WO2019132638A1 - Molécules dérivées de thiazolylbenzimidazole contenant des triazoles et leurs utilisations pour le traitement du cancer. - Google Patents
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- WO2019132638A1 WO2019132638A1 PCT/MA2018/050019 MA2018050019W WO2019132638A1 WO 2019132638 A1 WO2019132638 A1 WO 2019132638A1 MA 2018050019 W MA2018050019 W MA 2018050019W WO 2019132638 A1 WO2019132638 A1 WO 2019132638A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to the synthesis of a new class of thiazolylbenzimidazole derived heterocyclic poly molecules containing the triazole unit via several synthesis steps, as well as the use of these molecules in the field of health for the treatment of cancer.
- the 1,2,3-triazole units are five-membered heterocycles comprising three nitrogen atoms.
- the chemistry of 1,2,3-triazoles has been considerably reduced and has become more pronounced because of the various biological and pharmacological properties of interest.
- the biological properties of 1,2,3-triazoles comprise a broad spectrum.
- This motif was prepared by the click chemistry approach by a 1,3-dipolar cycloaddition reaction in the presence of a coupleazide-alkyne (Lal, Kumar, Pavan, & Kaushik, 2012, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 22 (13)). , 4353-4357).
- 1,2,3-triazole with thiazolylbenzimidazole using 4- (1 - (prop-2-yn-1-yl) -1H-7-benzo [d] imidazol-2-yl) thiazol with corresponding azide in the conditions of click chemistry, allows the production of powerful bioactive compounds for pharmacological and biological applications. Indeed, these molecules according to their remarkable properties in the biological field are designed to be exploited in the medical field as anticancer.
- Cancer is characterized mainly by uncontrolled and uncontrolled proliferation with an escape to programmed cell death or apoptosis of malignant cells.
- the treatment of this pathology aims to eradicate cancer cells by different therapeutic strategies used alone or combined: excision surgery, external or internal radiotherapy and drug treatments. Among these are cytotoxic chemotherapy, immunotherapy, hormone therapy and targeted therapies.
- MDR Multi Drug Resistance
- the objective of this invention is to prepare novel thiazolylbenzimidazole-based heterocyclic poly molecules as a starting precursor. This preparation has been divided into four synthesis steps, and then a final study of the application of these molecules in the field of health as anticancer agents against a panel of human cancer cells. The development of new anticancer molecules according to the present invention.
- R -CgH-
- the quaternization was carried out by the condensation of cycloadducts corresponding with iodomethane in A, A-di and DMF form DMF), the reaction mixture refluxed for 24 hours. The evolution of the reaction is followed by thin layer chromatography. The The mixture is concentrated under reduced pressure and the residue obtained is recrystallized from ethanol to give the desired product in good yield between 53 and 65%.
- Figure 1 Study of the in vitro antiproliferative activity of the molecules synthesized vis-à-vis cancer cells from colorectal cancer (cell line HT29).
- FIG. 2 Study of the antiproliferative activity in-vitrodes, molecules synthesized vis-à-vis cancer cells from breast cancer (cell line MDA-MB-231)
- Figure 3 Antiproliferative activity in-vitrode molecule P3 ', the most active vis-à-vis cancer cells from colorectal cancer (HT29 cell line).
- Figure 4 Antiproliferative activity in vitro the molecule P3 ', the most active vis-à-vis cancer cells from breast cancer (cell line MDA-MB-231).
- Table 1 Lists of molecules synthesized and evaluated for their antiproliferative activities in vitro.
- the culture medium used for the growth of the cells is MEM medium, supplemented with 10% fetal calf serum and a mixture of antibiotics Penicillin / Streptomycin / Neomycin.
- the cell lines are maintained at 37 ° C in an atmosphere saturated with moisture and containing 5% CO 2 .
- the test molecules are solubilized in dimethylsulfonide (DMSO) before being incorporated into the complete medium.
- DMSO dimethylsulfonide
- the final concentration of DMSO in the different solutions is less than 0.01%.
- Cell viability is determined by the technique of MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide). The absorbance of the solution will then be quantified by spectrophotometer at 550 nm. Optical density (OD) values are directly correlated to metabolized intracellular MTT concentrations and are therefore proportional to the number of living cells.
- the cells are seeded in 96-well plates for 24 h at 37 ° C. After incubation for 72h at 37 ° C. A test of 4 hours before the end of the incubation, 10 ⁇ l of a solution of MTT (5 mg / ml) are added to the wells. The plates are incubated for 4 hours at 37 ° C, 5% C0 2 . The culture medium is then removed and the same volume of DMSO is added to each well. The absorbance is determined at 570 nm in a microplate reader and the results are expressed as a percentage of viability of the microplates. treated versus untreated cells. The cytotoxicity index (CI) is calculated using the following formula, with T and C: average optical densities of the fractions tested and controls.
- % IC (1- (T / Q) X 100.
- thiazolylbenzimidazole derived molecules synthesized showed that the basic molecule, thiazolylbenzimidazole alone (P1) has no inhibitory activity of the growth of cancer cells of both HT29 and MDA lines. -MB-231. Similarly, the product P2 resulting from the alkylation substitution of thiazolylbenzimidazole (P1) by the propargyl group, did not show any antiproliferative activity of the cells of the two lines.
- the formation of the triazole ring linked to different alkyl chains by cycloaddition reaction 1,3-dipolairea affects the antiproliferative activity of cancer cells compared to the starting molecule P2.
- the molecules P4, P5, and P6 in which the triazole group containing a carbon chain ranging from (C16H33, C14H29, C12H25 and O C H B) did not show an inhibitory activity of cell growth of both cell lines HT29 and MDA-MB-231.
- the product P3 in which the triazole group contains a carbon chain of ( C18H3 7 ) is not soluble in DMSO (solvent used for the solubilization of the test molecules).
- Table 2 IC50 values of molecules synthesized with respect to the different cancer cell lines.
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Abstract
: La présente invention concerne la synthèse d'une nouvelle classe des molécules poly hétérocycliques dérivés du thiazolylbenzimidazole contenant le motif triazolique via plusieurs étapes de synthèse, ainsi que l'utilisation de ces molécules dans le domaine de la santé pour le traitement du cancer. Premièrement, la synthèse de la 4-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole-2-yl)thiazole(1) par une réaction d'alkylation de thiazolylbenzimidazole dans les conditions de la catalyse par transfert de phase avec le bromure de propargyle, deuxièmement, préparation des azides avec l'azoture de sodium et le bromure d'alkyle et Troisièmement, la synthèse de4-(1-((1-alkyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thiazole par une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire dans les conditions de la chimie clic. Quatrièmement, la quaternisation des cycloadduits avec iodométhane à reflux, à fin d'augmenter la solubilité de ces produits.
Description
Molécules dérivées de thiazolylbenzimidazole contenant des triazoles et leurs utilisations pour le traitement du cancer
DOMAINE DE L’INVENTION
[0001]La présente invention concerne la synthèse d’unenouvelle classe des molécules poly hétérocycliques dérivés du thiazolylbenzimidazole contenant le motif triazolique via plusieurs étapes de synthèse, ainsi que G utilisation de ces molécules dans le domaine de la santé pour le traitement du cancer.
ETAT DE L’ART
[0002] Les composés hétérocycliques biologiquement actifs occupent aujourd'hui une place prépondérante dansnotre société puisqu'elles sont à la base de nombreux principes actifs utilisés en médecine, biologie, pharmacologie et d'autres points de vue industriels.
[0003] L'origine de ces molécules peut être naturelle, semi-synthétique outotalement synthétique. Ce sont des unités structurelles indispensables pour les pharmaciens et les biochimistes. Ils ont été utilisés depuis longtemps et leur utilisation et qui se poursuie jusqu'à nos jours.Parmi les différentes classes de ces composés, le thiazolylbenzimidazole et ses dérivés jouent un rôleimportant comme squelette de base pour la synthèse de beaucoup d'autres produits pharmacologiquement et biologiquement actifs.
[0004] La recherche et le développementde nouvelles molécules chimiques contenant le noyau thiabendazoleattire l'attention des chimistes organiciensdepuis longtemps en raison de leurs propriétés améliorées dans des domaines variés. En effet les dérivés du thiazolylbenzimidazolegrâce à leurs structures polyhétérocycliquesspécifique et leur teneur en azote, elles présentent différentes activités biologiques intéressantes. Les complexes de cette molécule avec le cobalt(II) ont relativement montré une haute activitéantibactérienne spécialement contre Escherichia coli et Bacillus subtilis{ Mothilal, Karunakaran, Rajendran, & Murugesan, 2004, Journal of Inorganic Biochemistry, 98 (2), 322-332), aussi quelques dérivés du thiazolylbenzimidazoleontune activité antifongique remarquable(Lôpez-Garcia,
Veyrat, Pérez-Payâ, Gonzâlez-Candelas, & Marcos, 2003, International Journal of Food Microbiology, 89(2-3), 163-170).
