provincial 허브는 주로 모듈 내에서 높은 영향력을 가지는 허브를 의미한다. 여기서, 모듈(module)은 전체 지식 네트워크를 세분화한 구조적 구성 그룹일 수 있다.
이를 위하여, 지식 네트워크 내의 모듈 지수(Modularity)는 수학식 7과 같이 계산될 수 있다. 모듈 지수(modularity)는 전체 지식 네트워크의 구성 모듈 종류 수를 의미한다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000008
여기서,
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000009
는 노드 i에서의 가중치 합을 의미하고,
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000010
는 가중치 합을 의미한다. δ mi,mj 는 크로네커의 델타(kronecker delta)이고, mi=mj인 경우 1이고, 나머지인 경우 0이다.
다음으로, 지식 네트워크 모듈의 참여지수(participation coefficient, PC)는 수학식 8과 같이 계산될 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000011
여기서, M은 모듈의 집합을 의미하고,
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000012
는 모듈 m 내에서 노드 i와 나머지 모든 노드 간의 연결 수를 의미하고, 모듈 m은 전체 지식 네트워크를 세분화한 구조적 구성 그룹을 의미한다.
그리고, 지식 네트워크 모듈의 z스코어(within-module degree)는 수학식 9와 같이 계산될 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000013
여기서, m i 는 모듈 m 내의 노드 i를 의미하고,
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000014
는 노드 i의 모듈 m 내에서의 연결 정도(degree)를 의미하며,
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000015
는 각각 모듈 m내의 연결 정도 분포(degree distribution)의 평균과 표준 편차를 의미한다.
이상의 수학식 9의 지표 계산을 통해 각 노드가 모듈 내에서 허브인지 아닌지를 구분할 수 있다. 예를 들어, 다음과 같이, 지식 네트워크 모듈의 Z 스코어가 2.5 이상인 경우 허브인 것으로 판정될 수 있다.
1.within-module z-score ≥ 2.5: 허브
2. within-module z-score < 2.5: 허브 아님
또한, 노드가 모듈 내 허브인 것으로 판정될 경우, 수학식 8의 지표 계산을 통해 다음과 같이 허브의 종류를 분류할 수 있으며, 도7은 PC에 따라 허브의 종류를 구분하는 일례를 나타낸다.
1. Provincial 허브: PC ≤ 0.30
2. Connector 허브: 0.3 < PC ≤ 0.75
3. Kinless 허브: PC > 0.75
상술한 바와 같이, 데이터 처리부(140)가 단계 S240에서 그래프 이론 지표를 계산한 경우, 데이터 정제부(150)는 그래프 이론 지표를 이용하여 제1 지식 네트워크로부터 정제된 제2 지식 네트워크를 생성할 수 있다(S250).
제2 지식 네트워크는 제1 지식 네트워크보다 단순화된 네트워크로, 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드 중 그래프 이론 측면에서 상관성이 높은 일부 노드들만으로 구성될 수 있다.
제2 지식 네트워크를 구성하는 노드는 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드들 중 단계 S240에서 계산한 그래프 이론 지표가 기준 값 이상인 노드로 구성될 수 있다. 예를 들어, 제1지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드들 중에서 노드 간 최단 경로에 대한 지표값, 노드 별 클러스터링 계수에 대한 지표값 및 노드 별 센트럴리티 계수에 대한 지표값 중 적어도 일부가 기준 값 이상인 일부 노드가 제2지식 네트워크에 포함될 수 있다. 즉, 제2지식 네트워크는 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드 중에서 노드 간 최단 경로에 대한 지표값, 노드 별 클러스터링 계수에 대한 지표값 및 노드 별 센트럴리티 계수에 대한 지표값 중 적어도 일부가 임계 값 미만인 노드를 삭제하고, 삭제된 노드에 연관된 연결을 삭제하는 방법으로 생성될 수 있다.
여기서, 기준 값과 비교되는 그래프 이론 지표는 노드 간 최단 경로에 대한 지표값, 노드 별 클러스터링 계수에 대한 지표값, 노드 별 센트럴리티 계수에 대한 지표값 각각일 수 있다. 또는, 기준 값과 비교되는 그래프 이론 지표는 노드 간 최단 경로에 대한 지표값, 노드 별 클러스터링 계수에 대한 지표값, 노드 별 센트럴리티 계수에 대한 지표값 중 적어도 두 개를 통합하여 산출된 값일 수 있다.
