WO2019149205A1 - 苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2019149205A1
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杨方龙
张羚
韩吉慧
贺峰
陶维康
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and relates to a novel benzoheteroaryl derivative represented by the formula (I), a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a PAR Use of the -4 antagonist.
  • Protease-activated receptors a G-protein-coupled receptor on the cell surface, are members of the G-protein coupled receptor superfamily. Like other types of G protein-coupled receptors, protease-activated receptors also have the property of single-stranded seven-pass transmembrane. As one of the major receptors on the surface of platelets, a total of four protease-activated receptors have been discovered in the family to date, named PAR-1, PAR-2, PAR-3 and PAR-4. Human platelets express PAR-1 and PAR-4, while murine platelets express PAR-3 and PAR-4, but not PAR-1.
  • PAR-4 in 1998 and further cloned the PAR-4 gene and obtained its sequence from lymphoma cells, with a total length of 4.9 kb (eg, Wenfeng, W. et al., Proc. Natl. Acad). .Sci. 95:6642-6646 (1998)). Structurally, the N-terminal and C-terminal amino acid sequences of PAR-4 differ from other PARs. PAR-4 consists of 385 amino acids and contains a signal peptide and an extracellular N-terminal Arg/Gly serine protease binding site.
  • the genes for PAR-1, PAR-2 and PAR-3 are located on human chromosome 5q13, and fluorescence in situ hybridization experiments show that the human PAR-4 gene is located on chromosome 19p12. Unlike the PAR-1 and PAR-3 binding sites, PAR-4 has no thromboplastin-binding hirudin binding site and has a lower affinity for thrombin than PAR-1 and PAR-3. Therefore, in order to activate PAR-4, a higher concentration of thrombin is required.
  • the activation principle of PAR-4 is: first, thrombin binds to the extracellular N-terminus of PAR-4, and cleaves the N-terminal 47 arginine/48-glycine to produce a new N-terminal, tyrosin ligand GYPGQV, which is The second extracellular domain binds to and activates the receptor causing a series of signal transductions.
  • the polypeptide fragment GYPGQV (hPAR-4) or AYPGKF (mPAR-4) at the end of the synthetic tethered ligand can also directly activate PAR-4 (eg, Tatjana, F. et al., J. Biol. Chem. 275: 19728). -19734 (2000)).
  • PAR-1 small molecule antagonist Vorapaxar was approved by the FDA for the prevention of thrombosis and is currently the only drug that treats thrombus by antagonizing thrombin receptor activity (eg, French, S. Etc., Blood Reviews. 29: 179-189 (2015)).
  • antithrombotic drugs targeting the PAR-1 receptor often cause bleeding, so Vorapaxar cannot be used in patients with cerebral hemorrhage.
  • PAR-4 small molecule antagonists are considered to be potentially more safe and effective antithrombotic drugs compared to antagonizing PAR-1, which has a relatively low risk of antagonizing PAR-4.
  • PAR-4 is mainly expressed in the lung, pancreas, thyroid, testis and small intestine, and is moderately expressed in the digestive tract. In addition to thrombosis, PAR-4 is involved in other important aspects such as regulating vasoactivity, mediating cytokines, releasing inflammatory mediators, and regulating the immune system.
  • the main coupling pathway for signal transduction between PAR-4 and G protein subunits is the activation of phospholipase C (PLC) by the G protein Gq, resulting in the production of inositol triphosphate (IP3) and diglycerylglycerol (DAG).
  • IP3 inositol triphosphate
  • DAG diglycerylglycerol
  • PKC protein kinase C
  • PAR-4 is activated by a variety of serine proteases, which regulate edema (via the kallikrein-kinin system) and recruit granulocytes in the inflammatory response.
  • the disclosed antagonists of PAR-4 receptors include WO2013163241, WO2013163244, WO2013163279, WO2016134450, WO2016138199, WO2017019828, WO2017066661, WO2017066683 and WO2017184520, and the like.
  • the present invention will provide a novel structure of a highly potent PAR-4 receptor antagonist for prophylactic and therapeutic use in suffering from thrombosis (thromboses) ), a population of patients associated with embolism, hypercoagulability, or fibrotic alteration.
  • X is an O atom or an S atom
  • W is an O atom or an S atom
  • Ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, aryl and heteroaryl;
  • Ring B is a heteroaryl group
  • R 1 is the same or different and is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group.
  • a cycloalkyl, aryl and heteroaryl group wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from halo, alkyl, alkoxy, haloalkyl Substituting one or more substituents of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl base;
  • R 3 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group. a cyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl a group wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are each independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyanide Base, amino, nitro, -CONR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 , -S(O) 2 R 11 , -COR 11 , -COOR 12 , -OR 12 , naphthenic Substituted by one or more substituents in the group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group;
  • R 6 is Wherein J is a covalent bond or an alkylene group, wherein the alkylene group is optionally selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cyclo Substituted by one or more substituents of an alkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, the ring C is selected from the group consisting of an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group and a heterocyclic group, and R 8 is the same or different, and Each is independently selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, -CONR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -NR 9 R 10 ,
  • R 7 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group.
  • a cycloalkyl, aryl and heteroaryl group wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from halo, alkyl, alkoxy, haloalkyl Substituting one or more substituents of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 9 and R 10 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 9 and R 10 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and the heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, -COR 11 Substituting one or more substituents of a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group;
  • R 11 is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 12 is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • s 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • t 0, 1, 2 or 3.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (II):
  • G is N atom, CR 3 or CH;
  • Ring C is selected from the group consisting of an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group;
  • R 8 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, -CONR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -S(O) 2 R 11 , -COR 11 and -COOR 12 ;
  • W, ring A, R 1 to R 5 , R 7 , R 9 to R 12 , X, n, s, p and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (IIcc):
  • G is N atom, CR 3 or CH;
  • Z is selected from the group consisting of O atoms, NR 16 and CH 2 ;
  • Ring C is selected from the group consisting of heterocyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups;
  • R b is the same or different and is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, and an amino group;
  • R 16 is selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, -S(O) 2 R 11 , -COR 11 , cycloalkyl And cycloalkylalkyl;
  • q is 0 or 1
  • r 0, 1, 2 or 3;
  • W, ring A, R 1 to R 5 , R 7 , R 11 , X, n, s, p and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (IIaa):
  • G is N atom, CR 3 or CH;
  • Ring C is selected from the group consisting of an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group;
  • R 8 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, -CONR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -S(O) 2 R 11 , -COR 11 and -COOR 12 ;
  • W, ring C, R 1 to R 5 , R 7 , R 9 to R 12 , X, n, s, p and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (III), formula (IV) or formula (V):
  • Ring C is selected from the group consisting of an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group;
  • R 8 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, -CONR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -S(O) 2 R 11 , -COR 11 and -COOR 12 ;
  • Ring A, R 1 to R 5 , R 7 , R 9 to R 12 , X, n, s, p and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (III'), the formula (IV') or the formula (V') :
  • Ring C is selected from the group consisting of an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group, and a heterocyclic group;
  • R 8 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, -CONR 9 R 10 , -CH 2 NR 9 R 10 , -S(O) 2 R 11 , -COR 11 and -COOR 12 ;
  • R 1 to R 5 , R 7 , R 9 to R 12 , X, n, s, p and t are as defined in the formula (I).
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (IIbb):
  • G is N atom, CR 3 or CH;
  • Ring C is selected from the group consisting of heterocyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups;
  • R 9 and R 10 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 9 and R 10 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and the heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, -COR 11 Substituting one or more substituents of a cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group;
  • W, ring A, R 1 to R 5 , R 7 , R 11 , X, n, s and p are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) wherein the ring C is selected from the group consisting of phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl And a 3 to 8 membered heterocyclic group, each of the heteroaryl and heterocyclic groups optionally containing 1 to 3 hetero atoms which are the same or different from the N atom, the O atom and the S atom;
  • the ring C is preferably selected from the group consisting of benzene Base, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro Pyridyl and morpholine.
  • the compound of formula (I) wherein X is O is O.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (IA):
  • M is selected from halogen, -OH or -OS(O) 2 R 13 ;
  • X is an O atom or an S atom
  • Ring B is a heteroaryl group
  • R 1 is the same or different and is each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group.
  • a cycloalkyl, aryl and heteroaryl group wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from halo, alkyl, alkoxy, haloalkyl Substituting one or more substituents of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl base;
  • R 3 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, and a hetero group. a cyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 13 is alkyl, amino, -NR 14 R 15 or cycloalkyl
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • s 0, 1, 2, 3 or 4.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to a compound of the formula (IA) which is of the formula (IIA):
  • G is N atom, CR 3 or CH;
  • M, X, R 1 to R 5 , n and s are as defined in the formula (IA).
  • Another preferred embodiment of the invention relates to a compound of the formula (IA), or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a non-pair a conjugate, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is of the formula (IIIA), formula (IVA) or formula (VA):
  • M, X, R 1 to R 5 , n and s are as defined in the formula (IA).
  • Typical intermediates of the invention include, but are not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), which process comprises:
  • a compound of the formula (IA) is reacted with a compound of the formula (IB) to give a compound of the formula (I),
  • M is selected from the group consisting of halogen, -OH and -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is selected from the group consisting of alkyl, amino, NR 14 R 15 and cycloalkyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring B, W, X, R 1 to R 7 , n, s and p are as defined in the general formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (II), the process comprising:
  • M is selected from the group consisting of halogen, -OH and -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is alkyl, amino, NR 14 R 15 and cycloalkyl
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring C, W, X, G, Y, R 1 to R 5 , R 7 , R 8 , n, s, p and t are as defined in the formula (II).
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (IIbb) which comprises:
  • a compound of the formula (IIA) is reacted with a compound of the formula (IIb) to give a compound of the formula (IIbb),
  • M is selected from the group consisting of halogen, -OH and -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is selected from the group consisting of alkyl, amino, -NR 14 R 15 and cycloalkyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring C, W, X, G, Y, R 1 to R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , n, s and p are as defined in the formula (II).
  • Another aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (III), formula (IV) or formula (V), the process comprising:
  • a compound of the formula (VA) is reacted with a compound of the formula (IIB) to give a compound of the formula (V),
  • M is selected from the group consisting of halogen, -OH and -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is alkyl, amino, -NR 14 R 15 or cycloalkyl
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring C, W, X, R 1 to R 5 , R 7 , R 8 , n, s, p and t are as defined in Formula (III), Formula (IV) or Formula (V) .
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, a racemate, an enantiomer a form, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and excipient.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used as a medicament.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof A form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the manufacture of a medicament for antagonizing PAR-4.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof Form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use as a PAR-4 antagonist.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof
  • a form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease of platelet aggregation.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof
  • a form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of a medicament for treating or preventing a thromboembolic disease
  • the thromboembolic disease is selected from the group consisting of arterial cardiovascular thromboembolism Disease, venous cardiovascular thromboembolic disease, cerebrovascular thromboembolic disease, and thromboembolic disease in the heart or peripheral circulation.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof A form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the treatment or prevention of a disease of platelet aggregation.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof Form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the treatment or prevention of a thromboembolic disease, preferably, the thromboembolic disease is selected from the group consisting of an arterial cardiovascular thromboembolic disease, venous cardiovascular Thromboembolic disease, cerebrovascular thromboembolic disease, and thromboembolic disease in the heart or peripheral circulation.
  • Another aspect of the invention relates to a method of antagonizing PAR-4 comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, racemic Or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutical composition comprising the same, or an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating or preventing a disease of platelet aggregation comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen thereof, A racemic form, enantiomer, diastereomer or mixture thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating or preventing a thromboembolic disease comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen thereof, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, preferably, the thromboembolic disease is selected from the group consisting of Arterial cardiovascular thromboembolic disease, venous cardiovascular thromboembolic disease, cerebrovascular thromboembolic disease, and thromboembolic disease in the heart chamber or peripheral circulation.
  • a suitable unit dose may be from 0.1 to 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain, in addition to the active compound, one or more excipients selected from the group consisting of fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrating agents or Shape agent, etc.
  • the composition may contain from 0.1 to 99% by weight of active compound, depending on the method of administration.
  • the active ingredient-containing pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Tincture.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, such compositions may contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, To provide a pleasing and tasty pharmaceutical preparation. Tablets contain the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of a tablet for admixture.
  • excipients can be inert excipients, granulating agents, disintegrating agents, binders, and lubricants. These tablets may be uncoated or may be coated by masking the taste of the drug or delaying disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thus providing a sustained release effect over a longer period of time.
  • Oral formulations can also be provided in soft gelatine capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or the active ingredient in admixture with a water-soluble vehicle or an oil vehicle.
  • the aqueous suspension contains the active substance and excipients suitable for the preparation of the aqueous suspension for mixing. Such excipients are suspending, dispersing or wetting agents.
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • the oil suspension can be formulated by suspending the active ingredient in vegetable oil, or mineral oil.
  • the oil suspension may contain a thickening agent.
  • the above sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant.
  • compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be a vegetable oil, or a mineral oil or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids, and emulsions can also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives, and antioxidants.
  • Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, a colorant, and an antioxidant.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • acceptable vehicles or solvents that may be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oily phase.
  • the injection or microemulsion is injected into the bloodstream of the patient by topical injection.
  • the solution and microemulsion are preferably administered in a manner that maintains a constant circulating concentration of the compound of the invention.
  • a continuous intravenous delivery device can be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM.5400 intravenous pump.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension may be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • sterile fixed oils may conveniently be employed as a solvent or suspension medium.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of a suppository for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus dissolves in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient include a mixture of cocoa butter, glycerin gelatin, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycols of various molecular weights, and fatty acid esters of polyethylene glycol.
  • the dosage of the drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, the behavior of the patient. , the patient's diet, the time of administration, the mode of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, etc.; in addition, the optimal treatment modality such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt
  • the type can be verified according to traditional treatment options.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • the alkyl group of the atom is a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 - dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, which is independently optionally selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy.
  • haloalkoxy alkylthio, alkylamino, alkenyl, alkynyl, decyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Substituted by one or more substituents of a cycloalkoxy group, a heterocycloalkoxy group, a cycloalkylthio group, a heterocycloalkylthio group, and an oxo group.
  • alkylene refers to a saturated straight or branched aliphatic hydrocarbon radical having two residues derived from the removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom of the parent alkane or two different carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkylene include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 ) CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), and the like.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, which is independently optionally selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkane.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, which is independently optionally selected from halogen, alkyl, haloalkyl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 6 carbon atoms. One carbon atom, most preferably from 5 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • a polycycloalkyl group includes a spiro ring, a fused ring, and a cycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between 5 to 20 members of a single ring, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the rings.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an all-carbon polycyclic group of an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete Conjugate ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring includes the above cycloalkyl (eg, monocyclic, fused, spiro, and bridged cycloalkyl) fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached
  • the ring together is a cycloalkyl group, and non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, and the like; preferably phenylcyclopentyl, tetrahydronaphthyl.
  • the cycloalkyl group can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent can be substituted at any available point of attachment, which is independently optionally selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O).
  • a hetero atom of m (where m is an integer of 0 to 2), but excluding the ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms; most preferably from 3 to 8 (eg 3, 4, 5, 6, 7 or 8) ring atoms, of which 1 to 3 (eg 1, 2 or 3) are heteroatoms; most preferably 5 to 6 ring atoms, of which 1 to 2 or 1 to 3 are heteroatoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, Hydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like are preferably tetrahydropyranyl, piperidinyl or pyrrolidinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between 5 to 20 members of a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O). ) m (where m is an integer 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl groups include:
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total A ⁇ -electron system of a yoke in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridge heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring includes the above heterocyclic group (for example, a monocyclic ring, a fused ring, a spiro ring, and a bridged heterocyclic group) fused to an aryl group, a heteroaryl group or a cycloalkyl ring, wherein the structure is bonded to the parent structure.
  • the ring together is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, which is independently optionally selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl , alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, alkylamino, alkenyl, alkynyl, decyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Substituted by one or more substituents of a heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio and oxo group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene. Base and naphthyl.
  • the aryl ring includes the above aryl group fused to a heteroaryl group, a heterocyclic group or a cycloalkyl ring, wherein the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, which is independently optionally selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy , haloalkoxy, alkylthio, alkylamino, alkenyl, alkynyl, decyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Substituted by one or more substituents of a cycloalkoxy group, a heterocycloalkoxy group, a cycloalkylthio group, a heterocycloalkylthio group, and an oxo group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, and has 1 to 3 hetero atoms; more preferably 5 or 6 members, and 1 to 2 hetero atoms; preferably, for example, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl Azyl, oxazolyl, pyrrolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 4H-1,2,4-triazolyl, 4H-1,2,3-triazolyl, 1H-tetrazole a group, 2H-tetrazolyl, 5H-tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl or the like, preferably imidazolyl,
  • the heteroaryl ring includes a heteroaryl group as defined above fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the heteroaryl group can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent can be substituted at any available point of attachment, which is independently optionally selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy means that the alkoxy group is substituted by one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • cycloalkylalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more cycloalkyl groups, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • amino means -NH 2.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the invention which is safe and effective for use in a mammal and which possesses the desired biological activity.
  • the present invention provides a novel PAR-4 antagonist having the structure of the general formula (I), which has a marked improvement in solvent solubility and a drug-absorbable property as compared with the prior art compound.
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • M is selected from halogen, -OH or -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is selected from the group consisting of alkyl, amino, -NR 14 R 15 and cycloalkyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring B, W, X, R 1 to R 7 , n, s and p are as defined in the general formula (I).
  • M is halogen or -OS(O) 2 R 13
  • the compound of the formula (IA) and the compound of the formula (IB) undergo nucleophilic substitution reaction under basic conditions to give a compound of the formula (I) ;
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases. , bis-trimethylsilylamino lithium, potassium acetate, potassium acetate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium n-butoxide, said inorganic bases including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, Potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide, preferably cesium carbonate;
  • Reagents that provide Mitsunobu etherification reaction conditions include, but are not limited to, tri-n-butylphosphoric acid and azodiyldipiperidine, tri-n-butylphosphine, and N,N,N',N'-tetramethylazo Amide or triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • M is selected from halogen, -OH or -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is selected from the group consisting of alkyl, amino, -NR 14 R 15 and cycloalkyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring C, W, X, G, Y, R 1 to R 5 , R 7 , R 8 , n, s, p and t are as defined in the formula (II).
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases. , bis-trimethylsilylamino lithium, potassium acetate, potassium acetate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium n-butoxide, said inorganic bases including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, Potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide, preferably cesium carbonate;
  • Reagents that provide Mitsunobu etherification reaction conditions include, but are not limited to, tri-n-butylphosphoric acid and azodiyldipiperidine, tri-n-butylphosphine, and N,N,N',N'-tetramethylazo Amide or triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • M is selected from halogen, -OH or -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is selected from the group consisting of alkyl, amino, -NR 14 R 15 and cycloalkyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring C, W, X, R 1 to R 5 , R 7 , R 8 , n, s, p and t are as defined in the formula (III).
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases. , bis-trimethylsilylamino lithium, potassium acetate, potassium acetate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium n-butoxide, said inorganic bases including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, Potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide, preferably cesium carbonate;
  • Reagents that provide Mitsunobu etherification reaction conditions include, but are not limited to, tri-n-butylphosphoric acid and azodiyldipiperidine, tri-n-butylphosphine, and N,N,N',N'-tetramethylazo Amide or triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • M is selected from halogen, -OH or -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is selected from the group consisting of alkyl, amino, -NR 14 R 15 and cycloalkyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring C, W, X, R 1 to R 5 , R 7 , R 8 , n, s, p and t are as defined in the general formula (IV).
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases. , bis-trimethylsilylamino lithium, potassium acetate, potassium acetate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium n-butoxide, said inorganic bases including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, Potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide, preferably cesium carbonate;
  • Reagents that provide Mitsunobu etherification reaction conditions include, but are not limited to, tri-n-butylphosphoric acid and azodiyldipiperidine, tri-n-butylphosphine, and N,N,N',N'-tetramethylazo Amide or triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a method for preparing a medicinal salt comprising the steps of:
  • M is selected from halogen, -OH or -OS(O) 2 R 13 ;
  • R 13 is selected from the group consisting of alkyl, amino, -NR 14 R 15 and cycloalkyl;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkyl group, a halogenated alkoxy group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cyano group, an amino group, a nitro group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R 14 and R 15 together with the attached nitrogen atom form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group optionally contains 1 to 2 identical or different selected from N atom, O in addition to 1 nitrogen atom.
  • a hetero atom of an atom and an S atom and said heterocyclic group is optionally selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • Ring A, Ring C, W, X, R 1 to R 5 , R 7 , R 8 , n, s, p and t are as defined in the formula (V).
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases. , bis-trimethylsilylamino lithium, potassium acetate, potassium acetate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium n-butoxide, said inorganic bases including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, Potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide, preferably cesium carbonate;
  • Reagents that provide Mitsunobu etherification reaction conditions include, but are not limited to, tri-n-butylphosphoric acid and azodiyldipiperidine, tri-n-butylphosphine, and N,N,N',N'-tetramethylazo Amide or triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate;
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • a solvent including, but not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1 , 4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four.
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methyl silane
  • the measurement of the MS was carried out using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • Chiral HPLC analysis was performed using an Agilent 1260 DAD high performance liquid chromatograph.
  • the CombiFlash Rapid Preparer uses the Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Dari Companies such as chemicals.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC), the developing agent used for the reaction, the column chromatography eluent system used for the purification of the compound, and the thin layer chromatography developing solvent system including: A: Methylene chloride/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, D: dichloromethane/ethyl acetate solvent volume ratio is adjusted according to the polarity of the compound, It can also be adjusted by adding a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid.
  • TLC thin layer chromatography
  • 3-hydroxyphenylboronic acid 1b (276 mg, 2.0 mmol, Shanghai Haoyuan Reagent Co., Ltd.), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (231 mg, 0.2 mmol), sodium carbonate (424 mg, 4.0 mmol), heated to an argon atmosphere Stir at 90 ° C for 18 hours. The reaction was cooled, EtOAc EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc. Chromatography on eluent B afforded the title compound 1c (300 mg).
  • 1-(4-Benzyloxy-6-methoxybenzofuran-2-yl)ethanone 1d (10 g, 33.7 mmol, prepared by the method disclosed in the patent application "WO2013163244”) dissolved in 200 mL of two In methyl chloride, it was cooled to -78 ° C, and pentamethylbenzene (35 g, 236.1 mmol) and a boron trichloride dichloromethane solution (1M, 50.6 mL) were added and reacted for 40 minutes. Saturated ammonium chloride (30 mL), EtOAc (EtOAc) The organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was stirred for 0.5 hours, 50 mL of saturated sodium bicarbonate solution was added, and ethyl acetate was added (80 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated, evaporated.
  • the crude compound 1i (1300 mg, 3.2 mmol) was dissolved in 15 mL of methanol and 12 mL of dichloromethane, and a solution of fresh sodium methoxide in methanol (2.1 M, 3 mL) was added and reacted for 3 hours. The organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the compound 11 (30 mg, 86 ⁇ mol) and the compound 2b (26 mg, 132 ⁇ mol) were dissolved in 5 mL of N,N'-dimethylformamide, and cesium carbonate (140 mg, 430 ⁇ mol) was added thereto, and the mixture was heated to 50 ° C, and the reaction was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced vacuo.
  • 2-Bromo-5-methoxypyrimidine 7a (189 mg, 1.00 mmol, Shanghai Bied Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) and Compound 1b (138 mg, 1.00 mmol) were dissolved in 5 mL of 1,4-dioxane under an argon atmosphere.
  • tetrakis(triphenylphosphine)palladium (58 mg, 0.05 mmol) and sodium carbonate (212 mg, 2.00 mmol) were added, and the mixture was reacted at 100 ° C for 18 hours.
  • 10 mL of water (3 mL, EtOAc, EtOAc) Yield: 89%.
  • Piperazine (9.68 g, 112.38 mmol) was dissolved in 50 mL of ethanol, and 1-bromopropane (3.07 g, 24.96 mmol, Shanghai Titan Technology Co., Ltd.) and triethylamine (2.53 g, 25.00 mmol) were added to the above reaction.
  • the system was heated to 80 ° C in an oil bath and the reaction was stirred at this temperature for 18 hours.
  • the reaction was cooled, EtOAc (3 mL, dry dry.
  • the compound 19b (60 mg, 0.26 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol, and then sodium hydroxide (102 mg, 2.55 mmol) was dissolved in 2.5 mL of water, and then added to the above reaction system, and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. After removing most of the methanol under reduced pressure, 10 mL of water was added to the residue, and then 1 M hydrochloric acid was added until the pH of the reaction mixture was 2 to 3, and extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The residue was evaporated to dryness crystall
  • 5-bromothiazole-2-carboxylic acid 20a 250 mg, 1.20 mmol, Nanjing Pharmaceutical Co., Ltd.
  • compound 14d was added at room temperature.
  • 1-Bromo-3-methoxybenzene 28a (3.74 g, 20 mmol, Shunyuan Technology (Shanghai) Co., Ltd.) was dissolved in 100 mL of toluene under argon atmosphere, and compound compound 26a (2.74 g, 14.7 mmol) was added.
  • Tri-tert-butylphosphine (30 mg, 0.14 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (150 mg, 0.16 mmol) and potassium t-butoxide (2.5 g, 22.2 mmol), heated at 100 ° C, stirred for 12 hours, cold To room temperature. 40 mL of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). Filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.

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Abstract

本发明涉及苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR-4拮抗剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR-4拮抗剂的用途。
背景技术
蛋白酶激活受体(protease activated receptors，PARs)，是细胞表面的一种G蛋白偶联受体，属于G蛋白偶联受体超家族成员之一。与其他类型的G蛋白偶联受体相同，蛋白酶激活受体也具有单链七次跨膜的特性。作为血小板表面主要的受体之一，迄今为止该家族共有四个蛋白酶激活受体被发现，分别命名为PAR-1，PAR-2，PAR-3和PAR-4。人类血小板表达PAR-1和PAR-4，鼠类血小板表达的则是PAR-3和PAR-4，而不表达PAR-1。
科研工作者于1998年发现了PAR-4并进一步克隆PAR-4的基因且从淋巴瘤细胞中得到了它的序列，全长共4.9kb(例如，Wenfeng,W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.95:6642-6646(1998))。在结构上，PAR-4的N末端和C末端的氨基酸序列不同于其他的PARs。PAR-4由385个氨基酸组成，包含一个信号肽和一个胞外N末端Arg/Gly丝氨酸蛋白酶结合位点。PAR-1、PAR-2和PAR-3的基因都位于人类染色体5q13上，而荧光原位杂交实验显示，人的PAR-4基因位于染色体19p12上。与PAR-1和PAR-3结合位点不同，PAR-4没有促凝血酶结合的类水蛭素结合位点，对凝血酶的亲和力低于PAR-1和PAR-3。因此，为了激活PAR-4，需要更高浓度的凝血酶。
PAR-4的激活原理是：首先凝血酶与PAR-4胞外N末端结合，使N末端47位精氨酸/48位甘氨酸裂解产生新的N末端即系锁配体GYPGQV，该配体与第二胞外域结合并激活受体引起一系列的信号转导。此外，人工合成系锁配体末端的多肽片段GYPGQV(hPAR-4)或AYPGKF(mPAR-4)也能直接激活PAR-4(例如，Tatjana,F.等，J.Biol.Chem.275:19728-19734(2000))。
人类血小板表达的PAR-1和PAR-4两种凝血酶受体，是抗血栓药物的靶标之一。2014年5月，PAR-1小分子拮抗剂沃拉帕沙(Vorapaxar)被FDA批准用于预防血栓形成，是目前唯一通过拮抗凝血酶受体活性来治疗血栓的药物(例如，French,S.等，Blood Reviews.29:179-189(2015))。然而，以PAR-1受体为靶标的抗血栓药物常常会导致出血的发生，因此Vorapaxar不能用于脑出血患者。近些年研究发现，相比于拮抗PAR-1，拮抗PAR-4的出血风险相对较低，因此PAR-4小分子拮抗剂被认为可能成为潜在的、更安全有效的抗血栓药物。
PAR-4主要表达于肺、胰腺、甲状腺、睾丸和小肠中，在消化道中适度表达。除了与血栓有关外，PAR-4还参与到其他一些重要环节，如调节血管活性、介导细胞因子、释放炎症介质和调节免疫系统等。PAR-4和G蛋白亚基间信号转导的主要偶联通路是通过G蛋白Gq来激活磷脂酶C(PLC)，导致三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DAG)的产生从而引起细胞内Ca 2+动员以及蛋白激酶C(PKC)的活化。同时，PAR-4能被多种丝氨酸蛋白酶激活，在炎症反应中起到调节水肿(通过激肽释放酶-激肽系统)和募集中性粒细胞的作用。
因此希望开发出对PAR-4的拮抗剂来预防和/或治疗血栓或具有心肌梗死史或外周动脉疾病史的患者用于降低血栓性心血管事件。公开的PAR-4受体的拮抗剂专利申请包括WO2013163241、WO2013163244、WO2013163279、WO2016134450、WO2016138199、WO2017019828、WO2017066661、WO2017066683和WO2017184520等。
为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，本发明将提供一种新型结构的高效PAR-4受体拮抗剂，预防性和治疗性地用于患有与血栓形成(thromboses)、栓塞(embolism)、高凝性(hypercoagulability)或纤维变性改变(fibrotic alteration)有关的患者人群。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000001
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
X为O原子或S原子；
W为O原子或S原子；
环A选自环烷基、芳基和杂芳基；
环B为杂芳基；
R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤 素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 4和R 5相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
R 6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11、-COOR 12、-OR 12、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R 6为
Figure PCTCN2019073815-appb-000002
其中J为共价键或亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11、-COOR 12、-OR 12、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 9和R 10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 9和R 10与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、-COR 11、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 11选自烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 12选自烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2或3；
s为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；且
t为0、1、2或3。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 6为
Figure PCTCN2019073815-appb-000003
其中J为共价键，环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12，且R 9～R 12如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环B为5至10元的杂芳基，优选选自
Figure PCTCN2019073815-appb-000004
或嘧啶基，其中：G为N原子、CR 3或CH；Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH，R 3如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000005
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G为N原子、CR 3或CH；
Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；
环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12；
W、环A、R 1～R 5、R 7、R 9～R 12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式 (IIcc)所示的化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000006
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G为N原子、CR 3或CH；
Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；
Z选自O原子、NR 16和CH 2；
环C选自杂环基、芳基和杂芳基；
R b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基和氨基；
R 16选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-S(O) 2R 11、-COR 11、环烷基和环烷基烷基；
q为0或1；
r为0、1、2或3；
W、环A、R 1～R 5、R 7、R 11、X、n、s、p和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IIaa)所示的化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000007
其中：
G为N原子、CR 3或CH；
Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；
环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12；
W、环C、R 1～R 5、R 7、R 9～R 12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的Y为S原子或CH＝CH。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000008
其中：
环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12；
环A、R 1～R 5、R 7、R 9～R 12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的W为O。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的所述的环A选自苯基、C 3-6环烷基或5至6元的杂芳基，所述的杂芳基任选含有1～3个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子；环A优选选自苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基；更优选选自苯基、吡啶基和噻唑基。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III’)、通式(IV’)或通式(V’)所示的化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000009
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12；
R 1～R 5、R 7、R 9～R 12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IIbb)所示的化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000010
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G为N原子、CR 3或CH；
Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；
环C选自杂环基、芳基和杂芳基；
R 9和R 10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 9和R 10与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、-COR 11、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
W、环A、R 1～R 5、R 7、R 11、X、n、s和p如通式(I)中所定义。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物其中所述的环C选自苯基、5至6元的杂芳基、C 3-8环烷基和3至8元杂环基，所述的杂芳基和杂环基各自任选含有1～3个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子；环C优选选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基和吗啡啉。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 1选自氢原子、烷基和烷氧基，优选为烷氧基，更优选为甲氧基；n为0或1。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 2为氢原子或烷基；R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和烷氧基。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的X为O。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 4和R 5相同或不同，且各自独立地为氢原子。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 7选自氢原子、卤素或烷基。
本发明的典型化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2019073815-appb-000011
Figure PCTCN2019073815-appb-000012
Figure PCTCN2019073815-appb-000013
Figure PCTCN2019073815-appb-000014
Figure PCTCN2019073815-appb-000015
Figure PCTCN2019073815-appb-000016
Figure PCTCN2019073815-appb-000017
Figure PCTCN2019073815-appb-000018
Figure PCTCN2019073815-appb-000019
Figure PCTCN2019073815-appb-000020
Figure PCTCN2019073815-appb-000021
Figure PCTCN2019073815-appb-000022
Figure PCTCN2019073815-appb-000023
Figure PCTCN2019073815-appb-000024
Figure PCTCN2019073815-appb-000025
Figure PCTCN2019073815-appb-000026
Figure PCTCN2019073815-appb-000027
Figure PCTCN2019073815-appb-000028
Figure PCTCN2019073815-appb-000029
Figure PCTCN2019073815-appb-000030
Figure PCTCN2019073815-appb-000031
Figure PCTCN2019073815-appb-000032
Figure PCTCN2019073815-appb-000033
Figure PCTCN2019073815-appb-000034
Figure PCTCN2019073815-appb-000035
Figure PCTCN2019073815-appb-000036
Figure PCTCN2019073815-appb-000037
Figure PCTCN2019073815-appb-000038
Figure PCTCN2019073815-appb-000039
Figure PCTCN2019073815-appb-000040
Figure PCTCN2019073815-appb-000041
Figure PCTCN2019073815-appb-000042
Figure PCTCN2019073815-appb-000043
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种通式(IA)所示化合物：
Figure PCTCN2019073815-appb-000044
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为制备通式(I)的中间体，
其中：
M选自卤素、-OH或-OS(O) 2R 13；
X为O原子或S原子；
环B为杂芳基；
R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R 4和R 5相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
R 13为烷基、氨基、-NR 14R 15或环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2或3；且
s为0、1、2、3或4。
本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IA)所示的化合物，其中所述的环B为5至10元的杂芳基，优选选自
Figure PCTCN2019073815-appb-000045
或嘧啶基，其中：G为N原子、CR 3或CH；Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH。
本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IA)所示的化合物，其为通式(IIA)：
Figure PCTCN2019073815-appb-000046
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
G为N原子、CR 3或CH；
Y为S原子、O原子或CH＝CH；
M、X、R 1～R 5、n和s如通式(IA)中所定义。
本发明的另一方面一个优选的实施例涉及一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(IIIA)、通式(IVA)或通式(VA)：
Figure PCTCN2019073815-appb-000047
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
M、X、R 1～R 5、n和s如通式(IA)中所定义。
本发明的典型中间体包括但不限于：
Figure PCTCN2019073815-appb-000048
Figure PCTCN2019073815-appb-000049
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000050
通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物发生反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
M选自卤素、-OH和-OS(O) 2R 13；
R 13选自烷基、氨基、NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、W、X、R 1～R 7、n、s和p如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000051
通式(IIA)的化合物和通式(IIB)的化合物发生反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
M选自卤素、-OH和-OS(O) 2R 13；
R 13为烷基、氨基、NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环C、W、X、G、Y、R 1～R 5、R 7、R 8、n、s、p和t如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(IIbb)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000052
通式(IIA)的化合物和通式(IIb)的化合物发生反应，得到通式(IIbb)的化合物，
其中：
M选自卤素、-OH和-OS(O) 2R 13；
R 13选自烷基、氨基、-NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳 基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环C、W、X、G、Y、R 1～R 5、R 7、R 9、R 10、n、s和p如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000053
通式(IIIA)的化合物和通式(IIB)的化合物发生反应，得到通式(III)的化合物，
Figure PCTCN2019073815-appb-000054
通式(IVA)的化合物和通式(IIB)的化合物发生反应，得到通式(IV)的化合物，
Figure PCTCN2019073815-appb-000055
通式(VA)的化合物和通式(IIB)的化合物发生反应，得到通式(V)的化合物，
其中：
M选自卤素、-OH和-OS(O) 2R 13；
R 13为烷基、氨基、-NR 14R 15或环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环C、W、X、R 1～R 5、R 7、R 8、n、s、p和t如通式(III)、通式(IV)或通式(V)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于拮抗PAR-4的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其用作PAR-4拮抗剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防血小板聚集的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途，优选地，所述血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防血小板聚集的疾病。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含 其的药物组合物，其用于治疗或预防血栓栓塞性疾病，优选地，所述血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。
本发明的另一方面涉及一种拮抗PAR-4的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防血小板聚集的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防血栓栓塞性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或包含其的药物组合物，优选地，所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞性疾病，静脉心血管血栓栓塞性疾病，脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。
本发明中所述的治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本发明中所述药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂，。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊 基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000056
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000057
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000058
所述环烷基环包括上述环烷基(例如单环、稠环、螺环和桥环环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷 氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8(例如3、4、5、6、7或8)个环原子，其中1～3(例如1、2或3)个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000059
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000060
Figure PCTCN2019073815-appb-000061
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000062
所述杂环基环包括上述杂环基(例如单环、稠环、螺环和桥环杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000063
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000064
Figure PCTCN2019073815-appb-000065
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,3-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、5H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更优选吡唑基或咪唑基。所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019073815-appb-000066
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基独立地任选选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烯基、炔基、巯基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指＝O。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明提供了一种具有通式(I)结构的新型PAR-4拮抗剂，与现有技术中化合物相比溶剂度得到了显著改善，且具有药代吸收好的特性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019073815-appb-000067
M选自卤素、-OH或-OS(O) 2R 13；
R 13选自烷基、氨基、-NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、W、X、R 1～R 7、n、s和p如通式(I)中所定义。当M为卤素或-OS(O) 2R 13时，通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(I)的化合物；
当M和W均为-OH时，通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物，发生Mitsunobu醚化反应，得到通式(I)的化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；
提供Mitsunobu醚化反应条件的试剂包括但不限于三正丁基磷和偶氮二甲酰二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案二
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019073815-appb-000068
M选自卤素、-OH或-OS(O) 2R 13；
R 13选自烷基、氨基、-NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环C、W、X、G、Y、R 1～R 5、R 7、R 8、n、s、p和t如通式(II)中所定义。
当M为卤素或-OS(O) 2R 13时，通式(IIA)的化合物和通式(IIB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(II)的化合物，
当M和W均为-OH时，通式(IIA)的化合物和通式(IIB)的化合物，发生Mitsunobu醚化反应，得到通式(II)的化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；
提供Mitsunobu醚化反应条件的试剂包括但不限于三正丁基磷和偶氮二甲酰二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案三
本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019073815-appb-000069
其中：
M选自卤素、-OH或-OS(O) 2R 13；
R 13选自烷基、氨基、-NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环C、W、X、R 1～R 5、R 7、R 8、n、s、p和t如通式(III)中所定义。
当M为卤素或-OS(O) 2R 13时，通式(IIIA)的化合物和通式(IIB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(III)的化合物，
当M和W均为-OH时，通式(IIIA)的化合物和通式(IIB)的化合物，发生Mitsunobu醚化反应，得到通式(III)的化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；
提供Mitsunobu醚化反应条件的试剂包括但不限于三正丁基磷和偶氮二甲酰二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案四
本发明通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019073815-appb-000070
其中：
M选自卤素、-OH或-OS(O) 2R 13；
R 13选自烷基、氨基、-NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环C、W、X、R 1～R 5、R 7、R 8、n、s、p和t如通式(IV)中所定义。
当M为卤素或-OS(O) 2R 13时，通式(IVA)的化合物和通式(IIB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(IV)的化合物；
当M和W均为-OH时，通式(IVA)的化合物和通式(IIB)的化合物，发生Mitsunobu醚化反应，得到通式(IV)的化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；
提供Mitsunobu醚化反应条件的试剂包括但不限于三正丁基磷和偶氮二甲酰二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
方案五
本发明通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019073815-appb-000071
其中：
M选自卤素、-OH或-OS(O) 2R 13；
R 13选自烷基、氨基、-NR 14R 15和环烷基；
R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环C、W、X、R 1～R 5、R 7、R 8、n、s、p和t如通式(V)中所定义。
当M为卤素或-OS(O) 2R 13时，通式(VA)的化合物和通式(IIB)的化合物在碱性条件下，发生亲核取代反应，得到通式(V)的化合物，
当M和W均为-OH时，通式(VA)的化合物和通式(IIB)的化合物，发生Mitsunobu醚化反应，得到通式(V)的化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、乙酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂，优选为碳酸铯；
提供Mitsunobu醚化反应条件的试剂包括但不限于三正丁基磷和偶氮二甲酰二哌啶、三正丁基磷和N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺或三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP 和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷/乙酸乙酯溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(6-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑1
Figure PCTCN2019073815-appb-000072
第一步
3-(6-甲基吡啶-3-基)苯酚1c
将5-溴-2-甲基吡啶1a(344mg，2.0mmol，上海韶远试剂有限公司)溶于12mL1,4-二氧六环和水混合溶液中(V:V＝5:1)，加入3-羟基苯硼酸1b(276mg，2.0mmol，上海韶远试剂有限公司)、四(三苯基膦)钯(231mg，0.2mmol)、碳酸钠(424mg，4.0mmol)，氩气氛下，加热至90℃，搅拌18小时。冷却反应，加入乙酸乙酯(50mL)， 用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶色谱法以洗脱剂B纯化，得标题化合物1c(300mg)，产率：81％。
MS m/z(ESI):185.9[M+1]
第二步
1-(4-羟基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮1e
将1-(4-苄氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮1d(10g，33.7mmol，采用专利申请“WO2013163244”公开的方法制备而得)溶于200mL的二氯甲烷中，冷却至-78℃，加入五甲基苯(35g，236.1mmol)以及三氯化硼二氯甲烷溶液(1M，50.6mL)，反应40分钟。加入饱和氯化铵(30mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1e(5.6g)，产率：80.5％。
MS m/z(ESI):207.1[M+1]
第三步
2-乙酰基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯1f
将化合物1e(4.48g，21.7mmol)溶于300mL的四氢呋喃中，冷至-20℃，加入叔丁醇钾(2.92g，26mmol)升至0℃搅拌30分钟，再冷至-20℃，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(9.31g，26mmol)，反应30分钟。加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1f(5330mg)，产率：72.5％。
第四步
2-乙酰基-6-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸甲酯1g
将化合物1f(1800mg，5.3mmol)溶于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入醋酸钯(36mg，0.16mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(28mg，0.33mmol)、三乙胺(1200mg，11.9mmol)和甲醇(1.5mL)，一氧化碳气氛下，加热至60℃反应3小时。反应液冷至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1g(1200mg)，产率：90.8％。
MS m/z(ESI):249.1[M+1]
第五步
2-(2-溴乙酰基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸甲酯1h
将化合物1g(1.2g，4.8mmol)溶于30mL干燥的四氢呋喃中的溶液，于-78℃下，缓慢滴加入溶有40mL N,N’-二(三甲基硅基)氨基锂(1M，16.9mL)的干燥的四氢呋喃溶液中，反应1小时后，缓慢滴入三甲基氯硅烷(1830mg，16.8mmol)，继续搅拌2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取(80mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入50mL干燥的四氢呋喃，冷却至-78℃，加入碳酸氢 钠(300mg，1.8mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(860mg，4.8mmol)，搅拌反应0.5小时，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，加入乙酸乙酯萃取(80mL)。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1h(1350mg)，产率：85％。
MS m/z(ESI):327.0[M+1]
第六步
2-(2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-6-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸甲酯1i
将化合物1h(1300mg，3.9mmol)溶于30mL的正丁醇中，加入2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑(1100mg，6.1mmol，上海毕得医药科技有限公司)，加热至90℃，反应12小时。反应冷却至室温后，减压浓缩，得到粗品标题化合物1i(1300mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):408.0[M+1]
第七步
6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯1j
将粗品化合物1i(1300mg，3.2mmol)溶于15mL的甲醇和12mL的二氯甲烷中，加入新制甲醇钠的甲醇溶液(2.1M，3mL)，反应3小时。减压浓缩，使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物1j(260mg)。
MS m/z(ESI):360.1[M+1]
第八步
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲醇1k
将化合物1j(260mg，0.72mmol)溶于20mL的四氢呋喃中，氩气氛下，冷至0℃，滴入二异丁基氢化铝(1M，3.6mL)，继续搅拌反应30分钟；加入10mL饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物1k(175mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):331.8[M+1]
第九步
6-(4-(氯甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑1l
将化合物1k(130mg，0.4mmol)溶于30mL二氯甲烷中，滴入氯化亚砜(0.8mL)，搅拌反应10分钟。加入8mL水，有机相用水洗涤(8mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物1l(130mg)，产率：94.7％。
MS m/z(ESI):350.1[M+1]
第十步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(6-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑1
将化合物1l(30mg，86μmol)和化合物1c(20mg，108μmol)溶于5mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(150mg，450μmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，制得标题化合物1(8mg)，产率： 18％。
MS m/z(ESI):499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),7.89(s,1H),7.82(d,1H),7.39(t,1H),7.27(s,1H),7.21(s,1H),7.17(d,1H),7.11(s,1H),7.04(d,2H),6.98(s,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.88(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例2
6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)烟腈2
Figure PCTCN2019073815-appb-000073
第一步
6-(3-羟基苯基)烟腈2b
将6-溴烟腈2a(730mg，3.9mmol，上海韶远试剂有限公司)溶于12mL 1,4-二氧六环和水混合溶液中(V:V＝5:1)，再将1b(606mg，4.4mmol，萨恩化学技术(上海)有限公司)，四(三苯基膦)钯(233mg，0.2mmol)和碳酸钠(847mg，7.9mmol)加入上述反应体系，氩气氛下，油浴加热至90℃，搅拌反应18小时。冷却反应，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗涤(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题化合物2b(500mg)，产率：63％。
MS m/z(ESI):196.9[M+1]
第二步
6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)烟腈2
将化合物1l(30mg，86μmol)和化合物2b(26mg，132μmol)溶于5mL N,N’- 二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(140mg，430μmol)，升温至50℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2(6mg)，产率：13.7％。
MS m/z(ESI):510.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.94-8.94(s,1H),8.01-7.98(dd,1H),7.90(s,1H),7.84-7.82(d,1H),7.76(s,1H),7.64-7.62(d,1H),7.45-7.41(t,1H),7.16-7.13(m,2H),7.04-7.00(m,2H),5.36(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例3
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑3
Figure PCTCN2019073815-appb-000074
第一步
3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯酚3b
将2-溴-5-甲氧基吡嗪3a(189mg，1.00mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于6mL 1,4-二氧六环和水混合溶液中(V:V＝5:1)，依次加入3-羟基苯硼酸1b(138mg，1.00mmol)，四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)，碳酸钠(212mg，2.00mmol)，在氩气保护下，100℃搅拌16小时。冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3b(190mg)，产率：94％。
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑3
将化合物1l(30mg，86μmol)和化合物3b(21mg，103μmol)溶于5mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(140mg，430μmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3(5mg)，产率：11.3％。
MS m/z(ESI):516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.51(d,1H),8.30(d,1H),7.89(s,1H),7.64-7.63(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.41-7.37(t,1H),7.12(s,1H),7.07-7.03(m,2H),7.00(m,1H),5.35(s,2H),4.22(s,3H),4.02(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例4
6-(4-(((2-(4-氯苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑4
Figure PCTCN2019073815-appb-000075
第一步
2-(4-氯苯基)吡啶-4-酚4c
在氩气氛下，将2-氯-4-羟基吡啶4a(500mg，3.86mmol，阿达玛斯试剂有限公司)溶于15mL二氧六环中，加入3mL水，搅拌，加入4-氯苯硼酸4b(603mg，3.86mmol，韶远科技(上海)有限公司)，碳酸钠(226mg，2.13mmol)，四(三苯基膦)钯(41mg，0.04mmol)，100℃反应2小时。反应液浓缩得残余物，使用柱层析以 展开剂体系A纯化得到标题化合物4c(100mg)，产率：13％。
MS m/z(ESI):206.0[M+1]
第二步
6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-羧酸甲酯4d
将化合物1h(3.5g，10.7mmol)溶于150mL的异丙醇中，加入2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(2.5g，21.7mmol，韶远科技(上海)有限公司)，加热至100℃，反应12小时，130℃反应4小时。反应冷却至室温后，过滤，异丙醇洗，抽干得标题化合物4d(2.5g)，产率：68％
MS m/z(ESI):344.0[M+1]
第三步
(6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲醇4e
将化合物4d(2.5g，7.28mmol)溶于80mL四氢呋喃中，搅拌反应液澄清，冷至-20℃，滴加二异丁基氢化铝(1.0M，36.82mmol)，继续反应1小时，在-20℃下滴加甲醇10mL淬灭反应，滴加1N的盐酸70mL加水40mL，过滤，得到标题化合物4e(2g)，产率：87.1％
MS m/z(ESI):315.6[M+1]
第四步
6-(4-(((2-(4-氯苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑4
在氩气氛下，将化合物4c(25.4mg，0.12mmol)溶于12mL四氢呋喃中，搅拌，加入化合物4e(30mg，0.09mmol)，三正丁基磷(57mg，0.28mmol)，加热到40℃，加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(49mg，0.28mmol，韶远科技(上海)有限公司)，40℃反应2小时。向反应液中加水15mL，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物4(35mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):503.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(d,1H),8.05(s,1H),7.93(d,2H),7.45(d,2H),7.34(s,1H),7.14(s,1H),7.06(s,1H),6.95(d,2H),5.42(s,2H),3.89(s,3H),2.74(s,3H)。
实施例5
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑5
Figure PCTCN2019073815-appb-000076
第一步
4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-酚5c
在氩气氛下，将3-溴苯酚5a(500mg，2.89mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)溶于1,4-二氧六环/水混合溶液中(V:V＝5:1)中，再将(4-甲氧基苯基)硼酸5b(440mg，2.90mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)，四三苯基膦钯(167mg，0.15mmol)和碳酸钠(613mg，5.78mmol)加入上述反应体系；油浴加热至90℃，并于此温度下搅拌反应18小时。冷却反应，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物5c(300mg)，产率：51.8％。
MS m/z(ESI):201.2[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑5
在氩气氛下，将化合物1k(30mg，0.09mmol)，化合物5c(28mg，0.14mmol)和三正丁基磷(28mg，0.14mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，再将偶氮二甲酰二哌啶(69mg，0.27mmol)加入上述反应体系，保持室温下反应1小时。加入10mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5(15mg)，产率：32.3％。
MS m/z(ESI):514.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.52(d,2H),7.30(t,1H),7.22(s,1H), 7.14(d,1H),7.03(s,1H),6.99-6.95(m,5H),5.31(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)。
实施例6
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基噻唑-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑6
Figure PCTCN2019073815-appb-000077
第一步
3-(2-甲基噻唑-5-基)苯酚6b
在氩气氛下，将化合物6a(356mg，2.0mmol，韶远科技(上海)有限公司)和化合物1b(276mg，2.00mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于10mL的1,4-二氧六环和2mL水中，依次加入四(三苯基膦)钯(116mg，100.4umol)，碳酸钾(424mg，4.00mmol)，100℃反应16小时。向反应液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物6b(400mg)，产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):192.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基噻唑-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑6
在氩气氛下，将化合物1k(24mg，0.07mmol)，化合物6b(15mg，0.08mmol)和三正丁基磷(30mg，0.15mmol)溶于4mL的四氢呋喃中，再将偶氮二甲酰二哌啶(37mg，0.15mmol)加入上述反应体系，保持室温下反应1小时。加入10mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，制得标题化合物6(20mg)，产率：55.1％。
MS m/z(ESI):505.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.29(t,1H),7.16(d,1H),7.11(d,2H),7.02(s,1H),6.95(d,2H),5.28(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H),2.73(s,3H)。
实施例7
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑7
Figure PCTCN2019073815-appb-000078
第一步
3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯酚7b
在氩气氛下，将2-溴-5-甲氧基嘧啶7a(189mg，1.00mmol，上海毕得医药科技有限公司)和化合物1b(138mg，1.00mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环和1mL水中，再加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)和碳酸钠(212mg，2.00mmol)，100℃反应18小时。向反应液中加10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物7b(180mg)，产率：89％。
MS m/z(ESI):203.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑7
将化合物1k(24mg，0.072mmol)和化合物7b(15mg，0.074mmol)溶于4mL四氢呋喃，依次加入三丁基膦(29mg，0.14mmol)，偶氮二甲酰二哌啶(36mg，0.14mmol)，搅拌反应1小时，20℃搅拌1小时。向反应液中加10mL水，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物7(10mg)，产率：27％。
MS m/z(ESI):516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(s,2H),8.07-8.13(m,1H),7.95-8.03(m,1H),7.89 (s,1H),7.35-7.44(m,1H),7.15(s,1H),7.08-7.13(m,1H),7.03(s,2H),5.37(s,2H),4.21(s,3H),3.97(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例8
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑8
Figure PCTCN2019073815-appb-000079
第一步
3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯酚8b
在氩气氛下，将化合物5a(453mg，2.62mmol)溶于1,4-二氧六环/水混合溶剂中(V：V＝5:1)。加入(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸8a(467mg，3.0mmol，上海毕得医药科技有限公司)，四(三苯基膦)钯(150mg，129.81umol)和碳酸钾(2M，2.64mL)，油浴90℃搅拌反应18小时。冷却反应，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到目标产物8b(522mg)，产率：98.6％。
MS m/z(ESI):203.3[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑8
在氩气氛下，将化合物1k(29mg，0.09mmol)，化合物8b(30mg，0.15mmol)和三正丁基磷(60mg，0.30mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，再将偶氮二甲酰二哌 啶(70mg，0.28mmol)加入上述反应体系，保持室温下反应1小时。加入10mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，制得标题化合物8(18mg)，产率：39.9％。
MS m/z(ESI):516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(s,2H),7.89(s,1H),7.40(t,1H),7.16(s,1H),7.13(s,1H),7.12(d,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.98(s,1H),5.32(s,2H),4.22(s,3H),4.07(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例9
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑9
Figure PCTCN2019073815-appb-000080
第一步
5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-酚9b
在氩气氛下，将5-溴-3-羟基吡啶9a(300mg，1.72mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)溶于1,4-二氧六环/水混合溶剂中(V:V＝5:1)中，再将化合物5b(263mg，1.73mmol)，四三苯基膦钯(100mg，0.09mmol)和碳酸钠(366mg，3.45mmol)加入上述反应体系；油浴加热至90℃，并于此温度下搅拌反应18小时。冷却反应，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A 纯化，得到标题化合物9b(230mg)，产率：66.3％。
MS m/z(ESI):202.2[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑9
在氩气氛下，将化合物1k(24mg，0.07mmol)，化合物9b(15mg，0.07mmol)和三正丁基磷(45mg，0.22mmol)溶于15mL的四氢呋喃中，再将偶氮二甲酰二哌啶(56mg，0.22mmol)加入上述反应体系，保持室温下反应1小时。加入10mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，制得标题化合物9(26mg)，产率：69.8％。
MS m/z(ESI):515.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.44(d,1H),8.35(d,1H),7.89(s,1H),7.50(d,2H),7.44(s,1H),7.10(s,1H),7.04-6.97(m,4H),5.36(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)。
实施例10
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑10
Figure PCTCN2019073815-appb-000081
第一步
6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-4-酚10c
在氩气氛下，将2-溴-4-羟基吡啶10a(400mg，2.30mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)溶于1,4-二氧六环和水混合物溶剂中(V＝5:1)中，再将(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸10b(387mg，2.53mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)，四三苯基膦钯(133mg，0.12mmol)和碳酸钠(488mg，4.60mmol)加入上述反应体系；油浴加热至90℃，并于此温度下搅拌反应18小时。冷却反应，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物10c(200mg)，产率：43.0％。
MS m/z(ESI):203.2[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((6'-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑10
在氩气氛下，将化合物1k(25mg，0.07mmol)，化合物10c(16mg，0.08mmol)和三正丁基磷(46mg，0.22mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，再将N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(39mg，0.22mmol)加入上述反应体系，保持室温下反应1小时。加入10mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，制得标题化合物10(15mg)，产率：38.6％。
MS m/z(ESI):516.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.89(d,1H),8.47(d,1H),8.43(s,1H),8.39(dd,1H),7.66(d,1H),7.21(s,1H),7.18(s,1H),7.07-6.05(m,2H),6.91(d,1H),5.53(s,2H),4.21(s,3H),3.91(s,3H),3.83(s,3H)。
实施例11
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑11
Figure PCTCN2019073815-appb-000082
Figure PCTCN2019073815-appb-000083
第一步
2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-酚11b
将化合物10a(120mg，0.69mmol)，2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻唑11a(156mg，0.69mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于5mL1,4-二氧六环和1mL水的混合溶剂中，依次加入四(三苯基膦)钯(40mg，0.035mmol)，碳酸钠(146mg，1.38mmol)，氩气保护下，封管反应，80℃反应16小时，TLC点板原料未反应完，升温至100℃反应2小时，反应液变成棕色。向反应液中加20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得残余物柱层析，以展开剂体系A纯化，得到标题化合物11b(35mg)，产率：26％。
MS m/z(ESI):193.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑11
将化合物1k(52mg，0.15mmol)，化合物11b(30mg，0.15mmol)溶于8mL四氢呋喃，依次加入三丁基膦(158mg，0.78mmol)，N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(161mg，0.94mmol，韶远科技(上海)有限公司)，在35℃下，搅拌1小时。向反应液中加入30mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得残余物柱层析，以展开剂体系A纯化，得到标题化合物11(30mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI):506.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.43(s,1H),8.33-8.39(m,2H),7.66-7.72(m,1H)，7.19-7.25(m,1H),7.17(s,1H),7.06-7.09(m,1H),7.02(dd,1H),5.51(s,2H),4.21(s,3H),3.84(s,3H),2.67(s,3H)。
实施例12
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑12
Figure PCTCN2019073815-appb-000084
第一步
5-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-酚12c
依次加入5-甲基-2-氰基吡啶12a(1.18g，10.0mmol，上海毕得医药科技有限公司)，硫代乳酸12b(1.06g，10.0mmol，安耐吉化学有限公司)，吡啶(198mg，2.50mmol)，100℃反应2小时，析出大量固体冷却至室温，加入乙醇打浆，过滤，得到标题化合物12c(950mg)，产率：46％。
MS m/z(ESI):207.1[M+1]
第二步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑12
将化合物1k(24mg，0.072mmol)，化合物12c(16mg，0.078mmol)溶于5mL无水四氢呋喃，依次加入三丁基膦(24mg，0.119mmol)，偶氮二甲酰胺(20mg，0.116mmol)，搅拌反应1小时，加10mL水淬灭，乙酸乙酯提取(10mL×2)，合并有机相，减压浓缩，所得残余物柱层析，以展开剂体系B纯化，得到标题化合物12(20mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI):520.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(s,1H),7.98-8.07(m,1H),7.88(s,1H),7.50-7.67(m,1H),7.18(s,1H),7.01(s,2H),5.61(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),2.38(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例13
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮13
Figure PCTCN2019073815-appb-000085
第一步
1-丙基哌嗪13d
将哌嗪(9.68g，112.38mmol)溶于50mL乙醇中，再将1-溴丙烷(3.07g，24.96mmol，上海泰坦科技股份有限公司)和三乙胺(2.53g，25.00mmol)加入上述反应体系，油浴加热至80℃，并于此温度下搅拌反应18小时。冷却反应，加入50mL水，再用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物13d(1.8g)，产率：12.5％。
MS m/z(ESI):129.3[M+1]
第二步
3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸叔丁酯13b
在氩气氛下，将化合物(4-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸13a(2.6g，11.71mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)溶于1,4-二氧六环/水的混合溶剂中(V:V＝100mL/20mL)中，再将化合物5a(2g，11.56mmol，上海毕得医药科技有限公司)，四三苯基膦钯(670mg，0.58mmol)和碳酸钠(2.5g，23.59mmol)加入上述反应体系；油浴加热至100℃，并于此温度下搅拌反应18小时。冷却反应，向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，使用柱层析以展开剂体系D纯化，得到标题化合物13b(2.5g)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI):269.0[M-1]
第三步
3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸13c
将化合物13b(1.95g，7.21mmol)溶于20mL二氯甲烷中，再将三氟醋酸(9g， 78.93mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)加入上述反应体系；室温下搅拌反应2小时。减压浓缩得到标题化合物13c(1.6g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):213.2[M-1]
第四步
(3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮13e
将化合物13c(120mg，0.56mmol)和化合物13d(110mg，0.86mmol)溶于10mL N,N’-二甲基甲酰胺中，再将1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(160mg，0.84mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)，1-羟基苯并三氮唑(114mg，0.84mmol)和三乙胺(170mg，1.68mmol)加入上述反应体系；室温下搅拌反应18小时。减压除去大部分溶剂，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物13e(110mg)，产率：60.5％。
MS m/z(ESI):325.3[M+1]
第五步
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮13
在氩气氛下，将化合物13e(32mg，0.1mmol)溶于10mL四氢呋喃中，搅拌，加入化合物4e(30mg，0.09mmol)，三正丁基磷(60mg，0.29mmol)，加热到40℃，再将偶氮二甲酰二哌啶(72mg，0.28mmol,少元科技(上海)有限公司)，40℃反应2小时。向反应液中加水15mL，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物13(10mg)，产率：16.9％。
MS m/z(ESI):622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.62(d,2H),7.47(d,2H),7.45-7.38(m,1H),7.24(s,1H),7.20-7.17(m,2H),7.05-7.03(m,2H),6.99(s,1H),5.33(s,2H),4.10-3.60(m,7H),3.40-3.38(m,2H),2.90-2.46(m,7H),1.29-1.23(m,2H),0.94(t,3H)。
实施例14
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮14
Figure PCTCN2019073815-appb-000086
第一步
6-(3-羟基苯基)烟酸甲酯14b
将6-溴烟酸甲酯14a(500mg，2.3mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)溶于30mL 1,4-二氧六环和水混合溶液中(V:V＝10:1)，加入化合物1b(323mg，2.3mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)，四(三苯基膦)钯(134mg，0.1mmol)，碳酸钠(492mg，4.6mmol)，氩气氛下，加热至100℃，搅拌4小时。冷却反应，加20mL水淬灭，加入乙酸乙酯和甲醇混合溶液萃取(V:V＝10:1)(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶色谱法以洗脱剂B纯化，得标题化合物14b(400mg)，产率：75.2％。
MS m/z(ESI):230.2[M+1]
第二步
6-(3-羟基苯基)烟酸14c
将化合物14b(400mg，1.7mmol)溶于15mL甲醇、四氢呋喃和水混合溶液中(V:V:V＝1:1:1)，加入氢氧化钠(209mg，5.2mmol)，反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物14c(300mg)，产率：79.9％。
MS m/z(ESI):214.2[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-羟基苯基)吡啶-3-基)甲酮14e
将化合物14c(100mg，0.46mmol)，1-乙基哌嗪14d(53mg，0.46mmol，泰坦试剂(上海)科技有限公司)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(78mg，0.51mmol)，1-羟基苯并三唑(98mg，0.51mmol)以及三乙胺(141mg，1.39mmol)溶于2mL的N,N’-二甲基甲酰胺中，反应2小时。加入10mL水淬灭，析出类白色固体，过滤，滤饼用正己烷(10mL×3)洗，得到标题化合物14e(100mg)，产率：69.1％。
MS m/z(ESI):312.2[M+1]
第四步
6-(4-(氯甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑14f
将化合物4e(302mg，0.96mmol)溶于10mL二氯甲烷中，0℃下滴入氯化亚砜(1.0mL)，室温搅拌反应1.5小时。旋干，加入二氯甲烷和正己烷混合溶液中(V:V＝1:4)，析出固体，过滤得到标题化合物14f(300mg)，产率：93.8％。
MS m/z(ESI):334.1[M+1]
第五步
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮14
将化合物14e(47mg，0.15m mol)和化合物14f(50mg，0.15mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(146mg，0.45mmol)，搅拌反应16小时。加5mL水淬灭，加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V:V＝10:1,10mL×3)萃取，有机相合并后，10mL食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物14(5mg)，产率：5.5％。
MS m/z(ESI):609.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.73(s,1H),8.02(s,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.43(s,1H),7.61(d,1H),7.41(t,1H),7.18(s,1H),7.11(dd,1H),7.03(s,1H),7.00(s,1H),5.36(s,2H),3.88(s,3H),3.57-3.62(m,4H),2.73(s,3H),2.52-2.63(m,6H),1.13-1.16(m,3H)。
实施例15
(S)-(3-(羟甲基)吗啡啉基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮15
Figure PCTCN2019073815-appb-000087
第一步
(S)-(3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(羟基甲基)吗啡啉基)甲酮15b
化合物13c(214mg,999.0umol)和化合物15a(120mg，1.02mmol，上海皓元医药科技有限公司)，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)(287mg,1.4971mmol)，1-羟基苯并三唑(228mg，1.50mmol)和三乙胺(303mg，2.99,mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺。室温搅拌16小时，反应液减压浓缩。向反应液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶色谱法以洗脱体系A纯化所得残余物，制得标题化合物15b(210mg)，收率67.1％。
MS m/z(ESI):314.1[M+1]
第二步
(S)-(3-(羟甲基)吗啡啉基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮15
在氩气氛下，将化合物1k(33mg，0.10mmol)，化合物15b(33mg，0.11mmol)和三正丁基磷(60mg，0.30mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，再将偶氮二甲酰胺(51mg，0.30mmol)加入上述反应体系，加热至40℃反应2小时。加入10mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，制得标题化合物15(10mg)，产率：16.0％。
MS m/z(ESI):627.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.36(t,1H),7.24(s,1H),7.18(d,2H),7.06-6.97(m,3H),5.32(s,2H),4.22(s,3H),4.23-3.60(m,9H),3.87(s,3H)。
实施例16
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮16
Figure PCTCN2019073815-appb-000088
第一步
5-溴-2-甲基苯酚16b
将4-溴-2-甲氧基-1-甲基苯16a(1000mg，4.97mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于20mL的二氯甲烷中，氩气保护下，将三溴化硼(12500mg，49.9mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入上述反应体系，室温度下搅拌反应1小时。冰浴冷却反应，5mL甲醇淬灭反应，用水洗(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得类白色固体，得到标题化合物16b(820mg)，产率：88.2％。
MS m/z(ESI):185.1[M-1],187.1[M-1]
第二步
3'-羟基-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯16c
在氩气氛下，将化合物16b(400mg，2.14mmol)溶于1,4-二氧六环/水混合溶剂中(V＝10mL/2mL)中，再将13a(475mg，2.14mmol，毕得试剂(上海)科技有限公司)，四三苯基膦钯(124mg，0.11mmol)和碳酸钠(455mg，4.29mmol)加入上述反应体系；油浴加热至90℃，并于此温度下搅拌反应18小时。冷却反应，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水 硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物16c(200mg)，产率：32.9％。
MS m/z(ESI):229.2[M-56+1]
第三步
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯16d
将化合物16c(86mg，0.30mmol)和化合物14f(100mg，0.30mmol)溶于8mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(293mg，0.90mmol)，搅拌反应18小时。加5mL水淬灭，加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V:V＝10:1,10mL×3)萃取，有机相合并后，10mL食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物16d(140mg)，产率：80.3％。MS m/z(ESI):581.9[M+1]
第四步
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-羧酸16e
将化合物16d(140mg，0.24mmol)溶于10mL的二氯甲烷中，在冰浴冷却下，将三氟醋酸(2.74g，24.03mmol)加入上述体系，并在冰浴下搅拌反应2小时。减压浓缩，制得标题化合物16e(150mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):526.2[M+1]
第五步
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮16
将化合物16e(35mg，0.07mmol)和化合物14d(10mg，0.09mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，室温下将化合物2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(20mg，0.09mmol)和N,N’-二异丙基乙基胺(23mg，0.18mmol)，依次加入上述体系，室温下搅拌反应18小时。减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物16(14mg)，产率：33.8％。
MS m/z(ESI):622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.03(s,1H),7.59(d,2H),7.46(d,2H),7.24(d,1H),7.16-7.14(m,3H),7.03(s,2H),5.35(s,2H),3.88(m,5H),3.60(m,2H),2.73(s,3H),2.56-2.50(m,6H),2.35(s,3H),1.16-1.14(m,3H)。
实施例17
(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-氟-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮17
Figure PCTCN2019073815-appb-000089
第一步
5-溴-2-氟苯酚17b
将4-溴-1-氟-2-甲氧基苯17a(430mg，2.10mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)溶于10mL二氯甲烷，氩气氛下，0℃下加入22mL三溴化硼(1M，韶远试剂(上海)科技有限公司)，室温反应18小时。0℃下加入5mL甲醇淬灭，再加入10mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题化合物17b(395mg)，产率：98.6％。
MS m/z(ESI):189.1,191.1[M-1]
第二步
4'-氟-3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-羧酸叔丁酯17c
将化合物13a(384mg，1.73mmol)和化合物17b(300mg，1.57mmol)溶于25mL无水乙醇和甲苯的混合溶液中(V:V＝2:3)，加入3mL碳酸钾水溶液(2M)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(57mg，0.08mmol)，氩气氛下，回流反应16小时。反应液减压浓缩，使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物17c(195mg)，产率：43.1％。
MS m/z(ESI):287.0[M-1]
第三步
4'-氟-3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-羧酸17d
将化合物17c(190mg，0.66mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入10mL二氯甲烷洗，得到标题化合物17d(151mg)，产率：98.7％。
MS m/z(ESI):231.1[M-1]
第四步
(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-氟-3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮17e
将化合物17d(40mg，0.17mmol)和化合物14d(24mg，0.17mmol)溶于2mL N,N’-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)，1-羟基苯并三唑(28mg，0.21mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物17e(38mg)，产率：67.2％。
MS m/z(ESI):329.2[M+1]
第五步
(4-乙基哌嗪-1-基)(4'-氟-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮17
将化合物17e(16mg，0.05m mol)和化合物14f(20mg，0.06mmol)溶于2mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(48mg，0.15mmol)，搅拌反应18小时。减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物17(23mg)，产率：75.4％。
MS m/z(ESI):626.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.47(s,1H),7.69(d,2H),7.61(d,1H),7.40(d,2H),7.32-7.25(m,3H),7.17(s,1H),7.02(s,1H),5.52(s,2H),3.79(s,3H),3.57(brs,2H),3.25(brs,2H),2.71(s,3H),2.31-2.32(m,6H),0.97(t,3H)。
实施例18
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-5-基)甲酮18
Figure PCTCN2019073815-appb-000090
第一步
(2-氯嘧啶-5-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮18b
将2-氯嘧啶-5-甲酸18a(800mg，5.04mmol，南京药石科技股份有限公司),化合物14e(576mg，5.04mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸 酯(2.5g，6.57mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加完搅拌反应2小时。加水稀释(100mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和氯化铵洗涤有机层(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。所得残余物柱层析，以展开剂体系A(纯化，得到标题化合物18b(315mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI):255.1[M+1]
第二步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-羟基苯基)嘧啶-5-基)甲酮18c
将化合物18b(79mg，0.31mmol)，化合物1b(43mg，0.31mmol)溶于10mL1,4-二氧六环和2mL水的混合溶剂中，依次加入四(三苯基膦)钯(18mg，0.015mmol)，碳酸钠(65mg，0.61mmol)，氩气保护下100℃搅拌反应18小时。降温后浓缩干，所得残余物柱层析，以展开剂体系A纯化，得到标题化合物18c(50mg)，产率：52％。
MS m/z(ESI):313.1[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)嘧啶-5-基)甲酮18
将化合物14f(51mg，0.15mmol)和化合物18c(34mg，0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，加入碳酸铯(106mg，0.32mmol)，搅拌反应15小时。向反应液中加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，所得残余物柱层析，以展开剂体系A纯化，得到标题化合物18(40mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):610.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.95(s,2H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),8.04(d,1H),7.45-7.56(m,1H),7.25-7.33(m,1H),7.22(s,1H),7.16-7.20(m,1H),7.02-7.08(m,1H),5.46(s,2H),3.83(s,3H),3.52-3.71(m,2H),3.35-3.52(m,2H),2.74(s,3H),2.25-2.48(m,6H),1.01(t,3H)。
