WO2019182333A1 - 항-vegfr-2 항체 - Google Patents

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WO2019182333A1
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vegfr
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이원섭
이선영
유진산
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    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an anti-VEGFR-2 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can treat, prevent or ameliorate brain edema.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can reduce the dose and / or duration of steroids in patients receiving steroids to treat, prevent or ameliorate brain edema.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can significantly prolong the survival of patients with brain edema or glioblastoma.
  • Brain edema is one of the symptoms associated with brain tumors, glioblastoma, and the like.
  • Vascular edema is a vascular edema in which the blood brain barrier collapses and fluid accumulates in the extracellular space.
  • cases of brain edema are reported due to traumatic brain injury, intracranial hemorrhage, stroke, ischemic stroke, encephalitis, meningitis, brain infection caused by virus or bacteria.
  • Brain edema causes a variety of neurological symptoms, such as dizziness and headache, and further increases brain pressure, leading to death.
  • swelling often occurs when lymph node removal is performed to prevent cancer metastasis in cancer patients, which results in a significant decrease in the quality of life of cancer patients.
  • Drugs mainly used to alleviate or reduce such brain edema include osmotic agents, diuretics, glycerol, steroids and the like.
  • mannitol A representative example of the osmotic agent is mannitol.
  • long-term administration of mannitol may result in electrolyte abnormalities, increased serum osmolarity, and cause cardiopulmonary failure, kidney failure and various nervous system problems.
  • the glycerol has been reported to improve cerebral blood flow and reduce edema in cerebral infarct animal models.
  • glycerol is rapidly injected into a subject, there is a problem that hemolysis, hemochromatosis, renal insufficiency and the like are caused.
  • corticosteroids can inhibit the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway, thereby reducing the permeability of tumor blood vessels and thus inhibiting edema. Accordingly, corticosteroids are mainly used as steroids for inhibiting angioedema.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the corticosteroids include dexamethasone, cortisol, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, corticosterone, desonide, and the like.
  • dexamethasone is frequently used in terms of better effect and longer half-life than other corticosteroids.
  • dexamethasone has a problem in that doses are dependent on various side effects such as loss of muscle mass, increased risk of fracture, diabetes and hypertension, and weakened immune function when administered at high doses or for a long time.
  • the present inventors have made intensive efforts to solve the problems of the prior art, and as a result, the antibody according to the present invention can significantly treat or improve brain edema, and the administration of steroids administered for the treatment, prevention or improvement of brain edema.
  • the present invention has been accomplished by confirming that the amount and / or administration period can be significantly reduced.
  • one aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising an anti-VEGFR-2 antibody as an active ingredient.
  • antibody refers to an immunoglobulin molecule that is immunologically reactive with a particular antigen or a protein molecule that serves as a receptor that specifically recognizes an antigen.
  • antibody is used herein in a broad sense and refers to polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, whole antibodies (antibodies consisting of at least two heavy and two light chains interconnected by disulfide bonds) and antibody fragments. It is interpreted to include all of them.
  • full length antibodies include IgA, IgD, IgE, IgM and IgG.
  • the IgG may also include IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 as subtypes.
  • antibody fragment refers to an antigen-binding fragment or analog of an antibody that retains at least some of the binding specificity of the parent antibody and comprises a portion (eg, one or more CDRs) or variable regions of the antigen binding region of the parent antibody. it means.
  • the antibody fragment is for example a multispecific antibody formed from Fab, Fab ', F (ab') 2, Fv fragment, scFv, unibody, diabody, linear antibody, nanobody, domain antibody or antibody fragment Can be.
  • VEGFR refers to a receptor of vascular endothelial growth factor, which includes VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3.
  • the biological function of VEGF, which enhances the growth activity of vascular endothelial cells, is mediated through VEGF receptors having high affinity for VEGF, which is selectively expressed in endothelial cells during tumor formation.
  • human antibody refers to an antibody in which the framework and CDR regions have variable regions derived from human immunoglobulin sequences, also referred to as “fully human antibodies”.
  • Human antibodies in the present invention may comprise amino acid residues that are not encoded by human derived immunoglobulin sequences (e.g., mutations introduced by in vitro random or site-specific mutagenesis or by in vivo somatic mutations). have.
  • the anti-VEGFR-2 antibody comprises a light chain variable region comprising a light chain CDR1 of SEQ ID NO: 1, a light chain CDR2 of SEQ ID NO: 2, and a light chain CDR3 of SEQ ID NO: 3 and a heavy chain of SEQ ID NO: 4 It may be an antibody comprising a heavy chain variable region comprising CDR1, heavy chain CDR2 of SEQ ID NO: 5, and heavy chain CDR3 of SEQ ID NO: 6.
  • the anti-VEGFR-2 antibody may be preferably an antibody comprising a light chain variable region of SEQ ID NO: 7 and a heavy chain variable region of SEQ ID NO: 8.
  • the anti-VEGFR antibody is more preferably a TTAC-0001 antibody, or may be an antibody that specifically binds to the same epitope as the epitope to which the TTAC-0001 antibody binds.
  • the TTAC-0001 antibody is described in Applicant's International Application WO 2008/153237, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety, etc., also referred to as Tanivirumab or TANIBIRUMAB.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used to treat, prevent or ameliorate brain edema.
  • the brain edema may be due to one or more factors such as brain tumor, glioblastoma, traumatic brain injury, intracranial hemorrhage, stroke, ischemic stroke, encephalitis, meningitis, brain infection by virus or bacteria, and the like.
  • the brain edema may be a peritumoral edema.
  • treatment means any action in which the symptoms of cerebral edema are improved or cured or the size of the brain edema is reduced by administration of the composition according to the invention.
  • prevention means any action in which brain edema is inhibited or delayed by administration of a composition according to the invention.
  • the term “improvement” refers to any action in which the size or extent of brain edema is reduced, improved or delayed by administration of a composition according to the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain the above anti-VEGFR antibody alone or may further contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may further include, for example, a carrier for oral administration or a carrier for parenteral administration.
  • Carriers for oral administration may include lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid and the like.
  • carriers for parenteral administration may include water, suitable oils, saline, aqueous glucose and glycols, and the like, and may further include stabilizers and preservatives. Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite or ascorbic acid.
  • Suitable preservatives include benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.
  • Other pharmaceutically acceptable carriers may be referred to those described in the following documents (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to any mammal, including humans, by any method.
  • it can be administered orally or parenterally.
  • Parenteral administration methods include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intradural, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual or rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in an injectable formulation and administered by lightly pricking the skin with a 30 gauge thin injection needle, or by directly applying it to the skin.
  • composition of the present invention may be formulated into a preparation for oral or parenteral administration according to the route of administration as described above.
  • compositions of the present invention may be formulated using methods known in the art as powders, granules, tablets, pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions and the like.
  • oral formulations can be obtained by tablets or dragees by combining the active ingredients with solid excipients, milling them, adding suitable auxiliaries and then processing them into granule mixtures.
  • excipients examples include sugars including lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol and maltitol and starch, cellulose, including starch, corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch, etc. Fillers such as cellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, and the like, including methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, and the like. In addition, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or sodium alginate and the like may optionally be added as a disintegrant. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anticoagulant, a lubricant, a humectant, a perfume, an emulsifier, a preservative, and the like.
  • Formulations for parenteral administration may be formulated by methods known in the art in the form of injections, creams, lotions, external ointments, oils, humectants, gels, aerosols and nasal inhalants. These formulations are described in Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour, a prescription generally known in all pharmaceutical chemistries.
  • the total effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a patient in a single dose, and may be administered by a fractionated treatment protocol that is administered in multiple doses for a long time.
  • the total dose of the composition of the present invention may be about 0.01 ⁇ g to 1,000 mg, most preferably 0.1 ⁇ g to 100 mg per kg of patient body weight per day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention considers the effective dosage for the patient in consideration of various factors such as the age, weight, health condition, sex, severity of the disease, diet and excretion rate as well as the route of administration and the number of treatments. Thus, one of ordinary skill in the art will be able to determine the appropriate effective dosage.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited to its formulation, route of administration and method of administration as long as the effect of the present invention is shown.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the amount of the active ingredient, that is, the anti-VEGFR-2 antibody according to the present invention, depending on the symptoms of brain edema.
  • the anti-VEGFR-2 antibody according to the present invention may be contained and formulated in a composition according to the present invention in an amount ranging from about 8 mg to 24 mg per kg of patient weight once weekly.
  • Anti-VEGFR-2 antibodies according to the present invention in an amount of 8 mg or 12 mg per kg body weight of the patient once a week have been demonstrated in the examples described below that can significantly reduce the edema size of a subject administered, edema It is possible to administer an anti-VEGFR-2 antibody according to the invention in an amount of 24 mg per kg body weight of the patient once a week to increase the size reduction effect.
  • compositions of the present invention may be administered as individual therapeutic agents or in combination with other therapeutic agents.
  • compositions of the present invention and other therapeutic agents may be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the other therapeutic agent may be a material that is already known to have a treatment or improvement effect of brain edema, for example, may be an osmotic agent, diuretic, glycerol, steroids and the like, but is not limited thereto.
  • the corticosteroid is preferably a corticosteroid, which may include dexamethasone, cortisol, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, corticosterone, desonide, and the like.
  • the other therapeutic agents include all anti-cancer therapies other than drug therapy such as radiation therapy.
  • composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered in combination with other therapeutic agents, other therapeutic agents such as anti-VEGFR-2 antibodies and steroids contained in the composition of the present invention may be formulated separately in separate containers or together in the same container. Can be formulated.
  • Another aspect of the invention provides a method of treating or preventing brain edema comprising administering an anti-VEGFR-2 antibody to a subject.
  • each term has the same meaning as described in the pharmaceutical composition for treating or preventing brain edema, unless otherwise specified.
  • the term “individual” includes any human or non-human animal.
  • the term “non-human animal” may be a vertebrate, such as non-human primates, sheep, dogs, and rodents such as mice, rats, and guinea pigs.
  • the subject may preferably be a human.
  • the term “individual” is used interchangeably with “subject” and “patient” herein.
  • the treatment of brain edema is, for example, to inhibit the growth or expansion of brain edema more than untreated individuals, to maintain the size of brain edema, to reduce the size of brain edema, or to treat brain edema. It can be extinction.
  • the size of the brain edema before treatment is about 10% or more, about 20% or more, about 30% or more, about 40% or more, about 50% or more, about 60% or more, about 70% or more, about 80 It means that it can be reduced by more than 90% or more.
  • the anti-VEGFR-2 antibody may be administered to the subject simultaneously, sequentially or separately with other therapeutic agents such as steroids.
  • “Concurrent” administration means that the anti-VEGFR-2 antibody and the other therapeutic agent are administered at the same time through the same infusion method.
  • the “sequential” administration means administration of anti-VEGFR-2 antibody and other therapeutic agents using separate infusion methods, but relatively continuous administration, which allows for the minimum amount of time possible for the time interval between administrations. .
  • Such "individual” administration means administration of anti-VEGFR-2 antibodies and other therapeutic agents at regular time intervals.
  • the method of administering the anti-VEGFR-2 antibody and other therapeutic agents can be appropriately selected by those skilled in the art in consideration of the therapeutic efficacy and side effects of the patient.
  • Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition for reducing one or more of the dosage and duration of steroid in a patient receiving a steroid to treat, prevent or ameliorate brain edema.
  • the pharmaceutical composition includes an anti-VEGFR-2 antibody as an active ingredient.
  • each term has the same meaning as described in the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of brain edema unless otherwise specified.
  • the dosage of the steroid may be used to prevent the occurrence of cerebral edema in a patient who has cerebral edema in an amount administered to treat or ameliorate the brain edema, or in a subject at risk of or suspected of having brain edema. Means the amount to be administered.
  • the dosage of the steroid may be a single dose or multiple doses and may vary depending on the symptoms of brain edema.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can significantly reduce or minimize the dose of the steroid.
  • the period of administration of the steroids is for the entire period of time when a patient with brain edema is administered to treat or ameliorate brain edema, or a subject at risk of or suspected of having brain edema prevents the occurrence of brain edema. It means the whole period of time to be administered to.
  • the administration period of the steroid may vary depending on the symptoms of brain edema.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can significantly reduce or minimize the administration period of the steroid.
  • the composition may obtain the effect of treating, preventing or improving the desired brain edema even if the route of administration of the steroid is changed from intravenous administration to oral administration. This is very advantageous because it can increase the patient's convenience and compliance with the steroid.
  • Another aspect of the invention includes administering an anti-VEGFR-2 antibody to a subject receiving a steroid agent to treat, prevent or ameliorate brain edema, at least one of the dosage and duration of administration of the steroid agent It provides a method to reduce.
  • the method may change the route of administration of the steroid agent from intravenous administration to oral administration.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing the brain edema a method for treating or preventing the brain edema, and a pharmaceutical composition for reducing one or more of the dose and duration of administration of the steroid agent It has the same meaning as described in.
  • Anti-VEGFR-2 antibodies according to the invention can treat, prevent or ameliorate brain edema. More specifically, brain edema may inhibit expansion, swelling or growth, maintain the size of the brain edema, or significantly reduce the size of the brain edema, or eliminate brain edema. In addition, the antibody according to the present invention has an effect of improving the midline shift of the brain caused by brain edema.
  • Anti-VEGFR- even if a patient receiving a drug such as a conventional steroid to treat or ameliorate brain edema no longer receives or reduces the dose 2 antibodies can have the effect of significantly reducing brain edema.
  • various side effects such as high doses or long-term administration of drugs such as steroids, such as loss of muscle mass, increased risk of fracture, diabetes and hypertension, and weakened body immune function It can be minimized or avoided.
  • the antibody according to the present invention when administered to a patient with brain edema, especially a patient with recurrent glioblastoma, the overall survival can be significantly extended.
  • FIGS. 1A and 1B are MRI images of the brain of Example 3 patients. Specifically, Figure 1a is a picture taken when only the steroid is administered, Figure 1b is a picture taken after reducing the dose of the steroid to 50% or less while administering the antibody according to the present invention.
  • FIGS. 2A and 2B are MRI images of the brains of patients in Example 7. Specifically, Figure 2a is a photograph taken before administering the antibody according to the invention, Figure 2b is a photograph taken after administering the antibody according to the present invention.
  • the TTAC-0001 antibody including the light chain variable region of SEQ ID NO: 7 and the heavy chain variable region of SEQ ID NO: 8 was used as an anti-VEGFR-2 antibody.
  • the dosage and interval of administration of the TTAC-0001 antibody are shown in Table 2, respectively.
  • Example 12 12mg / kg 1 injection
  • Symptoms such as fatigue, mild headache, and the like were observed in some patients during the administration of the TTAC-0001 antibody to the patients of Examples 1 to 12, but these were not considered serious side effects according to the clinician's findings. In addition, no side effects resulting from the administration of TTAC-0001 antibody, such as a sharp decrease in body weight, were observed. This shows that the antibodies according to the invention can be used safely without being toxic to the human body.
  • MRI imaging was performed every 8 weeks to obtain MRI images.
  • the longest and shortest diameters were measured for brain edema and tumor in MRI images, and brain edema and tumor volume were calculated.
  • the resulting quantitative data are summarized in Table 3 together with the qualitative analysis.
  • Patients of Examples 1 and 8 were observed to have increased brain edema size.
  • the patient of Example 1 had a tumor size increase of approximately 44.2% from 267 cm 3 to 385 cm 3 on the second MRI compared to the first MRI.
  • the patient of Example 8 had an increase in tumor size of about 137.1% from 735 cm 3 to 1743 cm 3 on the second MRI compared to the first MRI.
  • the increase in the size of the brain edema in the patients of Examples 1 and 8 was accompanied by the increase in the size of the peritumoral edema according to the tumor progression according to the clinician's opinion. It was confirmed that.
  • Example 7 it was observed that administration of the antibody according to the present invention improves the midline shift of the brain while reducing the size of the edema. This can be confirmed through a comparison of FIGS. 2A and 2B.
  • Midline shifts are called median deviations, centerline shifts, and midline potentials, which are caused by high intracranial pressure (ICP), traumatic brain injury, stroke, cerebral hemorrhage, brain tumors, hematomas, etc.
  • the line across the line indicates the bias toward the intact area.
  • Midline shifts are considered a poor prognosis, typically with distortion of the brain stem, which can lead to serious dysfunctions such as abnormal posturing or failure to respond to light pupillary. Because it is related. Normally, surgery is recommended immediately if the midline shift exceeds 5 mm. This midline shift of the brain can obtain a non-invasive significant improvement effect by the antibody according to the present invention.
  • Example 3 dexamethasone 8 mg was administered intravenously as a steroid on March 29, 2016 in order to alleviate brain edema in patients with recurrent glioblastoma.
  • a brain photograph taken by MRI on April 27, 2016 is shown in FIG. 1A, where the white part on the left side of FIG. 1A indicates brain edema.
  • TTAC-0001 antibody was administered at a dose of 12 mg / kg over 2 cycles.
  • the dose of dexamethasone was reduced to 4 mg and the route of administration was changed from intravenous to oral.
  • FIG. 1B A brain photograph taken by MRI on June 29, 2016 is shown in FIG. 1B, where the white part on the left side of FIG. 1B indicates brain edema.
  • Example 3 As a result, it was confirmed that the volume of cerebral edema of the patient of Example 3 was significantly reduced from 706.5 cm 3 to 415.6 cm 3 to an unpredictable level by a person skilled in the art. This shows that despite the administration of high doses of dexamethasone, which has been commonly used for the reduction of brain edema, the size of the brain edema that was not reduced was significantly reduced after administration of the anti-VEGFR-2 antibody of the present invention. .
  • the dose of dexamethasone was reduced by 50% or more, while the oral administration was performed instead of intravenous administration to increase the patient's convenience.
  • the desired brain edema size reduction effect was obtained. This can reduce side effects such as loss of muscle mass, increased risk of fractures, diabetes and hypertension, weakened body immune function, etc., when the antibody according to the invention is used in combination with steroids. It means that it can be avoided, and also that the patient's convenience can be improved by changing the administration route.
  • Example 10 the patient increased the dose in the order of oral administration of dexamethasone 6 mg on August 5, 2016, and oral administration of dexamethasone 8 mg on August 17, 2016, and then administered the TTAC-0001 antibody.
  • the oral dose of dexamethasone was reduced to 4 mg.
  • the amount of dexamethasone administered to alleviate brain edema was reduced by administration of the antibody according to the present invention, the volume of brain edema in Example 10 was confirmed to decrease from 1102.2 cm 3 to 930.7 cm 3 . It became.
  • the patient of Example 5 is expected to have a median overall survival (mOS) of 4.9 months
  • the patient of Example 9 is expected to have a median overall survival (mOS) of 4.9 months
  • the patient of Example 2 The median survival (mOS) is expected to be 10.4 months.
  • Example 5 patients was 17.3 months
  • the actual total survival of Example 9 patients was 12.9 months
  • the actual total survival of Example 2 patients was 15.9 months.
  • the antibody according to the present invention when administered to a patient with recurrent glioblastoma with brain edema, the overall survival time is judged to be very significant compared to the total survival time predicted based on the regression analysis.

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Abstract

본 발명은 항-VEGFR-2 항체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 스테로이드제를 투여받는 환자에게 있어서 스테로이드제의 투여량 및/또는 투여기간을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종 또는 교모세포종을 갖는 환자의 생존기간을 유의적으로 연장시킬 수 있다.

Description

항-VEGFR-2 항체
본 발명은 항-VEGFR-2 항체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 스테로이드제를 투여받는 환자에게 있어서 스테로이드제의 투여량 및/또는 투여기간을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종 또는 교모세포종을 갖는 환자의 생존기간을 유의적으로 연장시킬 수 있다.
뇌 부종은 뇌종양, 교모세포종 등에 수반되는 증상 중의 하나로서, 혈액뇌관문(blood brain barrier)이 붕괴되고 세포외 공간에 체액이 축적되어 나타나는 혈관성 부종이다. 또한, 뇌 부종은 외상성 뇌 손상, 뇌내 출혈, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 뇌염, 뇌수막염, 바이러스 또는 박테리아에 의한 뇌 감염 등에 기인하여 발생하는 사례도 보고되고 있다.
뇌 부종은 현기증과 두통 같은 다양한 신경학적 증상을 야기하며, 나아가 뇌압을 상승시켜 사망에까지 이르게 하므로 그 심각성은 매우 크다. 또한, 암 환자에게 있어서 암의 전이를 막기 위해 림프절 제거 수술이 행해지면 부종이 발생하는 경우가 많으며, 이는 암 환자의 삶의 질을 크게 저하시키는 결과를 가져온다.
이와 같은 뇌 부종을 완화 또는 감소시키기 위해 주로 사용되는 약물에는 삼투압제제, 이뇨제, 글리세롤, 스테로이드제 등이 있다.
상기 삼투압제제의 대표적인 예는 만니톨이다. 그러나, 만니톨을 장기간 투여할 경우, 전해질 이상, 혈청 삼투농도 증가 등이 발생하고 심폐부전, 신부전 및 다양한 신경계 문제를 야기할 수 있다.
상기 이뇨제는 혈중 삼투농도를 증가시킴으로써 뇌 부종을 호전시킨다는 것이 동물 실험 모델에서 입증되었다는 보고는 있으나, 아직까지 임상적 연구에 대한 보고는 없다.
상기 글리세롤은 뇌혈류를 개선시키고, 뇌경색 동물 모델에서 부종을 감소시킨다는 효과가 보고되었다. 그러나, 글리세롤을 개체에게 빠르게 주입할 경우, 용혈, 혈색소요증, 신부정 등이 야기된다는 문제점이 있다.
상기 스테로이드제와 관련하여, 최근 연구에서 코르티코스테로이드는 VEGF(vascular endothelial growth factor) 경로를 억제하여 종양 혈관의 투과성을 감소시키고 이에 따라 부종을 억제할 수 있다는 점이 보고되고 있다. 이에 따라, 혈관성 부종을 억제하기 위한 스테로이드제로서 코르티코스테로이드가 주로 사용되고 있다.
상기 코르티코스테로이드에는 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 코르티코스테론, 데소니드 등이 포함된다. 이 중에서, 덱사메타손은 다른 코르티코스테로이드에 비해 효과가 더 우수하고 반감기가 길다는 측면에서 자주 사용되고 있다. 그러나, 덱사메타손은 고용량으로 투여될 경우 또는 장기간 투여될 경우, 근육량 상실, 골절 위험 증가, 당뇨병과 고혈압 유발, 신체 면역기능 약화 등 다양한 부작용이 용량 의존적으로 나타난다는 측면에서 문제점을 갖고 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 뇌 부종을 치료 또는 개선하기 위한 적절한 방안이 아직까지 없는 실정이며, 또한 뇌 부종을 완화시키기 위해 주로 사용되는 덱사메타손과 같은 스테로이드제 역시 용량 의존적으로 심각한 부작용을 나타낸다는 점에서 그 적용이 제한된다.
본 발명자들은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 예의 노력한 결과, 본 발명에 따른 항체가 뇌 부종을 유의적으로 치료 또는 개선할 수 있으며, 뇌 부종의 치료, 예방 또는 개선을 위해 투여되는 스테로이드제의 투여량 및/또는 투여기간을 유의적으로 감소시킬 수 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 양태는 항-VEGFR-2 항체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 면역학적으로 특정 항원과 반응성을 갖는 면역글로불린 분자 또는 항원을 특이적으로 인식하는 수용체 역할을 하는 단백질 분자를 의미한다. 따라서, 본 발명에서 "항체"는 광범위한 의미로 사용되며, 다클론항체, 단일클론항체, 전장(whole) 항체(디설파이드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어진 항체) 및 항체 단편을 모두 포함하는 것으로 해석된다. 상기 전장 항체는 IgA, IgD, IgE, IgM 및 IgG를 포함한다. 또한 상기 IgG는 아형(subtype)으로서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함할 수 있다. 상기 용어 "항체 단편"은 모 항체의 결합 특이성을 적어도 일부 보유하고, 모 항체의 항원 결합 영역의 일부(예를 들면, 하나 이상의 CDR) 또는 가변 영역을 포함하는 항원-결합 단편 또는 항체의 유사체를 의미한다. 상기 항체 단편은 예를 들면 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, scFv, 유니바디(unibody), 디아바디, 선형 항체, 나노바디, 도메인 항체 또는 항체 단편으로부터 형성된 다특이적 항체일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "VEGFR"은 혈관 내피 성장인자(vascular endothelial growth factor)의 수용체를 의미하며, 여기에는 VEGFR-1, VEGFR-2 및/또는 VEGFR-3이 포함된다. 혈관내피세포의 생장 활성을 증진시키는 VEGF의 생물학적 기능은 VEGF에 대하여 고친화성을 가지는 VEGF 수용체를 통하여 매개되는데, 상기 VEGF 수용체는 종양 형성 동안 내피세포에서 선택적으로 발현된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항-VEGFR-2 항체"는 VEGF 수용체의 서브 타입 중 VEGFR-2에 특이적으로 결합하여 VEGFR-2의 활성을 중화 또는 억제하는 항체를 의미한다. 구체적으로, 상기 항-VEGFR-2 항체는 인간 VEGFR-2(KDR)를 표적으로 하면서 동시에 마우스나 랫트 유래의 flk-1에 대해서도 반응성을 갖는, 인간 항체일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 의미하는 것으로 "완전 인간 항체"라고도 지칭된다. 본 발명에서 인간 항체는 인간 유래 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 항-VEGFR-2 항체는 서열번호 1의 경쇄 CDR1, 서열번호 2의 경쇄 CDR2, 및 서열번호 3의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄가변영역과 서열번호 4의 중쇄 CDR1, 서열번호 5의 중쇄 CDR2, 및 서열번호 6의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄가변영역을 포함하는 항체일 수 있다. 또한, 상기 항-VEGFR-2 항체는 바람직하게는 서열번호 7의 경쇄가변영역 및 서열번호 8의 중쇄가변영역을 포함하는 항체일 수 있다. 또한, 상기 항-VEGFR 항체는 보다 바람직하게는 TTAC-0001 항체이거나, 또는 TTAC-0001 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있다. 상기 TTAC-0001 항체는 본 출원인의 국제출원 WO 제2008/153237호(그 내용 전부는 본 명세서에 참조로 삽입됨) 등에 기재되어 있으며, 이는 타니비루맵 또는 TANIBIRUMAB라고도 명명된다.
본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용된다. 상기 뇌 부종은 뇌종양, 교모세포종, 외상성 뇌 손상, 뇌내 출혈, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 뇌염, 뇌수막염, 바이러스 또는 박테리아에 의한 뇌 감염 등 하나 이상의 요인에 기인한 것일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 뇌 부종은 종양주변 부종(peritumoral edema)일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 뇌 부종의 증상이 호전 또는 완치되거나 뇌 부종의 크기가 감소되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 뇌 부종이 억제 또는 지연되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 뇌 부종의 크기 또는 정도가 감소되거나 호전되거나 진행이 지연되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 항-VEGFR 항체를 단독으로 함유하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에게 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자(prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물의 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 μg 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 μg 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 본 발명의 약학 조성물은 뇌 부종의 증상에 따라 유효성분, 즉 본 발명에 따른 항-VEGFR-2 항체의 함량을 달리 할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 항-VEGFR-2 항체는 매주 1회 환자 체중 1 kg 당 약 8 mg 내지 24 mg 범위의 양으로 본 발명에 따른 조성물 내에 함유되어 제형화될 수 있다. 매주 1회 환자 체중 1 kg 당 8 mg 또는 12 mg 양의 본 발명에 따른 항-VEGFR-2 항체는 투여받은 대상체의 부종 크기를 유의적으로 감소시킬 수 있는 것으로 후술하는 실시예에서 입증되었으며, 부종 크기 감소 효과를 늘리기 위하여 매주 1회 환자 체중 1 kg 당 24 mg 양의 본 발명에 따른 항-VEGFR-2 항체를 투여하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 치료제는 뇌 부종의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있으며, 예를 들어 삼투압제제, 이뇨제, 글리세롤, 스테로이드제 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 스테로이드제는 코르티코스테로이드가 바람직하며, 여기에는 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 코르티코스테론, 데소니드 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기 다른 치료제는 방사선 치료 등 약물 요법 이외의 기타 항암 요법을 모두 포함한다.
본 발명의 약학 조성물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 조성물에 함유되는 항-VEGFR-2 항체와 스테로이드제 같은 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태는 항-VEGFR-2 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌 부종의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 뇌 부종의 치료 또는 예방 방법에서 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 상기 뇌 부종의 치료 또는 예방용 약학 조성물에서 기술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "개체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그일 수 있다. 상기 개체는 바람직하게 인간일 수 있다. 용어 "개체"는 본 명세서에서 "대상체" 및 "환자"와 상호교환적으로 사용 가능하다.
상기 뇌 부종 치료는 예를 들면 비치료 개체에 비해 뇌 부종이 더 성장 또는 확장되는 것을 억제하는 것이거나, 뇌 부종의 크기를 유지하는 것이거나, 뇌 부종의 크기를 감소시키는 것이거나, 뇌 부종을 소멸시키는 것 일 수 있다. 예를 들어, 치료 전 뇌 부종의 크기를 치료 후에 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 축소시킬 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 뇌 부종의 치료 또는 예방 방법에서, 상기 항-VEGFR-2 항체는 스테로이드제와 같은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 개체에 투여될 수 있다. 상기 "동시" 투여는 항-VEGFR-2 항체와 다른 치료제를 동일한 주입방법을 통해 한번에 투여되는 것을 의미한다. 상기 "순차적" 투여는 별개의 주입방법을 이용하여 항-VEGFR-2 항체와 다른 치료제를 투여하되, 비교적 연속적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로, 투여 간격에 소모되는 시간으로 가능한 최소한의 시간을 허락한다. 상기 "개별적" 투여는 일정 시간 간격을 두고 항-VEGFR-2 항체와 다른 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 상기 항-VEGFR-2 항체 및 다른 치료제의 투여 방법은 환자의 치료 효능 및 부작용을 고려하여 당 분야의 통상의 지식을 가진 자가 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태는 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 스테로이드제를 투여받는 환자에게 있어서 스테로이드제의 투여량 및 투여기간 중 하나 이상을 감소시키기 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 항-VEGFR-2 항체를 유효성분으로 포함한다.
본 발명에 따른 스테로이드제의 투여량 및 투여기간 중 하나 이상을 감소시키기 위한 약학 조성물에서 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 상기 뇌 부종의 치료 또는 예방용 약학 조성물에서 기술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 스테로이드제의 투여량은 뇌 부종을 갖고 있는 환자가 뇌 부종을 치료 또는 개선하기 위해 투여받는 양, 또는 뇌 부종을 가질 위험이 있거나 뇌 부종을 가질 것으로 의심되는 대상체가 뇌 부종의 발생을 예방하기 위해 투여받는 양을 의미한다. 상기 스테로이드제의 투여량은 단일 투여량(single dose) 또는 다중 투여량(multiple dose)일 수 있으며, 뇌 부종의 증상에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 스테로이드제의 투여량을 유의적으로 감소시키거나 최소화시킬 수 있다.
상기 스테로이드제의 투여기간은 뇌 부종을 갖고 있는 환자가 뇌 부종을 치료 또는 개선하기 위해 투여받는 전체 기간, 또는 뇌 부종을 가질 위험이 있거나 뇌 부종을 가질 것으로 의심되는 대상체가 뇌 부종의 발생을 예방하기 위해 투여받는 전체 기간을 의미한다. 상기 스테로이드제의 투여기간은 뇌 부종의 증상에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 스테로이드제의 투여기간을 유의적으로 감소시키거나 최소화시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물은 스테로이드제의 투여 경로를 정맥 투여에서 경구 투여로 변경하더라도 목적하는 뇌 부종의 치료, 예방 또는 개선 효과를 얻을 수 있다. 이는 환자로 하여금 스테로이드제의 복용 편의성, 복용 순응도를 높일 수 있으므로 매우 유리하다.
본 발명의 또 다른 일 양태는 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 스테로이드제를 투여받는 개체에게 항-VEGFR-2 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 스테로이드제의 투여량 및 투여기간 중 하나 이상을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 방법은 스테로이드제의 투여 경로를 정맥 투여에서 경구 투여로 변경시킬 수 있다.
상기 방법에서 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 상기 뇌 부종의 치료 또는 예방용 약학 조성물, 상기 뇌 부종의 치료 또는 예방 방법, 및 상기 스테로이드제의 투여량 및 투여기간 중 하나 이상을 감소시키기 위한 약학 조성물에서 기술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 항-VEGFR-2 항체는 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선할 수 있다. 보다 구체적으로, 뇌 부종이 확장, 팽창 또는 성장을 억제하거나, 또는 뇌 부종의 크기를 유지하거나, 또는 뇌 부종의 크기를 유의적으로 감소시키거나, 또는 뇌 부종을 소멸시킬 수 있다. 이와 함께 본 발명에 따른 항체는 뇌 부종으로 인해 야기되는 뇌의 midline shift를 개선하는 효과를 나타낸다.
뇌 부종을 치료 또는 개선하기 위해 종래 스테로이드제와 같은 약물을 투여받고 있는 환자는 종래 투여받던 스테로이드제와 같은 약물을 더 이상 투여받지 않거나 또는 투여량을 감소시키더라도, 본 발명에 따른 항-VEGFR-2 항체로 인해 뇌 부종이 유의적으로 감소되는 효과를 가질 수 있게 된다. 그 결과, 목적하는 뇌 부종 치료 또는 개선 효과를 달성하면서, 스테로이드제와 같은 약물의 고용량 또는 장기 투여에서 나타나는 부작용, 예컨대 근육량 상실, 골절 위험 증가, 당뇨병과 고혈압 유발, 신체 면역기능 약화 등 다양한 부작용을 최소화시키거나 회피할 수 있게 된다.
또한, 스테로이드제의 투여량 및/또는 투여기간을 감소시킴과 동시에 투여 경로를 정맥 투여에서 경구 투여로 변경하더라도 뇌 부종의 치료, 예방 또는 개선 효과를 얻을 수 있으므로, 환자로 하여금 스테로이드제의 복용 편의성, 복용 순응도를 높일 수 있다는 점에서 매우 유리하다.
또한, 본 발명에 따른 항체를 뇌 부종을 가진 환자, 특히 재발성 교모세포종 환자에게 투여하였을 때 전체생존기간을 유의적으로 연장할 수 있다.
도 1a 및 1b는 실시예 3 환자의 뇌를 촬영한 MRI 사진이다. 구체적으로, 도 1a는 스테로이드제만 투여될 때 촬영한 사진이며, 도 1b는 본 발명에 따른 항체를 투여하면서 스테로이드제의 투여량을 50% 이하로 감소시킨 후 촬영한 사진이다.
도 2a 및 2b는 실시예 7 환자의 뇌를 촬영한 MRI 사진이다. 구체적으로, 도 2a는 본 발명에 따른 항체를 투여하기 전에 촬영한 사진이며, 도 2b는 본 발명에 따른 항체를 투여한 이후에 촬영한 사진이다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
본 실험을 위해 재발성 교모세포종(Recurrent Glioblastoma)을 가지면서 12주 이상의 기대 수명을 갖는, 뇌 부종 상태가 심각한 환자들을 모집하였다. 본 발명에 따른 항체의 효과를 명확하게 확인하기 위하여, VEGF를 타겟하는 제제로 치료된 적이 있는 환자는 배제하였다. 이에 따라 선별한 환자들의 정보를 하기 표 1에 나타내었다.
환자 성별 환자 연령 교모세포종 재발 횟수
실시예 1 남성 47세 2회
실시예 2 남성 49세 1회
실시예 3 남성 41세 1회
실시예 4 남성 53세 2회
실시예 5 여성 50세 2회
실시예 6 여성 60세 1회
실시예 7 남성 48세 1회
실시예 8 남성 51세 1회
실시예 9 여성 50세 2회
실시예 10 여성 64세 2회
실시예 11 남성 68세 1회
실시예 12 남성 48세 1회
본 실험에서 항-VEGFR-2 항체는 서열번호 7의 경쇄가변영역 및 서열번호 8의 중쇄가변영역을 포함하는 TTAC-0001 항체를 사용하였다. TTAC-0001 항체의 투여량과 투여간격은 각각 하기 표 2에 나타내었다.
TTAC-0001 항체 투여량 TTAC-0001 항체 투여간격
실시예 1 8mg/kg 매주 1회 주사 (3회 주사 + 1주 관찰 = 1 사이클)
실시예 2 8mg/kg 매주 1회 주사 (3회 주사 + 1주 관찰 = 1 사이클)
실시예 3 12mg/kg 매주 1회 주사 (3회 주사 + 1주 관찰 = 1 사이클)
실시예 4 12mg/kg 매주 1회 주사 (3회 주사 + 1주 관찰 = 1 사이클)
실시예 5 12mg/kg 매주 1회 주사 (4회 주사 = 1 사이클)
실시예 6 12mg/kg 매주 1회 주사 (4회 주사 = 1 사이클)
실시예 7 12mg/kg 매주 1회 주사 (4회 주사 = 1 사이클)
실시예 8 8mg/kg 매주 1회 주사 (3회 주사 + 1주 관찰 = 1 사이클)
실시예 9 12mg/kg 매주 1회 주사 (3회 주사 + 1주 관찰 = 1 사이클)
실시예 10 12mg/kg 매주 1회 주사 (4회 주사 = 1 사이클)
실시예 11 12mg/kg 매주 1회 주사 (4회 주사 = 1 사이클)
실시예 12 12mg/kg 매주 1회 주사 (4회 주사 = 1 사이클)
실시예 1 내지 12의 환자에게 TTAC-0001 항체를 투여하는 기간 동안 일부 환자에게서 피로감, 미약한 두통 등과 같은 현상이 관찰되었으나, 이들은 임상의의 소견에 따라 심각한 부작용으로 여겨지지 않았다. 또한, 체중의 급격한 감소처럼 TTAC-0001 항체 투여로 인해 나타나는 부작용 역시 관찰되지 않았다. 이는 본 발명에 따른 항체가 인체에 대해 독성을 나타내지 않고 안전하게 사용될 수 있다는 것을 보여주는 것이다.
MRI 촬영은 8주마다 수행하여 MRI 이미지를 획득하였다. MRI 이미지에서 뇌 부종과 종양에 대해 각각 최장 직경과 최단 직경을 측정하였으며, 또한 뇌 부종과 종양의 체적을 산출하였다. 그 결과 획득한 정량데이터를 정성 분석 내용과 함께 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
MRI 촬영일 종양주변 부종의 최장 직경 (cm) 종양주변 부종의 체적 (cm 3 ) 분석
실시예 1 2016.02.17 7.90 1529.8 부종의 크기가 증가함
2016.03.31 10.67 1797.4
실시예 2 2016.02.24 10.03 1355.6 2016.02.24일부터 2016.12.07일까지는 부종의 크기가 지속적으로 감소함
2016.04.27 8.22 859.0
2016.06.22 8.04 809.3
2016.08.18 8.71 901.9
2016.10.12 7.39 772.4
2016.12.07 6.71 666.0
2017.02.22 7.26 728.2
실시예 3 2016.04.27 9.18 706.5 부종의 크기가 감소함
2016.06.29 6.42 415.6
실시예 4 2016.07.13 11.20 1098.4 부종의 크기가 감소함
2016.09.08 9.85 1050.6
실시예 5 2016.08.18 9.13 1061.7 부종 크기의 유의적인 변화가 없음
2016.10.19 8.85 917.3
2016.12.15 9.20 1011.9
2017.02.08 9.15 1065.3
2017.04.05 9.07 1000.9
실시예 6 2016.09.15 7.73 840.1 부종 크기의 유의적인 변화가 없음
2016.11.16 7.11 846.2
실시예 7 2016.10.19 11.30 1291.8 부종 크기가 감소하면서 midline shift가 개선됨
2016.12.14 10.33 1221.0
실시예 8 2016.02.09 5.93 424.5 부종의 크기가 증가함
2016.03.31 8.31 650.7
실시예 9 2016.07.07 7.95 734.0 부종의 크기가 증가함
2016.09.01 8.10 812.5
2016.10.31 8.77 852.0
실시예 10 2016.08.12 7.52 1102.2 부종의 크기가 감소함
2016.10.06 6.21 930.7
실시예 11 2016.09.02 11.72 850.3 부종 크기의 유의적인 변화가 없음
2016.10.27 11.89 855.4
실시예 12 2016.09.08 8.46 948.9 부종 크기의 유의적인 변화가 없음
2016.11.03 8.93 906.3
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 항체로 처리된 12명의 뇌 부종을 갖고 있는 환자 중에서, 5명은 뇌 부종의 크기가 감소되었으며, 4명은 뇌 부종의 크기가 유의적인 변화 없이 유지되었으며, 나머지 3명은 종양이 진행되거나 크기가 커짐에 따라 부종의 크기도 커졌다. 즉, 거의 절반 수에 가까운 환자에 대해 뇌 부종의 크기를 유의적으로 감소시켰으며, 이에 수반하여 뇌 부종으로 인해 나타나는 부작용들, 예컨대 midline shift 등이 개선되는 것이 관찰되었다.
하기에서 대표적인 실시예들에 대해 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
실시예 1 및 8의 환자는 뇌 부종의 크기가 증가되는 결과가 관찰되었다. 이와 관련하여, 실시예 1의 환자는 종양의 크기가 1차 MRI 촬영에 대비하여 2차 MRI 촬영에서 267 cm3에서 385 cm3로 약 44.2% 증가하였다. 또한, 실시예 8의 환자는 종양의 크기가 1차 MRI 촬영에 대비하여 2차 MRI 촬영에서 735 cm3에서 1743 cm3로 약 137.1% 증가하였다. 이와 같이 실시예 1과 8의 환자에게서 뇌 부종의 크기가 증가한 것은 임상의의 소견에 따를 때 뇌 종양 진행(tumor progression)에 따라 종양주변 부종(peritumoral edema)의 크기가 증가하는 결과가 수반되어 나타나는 것으로 확인되었다.
실시예 7의 경우, 본 발명에 따른 항체의 투여에 의해 부종의 크기가 감소되면서 뇌의 midline shift가 개선되는 결과가 특히 관찰되었다. 이는 도 2a 및 도 2b의 비교를 통해 확인이 가능하다. midline shift는 정중편위, 중심선 이동, 중간선 전위 등으로 불리워지며, 이는 높은 두개내압(intracranial pressure, ICP), 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 뇌출혈, 뇌종양, 혈종(hematoma) 등에 의해 뇌의 중간 부분(center line)을 가로지르는 선이 이상이 없는 부위 쪽으로 치우친 것을 가리킨다. midline shift는 나쁜 예후로서 여겨지는데, 이는 비정상적 자세(abnormal posturing) 또는 빛에 반응하는 동공 수축 실패 등과 같은 심각한 기능장애(dysfunction)를 야기할 수 있는 뇌간(brain stem)의 왜곡(distortion)과 일반적으로 연관되기 때문이다. 통상적으로 midline shift가 5 mm를 초과할 경우 즉시 수술이 권장된다. 이러한 뇌의 midline shift는 본 발명에 따른 항체에 의해 비침습적으로 유의적인 개선 효과를 얻을 수 있다.
한편, 실시예 3의 경우, 재발성 교모세포종 환자가 갖고 있는 뇌 부종을 완화시키기 위하여, 2016년 3월 29일에 스테로이드제로서 덱사메타손 8mg을 정맥 투여하였다. 2016년 4월 27일에 MRI로 촬영한 뇌 사진을 도 1a에 나타내었으며, 도 1a의 좌측에 보이는 백색 부분이 뇌 부종을 가리키는 것이다. 2016년 5월 4일부터 TTAC-0001 항체를 2 cycle에 걸쳐 12 mg/kg의 용량으로 투여를 시작하였다. 이와 함께, 2016년 5월 12일부터 2016년 6월 15일까지는 덱사메타손의 투여량을 4mg으로 감소시켰으며 투여 경로는 정맥 투여에서 경구 투여로 변경하였다. 이어서, 2016년 6월 16일부터 2016년 6월 29일까지 덱사메타손의 투여량을 3mg으로 더 감소시켰으며 투여 경로는 여전히 경구 투여를 이용하였다. 2016년 6월 29일에 MRI로 촬영한 뇌 사진을 도 1b에 나타내었으며, 도 1b의 좌측에 보이는 백색 부분이 뇌 부종을 가리키는 것이다.
그 결과, 실시예 3 환자의 뇌 부종의 체적은 706.5 cm3 에서 415.6 cm3로 당업계의 통상의 지식을 가진 자가 예측할 수 없는 정도로 현저하게 감소한다는 것이 확인되었다. 이는 뇌 부종의 감소를 위해 종래에 주로 사용되어오던 덱사메타손을 고용량으로 투여받고 있음에도 불구하고 축소되지 않던 뇌 부종의 크기가 본 발명의 항-VEGFR-2 항체가 투여된 후에 유의적으로 감소되었다는 것을 보여준다.
더욱이, 본 발명의 항-VEGFR-2 항체를 투여하기 시작하면서 덱사메타손의 투여량을 50% 이상 줄이는 동시에, 목적하는 효과를 더 빠르게 얻게 할 수 있는 정맥 투여 대신 환자 편의성을 높인 경구 투여를 하였음에도 불구하고, 목적하는 뇌 부종 크기 감소 효과를 얻을 수 있었다. 이는 본 발명에 따른 항체를 스테로이드제와 함께 사용할 때, 스테로이드제를 고용량 및/또는 장기간 사용함에 따라 수반되는 부작용, 예컨대 근육량 상실, 골절 위험 증가, 당뇨병과 고혈압 유발, 신체 면역기능 약화 등 부작용을 줄이거나 회피할 수 있게 되는 것을 의미하며, 또한 투여경로의 변경에 따른 환자편의성이 개선될 수 있게 된다는 것을 의미한다.
실시예 3과 마찬가지로, 실시예 10에서도 환자는 2016년 8월 5일 덱사메타손 6mg 경구투여, 2016년 8월 17일 덱사메타손 8mg 경구투여의 순으로 투여량을 증가시키다가, TTAC-0001 항체를 투여한 2016년 8월 18일에는 덱사메타손의 경구투여량을 4mg으로 감소시켰다. 이어서, 2016년 8월 25일, 2016년 8월 31일, 2016년 9월 7일, 2016년 9월 14일, 2016년 9월 21일, 2016년 10월 5일에 각각 덱사메타손 4mg을 경구투여하였다. 이와 같이 뇌 부종을 완화시키기 위해 투여되던 덱사메타손의 양을 본 발명에 따른 항체를 투여하면서 감소시켰음에도 불구하고, 실시예 10 환자의 뇌 부종의 체적은 1102.2 cm3 에서 930.7 cm3로 감소하는 것이 확인되었다.
한편, 재발성 교모세포종 환자에 대한 회귀적 분할 분석법에 기초하여 상기 실시예 환자들에 대해 전체생존기간 중간값(mOS)을 예측하고(Prognostic factors for survival in adult patients with recurrent glioma enrolled onto the new approaches to brain tumor therapy CNS consortium phase I and II clinical trials, Carson et al., 2007), 실시예 환자들의 실제 전체생존기간(OS)를 기록하였다.
그 결과, 실시예 5의 환자는 전체생존기간 중간값(mOS)이 4.9월로 예상되며, 실시예 9의 환자는 전체생존기간 중간값(mOS)이 4.9월로 예상되며, 실시예 2의 환자는 전체생존기간 중간값(mOS)이 10.4월로 예상되었다.
이에 대응하여, 실시예 5 환자의 실제 전체생존기간은 17.3월이었으며, 실시예 9 환자의 실제 전체생존기간은 12.9월이며, 실시예 2 환자의 실제 전체생존기간은 15.9월이었다.
이와 같이 본 발명에 따른 항체를 뇌 부종을 가진 재발성 교모세포종 환자에게 투여하였을 때 연장되는 전체생존기간은 회귀적 분할 분석법에 기초하여 예측된 전체생존기간에 비해 매우 유의적이라고 판단된다.

Claims (15)

  1. VEGFR-2에 특이적으로 결합하여 VEGFR-2의 활성을 중화시키는 항-VEGFR-2 항체를 포함하는 약학 조성물로서,
    뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항-VEGFR-2 항체는 서열번호 1의 경쇄 CDR1, 서열번호 2의 경쇄 CDR2 및 서열번호 3의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄가변영역; 및 서열번호 4의 중쇄 CDR1, 서열번호 5의 중쇄 CDR2 및 서열번호 6의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항-VEGFR-2 항체는 서열번호 7의 경쇄가변영역 및 서열번호 8의 중쇄가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 항-VEGFR-2 항체는 TTAC-0001 항체이거나, 또는 TTAC-0001 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 뇌 부종은 교모세포종 주변 부종인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    삼투압제제, 이뇨제, 글리세롤 및 스테로이드제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 스테로이드제는 덱사메타손, 코르티솔, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 코르티코스테론 및 데소니드 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    뇌 부종을 가진 대상체의 생존기간을 연장시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 뇌 부종을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 스테로이드제를 투여받는 대상체에게 있어서 스테로이드제의 투여량 및 투여기간 중 하나 이상을 감소시키기 위한 약학 조성물로서,
    상기 조성물은 VEGFR-2에 특이적으로 결합하여 VEGFR-2의 활성을 중화시키는 항-VEGFR-2 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 항-VEGFR-2 항체는 서열번호 1의 경쇄 CDR1, 서열번호 2의 경쇄 CDR2 및 서열번호 3의 경쇄 CDR3을 포함하는 경쇄가변영역; 및 서열번호 4의 중쇄 CDR1, 서열번호 5의 중쇄 CDR2 및 서열번호 6의 중쇄 CDR3을 포함하는 중쇄가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 항-VEGFR-2 항체는 서열번호 7의 경쇄가변영역 및 서열번호 8의 중쇄가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 항-VEGFR-2 항체는 TTAC-0001 항체이거나, 또는 TTAC-0001 항체가 결합하는 에피토프와 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 대상체는 교모세포종을 갖고 있는 대상체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 스테로이드제의 투여경로는 경구투여인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 대상체의 생존기간을 연장시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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