일 실시 예에 따라, 노드 간 최단 경로에 대한 지표값, 노드 별 클러스터링 계수에 대한 지표값 및 노드 별 센트럴리티 계수에 대한 지표값 중 적어도 하나는 노드 별 표준 점수로 계산될 수 있으며, 계산된 표준 점수가 임계 값과 비교될 수 있다.
여기서, 표준 점수는 z 스코어일 수 있으며, 임계 값은 95%의 유의성을 의미할 수 있다. z 스코어는 수학식 10과 같이 계산될 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000016
여기서, z는 z 스코어이고, X는 제1 지식 네트워크 내 특정 노드에 대한 소정의 그래프 이론 지표의 지표값이며, mean(x)는 제1 지식 네트워크 내의 적어도 일부 노드들에 대한 소정의 그래프 이론 지표의 평균 지표값이고, SE(x)는 제1 지식 네트워크 내의 적어도 일부 노드들의 그래프 이론 지표의 지표값의 표준 에러이다. 여기서, SE =
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000017
로 나타낼 수 있으며, σ는 표준 편차이고, n은 제1 지식 네트워크를 구성하는 적어도 일부 노드들의 개수이다. 일 실시 예에 따라, z 스코어를 결정하기 위해 선택되는 제1지식 네트워크의 적어도 일부 노드들의 개수는 1000개일 수 있다.
즉, z 스코어는 제1 지식 네트워크를 구성하는 각 노드에 대한 소정의 그래프 이론 지표의 지표값과 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드에 대한 소정의 그래프 이론 지표의 평균 지표값 간의 차를 표준 에러로 나눈 값일 수 있다.
일 실시 예에 따라, z 스코어는 퍼뮤테이션 테스트(permutation test)를 통하여 계산될 수 있다. 퍼뮤테이션 테스트는 제1 지식 네트워크를 구성하는 전체 연결선을 임의로 섞은 다음, 각 노드에 대해 z 스코어를 계산하는 방법으로 행해질 수 있다. 이때, 임의로 섞는 횟수는 1000회 이상일 수 있다.
제2 지식 네트워크를 구성하는 노드는 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드 중에서 단계 S240에서 계산한 그래프 이론 지표 중 노드 별 허브 성격에 대한 지표 값을 이용하여 추출한 일부 노드일 수도 있다. 즉, 제2 지식 네트워크를 구성하는 노드는 수학식 9의 지표 계산을 통해 모듈 내 허브인 것으로 판정된 노드, 바람직하게는 kinless 허브, connector 허브 및 provincial 허브 중 하나로 분류된 노드, 더욱 바람직하게는 kinless 허브 및 connector 허브 중 하나로 분류된 노드, 더욱 바람직하게는 kinless 허브로 분류된 노드일 수 있다.
데이터 정제부(150)는 지식 네트워크 분석 과정에서 불필요한 제1지식 네트워크의 노드를 추가적으로 제거할 수 있다. 데이터 정제부(150)는 연결선이 하나인 노드를 해당 노드의 연결선과 함께 제거할 수 있다. 연결선이 한 개에 불과한 노드는 멀티오믹스 네트워크의 개념에 부합하지 않는 네트워크 노드로 해석될 수 있기 때문이다. 또한, 데이터 정제부(150)는 클러스터링 계수(clustering coefficient)가 0인 노드를 해당 노드의 연결선과 함께 제거할 수 있다. 클러스터링 계수의 값이 0인 노드의 경우, 주요 허브 노드가 될 가능성이 없는 노드로 해석될 수 있기 때문이다.
다음으로, 출력부(160)는 단계 S250에서 생성된 제2 지식 네트워크를 출력한다(S260). 출력부(160)는, 예를 들어 디스플레이일 수 있다. 도 8은 본 발명의 실시예에 따라 "epilepsy syndrome"를 검색어로 하여 생성된 제2지식 네트워크의 일예이다. 도 8을 참조하면, 도 6의 제1 지식 네트워크에 비하여 현저히 단순화되고 정제된 제2지식 네트워크를 얻을 수 있음을 알 수 있다. 또한, 도 8을 참조하면, "epilepsy syndrome"와 연관된 서로 다른 오믹스 레벨 내 생물학적 엔티티 및 이들 간 상호 연관성을 직관적으로 얻을 수 있음을 알 수 있다.
이와 같이, 데이터 처리 장치(100)는 소정의 검색어와 관련하여 정제된 노드만으로 구성된 제2 지식 네트워크를 생성할 수 있으며, 이에 따라 신약 후보 물질 또는 신약 후보 물질의 타겟을 용이하게 결정할 수 있다.
도11은 추가적 실시예에 따른 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 장치의 블록도이고, 도12는 추가적 실시 예에 따른 데이터 처리 장치의 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법의 흐름도를 나타낸다.
도11 내지 12를 참조하면, 데이터 처리 장치(100)는 약물 가능 경로를 추출하기 위한 경로 추출부(180)를 더 포함할 수 있다.
여기서, 약물 가능 경로는 약물이 반응하는 경로 또는 약물이 작용하는 경로를 의미하며, 약물 반응 경로 또는 약물 작용 경로와 혼용될 수 있다. 이때, 약물 가능 경로는 서로 다른 오믹스 레벨 내 생물학적 엔티티들 간 상호 연관도에 따라 표시될 수 있으며, 본 명세서에서 생성된 제2지식 네트워크 내 일부 연결 경로를 의미할 수 있다.
경로 추출부(180)는 제2지식 네트워크에 존재하는 약물-질환 노드 페어(Pair, 쌍)들을 분석하여 신약 후보 물질을 도출하기 위한 기초 약물을 결정하기 위한 약물 가능 경로를 추출할 수 있다(S270).
도13은 일 실시 예에 따라, 데이터 처리 장치가 약물 가능 경로를 탐색하는 방법의 흐름도를 나타낸다. 도13의 흐름도는 약물 가능 경로를 추출하는 단계(S270)의 하위 단계들을 나타낼 수 있다.
단계 S13200에서, 경로 추출부(180)는 제2지식 네트워크에 존재하는 약물-질환 노드 페어들 각각에 대한 근접도의 표준 점수(z-score)가 기준 값보다 작은 약물-질환 노드 페어들을 선택할 수 있다. 경로 추출부(180)는 제2지식 네트워크로부터 특정 약물 노드과 상기 특정 약물 노드와 연결선을 통해 연결된 질환 노드를 각각 소스 노드와 타겟 노드로 하는 적어도 하나의 약물-질환 노드 페어들을 결정할 수 있다. 일 실시 예에 따라, 경로 추출부(180)는 제2지식 네트워크로부터 특정 약물에 대한 모든 약물-질환 페어들을 추출하고, 추출된 약물-질환 페어들 각각에 대한 근접도의 표준 점수를 계산할 수 있다. 일 실시 예에 따라, 노드 페어 (s, t)(s : 소스 노드(약물), t : 타겟 노드(질환))의 근접도의 표준 점수는 하기 수학식 11을 사용하여 계산될 수 있다.
Figure PCTKR2019017793-appb-img-000018
(s : 소스 노드, t : 현재 타겟 노드, T : 타겟 노드들의 집합, d(s, t) : 소스 노드 s와 현재 타겟 노드 t의 최단 경로(최단 거리), mean(d(s, T)) : 소스 노드 s 와 타겟 노드 집합 T로 구성되는 노드 페어들에 대한 최단 경로들의 평균, SD(d(s, T)) : 소스 노드 s 와 타겟 노드 집합 T로 구성되는 노드 페어들에 대한 최단 경로들의 표준 편차, z(s, t) : 소스 노드 s와 현재 타겟 노드 t의 근접도의 표준 점수(z-score))
경로 추출부(180)는 근접도의 표준 점수(z-score)가 기준 값보다 작은 적어도 하나의 약물-질환 노드 페어를 선택할 수 있다. 예를 들어, 신뢰도가 90%로 설정되는 경우 기준 값은 -1.645이고, 95%로 설정되는 경우 기준 값은 -1.960이고, 99%로 설정되는 경우 기준 값은 -2.576으로 결정될 수 있다.
단계 S13400에서, 경로 추출부(180)는 단계 S13200에서 선택된 약물-질환 노드 페어의 근접도가 기준 값 이하인 페어들에 대한 경로들 중에서 경로들 각각에 존재하는 중간 노드(즉, 약물 노드와 질환 노드 사이에 존재하는 노드)가 기준 개수 이상인 경로들을 추출할 수 있다. 예를 들어, 경로 추출부(180)는 단계 S13200에서 추출된 페어들 중에서 두 개 이상의 중간 노드가 존재하는 약물-질환 노드 페어의 경로들을 추출할 수 있다.
