KR102439625B1 - 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템 - Google Patents

신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR102439625B1
KR102439625B1 KR1020190141614A KR20190141614A KR102439625B1 KR 102439625 B1 KR102439625 B1 KR 102439625B1 KR 1020190141614 A KR1020190141614 A KR 1020190141614A KR 20190141614 A KR20190141614 A KR 20190141614A KR 102439625 B1 KR102439625 B1 KR 102439625B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
drug
predetermined
amount
change
weight
Prior art date
Application number
KR1020190141614A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210055314A (ko
Inventor
오지선
김용길
김도훈
이정은
Original Assignee
울산대학교 산학협력단
재단법인 아산사회복지재단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 울산대학교 산학협력단, 재단법인 아산사회복지재단 filed Critical 울산대학교 산학협력단
Priority to KR1020190141614A priority Critical patent/KR102439625B1/ko
Priority to PCT/KR2020/015634 priority patent/WO2021091348A1/ko
Publication of KR20210055314A publication Critical patent/KR20210055314A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102439625B1 publication Critical patent/KR102439625B1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C60/00—Computational materials science, i.e. ICT specially adapted for investigating the physical or chemical properties of materials or phenomena associated with their design, synthesis, processing, characterisation or utilisation
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

실시예의 신약 재창출 후보 선정 방법은 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 검사 지표 값을 획득하는 단계와, 상기 획득된 검사 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 검사 지표 값의 변화량을 산정하는 단계와, 상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 단계와, 상기 산정된 약물의 총 개수를 이용하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 단계와, 상기 보정된 변화량을 기초로 상기 소정 약물의 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
실시예는 대용량의 정보를 이용하여 신약 재창출 후보를 선정함으로써, 신양 재창출 후보의 선정 신뢰도를 향상시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템{METHOD AND SYSTEM FOR SELECTING NEW DRUG REPOSITIONING CANDIDATE}
실시예는 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물의 재창출을 발견하고 이의 잠재적인 사용을 평가하기 위한 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템에 관한 것이다.
최근 다국적 제약 회사들은 특허 기간만료와 신약 개발비용의 증가에 따른 수익성 악화로 큰 위기를 맞고 있다. 다양한 신약 개발 기술과 생명공학 분야의 대용량 데이터의 축적에도 불구하고, 신약 허가 건수는 감소하고 있다.
이는 신약 물질 발굴에 요구되는 비용 증가와 높아진 안전성 규정에 따른 결과로 이런 위기를 극복하기 위해 저비용/고효율의 신약 개발 방안이 요구되는데, 신약 재창출(drug repositioning)이 그 요구를 충족시킬 수 있는 새로운 방법으로 주목받고 있다.
신약 재창출(drug repositioning)이란 임상시험을 통해 특정 질한에 대해 그 효능과 안전성을 인정받아 특정 용도로 이미 사용되고 있는 약물을 다시 평가하여 새로운 약효, 즉 새로운 의학적 용도(적응증)를 찾아가는 방법으로, 이미 안전성이 어느 정도 검증된 약물을 활용함으로써 비용절감 및 개발기간의 단축을 기대할 수 있어 그 만큼 성공 가능성이 높은 신약 창출의 수단이라 할 수 있다.
인구고령화 심화 및 만성, 난치질환 등으로 신약에 대한 수요는 갈수록 증가하고 있는데, 예로서, 심혈관 질환은 전 세계적으로 사망 원인의 30%를 차지하며 그 위험인자로 잘 알려진 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증과 같은 주요 만성 질환들을 적절히 관리하기 위해 많은 약물이 개발되어 임상적으로 사용되고 있다. 이러한 만성질환들이나 수많은 난치질환들을 충분히 극복하기 위해서는 계속해서 기존 약을 대체하거나 보완할 수 있는 새로운 약물의 발굴이 절실한 상태이며, 이러한 요구에 부응하기 위해서는 빠른 기간 내에 효율적으로 신약을 창출할 수 있는 수단의 개발이 필요한 시점이다.
하지만, 이미 사용하고 있는 약들에 대해 재평가를 통해 신약 재창출을 하기 위해서는 약물에 대한 수많은 정보를 필요로 하며, 이를 위해 대규모의 의료 빅데이터를 효과적으로 분석하여 다량의 유용한 정보를 획득하기 위한 방법의 개발이 필요한 상황이다.
상술한 문제점을 해결하기 위해, 실시예는 신뢰도가 높은 신약 재창출 후보를 선정하기 위한 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템에 관한 것이다.
또한, 실시예는 대용량의 정보를 분석하기 위한 알고리즘을 제공하기 위한 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템에 관한 것이다.
실시예의 신약 재창출 후보 선정 방법은 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 검사 지표 값을 획득하는 단계와, 상기 획득된 검사 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 검사 지표 값의 변화량을 산정하는 단계와, 상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 단계와, 상기 산정된 약물의 총 개수를 이용하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 단계와, 상기 보정된 변화량을 기초로 상기 소정 약물의 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 노출 전후의 검사 지표 값은 상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물의 투여 전에 획득된 혈액의 데이터와 상기 소정 약물의 투여 후 획득된 혈액의 데이터를 이용하여 획득될 수 있다.
