WO2020091633A1 - Новый способ получения (s)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты - Google Patents
Новый способ получения (s)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- WO2020091633A1 WO2020091633A1 PCT/RU2019/050200 RU2019050200W WO2020091633A1 WO 2020091633 A1 WO2020091633 A1 WO 2020091633A1 RU 2019050200 W RU2019050200 W RU 2019050200W WO 2020091633 A1 WO2020091633 A1 WO 2020091633A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- acetamido
- hydroxyphenyl
- acid
- phenylpropanoic acid
- hydrogenation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Definitions
- Non-catalytic hydrogenation method d Reductive debenzylation by sodium metal in ammonia (Foley, David; Pieri, Myrtani; Pettecrew, Rachel; Price, Richard; Miles, Stephen; Lam, Ho Kam; Bailey, Patrick; Meredith, David - Organic and Biomolecular Chemistry, 2009 , vol. 7, # 18, p. 3652-3656);
- Catalytic hydrogenation methods using hydrogen g) hydrogenation of benzyl esters of carboxylic acids on palladium supported on activated carbon in a hydrogen atmosphere.
- This method is one of the most used methods for removing the benzyl group in benzyl esters of carboxylic acids (Soicke, Arne; Reuter, Cedric; Winter, Matthias; Neudorfl, Jorg-Martin; Schlorer, Nils; Kiihne, Ronald; Schmalz, Hans-Giinther - European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 29, p.
- Catalytic debenzylation using palladium on carbon as a catalyst and formic acid as a reducing agent, as a rule, is carried out by boiling a solution of the starting compound in alcohol (Li, Jing; Zhang, Dayong; Wu, Xiaoming - Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, vol. 21, # 1, p. 130-132) or ethyl acetate (Dunetz, Joshua R .; Hopkins, Martin A .; Xiang, Yanqiao; Houck, Timothy L .; Salingue, Fabrice H .; Chao, Wang ; Yuandong, Chen; Raymond; Martinez, Isamir - Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1635-1645) in the presence of several equivalents of formic acid.
- alcohol Li, Jing; Zhang, Dayong; Wu, Xiaoming - Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, vol. 21, # 1, p. 130-132
- ethyl acetate Dunetz, Joshua R
- An object of the present invention is to provide a process for the preparation of (8) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3-phenylpropanoic acid from the corresponding benzene ester (8) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3 - phenylpropanoic acid, which allows to obtain (S) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3-phenylpropanoic acid with a purity above 99.0% and not containing a single impurity above 0.1%, suitable for use as a pharmaceutical substances in the production of various types of dosage forms.
- the technical result of this invention is a method that allows to obtain (8) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3-phenylpropanoic acid (compound II) with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1% suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.
- the specified technical result is achieved by hydrogenation of (8) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3-phenylpropanoic acid benzyl ester (in particular, a 3-25% solution) (compound I) in isopropanol at at a temperature of 0-35 ° C in the presence of 0.2-20% (by weight) of the catalyst, which is palladium deposited on coal with a metal content of 5-15%, and a hydrogen pressure of 1-45 atmospheres.
- the production scheme for (8) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3-phenylpropanoic acid may optionally include a purification step by converting (8) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3-phenylpropanoic acid (compound II) into the salt under the action of a base (for example, sodium bicarbonate, ammonium bicarbonate, aqueous ammonia, potassium bicarbonate and others) and subsequent extraction of neutral impurities with an organic solvent, followed by isolation of compound II by adding acid (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric or citric acid) optionally including seeding to crystallize the product.
- a base for example, sodium bicarbonate, ammonium bicarbonate, aqueous ammonia, potassium bicarbonate and others
- acid for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric or citric acid
- crystallization from water or an organic solvent can be used to purify the
- patent RU 2309144 does not describe a process for the isolation of (8) -2- (2- (4-hydroxyphenyl) acetamido) -3-phenylpropanoic acid from the reaction mixture and purification of the resulting product. Since low output the final compound is inevitably associated with a large number of impurities, the product obtained by the method described in patent RU 2309144 is not suitable for the manufacture of a pharmaceutical substance.
- methanol as a solvent has several disadvantages.
- the use of methanol leads to the occurrence of side hydrogenation reactions (for example, the process of hydrogenation of the phenolic ring), which leads to low purity of the resulting product.
- side hydrogenation reactions for example, the process of hydrogenation of the phenolic ring
- the hydrogenation of the phenolic fragment of the molecule leads to the formation of difficult to separate impurities, since the corresponding cyclohexanone derivative is also able to form salts under the action of bases, which will require additional procedures to purify the neutral form of the product.
- isopropanol is its greater fire and explosion safety compared to methanol in catalytic hydrogenation reactions.
- the method described in the present invention allows to obtain the final product with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher than 0.1%, suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.
- the alkaline hydrolysis method under the action of a 1M aqueous solution of lithium hydroxide does not allow to obtain the target compound in high yield, because The rates of hydrolysis of the amide and ester bonds in this molecule were comparable. Also, it should be noted that according to the results of the analysis of the reaction mixture by HPLC not only a significant formation of p-hydroxyphenylacetic acid was detected, but also a number of unidentifiable impurities.
- the samples obtained using this method contained a significant amount of nickel.
- an aqueous solution of hydrochloric or acetic acids did not lead to a significant decrease in the metal content.
- the use of special sorbents for removing nickel such as ISOLUTE® Si-TMT or SiliaMetS® Thiol, will significantly increase the cost of the product.
- the obtained residue was converted into a sodium, potassium, ammonium or other salt under the action of a base (for example, sodium bicarbonate, ammonium bicarbonate, aqueous ammonia, potassium bicarbonate and others) and then from the mixture by extraction with a water-immiscible solvent selected from diethyl ether, dichloromethane, trichloromethane, toluene, an aqueous solution of ethanol, acetone, methyl isobutyl ketone, neutral impurities were removed. It was shown that in all cases except isopropanol (item 25, tab.
- a base for example, sodium bicarbonate, ammonium bicarbonate, aqueous ammonia, potassium bicarbonate and others
- the reaction product contains an impurity of more than 0, 1%, which does not meet the requirements and objectives of the present invention. It should be noted that this impurity is not removed after repeated recrystallization from the solvent.
- reaction mixture is filtered, methanol is removed, 5 parts of water are added to the residue and sodium bicarbonate is added in small portions to pH> 7.5 and the resulting mixture is stirred until formation of a homogeneous solution, neutral impurities are extracted twice with dichloromethane (2x0.2 mixture volumes), the aqueous phase is separated, acidified to pH ⁇ 2-3, the precipitated oil is triturated, resulting in crystallization of the product, then the product is separated t by filtration and washed with water until neutral reaction of wash waters. The resulting product is dried. The yield of the final product is 79%.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается способа получения (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты чистотой выше 99,0% и не содержащей единичной примеси выше 0,1%, пригодной для использования в 5 качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Description
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-2-(2-(4- ГИДРОКСИФЕНИЛ)АЦЕТАМИДО)-3-ФЕНИЛ ПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается способа получения (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты чистотой выше 99,0% и не содержащей единичной примеси выше 0,1%, пригодной для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Уровень техники
Получение карбоновых кислот из их бензиловых эфиров является известным и широко распространенным подходом в органическом синтезе. В литературе описан целый ряд стратегий удаления бензильной группы в бензиловых эфирах карбоновых кислот. Ниже приведены основные методы дебензилирования классифицированные по механизмам протекания реакции:
Методы основанные на гидролизе бензиловых эфиров:
а) щелочной гидролиз бензиловых эфиров до солей соответствующих карбоновых кислот под действием гидроксида лития (Actelion Pharmaceuticals Ltd - WO2008/62379, 2008, А2).
б) гидролиз бензиловых эфиров в кислых средах, например, под действием раствора бромистого водорода в уксусной кислоте (Bayer Healthcare AG - W02008/25509, 2008, AL, Actelion Pharmaceuticals Ltd - WO2007/17828, 2007, A2); в) гидролиз бензиловых эфиров с использованием кислот Льюиса. Например, использование безводного хлорида алюминия (III) (Gerona-Navarro, Guillermo; Bonache, MaAngeles; Reyero, Nuria; Garcia-Lopez, MaTeresa; Gonzalez- Muiz, Rosario - Heterocycles, 2002, vol. 57, # 3, p. 501-513), бромида бора (III) (Merck Sharp and Dohme Corp.; Cackalamannil, Samuel; Chelliah, Marriappan; Xia, Yan - EP2301930, 2016, Bl) или хлорида железа (III) (Hansen, Stinne W.; Erichsen, Mette N.; Fu, Bingru; Bjprn-Yoshimoto, Walden E.; Abrahamsen, Bjarke; Hansen, Jacob C.; Jensen, Anders A.; Bunch, Lennart - Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 19, p. 8757-8770);
Метод не каталитического гидрирования
г) Восстановительное дебензилирование под действием металлического натрия в аммиаке (Foley, David; Pieri, Myrtani; Pettecrew, Rachel; Price, Richard; Miles, Stephen; Lam, Ho Kam; Bailey, Patrick; Meredith, David - Organic and Biomolecular Chemistry, 2009, vol. 7, # 18, p. 3652-3656);
Методы каталитического гидрирования с использованием альтернативных источников водорода
д) гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4-циклогексадиена (Menger, Fredric М.; Rourk, Michael J. - Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62, # 26, p. 9083-9088., Nuzzi, Andrea; Fiasella, Annalisa; Ortega, Jose Antonio; Pagliuca, Chiara; Ponzano, Stefano; Pizzirani, Daniela; Bertozzi, Sine Mandrup; Bertozzi, Fabio; Piomelli, Daniele - European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 111, p. 138- 159);
е) каталитическое дебензилирование с использованием в качестве восстанавливающего агента муравьиной кислоты и палладия на угле в качестве катализатора (Mittapalli, Gopi Kumar; Osomio, Yazmin M.; Guerrero, Miguel A.; Reddy, Kondreddi Ravinder; Krishnamurthy, Ramanarayanan; Eschenmoser, Albert - Angewandte Chemie - International Edition, 2007, vol. 46, # 14, p. 2478-2484., Sakina; Kawazura; Morihara; Yajima - Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1988, vol. 36, # 11, p. 4345-4354);
Методы каталитического гидрирования с использованием водорода ж) гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода. Данный метод является одним из наиболее используемых методтов для удаления бензильной группы в бензиловых эфирах карбоновых кислот (Soicke, Arne; Reuter, Cedric; Winter, Matthias; Neudorfl, Jorg-Martin; Schlorer, Nils; Kiihne, Ronald; Schmalz, Hans-Giinther - European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 29, p. 6467- 6480., Wu, Zehui; Zha, Zhihao; Li, Genxun; Lieberman, Brian P.; Choi, Seok Rye; Ploessl, Karl; Kung, Hank F. - Molecular Pharmaceutics, 2014, vol. 11, # 11, p. 3852- 3866);
з) гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот в атомсфере водорода с использованием в качестве катализатора скелетного никеля
(WARNER-LAMBERT COMPANY LLC - EP1082127, 2005, BE, Kubik, Stefan; Goddard, Richard - European Journal of Organic Chemistry, 2001, # 2, p. 311-322);
Методы ферментативного гидролиза
и) ферментативный гидролиз под действием эстеразы или протеазы из Bacillus subtilis (Chakraborty, Subrata; Tai, Dar-Fu; Lin, Yi-Chun; Chiou, Tzyy-Wen - Marine Drugs, 2015, vol. 13, # 5, p. 3029-3045), липазы из Candida Antarctica ( Barbayianni, Efrosini; Fotakopoulou, Irene; Schmidt, Marlen; Constantinou-Kokotou, Violetta; Bornscheuer, Uwe T.; Kokotos, George - Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 70, # 22, p. 8730-8733), или пенициллин G ацилазы (PGA) (Eisele, Frank; Kuhlmann, Jrgen; Waldmann, Herbert - Angewandte Chemie - International Edition, 2001, vol. 40, # 2, p. 369-373).
Существование широкого разнообразия методов дебензилирования обусловлено необходимостью осуществления селективного протекания реакции удаления бензильной группы, получения целевого продукта с высоким выходом, обеспечения легкости его очистки и выделения.
Легкость выделения и очистки особенно важны в случае получения веществ, являющихся фармацевтическими субстанциями, т.к. требования к химической чистоте фармацевтических субстанций особенно высоки. По этой причине оптимизация метода синтеза является важной задачей для технологии производства фармацевтических субстанций.
Очевидно так же, что выбранный метод должен быть реализуем в промышленных условиях и быть пригоден для получения значительных количеств вещества.
Указанным критериям удовлетворяют и поэтому были использованы методы а, д-з.
В литературе приведены следующие варианты реализации выбранных методов:
а) Метод щелочного гидролиза бензиловых эфиров до солей соответствующих карбоновых кислот под действием гидроксида лития в спиртах, их водных растворах, диметилформамиде или водном тетрагидрофуране. Температура проведения реакции варьируется от 0°С до температуры кипения соответствующего раствора.
д) Метод гидрирования бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4- циклогексадиена наиболее часто проводят в спиртах (The Board Of Trustees Of The University Of Illinois; Burke, Martin, D.; WANG, Pulin; CROUCH, Ian - WO2015/66612, 2015, A2) или тетрагидрофуране (Hayashi, Takashi; Dejima, Hirohisa; Matsuo, Takashi; Sato, Hideaki; Murata, Dai; Hisaeda, Yoshio - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 38, p. 11226-11227) в присутствии нескольких эквивалентов 1,4-циклогексадиена. Реакцию проводят как при комнатной температуре, так и при температуре кипения растворителя.
е) Каталитическое дебензилирование с использованием в качестве катализатора палладия на угле, а в качестве восстановителя - муравьиной кислоты, как правило, проводят при кипячении раствора исходного соединения в спирте (Li, Jing; Zhang, Dayong; Wu, Xiaoming - Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 1, p. 130-132) или этилацетатае (Dunetz, Joshua R.; Berliner, Martin A.; Xiang, Yanqiao; Houck, Timothy L.; Salingue, Fabrice H.; Chao, Wang; Yuandong, Chen; Raymond; Martinez, Isamir - Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1635-1645) в присутствии нескольких эквивалентов муравьиной кислоты.
ж) Гидрирование бензиловых эфиров карбоновых кислот на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода проводят в различных растворителях из которых наиболее используемым является метанол (POLYPHOR AG - US2012/202821, 2012, А1), вода (Jenkins, Thomas Е.; Husfeld, Craig О.; Seroogy, Julie D.; Wray, Jonathan W. - US2011/262355, 2011, Al), а так же этанол (Atomic Energy Council-Institute of Nuclear Energy Research; LI, QINGYUN; LU, GUILIN; ZHANG, YU; XU, CHENGFANG - TW2017/13632, 2017, А) и тетрагидрофуран (ASTRAZENECA AB; ASTRAZENECA UK LIMITED - WO2004/56748, 2004, Al). В качестве катализатора используют 1-10% (по массе) катализатора в виде палладия нанесенного на активированный уголь (с содержанием металла от 1 до 10 массовых процентов). Реакцию проводят как при комнатной температуре, так и при повышенной температуре и давлении водорода от 1 до 50 атм.
з) Метод гидрирования бензиловых эфиров карбоновых кислот в
атмосфере водорода с использованием в качестве катализатора скелетного никеля как правило проводят в тех же условиях что и гидрирование на палладиевом катализаторе (WARNER-LAMBERT COMPANY LLC - W02005/30184, 2005, А2. Location in patent: Page/Page column 74. Kubik, Stefan; Goddard, Richard - European Journal of Organic Chemistry, 2001, # 2, p. 311-322). Количество катализатора составляет 2-10% (масс.)
Таким образом, на основании анализа литературных источников было показано, что для получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты потенциально могут быть применены различные синтетические подходы. Выбор конкретной синтетической стратегии, обеспечивающей получения целевого продукта с высоким выходом и чистотой выше 99,0%, а также не содержащего единичной примеси выше 0,1% является сложной технической задачей, требующей проведения большего объема исследовательских испытаний.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты из соответствующего бензолового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты, позволяющего получать (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановую кислоту чистотой выше 99,0% и не содержащей единичной примеси выше 0,1%, пригодную для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Техническим результатом данного изобретения является способ, позволяющий получить (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановую кислоту (соединение II) чистотой выше 99,0% и не содержащую единичной примеси выше 0,1%, пригодную для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Указанный технический результат достигается путем гидрирования, бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (в частности, 3-25% раствора) (соединения I) в изопропаноле при
б температуре 0-35°С в присутствии 0,2-20% (по массе) катализатора, представляющего собой палладий нанесенный на уголь с содержанием металла 5- 15%, и давлении водорода 1-45 атмосфер.
Схема получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты опционально может включать стадию очистки путем превращения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединения II) в соль под действием основания (например, бикарбоната натрия, бикарбоната аммония, водного раствора аммиака, бикарбоната калия и других) и последующую экстракцию нейтральных примесей органическим растворителем с последующем выделением соединения II путем добавления кислоты (например соляной, серной, фосфорной или лимонной кислоты), опционально включая внесение затравки для кристаллизации продукта. Предпочтительно, для очистки полученной кислоты может быть применена кристаллизация из воды или органического растворителя.
Соединение (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановая кислота и ее способ получения описаны в патенте на изобретение RU 2309144. В патенте RU 2309144 для получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты предлагается использовать гидрирование бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединения I) в растворе метанола с использованием 10%-го палладия на угле в качестве катализатора. Использование данного метода приводит к получению конечного соединения с низким выходом (39-53%). В ходе оптимизации способа авторам настоящего изобретения удалось существенно поднять выход продукта с 53% до более чем 85%. Более того, в патенте RU 2309144 не описано способа выделения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты из реакционной смеси и очистки получаемого продукта. Поскольку низкий выход
конечного соединения неизбежно сопряжен с большим количеством примесей, продукт получаемый по методу описанному в патенте RU 2309144 не пригоден для получения фармацевтической субстанции.
Использование метанола в качестве растворителя имеет ряд недостатков. Прежде всего использование метанола приводит протеканию побочных реакций гидрирования (например, процесса гидрирования фенольного кольца), что приводит к низкой чистоте получаемого продукта. Важно отметить, что гидрирование фенольного фрагмента молекулы приводит к образованию трудноотделимых примесей, поскольку соответствующее производное циклогексанона так же способно образовывать соли под действием оснований, что потребует дополнительных процедур по очистке нейтральной формы продукта.
К другому важному преимуществу изопропанола стоит отнести его большую пожаро- и взрывобезопастность по сравнению с метанолом в реакциях каталитического гидрирования.
Так пары метанола самовозгораются под действием восстановленного катализатора при комнатной температуре за счет каталитизируемой палладием реакции окисления, в то время как пары изопропрпанола при комнатной температуре заметно не окисляются. Так же, стоит отметить, что согласно руководству ICH Q3C, изопропанол является более безопасным растворителем.
В отличии от ранее описанного подхода, способ, описанный в настоящем изобретении, позволяет получать конечный продукт чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1%, пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Описание рисунков
Фигура 1. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием метанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из воды
Фигура 2. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием метанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из эфира
Фигура 3. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием этанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из воды
Фигура 4. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием этанола в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из эфира
Фигура 5. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием диметилформамида в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из воды
Фигура 6. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием диметилформамида в качестве растворителя после дополнительной перекристаллизации из эфира
Фигура 7. Кривые ВЭЖХ анализа образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом
гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь с использованием изопропанола в качестве растворителя
Фигура 8. Спектр ядерного магнитного резонанса
(Bruker DRX500,l3, 500,13 МГц, ДМСО-ёб) образца (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты. [1H NMR (500 MHz, DMSO-i/б) d : 12.69 (s, 1Н, С7ООН), 9.17 (s, 1Н, С13-ОН), 8.21 (d, /=8.1 Hz, 1Н, C8ONH), 7.25 (t, /=7.2 Hz, 2H, C3H), 7.22-7.16 (m, ЗН, С2Н, С4Н), 6.91 (d, /= 8.2 Hz, 2Н, СПН), 6.62 (d, /= 8.2 Hz, 2Н, С12Н), 4.42 (ddd, /=9.4, 8.1, 4.9 Hz, 1Н, С6Н), 3.30 (d, /=14.1 Hz, 1Н, С5На), 3.25 (d, /=14.1 Hz, 1Н, С5Нь), 3.05 (dd, /=13.8, 4.8 Hz, 1Н, На), 2.86 (dd, /=13.8, 9.4 Hz, 1Н, Нь).]
Фигура 9. Спектр ядерного магнитного резонанса 13С (Bruker DRX500,l3 125,76 МГц, ДМСО-йб) образца (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты: [13С NMR (126 MHz, DMSO-i/б) d: 173.0 (С7ООН), 170.6 (C8ONH), 155.8 (С13), 137.5 (С1), 129.9 (С11), 129.2 (С2), 128.1 (С3), 126.4 (С4), 126.2 (С10), 114.9 (С12), 53.4 (С6), 41.2 (С9), 36.8 (С5).]
Фигура 10. Масс спектр высокого разрешения для образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты:
Подробное раскрытие изобретения
Для реализации выбранных методов удаления бензильной группы в бензиловом эфире (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединение I), исходя из литературных данных, была осуществлена оптимизация условий проведения реакции дебензилирования для получения (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты соответствующей задачам данного изобретения.
Анализ образцов методом ВЭЖХ осуществляли на жидкостном хроматографе с автосэмплером, УФ-детектором, оснащенным колонкой Gemini С18, 4.6x250 мм, 5 цм.
Анализ образцов методом ЯМР осуществляли на приборе Bruker DRX с рабочей частотой 500,13, 500,13 МГц, в ДМСО-йб.
Анализ образцов методом масс-спектрометрии осуществляли на приборе Bruker micrOTOF-Q с ионизации электрораспылением.
Реализация каждого способа получения в отдельности
1. Метод щелочного гидролиза под действием 1М водного раствора гидроксида лития
Поскольку молекула исходного бензилового эфира (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединение I) содержит амидный фрагмент, так же чувствительный к гидролизу (однако имеющий значительно более низкую реакционную способность) реакцию гидролиза проводили при комнатной температуре, а в качестве среды растворения использовали этанол и тетрагидрофуран. Так, к 10% раствору бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в соответствующем растворителе прибавляли 2.1 эквивалента гидроксида лития в виде 1М водного раствора. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре контролируя протекание реакции методом ВЭЖХ. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 1.
Таблица 1 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом щелочного гидролиза под действием 1М водного раствора гидроксида лития
Время Сумма
Температура, Конверсия,
*Г° Растворитель реакции, примесей
°С %
часы , %
96% водный
этанол
96% водный
2 25 8 85 >15 этанол
3 Т етрагидрофуран 30 2 37 <1
4 Тетрагидрофуран 25
100 >15
Как видно из полученных данных, метод щелочного гидролиза под действием 1М водного раствора гидроксида лития не позволяет получать целевое соединение с высоким выходом, т.к. скорости гидролиза амидной и сложноэфирной связей в данной молекуле оказались сопоставимы. Так же, нужно отметить, что согласно результатам анализа реакционной смеси методом ВЭЖХ
были обнаружено не только значительное образование п-гидроксифенилуксусной кислоты, но и ряда неидентифицируемых примесей.
2. Гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4-циклогексадиена.
Первоначально реакцию каталитического дебензилирования под действием 1,4-циклогексадиена проводили при температуре кипения реакционной смеси. Основной сложностью в данном методе стало образование трудноотделимых, ионизируемых в щелочной среде примесей. Попытки кристаллизации полученного вещества из диэтиловго эфира так же не привели к желаемому результату. Исследование влияние различных растворителей или их смесей на содержание примесей показало, что их образование наблюдается во всех изученных случаях. Это позволяет сделать вывод об общем недостатке данного подхода. Нужно так же отметить, что попытки провести реакцию при комнатной температуре оказались не эффективны, т.к. в ходе экспериментов была зафиксирована низкая (~30%) конверсия исходного вещества. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 2. Совокупность полученных экспериментальных данных делает данный метод неприменимым для получения целевого продукта чистотой выше 99,0%, не содержащего единичной примеси выше 0,1%.
Таблица 2 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии 1,4-циклогексадиена
Время Сумма
Температура, Конверсия,
N° Растворитель реакции, примесей,
°С %
часы %
5 Этанол Кипячение 4 <30 >5
ТГФ: этанол 1 : 1
6 Кипячение 4 35 >5
(об. /об.)
7 ТГФ: изопропанол Кипячение 4 <20 >5
1 : 1 (об./об.)
8 Изопропанол Кипячение 4 <20 >5
9 Диметилформамид 30 6 34 >5
3. Гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии муравьиной кислоты.
Реакции проводили при комнатной температуре варьируя растворитель и количество катализатора (10% палладия на угле). Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 3.
Как видно из приведенных в таблице 3 данных, использование 2-5% (масс.) катализатора не позволяет достигнуть приемлемой конверсии исходного соединения в целевую (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановую кислоту. Использование же 10% (масс.) катализатора хоть и позволяет достичь удовлетворительных показателей конверсии не допускает повторного использования катализатора без специальной регенерации. Так же стоит отметить не соответствующее требованиям содержание палладия в полученных образцах, для удаления которого требуется применение специальных сорбентов, таких как ISOLUTE® Si-TMT или SiliaMetS® Thiol, что в сочетании с необходимостью регенерации катализатора после проведения реакции приведет к существенному удорожанию продукта.
Таблица 3 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в присутствии муравьиной кислоты
Массовая доля
Время Сумма катализатора, Конверсия,
N° Растворитель реакции, примесей,
% от массы %
часы % исх. вещества
10 Этанол 2 24 35 >5
11 Этанол 5 24 79 >5
>5
12 Этанол 10
10 (Pd 167 м.д.)
13 Метанол
24 42 >5
14 Метанол
24 92 >5%
>5
15 Метанол 10
100 (Pd 313 м.д.)
16 Этилацетат
24 28 >5
17 Этил ацетат
24 65 >5
>5
18 Этилацетат 10
00 (Pd 149 м.д.)
4. Гидрирование бенз илового эфира (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на скелетном никеле в атмосфере водорода.
Протекание реакции каталитического гидрирования в присутствии скелетного никеля приводило к образованию желаемого продукта с высоким выходом и содержанием примесей, по данным ВЭЖХ, менее 5%. Время протекания реакции составляет 3-4 часа во всех использованных растворителях. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице Х«4.
Таблица 4 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на скелетном никеле в атмосфере водорода
Время
Температура, Конверсия, Сумма
N° Растворитель реакции,
°С % примесей, % часы
>5 (Ni 2400
19 Метанол 25 4 100
М.д.)
20 Этанол 25 4 100 >5%
(Ni 2670 м.д.)
>5
21 Изопропанол 25 4 100
(Ni 2600 м.д.)
>5
22 Этилацетат 25 4 100
(Ni 810 м.д.)
Несмотря на высокую конверсию, по данным атомно-эмиссионной спектроскопии полученные при использовании данного метода образцы, содержали значительное количество никеля. Попытки обработки продукта водой, водным раствором соляной или уксусной кислот не приводили к значительному уменьшению содержания металла. Использование для удаления никеля специальных сорбентов, таких как ISOLUTE® Si-TMT или SiliaMetS® Thiol приведет к существенному удорожанию продукта.
5. Гидрирование бензилового эфира (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода 1-45 атм.
Протекание реакции каталитического гидрирования в присутствии палладия на активированном угле в качестве катализатора приводило к образованию желаемого продукта с высоким выходом и содержанием примесей, по данным ВЭЖХ, менее 5%. Время протекания реакции составляет 3-4 часа во всех использованных растворителях, а содержание палладия в полученных образцах составило меньше 5 м.д. что соответствует регуляторным требованиям. Результаты проведенных экспериментов приведены в таблице 5.
Таблица 5 - Результаты экспериментальных исследований получения (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты методом гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода
Время
Температура, Конверсия, Сумма
N° Растворитель реакции,
°С % примесей, % часы
<5 (Pd <5 м.д.)
23 Метанол 25 4 100
Образование
трудноудалимы х примесей <5 (Pd <5 м.д.) Образование
24 Этанол 25 4 100
трудноудалимы х примесей <5 (Pd <5 м.д.) Трудноудалимы
25 Изопропанол 25 4 100
e примеси не образуются <5 (Pd <5 м.д.)
Диметил- Образование
26 25 4 100
формамид трудноудалимы х примесей
В ходе выделения целевого продукта, после фильтрации и удаления растворителя, полученный остаток был переведен в натриевую, калиевую, аммонийную или иную соль под действием основания (например, бикарбоната натрия, бикарбоната аммония, водного раствора аммиака, бикарбоната калия и других) после чего из смеси, путем экстракции несмешивающимся с водой растворителем, выбранным из диэтилового эфира, дихлорметана, трихлорметана, толуола, водного раствора этанола, ацетона, метилизобутилкетона, удаляли нейтральные примеси. Было показано, что во всех случаях кроме изопропанола (п.25, таб.5) образуются родственные примеси способные к ионизации в щелочной среде, что усложняет выделение продукта. Было так же показано, что данные примеси не могут быть удалены путем кристаллизации полученной (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты из воды (см. Таблицу 6). Последующее выделение свободной кислоты производилось путем подкисления соли водным раствором кислоты (в качестве кислоты могул быть использованы серная, соляная, фосфорная, лимонная и другие кислоты).
Таблица 6 - Результаты экспериментальных исследований поиска путей очитки (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты полученной методом гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4-
гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода
Растворитель
Перекристаллизация из Перекристаллизация из
N» для проведения
воды эфира
реакции
Примеси 0,245 (RRT=0.58)
Единичная примесь 0.11%
23 Метанол и 0,116% (RRT=2.56)
(RRT=2.56), Фигура 1
Фигура 2
Единичная примесь Примеси 0.245 (RRT=0.58)
24 Этанол 0.111% (RRT=2.56), и 0,116% (RRT=2.56)
Фигура 3 Фигура 4
25 Изопропанол Не требуется Не требуется
Примеси 0.234 (RRT=0.58),
Примеси 0.115 0.417 (RRT= 0.91), 0.122%
Диметил-
26 (RRT=2.56) и 0.179% (RRT=l.63), 0.23
формамид
(RRT=2.85), Фигура 5 (RRT=2.09), 0.346
(RRT=2.56) Фигура 6
Как видно из приведенных на рисунке 1 данных, после перекристаллизации из воды образца полученного путем гидрирования бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в метаноле, продукт реакции содержит примесь более 0,1%, что не соответствует требованиям и задачам данного изобретения. Нужно отметить, что данная примесь не удаляется после повторной перекристаллизации из растворителя. Однако, в ходе дальнейшей оптимизации способа получения (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты было показано, что при использовании охлаждения реакционной смеси в ходе протекания реакции гидрирования в метаноле позволяет получить продукт реакции не содержащий примеси более 0,1%. Кроме того, время протекания реакции может быть снижено до 2 часов.
По данным анализа методом ВЭЖХ образца (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты перекристаллизованного из диэтилового эфира (Фигура 2) использование данного растворителя так же не
позволяет получить образец с содержанием единичной примеси менее 0,1%.
Аналогичные результаты были получены при перекристаллизации продукта полученного путем гидрирования бензилового эфира (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в этаноле (рисунки 5 и 6, Таблица 6).
Как видно из приведенных на рисунках 5 и 6 хроматограмм, результаты полученные при использовании в качестве растворителя диметилформамида являются наихудшими: так в образце продукта полученном после перекристаллизации из воды содержится не одна гидрофобная примесь, как это наблюдалось в случае метилового и этилового спиртов, а две; а в образце полученном после перекристаллизации из диэтиловго эфира, в дополнение к примесям с относительными временами удерживания равным 0.58 и 2.56, наблюдаемых в случае проведения реакции в этаноле или метаноле, данный образец содержит примеси с относительными временами удерживания равными 0.91, 1.63 и 2.09.
В результате проведенных исследований было показано, что для получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты оптимально проводить реакцию в следующих условиях: К 10% (по массе) раствору бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты в изопрораноле прибавляют 5 массовых процентов относительно массы исходного бензилового эфира катализатора в виде палладия на активированном угле содержащего 10% (масс.) металла, и полученную смесь гидрируют в атмосфере водорода до окончания поглощения газа, затем реакционную смесь фильтруют, изопропанол удаляют, к остатку прибавляют 5 частей воды и добавляют небольшими порциями гидрокарбонат натрия или водный раствор аммиака до рН>7,5 и полученную смесь перемешивают до образования гомогенного раствора, дважды экстрагируют нейтральные примеси дихлорметаном (2x0.2 объема смеси), водную фазу отделяют, подкисляют до рН~2-3, выпавшее масло растирают в результате чего происходит кристаллизация продукта, затем продукт отделяют фильтрованием и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный продукт сушат. Выход конечного продукта составляет 85%.
Альтернативно для получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты можно проводить реакцию также в следующих условиях:
К 10% (по массе) раствору бензилового эфира (S)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в метаноле прибавляют 0,5 массовых процентов относительно массы исходного бензилового эфира катализатора в виде палладия на активированном угле содержащего 10% (масс.) металла, и полученную смесь гидрируют в атмосфере водорода 1-45 атм до окончания поглощения газа. В процессе гидрирования температура реакционной смеси не должна подниматься выше 30°С, предпочтительно, 29°С Затем реакционную смесь фильтруют, метанол удаляют, к остатку прибавляют 5 частей воды и добавляют небольшими порциями гидрокарбонат натрия до рН>7,5 и полученную смесь перемешивают до образования гомогенного раствора, дважды экстрагируют нейтральные примеси дихлорметаном (2x0.2 объема смеси), водную фазу отделяют, подкисляют до рН~2-3, выпавшее масло растирают в результате чего происходит кристаллизация продукта, затем продукт отделяют фильтрованием и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный продукт сушат. Выход конечного продукта составляет 79%.
Таким образом, было неожиданно найдено, что гидрирование бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в изопропаноле на палладии нанесенном на активированный уголь в атмосфере водорода позволяет получать (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановую кислоту чистотой выше 99,0% и не содержащей единичной примеси выше 0,1% (см. Фигура 7) пригодную для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм. Выход целевого продукта составляет 80-85%.
Claims
1. Способ получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты формулы (II), включающий гидрирование бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединения I) в изопропаноле при температуре 0-35°С в присутствии 0,2-20 масс.% катализатора, представляющего собой палладий нанесенный на уголь с содержанием металла 5-15%, и давлении водорода от 1 до 45 атмосфер
2. Способ получения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты формулы (II), включающий гидрирование бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединения I) в метаноле при температуре не выше 30°С в присутствии 0,2-20 масс.% катализатора, представляющего собой палладий нанесенный на уголь с содержанием металла 5-15%, и давлении водорода от 1 до 45 атмосфер
3. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий стадию очистки путем превращения (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты (соединения II) в соль под действием основания, и последующую стадию экстракции нейтральных примесей органическим растворителем с последующем выделением соединения II путем добавления кислоты.
4. Способ по п.З, где основание выбирают из бикарбоната натрия, бикарбоната аммония, водного раствора аммиака, бикарбоната калия.
5. Способ по п.З или 4, где кислоту выбирают из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или лимонной кислоты.
6. Способ по п.З или 4, дополнительно включающий стадию очистки полученной кислоты с использованием кристаллизации кислоты из воды или органического растворителя.
7. Способ по любому из и. и.1-4, включающий гидрирование 3-25% раствора бензилового эфира (8)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3- фенилпропановой кислоты в изопропаноле.
8. Способ по любому из и. и. 1-7, включающий использование в качестве растворителя для экстракции нейтральных примесей дихлорметана, хлороформа, этилацетата, бутилацетата, диэтилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, толуола, бензола, ксилолов, метилизобутилкетона.
9. Способ по любому из и. и. 1-8, включающий использование в качестве растворителей для кристаллизации диэтиловый эфир, дихлорметан, трихлорметан, толуол, водные растворы этанола, ацетона, метилизобутилкетона.
10. Способ по п.1, где к 10% (по массе) раствору бензилового эфира (S)-2- (2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты в изопрораноле прибавляют 5 массовых процентов катализатора, относительно массы исходного бензилового эфира, в виде палладия на активированном угле содержащего 10% (масс.) металла, и полученную смесь гидрируют в атмосфере водорода до окончания поглощения газа, затем реакционную смесь фильтруют, изопропанол удаляют, к остатку прибавляют 5 частей воды и добавляют небольшими порциями гидрокарбонат натрия или водный раствор аммиака до рН>7,5, и полученную смесь перемешивают до образования гомогенного раствора, дважды экстрагируют нейтральные примеси дихлорметаном (2x0.2 объема смеси), затем водную фазу отделяют, подкисляют до рН~2-3, и полученное выпавшее масло растирают, в результате чего происходит кристаллизация продукта, затем продукт отделяют фильтрованием и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, полученный продукт сушат.
По доверенности
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA202191161A EA202191161A1 (ru) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | Новый способ получения (s)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018138021 | 2018-10-29 | ||
| RU2018138021A RU2727703C2 (ru) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | Новый способ получения (S)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2020091633A1 true WO2020091633A1 (ru) | 2020-05-07 |
Family
ID=70462694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2019/050200 WO2020091633A1 (ru) | 2018-10-29 | 2019-10-25 | Новый способ получения (s)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA202191161A1 (ru) |
| RU (1) | RU2727703C2 (ru) |
| WO (1) | WO2020091633A1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
-
2018
- 2018-10-29 RU RU2018138021A patent/RU2727703C2/ru active
-
2019
- 2019-10-25 EA EA202191161A patent/EA202191161A1/ru unknown
- 2019-10-25 WO PCT/RU2019/050200 patent/WO2020091633A1/ru active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| X. GONG ET AL.: "Alcaligenes faecalis penicillin G acylase-catalyzed enantioselective acylation of DL-phenylalanine and derivatives in aqueous medium", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 52, 2011, pages 5398 - 5402, XP055703643 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA202191161A1 (ru) | 2021-07-26 |
| RU2727703C2 (ru) | 2020-07-23 |
| RU2018138021A3 (ru) | 2020-04-29 |
| RU2018138021A (ru) | 2020-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2228370B1 (en) | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof | |
| CN110305031B (zh) | 辣椒素的制备方法及利用该方法制备得到的辣椒素 | |
| US10189760B2 (en) | Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method | |
| WO2010140168A1 (en) | Improved process for preparing temozolomide | |
| JP2010265288A (ja) | ３−アミジノフェニルアラニン誘導体を合成するための方法 | |
| Hua et al. | Ultrasonically-promoted synthesis of mandelic acid by phase transfer catalysis in an ionic liquid | |
| Srivastava et al. | Direct sulfonylation of Baylis–Hillman alcohols and diarylmethanols with TosMIC in ionic liquid-[Hmim] HSO4: an unexpected reaction | |
| US8912345B2 (en) | Method for preparing optically pure (−)-clausenamide compound | |
| WO2020091633A1 (ru) | Новый способ получения (s)-2-(2-(4- гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты | |
| Zhang et al. | Dramatic solvent effect in the one-pot synthesis of substituted ureas directly from primary alcohols using the combined reagent of iodobenzene dichloride and sodium azide in ethyl acetate | |
| EA043550B1 (ru) | Новый способ получения (s)-2-(2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)-3-фенилпропановой кислоты | |
| AU2017239816A1 (en) | Method for producing 5-(bromomethyl)-1-benzothiophene | |
| Campi et al. | A Simple, Mild Synthesis of 3-Aryl-2-methylidene-3-(p-tolylsulfonylamino) propanoates | |
| JP4568398B2 (ja) | ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法 | |
| WO2015022702A2 (en) | Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof | |
| JP3999028B2 (ja) | 光学活性２−アシル化１，２−ジオール化合物誘導体の製造方法 | |
| Suresh Babu et al. | A Practical and Enantiospecific Synthesis of (−)‐(R)‐and (+)‐(S)‐Piperidin‐3‐ols | |
| CN107337628B (zh) | 一种制备左乙拉西坦的方法 | |
| Kobayashi et al. | A Chemo-Enzymatic Expeditious Route to Racemic Dihexanoyl (2R*, 3R*, 4R*)-Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ), the Precursor for Lipase-Catalyzed Synthesis of the Potent Nuclear Factor-κB Inhibitor,(2S, 3S, 4S)-DHMEQ | |
| US6576775B1 (en) | Process for producing simvastatin | |
| CN110790690A (zh) | 一种3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的合成方法 | |
| Kemp et al. | Peptide synthesis with benzisoxazolium salts—I: Properties of substituted 2-ethyl-benzisoxazolium salts | |
| CN100556906C (zh) | 一种蛋白酶抑制剂重要中间体的制备方法 | |
| US20060004230A1 (en) | Process for the preparation of terbinafine and salts thereof | |
| Degraw et al. | Synthesis of d‐pilocarpine‐N‐14CH3 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 19879427 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 19879427 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |