KR101450784B1 - 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법 - Google Patents

전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 컴퓨터로 판독 가능한 기록 매체를 포함하는 신약 재창출 후보 예측 시스템을 이용하여 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보를 예측하는 방법에 있어서, a) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물 적응증 정보에 기초하여 약물-질병의 이분 네트워크를 구성하는 단계와; b) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 검체 정보를 추출하는 단계; c) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 임상정보에 따라 구성하는 단계; d) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 유사도 매트릭스에 따라 임상 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_c)를 계산하는 단계; e) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 유전자 연관 정보를 추출하는 단계; f) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 유전체 정보에 따라 구성하는 단계; g) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 유사도 매트릭스에 따라 유전체 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_g)를 계산하는 단계; h) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 상기 P_c와 P_g를 사용하여 엣지(edge)의 최종 예측 점수 f(e_ij)를 계산하는 단계; 및 i) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 상기 f(e_ij)를 기준값(cut-off)에 따라 참/거짓(True/False) 라벨값을 결정하는 단계를 포함한다.
이에 따라, 본 발명은 대규모 EMR 데이터에 포함된 환자의 검체 수치(laboratory test value)와 공개되어 있는 약물 및 질환 관련 다양한 유전체 정보를 활용하여 시판 약물의 적응증 정보를 약물-질환의 이분 네트워크 또는 그래프(bipartite network/graph)로 구성하고, 다양한 임상 및 오믹스 유전체 정보를 활용하여 질환-질환 및 약물-약물의 유사도 측정을 통하여 약물의 신규 적응증을 예측할 수 있는 매우 유용한 발명인 것이다.