상기 검사 지표는 저밀도 지단백 콜레스테롤 수치, 고밀도 지단백 콜레스테롤 수치, 중성 지방 수치 및 헤모글로빈 수치를 포함할 수 있다.
상기 변화량을 보정하는 단계는 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 상기 산정된 약물의 총 개수로 나누는 단계를 포함할 수 있다.
상기 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 단계는 보정된 변화량의 평균을 산출하여 상기 검사 지표 별 평균 변화량을 산출하는 단계와, 상기 검사 지표 별 기지정된 이상(ideal) 변화량을 기준으로 상기 이상 변화량과 상기 평균 변화량의 차이를 기초로, 상기 검사 지표 별 상기 소정 약물의 효과를 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 소정 약물의 효과를 판단하는 단계는 기지정된 상기 이상(ideal) 변화량을 기준으로 상기 이상 변화량과 상기 평균 변화량의 차이로 거리를 계산하고, 상기 계산된 거리의 방향을 고려하여 판단할 수 있다.
상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 동일하면 제1 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 다르면 상기 제1 가중치보다 큰 제2 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향을 알 수 없을 경우, 상기 제1 가중치와 상기 제2 가중치 사이의 제3 가중치를 부여할 수 있다.
상기 소정 약물의 효과는 상기 제1 가중치 내지 상기 제3 가중치를 적용한 값이 가장 낮은 값을 가장 높은 순위로 책정할 수 있다.
또한, 실시예의 신약 재창출 후보 선정 시스템은 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 검사 지표 값을 획득하는 획득부와, 상기 추출된 검사 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 검사 지표의 값의 변화량을 산정하는 변화량 산정부와, 상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 약물 선정부와, 상기 선정된 약물의 총 개수를 이용하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 보정부와, 상기 보정된 변화량을 기초로 상기 소정 약물의 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 효과 판단부를 포함할 수 있다.
상기 노출 전후의 검사 지표 값은 상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물의 투여 전에 획득된 혈액의 데이터와 상기 소정 약물의 투여 후 획득된 혈액의 데이터를 이용하여 획득될 수 있다.
상기 검사 지표는 저밀도 지단백 콜레스트롤 수치, 고밀도 지단백 콜레스테롤 수치, 중성 지방 수치, 헤모글로빈 수치를 포함할 수 있다.
상기 보정부는 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 상기 산정된 약물의 총 개수로 나누어 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정할 수 있다.
상기 효과 판단부는 상기 복수의 환자 별 상기 보정된 변화량의 평균을 산출하여, 상기 검사 지표 별 평균 변화량을 산출하고, 상기 검사 지표 별 기저정된 이상(ideal) 변화량과 상기 평균 변화량의 차이를 기초로, 상기 검사 지표 별 상기 소정 약물의 효과를 판단할 수 있다.
상기 소정 약물의 효과는 상기 이상(ideal) 변화량과 상기 평균 변화량의 차이로 거리를 계산하고, 상기 계산된 거리의 방향을 고려하여 판단할 수 있다.
상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 동일하면 제1 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 다르면 상기 제1 가중치보다 큰 제2 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향을 알 수 없을 경우, 상기 제1 가중치와 상기 제2 가중치 사이의 제3 가중치를 부여할 수 있다.
상기 소정 약물의 효과는 상기 제1 가중치 내지 상기 제3 가중치를 적용한 값이 가장 낮은 값을 가장 높은 순위로 책정할 수 있다.
실시예는 대용량의 정보를 이용하여 신약 재창출 후보를 선정함으로써, 신양 재창출 후보의 선정 신뢰도를 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
또한, 실시예는 대용량의 정보를 이용할 수 있는 분석 알고리즘을 제공함으로써, 신양 재창출 후보를 효과적으로 선정할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 방법을 나타낸 순서도이다.
도 2 내지 도 6은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 시스템을 나타낸 순서도이다.
도 8은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 시스템에 의해 선정된 약물의 순서를 나타낸 도면이다.
이하, 도면을 참조하여 실시예를 상세히 설명하기로 한다
도 1은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 방법을 나타낸 순서도이고, 도 2 내지 도 6은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 1을 참조하면, 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 방법은 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 임상 지표 값을 일정 기간 범위 내에서 획득하는 단계(S110)와, 상기 획득된 임상 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표 값의 변화량을 산정하는 단계(S120)와, 상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 단계(S130)와, 상기 산정된 약물의 총 개수를 이용하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 단계(S140)와, 상기 보정된 변화량을 기초로 상기 소정 약물의 임상적 효과 및 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 단계(S150)와 각 약물들이 가진 다양한 임상적 효과들을 조합하여 임상적 유용성 및 신약재창출 가능성이 높은 순위를 구하는 단계(S160)를 포함할 수 있다. 여기서, 신약 재창출 후보 선정 방법은 신약 재창출 후보 선정 시스템에서 수행될 수 있다.
먼저, 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 임상 지표 값을 획득하는 단계(S110)를 수행할 수 있다.
