WO2019201279A1 - 一种桥环化合物的制备方法 - Google Patents

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赖金强
丰亚辉
王仲清
孙国栋
徐文倡
罗忠华
黄芳芳
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the invention relates to a preparation method of a bridged ring compound, and belongs to the technical field of chemical industry.
  • a compound having a single configuration containing the structure is more related to the ease of preparation of the final drug molecule.
  • the preparation method generally employed is as follows: the starting material containing the bridged ring fragment is disulfonated, and after a series of steps, each racemic intermediate is obtained to prepare a racemic compound (AB-i). And then split (AB-i) to obtain the compound (AB-1) or (AB-2) of the target configuration, wherein Tf refers to trifluoromethanesulfonyl:
  • the presence of the disulfonate double-substituted product during the attachment of the RA fragment is unavoidable, and in the resolution process, the resolution of up to 50% is required to result in multiple steps before the final product. Losses, resulting in increased and complicated costs and other aspects. Therefore, if a single-configuration bridged ring structure compound can be obtained in the preliminary step of the preparation of the final product, it is advantageous to control various aspects such as cost, operation, and the like of the final product.
  • the present invention aims to provide a method for preparing a bridged ring compound, which can easily obtain a monohydroxy compound having high optical purity and an enantiomeric excess (ee value) of more than 40%, thereby simply obtaining a monosulfonated intermediate, which is helpful. Preparation of the final product in a single configuration.
  • a process for the preparation of a compound of the formula (03) or an enantiomer thereof which comprises reacting a compound of the formula (02) with an enzyme to obtain a compound of the formula (03) or an enantiomer thereof. body,
  • the dotted line indicates the key or does not exist
  • R is hydrogen; or R is a linear or branched alkyl group of C1-C20, a cycloalkyl group of C3-C10, an aryl group, a heteroaryl group, a C1-C6 alkoxy group, an aryloxy group, a heteroaryl group
  • the hydrogen in the oxy group, the alkoxycarbonyl group, the amino group and the R group may be optionally substituted by a halogen;
  • the enzyme is a lipase, an esterase, a protease, or a mixture thereof.
  • the optical purity of the compound (03) or its enantiomer can exceed 70% or exceed 90% in the above process for preparing the compound of the formula (03) or its enantiomer.
  • the value can exceed 40%.
  • the compound (03) or an enantiomer thereof has an ee value of more than 60%.
  • the compound (03) or an enantiomer thereof has an ee value of more than 70%.
  • the compound (03) or an enantiomer thereof has an ee value of more than 80%.
  • the mass ratio of the enzyme to the compound (02) is from 0:1 to 10.0:1.
  • the mass ratio of the enzyme to the compound (02) is preferably 0.0001:1 to 5.0:1, more preferably 0.001:1 to 2.0:1, which is advantageous for the reaction, control, and treatment.
  • a buffer solution may be added without adding a buffer.
  • the pH of the buffer can be controlled to be 3.0 to 12.0, preferably 4.0 to 11.0, more preferably 5.0 to 11.0.
  • the concentration of the buffer can be controlled from 0 mol/L to 1.0 mol/L, preferably from 0.02 mol/L to 0.5 mol/L, more preferably from 0.03 mol/L to 0.3 mol/L.
  • the mass ratio of the total mass of the buffer to the compound (02) may be from 0:1 to 50.0:1, preferably from 1.0:1 to 40.0:1, more preferably from 2.0:1 to 30.0:1.
  • the buffer can be water or a solution with water.
  • the buffer may also be selected from sodium dihydrogen phosphate-citrate buffer, citric acid-sodium citrate buffer, triethanolamine-hydrochloric acid buffer, sodium dihydrogen phosphate-sodium hydroxide buffer, sodium dihydrogen phosphate- Potassium dihydrogen phosphate buffer, potassium dihydrogen phosphate-sodium hydroxide buffer, boric acid-borax buffer, glycine-sodium hydroxide buffer, sodium carbonate-sodium bicarbonate buffer, sodium bicarbonate-sodium hydroxide buffer At least one of them.
  • a cosolvent may be added, and the mass ratio of the cosolvent to the compound (02) may be from 0:1 to 50.0:1, preferably 1.0: 1 to 40.0:1, more preferably 2.0:1 to 30.0:1.
  • the cosolvent may be selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, and B.
  • the co-solvent is ethanol, isopropanol, ethyl acetate, cyclohexane, toluene, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, N, At least one of N-dimethylformamide (DMF).
  • DMF N-dimethylformamide
  • the reaction temperature may be -10 to 80 °C. In some embodiments, in the above reaction for preparing the compound (03) or an enantiomer thereof from the compound (02), the reaction temperature is from 0 ° C to 70 ° C. In some embodiments, in the above reaction for preparing the compound (03) or its enantiomer from the compound (02), the reaction temperature is from 0 ° C to 50 ° C, which is advantageous for handling and control.
  • reaction formula is as follows:
  • reaction formula is as follows:
  • the compound (03) or its enantiomer when the dotted line is a bond, the compound (03) or its enantiomer may be directly subjected to the next reaction, or the conditions such as hydrogen and palladium carbon may be used first. The double bond is reduced, and then the next reaction is carried out under the action of an enzyme.
  • the double bond in which the dotted line of the compound (03) or its enantiomer is located can be reduced, thereby obtaining a compound which does not exist in a broken line, as shown in the following formula. :
  • the enzyme is recombinant Escherichia coli esterase, Candida rugosa lipase, Pseudomonas fluorescens lipase, Aspergillus niger lipase, Burkholderia lipase, Pseudomonas lipase, Pseudomonas cepacii lipase, Thermosporic acid lipase, or a combination thereof, to obtain a compound of the formula (03); the enzyme is a lipase Novozymes 435, Aspergillus fungus When the protease, the bacillus protease, or a combination thereof, the enantiomer of the compound of the formula (03) is obtained.
  • a preparation method of the compound represented by the above formula (02) includes: a compound represented by the formula (01) and a compound containing or capable of providing an R group such as a carboxylic acid, an acid chloride or an acid anhydride are subjected to an esterification reaction to obtain a formula (02). a compound in which a dotted line indicates a bond or does not exist, and R is as defined above.
  • the molar ratio of the compound containing or capable of providing an R group such as a carboxylic acid, an acid chloride or an acid anhydride to the compound (01) is from 1.2:1 to 10.0:1, preferably from 1.6:1 to 5.0:1, more preferably. 2.0:1 ⁇ 4.0:1, which is beneficial to the acquisition of the target product.
  • the compound containing or capable of providing an R group such as a carboxylic acid, an acid chloride or an acid anhydride may be acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, dodecanoyl chloride, methoxyacetyl chloride, 5-chloropentanoyl chloride or benzoyl chloride. Cyclopropylcarbonyl chloride, acetic anhydride, propionic anhydride, formic acid, acetic acid, and the like.
  • the reaction solvent may be selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, and the like.
  • the reaction solvent is ethyl acetate, isopropyl acetate, cyclohexane, toluene, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, N, N-dimethyl At least one of carbamide (DMF).
  • the mass ratio of the reaction solvent to the compound (01) may be from 0.5:1 to 50.0:1, preferably from 1.0:1 to 40.0:1, more preferably from 2.0:1 to 30.0:1.
  • an acid binding agent may be added, and the molar ratio of the acid binding agent to the compound (01) may be from 1.2:1 to 10:1, preferably from 1.6:1 to 5.0:1, more preferably from 2.0:1 to 4.0: 1.
  • the acid binding agent may be at least one of pyridine, trimethylamine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and N,N-dimethylaminopyridine.
  • a catalyst may be added or not, for example, N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) may be added as a catalyst, and the molar ratio of N,N-dimethylaminopyridine to compound (01) may be 0:1 to 10:1, preferably 0.001:1 to 5.0:1, more preferably 0.01:1 to 2.0:1.
  • DMAP N,N-dimethylaminopyridine
  • the reaction temperature may be from 0 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to 60 ° C, more preferably from 10 ° C to 40 ° C, which is advantageous for reaction control and product formation and production.
  • the double bond at which the dotted line of the compound (02) is located can be reduced, thereby obtaining a compound in which the dotted line does not exist, as shown in the following formula:
  • the compound (02) when the dotted line is a bond, the compound (02) may be directly subjected to the next reaction, or the double bond may be first reduced by using conditions such as hydrogen and palladium carbon, and then, under the action of the enzyme, etc. Conditions for the next reaction.
  • the compound represented by the above formula (01) is subjected to an esterification reaction with a compound containing or capable of providing an R group such as a carboxylic acid, an acid chloride or an acid anhydride to obtain a compound represented by the above formula (02);
  • the compound of the formula (02) is reacted under the action of an enzyme to obtain the compound of the above formula (03) or an enantiomer thereof; wherein the compound of the formula (02) may be isolated or may not be isolated.
  • the compound of the above formula (03) or its enantiomeric and sulfonating agent can be subjected to a sulfonation reaction to prepare a compound of the formula (04) or an enantiomer thereof:
  • R 2 is a trifluoromethyl group, a methyl group, a phenyl group, a p-methylphenyl group, an N,N-dimethylamino group, or an optionally substituted phenyl group.
  • R 2 is trifluoromethyl, methyl, phenyl, p-methylphenyl or N,N-dimethylamino. In some embodiments, R 2 is trifluoromethyl, methyl, phenyl or p-methylphenyl.
  • the sulfonating reagent may be methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, dimethylaminosulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, 4-toluenesulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride. At least one.
  • the double bond in which the dotted line of compound (04) or its enantiomer is located can be reduced, thereby obtaining a dotted line which does not exist.
  • the reaction is as follows:
  • reaction solvent may be the same as or different from the esterification reaction described above.
  • the compound represented by the above formula (01) is subjected to an esterification reaction with a compound containing or capable of providing an R group such as a carboxylic acid, an acid chloride or an acid anhydride to obtain a compound represented by the formula (02); 02)
  • the compound is reacted under the action of an enzyme to obtain a compound represented by the above formula (03) or an enantiomer thereof; the compound represented by the above formula (03) or an enantiomer thereof is subjected to a sulfonation reaction.
  • the compound represented by the above formula (04) or an enantiomer thereof is prepared, wherein the compound represented by the formula (02) may be isolated or the compound represented by the formula (02) may not be isolated.
  • the present invention provides a compound having the structure shown in the following formula (03) or which is an enantiomer of the compound represented by (03):
  • R is a linear or branched alkyl group of C1-C20, a cycloalkyl group of C3-C10, an aryl group, a heteroaryl group, a C1-C6 alkoxy group, an aryloxy group.
  • the hydrogen in the R group may optionally be optionally substituted by halogen; or R is hydrogen.
  • R is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, tert-butyl, pentanyl, n-pentyl, n-hexane, n-heptyl, n-octyl, n-decyl, n-undecyl, n-xyl Alkyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, dimethylamino, dimethylamino Methyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl, 1-chloropropyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl,
  • R is hydrogen, ethyl, n-propyl, isopropyl. , n-butyl, pentanyl, n-pentyl, n-hexane, n-heptyl, n-octyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-hexadecane Base, n-octadecyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, dimethylamino, dimethylaminomethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl , 1-chloropropyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 5-chloropentanyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
  • R when the dotted line is absent, R is not methyl, tert-butyl, and n-heptadecyl. In some embodiments, when the dashed line is a bond, R is not ethyl.
  • the structure of compound (03) is selected from one of the following formulae:
  • the structure of compound (03) is selected from one of the following formulae:
  • the compound of formula (03) or an enantiomer thereof can be combined with benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, N,N-dimethylaminosulfonate.
  • a reagent such as an acid chloride is subjected to a sulfonation reaction with an ether such as tetrahydrofuran, an ester such as ethyl acetate, an alkane such as cyclohexane or an aprotic solvent such as DMF to obtain a compound (04) or an enantiomer thereof.
  • the compound of the formula (03) or an enantiomer thereof is sulfonated with an agent such as methanesulfonyl chloride in an ether solvent such as tetrahydrofuran to prepare the compound (04) or its enantiomer. body.
  • the compound of the formula (03) or an enantiomer thereof can be sulfonated with a reagent such as p-toluenesulfonyl chloride in an ester such as ethyl acetate to prepare a compound (04). Or its enantiomer.
  • an acid binding agent in the above sulfonation reaction, may be added, and the molar ratio of the acid binding agent to the compound (03) may be 1.2:1 to 10:1, preferably 1.2:1 to 5.0:1, more preferably 1.2:1 to 3.0:1.
  • the acid binding agent may be at least one of pyridine, trimethylamine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine.
  • the reaction temperature may be from 0 ° C to 80 ° C, preferably from 0 ° C to 60 ° C, more preferably from 0 ° C to 30 ° C, which is advantageous for reaction control and product formation and production.
  • reaction involving double bond reduction may be carried out by reduction with palladium carbon and hydrogen, or may be carried out using other suitable reducing agents.
  • the compound (04) or its enantiomer prepared by the above method can be further subjected to a reaction such as coupling with a substituted boronic acid compound, a boroxine compound or a derivative thereof to obtain a compound having a single configuration.
  • the method provided by the invention can obtain the target compound with higher optical purity, and is advantageous for obtaining and controlling the cost of the drug or drug intermediate in a single configuration.
  • reagents used in the present invention are all commercially available or can be prepared by the methods described herein.
  • g gram; mL or ml: ml; mmol: mmol; °C: Celsius; h: hour; MS (ESI, pos.ion) m/z: mass spectrometry (electrospray ionization, positive ion) mass charge Ratio; CDCl 3 : deuterated chloroform; DMSO: dimethyl sulfoxide; DMF: N, N-dimethylformamide; DMAP: 4-dimethylaminopyridine; NaCl: sodium chloride; MHz: megahertz.
  • Ph represents a phenyl group.
  • the remaining amount of the reaction raw material is not more than 5% of the feed amount or theoretical yield or not more than 2% of the feed amount or theoretical yield or 0.5% of the feed amount or theoretical yield. complete.
  • room temperature means a temperature of from 15 ° C to 30 ° C.
  • the main product is the SR configuration product or its enantiomer RS configuration product, so only the ee value of the main product is calculated; wherein [SR ] indicates the content of the SR configuration product, and [RS] indicates the content of the RS configuration.
  • Formic acid (65.3 g, 1419 mmol, 10.0 eq) was added to acetic anhydride (115.9 g, 1135 mmol, 8.0 eq) at room temperature, mixed uniformly, heated to 60 ° C, and stirred at 60 ° C for 1 hour to cool to room temperature.
  • the above liquid was added dropwise to a mixture of the compound (01) (25.0 g, 141.9 mmol, 1.0 eq.) and sodium acetate (11.6 g, 141.9 mmol, 1.0 eq.), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 11 The enzyme in Example 11 was replaced with Aspergillus fungal protease or Bacillus protease, respectively. When the same conditions and operations were used, the product mainly of the (03-1) enantiomer was obtained, and the ee values were 60% and 88, respectively. %.
  • Pseudomonas fluorescens lipase (PFL) in Example 12 was replaced with lipase Novozymes 435 or Aspergillus fungal protease, respectively, and the other (03-2) enantiomers were obtained using the same conditions and procedures.
  • Thermomyces lanuginosa lipase (TLL) of Example 13 was used, and the other conditions were obtained using the same conditions and operations (03- 4)
  • the product of the enantiomer, the ee values were 32%, 20%, 50%, respectively.
  • Pseudomonas fluorescens lipase (PFL) in Example 14 was replaced with lipase Novozymes 435, Aspergillus fungal protease or Bacillus protease, respectively, and the other conditions (03-5) were obtained using the same conditions and operations.
  • the product of the enantiomer was obtained using the same conditions and operations.

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Abstract

本发明涉及一种桥环化合物的制备方法，属于化工技术领域。本发明的方法包括：双酯化合物在酶作用下进行反应，得到单酯化合物。所得到的单酯化合物经过磺化反应，再经过与环硼氧烷等化合物反应，可以制备得到多种构型单一的药物或药物中间体。本发明的方法，所得到的单酯化合物的ee值可超过40％，有利于高光学纯度的化合物的制备和成本控制。

Description

一种桥环化合物的制备方法 技术领域
本发明涉及一种桥环化合物的制备方法，属于化工技术领域。
背景技术
如下式所示的桥环结构(其中，虚线表示可能的连接其它基团/片段的部位)
Figure PCTCN2019083055-appb-000001
及其异构体
Figure PCTCN2019083055-appb-000002
是多个药物结构中的重要结构，而含此结构的单一构型的化合物更是关系到最终药物分子的制备难易程度。例如，需要制备一种如下式所示的药物(AB-1)或药物(AB-2)，其中，RA和RB分别指相同或不同的分子结构片段，
Figure PCTCN2019083055-appb-000003
现有技术中，通常采用的制备方法如下所示：含桥环片段的起始物料双磺化，经过一系列步骤，得到各消旋的中间体，制备得到消旋的化合物(AB-i)，然后拆分(AB-i)得到目标构型的化合物(AB-1)或(AB-2)，其中Tf指三氟甲磺酰基：
Figure PCTCN2019083055-appb-000004
这种情况下，在连接RA片段过程中，存在双磺化物双取代产物无法避免，且在拆分工艺中，因拆分最高只有50％的收率，将导致终产物前的多个步骤的损失，致使成本等各方面的增加和复杂化。因此，若能够在终产物的制备的前期步骤中就得到单一构型的桥环结构化合物，则有利于终产物的制备各方面如成本、操作等的控制。
发明内容
本发明旨在提供一种桥环化合物的制备方法，其能够简单地获得光学纯度高，对映体过量(ee值)超过40％的单羟基化合物，进而简单获得单磺化中间体，有助于单一构型的终产物的制备。
一种制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法，包括：式(02)所示化合物在酶作用下进行反应，得到式(03)所示化合物或其对映异构体，
Figure PCTCN2019083055-appb-000005
其中，
虚线表示键或不存在；
R为氢；或R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；
所述酶为脂肪酶、酯酶、蛋白酶，或其混合物。
发明人经过研究发现，上述制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的光学纯度可超过70％或超过90％，ee值可超过40％。在一些实施方式中，上述制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的ee值超过60％。在一些实施方式中，上述制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的ee值超过70％。在一些实施方式中，制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法中，化合物(03)或其对映异构体的ee值超过80％。
上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应中，酶与化合物(02)的质量比为0:1～10.0:1。酶与化合物(02)的质量比优选为0.0001:1～5.0:1，更优选为0.001:1～2.0:1，有利于反应进行和控制、处理。
上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应中，可以不加缓冲液，也可以加入缓冲液。加入缓冲液时，缓冲液的pH值可控制为3.0～12.0，优选4.0～11.0，更优选5.0～11.0。缓冲液的浓度可控制为0mol/L～1.0mol/L，优选0.02mol/L～0.5mol/L，更优选0.03mol/L～0.3mol/L。缓冲液总质量与化合物(02)的质量比可为0:1～50.0:1，优选1.0:1～40.0:1，更优选2.0:1～30.0:1。
所述缓冲液可为水或为与水的溶液。所述缓冲液也可选自磷酸二氢钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、三乙醇胺-盐酸缓冲液、磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、碳酸氢钠-氢氧化钠缓冲液中的至少一种。
上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应中，可以加入助溶剂，助溶剂与化合物(02)的质量比可为0:1～50.0:1，优选1.0:1～40.0:1，更优选2.0:1～30.0:1。所述助溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、 庚烷、环己烷、醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等溶剂中的至少一种。在一些实施方式中，所述助溶剂为乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，环己烷，甲苯，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，甲基叔丁醚，乙二醇二甲醚，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。
上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应中，反应温度可为-10℃～80℃。在一些实施方式中，上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应中，反应温度为0℃～70℃。在一些实施方式中，上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应中，反应温度为0℃～50℃，有利于操作和控制。
在一些实施方式中，上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应，当虚线为键时，反应式如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000006
在一些实施方式中，上述由化合物(02)制备化合物(03)或其对映异构体的反应，当虚线表示不存在时，反应式如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000007
上述化合物(03)或其对映异构体中，虚线为键时，可将化合物(03)或其对映异构体直接进行下一步反应，也可以先采用如氢气和钯碳的条件将双键还原，然后再在酶作用下进行下一步反应。
对于虚线为键的化合物(03)或其对映异构体，可将化合物(03)或其对映异构体的虚线所在的双键还原，从而得到虚线不存在的化合物，如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000008
发明人经过研究发现，酶的类别对产物的构型有较大影响，使用不同的酶得到的产物的构型不同。在一些实施方式中，前述方法中，所述酶为重组大肠杆菌酯酶、皱褶假丝酵母脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、黑曲霉脂肪酶、伯克霍尔德菌脂肪酶、假单胞菌脂肪酶、洋葱假单胞菌脂肪酶、嗜热丝孢菌脂肪酶，或其组合时，得到式(03)所示化合物；所述酶为脂肪酶诺维信435、曲霉真菌蛋白酶、芽孢杆菌蛋白酶，或其 组合时，得到式(03)所示化合物的对映异构体。
上述式(02)所示化合物的一种制备方法包括：式(01)所示化合物与羧酸、酰氯或酸酐等含有或能够提供R基团的化合物经过酯化反应，得到式(02)所示化合物，其中，虚线表示键或不存在，R如前述所定义，
Figure PCTCN2019083055-appb-000009
上述酯化反应中，羧酸、酰氯或酸酐等含有或能够提供R基团的化合物与化合物(01)的摩尔比为1.2:1～10.0:1，优选1.6:1～5.0:1，更优选2.0:1～4.0:1，有利于目标产物的获得。
所述羧酸、酰氯或酸酐等含有或能够提供R基团的化合物可以为乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，十二烷酰氯，甲氧基乙酰氯，5-氯戊酰氯，苯甲酰氯，环丙基甲酰氯，乙酸酐，丙酸酐，甲酸，乙酸等。
上述酯化反应中，反应溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、庚烷、环己烷中的至少一种。在一些实施方式中，酯化反应中，反应溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，环己烷，甲苯，二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。酯化反应中，反应溶剂与化合物(01)的质量比可为0.5:1～50.0:1，优选1.0:1～40.0:1，更优选2.0:1～30.0:1。
上述酯化反应中，可加入缚酸剂，缚酸剂与化合物(01)的摩尔比可为1.2:1～10:1，优选1.6:1～5.0:1，更优选2.0:1～4.0:1。所述缚酸剂可以为吡啶、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲胺基吡啶中的至少一种。
上述酯化反应中，可以加入或不加入催化剂，如可以加入N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)为催化剂，N,N-二甲胺基吡啶与化合物(01)的摩尔比可为0:1～10:1，优选0.001:1～5.0:1，更优选0.01:1～2.0:1。
上述酯化反应中，反应温度可为0℃～80℃，优选0℃～60℃，更优选10℃～40℃，有利于反应控制和产物的生成和获得。
在一些实施方式中，上述酯化反应中，当虚线表示键时，其反应如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000010
在一些实施方式中，上述酯化反应中，当虚线不存在时，其反应如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000011
在一些实施方式中，对于虚线为键的化合物(02)，可将化合物(02)的虚线所在的双键还原，从而得到虚线不存在的化合物，如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000012
在一些实施方式中，虚线为键时，可将化合物(02)直接进行下一步反应，也可以先采用如氢气和钯碳的条件将双键还原，然后再采用如在所述酶作用下等条件进行下一步反应。
在一些实施方式中，前述的式(01)所示化合物与羧酸、酰氯或酸酐等含有或能够提供R基团的化合物经过酯化反应，得到前述的式(02)所示化合物；前述的式(02)所示化合物在酶作用下进行反应，得到前述的式(03)所示化合物或其对映异构体；其中，可以分离出式(02)所示化合物，也可以不分离出式(02)所示化合物。
前述式(03)所示化合物或其对映异构与磺化试剂体经过磺化反应，可制备得到式(04)所示化合物或其对映异构体：
Figure PCTCN2019083055-appb-000013
其中，虚线表示键或不存在，R 2为三氟甲基、甲基、苯基、对甲基苯基，N,N-二甲胺基，或任意取代的苯基。
在一些实施方式中，R 2为三氟甲基、甲基、苯基、对甲基苯基或N,N-二甲胺基。在一些实施方式中，R 2为三氟甲基、甲基、苯基或对甲基苯基。
所述磺化试剂可以为甲磺酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟甲磺酰氯，二甲胺基磺酰氯，三氟甲磺酸酐，4-甲苯磺酸酐，甲磺酸酐中的至少之一。
上述磺化反应，在一些实施方式中，当虚线表示键时，反应如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000014
上述磺化反应，在一些实施方式中，当虚线不存在时，反应如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000015
在一些实施方式中，对于虚线为键的化合物(04)或其对映异构体，可将化合物(04)或其对映异构体的虚线所在的双键还原，从而得到虚线不存在的化合物，反应如下式所示：
Figure PCTCN2019083055-appb-000016
上述磺化反应中，反应溶剂可以与前述酯化反应中相同，也可以不同。
在一些实施方式中，前述的式(01)所示化合物与羧酸、酰氯或酸酐等含有或能够提供R基团的化合物经过酯化反应，得到式(02)所示化合物；前述的式(02)所示化合物在酶作用下进行反应，得到前述的式(03)所示化合物或其对映异构体；前述的式(03)所示化合物或其对映异构体经过磺化反应，制备得到前述的式(04)所示化合物或其对映异构体；其中，可以分离出式(02)所示化合物，也可以不分离出式(02)所示化合物。
另一方面，本发明提供一种化合物，其结构如下式(03)所示，或其为(03)所示化合物的对映异构体：
Figure PCTCN2019083055-appb-000017
其中，虚线表示键或不存在，R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；或R为氢。
在一些实施方式中，上述式(02)、式(03)、式(04)所示的各化合物或它们的对映异构体中，R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、特戊烷基、正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、 正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲胺基、二甲胺基甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、5-氯戊烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方式中，上述式(02)、式(03)、式(04)所示的各化合物或它们的对映异构体中，R为氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、特戊烷基、正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲胺基、二甲胺基甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、5-氯戊烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方式中，当虚线不存在时，R不为甲基、叔丁基和正十七烷基。在一些实施方式中，当虚线为键时，R不为乙基。
在一些实施方式中，化合物(03)的结构选自如下式所示之一：
Figure PCTCN2019083055-appb-000018
Figure PCTCN2019083055-appb-000019
在一些实施方式中，化合物(03)的结构选自如下式所示之一：
Figure PCTCN2019083055-appb-000020
Figure PCTCN2019083055-appb-000021
在一些实施方式中，式(03)所示化合物或其对映异构体可与苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、N,N-二甲胺基磺酰氯等试剂，在四氢呋喃等醚类、乙酸乙酯等酯类、环己烷等烷烃类、DMF 等非质子性溶剂中进行磺化反应，制备得到化合物(04)或其对映异构体。在一些实施方式中，式(03)所示化合物或其对映异构体与甲磺酰氯等试剂，在四氢呋喃等醚溶剂中进行磺化反应，制备得到化合物(04)或其对映异构体。在一些实施方式中，式(03)所示化合物或其对映异构体可与对甲苯磺酰氯等试剂，在乙酸乙酯等酯类等溶剂中进行磺化反应，制备得到化合物(04)或其对映异构体。
在一些实施方式中，上述磺化反应中，可加入缚酸剂，缚酸剂与化合物(03)的摩尔比可为1.2:1～10:1，优选1.2:1～5.0:1，更优选1.2:1～3.0:1。所述缚酸剂可以为吡啶、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。
在一些实施方式中，上述磺化反应中，反应温度可为0℃～80℃，优选0℃～60℃，更优选0℃～30℃，有利于反应控制和产物的生成和获得。
本发明中，涉及双键还原的反应时，可以使用钯碳和氢气还原，也可以使用其它适合的还原剂还原。
前述方法所制备得到的化合物(04)或其对映异构体，可进一步与取代硼酸化合物、环硼氧烷化合物或其衍生物进行偶联等反应，得到单一构型的化合物。
本发明提供的方法，可以以较高的光学纯度获得目标化合物，有利于单一构型的药物或药物中间体的获得和成本控制。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；mL或ml：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时；MS(ESI,pos.ion)m/z：质谱(电喷雾电离，正离子)质荷比；CDCl 3：氘代氯仿；DMSO：二甲基亚砜；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；NaCl：氯化钠；MHz：兆赫。
化学结构中，Ph表示苯基。
本发明中，在反应中，反应原料的剩余量不超过投料量或理论产量的5％或者不超过投料量或理论产量的2％或者不超过投料量或理论产量的0.5％时，视为反应完全。
本发明中，如“式(1)所示化合物”或与其相类似的表述，和如“化合物(1)”或与其类似的表述，没有实质差别，指代同样的化合物，
本发明中，室温指温度为15℃-30℃。
ee(对映体过量，enantiomeric excess)值计算方法：ee＝([SR]-[RS])/([SR]+[RS])*100％或ee＝([RS]-[SR])/([SR]+[RS])*100％，在本发明中，主要产物为SR构型产物或其对映异构体RS构型产物，因此只计算主要产物的ee值；其中[SR]表示SR构型产物含量，[RS]表示RS构型含量。
实施例1
Figure PCTCN2019083055-appb-000022
的合成
化合物(01)(25.0g,141.9mmol,1.0eq.)溶于428g四氢呋喃中，然后加入DMAP(3.42g,28.0mmol，0.20eq.)和三乙胺(45.2g，446.7mmol，3.0eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加乙酰氯(28.46g，364.9mmol，2.6eq.)，滴加完毕后在室温下搅拌，反应混合物在室温下搅拌4h，停止反应，向体系中加200ml水，分液，水相用70ml乙酸乙酯萃取，有机层合并减压蒸馏至干得到粗品，粗品用175g环己烷重结晶，得到化合物(02-1)：34.5g，灰白色固体，收率93.5％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.79(s,2H),3.37(s,2H),2.33(s,6H),1.88(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(d,J＝8.9Hz,1H),1.53(d,J＝8.9Hz,1H),1.34(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝261.1，[M+NH 4] +＝278.1。
实施例2
Figure PCTCN2019083055-appb-000023
的合成
化合物(01)(25.0g,141.9mmol,1.0eq.)溶于428g四氢呋喃中，然后加入DMAP(3.42g,28.0mmol，0.20eq.)和三乙胺(45.2g，446.7mmol，3.0eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加丙酰氯(33.67g，364.9mmol，2.6eq.)，滴加完毕后反应在室温下搅拌，反应混合物在室温下搅拌4h，停止反应，向体系中加200ml水，分液，水相用70ml乙酸乙酯萃取，有机层合并减压蒸馏至干得到粗品，粗品用30g乙醇溶解，滴加120g水，析出固体，过滤干燥，得到化合物(02-2)：38.1g，灰白色固体，收率95.1％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.77(s,2H),3.33(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,4H),1.85(d,J＝7.1Hz,2H),1.78(d,J＝8.9Hz,1H),1.50(d,J＝8.9Hz,1H),1.36-1.31(m,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,6H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝289.1，[M+NH 4] +＝306.1。
实施例3
Figure PCTCN2019083055-appb-000024
的合成
化合物(01)(25.0g,141.9mmol,1.0eq.)溶于428g乙酸乙酯中，然后加入DMAP(3.42g,28.0mmol，0.20eq.)和三乙胺(45.2g，446.7mmol，3.0eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加丁酰氯(38.67g，364.9mmol，2.6eq.)，滴加完毕后反应在室温下搅拌，反应混合物在室温下搅拌4h，停止反应，向体系中加200ml水，分液，水相用70ml乙酸乙酯萃取，有机层减压蒸馏至干，残留物进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝5:1，体积比)得到化合物(02-4)：41.5g，无色液体，收率92.4％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.76(s,2H),3.33(s,2H),2.55(t,J＝7.4Hz,4H),1.93-1.72(m,7H),1.50(d,J＝8.9Hz,1H),1.32(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,6H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝317.2，[M+NH 4] +＝334.2。
实施例5
Figure PCTCN2019083055-appb-000025
的合成
化合物(01)(5.0g,28.4mmol,1.0eq.)溶于20g环己烷中，然后加入DMAP(0.34g,2.84mmol,0.10eq.)和三乙胺(8.04g,79.5mmol,2.8eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加十二烷酰氯(16.14g,73.8mmol,2.6eq.)，滴加完毕后反应在室温下搅拌，搅拌4h，停止反应，向体系中加25ml水，分液，水相用70ml环己烷萃取，有机层减压蒸馏至干得到粗品，粗品用65g DMSO打浆纯化得到化合物(02-14)：14.0g，灰白色固体，收率91.2％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.75(s,2H),3.33(s,2H),2.56(t,J＝7.5Hz,4H),1.85(d,J＝7.4Hz,2H),1.81-1.71(m,4H),1.68-1.55(m,1H),1.49(d,J＝8.9Hz,1H),1.46-1.22(m,34H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝541.4,[M+NH 4] +＝558.4。
实施例6
Figure PCTCN2019083055-appb-000026
的合成
化合物(01)(5.0g,28.4mmol,1.0eq.)溶于20g乙腈中，然后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.34g,2.84mmol,0.10eq.)和三乙胺(8.04g,79.5mmol,2.8eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加甲氧基乙酰氯(8.00g,73.8mmol,2.6eq.)，滴加完毕后反应在室温下搅拌，搅拌4h，停止反应，向体系中加50ml水，分液，水相用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层减压蒸馏至干，残留物用50g体积比为正己烷:乙酸乙酯＝5:1的溶剂重结晶，得到化合物(02-17)：8.3g，灰白色固体，收率91.3％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3) δ6.83(s,2H),4.33(s,4H),3.56(s,6H),3.36(s,2H),1.88(d,J＝7.3Hz,2H),1.80(d,J＝8.9Hz,1H),1.53(d,J＝9.0Hz,1H),1.36(dd,J＝7.3,2.0Hz,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝321.1，[M+Na] +＝343.1。
实施例7
Figure PCTCN2019083055-appb-000027
的合成
化合物(01)(5.0g,28.4mmol,1.0eq.)溶于20g环己烷中，然后加入DMAP(0.34g,2.84mmol,0.10eq.)和三乙胺(8.04g,79.5mmol,2.8eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加5-氯戊酰氯(11.44g,73.8mmol,2.6eq.)，滴加完毕后反应在室温下搅拌，搅拌2h，停止反应，向体系中加25ml水，分液，水相用70ml乙酸乙酯萃取，有机层减压蒸馏至干，残留物进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝5:1，体积比)得到化合物(02-21)：11.0g，无色液体，收率93.6％；1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.78(s,2H),3.62(t,J＝6.1Hz,4H),3.34(s,2H),2.64(t,J＝6.9Hz,4H),2.01-1.75(m,11H),1.53(d,J＝8.9Hz,1H),1.37-1.29(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝413.1，[M+NH 4] +＝430.1。
实施例8
Figure PCTCN2019083055-appb-000028
的合成
化合物(01)(5.0g,28.4mmol,1.0eq.)溶于20g DMF中，然后加入DMAP(0.34g,2.84mmol,0.10eq.)和三乙胺(8.04g,79.5mmol,2.8eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加苯甲酰氯(10.37g,73.8mmol,2.6eq.)，滴加完毕后反应在室温下搅拌，搅拌4h，停止反应，向体系中加50ml水，分液，水相用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用45ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后减压蒸馏至干，残留物用30g甲苯重结晶，得到化合物(02-24)：9.9g，灰白色固体，收率90.8％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30-8.20(m,4H),7.66(dd,J＝8.9,6.0Hz,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,4H),6.97(s,2H),3.44(s,2H),1.87(dd,J＝8.8,3.8Hz,3H),1.52(d,J＝8.9Hz,1H),1.46-1.41(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝385.1，[M+NH 4] +＝402.1。
实施例9
Figure PCTCN2019083055-appb-000029
的合成
化合物(01)(5.0g,28.4mmol,1.0eq.)溶于30g二氯甲烷中，然后加入DMAP(0.34g,2.84mmol,0.10eq.)和三乙胺(8.04g,79.5mmol,2.8eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加环丙基甲酰氯(7.71g,73.8mmol,2.6eq.)，滴加完毕后反应在室温下搅拌，搅拌4h，停止反应，向体系中加30ml水，分液，水相用70ml乙酸乙酯萃取，有机层减压蒸馏至干，残留物进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝5:1，体积比)得到化合物(02-27)：7.9g油状物，收率89.3％；1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.65(s,2H),3.30(s,2H),2.06-1.91(m,2H),1.88(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(d,J＝8.9Hz,1H),1.53(d,J＝8.9Hz,1H),1.34(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),1.15-1.03(m,4H),0.99-0.89(m,4H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝313.1，[M+NH 4] +＝330.1。
实施例10
Figure PCTCN2019083055-appb-000030
的合成
室温下把甲酸(65.3g,1419mmol,10.0eq)加入到乙酸酐(115.9g,1135mmol,8.0eq)中，混合均匀后加热到60℃，60℃下搅拌1小时降温到室温。搅拌下把前述液体滴加到化合物(01)(25.0g,141.9mmol,1.0eq.)与醋酸钠(11.6g,141.9mmol,1.0eq.)的混合物中，反应在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入甲苯(500ml)，体系用水洗涤(200ml*3次)，有机层用硫酸钠干燥后减压蒸馏至干得到粗品，粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝6:1，体积比)得到化合物(02-31)：24.7g，无色油状物，收率75.0％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(s,2H),6.85(s,2H),3.43(s,2H),1.90(d,J＝7.4Hz,2H),1.79(d,J＝9.0Hz,1H),1.54(d,J＝9.0Hz,1H),1.34-1.27(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝233.2，[M+NH 4] +＝250.2。
实施例11
Figure PCTCN2019083055-appb-000031
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L NaH 2PO 4，pH＝8.0)、5.0g四氢呋喃、5.0g化合物(02-1)和0.5g重组大肠杆菌酯酶，25℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8.0，搅拌4h取样检测，化合物(02-1)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层蒸干得到化合物(03-1)粗品。化合物(03-1)粗品用20g甲苯进行重结晶，得到化合物(03-1)：灰白色固体，3.4g，产率80.9％，ee值81％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.69(s,1H),3.52(d,J＝1.1Hz,1H),3.32(d,J＝1.4Hz,1H),2.29(s,3H),1.88(ddd,J＝10.7,6.3,3.2Hz,2H),1.75(d,J＝8.8Hz,1H),1.51(d,J＝8.8Hz,1H),1.45-1.41(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝219.1，[M+NH 4] +＝236.1。
不同酶制备化合物(03-1)：
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L NaH 2PO 4，pH＝9.0)、20.0g乙醇、5.0g化合物(02-1)和1.0g洋葱假单胞菌脂肪酶，25℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸钠溶液调节pH＝9.0，搅拌4h取样检测，化合物(02-1)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层蒸干得到化合物(03-1)粗品。化合物(03-1)粗品用20g甲苯进行重结晶，得到化合物(03-1)：灰白色固体，3.3g，产率78.8％，ee值65％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.69(s,1H),3.52(d,J＝1.1Hz,1H),3.32(d,J＝1.4Hz,1H),2.29(s,3H),1.88(ddd,J＝10.7,6.3,3.2Hz,2H),1.75(d,J＝8.8Hz,1H),1.51(d,J＝8.8Hz,1H),1.45-1.41(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝219.1，[M+NH 4] +＝236.1。
不同酶制备化合物(03-1)对映异构体：
Figure PCTCN2019083055-appb-000032
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L NaH 2PO 4，pH＝9.0)、20.0g乙酸异丙酯、5.0g化合物(02-1)和1.0g脂肪酶诺维信435，25℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸钠溶液调节pH＝9.0，搅拌4h取样检测，化合物(02-1)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层蒸干得到化合物(03-1)粗品。化合物(03-1)粗品用20g甲苯进行重结晶，得到化合物(03-1)对映异构体： 灰白色固体，3.4g，产率80.9％，ee值70％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.69(s,1H),3.52(d,J＝1.1Hz,1H),3.32(d,J＝1.4Hz,1H),2.29(s,3H),1.88(ddd,J＝10.7,6.3,3.2Hz,2H),1.75(d,J＝8.8Hz,1H),1.51(d,J＝8.8Hz,1H),1.45-1.41(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝219.1，[M+NH 4] +＝236.1。
在分别使用曲霉真菌蛋白酶或芽孢杆菌蛋白酶替代实施例11中的酶，其他采用相同条件和操作时，获得主要为(03-1)对映异构体的产物，ee值分别为60％、88％。
实施例12
Figure PCTCN2019083055-appb-000033
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.2mol/L三乙醇胺-盐酸缓冲盐，pH＝6.0)、20.0g甲基叔丁基醚、5.0g化合物(02-2)和0.5g荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)，25℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝6.0，搅拌4h取样检测，化合物(02-2)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸干得到化合物(03-2)粗品。化合物(03-2)粗品用10g体积比为正己烷:乙酸乙酯＝6:1的溶剂进行重结晶，得到化合物(03-2)：灰白色固体，3.4g，产率84.6％，ee值95％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝8.6Hz,1H),3.52(d,J＝1.4Hz,1H),3.29(d,J＝1.4Hz,1H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.94–1.76(m,2H),1.73(d,J＝8.9Hz,1H),1.48(d,J＝8.8Hz,1H),1.33-1.20(m,5H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝233.1，[M+NH 4] +＝250.1。
Figure PCTCN2019083055-appb-000034
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L NaH 2PO 4，pH＝8.0)、20.0g乙酸异丙酯、5.0g化合物(02-2)和0.5g芽孢杆菌蛋白酶，25℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8.0，搅拌4h取样检测，化合物(02-2)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸异丙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸干得到化合物(03-2)对映异构体的粗品。化合物(03-2)对映异构体的粗品用10g体积比为环己烷进行重结晶，得到化合物(03-2)对映异构体：灰白色固体，3.1g，产率77.0％，ee值65％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝8.6Hz,1H),3.52(d,J＝1.4Hz,1H),3.29(d,J＝1.4Hz,1H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.94–1.76(m,2H),1.73(d,J＝8.9Hz,1H),1.48(d,J＝8.8Hz, 1H),1.33-1.20(m,5H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝233.1，[M+NH 4] +＝250.1。
在分别使用脂肪酶诺维信435或曲霉真菌蛋白酶替代实施例12中的荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)，其他采用相同条件和操作时，获得主要为(03-2)对映异构体的产物，ee值分别为40％、47％。
实施例13
Figure PCTCN2019083055-appb-000035
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L KH 2PO 4，pH＝7.0)、20.0g乙酸乙酯、5.0g化合物(02-4)和0.3g疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶(TLL)，15℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸钠溶液调节pH＝7.0，搅拌6h取样检测，化合物(02-4)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层蒸干得到化合物(03-4)粗品。粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝4:1，体积比)，得到化合物(03-4)：无色油状物，3.7g，产率95.1％，ee值97％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.61(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(s,1H),3.52(d,J＝1.2Hz,1H),3.30(s,1H),2.54(t,J＝7.4Hz,2H),1.89–1.72(m,5H),1.49(d,J＝8.8Hz,1H),1.29-1.21(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝247.1，[M+NH 4] +＝264.1。
在分别使用脂肪酶诺维信435、曲霉真菌蛋白酶或芽孢杆菌蛋白酶替代实施例13的疏棉状嗜热丝孢菌脂肪酶(TLL)，其他采用相同条件和操作时，获得主要为(03-4)对映异构体的产物，ee值分别为32％、20％、50％。
实施例14
Figure PCTCN2019083055-appb-000036
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1M NaH 2PO 4，pH＝9.0)、20.0g四氢呋喃、5.0g化合物(02-5)和0.8g荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)，35℃搅拌，反应过程中用碳酸钠溶液调节pH＝9.0，搅拌8h取样检测，化合物(02-5)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸馏得到化合物(03-5)粗品。粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝4:1，体积比)，得到化合物(03-5)：粘稠液体，2.9g，产率77.6％，ee值87％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.71(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),4.96(s,1H),3.52(d,J＝1.1Hz,1H),3.32(d,J＝1.4Hz,1H),1.89-1.73(m,2H),1.74 (d,J＝8.8Hz,1H),1.50(d,J＝8.8Hz,1H),1.45-1.41(m,11H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝261.1，[M+NH 4] +＝278.1。
在分别使用脂肪酶诺维信435、曲霉真菌蛋白酶或芽孢杆菌蛋白酶替代实施例14中的荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)，其他采用相同条件和操作时，获得主要为(03-5)对映异构体的产物。
实施例15
Figure PCTCN2019083055-appb-000037
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L甘氨酸-氢氧化钠缓冲盐，pH＝9.5)、20.0g环己烷、5.0g化合物(02-17)和0.3g皱褶假丝酵母脂肪酶(CRL)，10℃搅拌，反应过程中用碳酸钠溶液调节pH＝9.5，搅拌4h取样检测，化合物(02-17)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸干得到化合物(03-17)粗品。粗品用20g乙酸乙酯:正己烷＝1:10(体积比)进行重结晶，得到化合物(03-17)：灰白色固体，3.2g，产率83.2％，ee值90％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(s,1H),4.32(s,2H),3.55(s,3H),3.52(d,J＝1.4Hz,1H),3.30(d,J＝1.4Hz,1H),1.95-1.78(m,2H),1.74(d,J＝8.9Hz,1H),1.49(d,J＝8.8Hz,1H),1.30-1.21(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝249.3，[M+NH 4] +＝266.3。
实施例16
Figure PCTCN2019083055-appb-000038
向反应瓶中加入40.0g缓冲液((0.1mol/L NaH 2PO 4，pH＝9.5))、40.0g乙酸异丙酯、5.0g化合物(02-24)和1.0g皱褶假丝酵母脂肪酶(CRL)，40℃搅拌，反应过程中用碳酸钠水溶液调节pH＝9.5，搅拌6h取样检测，化合物(02-24)含量少于5％停止反应。反应体系用70ml乙酸异丙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸干得到化合物(03-24)粗品；粗品用20g甲苯进行重结晶，得到化合物(03-24)：灰白色固体，2.7g，产率74.8％，ee值40％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.32-8.23(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.50(m,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.05(s,1H),3.54(d,J＝1.4Hz,1H),3.33(d,J＝1.4Hz,1H),2.03-1.80(m,3H),1.78(d,J＝8.9Hz,1H),1.32-1.23(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝281.1，[M+NH 4] +＝298.1。
实施例17
Figure PCTCN2019083055-appb-000039
向反应瓶中加入2.18g化合物(03-1)和30g四氢呋喃，氮气保护下降温到0℃，再加入1.52g三乙胺(1.5eq)，慢慢加入2.10g对甲苯磺酰氯(1.1eq)，0℃搅拌0.5h，然后室温反应1.5小时。向反应体系中加入100ml冰水，分出四氢呋喃层，水层用乙酸乙酯萃取(20ml*2次)，有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤(20ml*2次)，减压蒸干得到化合物粗品，化合物粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝8:1，体积比)，得到化合物(04-1)：3.50g无色油状物，产率94.1％。所得化合物(04-1)检测： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.75–6.64(m,2H),3.29(d,J＝5.7Hz,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),1.85–1.67(m,2H),1.51(d,J＝9.0Hz,1H),1.39(d,J＝9.0Hz,1H),1.29–1.14(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝373.0，[M+NH 4] +＝390.1，[M+Na] +＝395.1。
实施例18
Figure PCTCN2019083055-appb-000040
向反应瓶中加入2.32g化合物(03-2)和30g四氢呋喃，氮气保护下降温到-10℃，再加入2.69g吡啶(3.4eq)，分批滴加4.23g三氟甲磺酸酐(1.5eq)，-10℃搅拌1h，然后室温反应1.5小时。向反应体系中加入100ml冰水，用4N盐酸调节水相pH到3，分出四氢呋喃层，水层用乙酸乙酯萃取(20ml*2次)，有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤(20ml*2次)，减压蒸干得到油状物，油状物进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝50:1，体积比)，得到化合物(04-2)：3.40g无色油状物，产率93.3％。所得化合物(04-2)检测： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),3.65(d,J＝2.0Hz,1H),3.38(d,J＝2.0Hz,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.95-1.80(m,3H),1.58(d,J＝9.2Hz,1H),1.31(dt,J＝15.1,7.5Hz,5H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝365.0，[M+Na] +＝386.9。
实施例19
Figure PCTCN2019083055-appb-000041
向反应瓶中加入2.32g化合物(03-2)和30g四氢呋喃，氮气保护下降温到0℃，再加入1.52g三乙胺(1.5eq)，慢慢加入1.37g甲磺酰氯(1.2eq)，0℃搅拌0.5h，然后室温反应1.5小时。向反应体系中加入100ml冰水，分出四氢呋喃层，水层用乙酸乙酯萃取(20ml*2次)，有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤(20ml*2次)，减压蒸干得到化合物(04-3)粗品，粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝7:1，体积比)，得到化合物(04-3)：2.95g无色油状物，产率95.2％。所得化合物(04-3)检测： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(s,1H),3.36(d,J＝1.7Hz,1H),3.17(s,3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.01–1.83(m,2H),1.79(d,J＝9.0Hz,1H),1.55(d,J＝9.0Hz,1H),1.32(m,5H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝311.1，[M+NH 4] +＝328.1，[M+Na] +＝333.1。
实施例20
Figure PCTCN2019083055-appb-000042
化合物(00)(5.0g,28.7mmol,1.0eq.)溶于50g乙酸乙酯中，然后加入DMAP(0.35g,2.9mmol,0.10eq.)和三乙胺(7.3g,71.8mmol,2.5eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加乙酸酐(6.4g，63.1mmol，2.2eq.)，滴加完毕后在室温下搅拌，反应混合物在室温下搅拌4h，停止反应，向体系中加50ml水，分液，水相用25ml乙酸乙酯萃取，有机层合并减压蒸馏至干得到粗品，粗品用20g环己烷重结晶，得到化合物(02-32)：7.0g，灰白色固体，收率94.5％；1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ6.81(s,2H),6.65(s,2H),3.89(s,2H),2.32(s,6H),2.23(dd,J＝17.2,7.1Hz,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝259.1，[M+NH 4] +＝276.1。
实施例21
Figure PCTCN2019083055-appb-000043
化合物(00)(5.0g,28.7mmol,1.0eq.)溶于50g乙酸乙酯中，然后加入DMAP(0.35g，2.9mmol，0.10eq.)和三乙胺(7.3g，71.8mmol，2.5eq.)，反应体系降温到0℃，向体系中滴加丙酸酐(9.3g，63.1mmol，2.2eq.)，滴加完毕后在室温下搅拌，反应混合物在室温下搅拌4h，停止反应，向体系中加50ml水，分液，水相用25ml乙酸乙酯萃取，有机层合并减压蒸馏至干得到粗品，粗品用22g环己烷重结晶，得到化合物(02-32)：7.9g，灰白色固体，收率96.1％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(s,2H),6.64(s,2H),3.87(s,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,4H),2.22(dd,J＝16.2,7.3Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,6H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝287.1，[M+NH 4] +＝304.1。
实施例22
Figure PCTCN2019083055-appb-000044
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲盐，pH＝7.5)、30.0g乙酸乙酯、5.0g化合物(02-31)和0.5g荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)，20℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7.5，取样检测，化合物(02-31)含量少于5％停止反应。反应体系用30ml乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸干得到化合物(03-31)粗品。化合物(03-31)粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝4:1，体积比)，得到化合物(03-31)：粘稠液体，4.0g，产率91.0％，ee值50％；1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(s,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),4.92(s,1H),3.55(d,J＝1.1Hz,1H),3.39(d,J＝1.2Hz,1H),1.97–1.81(m,2H),1.75(d,J＝8.9Hz,1H),1.52(d,J＝8.9Hz,1H),1.26–1.22(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝205.2，[M+NH 4] +＝222.2，[M+Na] +＝227.2。
实施例23
Figure PCTCN2019083055-appb-000045
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲盐，pH＝7.5)、30.0g乙酸异丙酯、5.0g化合物(02-32)和0.5g荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)，20℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7.5，取样检测，化合物(02-32)含量少于5％停止反应。反应体系用30ml乙酸异丙酯萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸干得到化合物(03-32)粗品。化合物(03-32)粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝4:1，体积比)，得到化合物(03-32)：粘稠液体，3.9g，产率93.2％，ee值65％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.79(dt,J＝8.1,5.1Hz,2H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.12(d,J＝6.1Hz,1H),4.10(s,1H),3.86(s,1H),2.31(s,3H),2.25–2.17(m,2H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝217.1，[M+NH 4] +＝234.1。
实施例24
Figure PCTCN2019083055-appb-000046
向反应瓶中加入40.0g缓冲液(0.1mol/L磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲盐，pH＝7.5)、30.0g甲基叔丁基醚、5.0g化合物(02-33)和0.5g荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)，20℃搅拌，反应过程中用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7.5，取样检测，化合物(02-33)含量少于5％停止反应。反应体系用30ml甲叔醚萃取两次，有机层用饱和氯化钠洗涤，有机层减压蒸干得到化合物(03-33)粗品。化合物(03-33)粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝4:1，体积比)，得到化合物(03-33)：白色固体，3.8g，产率92.1％，ee值88％；1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ6.79(ddd,J＝8.0,5.1,3.3Hz,2H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝8.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.09(s,1H),3.84(s,1H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.21(s,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝231.2，[M+NH 4] +＝248.2。
实施例25
Figure PCTCN2019083055-appb-000047
向反应瓶中加入2.30g化合物(03-33)和30g乙酸乙酯，氮气保护下降温到0℃，再加入1.52g三乙胺(1.5eq)，慢慢加入1.37g甲磺酰氯(1.2eq)，0℃搅拌0.5h，然后室温反应3小时。向反应体系中加入100ml冰水，分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取(20ml*2次)，有机层合并，用饱和NaCl溶液洗涤(20ml*2次)，减压蒸干得到化合物(04-4)粗品，粗品进行硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝5:1，体积比)，得到化合物(04-4)：2.9g无色油状物，产率94.0％。所得化合物(04-4)检测：1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.88–6.76(m,3H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.90(s,1H),3.12(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.26(s,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝309.1，[M+NH 4] +＝326.1，[M+Na] +＝331.1。
实施例26
Figure PCTCN2019083055-appb-000048
向反应瓶中加入2.86g化合物(02-33)和30g乙酸乙酯，氮气保护下加入500mg 10％钯碳，氢气置换三次，然后反应体系在氢气球环境下室温搅拌，室温反应5小时。反应液过滤，15g乙酸乙酯淋洗，滤液合并，减压蒸干得到化合物(02-2)：2.86g白色固体，产率99.3％。所得化合物(04-3)检测： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.77(s,2H),3.33(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,4H),1.85(d,J＝7.1Hz,2H),1.78(d,J＝8.9Hz,1H),1.50(d,J＝8.9Hz,1H),1.36-1.31(m,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,6H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝289.1，[M+NH 4] +＝306.1。
实施例27
Figure PCTCN2019083055-appb-000049
向反应瓶中加入2.30g化合物(03-33)和30g乙酸乙酯，氮气保护下加入450mg 10％钯碳，氢气置换三次，然后反应体系在氢气球环境下室温搅拌，室温反应5小时。反应液过滤，15g乙酸乙酯淋洗，滤 液合并，减压蒸干得到化合物(03-2)：2.30g白色固体，产率99.1％。所得化合物(03-2)检测：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.79(ddd,J＝8.0,5.1,3.3Hz,2H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝8.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.09(s,1H),3.84(s,1H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.21(s,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝231.2，[M+NH 4] +＝248.2。
实施例28
Figure PCTCN2019083055-appb-000050
向反应瓶中加入2.0g化合物(04-4)和30g乙酸乙酯，氮气保护下加入400mg 10％钯碳，氢气置换三次，然后反应体系在氢气球环境下室温搅拌，室温反应5小时。反应液过滤，15g乙酸乙酯淋洗，滤液合并，减压蒸干得到化合物(04-3)：2.0g无色液体，产率99.5％。所得化合物(04-3)检测： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(s,1H),3.36(d,J＝1.7Hz,1H),3.17(s,3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.01-1.83(m,2H),1.79(d,J＝9.0Hz,1H),1.55(d,J＝9.0Hz,1H),1.32(m,5H)；MS(ESI,pos.ion)m/z：[M+H] +＝311.1，[M+NH 4] +＝328.1，[M+Na] +＝333.1。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (18)

  1. 一种制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法，包括：式(02)所示化合物在酶作用下进行反应，得到式(03)所示化合物或其对映异构体，
    Figure PCTCN2019083055-appb-100001
    其中，
    虚线表示键或不存在；
    R为氢，或R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；
    所述酶为脂肪酶、酯酶、蛋白酶，或其混合物。
  2. 一种制备式(04)所示化合物或其对映异构体的方法，包括：将根据权利要求1所述方法制备得到的式(03)所示化合物与磺化试剂经过磺化反应，得到式(04)所示化合物或其对映异构体，
    Figure PCTCN2019083055-appb-100002
    其中，虚线表示键或不存在；R为氢，或R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；R 2为甲基，三氟甲基，苯基，对甲基苯基，N,N-二甲胺基，或任意取代的苯基。
  3. 权利要求1或2所述的方法，还包括：式(01)所示化合物与羧酸、酰氯或酸酐经过酯化反应，得到式(02)所示化合物，
    Figure PCTCN2019083055-appb-100003
  4. 权利要求1所述的方法，其中，酶与化合物(2)的质量比为0:1～10.0:1。
  5. 权利要求1所述的方法，其中，加入缓冲液，缓冲液与化合物(02)的质量比为0:1～50.0:1，缓冲液浓 度为0～1.0mol/L。
  6. 权利要求1所述的方法，其中，加入缓冲液，缓冲液选自水、磷酸二氢钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、三乙醇胺-盐酸缓冲液、磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液和碳酸氢钠-氢氧化钠缓冲液中的至少一种。
  7. 权利要求1所述的方法，其中，加入缓冲液，缓冲液的pH值为3.0～12.0。
  8. 权利要求1所述的方法，其中，加入助溶剂，助溶剂与化合物(02)的质量比为0:1～50.0:1。
  9. 权利要求1所述的方法，其中，加入助溶剂，助溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的至少一种。
  10. 权利要求1所述的方法，所述反应在-10℃～80℃进行。
  11. 权利要求3所述的方法，式(01)所示化合物与羧酸、酰氯或酸酐的摩尔比为1:1.2-1:10。
  12. 权利要求3所述的方法，其中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、庚烷和环己烷中的至少一种。
  13. 权利要求3所述的方法，其中，加入缚酸剂，缚酸剂与式(01)所示化合物的摩尔比为1.2:1～10:1，选自吡啶、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N,N-二甲胺基吡啶中至少一种。
  14. 权利要求3所述的方法，其中，酯化反应的反应温度0℃～80℃。
  15. 权利要求1-14任一所述的方法，所述酶为重组大肠杆菌酯酶、皱褶假丝酵母脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶、黑曲霉脂肪酶、伯克霍尔德菌脂肪酶、假单胞菌脂肪酶、洋葱假单胞菌脂肪酶、嗜热丝孢菌脂肪酶、脂肪酶诺维信435、曲霉真菌蛋白酶、芽孢杆菌蛋白酶，或其组合。
  16. 一种化合物，其结构如式(03)所示，或其为(03)所示化合物的对映异构体：
    Figure PCTCN2019083055-appb-100004
    其中，R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳 基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；或R为氢；条件是：虚线为键时，R不为乙基，虚线不存在时，R不为甲基、叔丁基和正十七烷基。
  17. 权利要求16所述的化合物，其中，虚线不存在，R为氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、特戊烷基、正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲胺基、二甲胺基甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、5-氯戊烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  18. 权利要求16所述的化合物，其中，虚线为键，R为氢、甲基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、特戊烷基、正戊烷基、正己烷基、正庚烷基、正辛烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲胺基、二甲胺基甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、5-氯戊烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
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