Description

전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법{Systematic identification method of novel drug indications using electronic medical records in network frame method}
본 발명은 시판 약물의 신규 적응증(drug indication)을 제시하는 신약 재창출(Drug repositioning) 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법에 관한 것이다.
최근 다국적 제약 회사들은 특허 기간만료와 신약 개발비용의 증가에 따른 수익성 악화로 큰 위기를 맞고 있다. 다양한 신약 개발 기술과 생명공학 분야의 대용량 데이터의 축적에도 불구하고, 신약 허가 건수는 감소하고 있다.
이는 신약 물질 발굴에 요구되는 비용 증가와 높아진 안전성 규정에 따른 결과로 이런 위기를 극복하기 위해 저비용/고효율의 신약 개발 방안이 요구되는데, 신약 재창출(drug repositioning)이 그 요구를 충족시킬 수 있는 새로운 방법으로 주목받고 있다.
신약 재창출(drug repositioning)이란 임상에서 또는 시판되고 있는 의약을 다시 평가하여 새로운 약효를 찾아가는 방법으로, 안전성이 어느 정도 검증된 약물을 개발하기에 성공 가능성이 그 만큼 높다고 볼 수 있다.
임상 분야의 경우, 비아그라(Viagra) 또는 탈리도마이드(Thalidomide)와 같이 전임상 시험 또는 치료 과정에서 우연히 새로운 적응증을 발견한 경우가 대부분이다. 그러나 최근 다양한 신약 스크리닝 및 신약 평가 기술이 개발되고 있고, 질병 연관 표적 유전자의 동정이 이루어 짐에 따라 보다 체계적인 신약 재창출이 가능해 졌다.
특히 DNA 마이크로어레이(DNA microarray)를 이용한 대용량의 유전자 발현 데이터의 생산이 일반화 되고, 그에 따른 다양한 질병 및 약물 반응 연관 유전자의 발굴이 가능해 짐에 따라, 질병 및 약물 연관 유전자 발현 데이터의 마이닝을 통하여 새로운 신약 재창출 후보를 추론할 수 있다는 가능성이 최근 연구를 통해 증명되고 있다.
DNA 마이크로어레이, 생물학 데이터베이스 마이닝과 같은 다양한 연구 기법에 기초한 신약 재창출 후보 탐색을 위한 연구가 생물 정보학 분야에서 주요 연구 이슈로 인식 되고 있으나, 생물학 데이터 통합 분석 분야 연구 인력의 부족과 충분한 약물 및 질병 연관의 임상 데이터 부재에 따른 어려움으로 실현되지 못하는 문제점이 있었다.
또한, 종래의 신약 재창출 후보 예측은 전산적 방법론을 사용하여 약물 및 질병(질환) 연관의 유전체 정보에 기초하여 구성되었으나, 실제 환자의 생리적 정보에 의한 방법론은 제한적이었다.
대한민국 공개특허 제10-2012-0016554호(공개일자 2012년02월24일)
문헌1. Perlman L, Gottlieb A, Atias N, Ruppin E, & Sharan R(2011) Combining drug and gene similarity measures for drug-target elucidation.Journalofcomputationalbiology:ajournalofcomputationalmolecularcellbiology18(2):133-145. 문헌2. Resnik P(1999) Semantic Similarity in a Taxonomy: An Information-Based Measure and its Application to Problems of Ambiguity in Natural Language. JournalofArtificialIntelligenceResearch11:95-130.
본 발명은 이상과 같은 종래의 문제점을 개선하기 위하여 창출된 것으로서, 대규모 EMR 데이터에 포함된 환자의 검체 수치(laboratory test value)와 공개되어 있는 약물 및 질환 관련 다양한 유전체 정보를 활용하여 시판 약물의 적응증 정보를 약물-질환의 이분 네트워크 또는 그래프(bipartite network/graph)로 구성하고, 다양한 임상 및 오믹스 유전체 정보를 활용하여 질환-질환 및 약물-약물의 유사도 측정을 통하여 약물의 신규 적응증을 예측할 수 있도록 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법을 제공하는데 그 목적이 있는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법은, 컴퓨터로 판독 가능한 기록 매체를 포함하는 신약 재창출 후보 예측 시스템을 이용하여 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보를 예측하는 방법에 있어서, a) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물 적응증 정보에 기초하여 약물-질병의 이분 네트워크를 구성하는 단계와; b) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 검체 정보를 추출하는 단계; c) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 임상정보에 따라 구성하는 단계; d) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 유사도 매트릭스에 따라 임상 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_c)를 계산하는 단계; e) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 유전자 연관 정보를 추출하는 단계; f) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 유전체 정보에 따라 구성하는 단계; g) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 유사도 매트릭스에 따라 유전체 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_g)를 계산하는 단계; h) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 상기 P_c와 P_g를 사용하여 엣지(edge)의 최종 예측 점수 f(e_ij)를 계산하는 단계; 및 i) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 상기 f(e_ij)를 기준값(cut-off)에 따라 참/거짓(True/False) 라벨값을 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 a) 단계는 종래에 알려진 질병-치료약물의 연관관계를 이분 네트워크로 모델링하는 것으로, 질병-약물의 이분 네트워크는 N_s, N_t 와 e_ij의 집합 E={e 11 ,...,e ij ,...,e mn } 로 정의되며, e ij 는 약물(drug) s i 와 질병(disease) t j 를 연결하는 엣지(edge)이고, e_ij는 라벨 속성에 따라 참, 거짓으로 정의되어 e_ij의 라벨값은 L(e ij )(0=False,1=True)와 같이 정의되고, 전체 모델은 N s ={s 1 ,s 2 ,...,s m } 여기서, 알려진 약물 중 i 번째 약물 s_i 일때, N_s 는 알려진 약물의 집합, N t ={t 1 ,t 2 ,...,t n } 여기서, 알려진 질병 중 j 번째 질환을 t_j 라고 할 때, N_t 는 전체 질환 집합으로 표현되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 b) 단계에서 임성정보 기반의 약물 및 질병연관 검체 정보를 추출하는 과정의 상기 임상정보는 전자의무기록(EMR: Electronic Medical Record)으로 환자의 진단 질병 및 투약 정보, 그리고 입원 기간중 검체정보를 포함하며, 상기 전자의무기록(EMR) 요소는 환자 아이디, 입퇴원 아이디, 입퇴원 정보, 진단 질병정보, 처방 정보, 검체 실시 정보(laboratory test order), 검체 결과 정보(laboratory test results)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기와 같이 이루어진 본 발명은 대규모 EMR 데이터에 포함된 환자의 검체 수치(laboratory test value)와 공개되어 있는 약물 및 질환 관련 다양한 유전체 정보를 활용하여 시판 약물의 적응증 정보를 약물-질환의 이분 네트워크 또는 그래프(bipartite network/graph)로 구성하고, 다양한 임상 및 오믹스 유전체 정보를 활용하여 질환-질환 및 약물-약물의 유사도 측정을 통하여 약물의 신규 적응증을 예측할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법을 설명하기 위한 흐름도이다.
도 2의 A와 B는 본 발명에 따른 약물-질병의 이분 네트워크를 구성하는 과정을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 전자의무기록으로부터 약물 및 질병 연관 검체 정보를 추출한 후, 이를 질병-질병 및 약물-약물 유사도 매트릭스 구성에 사용하는 개요를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명의 실시예에 따른 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법을 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법을 설명하기 위한 흐름도이고, 도 2의 A와 B는 본 발명에 따른 약물-질병의 이분 네트워크를 구성하는 과정을 나타낸 도면이며, 도 3은 본 발명에 따른 전자의무기록으로부터 약물 및 질병 연관 검체 정보를 추출한 후, 이를 질병-질병 및 약물-약물 유사도 매트릭스 구성에 사용하는 개요를 나타낸 도면이다.
도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이 본 발명에 따른 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법은 공개된 약물-질환 연관 관계에 기초하여 이들과 유사한 약물과 유사한 질병을 동정하고 이를 새로운 약물 적응증으로 제시한다.
우선, 본 발명은 도 1에 도시된 바와 같이 신규 약물 적응증을 예측하는 것으로, a) 기존 알려진 공개된 약물 적응증 정보에 기초하여, 약물-질병의 이분 네트워크를 구성하는 단계(S110)와, b) 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 검체 정보를 추출하는 단계(S120), c) 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 임상정보에 따라 구성하는 단계(S130), d) 유사도 매트릭스에 따라 임상 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_c)를 계산하는 단계(S140), e) 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 유전자 연관 정보를 추출하는 단계(S150), f) 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 유전체 정보에 따라 구성하는 단계(S160), g) 유사도 매트릭스에 따라 유전체 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_g)를 계산하는 단계(S170), h) 상기 P_c와 P_g를 사용하여 엣지(edge)의 최종 예측 점수 f(e_ij)를 계산하는 단계(S180), i) 상기 f(e_ij)를 기준값(cut-off)에 따라 참/거짓(True/False) 라벨값을 결정하는 단계(S190)를 포함하여 이루어진다.
이하, 상기 각 단계의 연관 수식 및 모델링 과정을 설명하면 다음과 같다. 상기 a) 단계(S110)는 종래에 알려진 질병-치료약물의 연관관계를 이분 네트워크로 모델링하는 것으로, 도 2의 A에서와 같이 전체 모델은 다음 개념을 통해 표현된다.
N s ={s 1 ,s 2 ,...,s m }
여기서, 알려진 약물 중 i 번째 약물 s_i 일때, N_s 는 알려진 약물의 집합이다.
N t ={t 1 ,t 2 ,...,t n }
여기서, 알려진 질병 중 j 번째 질환을 t_j 라고 할 때, N_t 는 전체 질환 집합이다.
이때, e ij 는 약물(drug) s i 와 질병(disease) t j 를 연결하는 엣지(edge)이다.
e_ij 는 라벨 속성에 따라 참, 거짓으로 정의 된다.
따라서 e_ij의 라벨값은 L(e ij )(0=False,1=True)와 같다.
본 발명에서 사용되는 질병-약물의 이분 네트워크는 N_s, N_t 와 e_ij의 집합 E={e 11 ,...,e ij ,...,e mn } 로 정의 된다.
도 2의 B는 실제 알려진 약물-질병의 이분네트워크를 구성한 결과로서, 사용된 약물, 질병 노드 정보와 엣지 정보를 실시예를 통해 나타낸 것이다.
상기 b) 단계(S120)는 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 검체 정보를 추출하는 것으로, 임성정보(예컨대, 전자의무기록, EMR : Electronic Medical Record) 기반의 약물 및 질병연관 검체 정보를 추출한다.
여기서, 상기 전자의무기록(EMR: Electronic Medical Record)은 대용량 환자의 진단 질병 및 투약 정보, 그리고 입원 기간중 검체정보(예컨대, 피검사 및 뇨검사 수치, 염증 수치, 백혈구 수치 등등)를 포함하므로 다양한 질병 상태 및 약물 투여에 따른 생리적 특성을 전산화된 데이터베이스를 통해 접근할 수 있도록 된 것이다.
본 발명에서 사용된 전자의무기록(EMR) 요소는 예를 들어, 환자 아이디, 입퇴원 아이디, 입퇴원 정보, 진단 질병정보, 처방 정보, 검체 실시 정보(laboratory test order), 검체 결과 정보(laboratory test results) 등으로 구분된다.
상기 환자 아이디는 환자의 개인식별 코드로 개인정보 보호를 위한 익명화되고, 상기 입퇴원 아이디는 환자의 입퇴원 기록 식별코드로 환자의 입원 날짜~가장 가까운 퇴원 날짜의 쌍으로 정의되며, 동일 환자가 다수의 입퇴원 아이디를 가질 수도 있다.
상기 입퇴원 정보는 입퇴원 아이디에 따라 정의 된 입퇴원 기본정보와 입원 날짜, 퇴원 날짜로 정의되고, 상기 진단 질병정보는 환자 입퇴원시 확인된 진단 코드(진단 코드는 진료의의 소견에 따라 정의됨)와 동시에 여러 개의 진단코드가 부여 될 수 있으며, 경우에 따라 입원시 확인된 진단코드가 입원 기간중 변경 될 수 있다.(예를 들어, 합병증 발생 등의 이유)
상기 처방 정보는 환자에 대한 처방 관련 정보와 처방 오더 날짜와 실행 날짜를 확인 할 수 있고, 처방 코드에 따라 투약, 시술 등을 식별함과 아울러, 투약의 경우 성분명, 브랜드명, 용량을 확인 할 수 있으며, 처방 날짜와, 입퇴원 날짜, 진단코드를 확인하여 진단에 따른 처방 정보를 수집 할 수 있다.
상기 검체 실시 정보(laboratory test order)는 환자 및 입퇴원 건수에 따라 실시된 검체 오더 정보와 검체 오더의 종류가 다양하게 존재하며, 이는 오더코드로 구분되고, 검체 오더 날짜와 실시 날짜가 부여되므로 진단 날짜와 투약 날짜를 이용하여 약물 및 진단 관련 검체 반응을 확인 할 수 있다. 예를 들어, 환자 아이디 : 00001, 입퇴원 아이디 : 0011(입원 2012-01-01, 퇴원 2012-01-05), 입퇴원 0011의 진단코드 : A02.1,(진단 날짜: 2012-01-01), 입퇴원 0011의 최초 투약 날짜: 2012-01-02, 실시된 검체오더: X,Y,Z, X: 공복시 혈당, Y: 혈소판 수치, Z: 콜레스테롤 수치, 각 검체 오더에 대한 실시 날짜: 2012-01-01, 검체 오더가 최초 투약 이전에 실시되었으므로, 검체 결과 값은 진단명 A02.1 의 생리적 특성을 반영한다.
상기 검체 결과 정보(laboratory test results)는 검체 결과 값과, 검체 종류에 따라 문자 및 실수(real number) 값으로 정의 되며, 검체 종류에 따라 검체 실시 샘플에 대한 다양한 생리적 특성을 나타낸다. 본 발명에서는 통계적, 정량적분석을 위해 real number 값의 검체 결과만 사용하였다. 예를 들어, 당뇨병 환자의 투약 전, 진단 시점에서 실시된 혈중 염증수치 결과(당뇨환자의 염증정보), 당뇨병 환자의 A약 투약 이후 변화된 혈중 염증 수치 결과(약물A 에 다른 염증 변화 정보)이다.
한편, 도 3에 도시된 바와 같이 약물 연관 검체 정보는, 각 약물의 투여에 따른 검체 결과 값의 변화이다. 이때 검체실험(laboratory test)의 종류(type of laboratory test)에 따라 다음과 같이 정의 된다.
Figure 112013059537490-pat00001
여기서, Q k d,p = d-번째 약물 처방 오더 중 p-번째 입퇴원 건의 k-번째 검체 실험 종류의 결과 값들 즉, 검체 실험 시간에 따라 생성된 결과 값들은 벡터로 정의 된다.
따라서 F k d,p 는 d-번째 약물 투여에 따른 검체 결과 값의 최대-최소 변화량이다.
검체 실험 종류에 따른 질병 연관 검체 정보는 다음과 같이 정의된다.
Figure 112013059537490-pat00002
여기서, R k p,x = p-번째 입퇴원 건의 time x 에 수행된 k-번째 검체 실험 종류의 결과 값,
diagnose(p)= p-번째 입퇴원 건의 진단 질병 명칭,
drug_start(p)= p-번째 입퇴원 건의 약물 투여 개시 시간 이다.
상기 c) 단계(S130)는 임성정보(전자의무기록, EMR) 기반의 약물-약물 및 질병-질병 유사도 매트릭스를 구성하는 것으로, 상기 b) 단계에서 계산된 질병연관 검체 실험 결과 정보(R k p,x )와 약물 연관 검체 실험 결과 정보(F k d,p )를 k-번째 검체 실험 종류에 따라 계산 한다.
Wilcoxon rank sum test(비모수적 방법)를 통하여 두 그룹의 분포 유사도를 평가 할 수 있으므로, 본 발명은 d-번째 약물 투여로 인한 검체 결과의 변화량(F k d,p )과 d+1 번째 약물의 값의 분포 유사도 평가를 통해 다음과 같은 유사도 매트릭스를 구성한다.
Figure 112013059537490-pat00003
여기서, w 함수는 wilcoxon rank sum test(비모수적 방법)를 의미한다.
같은 방식으로 질병-질병의 유사도 매트릭스를 각 질병별 R k p,x 값에 대한 wilcoxon rank sum test 결과(p-value)로 유사도를 측정한다.
상기 매트릭스는 각 k-번째 검체 실험 종류에 따라 생성되며, k-번째 검체 실험 종류에 따라 다양한 p-value 분포를 보이므로 c1) 유사도 매트릭스의 p-value 값을 0~1사이의 값을 가지는 정규화 된 랭킹수치(normalized rank value)로 변환 한 후, c2) k-번째 검체 실험 종류의 랭킹 수치 중 최상위 랭킹 값을 사용하여 통합한다.
상기 d) 단계(S140)는 유사도 매트릭스에 따라 임상 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_c)를 계산하는 것으로, 상기 c) 단계의 과정에 따라 생선된 약물-약물 및 질병-질병 유사도 매트릭스와 상기 a) 단계의 과정에서 모델링된 약물-질병 이분네트워크 정보를 통해 계산한다. 계산 수식은 다음과 같다.
Figure 112013059537490-pat00004
여기서, s i ∈ N cs , t j ∈ N ct , n cs ∈ N cs , n ct ∈ N ct ,