[0005] Les recherches ont montré, aussi que les dérivés du thiazolylbenzimidazolepossèdent des applications importantesdans le domaine de l’agriculture comme des fongicidescontre les maladies des tubercules de la pomme de terre(Bica et al., 2011, Green Chemistry, 13(9), 2344), etcertains de ses dérivés ont des applications dans le domaine de la santé pour le traitement du cancer(Wisniewski, Glowiak, Opolski, & Wietrzyk, 2001 Melalbased Drugs, 8(4), 189-194).
[0006] Les motifs 1, 2, 3-triazole sont des hétérocyclesà cinq chaînons comprenant trois atomes d’azotes. Dans ces dernières années, la chimie des l,2,3-triazoles,a connu unregain considérable et un intérêt plus prononcé, à cause desdiverses propriétés biologiques et pharmacologiques intéressantesenregistrées.Les propriétésbiologiques des 1 ,2,3- triazolescomprennent un large spectre. Elles sont antimicrobiennes(Vijai Kumar Reddy et al., 2016, European Journal of Médicinal Chemistry, 118, 98-106), anti-malariques(Kumar, Pradines, Madamet, & Kumar, 2014, European Journal of Médicinal Chemistry, 86, 113— l2l),cytotoxiquescontreplusieurstumeurs(Petrova et al., 2015, Carbohydrate Research, 417, 66-7l),antibactérien(Reddy, Kamala Prasad, Manjunath, & Venkata Ramana, 2016, Annales Pharmaceutiques Françaises, 74(5), 350-357). Ce motif a été préparéevia l’approche de click chemistry par une réaction de cycloaddition l,3-dipolaire en présenced’un coupleazide- alcyne(Lal, Kumar, Pavan, & Kaushik, 2012, Bioorganic and Médicinal Chemistry Letters, 22(13), 4353-4357). Cependant, la condensation du 1,2, 3-triazole avec le thiazolylbenzimidazoleen utilisant 4-( l -(prop-2-yn- 1 -yl)-l /7-bcnzo[d]imidazolc-2-yl)thiazolc avec l’azide correspondant dans les conditions de la chimie clic, permet l’obtention des composés bioactifs puissants pour des applications pharmacologiques et biologiques. En effet ces molécules d'après leurs propriétés remarquables dans le domaine biologique sont conçuesà être exploitée dans le domaine médicale comme des anticancéreux.
[0007] Le cancer demeure un problème de santé publique, puisqu’il constitue la deuxième cause de décès dans le monde avec plus de 8.8 millions de morts en 2015. Près d’un décès sur 6 dans le monde est dû au cancer. En 2012, on comptait approximativement 14 millions de nouveaux cas (OMS, Aide-mémoire N°297, 2017). Le nombre de nouveaux cas devrait augmenter de 70% environ au cours des 2 prochaines décennies.
[0008] Le cancer se caractérise principalement par la prolifération anarchique et incontrôlée avec un échappement à la mort cellulaire programmée ou l’apoptose des cellules malignes. Actuellement, le traitement de cette pathologie vise à éradiquer les cellules cancéreuses par différentes stratégies thérapeutiques utilisées seules ou combinées : la chirurgie d’exérèse, la radiothérapie externe ou interne et les traitements médicamenteux. Parmi ces derniers nous trouvons la chimiothérapie cytotoxique, l’immunothérapie, l’hormonothérapie et les thérapies ciblées.
[0009]Malgré le développement de nouvelles molécules anticancéreuses et ayant fait preuve d’efficacité. L’apparition de certaines formes de résistance de quelques cancers comme la résistance multi-drogue (Multi Drug Résistance, MDR) par surexpression d’une glycoprotéine P conférant une résistance croisée vis-à-vis de plusieurs types de médicaments par un mécanisme d’expulsion de la molécule anticancéreuseen dehors de la cellule, ou par la production d’enzymes réparant des lésions spécifiques de la cellule tumorale.
[0010] Le but de ce travail est la préparation et la caractérisation de nouvelles molécules dérivéesde thiazolylbenzimidazolecontenant le motif triazole via plusieurs étapes, ainsi que l’évaluation de l’activité cytotoxique in-vitrodeœs, molécules contre deuxlignées cellulairescancéreuses.
[0011] A notre connaissance, aucune étude précédente n’a été réalisée pour la synthèse de ces nouvelles molécules polyhétérocycliques à base du thiazolylbenzimidazoleni pour leur effet anticancéreux notamment contre le cancer du sein et le cancer colorectal.
DESCRIPTION DE L’INVENTION
[0012] L’objectif de cette invention est de préparer de nouvelles molécules poly hétérocycliques à base duthiazolylbenzimidazole comme précurseur de départ. Cettepréparation a été divisée en quatre étapes de synthèse, puis une demièreétapeconcernerapplication de ces molécules dans le domaine de la santé comme des agents anticancéreux contre un panel de cellules cancéreuses humaines.
[0013] Le développement desnouvelles molécules anticancéreusesselon la présente invention.
Les dérivés du thiazolylbenzimidazoleont été synthétisés en plusieurs étapes selon le schéma 1 suivant :
R = -CgH-| 3, -CeH-i 7, -C -| QH 21 J-C 12 H25 > -C14H29, -C1 6H33, -C18H37
Schéma I
Premièrement, la synthèse de la 4-(l-(prop-2-yn-l-yl)-l//-benzo[d]imidazole-2-yl)thiazole(l) par uneréaction d’alkylation de thiazolylbenzimidazole dans les conditions de la catalyse par transfert de phase avec le bromure de propargyle. Deuxièmement, préparation des azides avec l’azoture de sodium et le bromure d’alkyle. Troisièmement, la synthèse dc4-( l -(( l -alkyl- l /7- l,2,3-triazol-4-yl)méthyl)-l -benzo[d]imidazol-2-yl)thiazole par une réaction de cycloaddition 1,3 -dipolaire dans les conditions de la chimie clic. Quatrièmement, la quaternisation des cycloadduits avec iodométhane à reflux, à fin d’augmenter la solubilité de ces produits.
[0014] Synthèse de la 4-(l-(prop-2-yn-l-yl)-lA-benzo[d]imidazole-2-yl)thiazole
24.85 mmoles de la thiazolylbenzimidazole sont dissoutes dans 100 ml de A,A- diméthylformamide (DMF), 74.54 mmoles de bromure de propargyle y sont ajoutées avec une quantité catalytique du bromure de t é t ra - H - b u t y 1 a m m o n i u m c t 32.30mmoles de carbonate de potassium. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante. Après filtration des sels, le solvant est éliminé sous pressionréduite, et le résidu est repris par le dichlorométhane pour faire précipiter les sels restants. Après une deuxième filtration et évaporation du solvant, le produitest recristallisé dansl’éthanol et récupéré avec un bon rendement de 84%.
[0015] Préparation des azides
A une solution du bromoalcane correspondant (1 éq) dans l'éthanol, on a ajouté de l'azoture de sodium NaN3 (1 éq). Le mélange réactionnel a été chauffé à 80 0 C pendant 24 heures. Après transformation complète, le mélange réactionnel a été filtré et le résidu a été lavé avec du dichlorométhane. Après élimination du solvant le résidu organique a été extrait avec de l’eau et del’ éther éthylique, la phase organique est séchée sur le sulfate de sodium, puis concentrée sous pression réduite pour donner l’azide avec un rendement de 65%.
[0016] Préparation des cycloadduits
Une solution de 4-( 1 -(prop-2-yn- 1 - y 1 - 1 /7-bcnzo[d]imidazolc-2-yl)thiazolc (4. l8mmol) a été ajouté à une solution de l’azidoalcaneen présence de l’ascorbate de sodium avec de sulfate de cuivre, dans l’eau et le i-butanol (1: 1) comme solvant à température ambiante pendant 48 heures. On évapore le solvant sous pression réduite puis on effectue un lavage du résidu avec le dichlorométhane et l’eau. On récupère le produit après évaporation du dichlorométhane et le résidu est cristallisé dans l’éthanol absolu, les cycloadduits sont récupérées avec un rendement entre 52-88%.
[0017] Quaternisation des cycloadduits
La quaternisation a été effectué par la condensation de cycloadduits correspondant avec l’iodométhane dans le A, A-di et h y form a m i de D M F) , le mélange réactionnel porte à reflux pendant 24h. L’évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Le
mélange est concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est recristallisé dans l’éthanol pour donner le produit désiré avec un bon rendement entre 53 et 65%.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES :
[0019] Figure 1 : Etude de l’activité antiproliférative in-vitro des molécules synthétisées vis- à-vis des cellules cancéreuses issues du cancer colorectal (lignée cellulaire HT29).
[0020] Figure 2 : Etude de l’activité antiproliférative in-vitrodes, molécules synthétisées vis- à-vis des cellules cancéreuses issues du cancer du sein (lignée cellulaires MDA-MB-231)
[0021] Figure 3 : Activité antiproliférative in-vitrode la molécule P3’, la plus active vis-à-vis de cellules cancéreuses issues du cancer du colorectal (lignée cellulaire HT29).
[0022] Figure 4 : Activité antiproliférative in-vitrode la molécule P3’ , la plus active vis-à-vis de cellules cancéreuses issues du cancer du sein (lignée cellulaires MDA-MB-231).
Exemple : Etude de l’activité antiproliférative in-vitrodes, molécules synthétisées.
[0023] Après la description détaillée de l’invention, un exemple spécifique cité ci-dessous est donné pour illustrer certains aspects non limitatifs de l’invention.
[0024] Afin d’évaluer l’activité antiproliférative in vitro des molécules synthétisées (Tableau 1), nous avons testé ces molécules à différentes concentrations vis-à-vis de deux lignées cellulaires cancéreuses humaines issues d’un cancer du sein MDA-MB-231 (ATCC® HTB- 26™) et d’un adénocarcinome colorectal (HT-29 ATCC® HTB-38™).
Tableau 1 : Listes des molécules synthétisées et évaluées pour leurs activités antiprolifératives in-vitro.
[0025] Le milieu de culture utilisé pour la croissance des cellules est le milieu MEM, supplémenté par 10% de sérum de veau fœtal et un mélange d’antibiotiques Pénicilline/Streptomycine/Néomycine. Les lignées cellulaires sont maintenues à 37°C dans une atmosphère saturée en humidité et contenant 5% de C02. Les molécules à tester sont solubilisés dans le diméthylsulfonide (DMSO) avant d'être incorporés dans le milieu complet. La concentration finale du DMSO dans les différentes solutions est inférieure à 0.01%. Ces molécules ont ététestées à des concentrations variant de 100 à l2.5pg/ml et pour les molécules ayant présentées des activités importantes des concentrations de 25 à 0.2 pg/ml ont été réalisée.
[0026] La viabilité cellulaire est déterminée par la technique du MTT (3-(4,5-diméthylthiazol- 2-yl)-2,5-diphényl tétrazolium bromide). L’absorbance de la solution sera alors quantifiée au spectrophotomètre à 550 nm. Les valeurs de densité optique (DO) sont directement corrélées aux concentrations de MTT intracellulaire métabolisé et sont donc proportionnelles au nombre de cellules vivantes.
[0027] Les cellules sont ensemencées dans des plaques de 96 puits pendant 24 h à 37°C. Après incubation pendant 72h à 37°C. Un test de 4 heures avant la fin de l’incubation, 10 pl d’une solution de MTT (5 mg/ml) sont ajoutés dans les puits. Les plaques sont mises à incuber pendant 4 heures à 37°C, 5% de C02. Le milieu de culture est ensuite éliminé et un même volume de DMSO est ajouté dans chaque puits. L'absorbance est déterminée à 570nm dans un lecteur de microplaques et les résultats sont exprimés en pourcentage de viabilité des
cellules traitées par rapport à celles non traitées. L'indice de cytotoxicité (IC) est calculé à l'aide de la formule suivante, avec T et C : moyenne des densités optiques des fractions testées et des contrôle.
%IC = (1- (T/Q) X 100.
[0028] L’ évaluation de l’activité antiproliférative in-vitrodes, molécules dérivées de thiazolylbenzimidazole synthétisées a montré que la molécule de base, thiazolylbenzimidazole seul (Pl) ne présente aucune activité inhibitrice de la croissance des cellules cancéreuse des deux lignées HT29 et MDA-MB-231. De même, le produit P2 issu de la substitution par alkylation du thiazolylbenzimidazole (Pl) par le groupement propargylique, n’a pas montré d’activité antiproliférative des cellules des deux lignées.
[0029] La formation du cycle triazolique liée à différentes chaînes alkylées par réaction de cycloadditiondu l,3-dipolairea affecte l’activité antiproliférative des cellules cancéreuses par rapport à la molécule de départ P2. Les molécules P4, P5, et P6 dans lesquelles le groupement triazole contenant une chaîne carbonée qui varie de (C16H33, C14H29, C12H25 et CÔHB) n’ont pas montré une activité inhibitrice de la croissance cellulaire des deux lignées cellulaires HT29 et MDA-MB-231. Cependant, le produit P3 dans lequel le groupement triazole contient une chaîne carbonée de (Cl8H37) n’est pas soluble dans le DMSO (solvant utilisé pour la solubilisation des molécules à tester).
[0030] Les molécules P7, P8 dans lesquelles le groupement triazole contenant des chaînes carbonées de (C10H21) et (C8Hl7) présentent un effet inhibiteur modéré de la croissance des cellules cancéreuses des deux lignées avec des valeurs d’IC50 comprises entre (44 et 94mM) (Tableau 2).
[0031] Afin d’ améliorer la solubilité du cycloadduit P3 dont la chaîne carboné lié au groupement triazoleest de (Cl8H37), une réaction de quaternisation en utilisant de l’iodométhane a été réalisé. De plus, la même réaction a été réalisée avec le produit P8 qui avait montré une activité antiproliférative modérée vis-à-vis des deux lignées. Le traitement des cellules cancéreuses des deux lignées cellulaires cancéreuses par ces dernières molécules a montré que le produit thiazolylbenzimidazole P3’ dont la chaîne carboné lié au groupement triazole est de (Cl8H37) sous forme cationique, montre une activité inhibitrice importante de la croissance des deux lignées cellulaires comparable à celle des médicaments anticancéreux de référence à savoir la Doxorubicine et l’Etoposide utilisés comme contrôle positif. Les valeurs
d’IC50 de 1.28+0.32 mM et 3.45±0.25mM, respectivement pour les lignées HT29 et MDA- MB-231 (Tableau 2). Cependant, le produit thiazolylbenzimidazole P8’ dont la chaîne C6H| 3 n’a pas montré d’effet inhibiteur de la croissance des deux lignées cellulaires canceureuses. De ce fait, la molécule thiazolylbenzimidazole P3’ dont la chaîne carboné lié au groupement triazole est Ci8H37 sous forme cationique, présente une activité anticancéreuse intéressante notamment contre le cancer du sein et le cancer colorectal.
Tableau 2 : Valeurs des IC50 de molécules synthétisées vis-à-vis des différentes lignées cellulaires cancéreuses.
Claims
1. Composé de structure (1) :
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé à ce que Rl est choisis parmi {H, CH3, Cl, Br, I, F, OCH3, CH2H, N02}.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé à ce que R2 est choisis parmi {CnH2n+l, C„H2n-OH, C„H2n-Br, C„H2n-Cl, CnH2n-C02H, CnH2n-C02CH3, C„H2n-C02C2H5} avec n comprise entre 1 et 24.
4. Composé selon la revendications 1 caractérisé à ce que R3 est choisis parmi {CnH2n+i }avec n compris entre 1 et 24.
5. Utilisation du composé de structure (1) décrit par les revendications 1 à 4, pour le traitement de différentes formes de cancers spécialement le cancer du sein et le cancer colorectal.
6. Procédé de préparation du composé de structure (1) décrit par les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la préparation est effectue dans les conditions de la réaction de click chemistry entre 4-(l-(prop-2-yn-l-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)thiazole et l'azoture alcane.
7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé à ce que la réaction de click est réalisée dans le t-butanol/eau en présence de Cul et l'ascorbate de sodium pendant 48 heures à température ambiante.
8. Procédé selon les revendications 6 et 7 caractérisé à ce que la réaction dans ces condition est régio-sélective.
il
9. Procédé selon les revendications 6,7 et 8 caractérisé à ce que la réaction de quatémisation est effectue dans le dimethylformamide à reflux pendant 24 heurs .
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|---|---|---|---|---|
| WO2010108187A2 (fr) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Brandeis University | Composés et procédés pour traiter les infections microbiennes gastro-intestinales mammaliennes |
| EP2698367A1 (fr) * | 2012-08-14 | 2014-02-19 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Benzimidazoles pour le traitement du cancer |
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2017
- 2017-12-28 MA MA41732A patent/MA41732B1/fr unknown
-
2018
- 2018-12-28 WO PCT/MA2018/050019 patent/WO2019132638A1/fr active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010108187A2 (fr) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Brandeis University | Composés et procédés pour traiter les infections microbiennes gastro-intestinales mammaliennes |
| EP2698367A1 (fr) * | 2012-08-14 | 2014-02-19 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Benzimidazoles pour le traitement du cancer |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA41732B1 (fr) | 2020-06-30 |
| MA41732A1 (fr) | 2019-08-30 |
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