환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 임상 지표 값은 서버로부터 수집될 수 있다. 서버는 일반적으로 전자의무기록(electronic medical record, EMR) 데이터를 담고 있는 별도의 데이터베이스로서, 예컨대 임상 데이터 웨어하우스(clinical data warehouse, CDW) 또는 공통 데이터 모델(common data mode, CDM) 서버를 포함할 수 있다.
일예로, 도 2에 도시된 바와 같이, 서버(200)에는 환자별 일련번호(구분자), 처방 정보, 검사 정보(콜레스테롤 수치, 당화혈색소 수치, 폐활량 등), 진단 정보(진단명, 시술, 처방) 등이 포함될 수 있다. 서버(200)에는 이를 조합하여 환자별 약물 처방 이력(Prescription history), 실험실 검사를 비롯한 각종 검사별 시행일시와 결과값(Laboratory test history)이 저장되어 있다. 서버(200)에는 이외에도 환자별 내원(외래, 입원, 응급실) 이력과 진단, 수술/시술 이력 등을 더 포함할 수 있다.
서버(200)에는 그 동안 처방 이력이 있는 환자별 처방 이력 및 실험실 검사 결과가 기록되어 있기 때문에 신뢰성이 높은 데이터 수집이 가능하다.
여기서, 임상 지표 값은 콜레스테롤 수치당화혈색소(HbAlc) 수치, 폐활량 등과 같은 검사결과를 비롯하여 진단명, 시술, 처방과 같은 다양한 임상 데이터 항목, 또는 이들의 조합을 통한 조작적 정의를 포함할 수 있다.
약물에 노출되지 않은 기간 및 노출된 기간(약물에 의해 영향을 받는 기간)의 범위와 기준은 약물이나 임상 지표에 따라 다르게 부여하고 이 기준에 따라 노출 전과 후의 임상 데이터를 획득하는 과정이 포함된다.
데이터 획득이 완료되면, 획득된 임상 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표 값의 변화량을 산정하는 단계(S120)를 수행할 수 있다.
변화량을 산정하는 단계(S120)는 추출된 임상 지표 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표의 값의 변화량을 산정할 수 있다.
노출 전 구간 또는 노출 후 구간의 복수의 임상 데이터의 변화량을 산정하기 위해 각 구간별로 대푯값(예: 평균, 중위값, 빈도, 논리값[유/무 등] 등)을 얻은 뒤 그 차이(예: 변화량, 비율, 논리값 등)를 구하는 과정이 포함된다.
실시예에서는 동일한 환자에서 투약 후 선택된 실험실 결과에 중요한 영향을 미치는 후보 약물을 확인하는 것이다.
따라서, 서버(200)로부터 획득된 데이터를 개별 환자에 대해 특정 약물에 적어도 한번 이상 노출되어 투약 전과 후에 실험실 검사 결과를 받은 환자의 데이터를 연구 평가에 사용하였으며, 각각의 연구 약물에 노출된 시점의 데이터(노출 그룹)는 해당 약물의 사용기간 내 시행된 검사 결과를 사용하고, 해당 약물에 노출되지 않은 시점의 데이터(비노출 그룹)는 노출 임계 값 범위 내의 검사 결과를 비교 평가에 사용하였다. 여기서, 임계값은 약물 사용 시작과 종료시점으로부터 1주일 내의 기간을 임계값으로 설정하였다. 약물 사용 시작 후 1주 이내 또는 약물 회수(중단) 후 1주일 이후의 검사 결과는 노출되지 않은 기간으로 설정하였다. 물론, 임계값은 이에 한정되지 않으며 대상 약물의 특성이나 임상 지표의 특성을 반영하기 위하여 다양한 기준값으로 변경될 수 있다. 개별 환자에 대해 노출되지 않은 시점과 노출된 시점의 비교에 사용되는 최대 간격은 별도의 임계값 범위 내에서 결정되며, 여기서, 임계값은 1년 내의 기간으로 설정하였다. 이 임계값은 이에 한정되지 않으며 다양한 기준으로 변경될 수 있다.
도 3에 도시된 바와 같이, 연구 평가에 사용된 노출 그룹(G1)과 비교 평가에 사용된 비노출 그룹(G2)을 페어링할 수 있다. 도 3에서는 일예로, 2개의 페어링 그룹을 보여주고 있으며, 좌측의 그룹을 제1 페어링 그룹(P1)이라 칭할 수 있으며, 우측의 그룹을 제2 페어링 그룹(P2)이라 칭할 수 있다. 제1 페어링 그룹(P1)은 노출 그룹(G1)과 비노출 그룹(G2)을 페어링 한 상태를 도시하고 있다.
도 1로 돌아가서, 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 단계(S120)를 수행할 수 있다.
어떤 환자에 대한 약물 처방은 시점별로 여러 약물을 포함하기 때문에 해당 검사 시점별 검사 결과에 대한 약물의 효과의 원인은 모호할 수 있다. 즉, 특정 약물에 대해 노출된 환자는 시점별로 다른 종류의 다양한 약물에 동시에 노출될 수 있다. 이로 인해 약물에 대한 효과의 원인이 모호해질 수 있다.
이러한 모호성을 조정하기 위해 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 단계(S130)를 수행할 수 있다. 이는 서버(200)로부터 획득된 데이터를 이용하여 해당 시점별로 노출된 약물의 총 개수를 산정할 수 있다.
이어서, 산정된 약물의 총 개수를 이용하여 나누거나 동시에 노출된 약물들의 개별 특성 정보(가중치)를 반영하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 단계(S140)를 수행할 수 있다.
도 3에 도시된 바와 같이, 제2 페어링 그룹(P2)을 보면, 산정된 약물의 개수가 2개라고 가정하면, 이를 그룹화시키고 2개의 약물의 개수로 나누어 산정된 변화량을 보정할 수 있다. 물론, 처방된 약물의 개수가 n개 일 경우, 약물의 변화량에 대해 n으로 나누어 모호성을 반영하도록 조정할 수 있다.
이어서, 페어링된 그룹에 대해 약물의 효과를 추정하는 단계(S150)를 수행할 수 있다.
도 4에 도시된 바와 같이, 약물의 효과는 통계적인 분석법을 통해 약물의 효과 및 유의성을 추정할 수 있다. 예컨대, 대응표본 T-검정법, 윌콕슨의 부호순위 검정법(Wilcoxon's signed rank test)을 이용하여 약물의 효과를 추정할 수 있다. 통계 분석법은 이에 한정되지 않으며, 예로서, 측정치가 숫자가 아닌 경우 다른 통계 분석법이 사용될 수 있다. 대응표본 T-검정법, 윌콕슨의 부호순위 검정법은 치료 전과 후의 측정치의 크기를 비교하여 치료 효과의 유의성을 평가하는데 널리 사용되는 통계 분석법 중 하나이다.
대응표본 T-검정법, 윌콕슨의 부호순위 검정법에 의해 유의 수준 5%(P<0.05)의 오류를 허용할 수 있도록 설정하였다. 이는 통계 검정에서 통상적으로 적용되는 기준으로, 우연히 위양성(false positive)으로 추정될 가능성을 제한하기 위한 다소 엄격한 기준이지만, 검정을 동시에 여러번 반복해서 시행(다중 비교, 다중 검정)하는 경우, 즉, 만번의 검정을 진행하였을 때, 이 중 500번은 의미가 없음에도 위양성으로 나올 수 있음을 의미한다.
마찬가지로, 분석에는 다수의 약물이 존재하기 때문에 다수의 후보들 중 의미있는 약물을 선택하는 것에 대한 다중 비교 문제가 발생될 수 있다.
이러한 위양성의 오류를 줄이기 위해 Bonferroni 및 FDR(False Discovery Rate) 계산법을 적용하여 오류를 조정하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 당화혈색소(HbA1c)의 중요한 약물의 수는 265이었으며, 조정 후에는 Bonferroni 및 FDR 계산법에 의해 59와 163으로 감소시킬 수 있었다.
이를 통해 소정 약물의 유의한(significant) 효과 여부를 판단할 수 있다.
이어서, 특정 임상 지표에 대해 유의한 효과를 가진 약물들에 대해 보정된 변화량을 기초로 소정 약물의 기지정된 효과 이외의 효과, 즉 신약재창출 후보군을선정하는 단계(S150)를 수행할 수 있다.
기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 단계(S150)는 특정 임상 지표에 대해 유의한 효과를 가진 약물들 중에서 해당 임상 지표를 개선시키는 효과가 있는 약물을 선정한 다음, 이 중에서 해당 임상 지표를 개선시키는 용도가 기지정된 약물들을 제외하는 방법으로 수행할 수 있다.
특정 임상지표를 개선시키는 효과를 판단하는 것은 각 약물에 대해 보정된 변화량, 즉 추정된 효과를 이상(Ideal) 변화량과 비교하여 효과의 방향이 일치하는지를 통해 판단할 수 있다.
특정 임상 지표에 대한 효과(즉, 용도)가 기지정된 약물은 의약품 분류 체계(예: Anatomical Therapeutic Chemical Classification) 또는 국가별 의약품 승인 정보(예: U.S. Food and Drug Administration) 등을 통해 확인할 수 있다.
이어서, 기지정된 효과 이외의 유의한 효과를 가진 것으로 선정된 신약재창출 후보군 중에서 중요한 약물의 우선 순위를 매기는 단계(S160)를 수행할 수 있다.
중요한 약물의 우선 순위를 매기는 단계(S160)는 개별 임상지표에 대해 순위를 매기는 방법과 복수의 임상지표에 대해 복합적으로 유리한 순위를 매기는 두 가지 방법으로 수행할 수 있다.
개별 임상지표에 대해 약물의 우선 순위를 매기기 위해 각 약물의 보정된 변화량의 효과 크기 및 방향(양성 또는 음성)을 기준으로 특정 임상지표에 대한 각 약물의 이상적인 효과 순위를 정할 수 있다.
예로서, 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤은 음의 방향(<0)을 가져야 효과가 있다고 볼 수 있으며, 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤은 양의 방향(>0)을 가져야 효과가 있다고 볼 수 있으며, 중성 지방(TG) 는 음의 방향<0)을 가져야 효과가 있다고 볼 수 있으며, 당화혈색소(HbA1c)는 음의 방향(<0)을 가져야 효과가 있다고 볼 수 있다. 이러한 기준을 토대로이상적인 효과의 방향(양성 또는 음성)과 함께 효과의 크기가 클수록 우선 순위를 부여함으로써, 복수의 신약재창출 후보군 중에서 특정 임상지표에 대해 신약재창출의 가능성이 좀 더 높은 약물을 우선적으로 선택할 수 있도록 하는데 도움을 준다.
복수의 임상지표에 대해 복합적으로 유리한 순위를 매기기 위해 각각의 임상지표에 대해 이상적인 약물의 효과와 개별 약물의 효과까지의 거리를 계산하여 수행할 수 있다.
한 예로서, 각 임상 지표에는 가중치를 부여할 수 있다. 예컨대, 계산된 거리 방향이 이상 변화량과 동일하면 제1 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향이 이상 변화량과 다르면 제1 가중치보다 큰 제2 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향이 알 수 없을 경우, 상기 제1 가중치와 제2 가중치 사이의 제3 가중치를 부여할 수 있다.
도 6에 도시된 바와 같이, 약물 A는 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤에 대해 음의 효과 방향을 가지고, 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤에 대해 양의 방향을 가지고, 중성지방(TG)에 대해 음의 방향을 가지고, 당화혈색소(HbA1c)에 대해 음의 방향을 가지게 된다.
이에 따라 계산해 보면, 약물 A은 (0,0,0,0)으로 총 0의 값을 가질 수 있다. 약물 B는 (0,1,0,1)으로 총 2의 값을 가질 수 있다. 약물 C는 (0,0,0,2)으로 총 2의 값을 가질 수 있다. 이로부터 약물의 효과는 제1 가중치 내지 제3 가중치를 적용한 값이 가장 낮은 값을 높은 순위로 책정할 수 있게 된다.
즉, 약물 A는 1순위로 측정될 수 있으며, 약물 B와 약물 C는 동일한 값을 가지므로 2순위로 측정될 수 있다. 이는 약물 A가 약물 B 또는 C에 비해 복수의 임상 지표에 대해 동시에 더 많은 이상(ideal) 효과를 가지는 것을 의미하므로, 실제 임상적으로 활용되기에 더 유리할 수 있으며 따라서 그만큼 신약재창출의 가능성이 더 높다고 평가할 수 있다.
도 7은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 시스템을 나타낸 블럭도이다.
도 7을 참조하면, 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 시스템(100)은 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 임상 지표 값을 획득하는 획득부(110)와, 상기 추출된 임상 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표의 값의 변화량을 산정하는 변화량 산정부(120)와, 상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 약물 산정부(130)와, 상기 선정된 약물의 총 개수를 이용하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 보정부(140)와, 상기 보정된 변화량을 기초로 상기 소정 약물의 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 효과 판단부(150), 각 약물들이 가진 다양한 임상적 효과들을 조합하여 임상적 유용성 및 신약재창출 가능성이 높은 순위를 구하는 순위 판단부(160)를 포함할 수 있다.
획득부(110)는 서버(200)에 존재하는 자료를 이용하여 환자, 질병 및 실험실 검사 결과 정보를 수집할 수 있다. 여기서, 서버(200)는 일반적으로 전자의무기록(electronic medical record, EMR) 데이터를 담고 있는 별도의 데이터베이스로서, 예컨대 임상 데이터 웨어하우스(clinical data warehouse, CDW) 또는 공통 데이터 모델(common data mode, CDM) 서버를 포함할 수 있다. 임상 지표 값은 콜레스테롤 수치 및 당화혈색소(HbAlc) 수치, 폐활량 등과 같은 검사결과를 비롯하여 진단명, 시술, 처방과 같은 다양한 임상 데이터 항목, 또는 이들의 조합을 통한 조작적 정의를 포함할 수 있다.
변화량 산정부(120)는 추출된 임상 지표 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표의 값의 변화량을 산정할 수 있다.
실시예에서는 동일한 환자에서 투약 후 선택된 실험실 결과에 중요한 영향을 미치는 후보 약물을 확인하는 것이다. 이를 위해 노출 그룹 및 비노출 그룹을 페어링하고, 노출 그룹 중 복수의 약물에 대해서는 그룹핑을 수행할 수 있다.
약물 산정부(130)는 환자 별 노출된 복수의 약물의 총 개수를 산정할 수 있다. 약물 산정부(130)는 서버(200)로부터 제공된 데이터를 이용하여 약물의 총 개수를 산정할 수 있다.
보정부(140)는 약물의 총 개수를 이용하여 나누거나(즉, 동일한 가중치 부여) 동시에 노출된 약물들의 개별 특성 정보(가중치)를 반영하여 상기 복수의 환자 별 산정된 변화량을 보정할 수 있다.
효과 판단부(150)는 통계적인 분석법을 통해 약물의 효과 및 유의성을 추정할 수 있다. 특정 임상지표를 개선시키는 효과를 판단하는 것은 각 약물에 대해 보정된 변화량, 즉 추정된 효과를 이상(Ideal) 변화량과 비교하여 효과의 방향이 일치하는지를 통해 판단할 수 있다.
계산된 거리 방향이 이상 변화량과 동일하면 제1 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향이 이상 변화량과 다르면 제1 가중치보다 큰 제2 가중치를 부여하고, 상기 계산된 거리의 방향이 알 수 없을 경우, 상기 제1 가중치와 제2 가중치 사이의 제3 가중치를 부여하고, 제1 가중치 내지 제3 가중치를 적용한 값이 가장 낮은 값을 높은 순위로 책정하였다.
순위 판단부(160)는 각 약물들이 가진 다양한 임상적 효과들을 조합하여 신약재창출 후보군 중에서 중요한 약물의 우선 순위를 매기는 단계를 수행할 수 있다. 중요한 약물의 우선 순위를 매기는 방법으로는, 개별 임상지표에 대해 순위를 매기는 방법과 복수의 임상지표에 대해 복합적으로 유리한 순위를 매기는 두 가지 방법으로 수행할 수 있다.
개별 임상지표에 대해 약물의 우선 순위를 매기기 위해 각 약물의 보정된 변화량의 효과 크기 및 방향(양성 또는 음성)을 기준으로 특정 임상지표에 대한 각 약물의 이상적인 효과 순위를 정할 수 있다. 복수의 임상지표에 대해 복합적으로 유리한 순위를 매기기 위해 각각의 임상지표에 대해 이상적인 약물의 효과와 개별 약물의 효과까지의 거리를 계산하여 수행할 수 있다.
도 8은 실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 시스템에 의해 선정된 약물의 순서를 나타낸 도면이다.
실시예에서는 동일한 환자에서 투약 후 선택된 실험실 결과에 유의한 영향을 미치는 후보 약물을 확인하기 위해 새로운 임상적 빅데이터를 기반으로 후보 약물 검색 알고리즘을 제안하였다.
이 연구 방법론을 통해 다양한 질병에 대한 다양한 임상적 빅데이터를 통해 신속하고 효율적인 접근법을 활용하여 빠른 가설을 세우고 사전 실험 단계의 초기 개념을 테스트할 수 있게 되었다. 이에, 내분비대사 질환, 심혈관 질환 등의 각종 만성 질환에 대한 새로운 후보 약물 표적 검색을 수행하는 것이 가능하게 되었다.
이상지질혈증 환자는 총 콜레스테롤, 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤, 고밀도지단백(HDL) 콜레스테롤 및 중성지방(TG)의 검사 결과로 판단하고, 당뇨병은 당화혈색소(HbA1c)의 검사 결과로 판단한다.
실시예는 임상 지표 값으로써, 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤, 고밀도지단백(HDL)콜레스테롤, 중성지방(TG) 및 당화혈색소(HbA1c)를 선정하였다. 이러한 임상 지표 값의 검사 결과에 유의한 영항을 미치는 신약재창출 후보군을 발굴하였다.
실시예에 따른 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템은 다양한 임상 지표의 선정에 따라 신약의 재창출을 이룰 수 있는 효과가 있다.
상기에서는 도면 및 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허청구범위에 기재된 실시예의 기술적 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 실시예는 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음은 이해할 수 있을 것이다.
100: 신약 재창출 후보 선정 시스템
110: 획득부
120: 변화량 산정부
130: 약물 산정부
140: 보정부
150: 효과 판단부
160: 순위 판단부

Claims (16)

  1. 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 임상 지표 값을 일정 기간 범위 내에서 획득하는 단계;
    상기 획득된 임상 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표 값의 변화량을 산정하는 단계;
    상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 단계;
    상기 산정된 약물의 총 개수나 약물별 가중치를 이용하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 단계;
    상기 보정된 변화량을 기초로 상기 소정 약물의 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 단계; 및
    상기 각 약물들이 가진 효과들을 조합하여 신약재창출 가능성이 높은 순위를 구하는 단계를 포함하고,
    상기 임상 지표 값의 변화량을 산정하는 단계는.
    환자 별 상기 소정 약물의 노출 여부 및 시점을 기초로 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표 값의 변화량을 산정하고,
    상기 소정 약물의 투여 후 제1 임계값 기간 이내 또는 상기 소정 약물의 회수 후 제1 임계값 기간 이후의 검사 결과는 상기 소정 약물에 노출되지 않은 기간으로 설정하고,
    상기 소정 약물에 노출된 시점과 상기 소정 약물에 노출되지 않은 시점의 최대 간격은 제2 임계값 이내로 설정하고,
    상기 변화량을 보정하는 단계는,
    상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 상기 산정된 약물의 총 개수로 나누거나 약물별 가중치를 부여하여 보정하는 단계를 포함하는
    신약 재창출 후보 선정 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 노출 전후의 임상 지표 값은,
    상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물의 투여 전에 획득된 임상 데이터와 상기 소정 약물의 투여 후 획득된 임상 데이터를 이용하여 획득되는 신약 재창출 후보 선정 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 임상 지표는 콜레스테롤 수치, 당화혈색소 수치, 폐활량을 포함하는 검사 정보 또는 진단명, 시술, 처방을 포함하는 진단 정보, 또는 이들의 조합을 포함하는 신약 재창출 후보 선정 방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 단계는 보정된 변화량의 평균을 산출하여 각 약물 별 평균 변화량을 산출하는 단계; 및
    상기 임상 지표 별 기지정된 이상(ideal) 변화량을 기준으로 상기 이상 변화량과 상기 평균 변화량의 차이를 기초로, 상기 임상 지표 별 상기 소정 약물의 효과를 판단하는 단계를 포함하는 신약 재창출 후보 선정 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 소정 약물의 효과를 판단하는 단계는 상기 기지정된 이상(ideal) 변화량을 기준으로 상기 이상 변화량과 상기 평균 변화량의 차이로 거리를 계산하고, 상기 계산된 거리의 방향을 고려하여 판단하는 신약 재창출 후보 선정 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 동일하면 제1 가중치를 부여하고,
    상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 다르면 상기 제1 가중치보다 큰 제2 가중치를 부여하고,
    상기 계산된 거리의 방향을 알 수 없을 경우, 상기 제1 가중치와 상기 제2 가중치 사이의 제3 가중치를 부여하는 신약 재창출 후보 선정 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 소정 약물의 효과는 상기 제1 가중치 내지 상기 제3 가중치를 적용한 값이 가장 낮은 값을 가장 높은 순위로 책정하는 신약 재창출 후보 선정 방법.
  9. 복수의 환자 별 소정 약물에 대한 노출 전후의 임상 지표 값을 획득하는 획득부;
    상기 획득된 임상 지표 별 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표의 값의 변화량을 산정하는 변화량 산정부;
    상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물을 포함하여 노출된 약물의 총 개수를 산정하는 약물 산정부;
    상기 산정된 약물의 총 개수나 약물별 가중치를 이용하여 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는 보정부;
    상기 보정된 변화량을 기초로 상기 소정 약물의 기지정된 효과 이외의 효과를 판단하는 효과 판단부; 및
    상기 각 약물들이 가진 효과들을 조합하여 신약재창출 가능성이 높은 순위를 구하는 순위 판단부를 포함하고,
    상기 변화량 산정부는
    환자 별 상기 소정 약물의 노출 여부 및 시점을 기초로 상기 소정 약물에 대한 노출 전후의 상기 임상 지표 값의 변화량을 산정하고,
    상기 소정 약물의 투여 후 제1 임계값 기간 이내 또는 상기 소정 약물의 회수 후 제1 임계값 기간 이후의 검사 결과는 상기 소정 약물에 노출되지 않은 기간으로 설정하고,
    상기 소정 약물에 노출된 시점과 상기 소정 약물에 노출되지 않은 시점의 최대 간격은 제2 임계값 이내로 설정하고,
    상기 보정부는,
    상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 상기 산정된 약물의 총 개수로 나누어 상기 복수의 환자 별 상기 산정된 변화량을 보정하는
    신약 재창출 후보 선정 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 노출 전후의 임상 지표 값은
    상기 복수의 환자 별 상기 소정 약물의 투여 전에 획득된 임상 데이터와 상기 소정 약물의 투여 후 획득된 임상 데이터를 이용하여 획득되는 신약 재창출 후보 선정 시스템.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 임상 지표는 콜레스테롤 수치, 당화혈색소 수치, 폐활량을 포함하는 검사 정보 또는 진단명, 시술, 처방을 포함하는 진단 정보, 또는 이들의 조합을 포함하는 신약 재창출 후보 선정 시스템.
  12. 삭제
  13. 제9항에 있어서,
    상기 효과 판단부는,
    상기 복수의 환자 별 상기 보정된 변화량의 평균을 산출하여, 상기 임상 지표에 대한 각 약물 별 평균 변화량을 산출하고,
    상기 임상 지표 별 기지정된 이상(ideal) 변화량을 기준으로 상기 이상 변화량과 상기 평균 변화량의 차이를 기초로, 상기 임상 지표 별 상기 소정 약물의 효과를 판단하는 신약 재창출 후보 선정 시스템.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 소정 약물의 효과는 상기 기지정된 이상(ideal) 변화량을 기준으로 상기 이상 변화량과 상기 평균 변화량의 차이로 거리를 계산하고, 상기 계산된 거리의 방향을 고려하여 판단하는 신약 재창출 후보 선정 시스템.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 동일하면 제1 가중치를 부여하고,
    상기 계산된 거리의 방향이 상기 약물의 이상(ideal) 변화량과 다르면 상기 제1 가중치보다 큰 제2 가중치를 부여하고,
    상기 계산된 거리의 방향을 알 수 없을 경우, 상기 제1 가중치와 상기 제2 가중치 사이의 제3 가중치를 부여하는 신약 재창출 후보 선정 시스템.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 소정 약물의 효과는 상기 제1 가중치 내지 상기 제3 가중치를 적용한 값이 가장 낮은 값을 가장 높은 순위로 책정하는 신약 재창출 후보 선정 시스템.
KR1020190141614A 2019-11-07 2019-11-07 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템 KR102439625B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190141614A KR102439625B1 (ko) 2019-11-07 2019-11-07 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템
PCT/KR2020/015634 WO2021091348A1 (ko) 2019-11-07 2020-11-09 신약 재창출 후보 선정 방법 및 장치

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190141614A KR102439625B1 (ko) 2019-11-07 2019-11-07 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210055314A KR20210055314A (ko) 2021-05-17
KR102439625B1 true KR102439625B1 (ko) 2022-09-05

Family

ID=75848097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190141614A KR102439625B1 (ko) 2019-11-07 2019-11-07 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102439625B1 (ko)
WO (1) WO2021091348A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230021955A (ko) 2021-08-06 2023-02-14 가천대학교 산학협력단 서브 패스웨이를 기반으로 한 약물재창출 대상 다제약제 선정방법
KR102548478B1 (ko) * 2022-10-25 2023-06-29 주식회사 아이메디신 약물 반응성 분류 및 예측을 위한 디지털 피노타이핑 방법, 장치 및 컴퓨터프로그램
CN116072305B (zh) * 2023-02-17 2023-09-29 北京中兴正远科技有限公司 一种临床试验数据采集系统

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120296090A1 (en) * 2011-04-04 2012-11-22 The Methodist Hospital Research Institute Drug Repositioning Methods For Targeting Breast Tumor Initiating Cells
KR101450784B1 (ko) * 2013-07-02 2014-10-23 아주대학교산학협력단 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101783689B1 (ko) * 2015-06-18 2017-10-10 재단법인 전통천연물기반 유전자동의보감 사업단 질병 및 약물 특이적 임상 변수의 상보성을 활용한 신약 재창출 기법 및 장치
KR101878924B1 (ko) * 2016-06-14 2018-07-17 재단법인 전통천연물기반 유전자동의보감 사업단 생물학적 네트워크를 이용한 신약 재창출 후보군 예측 방법 및 장치
KR20190063244A (ko) * 2017-11-29 2019-06-07 주식회사 디투에스 비쥬얼 모니터링 시스템
KR102035658B1 (ko) * 2019-04-01 2019-10-23 한국과학기술정보연구원 신약 재창출 후보 추천 시스템 및 이 시스템의 각 기능을 실행시키기 위해 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120296090A1 (en) * 2011-04-04 2012-11-22 The Methodist Hospital Research Institute Drug Repositioning Methods For Targeting Breast Tumor Initiating Cells
KR101450784B1 (ko) * 2013-07-02 2014-10-23 아주대학교산학협력단 전자의무기록과 약물/질환 네트워크 정보 기반의 신약 재창출 후보 예측 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210055314A (ko) 2021-05-17
WO2021091348A1 (ko) 2021-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102439625B1 (ko) 신약 재창출 후보 선정 방법 및 시스템
Chaulin Cardiac troponins: contemporary biological data and new methods of determination
Vasunilashorn et al. High C‐reactive protein predicts delirium incidence, duration, and feature severity after major noncardiac surgery
US6099469A (en) Reflex algorithm for early and cost effective diagnosis of myocardial infractions suitable for automated diagnostic platforms
Jack Jr et al. Brain atrophy rates predict subsequent clinical conversion in normal elderly and amnestic MCI
JP6595984B2 (ja) 腎機能に関連付けられるバイオマーカーおよびそれを使用する方法
JP7286863B2 (ja) 医療データの自動化された検証
RU2013113927A (ru) Биомаркеры, ассоциированные с предиабетом, диабетом и связанными с диабетом состояниями
JP2018067266A (ja) 疾病の発症リスク又は再発リスクを予測するためのプログラム
Mahmud et al. Grade 1 acute on chronic liver failure is a predictor for subsequent grade 3 failure
CA2917483A1 (en) Biomarkers of autism spectrum disorder
CN103177179A (zh) 诊断因素集合确定设备和方法
US20220122739A1 (en) Ai-based condition classification system for patients with novel coronavirus
Yu et al. Prediction of the prognosis in patients with acute‐on‐chronic hepatitis using the MELD scoring system
Petrovic et al. Cost-effectiveness analysis of acute kidney injury biomarkers in pediatric cardiac surgery
JP2006302222A (ja) 癌発症リスク予測システム及び方法、並びに癌デリバティブ方法
JP2018072337A (ja) 主要有害心イベントの再発リスクの予測方法
Esmaeili et al. Causes of prolonged emergency department stay; a cross-sectional action research
Jairam et al. Clinical diagnosis and outcomes for Troponin T ‘positive’patients assessed by a high sensitivity compared with a 4th generation assay
US10973467B2 (en) Method and system for automated diagnostics of none-infectious illnesses
Chansky et al. Survival analyses in lung cancer
Sammut-Powell et al. Development of minimal resource pre-screening tools for chronic kidney disease in people with type 2 diabetes
Bardakci et al. Comparison of the Coagu C hek XS Handheld Coagulation Analyzer and Conventional Laboratory Methods Measuring International Normalised Ratio (INR) Values during the Time to Therapeutic Range after Mechanical Valve Surgery
Wu et al. Clinical–radiological correlations in COVID‐19‐related venous thromboembolism: Preliminary results from a multidisciplinary study
Zhou et al. A novel laboratory-based model to predict the presence of obstructive coronary artery disease comparison to coronary artery disease consortium 1/2 score, duke clinical score and diamond-forrester score in china

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant