WO2020036437A1 - 치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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박진희
고이경
강석용
김소영
장보미
이승연
이선화
김다예
이선주
김상범
박종배
남도현
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/42—One nitrogen atom
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Substituted heteroaryl derivatives methods for preparing the same, and pharmaceutical compositions for the prophylaxis or treatment of protein kinase related diseases containing the same as an active ingredient.
  • Protein kinases are enzymes that catalyze the reaction that transfers the terminal phosphate group of adenosine triphosphate (ATP) to specific residues of the protein (tyrosine, serine, threonine) .It is responsible for the activity, growth and differentiation of cells against changes in extracellular mediators and the environment. It is involved in the signal to regulate.
  • ATP adenosine triphosphate
  • Inappropriately high protein kinase activity is directly or indirectly associated with many diseases resulting from abnormal cellular action.
  • disease may be caused by mutations, over-expression, or failure of the proper regulation of kinases involved in inappropriate enzyme activity, or by the production of excess or deficiency of factors involved in signal transduction upstream or downstream of cytokines or kinases.
  • selective inhibition of kinase activity may be a beneficial target of drug development for disease treatment.
  • Brain cancer is a generic term for primary brain cancers that occur in brain tissue and the brain envelope that surrounds the brain, and secondary brain cancers that have metastasized from cancers that occur in the skull or other parts of the body. Such brain cancer is often distinguished from cancers occurring in other organs. First, lung, stomach, and breast cancers occur in one or two types of organs, and their properties are the same and similar. However, the brain develops a wide variety of cancers. For example, glioblastoma multiforme, malignant gliomas, lymphomas, germ cell tumors, metastatic tumors, and the like.
  • Parkinson's disease is the result of chronic progressive degeneration of neurons, but the cause is not yet fully understood. Parkinson's disease is characterized by the degeneration of dopaminergic neurons of substantia nigra (SN), although the main cause is unknown. Melanoma is the brain stem or part of the lower brain that helps control the unconscious movement. Dopamine deficiency in the brain due to the loss of these neurons is known to cause observable symptoms. Clinically, Parkinson's disease appears in the form of major symptoms of resting tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability.
  • dopamine agonists eg, rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
  • Pergolides e.g., rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
  • Pergolides e.g, rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
  • Pergolides e.g, rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
  • Pergolides e.g
  • LRRK2 leucin-rich repeat kinase-2
  • LRRK2 belongs to the leucin-rich repeat kinase family and consists of 2527 amino acid sequences with high similarity between species. It has both GTPase and Serine-threonine kinase activity.
  • the expressed LRRK2 is observed in various organs and tissues including the brain, and is known to exist in the cytoplasm or cell membrane and mitochondrial outer membrane at the cellular level. Currently, research on the exact in vivo function of LRRK2 is being actively conducted.
  • Parkinson's disease occurs sporadically, but 5-10% of patients have a family history, and studies of these patient samples have revealed the locus of PARK 1-16 to date, and mutations in several loci have led to Parkinson's disease.
  • the gene causing the disease has been identified. Parkinson's disease-causing genes caused by mutations are known as parkin, PINK1, DJ-1, ⁇ -synuclein, and LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2). Of these, the LRRK2 gene was first reported in 2004 as a dominant gene of homologous chromosomes like ⁇ -synuclein.
  • Parkinson's disease patients with LRRK2 mutations unlike other Parkinson's disease genes, have very similar symptoms to sporadic Parkinson's disease patients.
  • the LRRK2 mutation is found in 1-2% of sporadic Parkinson's disease patients, as well as in patients with family history of Parkinson's disease. Identifying the mechanism of Parkinson's disease caused by mutations in this gene can be helpful in understanding the pathogenesis of Parkinson's disease and in developing therapeutics. .
  • LRRK2 is implicated in the imputation of mild cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, L-Dopa induced dyskinesia, CNS disorders associated with neuronal progenitor differentiation, cancers such as brain cancer, kidney cancer, breast cancer, prostate cancer, blood cancer and lung cancer, and Compounds and compositions that are known to be associated with acute myeloid leukemia, papillary kidney and thyroid carcinoma, multiple myeloma, amyotrophic lateral sclerosis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, are effective in controlling LRRK2 activity, including neurodegenerative diseases, CNS Therapeutic effects such as disorders, cancer, acute myeloid leukemia and multiple myeloma, and inflammatory diseases.
  • One object of the present invention is to provide substituted heteroaryl derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a substituted heteroaryl derivative.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of protein kinase-related diseases.
  • a 1 is CH or N;
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or straight or branched C 1-6 alkyl, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached may form pyrrole, wherein said alkyl is halogen May be substituted with one or more, and the pyrrole may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, CN and CF 3 ;
  • R 3 is straight or branched C 1-10 alkyl, straight or branched C 2-10 alkenyl, straight or branched C 2-10 alkynyl or C 3-7 cycloalkyl, said alkyl, al Kenyl and alkynyl may be substituted one or more with a substituent selected from the group consisting of hydroxyl and straight or branched C 1-6 alkoxy, respectively;
  • heteroaryl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the heteroaryl is straight or branched C 1-6 alkyl or alkoxy; And 3 to 8 atoms of heterocycloalkyl or heterocycloalkylcarbonyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, and may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of , Wherein the alkyl and alkoxy may be substituted with one or more CN, and the heterocycloalkyl and heterocycloalkylcarbonyl are halogenated and 3 to 6 atoms including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of heterocycloalkyl of
  • R a and R b are independently 3-8 membered heterocycloalkylcarbonyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of hydrogen, halogen or N, O and S, wherein the heterocycloalkylcarbon Neyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and 3 to 6 membered heterocycloalkyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, or R a and R b may form an unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S together with the carbon atoms to which they are attached, wherein the substituted heterocycloalkyl is a straight chain Or one or more substituents selected from the group consisting of branched C 1-6 alkyl and oxo ( ⁇ O).
  • R c is hydrogen, halogen or straight or branched C 1-6 alkoxy).
  • a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of protein kinase-related diseases containing a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a health functional food for the prevention or improvement of protein kinase-related diseases containing the compound represented by the formula (1), the optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a protein kinase comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition or a nutraceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient is a protein It can be usefully used for the treatment or prevention of kinase related diseases.
  • FIG. 1 and 2 are photographs showing the results of the inhibition of LRRK2 phosphorylation in 448T cell line of the compounds according to the present invention.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 is CH or N;
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or straight or branched C 1-6 alkyl, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached may form pyrrole, wherein said alkyl is halogen May be substituted with one or more, and the pyrrole may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, CN and CF 3 ;
  • R 3 is straight or branched C 1-10 alkyl, straight or branched C 2-10 alkenyl, straight or branched C 2-10 alkynyl or C 3-7 cycloalkyl, said alkyl, al Kenyl and alkynyl may be substituted one or more with a substituent selected from the group consisting of hydroxyl and straight or branched C 1-6 alkoxy, respectively;
  • heteroaryl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the heteroaryl is straight or branched C 1-6 alkyl or alkoxy; And 3 to 8 atoms of heterocycloalkyl or heterocycloalkylcarbonyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, and may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of , Wherein the alkyl and alkoxy may be substituted with one or more CN, and the heterocycloalkyl and heterocycloalkylcarbonyl are halogenated and 3 to 6 atoms including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of heterocycloalkyl of
  • R a and R b are independently 3-8 membered heterocycloalkylcarbonyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of hydrogen, halogen or N, O and S, wherein the heterocycloalkylcarbon Neyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and 3 to 6 membered heterocycloalkyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, or R a and R b may form an unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S together with the carbon atoms to which they are attached, wherein the substituted heterocycloalkyl is a straight chain Or one or more substituents selected from the group consisting of branched C 1-6 alkyl and oxo ( ⁇ O).
  • R c is hydrogen, halogen or straight or branched C 1-6 alkoxy.
  • a 1 is CH or N
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or straight or branched C 1-4 alkyl, or R 1 and R 2 may form pyrrole with the carbon atoms to which they are attached, wherein said alkyl is halogen May be substituted with one or more, and the pyrrole may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, CN and CF 3 ;
  • R 3 is straight or branched C 1-6 alkyl, straight or branched C 2-6 alkenyl, straight or branched C 2-6 alkynyl or C 3-5 cycloalkyl, said alkyl, al Kenyl and alkynyl may be substituted one or more with a substituent selected from the group consisting of hydroxyl and straight or branched C 1-4 alkoxy, respectively;
  • R d , R f , R g , R i , R j , R l , R r and R x are independently hydrogen, halogen or straight or branched C 1-6 alkyl or alkoxy, wherein said alkyl and Alkoxy may be substituted one or more with CN,
  • R e , R h and R k are independently 5 or 6 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkylcarbonyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein said hetero Cycloalkyl and heterocycloalkylcarbonyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and 3 to 6 membered heterocycloalkyl including one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S There is,
  • R m , R n , R o , R p , R s , R t , R v , and R w are each hydrogen or straight or branched C 1-6 alkyl, or R m , R n , R o Two of which are bonded to the same carbon of R p , R s , R t , R v , and R w may form carbonyl with the carbon to which they are attached,
  • R q and R u can be independently hydrogen or straight or branched C 1-6 alkyl.
  • a 1 is CH or N
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or straight or branched C 1-2 alkyl, or R 1 and R 2 may form pyrrole with the carbon atom to which they are attached, wherein said alkyl is halogen One or more may be substituted, and said pyrrole may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, CN and CF 3 ;
  • R 3 is straight or branched C 1-4 alkyl, straight or branched C 2-4 alkenyl, straight or branched C 2-4 alkynyl, cyclopropyl or cyclobutyl, said alkyl, alkenyl And alkynyl may be substituted one or more with a substituent selected from the group consisting of hydroxyl and straight or branched C 1-2 alkoxy, respectively;
  • R d , R f , R g , R i , R j , R l , R r and R x are independently hydrogen, halogen or straight or branched C 1-3 alkyl or alkoxy, wherein said alkyl and Alkoxy may be substituted one or more with CN,
  • R e , R h and R k are independently morpholinyl, piperidinyl, morpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl or piperidinylcarbonyl, wherein the morpholinyl, piperidinyl, Morpholinylcarbonyl piperazinylcarbonyl and piperidinylcarbonyl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, morpholinyl and oxetanyl,
  • R m , R n , R o , R p , R s , R t , R v , and R w are each hydrogen or straight or branched C 1-3 alkyl, or R m , R n , R o Two of which are bonded to the same carbon of R p , R s , R t , R v , and R w may form carbonyl with the carbon to which they are attached,
  • R q and R u can be independently hydrogen or straight or branched C 1-3 alkyl.
  • a 1 is CH or N
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or CF 3, or R 1 and R 2 may form pyrrole with the carbon atom to which they are attached, wherein pyrrole is from the group consisting of F, Cl, CN and CF 3 May be substituted with one or more substituents selected;
  • R 3 is straight or branched C 1-4 alkyl, vinyl, ethynyl or cyclopropyl, said alkyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl and straight or branched C 1-2 alkoxy Can be;
  • R d , R f , R g , R i , R j , R l , R r and R x are independently hydrogen, F, Cl, OMe or ego,
  • R e , R h and R k are independently , , or ego,
  • R m , R n , R o , R p , R s , R t , R v , and R w are each hydrogen or methyl, or R m , R n , R o , R p , R s , R t , R two of the v , and R w bonded to the same carbon may form carbonyl together with the carbon to which they are attached,
  • R q and R u can be independently hydrogen or methyl.
  • a 1 is CH or N
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or CF 3, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached , , or Can form;
  • R 3 is methyl, ethyl, i-propyl, t-butyl, i-butyl, hydroxyethyl, methoxyethyl, vinyl, ethynyl or cyclopropyl;
  • Examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds:
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suve Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1, 4-dioate, hexane-1, 6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlor
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • the solvent may be prepared by filtration and drying, or the solvent and the excess acid may be distilled under reduced pressure, dried and then crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Chemical Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • the preparation method represented by Scheme 1 of the present invention is a step of reacting a substituted heteroaryl derivative represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3, specifically, halogen of the compound represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 3
  • the amine of the compound represented by the reaction is a step of preparing a compound represented by the formula (1).
  • the reaction may be performed using the compound represented by the formula (2), the compound represented by the formula (3), and the base, and in some cases, a palladium catalyst may be further used as the metal catalyst.
  • the base includes inorganic bases such as cesium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate and sodium hydride; Or N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] -7-untetene (DBU), pyridine, triethylamine and other organic bases; and the like or equivalent, can be used alone or in combination.
  • DIPEA N-diisopropylethylamine
  • DBU 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] -7-untetene
  • pyridine triethylamine and other organic bases
  • the palladium catalyst may include tris (dibenzylideneacetone) palladium (Pd 2 (dba) 3 ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (Ph 3 P) 4 ), and palladium char (Pd-C).
  • reaction solvents include toluene, dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), methylene chloride, dichloroethane, water, ethyl acetate, acetonitrile; Lower alcohols including isopropanol, methanol, ethanol, propanol and butanol; Ether solvents including tetrahydrofuran (THF), dioxane, ethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane and the like; Etc., and these may be used alone or in combination.
  • DMA dimethylacetamide
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • methylene chloride dichloroethane
  • Lower alcohols including isopropanol, methanol, ethanol, propanol and butanol
  • Ether solvents including tetrahydrofuran (THF), dioxane, ethyl
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of a protein kinase related disease containing the compound represented by Formula 1, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the protein kinase is AAK1, ABL1 (E255K) -phosphorylated.
  • Dom. 2, S808G GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epson , INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1 (JH1domain-catalytic), JAK1 (JH2domain-pseudokinase), JAK2 (JH1domain-catalytic), JAK3 (JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT (A829P), KIT (D816H), KIT (D816V), KIT (L576P), KIT (V559D), KIT (V559D, T670I), KIT (V559D, V654
  • PFPK5 P. falciparum
  • PFTAIRE2 PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA (C420R), PIK3CA (E542K), PIK3CA (E545A), PIK3CA (47545) (K5453) (H1047Y), PIK3CA (I800L), PIK3CA (M1043I), PIK3CA (Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K2C, PIPK-K2C, PIP5-K2-C , PKMYT1, PKN1, PKN2, M.
  • PKNB tuberculosis
  • RPS6KA5 Kin. Dom. 2-C-terminal
  • RSK1 Kin. Dom. 1
  • N-terminal N-terminal
  • RSK1 Kin. Dom. 2-C-terminal
  • RSK2 Kin. Dom. 1-N-terminal
  • RSK2 Kin. Dom. 2-C-terminal
  • RSK3 Kin. Dom 1-N-terminal
  • RSK3 Kin. Dom. 2-C-terminal
  • RSK4 Kin. Dom. 1-N-terminal
  • RSK4 Kin. Dom. 1-N-terminal
  • the protein kinase-related disease may be at least one selected from the group consisting of cancer, degenerative brain disease, and inflammatory disease.
  • the degenerative brain disease may be at least one selected from the group consisting of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lou Gehrig's disease, dementia, Huntington's disease, multiple sclerosis, proximal lateral sclerosis, stroke, stroke, and mild cognitive impairment.
  • the inflammatory diseases include dermatitis, allergy, gastric ulcer, duodenal ulcer, hepatitis, esophagitis, gastritis, enteritis, pancreatitis, colitis, nephritis, systemic edema, local edema, arthritis, keratitis, bronchitis, pleurisy, peritonitis, spondylitis, inflammatory pain, urethritis, At least one member selected from the group consisting of cystitis, periodontitis, and gingivitis.
  • the cancer may be brain cancer, brain tumor, benign astrocytoma, malignant astrocytoma, pituitary adenoma, meningioma, cerebral lymphoma, oligodendroma, intracranial carcinoma, epithelial cell tumor, brain stem tumor, head and neck tumor, laryngeal cancer, oropharyngeal cancer, nasal / sinus cancer, nasopharyngeal cancer , Salivary gland cancer, hypopharyngeal cancer, thyroid cancer, oral cancer, chest tumor, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymus cancer, mediastinal tumor, esophageal cancer, breast cancer, breast cancer, abdominal tumor, stomach cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary cancer, pancreatic cancer, small intestine Cancer, colorectal cancer, rectal cancer, anal cancer, bladder cancer, kidney cancer, male genital tumor, penile cancer, prostate cancer, female genital tumor, cervical cancer, endometrial cancer,
  • the compound is ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 (H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMKK2A, CAM2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EPHA7, EPHALT, EPHALT3 (ITD, F691L), GAK, GCN2 (Kin.Dom.
  • RPS6KA5 Kin. Dom. 2-C-terminal
  • RSK3 Kin. Dom. 2-C-terminal
  • Compound represented by the formula (1) of the present invention shows excellent inhibitory activity against LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1A, CLK1 kinase (see Experimental Example 1), so that the disease associated with LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1A, CLK1 kinase It can be usefully used as a pharmaceutical composition for treatment or prophylaxis.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention is ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 (H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1 , CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK1, EPBHA, EPBHA, EPAKHA , FER, FLT3 (D835V), FLT3 (ITD, F691L), GAK, GCN2 (Kin.Dom.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention can effectively be used as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of LRRK2-related diseases by effectively inhibiting LRRK2 phosphorylation in 448T cell line derived from brain tumor patients, in particular, brain cancer Or it may be usefully used as a pharmaceutical composition for treating or preventing Parkinson's disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When used in the treatment of cancer, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as a separate therapeutic agent or in combination with other anticancer agents in use.
  • Another aspect of the present invention the prevention of a disease selected from the group consisting of cancer, inflammatory diseases and degenerative brain diseases containing the compound represented by the formula (1), optical isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Or it provides a pharmaceutical composition for treatment.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various formulations, oral and parenteral, during clinical administration.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, and such solid form preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose) and gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, and syrups, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • compositions comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration may be administered by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. It depends on how to do it.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water with a stabilizer or a buffer to prepare a parenteral formulation, and prepared as a solution or suspension, which is an ampule or vial unit dosage form. It can be prepared by.
  • the composition may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating It may be formulated according to the formulation or coating method.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
  • Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt, etc. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
  • a health functional food for the prevention or improvement of protein kinase-related diseases containing the compound represented by the formula (1), the optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be added to a food as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
  • the amount of the compound in the health food can be added from 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight.
  • the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of said natural carbohydrates is generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 g of the composition of the present invention.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be used in various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors such as flavoring agents, colorants and neutralizing agents (cheese, chocolate, etc.), pect Acids and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks, and the like.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention may contain a fruit flesh for the production of natural fruit juice and fruit juice beverage and vegetable beverage.
  • a protein kinase comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition or a nutraceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • Step 1 Preparation of 2, 4-dichloro-5- (trifluoromethyl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine
  • Step 3 (4-((4-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyri) Preparation of midin-2-yl) amino) methoxyphenyl) (morpholino) methanone
  • Step 4 (4-((4-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methoxyphenyl) ( Preparation of morpholino) methanone
  • Examples 2 to 28 were prepared in a similar manner to Example 1, and the chemical structures of Examples 1 to 28 are shown in Table 1 below, compound names, mass and UPLC analysis results are summarized in Table 2 below.
  • Example Chemical structure Example Chemical structure One 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
  • Example Compound name 1 H NMR, MS yield(%) HPLC r.t. (min) (analysis condition) One (4-((4-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methoxyphenyl) (morpholino Methanone 1 H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d 4 ) ⁇ 8.67 (d, J 8.28 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H), 3.79-3.59 (m, 8H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H); 462 [M + H] + 35 6.95 / 100% / (A) 2 (4-((4-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) -7H-pyrrolo [2, 3-
  • Step 1 Preparation of 4-chloro-3-iodo-1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
  • Step 2 Preparation of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) -1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
  • reaction was carried out with CuI (5.0 equiv) and KF (5.0 equiv) maintaining the temperature at 150 ° C. for 2 hours under reduced pressure close to vacuum. After the reaction was cooled to room temperature, trimethyl (trifluoromethyl) silane (5.0 equiv) was dissolved in DMF and NMP (1: 1 ratio, 0.2 M total) under nitrogen, and then put through a syringe.
  • Step 3 Preparation of 4-cyclopropyl-3- (trifluoromethyl) -1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
  • Step 4 4- (cyclopropyl-3- (trifluoromethyl) -1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-7-oxide
  • Step 5 of 6-chloro-4-cyclopropyl-3- (trifluoromethyl) -1-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine Produce
  • Step 6 (4-((4-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyridine Preparation of -2-yl) amino) methoxyphenyl) (morpholino) methanone
  • Step 7 (4-((4-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyridin-2-yl) amino) -3-methoxyphenyl) (parent Preparation of polyno) methanone
  • Examples 31 to 54 were prepared in a similar manner to Example 30, and the chemical structures of Examples 30 to 54 are shown in Table 3 below, the compound names, mass and UPLC analysis results are summarized in Table 4 below.
  • Example Chemical structure Example Chemical structure 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54
  • Step 1 Preparation of (4-((4-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methoxyphenyl) (morpholino) methanone
  • Step 2 Preparation of (4-((4-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) -3-methoxyphenyl) (morpholino) methanone
  • Examples 56 to 58 were prepared in a similar manner to Example 55, and the chemical structures of Examples 55 to 58 are shown in Table 5 below, the compound names, mass and UPLC analysis results are summarized in Table 6 below.
  • the substrate was treated with basic reaction buffer (20 mM Hepes, pH 7.5), 10 mM MgCl 2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg / ml BSA, 0.1 mM Na 3 VO 4, 2 mM DTT, 1%. DMSO) and then added the cofactor necessary for the reaction.
  • LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1A, and CLK1 kinase were added and mixed, and then each of the compound examples was added using Acoustic technology (Echo550; nanoliter range). After standing at room temperature for 20 minutes, the reaction was started by adding 33SYK P-ATP (specific activity 10 mCi / ml). After reacting for 2 hours at room temperature, the P81 exchange paper was spotted. After the reaction, kinase activity was detected using a filter-binding method.
  • Table 7 below shows the inhibitory activities of LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1A, and CLK1 of Example compounds.
  • IC 50 values of the measured kinases are classified as Class A when less than 10 nM, Class C when 10 to 100 nM, and Class B above 100 nM.
  • NA means no activity. As shown in Table 7,
  • Example compounds of the present invention was confirmed to exhibit excellent inhibitory activity against LRRK2, LRRK2 (G2019S), DYRK1A, CLK1 kinase.
  • Example compounds of the nickname Examples 1, 12, 30, and 43 selected from the company were determined to measure the enzyme (kinase) selectivity by DiscoverX, and the experiment was conducted using a panel for the scanMAX TM Kinase assay. At this time, the concentration of the drug treated with the enzyme was set to 1 ⁇ M in DMSO, and the percentage control was determined by the same method as in Equation 1 below, and the results are shown in Table 8-10.
  • the positive control refers to a compound exhibiting a control percentage of 0%
  • the negative control indicates a control percentage of 100% with DMSO.
  • the enzyme selectivity of the present invention was determined to have activity for that enzyme if the percentage control for each enzyme was ⁇ 35% (ie less than 35%).
  • the exemplary compound of the present invention is ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 (H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK2, DRKKDAK EPHA7, EPHA8, FAK, FER, FLT3 (D835V), FLT3 (ITD, F691L), GAK, GCN2 (Kin.Dom.2, S808G), HIPK2, HIPK3, HIPK4, HUNK, ICK,
  • the compound represented by Formula 1 is ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 (H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK1, DRAK1, DRK1RK8, DRAK1RK FAK, FER, FLT3 (D835V), FLT3 (ITD, F691L), GAK, GCN2 (Kin.Dom.2, S808G), HIPK2, HIPK3, HIPK4, HUNK, ALK, ALK (C
  • FIG. 1 and 2 are photographs showing the results of the inhibition of LRRK2 phosphorylation in 448T cell line of the compounds according to the present invention.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention effectively inhibits LRRK2 phosphorylation in cancer-causing cells, and thus may be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of LRRK2-related diseases, in particular for the treatment of brain cancer or Parkinson's disease. It can be useful.
  • the compound represented by Formula 1, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be usefully used for the treatment or prevention of a protein kinase related disease.

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Abstract

치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 치환된 헤테로아릴 유도체는 LRRK2를 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 아데노신삼인산(ATP)의 말단 인산기를 단백질의 특정 잔기(타이로신, 세린, 트레오닌)에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소로서, 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성, 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다.
부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 기인하는 다수의 질병과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나아제의 적절한 조절메카니즘의 실패, 또는 사이토카인 또는 키나아제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 인자들의 과잉 또는 결핍 생성에 의해 질병이 야기될 수 있다. 따라서, 키나아제 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다.
뇌암은 뇌조직과 뇌를 싸고 있는 뇌막에서 발생되는 원발성 뇌암과 두개골이나 신체의 다른 부위에서 발생된 암으로부터 전이된 이차성 뇌암을 통칭하는 것이다. 이와 같은 뇌암은 다른 장기에서 발생하는 암과 구분되는 점이 많다. 우선 폐, 위, 유방 등에 생기는 암은 장기별로 한 두 종류에 국한되고, 그 성질이 동일, 유사한 편이다. 그러나 뇌에는 매우 다양한 종류의 암이 발생한다. 예를 들면 다형성아교모세포종, 악성신경교종, 임파선종, 배아세포종, 전이성 종양 등 다양하다.
파킨슨병은 뉴런의 만성 진행성 퇴화의 결과이나, 그 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 주요 원인이 알려지지 않았지만, 파킨슨병은 흑색질(substantia nigra; SN)의 도파민성 뉴런(dopaminergic neurons)이 퇴화되는데 그 특징이 있다. 흑색질은 무의식적 운동의 조절을 돕는 하부 뇌 중 일부 또는 뇌간이다. 이러한 뉴런들의 손실로 인한 뇌에서의 도파민 결핍이 관찰 가능한 증상들을 야기한다고 알려져있다. 임상학적으로, 파킨슨병은 안정시 진전(resting tremor), 경직(rigidity), 서동(bradykinesia) 및 자세불안(postural instability)의 주요 증상의 형태로 나타난다. MAO-B 억제제 셀레길린(selegiline) 및 COMT 억제제 엔타카폰(entacapone) 뿐만 아니라 레보도파, 도파민 작용물질(예를 들어, 로티고틴, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 로피니롤, 카베르골린, 퍼골리드, 아포모르핀 및 리수라이드), 항콜린제, NMDA 길항제 및 β-차단제가 운동 증상의 완화용 약물로 사용된다. 이러한 제제들의 대부분은 도파민 및/또는 콜린 신호 전달에 관여하며, 이로 인해 파킨슨병의 전형적인 운동장애 증상에 영향을 미친다. (특허문헌 1: 대한민국 공개특허 10-2009-0117830)
LRRK2 (leucin-rich repeat kinase-2)는 류신 풍부 반복 키나아제 집단(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이며, 종간 유사성이 높은 2527개의 아미노산 배열로 구성되어 있고, 특징적으로 하나의 단백질 안에 GTP가수분해효소(GTPase)와 세린-트레오닌 키나아제(Serine-threonine kinase)활성을 모두 가지고 있다. 발현된 LRRK2는 뇌를 포함한 다양한 기관과 조직에서 관찰되고 있으며, 세포수준에서는 세포질 또는 세포막 및 미토콘드리아 외막에서 존재하는 것으로 알려져 있다. 현재 LRRK2의 정확한 생체 내 기능에 대해서는 연구가 활발히 진행되고 있는데, 기능상 중요한 5개의 도메인(domain)을 가지고 있어, 자가인산화작용(Autophosphorylation)에 의한 자가활성조절작용과 단백질 상호작용 및 효소작용을 통한 세포기능 조절작용이 예상되고 있으며, 특히 샤페론기전(chaperone machinery), 세포골격 배열(cytoskelecton arrangement), 단백질번역기전(protein translational machinery), 시냅스소포 세포내유입(synaptic vesicle endocytosis), 미토젠활성화단백질키나아제신호전달과정(mitogen-activated protein kinases signaling cascades), 유비퀴틴/오토파지단백질 분해과정(ubiquitin/autophageprotein degradation pathways)이 LRRK2에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.
파킨슨병은 대부분이 산발적으로 일어나지만 5-10%의 환자는 가족력을 가지는데 이들 환자 시료의 연구로부터 PARK 1-16의 유전자자리가 현재까지 밝혀졌으며, 그 중 몇 개의 유전자자리에서 돌연변이에 의해 파킨슨병을 유발하는 유전자가 확인되었다. 돌연변이에 의해 파킨슨병을 일으키는 파킨슨병 원인 유전자는 파킨(parkin), PINK1, DJ-1, α-시누클레인(α-synuclein), LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) 등이 알려져 있다. 이 중 LRRK2 유전자는, α-시누클레인처럼 상동염색체의 우성 유전자로 2004년에 최초로 보고되었다. LRRK2 돌연변이에 의한 파킨슨병 환자는, 다른 파킨슨병 원인 유전자와는 달리, 그 증상이 산발적 파킨슨병 환자와 아주 유사하다. LRRK2 돌연변이는 가족력이 있는 파킨슨병 환자뿐 아니라 산발적 파킨슨병의 환자의 1-2%에서도 발견되므로 이 유전자의 돌연변이에 의한 파킨슨병 발병 기작을 밝히면 파킨슨병의 발병 기작 이해와 치료제 개발에 큰 도움이된다.
또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전가, L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증, 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애, 암, 예컨대 뇌암, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암 및 폐암 및 급성 골수성 백혈병, 유두상(papillary) 신장 및 갑상선 암종, 다발성 골수종, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 및 강직 척추염과 관련된 것으로 알려져 있어, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경퇴행성 질환, CNS 장애, 암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종, 및 염증성 질환 등의 치료효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 목적은 치환된 헤테로아릴 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치환된 헤테로아릴 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019010369-appb-I000001
(상기 화학식 1에서, A1은 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고, 상기 피롤은 할로겐, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10알케닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10알카이닐 또는 C3-7사이클로알킬이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알카이닐은 각각 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000002
는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000003
또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 헤테로아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 알콕시; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬카보닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 알킬 및 알콕시는 CN으로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 옥소(=O)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
Rc는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2019010369-appb-I000004
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, A1 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000005
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및 X1은 할로겐이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 LRRK2를 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 2는 본 발명에 따른 화합물들의 448T 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019010369-appb-I000006
상기 화학식 1에서, A1은 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고, 상기 피롤은 할로겐, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10알케닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10알카이닐 또는 C3-7사이클로알킬이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알카이닐은 각각 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000007
는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000008
또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 헤테로아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 알콕시; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬카보닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 알킬 및 알콕시는 CN으로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 옥소(=O)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
Rc는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시이다.
또한, 상기 화학식 1에서, A1은 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고, 상기 피롤은 할로겐, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알카이닐 또는 C3-5사이클로알킬이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알카이닐은 각각 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000009
는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000010
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000011
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000012
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000013
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000014
및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000015
이고,
Rd, Rf, Rg, Ri, Rj, Rl, Rr 및 Rx는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 알콕시이고, 이때, 상기 알킬 및 알콕시는 CN으로 하나 이상 치환될 수 있고,
Re, Rh 및 Rk는 독립적으로, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이거나, 또는, Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
Rq 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서, A1은 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고, 상기 피롤은 할로겐, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-4알케닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-4알카이닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알카이닐은 각각 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000016
는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000017
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000018
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000019
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000020
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000021
및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000022
이고,
Rd, Rf, Rg, Ri, Rj, Rl, Rr 및 Rx는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 알콕시이고, 이때, 상기 알킬 및 알콕시는 CN으로 하나 이상 치환될 수 있고,
Re, Rh 및 Rk는 독립적으로, 모폴리닐, 피페리디닐, 모폴리닐카보닐, 피페라지닐카보닐 또는 피페리디닐카보닐이고, 이때, 상기 모폴리닐, 피페리디닐, 모폴리닐카보닐 피페라지닐카보닐 및 피페리디닐카보닐은 할로겐, 모폴리닐 및 옥세타닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이거나, 또는, Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
Rq 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서, A1은 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 CF3이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 피롤은 F, Cl, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 바이닐, 에타이닐 또는 사이클로프로필이고, 상기 알킬은 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000023
는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000024
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000025
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000026
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000027
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000028
및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000029
이고,
Rd, Rf, Rg, Ri, Rj, Rl, Rr 및 Rx는 독립적으로, 수소, F, Cl, OMe 또는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000030
이고,
Re, Rh 및 Rk는 독립적으로
Figure PCTKR2019010369-appb-I000031
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000032
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000033
또는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000034
이고,
Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw은 각각 수소 또는 메틸이거나, Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
Rq 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 메틸일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서, A1은 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 CF3이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께
Figure PCTKR2019010369-appb-I000035
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000036
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000037
또는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000038
를 형성할 수 있고;
R3은 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, i-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 바이닐, 에타이닐 또는 사이클로프로필이고; 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000039
는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000040
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000041
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000042
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000043
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000044
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000045
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000046
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000047
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000048
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000049
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000050
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000051
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000052
,
Figure PCTKR2019010369-appb-I000053
또는
Figure PCTKR2019010369-appb-I000054
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <2> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일); <3> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <4> 5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <5> 6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <6> 6-클로로-5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온; <7> 2-(5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸티아졸-2-일)-2-메틸프로판니트릴; <8> 7-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-3(4H)-온; <9> N-(5-클로로-1-((3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-아민; <10> (6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(모폴리노)메탄온; <11> (6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(4-모폴리닐피 페리딘-1-일)메탄온; <12> 4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <13> 4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <14> 4-사이클로프로필-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <15> 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <16> 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2-메틸-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <17> 2-((6-클로로-2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <18> 2-((2-(2-시아노프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <19> 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-3-옥소-3, 4-다이하이드로-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-7-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <20> 4-사이클로프로필-2-((3-메톡시-5-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <21> (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <22> (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <23> (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <24> 5-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <25> (4-((4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <26> (4-((4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <27> (4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <28> (4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <29> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플로오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; <30> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <31> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일); <32> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <33> 5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인단-1-온; <34> 6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <35> 6-클로로-5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-메틸이소인단-1-온; <36> 5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온; <37> (6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(모폴리노)메탄온; <38> (6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(4-모폴리닐피페리딘-1-일)메탄온; <39> 7-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-3 (4H)-온; <40> 2-(5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-4-메틸티아졸-2-일)-2-메틸프로판니트릴; <41> 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <42> 4-사이클로프로필-6-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보나이트릴; <43> 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <44> 6-((6-메톡시-2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <45> 6-((6-클로로-2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <46> 4-사이클로프로필-6-((6-메톡시-2-메틸-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <47> 4-사이클로프로필-6-((3-메톡시-5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <48> 4-사이클로프로필-6-((3-메톡시-5-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <49> 6-((2-(2-시아노프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <50> 4-사이클로프로필-6-((6-메톡시-2, 2, 4-트라이 메틸-3-옥소-3, 4-다이 하이드로-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-7-일)아미노)-2H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <51> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플로오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-플로오로-5-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <52> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플로오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; <53> 4-사이클로프로필-6-((5-플로오로-2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <54> 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <55> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <56> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <57> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <58> 5-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥산-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2019010369-appb-I000055
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, A1 및
Figure PCTKR2019010369-appb-I000056
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및 X1은 할로겐이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 반응식 1로 표시되는 제조방법은, 화학식 2로 표시되는 치환된 헤테로아릴 유도체와 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응키는 단계로서, 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 할로겐과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 아민이 반응하여, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 제조방법의 일례로써, 화학식 2로 표시되는 화합물 과 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 염기를 사용하여 반응을 수행할 수 있으며, 경우에 따라, 금속 촉매로서 팔라듐 촉매를 더 사용할수도 있다. 이때, 상기 염기로는 세슘카보네이트, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 소듐바이카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기; 또는 N, N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 1, 8-디아자비사이클로[5. 4. 0]-7-운테센(DBU), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기;가 있으며, 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 팔라듐 촉매로는 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(Ph3P)4), 팔라듐 차콜(Pd-C), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), [1, 1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(PdCl2(dppf)), 알릴팔라듐 클로라이드 다이머([PdCl(allyl)]2), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 팔라듐 클로라이드(PdCl2) 등을 사용할 수 있다. 나아가, 사용 가능한 반응 용매로는 톨루엔, 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄, 물, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴; 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1, 2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 단백질 키나아제는 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated. ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ACVR1, ACVR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, MPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CASK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHEK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSK, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del, Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R, T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD, D835V), FLT3(ITD, F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin. Dom. 2, S808G), GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D, T670I), KIT(V559D, V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKK7, MKNK1, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MTOR, MUSK, MYLK, MYLK2, MYLK4, MYO3A, MYO3B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIK, NIM1, NLK, OSR1, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFCDPK1(P. falciparum), PFPK5(P. falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C420R), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(I800L), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKAC-alpha, PKAC-beta, PKMYT1, PKN1, PKN2, PKNB(M. tuberculosis), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin. Dom. 1-N-terminal), RPS6KA4(Kin. Dom. 2-C-terminal), RPS6KA5(Kin. Dom. 1-N-terminal), RPS6KA5(Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK1(Kin. Dom. 1, N-terminal), RSK1(Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK2(Kin. Dom. 1-N-terminal), RSK2(Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK3(Kin. Dom. 1-N-terminal), RSK3(Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK4(Kin. Dom. 1-N-terminal), RSK4(Kin. Dom. 2-C-terminal), S6K1, SBK1, SGK, SgK110, SGK2, SGK3, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK36, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM6, TSSK1B, TSSK3, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), TYRO3, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, VPS34, VRK2, WEE1, WEE2, WNK1, WNK2, WNK3, WNK4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZAK 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환, 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중, 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염, 및 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EPHA7, EPHA8, FAK, FER, FLT3(D835V), FLT3(ITD, F691L), GAK, GCN2(Kin. Dom. 2, S808G), HIPK2, HIPK3, HIPK4, HUNK, ICK, INSR, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAP3K15, MAP3K2, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKK7, MKNK2, MYLK, MYLK2, NIK, NIM1, OSR1, p38-alpha, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK4CB, PIKFYVE, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK4, PRKCD, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIPK4, RIPK5, RPS6KA4(Kin. Dom. 2-C-terminal), RPS6KA5(Kin. Dom. 1-N-terminal), RPS6KA5(Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK3(Kin. Dom. 2-C-terminal), STK33, STK35, STK39, SYK, TEC, TNK2, TSSK1B, TTK, TXK, YES, YSK4 및 ZAP70로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대한 억제활성을 나타낼수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1A, CLK1 키나아제 대하여 우수한 억제활성을 나타내므로(실험예 1 참조), LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1A, CLK1 키나아제와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EPHA7, EPHA8, FAK, FER, FLT3(D835V), FLT3(ITD, F691L), GAK, GCN2(Kin. Dom. 2, S808G), HIPK2, HIPK3, HIPK4, HUNK, ICK, INSR, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAP3K15, MAP3K2, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKK7, MKNK2, MYLK, MYLK2, NIK, NIM1, OSR1, p38-alpha, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK4CB, PIKFYVE, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK4, PRKCD, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIPK4, RIPK5, RPS6KA4(Kin. Dom. 2-C-terminal), RPS6KA5(Kin. Dom. 1-N-terminal), RPS6KA5(Kin. Dom. 2-C-terminal), RSK3(Kin. Dom. 2-C-terminal), STK33, STK35, STK39, SYK, TEC, TNK2, TSSK1B, TTK, TXK, YES, YSK4, ZAP70 키나아제에 대하여 조절 백분율 35% 보다 작은 값을 나타내어(실험예 2 참조), 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 나타내므로, 상기 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 뇌종양 환자 유래 세포주인 448T 세포주에서의 LRRK2 인산화를 효과적으로 억제함으로써, LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있으며, 특히, 뇌암 또는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 암의 치료에 사용될 때, 개별 치료제로 투여하거나, 다른 사용중인 항암제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암, 염증질환 및 퇴행성 뇌질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0. 1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
1. HPLC 분석 조건(A)
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150x4.6mm I.D., 5 νm, 40℃
이동상: 5%->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 9분, 유속 : 1ml/min
UV detector: 254nm
2. HPLC 분석 조건 (B)
기기명: Thermo Scientific Ultimate 3000RSLC
컬럼: Kinetex® 2.6 νM Biphenyl 100ÅA, 100x2.1mm
이동상: 5%->100% 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA,
분석시간 : 4.5분, 유속 : 1.2ml/min
UV detector: 254nm
3. LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75x2.1 mm
이동상: 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA
유속 : 1mL/min
UV detector: 254nm
4. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash®Rf+
UV detector: 254nm
5. Prep-HPLC 정제 조건
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna® 10 νM C18 (2) 100 ÅA, 250x21.2 mm
이동상: 아세토니트릴/ 0.1% TFA H2O
유속 : 15mL/min
UV detector: 254nm
6. 1H NMR
기기명: Brucler Avance (400 MHz)
<실시예 1> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
Figure PCTKR2019010369-appb-I000057
단계 1: 2, 4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘의 제조
CuI (0.25 당량), KF (3.0 당량), 1, 10-phenanthroline (0.25 당량)을 DMSO (0.25 M)에 녹인 후, 상온에서 trimethyl borate (3.0 당량), 2, 4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘 (1.0 당량), trimethyl(trifluoromethyl)silane (3 당량)을 첨가하고, 온도를 60 oC로 올린 후, 12시간 동안 교반하였다.그 반응물에 얼음물을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 반응물은 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 노란색 액체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 30%)
단계 2: 2-클로로-4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘의 제조
2, 4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘 (3.0 당량)을 1, 4-dioxane (0.15 M)에 녹인 후, K3PO4 (1.0 당량), Ag2O (1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량)를 첨가하고, 질소하에서 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 그 반응물을 마이크로웨이브를 이용하여 130 oC에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고 노란색 액체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 48%)
단계 3: (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (1.0 당량), (4-아미노-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 (1.0 당량)과 K2CO3(5.0 당량)를 sec-BuOH (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 Xphos (0.1 당량)을 100 oC에서 첨가한 후, 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물을 더 이상의 정제 없이 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
(4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 (1.0 당량)을 CH2Cl2 (0.05 M)에 녹인 후, 상온에서 TFA (100 당량)를 첨가하였다. 4시간 반응 후, 용매는 제거되었다. 농축된 혼합물을 다시 THF (0.03 M)에 녹인 후, 상온에서 sat. Na2CO3 (0.03 M)를 첨가하고 14시간 동안 반응하였다. 반응 후, 결과물은 EtOAc로 희석한 다음, 물과 brine으로 순차적으로 씻어줬다. 그 유기층은 Na2SO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 prep-HPLC를 통해 정제되었고 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다.(수율: 35 %)
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 28을 제조하였으며, 실시예 1 내지 28의 화학구조를 하기 표 1에, 화합물명과 mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure PCTKR2019010369-appb-I000058
 2
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3
Figure PCTKR2019010369-appb-I000060
 4
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5
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 6
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7
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 8
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9
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 10
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11
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 12
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13
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 14
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15
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 16
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17
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 18
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19
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 20
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21
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23
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25
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 28
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29
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실시예 화합물명 1H NMR, MS 수율(%) HPLC r.t. (min)(분석조건)
1 (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.67 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79-3.59 (m, 8H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H); 462[M+H]+ 35 6.95/100 %/(A)
2 (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일) 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.69 (d, J=8.16Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.09-7.07 (m 2H), 4.11-3.98 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.27-2.94 (m, 4H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.37-1.24(m, 4H); 545[M+H]+ 34 5.51/100 %/(A)
3 (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.46 (d, J=12.36Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.02 (d, J=6.24Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.64-3.56 (m, 8H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.25-1.23(m, 2 H), 1.17-1.15 (m, 2H); 480[M+H]+ 23 7.36/99 %/(A)
4 5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.36-2.35 (m, 1 H), 1.25-1.24 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H); 418[M+H]+ 25 7.29/100 %/(A)
5 6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1 H), 1.24-1.23 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 2H); 418[M+H]+ 9 6.78/99 %/A
6 6-클로로-5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J=1.08, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 4H); 422[M+H]+ 4 7.60/98 %/(A)
7 2-(5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸티아졸-2-일)-2-메틸프로판니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 1.77 (s, 6H) 1.34-1.29 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H); 407[M+H]+ 40 7.77/97%/(A)
8 7-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-3(4H)-온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d4) δ 12.35-12.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H); 462[M+H]+ 8 7.99/98%/(A)
9 N-(5-클로로-1-((3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.09(s, 1H), 7.54(s, 1H), 5.24-5.11(m, 1H), 4.81-4.76 (m, 4H), 4.51-4.32(m, 1H), 3.79-3.74(m, 1H), 3.48-3.30(m, 2H), 3.13-3.00(m, 2H), 2.45-2.39(m, 3H), 1.29-1.19(m, 2H), 1.13-1.09(m, 2H); 500 [M+H]+ 25 5.67/100%/(A)
10 (6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.75-3.48 (m, 8H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.35-1, 33 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 2H); 463[M+H]+ 59 2.05/98%/(B)
11 (6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(4-모폴리닐피 페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.16 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.44 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.16-3.99 (m, 4H), 3.98-3.75 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 3H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H); 546[M+H]+ 42 4.67/99%/(A)
12 4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ 12.64 (s, 1H), 8.41-8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06-7.01 (d, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.53 (s, 4H), 2.67-2.56 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 4H)); 419[M+H]+ 33 6.52/98 %/(A)
13 4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.68-8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07-7.06 (d, 1H), 4.13-4.10 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.74 (t, 2H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.75-2.66(m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H); 502[M+H]+ 41 5.04/97 %/(A)
14 4-사이클로프로필-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ 12.72 (s, 1H), 8.42-8.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H ), 7.91 (s, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.64 (s, 4H), 3.56 (s, 4H), 2.67 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 4H); 437[M+H]+ 25 6.86/99 %/(A)
15 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ 12.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 4H); 375[M+H]+ 8 6.64/90 %/(A)
16 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2-메틸-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ 12.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18-8.17 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.60-2.55(m, 1H), 1.26-1.19 (m, 4H); 375[M+H]+ 8 6.95/98 %/(A)
17 2-((6-클로로-2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ 12.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.56-2.54 (s, 3H), 1.23-1.14 (m, 4H); 379[M+H]+ 6 6.95/91 %/(A)
18 2-((2-(2-시아노프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.58 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.77 (s, 6H) 1.34-1.30 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H); 364[M+H]+ 54 2.36/98%/(A)
19 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-3-옥소-3, 4-다이하이드로-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-7-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d4) δ 12.63-12.62 (s, 1H), 8.15-8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.22-1.19 (m, 4H); 419[M+H]+ 41 7.34/98%/(A)
20 4-사이클로프로필-2-((3-메톡시-5-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.44 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.40 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.98-3.75 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 4H), 3.35-3.05 (m, 5H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H); 503[M+H]+ 24 4.22/99%/(A)
21 (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.58 (m, 8H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H); 428[M+H]+ 39 6.55/98 %/(A)
22 (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.34-3.00 (m, 6H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H); 511[M+H]+ 48 5.13/98 %/(A)
23 (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.60-5.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00-6.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 2H); 446[M+H]+ 20 7.39/91 %/(A)
24 5-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ 11.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39-7.38 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.89-2.86 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.20-1.13 (m , 2H); 384[M+H]+ 27 6.86/98 %/(A)
25 (4-((4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.48 (m, 8H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 4H); 394[M+H]+ 25 4.77/98 %/(A)
26 (4-((4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.25-4.07 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.32-2.90 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 4H); 477[M+H]+ 28 4.18/98 %/(A)
27 (4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.66-8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.70 (m, 8H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 4H); 412[M+H]+ 35 6.03/95 %/(A)
28 (4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.70-8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.09-7.07 (d, 1H), 6.99-6.98 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 3H), 3.26(m, 4H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H); 495[M+H]+ 17 4.86/91 %/(A)
29 (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플로오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA, MeOD) δ 8.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 2H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 4H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H);517.3 [M+H]+ 37.9 1.41/95%/(A)
<실시예 30> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
Figure PCTKR2019010369-appb-I000087
단계 1: 4-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘의 제조
질소 하에서 4-클로로-3-요오도-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMF (0.3 M)에 녹인 후, 0 oC에서 NaH (1.2 당량)을 3-4번에 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 20 oC에서 반응시키고, (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane (1.2 당량)을 추가로 넣어준 뒤 2 시간 동안 20 oC에서 더 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 반응물은 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 75%)
단계 2: 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘의 제조
CuI (5.0 당량), KF (5.0 당량)을 진공에 가까운 감압 하에서 2시간 동안 150 oC로 온도를 유지한채 반응을 진행하였다. 그 반응물을 실온으로 온도를 떨어뜨린 후에, 질소 하에서 trimethyl(trifluoromethyl)silane (5.0 당량)을 DMF와 NMP (1:1 비율, 총 0.2 M)에 녹인 후 실린지를 통해 넣어주었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시키고, 추가로 질소하에서 4-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘 (1.0 당량)을 DMF와 NMP (1:1 비율, 총 0.2 M)에 녹인 후 실린지를 통해 넣어주었다. 이 반응물은 50 oC에서 14시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 반응물은 MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 하얀색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 82%)
단계 3: 4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘의 제조
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘 (1.0 당량)을 toluene (0.15 M)에 녹인 후, cyclopropylboronic acid (2.0 당량), cesium carbonate (2.0 당량), Pd2(dba)3 (0.15 당량), Davephos (0.1 당량)를 첨가하고, 질소하에서 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 그 반응물을 마이크로웨이브를 이용하여 120 oC에서 40분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, MPLC (EtOAc:Hex)를 통해 정제하였고 하얀색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 60%)
단계 4: 4-(사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-7-옥사이드의 제조
4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘 (1.0 당량)을 chloroform (0.15 M)에 녹인 후, 3-Chloroperbenzoic acid (3.0 당량)를 넣어주고 환류 장치를 이용하여 75 oC에서 16시간 동안 반응을 진행하였다. 이 반응물은 0 oC에서 Na2S2O3와 물을 첨가하여 반응을 종결시켰고, DCM으로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 반응물은 MPLC (MeOH:DCM)를 통해 정제되었고 노란색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 72%)
단계 5: 6-클로로-4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘의 제조
4-(사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-7-옥사이드 (1.0 당량)을 DMF (0.15 M)에 녹인 후, Methanesulfonyl chloride를 첨가하고 80 oC에서 20분 동안 반응시켰다. 이 반응물은 0 oC에서 물을 첨가하여 반응을 종결시켰고, 추가적으로 aq. NaHCO3을 사용하여 pH 8을 적정 후에 EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, Na2SO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 반응물은 MPLC (MeOH:DCM)를 통해 정제되었고 아이보리색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 74%)
단계 6: (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리딘-2-일)아미노)메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (1.0 당량), (4-아미노-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 (1.0 당량)과 K2CO3(5.0 당량)를 sec-BuOH (0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.1 당량) 및 Xphos (0.1 당량)을 100 oC에서 첨가한 후, 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물을 더 이상의 정제 없이 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
(4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리딘-2-일)아미노)메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 (1.0 당량)을 CH2Cl2 (0.05 M)에 녹인 후, 상온에서 TFA (100 당량)를 첨가하였다. 4시간 반응 후, 용매는 제거되었다. 농축된 혼합물을 다시 THF (0.03 M)에 녹인 후, 상온에서 sat. Na2CO3 (0.03 M)를 첨가하고 14시간 동안 반응하였다. 반응 후, 결과물은 EtOAc로 희석한 다음, 물과 brine으로 순차적으로 씻어줬다. 그 유기층은 Na2SO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 prep-HPLC를 통해 정제되었고 노란색 액체의 목적 화합물을 수득하였다.(수율: 24 %)
상기 실시예 30과 유사한 방법으로 실시예 31 내지 54를 제조하였으며, 실시예 30 내지 54의 화학구조를 하기 표 3에, 화합물명과 mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 4에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
30
Figure PCTKR2019010369-appb-I000088
 31
Figure PCTKR2019010369-appb-I000089
32
Figure PCTKR2019010369-appb-I000090
 33
Figure PCTKR2019010369-appb-I000091
34
Figure PCTKR2019010369-appb-I000092
 35
Figure PCTKR2019010369-appb-I000093
36
Figure PCTKR2019010369-appb-I000094
 37
Figure PCTKR2019010369-appb-I000095
38
Figure PCTKR2019010369-appb-I000096
 39
Figure PCTKR2019010369-appb-I000097
40
Figure PCTKR2019010369-appb-I000098
 41
Figure PCTKR2019010369-appb-I000099
42
Figure PCTKR2019010369-appb-I000100
 43
Figure PCTKR2019010369-appb-I000101
44
Figure PCTKR2019010369-appb-I000102
 45
Figure PCTKR2019010369-appb-I000103
46
Figure PCTKR2019010369-appb-I000104
 47
Figure PCTKR2019010369-appb-I000105
48
Figure PCTKR2019010369-appb-I000106
 49
Figure PCTKR2019010369-appb-I000107
50
Figure PCTKR2019010369-appb-I000108
 51
Figure PCTKR2019010369-appb-I000109
52
Figure PCTKR2019010369-appb-I000110
 53
Figure PCTKR2019010369-appb-I000111
54
Figure PCTKR2019010369-appb-I000112
실시예 화합물명 1H NMR, MS 수율(%) HPLC r.t. (min)(분석조건)
30 (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.38 (m, 8H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H); 461[M+H]+ 28 2.65/97%/(A)
31 (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일) 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6..94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.68-4.14 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.15-2.80 (m, 4H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H); 544[M+H]+ 28 2.19/94%/(A)
32 (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H); 479[M+H]+ 23 2.65/97%/(A)
33 5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인단-1-온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H); 417[M+H]+ 25 2.53/98%/(A)
34 6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H); 421[M+H]+ 13 2.49/94%/(A)
35 6-클로로-5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-메틸이소인단-1-온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H); 421[M+H]+ 18 2.61/97%/(A)
36 5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.14 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H); 421[M+H]+ 19 2.39/96%/(A)
37 (6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.77-3.52 (m, 8H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 2H); 462[M+H]+ 27 2.40/93%/(A)
38 (6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(4-모폴리닐피페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.08 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.48, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.15-4.00 ( m, 2H), 3.99-3.79 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 4H), 3.35-2.95 (m, 5H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 2H); 545[M+H]+ 19 4.87/98%/(A)
39 7-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-3 (4H)-온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d4) δ 12.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.60-1.01 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H); 461[M+H]+ 45 7.87/99%/(A)
40 2-(5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-4-메틸티아졸-2-일)-2-메틸프로판니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 1.77 (s, 6H) 1.34-1.29 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H); 407[M+H]+ 40 7.77/97%/(A)
41 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87-3.58 (m, 8H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H), 418[M+H]+ 14 6.20/99%/(A)
42 4-사이클로프로필-6-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보나이트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.62 (m, 6H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H); 436[M+H]+ 8 6.52/100%/(A)
43 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94-3.69 (m, 2H), 3.60-3.44 (m, 3H), 3.29-2.91 (m, 6H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H); 501[M+H]+ 16 5.04/100%/(A)
44 6-((6-메톡시-2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.40 (s, NH), 8.08 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 2H); 374[M+H]+ 4 6.43/93%/(A)
45 6-((6-클로로-2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 378[M+H]+ 5 6.53/96%/(A)
46 4-사이클로프로필-6-((6-메톡시-2-메틸-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.79 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 2H); 374[M+H]+ 9 6.30/99%/(A)
47 4-사이클로프로필-6-((3-메톡시-5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.77-3.52 (m, 8H), 2.69-2.58 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H); 419[M+H]+ 24 2.12/96%/(A)
48 4-사이클로프로필-6-((3-메톡시-5-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4) δ 8.11 (m, 2H), 7.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.30-3.01 (m, 5H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.02-0.99 (m, 2H); 502[M+H]+ 51 4.40/100%/(A)
49 6-((2-(2-시아노프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.38 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.77 (s, 6H) 1.19-1.13 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H); 363[M+H] + 24 6.89/97%/(A)
50 4-사이클로프로필-6-((6-메톡시-2, 2, 4-트라이 메틸-3-옥소-3, 4-다이 하이드로-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-7-일)아미노)-2H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d4) δ 12.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H); 418[M+H]+ 44 7.17/99%/(A)
51 (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플로오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-플로오로-5-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.05 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.80 (d, J = 42.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.07 (s, 2H), 0.85 (s, 2H); 562.4 [M+H]+ 31.8 1.45/95%/(A)
52 (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플로오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.54 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.44 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 4H), 2.19 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); 516.3 [M+H]+ 28.2 1.46/95%/(A)
53 4-사이클로프로필-6-((5-플로오로-2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 5H), 3.06 (s, 1H), 2.79 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.43-1.21 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); 519.4 [M+H]+ 26.8 1.30/95%/(A)
54 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.22 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (s, 4H), 2.46 (s, 1H), 1.15 (s, 2H), 0.88 (s, 2H); 473.4 [M+H]+ 48.4 1.26/95%/(A)
<실시예 55> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
Figure PCTKR2019010369-appb-I000113
단계 1: (4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
2, 4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1 당량)을 Acetonitrile (0.3M)에 녹인 후, 상온에서 (4-아미노-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 (1 당량), sat.sodium bicarbonate solution (3 당량)을 첨가하고, 3시간 동안 교반 하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MC로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물을 더 이상의 정제 없이 그 다음 단계에 사용하였다.(수율: 100%). MS(m/z) : 417 [M+1]+.
단계 2: (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온의 제조
(4-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 (1 당량)을 1, 4-dioxane (0.04M)에 녹인 후, 상온에서 사이클로프로필보로닉 엑시드 (5 당량), palladium(II) acetate (0.1 당량), tricyclohexylphosphine (0.2 당량) and cesium(I) fluoride salt (3 당량)을 첨가하고, 질소하에서 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 그 후, 90 °C 에서 12 시간 동안 교반 하였다. 반응 후, 결과물은 EtOAc로 희석한 다음, 물과 brine으로 순차적으로 씻어줬다. 그 유기층은 Na2SO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 prep-HPLC를 통해 정제되었고 하얀색 고체의 목적 화합물을 수득하였다.(수율: 3 %) MS(m/z) : 423 [M+1]+.
상기 실시예 55과 유사한 방법으로 실시예 56 내지 58를 제조하였으며, 실시예 55 내지 58의 화학구조를 하기 표 5에, 화합물명과 mass 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 6에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
55
Figure PCTKR2019010369-appb-I000114
 56
Figure PCTKR2019010369-appb-I000115
57
Figure PCTKR2019010369-appb-I000116
 58
Figure PCTKR2019010369-appb-I000117
실시예 화합물명 1H NMR, MS 수율(%) HPLC r.t. (min)(분석조건)
55 (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (br s, 8 H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H); 423[M+H]+ 3 2.59/100%/(B)
56 (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.22 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.27-2.21 (m, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H); 506[M+H]+ 7 2.19/92%/(B)
57 (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.59 (s, 1H), 8.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77-3.76 (m, 4H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H); 441[M+H]+ 2 2.65/95%/(B)
58 5-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4) δ 8.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 2H); 379[M+H]+ 6 2.61/97%/(B)
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 효소 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 효소 활성을 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 화합물로는 본 발명에서 제조한 실시예 화합물을 사용하였으며, 효소는 LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1A, CLK1 키나아제를 사용하였고, 상기 키나아제에 대한 억제활성을 평가하였다. 구체적인 실험방법은 하기와 같다.
구체적으로, Substrate를 염기성 반응 완충용액 (20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO)에 첨가한 다음 반응에 필요한 cofactor를 넣어주었다. 다음으로, LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1A, CLK1 키나아제를 첨가하여 혼합해준 후, 실시예 화합물 각각을 Acoustic technology (Echo550; nanoliter range)를 이용하여 첨가하였다. 상온에 20분 동안 방치한 다음 33SYKP-ATP (specific activity 10 mCi/ml)를 넣어 반응을 시작하였다. 상온에서 2시간 동안 반응시킨 뒤 P81 exchange paper에 spotting이 되도록 하였다. 반응이 끝난 후, 키나아제 활성도는 filter-binding method를 사용하여 검출하였다.
하기 표 7에 실시예 화합물의 LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1A, CLK1에 대한 억제 활성도를 정리하여 나타내었다.
측정된 키나아제의 IC50값을 10nM 미만인 경우 A등급, 10 ~ 100nM인 경우 B등급 100nM 초과인 경우 C등급으로 분류하여 하기 표 5에 정리하여 나타내었다.
실시예 LRRK2 LRRK2(G2019S) DYRK1A CLK1
1 A A B A
2 A A A A
3 A A B A
4 B B B A
5 C B B B
6 C B B B
7 A A B A
8 C B C B
9 B A A A
10 C C C B
11 B B C B
12 A A B A
13 A A A A
14 A A B A
15 B B B C
16 B B B B
17 C B C C
18 A A B A
19 A A C B
20 B B C C
21 A A B A
22 A A C C
23 A A C B
24 B A C B
25 A A C C
26 NA NA NA NA
27 A A C C
28 B A C C
30 B B B A
31 B B B A
32 C C C B
33 C C C B
34 C C C C
35 C C C B
36 C C C B
37 A A B A
38 B A B A
39 NA NA NA NA
40 A A B A
41 A A B B
42 B B A B
43 A A B B
44 C C C C
45 C C C C
46 C C C C
47 A A B B
48 A A B A
49 B B C C
50 B B C C
상기 표 7에서, NA는 no activity를 의미한다.상기 표 7에 나타난 바와 같이,
본 발명의 실시예 화합물들은 LRRK2, LRRK2(G2019S), DYRK1A, CLK1 키나아제 대하여 우수한 억제활성을 나타냄을 확인하였다.
<실험예 2> 본 발명에 따른 화합물의 키나아제 저해활성 평가 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 다양한 키나아제에 대한 저해활성을 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 화합물로는 본 발명에서 제조한 실시예 1, 12, 30 및 43의 화합물을 사용하였으며, 효소는 하기 표 8-12에 나타낸 468개의 키나아제를 사용하였으며, 각 키나아제에 대한 억제활성을 평가하여, 그 결과를 하기 표 8-10에 나타내었다. 구체적인 실험방법은 하기와 같다.
본 별명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 1, 12, 30 및 43에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 μM로 하였고, 다음 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 8-10에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물-양성 대조군)/(음성 대조군-양성대조군) × 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
키나아제 실시예1 실시예12 실시예30 실시예43 키나아제 실시예1 실시예12 실시예30 실시예43
AAK1 76 49 100 99 CDKL1 100 93 77 78
ABL1(E255K)-phosphorylated 72 88 93 100 CDKL2 96 100 100 84
ABL1(F317I)-nonphosphorylated 63 93 100 100 CDKL3 100 100 100 100
ABL1(F317I)-phosphorylated 50 59 100 77 CDKL5 71 90 100 98
ABL1(F317L)-nonphosphorylated 61 94 97 95 CHEK1 100 92 86 93
ABL1(F317L)-phosphorylated 29 67 100 90 CHEK2 1.9 4.3 64 100
ABL1(H396P)-nonphosphorylated 34 96 100 79 CIT 83 82 100 83
ABL1(H396P)-phosphorylated 69 92 100 92 CLK1 1.8 1.2 2 2
ABL1(M351T)-phosphorylated 49 92 100 88 CLK2 3 6 4.7 6.8
ABL1(Q252H)-nonphosphorylated 26 94 100 72 CLK3 47 35 87 88
ABL1(Q252H)-phosphorylated 73 91 100 95 CLK4 2.9 4 0.6 1.8
ABL1(T315I)-nonphosphorylated 84 97 100 100 CSF1R 90 68 100 100
ABL1(T315I)-phosphorylated 80 92 85 69 CSF1R-autoinhibited 88 12 100 42
ABL1(Y253F)-phosphorylated 95 100 100 100 CSK 55 83 100 100
ABL1-nonphosphorylated 53 100 65 55 CSNK1A1 58 2 74 8.1
ABL1-phosphorylated 70 97 77 84 CSNK1A1L 82 3.1 100 21
ABL2 97 97 100 100 CSNK1D 41 2.2 68 6.2
ACVR1 100 100 100 100 CSNK1E 47 0.15 70 0.85
ACVR1B 99 96 100 100 CSNK1G1 90 58 100 50
ACVR2A 100 100 100 95 CSNK1G2 100 62 100 35
ACVR2B 100 100 100 100 CSNK1G3 94 24 100 32
ACVRL1 100 100 100 95 CSNK2A1 95 93 100 76
ADCK3 79 90 100 100 CSNK2A2 100 68 100 100
ADCK4 89 98 100 83 CTK 85 95 100 94
AKT1 83 100 100 100 DAPK1 40 13 100 38
AKT2 95 95 100 92 DAPK2 17 6.4 100 33
AKT3 100 97 100 100 DAPK3 29 8.8 100 29
ALK 1.8 6.6 54 20 DCAMKL1 53 86 100 73
ALK(C1156Y) 0.2 2 89 15 DCAMKL2 72 79 100 95
ALK(L1196M) 8.9 28 100 43 DCAMKL3 100 100 100 96
AMPK-alpha1 100 100 100 95 DDR1 79 100 100 94
AMPK-alpha2 96 100 100 100 DDR2 78 69 100 100
ANKK1 78 93 100 87 DLK 94 93 100 100
ARK5 87 68 100 100 DMPK 81 94 100 100
ASK1 99 16 100 100 DMPK2 92 100 100 100
ASK2 69 69 100 82 DRAK1 81 24 98 49
AURKA 100 97 100 98 DRAK2 60 3.6 60 16
AURKB 99 100 100 82 DYRK1A 0 1.6 13 1.6
AURKC 100 71 100 100 DYRK1B 6.9 10 0 12
AXL 98 99 100 83 DYRK2 5 6.5 60 8
BIKE 98 70 85 99 EGFR 84 80 96 100
BLK 96 100 88 100 EGFR(E746-A750del) 90 100 100 100
BMPR1A 100 87 100 100 EGFR(G719C) 78 90 99 100
BMPR1B 100 100 86 74 EGFR(G719S) 75 74 99 100
BMPR2 97 100 100 64 EGFR(L747-E749del, A750P) 77 73 100 100
BMX 83 95 100 100 EGFR(L747-S752del, P753S) 87 100 90 100
BRAF 66 91 100 84 EGFR(L747-T751del, Sins) 70 92 97 100
BRAF(V600E) 69 100 100 80 EGFR(L858R) 71 80 100 100
BRK 87 95 100 100 EGFR(L858R, T790M) 57 52 100 89
BRSK1 100 14 100 100 EGFR(L861Q) 65 95 75 100
BRSK2 100 75 100 100 EGFR(S752-I759del) 83 97 100 100
BTK 84 100 100 64 EGFR(T790M) 67 57 100 100
BUB1 61 15 100 62 EIF2AK1 100 79 100 100
CAMK1 61 52 100 97 EPHA1 89 99 100 100
CAMK1B 28 37 86 94 EPHA2 87 94 100 100
CAMK1D 66 54 100 77 EPHA3 89 97 97 100
CAMK1G 69 67 100 99 EPHA4 93 74 100 91
CAMK2A 24 54 94 93 EPHA5 100 99 100 100
CAMK2B 35 71 100 100 EPHA6 95 96 100 100
CAMK2D 39 76 91 100 EPHA7 100 6.5 95 100
CAMK2G 60 93 100 100 EPHA8 100 13 81 100
CAMK4 94 100 90 96 EPHB1 100 91 98 100
CAMKK1 54 84 100 87 EPHB2 100 100 99 90
CAMKK2 21 61 100 87 EPHB3 94 95 100 97
CASK 77 89 100 82 EPHB4 77 99 100 100
CDC2L1 88 94 98 100 EPHB6 35 100 92 100
CDC2L2 83 86 100 100 ERBB2 79 93 100 71
CDC2L5 77 100 100 95 ERBB3 86 100 100 79
CDK11 100 100 100 100 ERBB4 93 92 100 100
CDK2 100 100 100 100 ERK1 100 100 100 100
CDK3 96 100 100 100 ERK2 99 100 100 97
CDK4 88 94 100 92 ERK3 91 100 75 100
CDK4-cyclinD1 94 100 100 61 ERK4 71 93 70 100
CDK4-cyclinD3 88 91 100 90 ERK5 77 49 100 35
CDK5 100 98 98 100 ERK8 94 62 100 100
CDK7 62 100 100 96 ERN1 46 69 100 70
CDK8 98 100 100 100 FAK 52 33 80 77
CDK9 72 94 100 100 FER 32 11 48 100
키나아제 실시예1 실시예12 실시예30 실시예43 키나아제 실시예1 실시예12 실시예30 실시예43
FES 74 60 100 100 MAK 85 100 100 100
FGFR1 90 100 100 98 MAP3K1 96 90 100 72
FGFR2 70 69 100 100 MAP3K15 96 6 100 56
FGFR3 86 90 100 100 MAP3K2 31 95 100 63
FGFR3(G697C) 82 94 100 100 MAP3K3 82 89 100 100
FGFR4 69 62 100 100 MAP3K4 85 88 100 100
FGR 77 99 95 100 MAP4K2 84 84 92 94
FLT1 83 74 100 100 MAP4K3 100 88 100 86
FLT3 98 96 100 88 MAP4K4 88 86 96 93
FLT3(D835H) 100 96 100 100 MAP4K5 100 97 100 100
FLT3(D835V) 18 38 100 60 MAPKAPK2 97 12 71 64
FLT3(D835Y) 62 59 100 95 MAPKAPK5 47 20 100 56
FLT3(ITD) 65 59 100 100 MARK1 90 86 100 98
FLT3(ITD, D835V) 37 75 100 54 MARK2 96 75 100 100
FLT3(ITD, F691L) 53 34 100 50 MARK3 96 100 100 100
FLT3(K663Q) 88 78 100 100 MARK4 100 87 100 98
FLT3(N841I) 85 92 100 98 MAST1 100 94 100 100
FLT3(R834Q) 74 74 100 76 MEK1 80 93 93 79
FLT3-autoinhibited 80 100 99 93 MEK2 89 100 100 75
FLT4 88 96 88 100 MEK3 100 0.4 100 4.3
FRK 88 100 100 100 MEK4 22 0 100 0
FYN 83 100 100 100 MEK5 17 21 85 100
GAK 96 9.1 100 36 MEK6 60 27 100 61
GCN2(Kin.Dom.2, S808G) 11 100 97 94 MELK 75 46 100 69
GRK1 90 87 92 46 MERTK 100 96 100 100
GRK2 74 83 82 71 MET 85 87 95 99
GRK3 68 74 97 86 MET(M1250T) 75 100 100 100
GRK4 76 71 92 100 MET(Y1235D) 97 48 75 100
GRK7 80 80 100 100 MINK 96 57 100 58
GSK3A 83 90 97 100 MKK7 78 31 100 77
GSK3B 81 97 100 68 MKNK1 95 98 100 70
HASPIN 100 91 95 61 MKNK2 82 32 100 66
HCK 81 100 71 93 MLCK 53 62 100 57
HIPK1 99 26 72 85 MLK1 91 100 100 100
HIPK2 20 20 100 53 MLK2 86 100 100 97
HIPK3 12 25 100 92 MLK3 98 96 72 100
HIPK4 22 89 100 100 MRCKA 94 100 100 83
HPK1 90 100 100 97 MRCKB 92 95 100 100
HUNK 100 6.4 52 15 MST1 96 100 46 100
ICK 8.2 100 100 77 MST1R 100 91 100 100
IGF1R 95 91 81 99 MST2 96 100 100 100
IKK-alpha 83 90 100 84 MST3 90 80 100 100
IKK-beta 92 96 100 87 MST4 72 97 100 86
IKK-epsilon 86 95 100 100 MTOR 91 93 100 100
INSR 94 26 100 93 MUSK 50 100 100 100
INSRR 14 3.2 100 90 MYLK 87 0 9.6 0
IRAK1 59 100 100 84 MYLK2 0 100 100 100
IRAK3 97 100 100 100 MYLK4 100 87 100 94
IRAK4 100 100 100 88 MYO3A 89 71 100 100
ITK 91 98 100 100 MYO3B 69 69 77 86
JAK1(JH1domain-catalytic) 100 89 100 100 NDR1 66 100 100 56
JAK1(JH2domain-pseudokinase) 73 37 100 77 NDR2 79 89 100 100
JAK2(JH1domain-catalytic) 75 91 100 55 NEK1 84 79 100 100
JAK3(JH1domain-catalytic) 79 87 100 88 NEK10 89 59 99 94
JNK1 78 0 77 0 NEK11 73 83 100 61
JNK2 17 0 95 0 NEK2 83 95 91 100
JNK3 12 0 100 0.05 NEK3 100 79 77 30
KIT 18 25 100 93 NEK4 63 100 100 75
KIT(A829P) 81 70 100 100 NEK5 87 100 100 100
KIT(D816H) 62 99 100 54 NEK6 85 99 100 100
KIT(D816V) 90 55 100 99 NEK7 93 97 75 100
KIT(L576P) 78 8.1 100 58 NEK9 97 93 96 100
KIT(V559D) 86 11 100 69 NIK 99 14 100 22
KIT(V559D, T670I) 90 74 100 97 NIM1 32 90 100 83
KIT(V559D, V654A) 85 59 99 100 NLK 89 54 100 100
KIT-autoinhibited 95 29 98 64 OSR1 71 24 100 74
LATS1 87 88 100 100 p38-alpha 12 100 100 100
LATS2 100 100 100 100 p38-beta 74 86 100 100
LCK 73 99 100 100 p38-delta 100 95 100 95
LIMK1 49 100 100 100 p38-gamma 81 100 47 100
LIMK2 100 100 100 100 PAK1 73 95 91 98
LKB1 92 100 100 100 PAK2 88 92 100 93
LOK 95 100 100 98 PAK3 67 100 85 92
LRRK2 90 0.9 71 1.4 PAK4 100 90 100 100
LRRK2(G2019S) 1.1 0.6 52 0 PAK6 90 95 100 100
LTK 0.55 29 12 73 PAK7 90 98 100 96
LYN 24 100 100 98 PCTK1 94 100 100 82
LZK 100 87 62 67 PCTK2 92 85 100 86
키나아제 실시예1 실시예12 실시예30 실시예43 키나아제 실시예1 실시예12 실시예30 실시예43
PCTK3 88 90 97 100 RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) 77 100 94 100
PDGFRA 79 74 97 100 RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) 90 62 100 100
PDGFRB 76 81 95 93 RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 66 95 100 52
PDPK1 79 84 100 57 RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) 75 93 100 69
PFCDPK1(P.falciparum) 89 100 100 78 RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal) 89 100 100 91
PFPK5(P.falciparum) 100 97 100 77 RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) 89 28 100 18
PFTAIRE2 80 88 87 100 RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) 47 89 100 66
PFTK1 93 100 100 100 RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) 84 73 100 97
PHKG1 84 28 100 67 S6K1 67 95 93 72
PHKG2 48 21 81 25 SBK1 80 97 100 82
PIK3C2B 8.8 100 100 100 SGK 95 37 100 38
PIK3C2G 93 87 100 100 SgK110 83 100 100 100
PIK3CA 87 100 100 100 SGK2 100 93 100 51
PIK3CA(C420R) 100 99 88 100 SGK3 100 94 100 75
PIK3CA(E542K) 91 79 94 88 SIK 78 98 100 100
PIK3CA(E545A) 99 100 67 90 SIK2 84 100 100 100
PIK3CA(E545K) 98 84 85 56 SLK 90 100 100 100
PIK3CA(H1047L) 100 64 99 100 SNARK 85 75 100 89
PIK3CA(H1047Y) 100 100 100 100 SNRK 93 69 100 100
PIK3CA(I800L) 82 86 75 58 SRC 89 95 86 93
PIK3CA(M1043I) 80 96 100 100 SRMS 67 93 100 75
PIK3CA(Q546K) 96 97 100 100 SRPK1 91 76 100 100
PIK3CB 99 71 100 80 SRPK2 86 87 100 78
PIK3CD 100 48 96 97 SRPK3 91 82 98 100
PIK3CG 54 100 100 99 STK16 84 64 74 83
PIK4CB 93 15 100 89 STK33 79 19 43 14
PIKFYVE 34 100 100 74 STK35 22 95 99 100
PIM1 93 94 100 72 STK36 95 100 100 100
PIM2 87 99 89 93 STK39 93 5.2 100 17
PIM3 92 90 99 81 SYK 2.6 23 59 100
PIP5K1A 99 71 100 75 TAK1 79 39 100 91
PIP5K1C 95 26 100 49 TAOK1 73 84 100 90
PIP5K2B 96 81 100 67 TAOK2 87 100 100 86
PIP5K2C 98 4.5 100 5.6 TAOK3 88 86 87 81
PKAC-alpha 37 100 100 99 TBK1 86 95 50 94
PKAC-beta 96 95 100 100 TEC 96 4.3 98 100
PKMYT1 94 75 100 100 TESK1 100 93 100 100
PKN1 86 97 100 100 TGFBR1 84 100 100 100
PKN2 86 97 100 100 TGFBR2 92 100 100 95
PKNB(M.tuberculosis) 87 91 100 100 TIE1 100 47 100 100
PLK1 73 15 100 66 TIE2 65 89 100 100
PLK2 80 91 100 73 TLK1 94 94 100 100
PLK3 95 98 100 78 TLK2 84 100 100 100
PLK4 93 0.9 100 33 TNIK 100 83 100 100
PRKCD 12 98 100 100 TNK1 88 100 62 84
PRKCE 89 99 100 64 TNK2 88 16 100 100
PRKCH 76 98 100 100 TNNI3K 73 71 100 100
PRKCI 93 92 90 98 TRKA 78 100 100 62
PRKCQ 99 81 82 92 TRKB 87 100 100 49
PRKD1 97 30 97 15 TRKC 97 100 100 66
PRKD2 95 22 100 3.4 TRPM6 78 100 100 82
PRKD3 70 17 100 8.7 TSSK1B 88 31 100 94
PRKG1 89 92 100 100 TSSK3 69 65 100 78
PRKG2 92 91 100 98 TTK 94 9.8 31 3.2
PRKR 100 100 100 74 TXK 9.5 98 100 100
PRKX 100 38 100 100 TYK2(JH1domain-catalytic) 90 95 100 35
PRP4 99 96 100 85 TYK2(JH2domain-pseudokinase) 88 100 100 81
PYK2 87 16 100 95 TYRO3 97 100 100 100
QSK 67 91 100 68 ULK1 95 81 100 64
RAF1 71 100 100 100 ULK2 84 100 100 75
RET 100 100 93 100 ULK3 100 98 97 53
RET(M918T) 83 100 100 100 VEGFR2 97 97 81 74
RET(V804L) 97 84 100 100 VPS34 94 97 100 95
RET(V804M) 96 88 100 100 VRK2 94 100 100 73
RIOK1 92 49 100 100 WEE1 92 100 99 98
RIOK2 66 82 100 96 WEE2 100 100 100 100
RIOK3 72 46 100 100 WNK1 100 100 100 97
RIPK1 57 97 100 100 WNK2 78 84 100 79
RIPK2 83 80 100 100 WNK3 87 84 100 95
RIPK4 100 100 23 75 WNK4 79 100 100 71
RIPK5 95 12 71 24 YANK1 99 93 100 100
ROCK1 41 90 100 80 YANK2 96 100 100 100
ROCK2 82 75 100 66 YANK3 89 94 100 90
ROS1 84 57 90 100 YES 99 34 100 100
RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal) 54 91 100 100 YSK1 89 79 78 87
RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) 93 0.1 99 0.55 YSK4 100 5.1 100 44
RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal) 16 94 100 100 ZAK 59 92 100 100
RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) 100 6.8 100 87 ZAP70 85 18 100 58
상기 표 8 내지 12에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EPHA7, EPHA8, FAK, FER, FLT3(D835V), FLT3(ITD, F691L), GAK, GCN2(Kin.Dom.2, S808G), HIPK2, HIPK3, HIPK4, HUNK, ICK, INSR, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAP3K15, MAP3K2, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKK7, MKNK2, MYLK, MYLK2, NIK, NIM1, OSR1, p38-alpha, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK4CB, PIKFYVE, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK4, PRKCD, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIPK4, RIPK5, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK35, STK39, SYK, TEC, TNK2, TSSK1B, TTK, TXK, YES, YSK4, ZAP70 키나아제에 대하여 조절 백분율 35% 보다 작은 값을 가지는 것을 알 수 있다.
이는 본 발명의 실시예 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EPHA7, EPHA8, FAK, FER, FLT3(D835V), FLT3(ITD, F691L), GAK, GCN2(Kin.Dom.2, S808G), HIPK2, HIPK3, HIPK4, HUNK, ICK, INSR, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAP3K15, MAP3K2, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKK7, MKNK2, MYLK, MYLK2, NIK, NIM1, OSR1, p38-alpha, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK4CB, PIKFYVE, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK4, PRKCD, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIPK4, RIPK5, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK35, STK39, SYK, TEC, TNK2, TSSK1B, TTK, TXK, YES, YSK4, ZAP70 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 본 발명에 따른 화합물의 뇌암 세포주에서의 인산화 억제 실험
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 뇌암 세포주에서의 인산화 억제활성을 평가하기 위하여, 뇌암 세포주로 알려져있는 448T 세포주에서의 인산화 억제활성 실험을 수행하였다. 화합물은 본 발명에서 제조한 실시예 1, 2, 3, 4, 9, 12, 13, 15, 21, 22, 23, 및 24의 화합물을 사용하였으며, 그 결과를 도 1 및 2에 나타내었다. 구체적인 실험 방법은 하기와 같다.
먼저, 448T 세포주를 사용하여 60 mm dish에 0.75 ~ 1 × 106개의 세포를 시딩한 뒤 하루 동안 부착시켰다. 화합물의 최종농도가 100 nM이 되도록 첨가한 다음 37 ℃ CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양액을 모아 세포를 회수한 뒤 RIPA buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Sodium Deoxycholate, 0.1% SDS, 1% Triton X-100)에 protease inhibitor (Roche, 11836153001) 및 phosphatase inhibitor (GenDEPOT, P3200-001)가 들어간 혼합액을 각 30~50 μl씩 넣어주었다. Ice에 두고 10분마다 vortexing을 3회 반복하였다. 원심분리 (13000 rpm, 4℃, 20분)하여 상층액을 옮긴 뒤 BCA 정량법으로 단백질 농도를 측정하고, 5X sample buffer (1 M Tris-HCl pH 6.8, 10% SDS, 50% Glycerol, 5% beta-mercaptoethanol, 1% Bromophenol blue)를 섞어주었다(sample buffer의 최종농도는 1X). 그 후 75℃에서 5분간 둔 다음 웨스턴 블롯을 진행한다.
웨스턴 블롯 방법은 다음과 같이 수행되었다. Gel에 20 μg/well를 넣어 전기영동을 진행 (100V에서 1시간)한 뒤 단백질을 PVDF membrane으로 transfer 하였다(250 mA, 100분). Membrane은 5% skim milk로 blocking (상온, 1시간)한 다음 1차항체 (p-LRRK2, LRRK2, beta-actin)에 넣어 반응시켰다(4℃, 18시간). 1차 항체를 TBST buffer로 세척하고 (10분, 6회), 2차 항체 (Goat anti-rabbit IgG-HRP)에 넣어 반응시킨 후 (상온, 1시간) TBST buffer로 세척하였다 (10분, 6회). Membrane을 GE ECL plus solution에 5분간 반응시킨 다음 X-ray film으로 검출하였다.
도 1 및 2는 본 발명에 따른 화합물들의 448T 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 처리했을 때, 뇌종양 환자 유래 세포주인 448T 세포주에서의 LRRK2 인산화가 억제되는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 처리하지 않았을 때와 비교하여 검출되는 P-LRRK2의 양이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 LRRK2의 인산화를 효과적으로 억제한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은은 암 유발 세포 내의 LRRK2 인산화를 효과적으로 억제시키므로 LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있으며, 특히, 뇌암 또는 파킨슨병 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000118
    (상기 화학식 1에서, A1은 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고, 상기 피롤은 할로겐, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10알케닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10알카이닐 또는 C3-7사이클로알킬이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알카이닐은 각각 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000119
    는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000120
    또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 헤테로아릴은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 알콕시; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬카보닐;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 알킬 및 알콕시는 CN으로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
    상기 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 및 옥소(=O)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    Rc는 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시이다).
  2. 제1항에 있어서,
    A1은 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고, 상기 피롤은 할로겐, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알카이닐 또는 C3-5사이클로알킬이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알카이닐은 각각 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000121
    는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000122
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000123
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000124
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000125
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000126
    및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000127
    이고,
    Rd, Rf, Rg, Ri, Rj, Rl, Rr 및 Rx는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 알콕시고, 이때, 상기 알킬 및 알콕시는 CN으로 하나 이상 치환될 수 있고, Re, Rh 및 Rk는 독립적으로, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원자의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 이때, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬카보닐은 할로겐 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
    Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬이거나, Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
    Rq 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A1은 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알킬이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 상기 알킬은 할로겐으로 하나이상 치환될 수 있고, 상기 피롤은 할로겐, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-4알케닐, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-4알카이닐, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 상기 알킬, 알케닐 및 알카이닐은 각각 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000128
    는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000129
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000130
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000131
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000132
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000133
    및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000134
    이고,
    Rd, Rf, Rg, Ri, Rj, Rl, Rr 및 Rx는 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 알콕시고, 이때, 상기 알킬 및 알콕시는 CN으로 하나 이상 치환될 수 있고, Re, Rh 및 Rk는 독립적으로, 모폴리닐, 피페리디닐, 모폴리닐카보닐, 피페라지닐카보닐 또는 피페리디닐카보닐이고, 이때, 상기 모폴리닐, 피페리디닐, 모폴리닐카보닐 피페라지닐카보닐, 및 피페리디닐카보닐은 할로겐, 모폴리닐 및 옥세타닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고,
    Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이거나, Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
    Rq 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A1은 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 CF3이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 피롤을 형성할 수 있고, 이때, 피롤은 F, Cl, CN 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나이상 치환될 수 있고;
    R3은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬, 바이닐, 에타이닐 또는 사이클로프로필이고, 상기 알킬은 하이드록실 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-2알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고; 및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000135
    는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000136
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000137
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000138
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000139
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000140
    및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000141
    이고,
    Rd, Rf, Rg, Ri, Rj, Rl, Rr 및 Rx는 독립적으로, 수소, F, Cl, OMe 또는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000142
    이고,
    Re, Rh 및 Rk는 독립적으로
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000143
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000144
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000145
    또는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000146
    이고,
    Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw은 각각 수소 또는 메틸이거나, Rm, Rn, Ro, Rp, Rs, Rt, Rv, 및 Rw 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
    Rq 및 Ru는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    A1은 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 CF3이거나, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000147
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000148
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000149
    또는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000150
    를 형성할 수 있고;
    R3은 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸, i-부틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 바이닐, 에타이닐 또는 사이클로프로필이고; 및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000151
    는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000152
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000153
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000154
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000155
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000156
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000157
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000158
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000159
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000160
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000161
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000162
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000163
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000164
    ,
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000165
    또는
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000166
    인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    <1> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <2> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일); <3> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <4> 5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <5> 6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <6> 6-클로로-5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온; <7> 2-(5-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸티아졸-2-일)-2-메틸프로판니트릴; <8> 7-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-3(4H)-온; <9> N-(5-클로로-1-((3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-아민; <10> (6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(모폴리노)메탄온; <11> (6-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(4-모폴리닐피 페리딘-1-일)메탄온; <12> 4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <13> 4-사이클로프로필-2-((2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <14> 4-사이클로프로필-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <15> 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <16> 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2-메틸-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <17> 2-((6-클로로-2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <18> 2-((2-(2-시아노프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <19> 4-사이클로프로필-2-((6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-3-옥소-3, 4-다이하이드로-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-7-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <20> 4-사이클로프로필-2-((3-메톡시-5-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-5-카보니트릴; <21> (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <22> (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <23> (4-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <24> 5-((5-클로로-4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <25> (4-((4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <26> (4-((4-사이클로프로필-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <27> (4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <28> (4-((4-사이클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <29> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플로오로메틸)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; <30> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <31> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일); <32> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <33> 5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인단-1-온; <34> 6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온; <35> 6-클로로-5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-메틸이소인단-1-온; <36> 5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온; <37> (6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(모폴리노)메탄온; <38> (6-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)(4-모폴리닐피페리딘-1-일)메탄온; <39> 7-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-6-메톡시-2, 2, 4-트라이메틸-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-3 (4H)-온; <40> 2-(5-((4-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-4-메틸티아졸-2-일)-2-메틸프로판니트릴; <41> 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <42> 4-사이클로프로필-6-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보나이트릴; <43> 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <44> 6-((6-메톡시-2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <45> 6-((6-클로로-2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <46> 4-사이클로프로필-6-((6-메톡시-2-메틸-3-옥소이소인돌-5-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <47> 4-사이클로프로필-6-((3-메톡시-5-(모폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <48> 4-사이클로프로필-6-((3-메톡시-5-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <49> 6-((2-(2-시아노프로판-2-일)-4-메틸티아졸-5-일)아미노)-4-사이클로프로필-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <50> 4-사이클로프로필-6-((6-메톡시-2, 2, 4-트라이 메틸-3-옥소-3, 4-다이 하이드로-2H-벤조[b][1, 4]옥사진-7-일)아미노)-2H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <51> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플로오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-2-플로오로-5-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <52> (4-((4-사이클로프로필-3-(트리플로오로메틸)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메탄온; <53> 4-사이클로프로필-6-((5-플로오로-2-메톡시-4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <54> 4-사이클로프로필-6-((2-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)-1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-3-카보니트릴; <55> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; <56> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모폴리노피페리딘-1-일)메탄온; <57> (4-((4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시페닐)(모폴리노)메탄온; 및 <58> 5-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온.
  7. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000167
    (상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, A1 및
    Figure PCTKR2019010369-appb-I000168
    는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및 X1은 할로겐이다).
  8. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제는 AAK1, ABL1(E255K)-phosphorylated. ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, ACVR1, ACVR1B, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, MPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CASK, CDC2L1, CDC2L2, CDC2L5, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4-cyclinD1, CDK4-cyclinD3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHEK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSK, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750del), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749del, A750P), EGFR(L747-S752del, P753S), EGFR(L747-T751del, Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R, T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759del), EGFR(T790M), EIF2AK1, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD, D835V), FLT3(ITD, F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2, S808G), GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HASPIN, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D, T670I), KIT(V559D, V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKK7, MKNK1, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MTOR, MUSK, MYLK, MYLK2, MYLK4, MYO3A, MYO3B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK3, NEK4, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIK, NIM1, NLK, OSR1, p38-alpha, p38-beta, p38-delta, p38-gamma, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFCDPK1(P.falciparum), PFPK5(P.falciparum), PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C420R), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(I800L), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIKFYVE, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKAC-alpha, PKAC-beta, PKMYT1, PKN1, PKN2, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCI, PRKCQ, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1, N-terminal), RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal), S6K1, SBK1, SGK, SgK110, SGK2, SGK3, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK36, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM6, TSSK1B, TSSK3, TTK, TXK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), TYRO3, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, VPS34, VRK2, WEE1, WEE2, WNK1, WNK2, WNK3, WNK4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZAK 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환, 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중, 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염, 및 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), ASK1, BRSK1, BUB1, CAMK1B, CAMK2A, CAMKK2, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK4, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EPHA7, EPHA8, FAK, FER, FLT3(D835V), FLT3(ITD, F691L), GAK, GCN2(Kin.Dom.2, S808G), HIPK2, HIPK3, HIPK4, HUNK, ICK, INSR, INSRR, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(L576P), KIT(V559D), KIT-autoinhibited, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LYN, MAP3K15, MAP3K2, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKK7, MKNK2, MYLK, MYLK2, NIK, NIM1, OSR1, p38-alpha, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK4CB, PIKFYVE, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK4, PRKCD, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIPK4, RIPK5, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), STK33, STK35, STK39, SYK, TEC, TNK2, TSSK1B, TTK, TXK, YES, YSK4 및 ZAP70로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 키나아제에 대한 억제활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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