实施例19
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲酮19
Figure PCTCN2019073815-appb-000091
Figure PCTCN2019073815-appb-000092
第一步
2-(3-羟基苯基)噻唑-5-甲酸甲酯19b
在氩气氛下，将2-溴噻唑-5-羧酸甲酯19a(200mg，0.09mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)和化合物1b(186mg，1.35mmol，韶远试剂(上海)科技有限公司)溶于乙二醇二甲醚/乙醇的混合物溶剂(V＝5mL/5mL)中，将四三苯基膦钯(105mg，0.09mmol)和碳酸钠(287mg，2.71mmol)加入上述反应体系；油浴加热至100℃，并于此温度下搅拌反应16小时。冷却反应，加入20mL二氯甲烷稀释反应，过滤，滤液减压浓缩，再用30mL二氯甲烷溶解后，再次过滤，减压浓缩，然后用3mL的甲醇打浆，干燥后得到标题化合物19b(60mg)，产率：28.3％。
MS m/z(ESI):236.1[M+1]
第二步
2-(3-羟基苯基)噻唑-5-羧酸19c
将化合物19b(60mg，0.26mmol)溶于5mL甲醇中，再将氢氧化钠(102mg，2.55mmol)溶于2.5mL水中后，加入到上述反应体系中，室温下搅拌反应2小时。减压除去大部分甲醇，向剩余残渣中加入10mL水，然后加入1M盐酸至反应液pH为2～3，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，得到标题化合物19c(41mg)，产率：72.7％。
MS m/z(ESI):222.1[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-羟基苯基)噻唑-5-基)甲酮19d
将化合物19c(40mg，0.18mmol)和化合物14d(21mg，0.18mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，室温下将化合物2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(83mg，0.22mmol)和N,N’-二异丙基乙基胺(117mg，0.09mmol)，依次加入上述体系，室温下搅拌反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物19d(58mg)，产物不经纯化直接进行一下步反应。
MS m/z(ESI):318.2[M+1]
第四步
(4-乙基哌嗪-1-基)(2-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-5-基)甲酮19
将化合物19d(20mg，0.06mmol)和化合物14f(27mg，0.08mmol)溶于2mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(62mg，0.19mmol)，搅拌反应18小时。加5mL水淬灭，加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V:V＝10:1,10mL×3)萃取，有机相合并后，10mL食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物19(7mg)，产率：18.1％。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.65(s,1H),7.54(d,1H),7.36(t,1H),7.15(s,1H),7.11(d,1H),7.03(s,1H),6.98(s,1H),5.33(s,2H),3.88-3.83(m,7H),2.72(s,3H),2.56-2.49(m,6H),1.14(t,3H)。
实施例20
(4-乙基哌嗪-1-基)(5-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-2-基)甲酮20
Figure PCTCN2019073815-appb-000093
第一步
(5-溴噻唑-2-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮20b
在氩气氛下，将5-溴噻唑-2-羧酸20a(250mg，1.20mmol，南京药石科技股份有限公司)溶于12mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，室温下加入化合物14d(150mg，1.31mmol)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(503mg，1.32mmol，韶远科技(上海)有限公司)，N,N-二异丙基乙胺(465mg，3.59mmol)，四(三苯基膦)钯(41mg，0.04mmol)，室温搅拌4小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物20b(260mg)，产率：71.2％。
第二步
(4-乙基哌嗪-1-基)(5-(3-羟基苯基)噻唑-2-基)甲酮20c
在氩气氛下，将化合物20b(200mg，0.65mmol)溶于6mL 1,4-二氧六环中，加 入1.5mL水，搅拌，加入化合物1b(109mg，0.78mmol)，碳酸钠(139mg，1.31mmol)和四(三苯基膦)钯(45mg，0.04mmol)，在120℃微波反应0.6小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物20c(100mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):318.0[M+1]
第三步
(4-乙基哌嗪-1-基)(5-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并
呋喃-4-基)甲氧基)苯基)噻唑-2-基)甲酮20
在氩气氛下，将化合物20b(30mg，0.094mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，室温下加入化合物14f(35mg，0.105mmol)，碳酸铯(93mg，0.28mmol)，室温反应12小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物20(18mg)，产率：31％。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.32(d,1H),7.24(s,1H),7.19(d,1H),7.15(s,1H),7.03(s,2H),6.97(s,1H),5.30(s,2H),4.45-4.55(m,2H),3.67(s,3H),2.73(s,3H),2.55-2.65(m,4H),1.58-1.60(m,4H),1.20(s,3H)。
实施例21
(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲酮21
Figure PCTCN2019073815-appb-000094
第一步
4-(4-羟基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯21a
在氩气氛下，将化合物10a(400mg，2.30mmol)溶于1,4-二氧六环和水混合物溶剂中(V＝5:1)中，再将化合物13a(561mg，2.53mmol)，四三苯基膦钯(133mg，0.12mmol)和碳酸钠(488mg，4.60mmol)加入上述反应体系；油浴加热至90℃，并于此温度下搅拌反应18小时。冷却反应，加入乙酸乙酯(50mL)，用水洗(50mL)， 用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，制得标题化合物21a(1.06g)，产率：78.2％。
MS m/z(ESI):272.2[M+1]
第二步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯21b
将化合物21a(80mg，0.29m mol)和化合物14f(130mg，0.35mmol)溶于6mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(288mg，0.88mmol)，搅拌反应16小时。加10mL水淬灭，加10mL饱和氯化铵水溶液，过滤，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物21b(148mg)，产率：88.3％。
MS m/z(ESI):569.2[M+1]
第三步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酸21c
将化合物21b(140mg，025mmol)溶于5mL二氯甲烷中，再将三氟醋酸(1.68g，14.73mmol)加入上述反应体系；室温下搅拌反应2小时。减压浓缩得到标题化合物21c(154mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):513.1[M+1]
第四步
(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲酮21
将化合物21c(40mg，0.06mmol)和化合物14d(11mg，0.10mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，室温下将化合物2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(25mg，0.07mmol)和N,N’-二异丙基乙基胺(24mg，0.19mmol)，依次加入上述体系，室温下搅拌反应18小时。减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，制得标题化合物21(20mg)，产率：51.5％。
MS m/z(ESI):609.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,1H),8.04(s,1H),7.99(d,2H),7.49(d,2H),7.35(d,1H),7.14(s,1H),7.05(d,1H),6.96(d,1H),6.90(dd,1H),5.38(s,2H),3.88(s,7H),2.74(s,9H),1.27(d,3H)。
实施例22
(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮22
Figure PCTCN2019073815-appb-000095
第一步
4-氰基苯甲酸甲酯22b
将4-氰基苯甲酸22a(521mg，3.5411mmol)溶于10mL甲醇，滴加氯化亚砜(842mg，7.08mmol，513.4uL)，加热至回流16小时，浓缩得粗品22b(532mg)，不经纯化直接用于下一步。
第二步
4-(4-羟基-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯22c
依次加入化合物22b(564mg，3.5mmol)，化合物12b(371mg，3.5mmol)，吡啶(755mg，9.5mmol)，100℃反应16小时，析出大量固体冷却至室温，加入乙醇打浆，过滤，制得标题化合物22c(532mg)，产率：61.0％。
MS m/z(ESI):250.1[M+1]
第三步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯22d
将化合物22c(59mg，0.24m mol)和化合物14f(80mg，0.24mmol)溶于5mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(234mg，0.72mmol)和碘化钾(79mg，0.48mmol)，加热至60℃，搅拌反应20分钟。减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物22d(100mg)，产率：76.3％。
MS m/z(ESI):547.1[M+1]
第四步
4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸22e
将化合物22d(100mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合物溶剂中(V:V:V＝2:3:5，10mL)，室温下加入氢氧化锂一水合物(76mg，1.81mmol)，室温搅拌1小时。1M盐酸调节反应液pH为2～3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得化合物22e(97mg)，不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):533.1[M+1]
第五步
(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮22
将化合物22e(40mg，0.08mmol)和化合物13d(19mg，0.15mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，再将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(21mg，0.09mmol)和N,N’-二异丙基乙基胺(97mg，0.75mmol)加入上述反应体系；室温下搅拌反应0.5小时。向反应液中加100mL水，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和氯化铵洗涤(100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物，使用柱层析以展开剂体系A纯化，制得标题化合物22(40mg)，产率：82.9％。
MS m/z(ESI):643.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.92(d,2H),7.48-7.42(m,2H),7.22(d,1H),7.03-6.99(m,2H),5.61(s,2H),3.87(s,7H),2.61-2.82(m,9H),2.30(s,3H),0.98(t,3H)。
实施例23
4-((6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)吗啡啉23
Figure PCTCN2019073815-appb-000096
第一步
4-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吗啡啉23c
在氩气氛下，将2-溴-5-醛基吡啶23a(930mg，5mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于12mL二氯甲烷中，加入吗啡啉23b(436mg，5mmol)，室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)，室温反应5小时，加冰水10mL淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用饱和碳酸钠水溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物23c(1g)，产率：77.7％。
MS m/z(ESI):259.0,256.0[M+1]
第二步
3-(5-(吗啡啉基甲基)吡啶-2-基)苯酚23d
在氩气氛下，将化合物23c(257mg，1mmol)溶于10mL1,4-二氧六环中，加入2mL水，搅拌，加入化合物1b(137mg，1mmol)，碳酸钠(211mg，2mmol)和四(三苯基膦)钯(70mg，0.06mmol)，100℃反应12小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物23d(160mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):271.2[M+1]
第三步
4-((6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲基)吗啡啉23
在氩气氛下，将化合物23d(22mg，0.081mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，室温下加入化合物14f(38mg，0.113mmol)，碳酸铯(80mg，0.25mmol)，室温反应12小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物23(15mg)，产率：32.4％。
MS m/z(ESI):568.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(s,1H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,1H),7.40(t,1H),7.16(s,1H),7.09-7.12(m,2H),7.02(s,1H),6.99(s,1H),5.35(s,2H),3.95-4.33(m,4H),3.87(s,3H),3.31-3.39(m,2H),2.85-2.91(m,2H),2.73(s,3H),1.57(s,2H)。
实施例24
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)吗啡啉24
Figure PCTCN2019073815-appb-000097
Figure PCTCN2019073815-appb-000098
第一步
4-(4-溴苄基)吗啡啉24b
将4-溴苯甲醛24a(800mg，4.32mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，化合物23b(377mg，4.32mmol)溶于20mL二氯甲烷，氩气置换两次，分两批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g，6.46mmol)，有放热现象。加完搅拌反应2小时。加入100mL的二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠溶液调至反应液pH为8～10，二氯甲烷萃取(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，所得残余物柱层析，以展开剂体系A纯化，得到标题化合物24b(150mg)，产率：14％。
MS m/z(ESI):257.6[M+1]
第二步
4'-(吗啡啉甲基)-[1,1'-联苯基]-3-酚24c
在氩气氛下，将化合物24b(100mg，0.39mmol)和化合物1b(54mg，0.39mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和2mL水(的混合物溶剂中，加入四(三苯基膦)钯(23mg，0.020mmol)和碳酸钠(83mg，0.78mmol)，氩气保护下100℃反应18小时。降温后浓缩干，所得残余物柱层析，以展开剂体系A纯化，得到标题化合物24c(84mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI):270.3[M+1]
第三步
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)吗啡啉24
将化合物14f(48mg，0.14mmol)，化合物24c(35mg，0.13mmol)溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺，加入碳酸铯(127mg，0.39mol)，搅拌反应15小时，加30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩，所得残余物柱层析，以展开剂体系A纯化，得到标题化合物24(30mg)，产率：41％。
MS m/z(ESI):567.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.54-7.62(m,2H),7.41-7.53(m,2H),7.32-7.40(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.14-7.19(m,2H),6.97-7.06(m,3H),5.33(s,2H),3.59-4.04(m,9H),2.46-2.80(m,7H)。
实施例25
6-(6-甲氧基-4-(((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑25
Figure PCTCN2019073815-appb-000099
第一步
3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛25a
在氩气氛下，将化合物24a(488mg，2.63mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环中，搅拌，加入化合物1b(450mg，3.26mmol)，碳酸钠(600mg，5.66mmol)和四(三苯基膦)钯(200mg，0.07mmol)，80℃反应12小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物25a(300mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI):199.2[M+1]
第二步
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧
基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛25b
在氩气氛下，将化合物25a(121mg，0.61mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，室温下加入化合物14f(200mg，0.559mmol)和碳酸铯(586mg，1.79mmol)，室温反应12小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化得到白色固体标题化合物25b(200mg)，产率：67.3％。
MS m/z(ESI):496.1[M+1]
第三步
6-(6-甲氧基-4-(((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑25
氩气氛下，将化合物25b(20mg，0.04mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入吡咯烷(4.3mg，0.06mmol)，室温加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.8mg，0.06mmol)，室温反应12小时，加40mL二氯甲烷稀释，加30mL饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷 萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物25(15mg)，产率：67.5％。
MS m/z(ESI):551.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.53(d,2H),7.40(d,2H),7.32-7.34(m,1H),7.19(d,1H),7.16(s,1H),7.02(s,1H),6.99(d,3H),5.31(s,2H),3.87(s,3H),3.69(s,2H),2.72(s,3H),2.59-2.63(m,4H),1.82-1.91(m,4H)。
实施例26
1-(4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮26
Figure PCTCN2019073815-appb-000100
第一步
4-((3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯26b
将化合物25a(1000mg，5.0mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯26a(940mg，5.0mmol)溶于60mL二氯甲烷中，0℃下分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1390mg，6.6mmol)，室温搅拌反应16小时。加入20mL冰水淬灭反应，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物26b(1750mg)，产率：94.1％。
MS m/z(ESI):369.3[M+1]
第二步
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯26c
将化合物26b(166mg，0.45m mol)和化合物14f(150mg，0.45mmol)溶于5mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(439mg，1.34mmol)和碘化钾(74mg，0.45mmol)，搅拌反应16小时。加20mL水和饱和氯化铵溶液的混合溶液(V:V＝1:1)淬灭，固体析出，过滤所得滤饼残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化， 制得标题化合物26c(240mg)，产率：80.2％。
MS m/z(ESI):666.3[M+1]
第三步
6-(6-甲氧基-4-(((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑26d
将化合物26c(36mg，0.05mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入1.2mL三氟乙酸，0℃下搅拌反应1小时。加入3mL冰水淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8～9，加入二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物26d(30mg)，产率：98.1％。
MS m/z(ESI):566.2[M+1]
第四步
1-(4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮26
将化合物26d(30mg，0.05mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)以及丙酰氯26g(15mg，0.16mmol)，室温搅拌反应1小时。加入3mL冰水淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，采用薄层色谱法以展开体系A制备得到，标题化合物26(20mg)，产率：60.7％。
MS m/z(ESI):622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.01(s,1H),7.54(d,2H),7.41(brs,2H),7.34(t,1H),7.24(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.00(d,3H),5.30(s,2H),3.86(s,3H),3.63(brs,6H),2.71(s,3H),2.31(brs,4H),2.31(q,2H),1.12(t,3H)。
实施例27
6-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑27
Figure PCTCN2019073815-appb-000101
Figure PCTCN2019073815-appb-000102
第一步
2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯酚27a
在氩气氛下，将化合物16b(250mg，1.95mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，21.84umol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(15mg,38.12umol)，双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃(1M，5.98mL)加入反应瓶中，加热至回流2小时，冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯提取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化，得标题化合物27a(128mg)，收率：51.1％。
MS m/z(ESI):235.3[M+1]
第二步
6-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑27
将化合物27a(40mg，0.17m mol)和化合物14f(35mg，0.10mmol)溶于5mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(120mg，0.37mmol)，搅拌反应15小时。加30mL水淬灭，加入二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相合并后减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物27(34mg)，产率：
61.0％。
MS m/z(ESI):532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.15(d,1H),7.03(d,1H),7.02(s,1H),7.01(s,1H),6.55(s,1H),6.46(d,1H),5.26(s,2H),3.88(s,3H),3.44-3.18(m,4H),2.95-2.43(m,6H),2.74(s,3H),2.22(s,3H),1.33-1.20(m,2H),0.96(t,3H)。
实施例28
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑28
Figure PCTCN2019073815-appb-000103
第一步
4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯28b
在氩气氛下，将1-溴-3-甲氧基苯28a(3.74g，20mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于100mL甲苯中，加入化合物化合物26a(2.74g，14.7mmol)，三叔丁基膦(30mg，0.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(150mg，0.16mmol)和叔丁醇钾(2.5g，22.2mmol)，加热100℃，搅拌12小时，冷至室温。向反应液中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化以展开剂体系B纯化得到标题化合物28b(3.1g)，产率：72％。
MS m/z(ESI):293.2[M+1]
第二步
1-(3-甲氧基苯基)哌嗪28c
将化合物28b(1.5g，4.56mmol)溶于50mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M，20mmol)，室温搅拌12小时，浓缩得到标题化合物28c(800mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI):193.0[M+1]
第三步
1-(3-甲氧基苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪28d
将化合物28c(274mg，1.2mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入三乙胺(1.09g，10.77mmol)，滴加甲磺酰氯(205mg，1.79mmol,)，0℃下反应2小时。向反应液中加30mL水，二氯甲烷(30mL)，搅拌分层，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物28d(190mg)，产率：58.6％。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]
第四步
3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯酚28e
将化合物28d(190mg，0.70mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入三溴化硼(1M，3.50mmol)，0℃下反应1小时，室温反应12小时，加入10mL甲醇淬灭反应，浓缩反应液。加入15mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，浓缩得标题化合物28e(120mg)，产率：66.6％。
MS m/z(ESI):257.1[M+1]
第五步
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑28
在氩气氛下，将化合物28e(30mg，0.12mmol)溶于12mL四氢呋喃中，搅拌，加入化合物1k(30mg，0.09mmol)，三正丁基磷(55mg，0.27mmol)，搅拌，加入偶氮二甲酰二哌啶(68mg，0.27mmol，韶远科技(上海)有限公司)，室温反应2小时。向反应液中加15mL水，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物28(20mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI):570.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(s,1H),7.11(s,1H),7.01(d,1H),6.94(d,1H),6.81(d,2H),6.71(d,2H),5.25(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.53-3.54(m,4H),3.36-3.37(m,4H),2.84(s,3H)。
实施例29
(S)-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑29
Figure PCTCN2019073815-appb-000104
第一步
(S)-2-甲基-4-丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯29b
化合物(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯29a(600mg，3.0mmol)溶于乙腈(8mL)，室温加入1-溴丙烷(442mg3.5937mmol)，冰浴加入N,N-二异丙基乙胺(580mg，4.49mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加水100mL，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物粗品29b(480mg)，产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):242.8[M+1]
第二步
(S)-3-甲基-1-丙基哌嗪29c
加入化合物29b(480mg，1.98mmol)，乙酸乙酯(20mL)，盐酸乙酸乙酯(4M，4.95mL)，室温搅拌3小时。浓缩得粗品29c(260mg)，产物不经纯化直接用于下一步。
第三步
(S)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-4-丙基哌嗪29d
将化合物28a(315mg，1.68mmol，211.41uL)溶于甲苯(10mL)，加入化合物29c(300mg，2.1091mmol)，三叔丁基膦(0.5M，415.19uL)，三(二亚苄基丙酮)二钯(193mg，210.76umol)和叔丁醇钾(1.18g，10.52mmol)加热至100℃，搅拌16小时。浓缩，用体系A柱层析纯化得目标化合物29d(180mg)，产率：34.4％。
MS m/z(ESI):249.3[M+1]
第四步
(S)-3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯酚29e
在氮气氛下，将化合物29d(180mg，724.7459umol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温加入三溴化硼(1M，7.1850mL)，搅拌14小时。冰浴加甲醇(5mL)淬灭，用体系A柱层析纯化得目标化合物29e(118mg)，产率：69.5％。
MS m/z(ESI):235.3[M+1]
第五步
(S)-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑29
将化合物29e(23mg，0.10m mol)和化合物14f(39mg，0.12mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(159mg，0.49mmol)，室温搅拌反应16小时。减压浓缩，所得残余物使用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物29(40mg)，产率：76.7％。
MS m/z(ESI):532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),7.01(s,1H),6.96(d,1H),6.85(s,1H),6.58(s,2H),5.23(s,2H),3.87(s,5H),3.12(s,2H),2.89(d,2H),2.73(s,3H),2.57(s,3H),1.45-1.19(m,5H),0.98(s,3H)。
实施例30
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30
Figure PCTCN2019073815-appb-000105
第一步
1-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30a
将化合物28c(274mg，1.2mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入三乙胺(1.09g，10.77mmol)，滴加丙酰氯(166mg，1.79mmol,)，0℃下反应2小时。向反应液中加30mL水，二氯甲烷(30mL)，搅拌分层，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物30a(290mg)，产率：97.4％。
MS m/z(ESI):249.2[M+1]
第二步
1-(4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30b
将化合物30a(290mg，1.16mmol)溶于20mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入三溴化硼(1M，9.34mmol)，0℃下反应1小时，室温反应12小时，加入10mL甲醇淬灭反应，浓缩反应液。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，浓缩得到标题化合物30b(160mg)，产率：58.4％。
MS m/z(ESI):235.1[M+1]
第三步
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮30
在氩气氛下，将化合物30b(16mg，0.07mmol)溶于8mL四氢呋喃中，搅拌， 加入化合物1k(20mg，0.06mmol)，三正丁基磷(61mg，0.30mmol)，搅拌，加入偶氮二甲酰二哌啶(52mg，0.30mmol，韶远科技(上海)有限公司)，室温反应2小时。向反应液中加15mL水，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物30(12mg)，产率：36.3％。
MS m/z(ESI):548.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92(s,1H),7.26(d,1H),7.14(s,1H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),6.83-6.84(m,2H),6.73(d,1H),5.28(s,2H),4.24(s,3H),3.93(m,2H),3.90(s,3H),3.78(m,2H),3.26-3.27(m,4H),2.40-2.42(m,2H),1.18-1.20(m,3H)。
实施例31
6-(6-甲氧基-4-((3-(1-丙基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑31
Figure PCTCN2019073815-appb-000106
第一步
4-(3-甲氧基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯31b
在氩气氛下，将化合物28a(3g，16mmol)溶于75mL 1,4-二氧六环中，加入水15mL，搅拌，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯31a(6g，19.4mmol，韶远科技(上海)有限公司)，碳酸钠(3.40g，32mmol)，四(三苯基膦)钯(1.11g，0.96mmol)，100℃反应12小时，浓缩得残 余物使用柱层析以展开剂体系B纯化得到标题化合物31b(4.6g)，产率：99.1％。MS m/z(ESI):234.1[M-55]
第二步
4-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶31c
将化合物31b(4.6g，15.89mmol)溶于100mL二氯甲烷和100ml甲醇中，搅拌，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M，40mmol)，室温搅拌12小时，减压浓缩得到标题化合物31c(3.58g)，产率：99.7％
MS m/z(ESI):190.2[M+1]
第三步
4-(3-甲氧基苯基)哌啶31d
将化合物31c(450mg，1.99mmol)溶于60mL甲醇中，加入钯碳催化剂(干)(90mg，0.845mmol)，氢气球置换三次，室温搅拌12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物31d(450mg)。
MS m/z(ESI):192.2[M+1]
第四步
4-(3-甲氧基苯基)-1-丙基哌啶31e
将化合物31d(440mg，1.93mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加入碳酸铯(1.88g，5.77mmol)，1-溴丙烷(166mg，1.35mmol)，室温下反应12小时。反应液减压浓缩，加水50mL，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物31e(230mg)，产率：51.0％。
MS m/z(ESI):233.8[M+1]
第五步
3-(1-丙基哌啶-4-基)苯酚31f
将化合物31e(230mg，0.98mmol)溶于12mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入三溴化硼(1M，3.0mmol)，0℃下反应1小时，室温反应12小时，加入10mL甲醇淬灭反应，浓缩反应液。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，得到标题化合物31f(200mg)，产率：92.5％。
MS m/z(ESI):219.7[M+1]
第六步
6-(6-甲氧基-4-((3-(1-丙基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑31
在氩气氛下，将化合物31f(14mg，0.06mmol)溶于10mL四氢呋喃中，搅拌，加入化合物4e(20mg，0.06mmol)，三正丁基磷(64mg，0.31mmol)，加热到40℃，加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(54mg，0.31mmol，韶远科技(上海)有限公司)，40℃反应2小时。向反应液中加水15mL，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系A纯化，得到标题化合物31(8mg)，产率：24.4％。
MS m/z(ESI):517.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7..22(d,1H),7.14(s,1H),7.01(d,1H),6.95(d,1H),6.88-6.89(m,2H),6.87-6.88(m,1H),5.24(s,2H),3.87(s,3H),3.53-3.54(m,2H),2.82-2.86(m,2H),2.73(s,3H),2.68-2.70(m,2H),2.44-2.45(m,2H),1.99-2.00(m,2H),1.93-1.95(m,1H),1.87-1.91(m,2H),0.97-1.01(t,3H)。
实施例32
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基-1-酮32
Figure PCTCN2019073815-appb-000107
第一步
4-(3-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯32a
在氩气氛下，将化合物5a(1.0g，5.78mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环，6mL水中，搅拌，加入化合物31a(2.68g，8.66mmol)，碳酸钠(1.22g，11.5mmol)，四(三苯基膦)钯(667mg，0.58mmol)，100℃反应12小时，浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，得到标题化合物32a(1.2g)，产率：75.4％。
第二步
3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚32b
将化合物32a(413mg，1.5mmol)溶于10mL二氯甲烷和20mL甲醇中，搅拌，0℃下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(2M，12mmol)，室温搅拌12小时，减压浓缩，得到标题化合物32b(262mg)，产率：99.6％。
第三步
3-(1-丙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基丙酸酯32c
将化合物32b(110mg，0.52mmol)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌，0℃下加入三乙胺(210mg，2.0mmol)，滴加丙酰氯(120mg，1.29mmol)，0℃下反应2小时。向反应液中加30mL水，加30mL二氯甲烷，搅拌分层，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后减压浓缩，柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物32c(140mg)，产率：93.7％。
MS m/z(ESI):288.3[M+1]
第四步
1-(4-(3-羟基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基-1-酮32d
将化合物32c(110mg，0.52mmol)溶于2mL二氯甲烷和5mL甲醇中，加入2M的1mL氢氧化钠溶液，搅拌，室温反应2小时。加入2N盐酸至反应液pH为3～4，减压浓缩。加10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩。柱层析以展开剂体系A纯化得到标题化合物32d(100mg)，产率：88.7％。
MS m/z(ESI):232.2[M+1]
第五步
1-(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基-1-酮32
在氩气氛下，将化合物32d(24mg，0.10mmol)溶于5mL四氢呋喃中，搅拌，加入化合物1k(33mg，0.10mmol)，三正丁基磷(60mg，0.29mmol)，搅拌，加入偶氮二甲酰二哌啶(75mg，0.29mmol，韶远科技(上海)有限公司)，室温反应2小时。向反应液中加15mL水，加乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物32(20mg)，产率：36.8％。
MS m/z(ESI):545.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.22-7.26(m,2H),7.12(s,1H),6.90-9.98(m,4H),6.04(d,1H),5.26(s,2H),4.21(s,3H),3.81(s,3H),2.54-2.55(m,2H),2.36-2.42(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.17-1.18(m,3H),0.90-0.94(m,2H)。
实施例33
4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯33
Figure PCTCN2019073815-appb-000108
Figure PCTCN2019073815-appb-000109
在氩气氛下，将化合物1k(33mg，0.10mmol)，化合物32a(33mg，0.12mmol)和三正丁基磷(60mg，0.30mmol)溶于5mL的四氢呋喃中，再将偶氮二甲酰二哌啶(76mg，0.30mmol)加入上述反应体系，保持室温下反应1小时。加入10mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残余物使用柱层析以展开剂体系B纯化，制得标题化合物33(15mg)，产率：25.5％。
MS m/z(ESI):590.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40-8.38(m,1H),7.89(s,1H),7.05-7.04(m,2H),6.98(s,1H),6.92-6.88(m,2H),6.81(s,1H),5.31(d,2H),4.21(s,3H),4.15-4.10(m,1H),3.87(s,3H),3.65-3.62(m,2H),2.59(s,1H),2.25-2.15(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.56-1.48(m,9H)。
实施例34
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑34
Figure PCTCN2019073815-appb-000110
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料化合物5b替换为化合物10a，制得标题化合物34(24mg)。
MS m/z(ESI):515.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(s,1H),7.88(s,1H),7.78(d,1H),7.36(t,1H),7.18(s,1H),7.12(s,2H),7.03(s,1H),7.00(s,2H),6.81(d,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.99(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例35
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑35
Figure PCTCN2019073815-appb-000111
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物1b和2-溴-5-甲氧基吡啶35a，制得标题化合物35(14mg)。
MS m/z(ESI):515.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,2H),7.54(d,1H),7.43-7.30(m,2H),7.12(s,1H),7.03(dd,3H),5.36(s,2H),4.21(s,3H),3.92(s,3H),3.87(s,3H)。
实施例36
6-(4-((3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑36
Figure PCTCN2019073815-appb-000112
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物1b和2-溴-5-乙氧基吡啶(采用专利申请“EP2752410(A1)”公开的方法制备而得)，制得标题化合物36(7mg)。
MS m/z(ESI):529.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(d,1H),7.89(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.53(d,1H),7.39-7.36(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.13(s,1H),7.05-7.01(m,3H),5.36(s,2H),4.22(s,3H),4.14(dd,2H),3.88(s,3H),1.43(t,3H)。
实施例37
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑37
Figure PCTCN2019073815-appb-000113
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为2-甲氧基-5-溴吡啶和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚37a(采用专利申请 “WO2016203400(A1)”公开的方法制备而得)，得到标题化合物37(15mg)。
MS m/z(ESI):528.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41-8.49(m,1H),7.90(s,1H),7.75-7.89(m,2H),7.52-7.65(m,1H),7.38-7.45(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.19(s,1H),7.09-7.14(m,1H),7.01-7.05(m,1H),5.52(s,2H),4.22(s,3H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例38
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑38
Figure PCTCN2019073815-appb-000114
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物1b和化合物2-溴-5-甲基吡啶38a，制得标题化合物38(48mg)。
MS m/z(ESI):499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.63(q,2H),7.54(d,1H),7.38(t,1H),7.12(s,1H),7.06(d,1H),7.00(s,2H),5.31(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例39
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑39
Figure PCTCN2019073815-appb-000115
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物1b和2-溴吡啶，制得标题化合物39(30mg)。
MS m/z(ESI):485.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,1H),7.88(s,1H),7.81-7.67(m,3H),7.58(d,1H),7.39(t,1H),7.27(s,1H),7.11(s,1H),7.08(dd,1H),7.01(d,2H),5.35(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H)。
实施例40
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((5-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑40
Figure PCTCN2019073815-appb-000116
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料化合物替换为化合物37a和化合物3a，制得标题化合物40(30mg)。
MS m/z(ESI):530.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(s,1H),8.29(s,1H),7.89(s,1H),7.61(s,1H),7.40(d,1H),7.25(d,1H),7.24(d,1H),7.11(s,1H),7.03(s,1H),5.37(s,2H),4.21(s,3H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例41
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑41
Figure PCTCN2019073815-appb-000117
采用实施例5中合成路线，将第一步原料化合物5b替换为化合物(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸41a，制得标题化合物41(18mg)。
MS m/z(ESI):562.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(d,2H),7.89(s,1H),7.75(d,2H),7.42-7.38(m,1H),7.24(s,1H),7.20(d,1H),7.12(s,1H),7.07-7.03(m,1H),6.99(s,1H),6.98(s,1H),5.33(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.09(s,3H)。
实施例42
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(2-甲基噻唑-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑42
Figure PCTCN2019073815-appb-000118
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物1b和4-溴-2-甲基噻唑，制得标题化合物42(5mg)。
MS m/z(ESI):505.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.48(d,1H),7.41-7.30(m,2H),7.12(s,1H),6.99(t,3H),5.32(s,2H),4.20(s,3H),3.87(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例43
6-(4-(((2-(4-氯苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑43
Figure PCTCN2019073815-appb-000119
采用实施例5中的合成路线，将第二步原料替换为化合物4c，得到标题化合物43(5mg)。
MS m/z(ESI):519.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.56(d,1H),7.89-7.96(m,4H),7.45(d,2H),7.33-7.36(m,1H),7.06(d,2H),6.94(s,1H),5.42(s,2H),3.16(s,3H),3.07(s,3H)。
实施例44
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑44
Figure PCTCN2019073815-appb-000120
将实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物4a，得到标题化合物44(16mg)。
MS m/z(ESI):515.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(d,1H),7.94(d,2H),7.89(s,1H),7.29-7.32(m,1H),7.08(s,1H),7.04-7.06(m,1H),6.99(d,2H),6.94-6.96(m,1H),6.88(s,1H),5.39(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.86(s,3H)。
实施例45
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(4-(甲磺酰基)苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2- 基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑45
Figure PCTCN2019073815-appb-000121
采用实施例5中合成路线，将第一步原料替换为化合物41a和化合物10a，制得标题化合物45(3mg)。
MS m/z(ESI):563.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(d,1H),8.14(d,2H),8.01(d,2H),7.90(s,1H),7.39(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.95-6.93(m,2H),5.39(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.08(s,3H)。
实施例46
6-(4-(((2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑46
Figure PCTCN2019073815-appb-000122
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物(4-氟苯基)硼酸和化合物4a，制得标题化合物46(6mg)。
MS m/z(ESI):503.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(d,1H),7.94-7.90(m,3H),7.29(d,1H),7.15-7.09(m,3H),7.05(s,1H),6.96(s,1H),6.87(dd,1H),5.37(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H)。
实施例47
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((2-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑47
Figure PCTCN2019073815-appb-000123
将实施例12中的合成路线，将第一步原料替换为化合物5-甲氧基吡啶腈，得到标题化合物47(5mg)。
MS m/z(ESI):535.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.24(s,1H),8.06(d,1H),7.87(s,1H),7.28-7.30(m,1H),7.17-7.19(m,1H),7.00(s,2H),5.59(s,2H),4.21(s,3H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例48
6-(4-(((2-(4-氯苯基)-5-甲基噻唑-4-基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑48
Figure PCTCN2019073815-appb-000124
采用实施例12中的合成路线，将第一步的原料替换成4-氯苯并硫代酰胺和2-溴丙酸乙酯，得到标题化合物48(10mg)。
MS m/z(ESI):538.7[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.81(d,2H),7.37(d,2H),7.20(s,1H),7.01(d,2H),5.60(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例49
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-(((5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑49
Figure PCTCN2019073815-appb-000125
采用实施例12中的合成路线，将第一步原料替换2-溴丙酸乙酯和苯并硫代酰胺，制得标题化合物49(6mg)。
MS m/z(ESI):505.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.83-7.94(m,3H),7.33-7.46(m,3H),7.19(s,1H),6.98-7.07(m,2H),5.62(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例50
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺50
Figure PCTCN2019073815-appb-000126
采用实施例15中的合成路线，将第一步原料替换为二甲胺，制得标题化合物50(45mg)。
MS m/z(ESI):555.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(s,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.37(t,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),7.22-7.18(m,1H),7.05-7.00(m,3H),5.33(s,2H),4.24(s,3H),3.88(s,3H),3.08(d,6H)。
实施例51
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺51
Figure PCTCN2019073815-appb-000127
采用实施例15中的合成路线，将第一步原料替换为盐酸甲胺，制得标题化合物51(17mg)。
MS m/z(ESI):541.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.81(d,2H),7.63(d,2H),7.37(t,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.03(dt,2H),6.98(d,1H),6.15(s,1H),5.32(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.04(d,3H)。
实施例52
3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺52
Figure PCTCN2019073815-appb-000128
采用实施例15中的合成路线，将第一步原料替换为化合物N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺，制得标题化合物52(10mg)。
MS m/z(ESI):625.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.87(s,1H),7.61(d,2H),7.43(d,2H),7.36(t,1H),7.25(s,1H),7.20(d,1H),7.14(s,1H),7.03(d,2H),6.98(d,1H),5.32(s,2H),4.20(s,3H),4.03(d,2H),3.87(s,3H),3.74-3.20(m,2H),3.20-2.75(m,3H),2.60-2.20(m,1H),2.15-1.50(m,4H)。
实施例53
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮53
Figure PCTCN2019073815-appb-000129
采用实施例15中的合成路线，将第一步原料替换为化合物(S)-吡咯烷-3-醇，制得标题化合物53(20mg)。
MS m/z(ESI):597.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.90(s,1H),7.61(d,4H),7.38(t,1H),7.26(s,1H),7.24-7.15(m,2H),7.07-6.98(m,3H),5.33(d,2H),4.55(d,1H),4.23(s,3H),3.89(s,5H),3.74-3.63(m,1H),3.61-3.47(m,1H),2.12(d,2H)。
实施例54
N-环丙基-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺54
Figure PCTCN2019073815-appb-000130
采用实施例15中的合成路线，将第一步原料替换为原料环丙胺，制得标题化合物54(37mg)。
MS m/z(ESI):567.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.79(d,2H),7.62(d,2H),7.36(t,1H),7.25(t,1H),7.20(d,2H),7.05-6.97(m,3H),6.29(s,1H),5.32(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),2.93(tt,3.5Hz,1H),0.90-0.87(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
实施例55
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(吗啡啉基)甲酮55
Figure PCTCN2019073815-appb-000131
采用实施例15中的合成路线，将第一步原料替换成化合物23b，得到标题化合物55(5mg)。
MS m/z(ESI):597.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(s,1H),7.63(d,2H),7.48(d,2H),7.36-7.42(m,1H),7.14-7.26(m,3H),6.99-7.06(m,3H),5.33(s,2H),4.22(s,3H),3.88(s,3H),3.64-3.80(m,4H),1.56-1.85(m,4H)。
实施例56
(S)-(3-(羟甲基)吗啡啉基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲酮56
Figure PCTCN2019073815-appb-000132
采用实施例16中的合成路线，将第三步原料替换为化合物21a和化合物1k，将第五步原料替换成化合物15a，制得标题化合物56(26mg)。
MS m/z(ESI):628.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(d,1H),8.02(s,2H),7.90(s,1H),7.57(d,2H),7.42(s,1H),7.14-7.03(m,3H),6.95(s,1H),5.49(s,2H),4.69(s,1H),4.22(s,3H),4.15-3.49(m,9H),3.88(s,3H)。
实施例57
4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吗啡啉57
Figure PCTCN2019073815-appb-000133
采用实施例1中的合成路线，将第十步的原料替换为3-吗啡啉基苯酚(采用专利申请“WO2010067078(A2)”的方法制备而得)，制得标题化合物57(3mg)。
MS m/z(ESI):493.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.57-6.54(m,3H),5.24(s,2H),4.22(s,3H),3.87(s,3H),3.86-3.83(m,4H),3.16-3.14(m,4H)。
实施例58
(R)-4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基吗啡啉58
Figure PCTCN2019073815-appb-000134
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物5a和化合物(R)-2-甲基吗啡啉，制得标题化合物58(8mg)。
MS m/z(ESI):507.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.56-6.53(m,3H),5.24(s,2H),4.21(s,3H),3.98(dd,1H),3.87(s,3H),3.78-3.74(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.47(t,1H),1.31-1.22(m,3H)。
实施例59
(S)-4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-2-甲基吗啡啉59
Figure PCTCN2019073815-appb-000135
采用实施例5中的合成路线，将第二步原料替换为(S)-3-(2-甲基吗啡啉基)苯酚(采用专利申请“WO2010067078(A2)”公开的方法制备而得)，制得标题化合物59(10mg)。
MS m/z(ESI):507.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.56-6.53(m,3H),5.24(s,2H),4.21(s,3H),3.98(dd,1H),3.87(s,3H),3.78-3.74(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.84-2.81(m,1H),2.47(t,1H),1.31-1.22(m,3H)。
实施例60
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑60
Figure PCTCN2019073815-appb-000136
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为原料哌啶，制得标题化合物60(5mg)。
MS m/z(ESI):491.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.17-7.13(m,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.60-6.57(m,2H),6.49(d,1H),5.23(s,2H),4.21(s,3H),3.87(s,3H),3.16-3.14(m,4H),1.71-1.57(m,6H)。
实施例61
环丙基(4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮61
Figure PCTCN2019073815-appb-000137
采用实施例30中的合成路线，将第一步原料替换为环丙基甲酰氯，得到标题化合物61(5mg)。
MS m/z(ESI):560.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.24-7.30(m,2H),7.10(s,1H),7.01(s,2H),6.95(s,1H),6.70(d,1H),5.25(s,2H),4.21(s,3H),3.90-4.05(m,4H),3.87(s,3H),3.20-3.35(m,4H),1.55-1.80(m,1H),1.00-1.05(m,2H),0.86-0.88(m,2H)。
实施例62
4-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯62
Figure PCTCN2019073815-appb-000138
采用实施例5中的合成路线，将第二步原料替换为化合物32a，得到标题化合物62(55mg)。
MS m/z(ESI):588.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.19(s,1H),7.01-7.04(m,2H),6.97-7.01(m,3H),6.90-6.94(m,1H),5.27(s,2H),4.24(s,3H),4.05-4.08(m,2H),3.87(s,3H),3.61-3.64(m,2H),2.49-2.52(m,2H),1.49(s,9H)。
实施例63
2-甲氧基-6-(6-甲氧基-4-((3-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑63
Figure PCTCN2019073815-appb-000139
采用实施例32中的合成路线，将第二步原料替换为甲磺酰氯，得到标题化合物63(19mg)。
MS m/z(ESI):567.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(s,1H),7.23-7.28(m,1H),7.14(s,1H),6.93-7.05(m,5H),6.06(s,1H),5.27(s,2H),4.22(s,3H),3.95-3.98(m,2H),3.87(s,3H),3.48-3.55(m,2H),2.85(s,3H),2.61-2.68(m,2H)。
实施例64
6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑64
Figure PCTCN2019073815-appb-000140
采用实施例4的合成路线，将第一步的原料替换为化合物35a和化合物1b，得到标题化合物64(20mg)。
MS m/z(ESI):499.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(d,1H),8.03(s,1H),7.63-7.71(m,2H),7.50-7.58(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.18(s,1H),6.97-7.09(m,3H),5.36(s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),2.73(s,3H)。
实施例65
6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑65
Figure PCTCN2019073815-appb-000141
采用实施例4中的合成路线，将第二步原料替换为化合物3b，制得标题化合物65(20mg)。
MS m/z(ESI):500.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.63(s,1H),7.50(d,1H),7.38(t,1H),7.17(s,1H),7.03(dd,3H),5.34(s,2H),4.01(s,3H),3.87(s,3H),2.73(s,3H)。
实施例66
(4-环丙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮66
Figure PCTCN2019073815-appb-000142
采用实施例13中的合成路线，将第四步原料替换为1-环丙基哌，制得标题化合物66(32mg)。
MS m/z(ESI):620.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.59-7.65(m,2H),7.45-7.51(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.18(s,1H),7.01-7.07(m,2H),6.98-7.01(m,1H),5.33(s,2H),3.89(m,3H),3.65-3.87(m,2H),3.39-3.55(m,2H),2.51-2.81(m,7H),1.64-1.72(m,1H),0.37-0.56(m,4H)。
实施例67
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮67
Figure PCTCN2019073815-appb-000143
采用实施例13中的合成路线，将第四步原料替换为原料1-甲基哌嗪，制得标题化合物67(40mg)。
MS m/z(ESI):594.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3) 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.62(d,2H),7.47(d,2H),7.37(t,1H),7.23(t,1H),7.18(d,2H),7.06-7.02(m,2H),6.98(d,1H),5.32(s,2H),3.88(s,7H),2.85(d,7H),2.57(s,3H)。
实施例68
(S)-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮68
Figure PCTCN2019073815-appb-000144
采用实施例29中的合成路线，将第一步原料替换为化合物碘乙烷，将第三步原料替换为化合物13c，将第五步原料替换为化合物4e，制得标题化合物68(28mg)。
MS m/z(ESI):622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.44(d,2H),7.37(t,1H),7.23(t,1H),7.21-7.15(m,2H),7.07-6.97(m,3H),5.32(s,2H),3.87(s,3H),3.50-2.25(m,9H),2.73(s,3H),1.12-1.35(m,6H)。
实施例69
(S)-(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)甲酮69
Figure PCTCN2019073815-appb-000145
采用实施例16中的合成路线，将第三步原料替换成化合物14b，将第五步原料替换为化合物29c，得到标题化合物69(15mg)，产率：23.6％。
MS m/z(ESI):636.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.44(d,2H),7.32-7.40(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.16(s,1H),7.01-7.03(m,2H),6.85-6.99(m,1H),5.32(s,2H),3.87(s,3H),2.73(s,3H),2.14-2.25(m,1H),1.95-2.04(m,2H),1.58-1.71(m,4H),1.28-1.34(m,2H),1.25(s,3H),0.92-0.96(m,3H),0.86-0.89(m,2H)。
实施例70
(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮70
Figure PCTCN2019073815-appb-000146
采用实施例15中的合成路线，将第一步原料替换为1-(环丙基甲基)哌嗪，制得标题化合物70(25mg)。
MS m/z(ESI):634.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.64(d,2H),7.49(d,2H),7.41-7.37(m,1H),7.24-7.17(m,3H),7.07-6.99(m,3H),5.34(s,2H),4.00-3.60(m,7H),2.99-2.57(m,7H),1.40-1.30(m,2H),0.89-0.82(m,3H),0.44(m,2H)。
实施例71
(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基) 苯基)吡啶-3-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮71
Figure PCTCN2019073815-appb-000147
采用实施例14中的合成路线，将第三步原料替换为化合物13d，制得标题化合物71(35mg)。
MS m/z(ESI):623.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68-8.79(m,1H),8.04(s,1H),7.77-7.87(m,2H),7.71-7.76(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.36-7.47(m,1H),7.18(s,1H),7.09-7.15(m,1H),6.97-7.08(m,2H),5.37(s,2H),3.64-4.09(m,7H),2.21-2.94(m,9H),1.24-1.28(m,2H),0.99(t,3H)。
实施例72
(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮72
Figure PCTCN2019073815-appb-000148
采用实施例16中的合成路线，将第五步原料替换为化合物13d，制得标题化合物72(12mg)。
MS m/z(ESI):636.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.03(s,1H),7.59(d,2H),7.47-7.45(d,2H),7.25(d,1H),7.16-7.13(m,3H),7.03(s,2H),5.35(s,2H),3.91-3.60(m,7H),2.75-2.49(m,7H),2.35(s,3H),1.70-1.60(m,2H),1.35-1.25(m,2H),0.96(t,3H)。
实施例73
(S)-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮73
Figure PCTCN2019073815-appb-000149
采用实施例16中的合成路线，将第三步原料替换为化合物14b，将第五步原料替换为(S)-1,3-二甲基哌嗪(采用专利申请“EP1621537(A1)”公开的方法制备而得)，制得标题化合物73(14mg)。
MS m/z(ESI):608.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.09(s,1H),7.59(d,2H),7.42(d,2H),7.33-7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.16-7.14(m,2H),7.01-6.98(m,2H),6.95(s,1H),5.31(s,2H),3.85(s,3H),3.67-3.65(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.24-3.12(m,1H),3.11-3.09(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.68(s,3H),2.64(s,3H),2.50-2.20(m,2H),1.44-1.42(m,3H)。
实施例74
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮74
Figure PCTCN2019073815-appb-000150
采用实施例13中的合成路线，将第四步原料替换为化合物14d，制得标题化合物74(25mg)。
MS m/z(ESI):608.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),6.79-6.80(m,2H),7.42-7.48(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.24(s,1H),7.15-7.21(m,1H),7.06-7.12(m,1H),7.02-7.06(m,1H),5.44(s,2H),3.83(s,3H),3.83-3.73(m,4H),2.74(s,3H),2.24-2.44(m,6H),1.01(t,3H)。
实施例75
(S)-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮75
Figure PCTCN2019073815-appb-000151
采用实施例16的合成路线，将第三步原料替换成(S)-4-(3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(采用专利申请“WO2009154769”公开的方法制备而得)，第四步原料替换成碘乙烷，制得标题化合物75(25mg)。
MS m/z(ESI):622.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.47(d,2H),7.37(t,1H),7.24(d,1H),7.19(d,2H),7.03(dt,2H),6.98(d,1H),5.33(s,2H),3.88(s,3H),3.15-2.10(m,9H),2.73(s,3H),1.25(s,6H)。
实施例76
(R)-(4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮76
Figure PCTCN2019073815-appb-000152
采用实施例29中的合成路线，将第一步原料替换为(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯76a和碘乙烷，将第三步原料替换为化合物13c，得到标题化合物76(5mg)。MS m/z(ESI):622.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.61(d,2H),7.44(d,2H),7.32-7.40(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.18(d,1H),7.16(s,1H),7.01-7.0 3(m,2H),6.85-6.99(m,1H),5.33(s,2H),3.88(s,3H),2.73(s,3H),1.95-1.98(m,7H),1.30-1.34(m,3H),1.26(s,3H),1.25-1.29(m,2H)。
实施例77
(R)-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮77
Figure PCTCN2019073815-appb-000153
采用实施例16中的合成路线，将第三步原料替换为(R)-4-(3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(采用专利申请“WO20009154769”公开的方法制备而得)，第四步原料替换成碘乙烷，制得标题化合物77(10mg)。
MS m/z(ESI):621.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.64(d,2H),7.48(t,2H),7.38(t,1H),7.23(d,1H),7.18(d,2H),7.07-6.96(m,3H),5.33(s,2H),3.88(s,3H),3.55-3.31(m,5H),3.25-3.10(m,2H),2.89-2.76(m,2H),2.74(s,3H),1.75-1.50(m,6H)。
实施例78
(4'-氟-3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮78
Figure PCTCN2019073815-appb-000154
采用实施例14中的合成路线，将第一步原料替换为化合物13a和化合物17b，第三步原料替换为化合物13d，得到标题化合物78(28mg)。
MS m/z(ESI):640.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.70(d,2H),7.62(d,1H),7.41(d,2H),7.25-7.35(m,3H),7.18(s,1H),7.03(s,1H),5.53(s,2H),3.80(s,3H),3.50-3.61(m,4H),2.72(s,3H),2.14-2.31(m,6H),1.36-1.45(m,2H),0.81-0.85(m,3H)。
实施例79
(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮79
Figure PCTCN2019073815-appb-000155
采用实施例16中的合成路线，将第二步的原料替换为化合物13a和化合物10a，将第五步原料替换为化合物13d，得到标题化合物79(20mg)。
MS m/z(ESI):623.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,2H),7.51(d,2H),7.37(d,1H),7.07(s,1H),6.98(d,1H),6.94(d,1H),6.93(d,1H),5.40(s,2H),3.90(s,3H),3.54-3.71(m,4H),2.76(s,3H),2.50-2.71(m,6H),0.96-0.99(m,2H),0.88-0.91(m,3H)。
实施例80
(4-乙基哌嗪-1-基)(4-(4-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-5-甲基噻唑-2-基)苯基)甲酮80
Figure PCTCN2019073815-appb-000156
采用实施例22中的合成路线，将第五步的原料替换为化合物14d，制得标题化合物80(20mg)。
MS m/z(ESI):629.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.93(d,2H),7.46(d,2H),7.22(s,1H),7.03-6.98(m,2H),5.61(s,2H),3.87(s,3H),3.65-3.45(m,4H),3.09(d,2H),2.98-2.51(m,4H),2.74(s,3H),2.30(s,3H),1.51(d,3H)。
实施例81
1-(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基) 苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺81
Figure PCTCN2019073815-appb-000157
采用实施例23中的合成路线，将第一步原料替换为化合物二甲胺，制得标题化合物81(40mg)。
MS m/z(ESI):526.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.60(d,1H),7.42-7.38(m,1H),7.18(s,1H),7.09(d,1H),7.04(s,1H),7.01(s,1H),5.36(s,2H),3.88(s,3H),3.73(s,2H),2.74(s,3H),2.46(s,6H)。
实施例82
6-(6-甲氧基-4-(((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑82
Figure PCTCN2019073815-appb-000158
采用实施例25中的合成路线，将第三步原料替换为1-甲基哌嗪，制得标题化合物82(20mg)。
MS m/z(ESI):580.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.54(d,2H),7.36(d,3H),7.23(s,1H),7.17(d,2H),7.06-6.96(m,3H),5.31(s,2H),3.87(s,3H),3.65(s,2H),3.13-2.61(m,14H)。
实施例83
6-(4-((3-(4-丁基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑83
Figure PCTCN2019073815-appb-000159
采用实施例29中的合成路线，将第一步原料替换为化合物23a和1-碘丁烷，将第三步原料替换为化合物5a，制得标题化合物83(35mg)。
MS m/z(ESI):532.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.05(s,1H),7.23-7.15(m,2H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),6.62-6.53(m,3H),5.26(s,2H),3.89(s,3H),3.35(d,4H),2.76(s,6H),2.56(s,3H),1.48-1.30(m,4H),0.97(t,3H)。
实施例84
(6-(6-甲氧基-4-((3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑84
Figure PCTCN2019073815-appb-000160
采用实施例27中的合成路线，将第一步原料替换为化合物5a，制得标题化合物84(13mg)。
MS m/z(ESI):518.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.14-7.25(m,2H),7.03-7.13(m,1H),6.93-7.03(m,1H),6.37-6.66(m,3H),5.30(s,2H),3.82(s,3H),2.97-3.18(m,4H),2.74(s,3H),2.42-2.46(m,4H),2.17-2.30(m,2H),1.38-1.53(m,2H),0.85(t,3H)。
实施例85
6-(4-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑85
Figure PCTCN2019073815-appb-000161
采用实施例27中的合成路线，将第一步原料替换为化合物5a和化合物14d，制得标题化合物85(27mg)。
MS m/z(ESI):504.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.18(t,1H),7.14(d,1H),7.03-7.00(m,1H),6.95(d,1H),6.63-6.48(m,3H),5.24(s,2H),3.87(s,3H),3.47(s,4H),3.23-2.51(m,6H),2.73(s,3H),1.27(d,3H)。
实施例86
6-(4-((2-氟-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑86
Figure PCTCN2019073815-appb-000162
采用实施例27中的合成路线，将第一步原料替换为化合物16b，制得标题化合物86(8mg)。
MS m/z(ESI):536.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.03(s,1H),7.18(s,1H),7.02-6.96(m,3H),6.64(dd,1H),6.45-6.43(m,1H),5.32(s,2H),3.87(s,3H),3.14-3.11(m,4H),2.74(s,3H),2.69-2.66(m,4H),2.43(t,2H),1.59-1.54(m,2H),0.92(t,3H)。
实施例87
6-(6-甲氧基-4-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑87
Figure PCTCN2019073815-appb-000163
采用实施例27中的合成路线，将第一步原料替换为化合物5a和化合物1-甲基哌嗪，制得标题化合物87(28mg)。
MS m/z(ESI):490.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.18(t,1H),7.13(d,1H),7.01(dd,1H),6.95(d,1H),6.63-6.52(m,3H),5.23(s,2H),3.87(s,3H),3.45(s,4H),2.93(s,4H),2.73(s,3H),2.60(s,3H)。
实施例88
(R)-6-(6-甲氧基-(4-((3-(2-甲基-4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑88
Figure PCTCN2019073815-appb-000164
采用实施例29中的合成路线，将第一步原料替换为化合物76a，制得标题化合物88(15mg)。
MS m/z(ESI):532.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.15(d,1H),7.07(dd,1H),6.97(d,1H),6.66(t,1H),6.61(ddd,2H),5.30(s,2H),3.86(s,3H),3.71(d,1H),3.19-3.03(m,3H),2.76(s,3H),2.75-2.69(m,1H),2.53(d,2H),2.43-2.25(m,2H),1.55(q,2H),1.01-0.89(m,6H)。
实施例89
6-(4-((2-氯-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑89
Figure PCTCN2019073815-appb-000165
采用实施例27中的合成路线，将第一步原料替换为化合物5-溴-2-氯苯酚，制得标题化合物89(15mg)。
MS m/z(ESI):552.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),7.30-7.19(m,3H),7.06(s,1H),6.88(s,1H),6.53(d,1H),5.44(s,2H),3.83(s,3H),3.30-2.85(m,7H),2.75(s,4H),2.47-2.25(m,2H),1.65-1.45(m,2H),0.88(t,3H)。
实施例90
6-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(1-丙基哌啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑90
Figure PCTCN2019073815-appb-000166
采用实施例31中的合成路线，将第一步原料替换为化合物16b，得到标题化合物90(20mg)。
MS m/z(ESI):531.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.17(s,1H),7.12(d,1H),7.04(d,2H),6.86(s,1H),6.81(d,1H),5.29(s,2H),3.90(s,3H),3.40-3.51(m,2H),2.76(s,3H),2.52-2.54(m,4H),2.50-2.51(m,1H),2.28(s,3H),1.87-2.05(m,4H),1.63-1.66(m,2H),1.00-1.04(m,3H)。
实施例91
6-(6-甲氧基-4-((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑91
Figure PCTCN2019073815-appb-000167
采用实施例31中的合成路线，将第四步中的原料替换为化合物31c，将第六步的原料替换为化合物14f，得到标题化合物91(16mg)。
MS m/z(ESI):515.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.21-4.24(m,1H),7.14(s,1H),6.95-7.04(m,4H),6.89-6.93(m,1H),6.03(s,1H),5.26(s,2H),3.86(s,3H),3.30-3.41(m,2H),2.85-2.95(m,2H),2.73(s,3H),2.61-2.75(m,4H),1.61-1.75(m,2H),0.95-0.99(m,3H)。
实施例92
2-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪92
Figure PCTCN2019073815-appb-000168
第一步
6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯92b
将6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-醇92a(600mg，2.03 mmol，采用专利申请“WO2013163241A1”公开的方法制备而得)溶于60mL的四氢呋喃中，冷却至-20℃，加入叔丁醇钾(274mg，2.44mmol)，升温至0℃，搅拌30分钟，冷却至-20℃，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(871mg，2.44mmol)，自然升至室温，搅拌16小时，减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物92b(830mg)，产率：96％。
第二步
6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-甲酸甲酯92c
将化合物92b(830mg，1.93mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入醋酸钯(44mg，0.20mmol)，1,1’-双二苯基膦二茂铁(269mg，0.48mmol)，三乙胺(393mg，3.88mmol)，甲醇(3.95g，123.28mmol)，在一氧化碳气氛下，60℃反应16小时。减压浓缩，加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)，大量固体析出，过滤得固体，滤液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，所得固体与过滤所得固体合并，得到标题化合物92c(700mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第三步
(6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲醇92d
将化合物92c(200mg，0.59mmol)溶于30mL四氢呋喃，冰浴下加入二异丁基氢化铝的正己烷溶液(2.96mL，2.96mmol)，搅拌1.5小时，缓慢滴加饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟，过滤，滤液浓缩，残留物用甲醇洗，得到标题化合物92d(90mg)，产率：49％。
第四步
(6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲磺酸甲酯92e
将化合物92d(70mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴下依次加入三乙胺(46mg，0.45mmol)，甲烷磺酰氯(40mg，0.35mmol)，搅拌1小时，加水(5mL)，二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物92e(80mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
第五步
2-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪92
将粗品化合物92e(80mg，0.21mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入化合物3b(20mg，0.10mmol)，碳酸铯(67mg，0.20mmol)，搅拌16小时，减压浓缩，加水(10mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，采用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题化合物92(40mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI):494.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.51(d,1H),8.29(d,1H),8.22(s,1H),7.83(d,1H),7.64(t,1H),7.51(d,1H),7.39(t,2H),7.05-7.08(m,2H),7.02(d,1H),6.95(d,1H), 5.36(s,2H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),2.59(s,3H)。
实施例93
2-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪93
Figure PCTCN2019073815-appb-000169
第一步
2-(4-(氯甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪93a
将化合物92d(115mg，0.37mmol)溶于50mL的二氯甲烷中，冰浴冷至0℃-5℃，将氯化亚砜(2650mg，22.27mmol)加入上述反应体系，加热至27℃反应18小时；减压浓缩，制得标题化合物93a(110mg)，产率：90.3％。
MS m/z(ESI):328.1[M+1]
第二步
2-(6-甲氧基-4-((2-甲基-5-(4-丙基哌嗪-1-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪93
将化合物27a(22mg，0.09m mol)和化合物93a(30mg，0.09mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(90mg，0.28mmol)，搅拌反应18小时。加10mL水淬灭，过滤后，使用水(1mL×3)洗滤饼，减压浓缩制得标题化合物93(25mg)，产率：51.9％。
MS m/z(ESI):526.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(s,1H),7.83(d,1H),7.33(s,1H),7.07-7.04(m,3H),6.95(d,1H),6.60(s,1H),6.48(d,1H),5.28(s,2H),3.89(s,3H),3.17(t,4H),2.60-2.59(m,7H),2.37(t,2H),2.22(s,3H),1.57-1.54(m,2H),0.93(t,3H)。
实施例94
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮94
Figure PCTCN2019073815-appb-000170
将化合物14e(29mg，0.09mmol)和化合物93a(37mg，0.09mmol)溶于3mL N,N’-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(121mg，0.37mmol)，搅拌反应18小时。加10mL水淬灭，加二氯甲烷(25mL×2)提取，无水硫酸钠干燥，旋干，所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物94(17mg)，产率：30.2％。
MS m/z(ESI):603.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(s,1H),8.23(s,1H),7.75(d,3H),7.63(s,1H),7.61(d,1H),7.39-7.42(m,1H),7.37(s,1H),7.09(d,1H),7.02(s,1H),6.97(s,1H),6.96(d,1H),5.38(s,2H),4.05-4.12(m,2H),3.89(s,3H),3.65-3.70(m,2H),2.95-3.06(m,2H),2.74-2.78(m,2H),2.60(s,3H),1.55-1.57(m,2H),1.26(s,3H)。
实施例95
(3'-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮95
Figure PCTCN2019073815-appb-000171
采用实施例13中的合成路线，将第四步原料替换化合物1-甲基哌嗪，第五步原料替换为化合物93a，制得标题化合物95(40mg)。
MS m/z(ESI):588.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(s,1H),7.82(d,1H),7.63(d,2H),7.48(d,2H),7.41-7.34(m,2H),7.24(s,1H),7.20(d,1H),7.116.98(m,3H),6.95(d,1H),5.34(s,2H),3.89(s,7H),2.59(s,10H)。
实施例96
(4-乙基哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮96
Figure PCTCN2019073815-appb-000172
采用实施例13中的合成路线，将第四步原料替换为化合物14d，第五步原料替换为化合物92d，制得标题化合物96(32mg)。
MS m/z(ESI):602.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(s,1H),7.82(d,1H),7.64-7.59(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.24(d,1H),7.20(d,1H),7.08(d,1H),7.06-6.99(m,2H),6.95(d,1H),5.34(s,2H),3.89(s,3H),3.88-3.50(m,4H),2.59(s,3H),2.58-2.32(m,6H),1.15(s,3H)。
实施例97
4-((6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)吗啡啉97
Figure PCTCN2019073815-appb-000173
采用实施例23中的合成路线，将第二步原料替换为化合物37a，得到标题化合物97(40mg)。
MS m/z(ESI):582.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(d,1H),8.51(s,1H),7.93(d,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.58(d,1H),7.25-7.29(m,2H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),5.47(s,2H),3.83(s,3H),3.55-3.59(m,4H),3.51(s,2H),2.74(s,3H),2.34-2.39(m,4H),2.26(s,3H)。
实施例98
(4-乙基哌嗪-1-基)(6-(3-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲酮98
Figure PCTCN2019073815-appb-000174
采用实施例14中的合成路线，将第一步原料替换为化合物37a和6-溴烟酸，制得标题化合物98(66mg)。
MS m/z(ESI):623.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),8.03(d,1H),7.87-7.79(m,1H),7.79-7.70(m,2H),7.50(d,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.03(d,2H),5.39(s,2H),3.88(d,7H),2.71(t,9H),2.35(d,3H),1.24(s,3H)。
实施例99
6-(6-甲氧基-4-((3-(5-甲基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯并呋喃-2-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑99
Figure PCTCN2019073815-appb-000175
采用实施例5中的合成路线，将第一步原料替换为化合物38a和化合物1b，第二步原料替换为化合物14f，制得标题化合物99(76mg)。
MS m/z(ESI):483.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60(s,1H),8.03(s,1H),7.74(d,3H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.19(s,1H),7.10(d,1H),7.03(s,2H),5.40(s,2H),3.88(s,3H),2.73(s,3H),2.43(s,3H)。
实施例100
4-((3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)吗啡啉100
Figure PCTCN2019073815-appb-000176
采用实施例24中的合成路线，将第二步原料替换为化合物37a，制得标题化合物100(76mg)。
MS m/z(ESI):581.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,1H),7.60(d,2H),7.39-7.32(m,3H),7.29(s,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),7.14(d,1H),7.07(d,1H),5.48(s,2H),3.83(s,3H),3.57(t,4H),3.47(s,2H),2.75(s,3H),2.36-2.33(m,4H),2.25(s,3H)。
实施例101
(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)(3'-((6-甲氧基-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯并呋喃-4-基)甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮101
Figure PCTCN2019073815-appb-000177
采用实施例16中的合成路线，将第三步原料替换成化合物13b，将第五步原料替换为化合物3-(哌嗪-1-基)丙基-1-醇(采用专利申请US2012171116(A1)公知的方法制备而得)，得到标题化合物101(35mg)。
MS m/z(ESI):638.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl 3)δ8.02(s,1H),7.63(d,2H),7.48(d,2H),7.37(t,1H),7.23(s,1H),7.18(d,2H),7.04(d,2H),6.99(d,1H),5.32(s,2H),4.15-3.81(m,9H),3.25-3.05(m,6H),2.73(s,3H),2.15-1.91(m,1H),1.71-1.51(m,2H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源PAR-4抑制活性的测定
该方法用来测定本发明中的化合物对HEK293/人源PAR-4稳转株细胞中所表达人源的PAR-4蛋白活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW钙测定试剂盒(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418.硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.牛胎儿血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.聚-D-赖氨酸96-孔微孔板(356692，BD)
9.AF6(吉尔生化有限公司合成)
10.人源PAR-4(金维智生物技术有限公司)
11.
Figure PCTCN2019073815-appb-000178
3000转染试剂(L3000-015，Life Technology)
二、实验步骤
将含hPAR4基因的哺乳动物表达载体，用
Figure PCTCN2019073815-appb-000179
3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418抗生素筛选，挑选单克隆细胞系。
提前一天将HEK293/人源PAR-4稳转株细胞以30000个细胞/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4NW Calcium Assay Kits中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100ul含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成10 5、10 4、10 3、10 2、10、1、0.1、0nM的浓度，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入600μM的AF6多肽50ul，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC 50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism软件计算得到。
本发明中化合物对人源PAR-4抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC 50值见表1。
表1本发明中化合物对人源PAR-4活性抑制的IC 50
实施例编号 IC 50(nM)
2 0.88
3 1.18
4 0.17
5 0.17
6 0.14
7 0.23
8 0.17
9 0.31
10 0.35
11 0.38
12 0.56
13 0.22
14 0.7
15 0.2
16 0.17
17 0.3
18 0.73
20 6.25
21 0.18
22 0.19
23 0.22
24 0.72
25 2.06
26 0.79
27 0.26
28 0.21
29 0.44
30 0.22
31 4.19
32 0.17
33 0.2
34 0.49
35 0.8
36 0.55
37 0.72
38 0.15
39 0.21
40 0.28
41 0.18
42 1.9
43 0.1
44 0.15
45 0.07
46 0.39
47 1.12
48 0.37
49 0.66
50 0.25
51 1.74
52 0.51
53 0.64
54 0.83
55 0.15
56 0.39
57 0.13
58 0.2
59 0.21
60 0.12
61 0.22
62 0.12
63 0.41
64 0.21
65 0.21
66 0.61
67 0.97
70 0.48
71 0.61
72 0.27
73 0.61
74 0.51
75 0.66
78 0.71
79 0.44
80 0.16
83 1.13
84 0.49
86 1.73
88 1.71
89 1.43
90 1.48
91 3.12
92 0.5
93 1.62
94 4.66
95 2.11
96 0.84
101 2.15
结论：本发明中的化合物对人源PAR4活性具有明显的抑制效果。
测试例2 本发明化合物对PAR4-激活肽(PAR4-AP)诱导的血小板凝集实验
一、实验材料及仪器
1.人富血小板血浆(PRP,platelet-rich plasma)：用不含抗凝剂的采血管采人血，立刻倒入含3.8％枸橼酸钠的离心管中(1:9容积，一份枸橼酸钠溶液和九份血液抗凝)。将血液用300g转速离心15分钟后(25℃)，取出上层的富血小板血浆。
2.人PAR4-激活肽(Ala-[Phe(4-F)]-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，吉尔生化定制)
3.血小板凝集仪(普利生仪器，LBY-NJ4)。
二、实验步骤
本实验使用了人富血小板血浆(PRP)，通过血小板凝集仪，测试了在25μM的PAR4-激活肽(PAR4-AP)诱导下，100nM、50nM、30nM、20nM、10nM、3nM、1nM的测试化合物对血小板凝集反应的抑制作用，并计算MEC。
三、数据处理
通过GraphPad Prism进行曲线拟合，用该软件数据分析计算化合物对PAR4- 激活肽的血小板凝集反应的抑制作用的MEC值。
表2本发明化合物对PAR4-激活肽诱导的血小板凝集反应的抑制作用的MEC值。
实施例编号 MEC(nM)
2 10
3 3
4 10
5 10
6 10
7 3
8 10
9 30
10 30
11 10
12 10
13 33
14 15
15 10
16 15
17 35
18 30
19 40
20 90
21 40
22 35
23 30
24 40
25 45
26 60
27 5
28 10
29 18
30 12
31 40
32 15
33 30
34 10
35 10
36 10
37 10
38 10
39 30
40 10
41 10
42 30
43 10
44 10
45 10
46 10
47 10
48 30
49 30
50 5
51 5
52 15
53 30
54 10
55 3
56 50
57 30
58 30
59 30
60 30
61 15
62 30
63 30
64 10
65 3
66 10
67 12
68 30
69 25
70 40
71 35
72 35
73 45
74 15
75 33
76 50
77 20
78 40
79 45
80 35
81 35
83 15
84 20
85 35
86 35
88 45
89 45
90 40
91 40
92 10
93 40
94 60
95 60
96 40
101 60
结论：本发明化合物对PAR4激活肽诱导的血小板凝集反应具有明显的抑制作用。
测试例3 本发明化合物在FassIF溶液中的溶解度
1.实验材料
试剂：二甲亚砜(分析纯)、乙醇(分析纯)、乙腈(色谱纯)、NaH 2PO 4·2H 2O(分析纯)、乙酸铵(分析纯)、牛胆磺酸钠、卵磷脂、氢氧化钠、氯化钠(分析纯)
仪器：液相色谱仪
2、实验步骤
2.1 称取适量待测化合物用DMSO作为溶剂，配制10mM储备液。精密量取10μL储备液(浓度10mM，溶解在DMSO中)与990μL有机混合溶剂(通常为DMSO：乙腈：乙醇＝1:1:1)于2mL样品瓶中，混匀，得到澄清的100μM样品溶液，作为参比溶液。
2.2 FassIF溶液的配制
溶液(A):在900mL超纯水中加入4.441g NaH 2PO 4·2H 2O、0.348g NaOH颗粒和6.186g NaCl，混合均匀，并加入1M NaOH调节溶液pH至6.5±0.05，用水定容至1000mL。4℃冷藏备用。
FassIF溶液：20mL溶液(A)中溶解0.161g牛胆磺酸钠(NaTC)和59mg卵磷脂，强力搅拌过夜，形成澄清的胶束溶液，加入溶液(A)至体积为100mL，4℃冷藏备用(不超过2周)。
2.3 溶解1mg待测样品至900μL FassIF溶液，强力混合，平行配制溶液两份；在37℃水浴中振摇24小时后，在4000rpm离心30min，上清液作为样品溶液，转移至液相色谱分析。
3、数据处理
FassIF溶解度(μM)＝样品的峰面积/参比的峰面积*参比溶液浓度(μM)*样品溶液稀释倍数。
取两次测量值得平均值作为最终FassIF溶解度。
表3本发明化合物的FassIF溶解度。
实施例编号 FassIF(μM)
13 79
14 59
16 14
22 19
27 176
29 38
67 47
68 61
69 55
70 47
72 53
74 23
75 65
79 14
80 42
81 32
82 59
84 23
90 136
95 17
96 14
97 46
98 14
100 16
101 43
结论：本发明化合物在FassIF中均具有好的溶解度。
测试例4、本发明化合物的大鼠药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠静脉注射给予实施例2化合物、实施例6化合物、实施例12化合物、实施例13化合物、实施例14化合物、实施例15化合物、实施例34化合物、实施例35化合物和实施例44化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1 试验药品
实施例2化合物、实施例6化合物、实施例12化合物、实施例13化合物、实施例14化合物、实施例15化合物、实施例34化合物、实施例35化合物和实施例44化合物。
2.2 试验动物
SD大鼠36只，雌雄各半，分成9组，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0006。
2.3 药物配制
称取适量样品，加入10％DMSO+5％PEG400+85％(10％HS-15)，按顺序依次加入。
2.4 给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量为2mg/kg(mpk)，给药体积为10mL/kg，给药浓度为2mg/mL。
3、操作
禁食一夜后灌胃给药于给药前及给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h由眼眶采血0.2ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。给药后2h进食。
测定不同浓度的药物SD大鼠给药后血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆25μL，加入内标喜树碱溶液30μL(100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液4.0μL进行LC/MS/MS分析。
4、SD大鼠药代动力学参数结果
本发明化合物的大鼠药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2019073815-appb-000180
Figure PCTCN2019073815-appb-000181
结论：本发明化合物在大鼠体内药代吸收好，具有药代动力学优势。

Claims (25)

  1. 一种通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100001
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    X为O原子或S原子；
    W为O原子或S原子；
    环A选自环烷基、芳基和杂芳基；
    环B为杂芳基；
    R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 4和R 5相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
    R 6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11、-COOR 12、-OR 12、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者R 6为
    Figure PCTCN2019073815-appb-100002
    其中J为共价键或亚烷基，其中所述的亚烷基 任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11、-COOR 12、-OR 12、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 9和R 10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者R 9和R 10与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、-COR 11、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 11选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 12选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    n为0、1、2或3；
    s为0、1、2、3或4；
    p为0、1、2或3；且
    t为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 6为
    Figure PCTCN2019073815-appb-100003
    J为共价键，环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12，且R 9～R 12如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环B为5至10元的杂芳基，优选选自
    Figure PCTCN2019073815-appb-100004
    或嘧啶基，其中：G为N原子、CR 3或CH； Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；R 3如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100005
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    G为N原子、CR 3或CH；
    Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；
    环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
    R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12；
    W、环A、R 1～R 5、R 7、R 9～R 12、X、n、s、p和t如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求3或4所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的Y为S原子或CH＝CH。
  6. 根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100006
    Figure PCTCN2019073815-appb-100007
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
    R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、-COR 11和-COOR 12；
    环A、R 1～R 5、R 7、R 9～R 12、X、n、s、p和t如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的W为O。
  8. 根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环A选自苯基、C 3-6环烷基或5至6元的杂芳基，所述的杂芳基任选含有1～3个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子；环A优选选自苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基。
  9. 根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III’)、通式(IV’)或通式(V’)所示的
    Figure PCTCN2019073815-appb-100008
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
    R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR 9R 10、-CH 2NR 9R 10、-S(O) 2R 11、 -COR 11和-COOR 12；
    R 1～R 5、R 7、R 9～R 12、X、n、s、p和t如通式(I)中所定义。
  10. 根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的通式(II)所示的化合物为通式(II bb)所示的化合物：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100009
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    G为N原子、CR 3或CH；
    Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；
    环C选自杂环基、芳基和杂芳基；
    R 9和R 10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者R 9和R 10与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、-COR 11、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    W、环A、R 1～R 5、R 7、R 11、X、n、s和p如通式(I)中所定义。
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环C选自苯基、5至6元的杂芳基、C 3-8环烷基和3至8元的杂环基，所述的杂芳基和杂环基各自任选含有1～3个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子；环C优选选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基和吗啡啉。
  12. 根据权利要求1～11中任一项所述的通式(I)所示的化合物其中所述的R 1选自氢原子、烷基和烷氧基，优选为烷氧基；n为0或1。
  13. 根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 2为氢原子或烷基；R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基和烷氧基。
  14. 根据权利要求1～13中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的X为O。
  15. 根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 4和R 5相同或不同，且各自独立地为氢原子。
  16. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R 7选自氢原子、卤素和烷基。
  17. 根据权利要求1～16中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100010
    Figure PCTCN2019073815-appb-100011
    Figure PCTCN2019073815-appb-100012
    Figure PCTCN2019073815-appb-100013
    Figure PCTCN2019073815-appb-100014
    Figure PCTCN2019073815-appb-100015
  18. 一种通式(IA)所示化合物：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100016
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
    其中：
    M选自卤素、-OH和-OS(O) 2R 13；
    X为O原子或S原子；
    环B为杂芳基；
    R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R 4和R 5相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
    R 13选自烷基、氨基、NR 14R 15和环烷基；
    R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂 原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0、1、2或3；且
    s为0、1、2、3或4。
  19. 根据权利要求18中所述的通式(IA)所示的化合物，其为通式(IIA)：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100017
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    G为N原子、CR 3或CH；
    Y为S原子、O原子或CH＝CH；
    M、X、R 1～R 5、n和s如权利要求18中所定义。
  20. 根据权利要求18或19所述的通式(IA)所示的化合物，其选自:
    Figure PCTCN2019073815-appb-100018
  21. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2019073815-appb-100019
    通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物发生反应，得到通式(I)的化合物，
    其中：
    M选自卤素、-OH和-OS(O) 2R 13；
    R 13选自烷基、氨基、-NR 14R 15和环烷基；
    R 14和R 15相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    或者R 14和R 15与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    环A、环B、W、X、R 1～R 7、n、s和p如权利要求1中所定义。
  22. 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  23. 根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于拮抗PAR-4的药物中的用途。
  24. 根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗或预防血小板聚集的药物中的用途。
  25. 根据权利要求1～17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可 药用的盐，或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途，优选地，所述血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、脑血管血栓栓塞性疾病和心脏腔室或外周循环中血栓栓塞性疾病。
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