단계 S13600에서, 경로 추출부(180)는 단계 S13400에서 추출된 중간 노드가 기준 개수 이상인 경로들 중에서 중간 노드들의 센트럴리티(centrality) 계수의 총합이 기준 값 이상인 경로를 약물 가능 경로로서 추출할 수 있다. 예를 들어, 경로 추출부(180)는 단계 S13400에서 추출된 중간 노드가 기준 개수 이상인 경로들 각각에 대해 경로를 구성하는 중간 노드들의 센트렐리티(centrality) 계수의 총합을 계산하고, 계산된 총합이 상위(예를 들어, 단계 S13400에서 추출된 경로들의 중간 노드 센트렐리티(centrality) 계수의 총합에 대한 분포 중 상위 1% 이내)인 경로들을 약물 가능 경로로서 추출할 수 있다. 이로써, 경로 추출부(180)는 제2지식 네트워크 내에서 집중도가 높은 노드를 거치고 이동 경로의 효율을 높이는 약물 가능 경로를 추출할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 '~부'라는 용어는 소프트웨어 또는 FPGA(field-programmable gate array) 또는 ASIC과 같은 하드웨어 구성요소를 의미하며, '~부'는 어떤 역할들을 수행한다. 그렇지만 '~부'는 소프트웨어 또는 하드웨어에 한정되는 의미는 아니다. '~부'는 어드레싱할 수 있는 저장 매체에 있도록 구성될 수도 있고 하나 또는 그 이상의 프로세서들을 재생시키도록 구성될 수도 있다. 따라서, 일 예로서 '~부'는 소프트웨어 구성요소들, 객체지향 소프트웨어 구성요소들, 클래스 구성요소들 및 태스크 구성요소들과 같은 구성요소들과, 프로세스들, 함수들, 속성들, 프로시저들, 서브루틴들, 프로그램 코드의 세그먼트들, 드라이버들, 펌웨어, 마이크로코드, 회로, 데이터, 데이터베이스, 데이터 구조들, 테이블들, 어레이들, 및 변수들을 포함한다. 구성요소들과 '~부'들 안에서 제공되는 기능은 더 작은 수의 구성요소들 및 '~부'들로 결합되거나 추가적인 구성요소들과 '~부'들로 더 분리될 수 있다. 뿐만 아니라, 구성요소들 및 '~부'들은 디바이스 또는 보안 멀티미디어카드 내의 하나 또는 그 이상의 CPU들을 재생시키도록 구현될 수도 있다.
한편, 상술한 데이터 처리 방법은 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체에 컴퓨터가 읽을 수 있는 코드로서 구현하는 것이 가능하다. 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록매체는 컴퓨터 시스템에 의하여 읽힐 수 있는 데이터가 저장되는 모든 종류의 기록장치를 포함한다. 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록매체의 예로는 ROM, RAM, CD-ROM, 자기 테이프, 플로피디스크, 광 데이터 저장장치 등을 포함할 수 있다. 또한, 컴퓨터가 읽을 수 있는 기록매체는 네트워크로 연결된 컴퓨터 시스템에 분산되어, 분산방식으로 프로세서가 읽을 수 있는 코드가 저장되고 실행될 수 있다.
설명들은 본 발명을 구현하기 위한 예시적인 구성들 및 동작들을 제공하도록 의도된다. 본 발명의 기술 사상은 위에서 설명된 실시 예들뿐만 아니라, 위 실시 예들을 단순하게 변경하거나 수정하여 얻어질 수 있는 구현들도 포함할 것이다. 또한, 본 발명의 기술 사상은 위에서 설명된 실시 예들을 앞으로 용이하게 변경하거나 수정하여 달성될 수 있는 구현들도 포함할 것이다.

Claims (6)

  1. 데이터 처리 장치에서 수행되는 신약 후보 물질 발굴을 위한 데이터 처리 방법에 있어서,
    선택된 생물학적 엔티티와 선택된 상호 연관도 종류로 구성되는 DB 매트릭스를 오믹스 DB로부터 생성하는 단계;
    검색어를 수신하는 단계;
    상기 DB 매트릭스로부터 상기 검색어와 다른 오믹스 레벨에 속하고 상기 검색어와 관련된 생물학적 엔티티들을 추출하는 단계;
    상기 DB 매트릭스로부터 상기 검색어와 상기 생물학적 엔티티들 간의 상호 연관도를 추출하는 단계;
    상기 검색어와 상기 생물학적 엔티티들 각각을 노드로 하고, 상기 검색어와 상기 생물학적 엔티티들 사이의 상호 연관도 또는 상기 생물학적 엔티티들 간 상호 연관도에 따라 연결선을 이용하여 복수의 노드들을 연결한 제1지식 네트워크를 생성하는 단계;
    상기 제1지식 네트워크의 복수의 노드들 각각에 대해 그래프 이론 지표를 계산하는 단계; 및
    상기 제1지식 네트워크의 복수의 노드들 중 상기 그래프 이론 지표를 이용하여 선택된 일부 노드들을 이용하여 제2지식 네트워크를 생성하는 단계를 포함하고,
    상기 검색어는 유전자명, 단백질명, 신진대사체명, 증상명, 질환명, 화합물명 및 약품명 중 적어도 하나를 포함하고,
    상기 생물학적 엔티티는 유전자, 단백질, 신진대사체, 증상, 질환, 화합물 및 약품 중 적어도 하나를 포함하며,
    상기 상호 연관도의 범주는 참여(participate), 공변(covariate), 조절(regulate), 연관(associate), 결합(bind), 업레귤레이트(upregulate), 유사(resemble), 치료(treat), 다운레귤레이트(downregulates), 완화(palliate), 포함(include), 및 표출(express)을 포함하며,
    상기 그래프 이론 지표는 상기 제1지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드들 중 적어도 하나에 대한 노드 간 최단 경로, 노드 별 클러스터링 계수, 노드 별 센트럴리티 계수를 포함하고,
    상기 연결선이 나타내는 상호연관도의 범주에 따라 상기 연결선의 가중치가 다르게 설정되고, 상기 노드 간 최단 경로는 상기 설정된 가중치를 반영하여 산출되고,
    상기 제2지식 네트워크를 생성하는 단계는,
    상기 제1지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드들 각각에 대해 상기 노드 간 최단 경로, 상기 노드 별 클러스터링 계수, 및 상기 노드 별 센트럴리티 계수 중 적어도 하나에 대한 표준 점수를 계산하고, 상기 표준 점수가 임계 값 미만인 노드와 상기 임계 값 미만인 노드의 연결선을 삭제함으로써 상기 제2지식 네트워크를 생성하고,
    상기 표준 점수는 제1 지식 네트워크를 구성하는 각 노드에 대한 소정의 그래프 이론 지표의 지표값과 제1 지식 네트워크를 구성하는 복수의 노드에 대한 그래프 이론 지표의 평균 지표값 간의 차를 표준 에러로 나눈 값이고,
    상기 DB 매트릭스는,
    상기 선택된 생물학적 엔티티들이 가로축 및 세로축 각각에 배치되며, 가로축과 세로축이 교차하는 지점에 상기 상호 연관도 종류가 표시되도록 생성되는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2지식 네트워크를 생성하는 단계는,
    상기 제1지식 네트워크를 구성하는 전체 연결선을 임의로 섞은 다음 상기 제1지식 네트워크의 노드들 각각에 대해 상기 표준 점수를 계산하는 단계를 포함하고,
    상기 임의로 섞는 회수는 1000회 이상인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2지식 네트워크를 생성하는 단계는,
    상기 제1지식 네트워크를 구성하는 노드들 중에서 연결선이 하나인 노드를 삭제하는 단계; 및
    상기 제1지식 네트워크를 구성하는 노드들 중에서 클러스터링 계수가 0인 노드를 삭제하는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 상호연관도의 범주는, 상호작용(interact), 원인(cause), 발현(present), 및 위치(localize) 중 적어도 하나를 더 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제2지식 네트워크로부터 약물 가능 경로를 추출하는 단계를 더 포함하고,
    상기 약물 가능 경로를 추출하는 단계는,
    상기 제2지식 네트워크에 존재하는 약물-질환 노드들 각각에 대한 근접도의 표준 점수가 기준 값보다 작은 약물-질환 노드 페어들을 선택하는 단계;
    상기 선택된 약물-질환 노드 페어들에 대한 경로들 중에서, 상기 경로들 각각에 존재하는 중간 노드가 기준 개수 이상인 경로들을 추출하는 단계; 및
    상기 추출된 경로들 중에서, 상기 추출된 경로들의 중간 노드들의 센트렐리티 계수의 총합이 기준 값 이상인 경로를 상기 약물 가능 경로로서 추출하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 수행되는 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램이 기록된 기록매체.
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