s_i 와 t_j 는 쿼리 값(엣지 점수를 알고자 하는 약물-질병 노드 쌍),
(N cs ,N ct ) = c) 단계에서 계산된 임상정보 기반의 질병-질병(N_ct) 및 약물-약물(N_cs) 유사도 매트릭스,
S_c(s_i,n_cs) = s_i 와 n_cs 약물 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_cs ∈ N_cs),
S_c(t_j,n_ct) = t_j 와 n_ct 질병 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_ct ∈ N_ct),
L(n_cs, n_ct)= n_cs 와 n_ct의 엣지 라벨(True(or known)=1, others=0),
D(n_cs)= 알려진 약물-질병 이분네트워크에서 n_cs 약물 노드의 디그리(degree),
이때, 약물 노드의 디그리(degree) 값은 약물-질병 네트워크에서 약물노드에서 엣지로 연결된 첫 번째 이웃 질병 노드(first neighbor nodes of diseases) 의 갯수로 결정된다.
상기 e) 단계(S150)는 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질병 연관 유전자 수집 및 연관 정보 추출하는 것으로 다음 과정을 통해, 질병 및 약물 연관 유전자를 수집한다.
e1) 약물 연관 유전자 정보는 공개 데이터베이스를 통해 수집(예컨대, DrugBank, STITCH..등)되고, e2) 질병 연관 유전자 정보는 공개 데이터베이스를 통해 수집(예컨대, OMIM)된다.
상기 f) 단계(S160)는 유전체 정보 기반 약물-약물 및 질병-질병 유사도 매트릭스 구성하는 것으로 유전체 정보 기반의 유사도 측정 방법은 f1) 질병 및 약물 연관 단백질-단백질 상호 작용 네트워크와, f2) 질병 및 약물 연관 유전자의 기능 주석(functional annotation) 정보의 유사도를 통해 각각 수행된다.
상기 f1) 단백질-단백질 상호작용 네트워크 기반은 공개된 단백질-단백질 상호작용 네트워크(protein-protein interaction network) 정보를 활용하여, 질병 및 약물 연관 유전자의 첫 번째 이웃 단백질 노드(first neighbor node of protein) 를 탐색하여 이를 연관 유전자로 정의 한다.
다음 수식을 사용하여 네트워크 수준의 질병-질병 및 약물-약물 유사도를 측정한다.
Figure 112013059537490-pat00005
여기서, NET_i = i-번째 질병(또는 약물)의 연관 단백질 네트워크,
p_n(or p_m) = 각각 NET_i(또는 NET_j) 의 원소인 n-번째(또는 m-번째) 단백질 노드, C = 상수값 0,
μ(NET_i, NET_j) 함수는 두개의 네트워크간의 중첩도(overlapping degree)를 측정하는 수식.
이때, S(p_n, p_m) 은 다음 수식을 따른다.
Figure 112013059537490-pat00006
여기서, D(p_n, p_m) = p_n 과 p_m 노드 사이의 가장 짧은 거리,
A 와 b 는 상수 값(A= 0.9, b=1), e= 자연 로그 값.
f2) 유전자의 기능 주석(functional annotation) 정보 기반은 질병 및 약물 연관 유전자의 기능주석 정보(functional annotation) 간의 유사도 점수를 측정한다.
f1)과 f2)의 유사도 측정을 통해 각각의 유사도 매트릭스가 형성되며, 각각 유사도 측정 방법의 랜덤 추출 방식(random permutation)에 따라 유사도 점수의 분포도를 작성 한 후, 유사도 점수의 p-value를 계산한다.
각 유사도 측정 방법의 종류에 따라 다양한 p-value 분포를 보이므로 유사도 매트릭스의 p-value 값을 0~1사이의 값을 가지는 정규화 된 랭킹수치(normalized rank value)로 변환 한 후, k-번째 검체 실험 종류의 랭킹 수치 중 최상위 랭킹 값을 사용하여 통합한다.
상기 g) 단계(S170)는 유사도 매트릭스에 따라 유전체 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_g)를 계산하는 것으로, 상기 f) 단계의 과정에 따라 생성 된 약물-약물 및 질병-질병 유사도 매트릭스와 상기 a) 단계의 과정에서 모델링된 약물-질병 이분네트워크 정보를 통해 계산한다. 자세한 수식은 다음과 같다.
Figure 112013059537490-pat00007
여기서, s_i ∈ N_gs, t_j∈ N_ct, n_gs∈ N_gs, n_gt∈ N_gt t ,
s_i 와 t_j 는 쿼리 값(엣지 점수를 알고자 하는 약물-질병 노드 쌍),
(N_gs , N_gt) = S160 단계에서 계산된 유전체정보 기반의 질병-질병(N_gt) 및 약물-약물(N_gs) 유사도 매트릭스,
S_g(s_i,n_gs) = s_i 와 n_gs 약물 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_gs ∈ N_gs),
S_g(t_j,n_gt) = t_j 와 n_gt 질병 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_gt ∈ N_gt),
L(n_gs, n_gt)= n_gs 와 n_gt의 엣지 라벨(True(or known)=1, others=0),
D(n_gs)= 알려진 약물-질병 이분네트워크에서 n_gs 약물 노드의 디그리(degree).
이때, 약물 노드의 degree 값은 약물-질병 네트워크에서 약물노드에서 엣지로 연결된 첫 번째 이웃 질병 노드(first neighbor nodes of diseases) 의 갯수로 결정된다.
상기 h) 단계(S180)는 임상 및 유전체 정보 기반 약물-질병 엣지 접수 계산하여 통합하는 것으로 상기 d) 단계(S140)와 상기 g) 단계(S170)에서 계산 된, P_c 와 P_g 값을 통합하여 최종 엣지 점수 f(e_ij) 를 계산한다. 자세한 수식의 전개는 다음과 같다.
Figure 112013059537490-pat00008
상기 i) 단계(S190)는 기준 값(θ)에 따른 약물-질병 엣지 라벨의 참/거짓 결정하는 것으로 상기 h) 단계(S180)에서 계산된 f(e_ij) 는 연속 값을 가지므로, 기준 값(θ)에 따라 f(e_ij)의 라벨의 참-거짓(True/False)을 결정한다. 이를 수식으로 표현하면 다음과 같다.
Figure 112013059537490-pat00009
여기서, θ = 최종 엣지 라벨을 결정하기 위한 기준 값,
L(e ij )= 엣지 라벨(Boolean 값으로서 0=거짓, 1=참).

L(e ij )=1, True
L(e ij )=0, False

i-번째 약물과 j-번째 질병 간의 엣지는

참이다.

→치료재로 사용 할 수 있음.
i-번째 약물과 j-번째 질병 간의 엣지는

거짓이다.

→치료재로 사용 할 수 없음.
상기 표 1은 기준 값(θ)에 따른 약물-질병 엣지 라벨의 참/거짓을 결정하는 예시 표이다.
상술한 바와 같이 본 발명은 전자의무기록(EMR) 데이터에 포함된 환자의 검체 수치(laboratory test value)와 공개되어 있는 약물 및 질환 관련 다양한 유전체 정보를 활용하여 시판 약물의 적응증 정보를 약물-질환의 이분 네트워크 또는 그래프(bipartite network/graph)로 구성하고, 다양한 임상 및 오믹스 유전체 정보를 활용하여 질환-질환 및 약물-약물의 유사도 측정을 통하여 약물의 신규 적응증을 예측할 수 있게 된다.
이상, 전술한 본 발명의 바람직한 실시예는, 예시의 목적을 위해 개시된 것으로, 당업자라면, 이하 첨부된 특허청구범위에 개시된 본 발명의 기술적 사상과 그 기술적 범위 내에서, 또 다른 다양한 실시예들을 개량, 변경, 대체 또는 부가 등이 가능할 것이다.

Claims (10)

  1. 컴퓨터로 판독 가능한 기록 매체를 포함하는 신약 재창출 후보 예측 시스템을 이용하여 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보를 예측하는 방법에 있어서,
    a) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물 적응증 정보에 기초하여 약물-질병의 이분 네트워크를 구성하는 단계와;
    b) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 검체 정보를 추출하는 단계;
    c) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 임상정보에 따라 구성하는 단계;
    d) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 유사도 매트릭스에 따라 임상 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_c)를 계산하는 단계;
    e) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 임상정보(EMR 또는 clinical physiomic)와 유전체 정보(genomic signatures)에 기초하여 약물 및 질환의 유전자 연관 정보를 추출하는 단계;
    f) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 약물-약물/질병-질병 유사도 매트릭스를 유전체 정보에 따라 구성하는 단계;
    g) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 유사도 매트릭스에 따라 유전체 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_g)를 계산하는 단계;
    h) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 상기 P_c와 P_g를 사용하여 엣지(edge)의 최종 예측 점수 f(e_ij)를 계산하는 단계; 및
    i) 상기 신약 재창출 예측 시스템이 상기 f(e_ij)를 기준값(cut-off)에 따라 참/거짓(True/False) 라벨값을 결정하는 단계를 포함하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 a) 단계는 종래에 알려진 질병-치료약물의 연관관계를 이분 네트워크로 모델링하는 것으로, 질병-약물의 이분 네트워크는 N_s, N_t 와 e_ij의 집합 E={e 11 ,...,e ij ,...,e mn } 로 정의되며, e ij 는 약물(drug) s i 와 질병(disease) t j 를 연결하는 엣지(edge)이고, e_ij는 라벨 속성에 따라 참, 거짓으로 정의되어 e_ij의 라벨값은 L(e ij )(0=False,1=True)와 같이 정의되고, 전체 모델은 N s ={s 1 ,s 2 ,...,s m } 여기서, 알려진 약물 중 i 번째 약물 s_i 일때, N_s 는 알려진 약물의 집합, N t ={t 1 ,t 2 ,...,t n } 여기서, 알려진 질병 중 j 번째 질환을 t_j 라고 할 때, N_t 는 전체 질환 집합으로 표현되는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 임상정보 기반의 약물 및 질병연관 검체 정보를 추출하는 과정의 상기 임상정보는 전자의무기록(EMR: Electronic Medical Record)으로 환자의 진단 질병 및 투약 정보, 그리고 입원 기간중 검체정보를 포함하며, 상기 전자의무기록(EMR) 요소는 환자 아이디, 입퇴원 아이디, 입퇴원 정보, 진단 질병정보, 처방 정보, 검체 실시 정보(laboratory test order), 검체 결과 정보(laboratory test results)를 포함하는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 약물 연관 검체 정보는, 각 약물의 투여에 따른 검체 결과 값의 변화로서, 검체실험(laboratory test)의 종류(type of laboratory test)에 따라 아래 수학식 1과 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
    [수학식 1]
    Figure 112013059537490-pat00010

    여기서, Q k d,p = d-번째 약물 처방 오더 중 p-번째 입퇴원 건의 k-번째 검체 실험 종류의 결과 값들 즉, 검체 실험 시간에 따라 생성된 결과 값들은 벡터로 정의 된다. 따라서 F k d,p 는 d-번째 약물 투여에 따른 검체 결과 값의 최대-최소 변화량이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 질병 연관 검체 정보는 아래 수학식 2와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
    [수학식 2]
    Figure 112013059537490-pat00011

    여기서, R k p,x = p-번째 입퇴원 건의 time x 에 수행된 k-번째 검체 실험 종류의 결과 값, diagnose(p)= p-번째 입퇴원 건의 진단 질병 명칭, drug_start(p)= p-번째 입퇴원 건의 약물 투여 개시 시간이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 c) 단계는 임상정보 기반의 약물-약물 및 질병-질병 유사도 매트릭스를 구성하는 것으로, 상기 b) 단계에서 계산된 질병연관 검체 실험 결과 정보(R k p,x )와 약물 연관 검체 실험 결과 정보(F k d,p )를 k-번째 검체 실험 종류에 따라 계산하고, d-번째 약물 투여로 인한 검체 결과의 변화량(F k d,p )과 d+1 번째 약물의 값의 분포 유사도 평가를 통해 아래 수학식 3과 같은 유사도 매트릭스를 구성하며, 동일한 방식으로 질병-질병의 유사도 매트릭스를 각 질병별 R k p,x 값에 대한 wilcoxon rank sum test 결과(p-value)로 유사도를 측정하되,
    상기 매트릭스는 각 k-번째 검체 실험 종류에 따라 생성되며, k-번째 검체 실험 종류에 따라 다양한 p-value 분포를 보이므로 c1) 유사도 매트릭스의 p-value 값을 0~1사이의 값을 가지는 정규화 된 랭킹수치(normalized rank value)로 변환 한 후, c2) k-번째 검체 실험 종류의 랭킹 수치 중 최상위 랭킹 값을 사용하여 통합하는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
    [수학식 3]
    Figure 112013059537490-pat00012

    여기서, w 함수는 wilcoxon rank sum test(비모수적 방법)를 의미한다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 d) 단계는 유사도 매트릭스에 따라 임상 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_c)를 계산하는 것으로, 상기 c) 단계의 과정에 따라 생선된 약물-약물 및 질병-질병 유사도 매트릭스와 상기 a) 단계의 과정에서 모델링된 약물-질병 이분네트워크 정보를 통해 계산하며, 아래 수학식 4와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
    [수학식 4]
    Figure 112013059537490-pat00013

    여기서, s i ∈ N cs , t j ∈ N ct , n cs ∈ N cs , n ct ∈ N ct , s_i 와 t_j 는 쿼리 값(엣지 점수를 알고자 하는 약물-질병 노드 쌍),(N cs ,N ct ) = c) 단계에서 계산된 임상정보 기반의 질병-질병(N_ct) 및 약물-약물(N_cs) 유사도 매트릭스, S_c(s_i,n_cs) = s_i 와 n_cs 약물 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_cs ∈ N_cs), S_c(t_j,n_ct) = t_j 와 n_ct 질병 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_ct ∈ N_ct), L(n_cs, n_ct)= n_cs 와 n_ct의 엣지 라벨(True(or known)=1, others=0), D(n_cs)= 알려진 약물-질병 이분네트워크에서 n_cs 약물 노드의 디그리(degree), 이때, 약물 노드의 디그리(degree) 값은 약물-질병 네트워크에서 약물노드에서 엣지로 연결된 첫 번째 이웃 질병 노드(first neighbor nodes of diseases) 의 갯수로 결정된다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 g) 단계는 유사도 매트릭스에 따라 유전체 정보 기반의 약물-질환 엣지(edge) 점수(P_g)를 계산하는 것으로, 상기 f) 단계의 과정에 따라 생성 된 약물-약물 및 질병-질병 유사도 매트릭스와 상기 a) 단계의 과정에서 모델링된 약물-질병 이분네트워크 정보를 통해 계산되며, 아래 수학식 7과 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
    [수학식 7]
    Figure 112013059537490-pat00014

    여기서, s_i ∈ N_gs, t_j∈ N_ct, n_gs∈ N_gs, n_gt∈ N_gt t , s_i 와 t_j 는 쿼리 값(엣지 점수를 알고자 하는 약물-질병 노드 쌍),(N_gs , N_gt) = S160 단계에서 계산된 유전체정보 기반의 질병-질병(N_gt) 및 약물-약물(N_gs) 유사도 매트릭스, S_g(s_i,n_gs) = s_i 와 n_gs 약물 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_gs ∈ N_gs), S_g(t_j,n_gt) = t_j 와 n_gt 질병 노드 간의 유사도 랭킹 점수(n_gt ∈ N_gt), L(n_gs, n_gt)= n_gs 와 n_gt의 엣지 라벨(True(or known)=1, others=0), D(n_gs)= 알려진 약물-질병 이분네트워크에서 n_gs 약물 노드의 디그리(degree). 이때, 약물 노드의 디그리(degree) 값은 약물-질병 네트워크에서 약물노드에서 엣지로 연결된 첫 번째 이웃 질병 노드(first neighbor nodes of diseases)의 갯수로 결정된다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 h) 단계는 임상 및 유전체 정보 기반 약물-질병 엣지 접수 계산하여 통합하는 것으로 상기 d) 단계와 상기 g) 단계에서 계산 된, P_c 와 P_g 값을 통합하여 최종 엣지 점수 f(e_ij)를 계산하며, 아래 수학식 8과 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
    [수학식 8]
    Figure 112013059537490-pat00015

  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 i) 단계는 기준 값(θ)에 따른 약물-질병 엣지 라벨의 참/거짓 결정하는 것으로 상기 h) 단계에서 계산된 f(e_ij)는 연속 값을 가지므로, 기준 값(θ)에 따라 f(e_ij)의 라벨의 참-거짓(True/False)을 결정하며, 아래 수학식 9와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법.
    [수학식 9]
    Figure 112013059537490-pat00016

    여기서, θ = 최종 엣지 라벨을 결정하기 위한 기준 값, L(e ij )= 엣지 라벨(Boolean 값으로서 0=거짓, 1=참).
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