WO2019077118A1 - Stabilisiertes transdermales darreichungssystem - Google Patents

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WO2019077118A1
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transdermal delivery
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Verena SONNTAG
Martina KESSLER
Hubert Kaffl
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Amw Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a transdermal delivery system (TDS) comprising at least one active substance, wherein the method comprises a temperature control. Furthermore, the present invention relates to a TDS which can be produced by the process according to the invention and to the use of the TDS according to the invention.
  • TDS transdermal delivery system
  • the transdermal administration of active pharmaceutical ingredients is particularly useful when after oral administration, a large proportion of active substance in the first passage through the mucous membranes of the gastrointestinal tract is metabolized or retained by the liver (first-pass effect) and / or when the drug has a low plasma half-life.
  • the transdermal delivery system (syn. Transdermal therapeutic system, TTS) is adhered to the skin and releases the active ingredient, which is then absorbed through the skin.
  • TTS Transdermal therapeutic system
  • the transdermal administration requires that the dosage form used allows the most uniform and controlled release of the active ingredient over a longer period of time.
  • the drug release rate depends on the one hand on the permeability properties of the skin for a particular active ingredient and on the other hand on the concentration of the active ingredient in the matrix of the transdermal therapeutic system.
  • the permeability properties of the skin can usually be improved by so-called permeation enhancers. Therefore, to improve the drug delivery rate, it is common to increase the drug concentration in the drug reservoir until the saturation concentration is reached or even exceeded, thereby increasing the thermodynamic activity of the drug.
  • a crystallization of the active ingredient in the active substance-containing matrix can be caused or initiated by introduction of energy, for example by pressure during rolling up of the laminates or during the punching process or by crystallization nuclei.
  • transdermal systems which contain the drug in the reservoir in microencapsulated form.
  • the construction and production of this system is very complicated, since the active ingredient must be microencapsulated and homogeneously distributed in a liquid phase, which is embedded in further working steps between the backing layer and the membrane of the TTS.
  • EP 0 186 019 A1 describes active substance patches in which swellable polymers are added to a rubber / adhesive resin mass in water, from which the active substance can be released. However, it has been shown that the release of the drug from these Wirkstoffpfla star is much too low and does not meet the therapeutic requirements.
  • DE 39 33 460 A1 describes active substance patches based on homopolymers and copolymers with at least one derivative of acrylic or methacrylic acid which are additionally intended to contain substances which swell in water.
  • a transdermal system is to be developed, the production of which on the one hand takes place gently for the active ingredient-containing matrix and in which crystallization nuclei and / or crystals gently brought into solution, while ensuring the best possible stability of the active ingredient and the matrix. It is therefore an object of the present invention to prevent the crystallization of active ingredients in the active ingredient-containing matrix, in particular in transdermal therapeutic systems, but to allow the best possible stability of the active ingredient and the matrix. Furthermore, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of TDS with a drug-containing matrix, preferably on a non-aqueous basis, in order to prevent the crystallization of the drug in the matrix without significantly affecting the stability of the drug and the matrix ,
  • This object is achieved by a method for producing a TDS with a drug-containing matrix, preferably on a non-aqueous basis, according to claim 1, and by a TDS according to claim 4. Furthermore, the object is achieved by an inventive TDS for use according to claim 12.
  • the present invention therefore relates to a method for producing a transdermal delivery system comprising the steps
  • tempering takes place directly, preferably within 7 days, preferably within 3 days, particularly preferably within 2 days, in particular within 24 hours, after the application of the at least one active substance-containing matrix to the film.
  • an active substance-containing matrix may already be provided with a protective film covering the application side of the active substance-containing matrix, which in the further course of the production remains on this or optionally can be replaced in one or more manufacturing steps by an alternative protective film.
  • Tempering is understood as meaning a heating of the active substance-containing matrix and / or the laminate and / or the punched transdermal therapeutic systems and / or the packaged transdermal therapeutic systems to a moderately warm, well-tuned temperature at which the active substance-containing matrix or the active substance itself does not change adversely, for example undergoes no significant physicochemical change and / or crystallization of the active ingredient is brought about.
  • a temperature of the punched transdermal therapeutic systems and / or the packaged transdermal therapeutic systems is a temperature of the punched transdermal therapeutic systems and / or the packaged transdermal therapeutic systems.
  • surface drug cores are punched before or after application to a protective film of the laminate with a drug-containing matrix and subjected in the further course of the inventive production process.
  • An active ingredient core here is a two-dimensional active substance-containing matrix which advantageously comprises a backing layer or a protective film on its back side and / or on its application side and which is cut, in particular punched, from the above-mentioned active substance-containing laminate with the aid of a cutting tool, in particular a punching tool. becomes.
  • Particular preference is given to laminating active substance cores from a laminate which comprises the active substance-containing matrix, preferably on a non-aqueous basis, and a protective film.
  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system obtainable by a method as described above.
  • the TDS preparable by the process according to the invention can be stored at a preferred temperature of at least about 5 ° C.
  • the temperature for storage of the TDS of the present invention is from about 5 ° C up to about 25 ° C or at a temperature from about 5 ° C up to about 30 ° C or at a temperature from about 5 ° C up to about 40 ° C without crystallizing out a substantial proportion of the active ingredient and / or the stability of the active ingredient and / or the matrix is substantially impaired.
  • composition according to the invention or the TDS according to the invention can advantageously be stored for example for several months or even years at room temperature, without a significant proportion of the active ingredient crystallizing out or the stability of the matrix being impaired, for example by a cold flow.
  • the formation of impurities in the TDS, which is produced by the method according to the invention can be significantly reduced or the stability of the active ingredient is significantly improved.
  • the TDS according to the invention shows a reproducible and controlled release of the active ingredient on or through the skin even after storage for several months or years. This is particularly relevant for the use of the composition according to the invention in dosage forms such as transdermal therapeutic systems in which delivery of the active substance from a crystal form is substantially delayed or reduced or due to the degradation of the active ingredient a sufficient content of the active ingredient is not available, which is why effective therapy can not be guaranteed.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention also has a reduced moisture content, in particular a reduced water content, which has an advantageous effect on the stability in terms of recrystallization of the active ingredient.
  • the TDS according to the invention therefore has a water content in the dried matrix of up to about 2 wt .-%, preferably of up to about 1 wt .-%, particularly preferably of up to about 0.75 wt .-%, in particular from to to about 0.5% by weight, more preferably up to about 0.2% by weight.
  • the transdermal therapeutic systems of the present invention comprise a backing layer, at least one active agent-containing, preferably non-aqueous, matrix layer disposed horizontally in the TDS and with which the TTS is applied to the skin, and an optional protective layer based on the TDS active ingredient-containing matrix is applied and removed before application of the TTS.
  • a matrix on a non-aqueous basis or under a non-aqueous matrix is meant a matrix or several matrices whose constituents, in particular their polymers, consist on a non-aqueous basis.
  • the active substance-containing matrix layer is preferably self-adhesive on a non-aqueous basis.
  • non-aqueous based matrix synonymous with the term "non-aqueous matrix”.
  • the present invention also encompasses TTS with a more complex construction, such as with two or more matrix layers of different composition and adhesiveness.
  • the side of the TDS is referred to as the application side.
  • the application side can be designed to have a pressure-sensitive adhesive over the whole area, for example by the active substance-containing non-aqueous matrix itself being coated over the entire surface with a pressure-sensitive adhesive or with a self-adhesive or only with pressure-sensitive adhesive over part of the area.
  • transdermal therapeutic systems are suitable for the administration of basically all active ingredients or combinations of active substances.
  • An active substance in the context of the present invention is understood to be a pharmaceutically active substance or a cosmetic active ingredient and / or an additive and / or a nutrient or a dietary supplement.
  • the transdermal therapeutic system releases the active ingredient from the preferably non-aqueous active ingredient-containing matrix to the skin, wherein at least a portion of the active ingredient can be absorbed systemically.
  • the transdermal therapeutic system can therefore also be used for the dermal delivery of an active substance, for example for local anesthetics, for antibiotic treatment or for the treatment of benign or malignant skin phenomena.
  • the active substances may be present in various forms in the matrix, depending on which form gives the optimal release property of the active ingredient from the TDS or the matrix.
  • these may be in the form of the free base or acid or in the form of salts, esters, hydrates or other pharmacologically acceptable derivatives or as components of molecular complexes.
  • the absolute amount of drug contained in the patch generally determines the length of time in which continuous delivery of the drug to or into the organism is maintained. Therefore, the highest possible loading of the matrix with active substance It is desirable if the application time of a patch is long, ie several days to a week. However, a transdermal therapeutic system according to the invention is preferably used for an application period of two to seven days, in particular for an application period of three days.
  • the present invention thus also encompasses the medical, veterinary and / or cosmetic use of the plasters according to the invention for delivering active substances to and optionally through the skin of a human or animal body and / or to an environment around the plaster.
  • the temperature control is preferably carried out over a period of up to 12 hours, preferably over a period of up to 6 hours, more preferably over a period of up to 2.5 hours, in particular over a period of up to about 1 hour, particularly preferably over a period of up to about 30 minutes, most preferably over a period of up to about 15 minutes.
  • a temperature control may take place in conjunction with or immediately after drying of the active ingredient-containing matrix or of a laminate comprising the active ingredient-containing matrix.
  • a temperature control can also take place completely independently of drying or in more than one Temper michsvorgang immediately after drying.
  • a temperature control is independent of the drying of the active ingredient-containing matrix, in particular the temperature is carried out after the drying of the drug-containing matrix comprising laminate, the punched drug cores and / or the packaged transdermal therapeutic systems, in particular the punched transdermal therapeutic systems and / or packed transdermal therapeutic systems.
  • an advantageous transdermal delivery system which can be produced by the method according to the invention, further comprises an additional active substance-free or active substance-containing, but particularly preferably an active substance-containing application layer.
  • an active substance-containing application layer preferably comprises a matrix on a non-aqueous basis, which in particular has pressure-sensitive adhesive properties.
  • the TDS may have one or more drug-free layers in addition to the at least one or two drug-containing matrix layers, preferably non-aqueous, preferably pressure-sensitive are.
  • a matrix layer of an advantageous TDS can be advantageously separated from the first matrix by a control membrane applied between the first and the second matrix.
  • the first and second matrix are a nonaqueous based matrix.
  • a first active ingredient-containing nonaqueous matrix facing the backing layer can be separated by a control membrane from a second active ingredient-containing application layer, which in turn is preferably designed to be self-adhesive.
  • a control membrane is introduced between the matrix and an active substance-containing or drug-free application layer.
  • Such a control membrane may be hydrophobic or hydrophilic. In particular, however, such a control membrane is made hydrophobic.
  • a drug diffusion is made possible by pores in the control membrane, which has a pore diameter of preferably at least about 0.05 ⁇ , more preferably of at least about 0.075 ⁇ , in particular of at least about 0.1 ⁇ having.
  • a preferred control membrane has pores with a pore diameter of up to about 0.5 ⁇ , more preferably of up to about 0.25 ⁇ , in particular of up to about 0.2 ⁇ on.
  • a preferred control membrane is based on a polymer selected from the group consisting of polyolefins, olefin copolymers, polyesters, co-polyesters, polyamides, co-polyamides, polyurethanes, and the like.
  • suitable materials can be mentioned polyesters and of these, in particular polyethylene terephthalates and polycarbonates, polyolefins such.
  • polyethylenes polypropylenes or polybutylenes, polyethylene oxides, polyurethanes, polystyrenes, polyamides, polyimides, Polyvi- nylacetate, polyvinyl chlorides, polyvinylidene chlorides, co-polymers, such as acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymers, or ethylene-vinyl acetate copolymers.
  • a particularly preferred control membrane comprises a polypropylene and can be purchased, for example, under the name Celgard from the company Azelis (Germany).
  • At least one matrix, preferably a non-aqueous matrix, of a transdermal delivery system according to the invention comprises a mineral oil content, more preferably a second or further matrix preferably nonaqueous base comprises a mineral oil content, the Content of mineral oil in the first and the second or further matrix may be the same or different.
  • a transdermal delivery system in a first matrix preferably has a mineral oil content of at least about 25% by weight and / or at most up to about 40% by weight and / or a second matrix preferably has a mineral oil content of at least about 35% by weight .-% and / or at most up to about 50 wt .-% have.
  • a suitable mineral oil is commercially available, for example, under the name Klearol from Sonneborn (Netherlands).
  • a preferred advantageous TDS may comprise at least one preferably nonaqueous based matrix, preferably also a second preferably nonaqueous based matrix, containing silica.
  • An advantageous content of silicon dioxide in the first matrix, preferably also in the second matrix is preferably at least about 1% by weight, more preferably at least about 2.5% by weight.
  • a preferred content of silicon dioxide in the first matrix, preferably also in the second matrix is up to about 10% by weight, more preferably up to about 7.5% by weight, in particular about 5% by weight.
  • the silica has hydrophilic properties.
  • Such silicon dioxide for example, under the name Aerosil ® 200 Pharma from Evonik Degussa (Germany) commercially available.
  • Another preferred component of the matrix preferably non-aqueous-based environmentally summarizes a polyvinyl pyrrolidone, in particular a crospovidone (Ph.Eur. 7th Edition Supplement 7.4, Type B) or copovidone, which, for example, under the name Kollidon ® CL-M or Kollidon ® VA64 is manufactured by the company BASF (Germany) and can be obtained from the company BTC Europe (Germany).
  • crospovidone Ph.Eur. 7th Edition Supplement 7.4, Type B
  • copovidone which, for example, under the name Kollidon ® CL-M or Kollidon ® VA64 is manufactured by the company BASF (Germany) and can be obtained from the company BTC Europe (Germany).
  • the polymer or the polymer systems of the TDS according to the invention forming the at least one matrix on preferably non-aqueous basis can in principle be configured to be pressure-sensitive or adhesive-free. However, the polymer or the polymer systems preferably have pressure-sensitive adhesive properties.
  • the TDS preparable by the process according to the invention comprises a polymer system which forms the matrix or a polymer mixture preferably on a non-aqueous basis, which contains a pharmaceutical active substance.
  • the polymer forming the matrix or the polymer mixture on preferably non-aqueous basis is not fundamentally determinative of the present invention, however, some polymers are better than others.
  • suitable matrix-forming polymers include polybutenes or polyisobutylenes, polyacrylates, polysiloxanes, block copolymers such as, for example, styrene-butadiene-styrene block copolymers, silicones and mixtures thereof.
  • a preferred TDS comprises at least one active substance-containing matrix comprising at least one polybutylene or polyisobutylene and mixtures thereof, such as, for example, mixtures of polybutylenes or polyisobutylenes with different molecular weight. cular weight (MW). It is not excluded that such a mixture also comprises one or more polymers of polybutylene or polyisobutylene, which in particular may have a molecular weight in the range mentioned above. Finally, a first and / or second polyisobutylene polymer may be partially or completely replaced by a first and / or second polybutene or polybutylene.
  • a preferred blend of polybutylene polymer or polyisobutylene polymers has a first polyisobutylene having a molecular weight of at least about 20,000 g / mol and / or at most about 100,000 g / mol and / or a second polyisobutylene having a molecular weight of at least about 500,000 g / mol and / or of at most about 3500,000 g / mol.
  • such a polymer mixture comprises at least two polybutylene polymers or polyisobutylene polymers, wherein a first of the at least two polybutylene or polyisobutylene polymers preferably has a molecular weight of at least about 30,000 g / mol, particularly preferably about 35,000 g / mol; at most, a first of the at least two polybutylene or polyisobutylene polymers has a molecular weight of up to about 45,000 g / mol.
  • a second polybutylene or polyisobutylene polymer preferably has a molecular weight of at least about 800,000 g / mol and / or at most about 1,200,000 g / mol.
  • the ratio of a first polybutylene or polyisobutylene polymer and a second polybutylene or polyisobutylene polymer is preferably at least about 0.75 to about 1, more preferably at least about 1 to about 1, in particular about 1, 25 to about 1. At most, a preferred ratio is up to about 2 to about 1, more preferably up to about 1.5 to about 1, more preferably up to about 1.4 to about 1.
  • a TDS with such a polymer blend comprises an active ingredient the class of antiemetics, more preferably from a tropane alkaloid, especially from scopolamine.
  • a polymer mixture preferably comprises at least two polybutylene or polyisobutylene polymers, wherein a first of the at least two polybutylene or polyisobutylene polymers preferably has a molecular weight of at least about 30,000 g / mol, particularly preferably about 35,000 g / mol. mol; at most, a first of the at least two polybutylene or polyisobutylene polymers has a molecular weight of up to about 45,000 g / mol.
  • a second polybutylene or polyisobutylene preferably has a molecular weight of at least about 800,000 g / mol and / or at most about 1,200,000 g / mol, in particular of 1 million,000 g / mol, on.
  • the ratio of a first polyisobutylene and / or polybutene polymer and a second polyisobutylene and / or polybutene polymer is up to about 9 to about 0.1, more preferably up to about 7 about 0.5, in particular up to about 6 to about 1.
  • a TDS comprising such a polymer mixture comprises an active substance from the class of dopamine agonists, particularly preferably from the class of D 2 agonists and ergot alkaloid derivatives, in particular from rotigotine, pramipexole, ropinirole, cabergoline and / or lisuride, particularly preferably from rotigotine.
  • a preferred transdermal delivery system advantageously has an occlusive back layer.
  • backing layer of a TDS so-called backing films of, for example, polyester with a thickness, preferably of at least about 5 ⁇ m, particularly preferably of at least about 10 ⁇ m, in particular of at least about 20 ⁇ m, particularly preferably of at least about 30 ⁇ m are used.
  • a backing film of, for example, polyester has a thickness of preferably up to about 200 ⁇ m, particularly preferably up to about 150 ⁇ m, in particular of up to about 100 ⁇ m, particularly preferably of up to about 50 ⁇ m, most preferably of up to about 40 ⁇ , on.
  • Such backing sheets are flexible and may optionally surround the edges of the matrix layer, i. around the side surfaces of the drug-containing matrix pointing in lateral directions and cover them.
  • a backing layer in particular an occlusive backing layer, is based on a polymer selected from the group consisting of polyolefins, olefin copolymers, polyesters, co-polyesters, polyamides, co-polyamides, polyurethanes and the like.
  • a polymer selected from the group consisting of polyolefins, olefin copolymers, polyesters, co-polyesters, polyamides, co-polyamides, polyurethanes and the like.
  • polyesters and especially polyethylene terephthalates (PET) as well as polycarbonates may be mentioned, polyolefins such as e.g.
  • polyethylenes polypropylenes or polybutylenes, polyethylene oxides, polyurethanes, polystyrenes, polyamides, polyimides, polyvinyl acetates, polyvinyl chlorides, polyvinylidenchloride, co-polymers, such as acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymers, or ethylene-vinyl acetate copolymers.
  • a preferred material of a backing layer is selected from a polyester, particularly preferably from a polyethylene terephthalate. Such a backing layer can be purchased, for example, under the name Scotchpak 1 109 from 3M (USA).
  • a back layer of a TDS according to the invention may also comprise a cover layer or an overtape, which protrudes laterally beyond the edges of the at least one active substance-containing matrix on a non-aqueous basis and thus can facilitate an improved adhesion of the TDS according to the invention to the skin.
  • a preferred cover layer or a preferred overtape is formed occlusively.
  • an overtape comprises an active ingredient-free adhesive layer and an overtape film, wherein an overtape film preferably comprises a polymer selected from the group of polyolefins, olefin copolymers, polyesters, co-polyesters, polyamides, co-polyamides, polyurethanes and the like.
  • polyesters and of these in particular polyethylene terephthalates, as well as polycarbonates, polyolefins, such as.
  • polyethylenes polypropylenes or polybutylenes, polyethylene oxides, polyurethanes, polystyrenes, polyamides, polyimides, polyvinyl acetates, polyvinyl chlorides, polyvinylidene chlorides, co-polymers, such as acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymers, or ethylene-vinyl acetate copolymers are called.
  • a preferred material of an overtape is selected from a polyester, more preferably from a polyethylene terephthalate.
  • a preferred matrix of the TDS according to the invention is pressure-sensitive, at least on its application side. This ensures a continuous contact of the application side with the skin and thus gives off a continuous active substance to or through the skin of a user.
  • the active substance-containing matrix or an active ingredient-containing or drug-free application layer can be covered with a peelable protective film, which is also referred to in the jargon as a release liner.
  • a peelable protective film which is also referred to in the jargon as a release liner.
  • Embodiments of the invention of a transdermal therapeutic system comprise, as mentioned, an active ingredient-containing active substance matrix preferably on a non-aqueous basis.
  • the active ingredient is dispersed in the form of a solution in the dried matrix or in the matrix-forming polymer or the polymer mixture.
  • the active ingredient is also present in a non-dried matrix, that is to say for example in a coating solution containing active ingredient, in the form of a solution.
  • a solution is understood as meaning a mixture of a solvent and a solvate, wherein the solvate may be molecularly disperse, ie may have a particle size of less than 1 nm.
  • a solution can also colloidally disperse dissolved particles having a size in the range of 1 nm to 1 ⁇ and / or coarsely disperse dissolved particles having a size of about 1 ⁇ .
  • the active ingredient used for the preparation of the active ingredient-containing matrix is used in the form of a solution.
  • a drug solution is used, which was previously dried, so as to reduce the water content of the drug solution.
  • Such drying may preferably be carried out at a temperature of at least about 60 ° C and at most about 70 ° C, preferably over a period of at least about 1 hour and at most about 5 hours, so that the dried active ingredient solution advantageously has a water content in the range of less than about 0.5% by weight, more preferably less than about 0.2% by weight, more preferably less than about 0.1% by weight, most preferably less than about 0.05% by weight .
  • Suitable methods for determining the water content are known to the person skilled in the art. For example, it is possible to determine the water content by means of the Karl Fischer titration.
  • a preferred active substance-containing matrix on preferably non-aqueous basis and / or a laminate and / or a transdermal therapeutic system, in particular a transdermal therapeutic system, which has a water content in the dried and tempered matrix of up to about 2% by weight, preferably of up to about 1% by weight, more preferably of up to about 0.75% by weight, in particular of up to about 0.5% by weight, in particular particularly preferably up to about 0.2% by weight (as measured by Karl Fischer titration).
  • a preferred TDS according to the invention can comprise more than one active substance-containing matrix, preferably non-aqueous, whereby the active ingredients used can be identical or different and can be present in different concentrations.
  • a first matrix layer of a preferred TDS according to the invention contain one hormone from the group of estrogens and a second or further matrix layer a hormone from the group of progestins.
  • active substances of different classes such as, for example, an antiemetic in a first matrix layer and an opioid in a second or further matrix layer of the TTS according to the invention.
  • an antiemetic such as scopolamine may be contained in a first matrix layer and a caffeine in a second matrix layer.
  • the TTS according to the invention contains only one active ingredient, which is preferably selected from an antiemetic, more preferably from a tropane alkaloid, especially from scopolamine.
  • a particularly preferred embodiment comprises a first scopolamine-containing matrix on a non-aqueous basis and a second scopolamine-containing matrix on a non-aqueous basis, wherein the first and the second matrix layer are particularly preferably separated from one another by a control membrane.
  • the present invention encompasses a transdermal therapeutic system for use in the treatment of motion sickness.
  • the treatment of motion sickness preferably takes place over an application period of one day to seven days, particularly preferably of up to three days.
  • Such a transdermal therapeutic system is particularly useful in the treatment of Parkinson's disease, idiopathic restless leg syndrome, amenorrhea, acromegaly, and hyperprolactinemia.
  • TDS is used for the treatment of dementia diseases, in particular for the treatment of brain disorders, such as memory impairment and the ability to concentrate and think .
  • anti-dementia drugs such as Revivigmin, Donezepil, galantamine, memantine, in particular rivastigmine
  • TDS is used for the treatment of dementia diseases, in particular for the treatment of brain disorders, such as memory impairment and the ability to concentrate and think .
  • TDSs can also be used in the onset of dementia with personality changes such as mistrust, anxiety, or depressive mood.
  • TDS can be used to treat Alzheimer's disease.
  • particularly suitable active ingredients also include the class of analgesics and sedatives, more preferably opioids, such as buprenorphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil and remifentanil, such TDS being preferred for the treatment of pain and / or analgesic sedation.
  • opioids such as buprenorphine, fentanyl, sufentanil, alfentanil and remifentanil, such TDS being preferred for the treatment of pain and / or analgesic sedation.
  • Cardiac active drugs for example organic nitrates, such as nitroglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide mononitrate, quinidine sulfate, procainamide, thiazides, such as bendroflumethiazide, chlorothiazide and hydrochlorothiazide, nifedipine, nicardipine, adrenergic blocking agents, such as timolol and propranolol, verapamil, diltiazem, captopril, Clonidine and prazosin;
  • organic nitrates such as nitroglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide mononitrate, quinidine sulfate, procainamide
  • thiazides such as bendroflumethiazide, chlorothiazide and hydrochlorothiazide
  • nifedipine such as timolol and propran
  • Estrogens such as conjugated estrogens, esterified estrogens, estropipate, 17 ⁇ -estradiol, 17 ⁇ -estradiol valerate, equilin, mestranol, estrone, estriol, 17 ⁇ -ethinylestradiol and diethylstibestrol;
  • progestins such as progesterone, 19-norprogesterone, norethindrone, norethindrone acetate, chlormadinone, ethisterone, etonogestrel, medroxyprogesterone acetate, hydroxyprogeste- roncaproate, norethynodrel, norelgestromin, 17a-hydroxyprogesterone, dydrogesterone, dimethisterone, ethynylestrenol, norgestrel, demegestone, promegestone and megestroacetate;
  • Central nervous system medications for example, sedatives, hypnotics, anxiolytics, analgesics and anesthetics, such as naloxone, haloperidol, fluphenazine, pentobarbital, phenabarbital, secobarbital, codeine, lidocaine, tetracaine, dibucaine, cocaine, procaine, mepivacaine , Bupivacaine, etidocaine, prilocaine, benzocaine, tapentadol and nicotine;
  • Nutrients and nutritional supplements such as vitamins, essential amino acids and essential fats
  • Antiinflammatory agents such as hydrocortisone, cortisone, dexamethasone, flucincinol, triamcinolone, prednisolone, flurandrenolide, methylprednisolone, prednisone, methylprednisolone, corticosterone, paramethasone, betamethasone, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, ketoprofen, suprofen, indomethacin, Piroxicam, aspirin, salicylic acid, diflunisal, methyl salicylate, phenylbutazone, sulindac, mefenamic acid, tolmetin and the like;
  • antihistamines such as diphenhydramine, dimenhydrinate, perphenazine, triprolidine, pyrroleine, chlorcyclizine, promethazine, carbinoxamine, tripelennamine, brompheniramine, clorprenaline, terfenadine and chlorpheniramine;
  • Respiratory agents such as theophylline and ⁇ -adrenergic agonists such as albuterol, terbutaline, metaproterenol, ritodrine, carbuterol, fenoterol, chinterenol, rimiterol, solmefamol, solerenal and tetroquinol;
  • sympathomimetics and parasympathomimetics such as dopamine, norepinephrine, phenylpropanolamine, phenylephrine, physostigmine, pseudoephedrine, amphetamine, propylhexedrine and epinephrine;
  • Miotics such as pilocarpine and the like;
  • cholinergic agonists such as choline, acetylcholine, methacholine, carbachol, betainechol, pilocarpine, muscarine and arecoline; 13.
  • Antimuscarinic or muscarinic cholinergic antidotes such as atropine, methscopolamine, homatropine methyl bromide, methantheline, cyclopentolate, tropicamide, propyl heline, dicyclomine and eucatropine;
  • mydriatics such as atropine, cydoperitolate and hydroxyamphetamine
  • psychoanaleptics such as 3- (2-aminopropyl) indole, 3- (2-aminobutyl) indole and the like;
  • Anti-infective agents such as antibiotics, including penicillin, tetracycline, chloramphenicol, sulfacetamide, sulfamethazine, sulfadiazine, sulfamerazine, sulfamethizole and sulfisoxazole; antiviral agents; antibacterial agents such as erythromycin and clarithromycin, and other anti-infective agents including nitrofurazone and the like;
  • dermatological agents such as vitamin A and vitamin E;
  • Humoral agents such as natural and synthetic prostaglandins, for example PGE1, PGE2a and PGF2a and the PGErAnalogon misoprostol;
  • antispasmodics such as atropine, methantheline, papaverine and methscapolamine
  • antidepressants such as isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine, imipramine, amitriptyline, trimipramine, doxepin, desipramine, nortriptyline, protriptyline, amoxapine, maprotiline and trazodone;
  • Antidiabetics such as insulin
  • anticancer drugs such as tamoxifen and methotrexate
  • Anorectics such as dextroamphetamine, methamphetamine, phenylpropanolamine, fenfluramine, diethylpropion, mazindol and phentermine;
  • Antiallergic agents such as antazoline, methapyrilene, chlorpheniramine, mizolastine, pyrilamine and pheniramine;
  • sedatives such as reserpine, chlorpromazine and anxiolytic benzodiazepines such as alprazolam, chlordiazepoxide, clorazepate, halazepam, oxazepam, prazepam, razepam, triazolam, lorazepam and diazepam;
  • Antipsychotics such as thiopropazate, chlorpromazine, triflupromazine, mesoridazine, piperacetazine, thiondazine, acetophenazine, fluphenazine, perphenazine, trifluoperazine, chlorprathixene, thiothixene, haloperidol, bromoperidol, loxapine and molindone;
  • Decongestants such as phenylephrine, ephedrine, naphazoline, tetrahydrozoline;
  • antipyretics such as acetylsalicylic acid, salicylamide and the like;
  • antimigraine agents such as dihydroergotamine and pizotyline
  • medications for the treatment of nausea and vomiting such as chlorpromazine, granisetron, perphenazine, prochlorperazine, promethazine, triethylperazine, triflupromazine and trimeprazine;
  • Antimalarials such as 4-aminoquinoline, ⁇ -aminoquinoline, chloroquine and pyrimethamine;
  • Anti-ulcer agents such as misoprostol, omeprazole and enprostil;
  • peptides such as growth hormone releasing factor
  • drugs for Parkinson's disease, spasticity and acute muscle spasms such as levodopa, carbidopa, amantadine, apomorphine, brorocriptone, selegiline (deprenyl), trihexyphenidyl hydrochloride, benztropine mesylate, procyclidine hydrochloride, baclofen, diazepam and dantrolene;
  • antiestrogen or hormone agents such as tamoxifen or human chorionic gonadotropin
  • aromatase inhibitors such as anastrozole
  • Cholinesterase inhibitors such as physostigmine or pyridostigmine
  • the amount of the active ingredient to be included in the composition varies depending on the specific active ingredient, the desired therapeutic effect, and the period of time during which the TDS is to provide therapy. For most drugs, passage through the skin is the rate-limiting step for delivery. Thus, the amount of drug and rate of release are typically selected to provide transdermal delivery characterized by a substantially zero-order time dependence over a longer period of time.
  • the amount of the active ingredient in the system may be at least about 0.3% by weight, preferably at least about 1% by weight, more preferably at least about 2.5% by weight, especially at least about 5% by weight % and / or of up to about 50% by weight, preferably of up to about 30% by weight, more preferably of up to about 20% by weight, in particular of up to about 10% by weight, vary.
  • a matrix z tackifiers may be added to result in a self-adherent (i.e., pressure-sensitive adhesive) drug-containing matrix, as an alternative or in addition to the aforementioned skin-side pressure-sensitive adhesive layer.
  • the matrix may be constructed of a self-adhesive polymer. To mention here are especially polymers that are used in the production of transdermal systems and physiologically harmless, such.
  • polystyrene-butadiene copolymers As polyisobutylenes, homo- and copolymers of (meth) acrylates, polyvinyl ethers, polyisoprene rubbers, styrene-butadiene copolymers or styrene-butadiene-styrene copolymers and silicones.
  • the (meth) acrylate copolymers for example, the copolymers of alkyl acrylates and / or alkyl methacrylates and other unsaturated monomers may be mentioned, such as acrylic acid, methacrylic acid, acrylamide, dimethylacrylamide, dimethylaminoethylacrylamide, acrylonitrile and / or vinyl acetate.
  • so-called solubility promoters or cosolvents and / or permeation enhancers for example from the group of alcohols, preferably from the group of aliphatic alcohols with a terminal OH group, in particular with a chain length between 10 and 14 carbon atoms, particularly preferably dodecanol.
  • Further preferred cosolvents and / or permeation enhancers can be selected from lauryl lactate, vitamin E, aloe vera oil, propylene glycol monolaurate and / or from the group of the propyl esters, in particular from isopropyl myristate.
  • a content of one or more of the preferred cosolvents and / or permeation enhancers will result in a controlled and sustained release of the preferred transdermal therapeutic system, particularly a transdermal therapeutic system comprising an active agent of the class of dopamine agonists, most preferably of the class of D 2 agonists and the parent coral alkaloid derivatives, in particular from rotigotine, pramipexole, ropinirole, cabergoline and / or lisuride, particularly preferably from rotigotine.
  • a content of a cosolvent or a permeation enhancer in the active ingredient-containing matrix on a non-aqueous basis is at least about 1% by weight, in particular at least about 5% by weight, more preferably at least about 7% by weight and / or preferably at up to about 20 wt .-%, in particular up to about 10 wt .-%, particularly preferably up to about 8 wt .-%.
  • a suitable basis weight of the active substance-containing dried matrix is in a range which is usual for transdermal therapeutic systems.
  • a preferred basis weight of at least one active substance-containing matrix preferably non-aqueous basis of at least about 10 mg / 10cm 2, more preferably at least about 20 mg / 10 cm 2, in particular at least about 30 mg / 10 cm 2, particularly preferably at least about 35 mg / 10 cm 2 and / or preferably up to about 100 mg / 10 cm 2 , more preferably up to about 80 mg / 10 cm 2 , in particular up to about 70 mg / 10 cm 2 , in particular preferably up to about 65 mg / 10 cm 2 .
  • the basis weight of a first or further matrix preferably moves at at least about 30 mg / 10 cm 2 , more preferably at least about 35 mg / 10 cm 2 , in particular at least about 40 mg / 10 cm 2 .
  • the preferred basis weight of a first or a further matrix is up to about 70 mg / 10 cm 2 , more preferably up to about 65 mg / 10 cm 2 , in particular up to about 60 mg / 10 cm 2 .
  • a first or further matrix does not have to have the same basis weight, but rather a first matrix may have a basis weight of at least about 50 mg / 10 cm 2 to about 65 mg / 10 cm 2 and another matrix a basis weight of, for example, at least about 35 mg / 10 cm 2 to about 55 mg / 10 cm 2 .
  • a matching of the basis weights to the total layer thickness or the total basis weight of the TDS according to the invention seems to make sense if a first initial release of an active substance from an application layer with an active substance content with a second longer lasting active substance should be coordinated from a matrix layer facing the back layer. Also, when selecting the basis weight, the influence on the wearing properties of the TDS must be considered.
  • a backing layer and / or a protective film having moisture-absorbing material properties such as, for example, materials comprising a silica Gel formulation, to be used.
  • a preferred method according to the invention may take into account the use of a pre-dried packaging material, in particular a bag, in which the TDSs are packaged, which may further be provided with moisture-absorbing materials.
  • a moisture absorbent material such as that available under the name Activ-Film TM from CSP Technologies, may be incorporated into the bag in a packaging step, whereby the moisture content, in particular the water content, in the environment of the packaged TDS during the Storage can be additionally reduced.
  • Activ-Film TM from CSP Technologies
  • the active ingredient-containing matrix In the course of drying and / or temperature control of the active ingredient-containing matrix, it can preferably be carried out under a nitrogen atmosphere in order to minimize the access of oxygen to or into the active substance-containing matrix and thus prevent possible oxidation and / or recrystallization of the active ingredient. Alternatively or additionally, it is also possible to use oxygen and / or carbon dioxide-absorbing materials.
  • Examples 1 and 2 below show a preparation of inventive transdermal therapeutic systems and stability studies.
  • Example 1 Exemplary embodiment for the preparation and stability study of a scopolamine TDS according to the invention
  • a solution of 40.3% by weight of polyisobutylene (PIB) adhesive (Oppanol B80, BASF), 25.8% by weight of PIB adhesive (Oppanol B10, BASF), 20% by weight of mineral oil (paraffin Ph. Eur., Klearol, Fa. Sonneborn), 5 wt .-% silica (silica Ph.Eur., High purity and amorphous highly disperse silica, hydrophilic, Aerosil 200 Pharma, Evonik), 9 wt .-% scopolamine base ( Hyoscin, Fa.
  • PIB polyisobutylene
  • a solution of 33.8% by weight of PIB adhesive (Oppanol B80, BASF), 21, 6% by weight of PIB adhesive (Oppanol B10, BASF), 36.3% by weight of mineral oil (paraffin Ph Eur., Klearol, Fa. Sonneborn), 5 wt .-% silica (silica Ph.Eur., High purity and amorphous fumed silica, hydrophilic, Aerosil 200 Pharma, Evonik), 3.3 wt .-% scopolamine base (Hyoscine, Fa.
  • a microporous polypropylene membrane impregnated with mineral oil (paraffin Ph. Eur., Klearol, Fa. Sonneborn) (thickness 25 ⁇ m, microporous (porosity 41%), Celgard) was laminated onto the application layer.
  • the PET film was peeled off the matrix layer and the matrix layer was applied to the application layer / membrane laminate.
  • the determination of the water content of the active ingredient-containing matrix on a non-aqueous basis by means of Karl Fischer titration and gave a content of 0.24 wt .-% water.
  • T1 the punched and bagged TDS were shipped within 24 hours of their
  • T2 there was no tempering of the stamped and bagged TDS
  • the transdermal therapeutic systems were each at room temperature (RT) and at 40 ° C / 75% r. F. (relative humidity) stored.
  • RT room temperature
  • F. relative humidity
  • Table 1 Stability studies for the crystallization of active ingredient in tempered (T1) and non-tempered (T2) TDS.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • the bag-packed TTSs thus obtained were tempered for 24 hours at 75 ° C. in a drying oven for 24 hours and prepared for a period of 6 months at a temperature of 25 ° C./60% r. F. stored. Investigations on the crystallization of the active substance scopolamine showed that no crystals of the active ingredient had formed in any of the TDS according to the invention within the test period of 6 months.
  • the bagged TDS were tempered for this purpose for one hour, 5.5 hours, 13.5 hours or 24 hours at a temperature of 75 ° C. Subsequently, the drug-containing matrix was examined for impurities resulting from drug degradation. The results of the tests are shown in Table 2.
  • TDS which were tempered for 30 minutes or for 5 hours at a temperature of 75 ° C, each for 6 months at a temperature of 25 ° C / 60% r. F. stored.
  • the studies also show only a small amount of active ingredient degradation over the entire investigation period of 6 months when the TDS was tempered at a temperature for 30 minutes or for 5 hours at a temperature of 75 ° C. (see Tables 3A and 3B).
  • Table 3A Stability of the active ingredient in tempered TDS after storage for 6 months at 25 ° C / 60% r. F. when heated to 75 ° C for 30 minutes.
  • VU contamination;
  • Table 3B Stability of the active ingredient in tempered TDS after storage for 6 months at 25 ° C / 60% r. F. when heated to 75 ° C for 5 hours.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Darreichungssystems (TDS) umfassend zumindest einen Wirkstoff, wobei das Verfahren eine Temperierung umfasst. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein TDS, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbar ist sowie die Verwendung des erfindungsgemäßen TDS.

Description

Stabilisiertes
transdermales Darreichungssystem
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Darreichungssystems (TDS) umfassend zumindest einen Wirkstoff, wobei das Verfahren eine Temperierung umfasst. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein TDS, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbar ist sowie die Verwendung des erfindungsgemäßen TDS.
Die transdermale Verabreichung von Arzneimittel-Wirkstoffen ist insbesondere dann sinnvoll, wenn nach oraler Gabe ein großer Wirkstoffanteil bei der ersten Passage durch die Schleimhäute des Magen-Darm-Kanals metabolisiert bzw. durch die Leber zurückgehalten wird (First-Pass-Effekt) und/oder wenn der Wirkstoff eine niedrige Plasmahalbwertszeit besitzt. Das transdermale Darreichungssystem (syn. transdermales therapeutisches System, TTS) wird auf die Haut aufgeklebt und setzt den Wirkstoff frei, welcher dann über die Haut resorbiert wird. Dabei setzt die transdermale Verabreichung voraus, dass die verwendete Darreichungsform eine möglichst gleichmäßige und kontrollierte Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum ermöglicht.
Um einen ausreichend hohen Plasmaspiegel zu gewährleisten bzw. einen gewünschten therapeutischen Effekt zu bewirken, sollten im Allgemeinen möglichst hohe Wirkstoff- Abgaberaten an bzw. durch die Haut erzielt werden. Die Wirkstoff-Abgaberate hängt zum einen von den Permeabilitätseigenschaften der Haut für einen betreffenden Wirkstoff und zum anderen von der Konzentration des Wirkstoffs in der Matrix des transdermalen therapeutischen Systems ab. Die Permeabilitätseigenschaften der Haut können üblicherweise durch sogenannte Permeationsverstärker verbessert werden. Um die Wirkstoffabgaberate zu verbessern, ist es daher üblich, die Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffreservoir zu erhöhen, bis die Sättigungskonzentration erreicht oder sogar überschritten wird, um auf diese Weise die thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs zu steigern.
Allerdings hat eine solche erhöhte Sättigungskonzentration zur Folge, dass es während der Lagerung oder während der Applikationsdauer infolge des zumindest zeitweise Überschreitens der Sättigungskonzentration leicht zu einer Rekristallisation des Wirkstoffs in der Wirkstoffmatrix kommen kann. Aufgrund der Rekristallisation nimmt die thermodyna- l mische Aktivität des Wirkstoffs stark ab und als Folge hiervon auch die Wirkstoffabgaberate.
Des Weiteren kann eine Kristallisation des Wirkstoffes in der wirkstoffhaltigen Matrix durch Energieeintrag, wie beispielsweise durch Druck beim Aufrollen der Laminate oder beim Stanzvorgang oder durch Kristallisationskeime hervorgerufen bzw. initiiert werden.
Im Stand der Technik wurden verschiedene Systeme vorgeschlagen, mit welchen hohe Wirkstoffkonzentrationen in der Matrix eines Pflasters erreicht werden können und zugleich die Rekristallisation des Wirkstoffs verhindert werden soll.
Beispielsweise sind aus der US 4,624,665 A transdermale Systeme bekannt, die den Wirkstoff im Reservoir in mikroverkapselter Form enthalten. Der Aufbau und die Herstellung dieses Systems ist sehr aufwendig, da der Wirkstoff mikroverkapselt und in einer flüssigen Phase homogen verteilt werden muss, welche in weiteren Arbeitsschritten zwischen Rückschicht und Membran des TTS eingebettet wird.
EP 0 186 019 A1 beschreibt Wirkstoffpflaster, bei denen einer Kautschuk/Klebharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind, aus welchen der Wirkstoff freigesetzt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Freisetzung des Wirkstoffs aus diesen Wirkstoffpfla stern viel zu gering ist und nicht den therapeutischen Erfordernissen entspricht.
In der DE 39 33 460 A1 werden Wirkstoffpflaster auf der Basis von Homo- und Copolyme- ren mit mindestens einem Derivat der Acryl- oder Methacrylsäure beschrieben, die zusätzlich in Wasser quellbare Substanzen enthalten sollen.
DE 195 00 662 A1 beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose mit einem hohen Anteil an Kolophonium- Estern als klebrig-machendem Harz, die einer Rekristallisation des Wirkstoffs und damit Minderung dessen Freisetzungsrate entgegenwirken soll.
Somit soll ein transdermales System entwickelt werden, dessen Herstellung zum Einen schonend für die wirkstoffhaltige Matrix erfolgt und in welchem Kristallisationskeime und/oder Kristalle schonend in Lösung gebracht werden, dabei jedoch eine bestmögliche Stabilität des Wirkstoffs und der Matrix gewährleistet. Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Kristallisation von Wirkstoffen in der wirkstoffhaltigen Matrix, insbesondere in transdermalen therapeutischen Systemen, zu verhindern, dabei jedoch eine bestmögliche Stabilität des Wirkstoffs und der Matrix zu ermöglich. Des Weiteren ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von TDS mit einer wirkstoffhaltigen Matrix, vorzugsweise auf nicht- wässriger Basis, bereitzustellen, um der Kristallisation des Wirkstoffs in der Matrix vorzubeugen ohne die Stabilität des Wirkstoffs und der Matrix wesentlich zu beeinträchtigen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung eines TDS mit einer wirkstoffhaltigen Matrix, vorzugsweise auf nicht-wässriger Basis, gemäß Anspruch 1 , sowie durch ein TDS gemäß Anspruch 4 gelöst. Des Weiteren wird die Aufgabe durch ein erfindungsgemäßes TDS zur Anwendung gemäß Anspruch 12 gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Darreichungssystems umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen zumindest einer wirkstoffhaltigen Matrix, vorzugsweise einer wirkstoffhaltigen Matrix auf nicht-wässriger Basis,
(ii) Aufbringen der zumindest einen wirkstoffhaltigen Matrix auf eine Folie zum Erhalt eines Laminats mit einer wirkstoffhaltigen Matrix,
(iii) optional Trocknen des Laminats umfassend die wirkstoffhaltige Matrix,
(iv) optional Stanzen von transdermalen therapeutischen Systemen zum Erhalt von flächigen Wirkstoff kernen,
(v) optional Verpacken von transdermalen therapeutischen Systemen,
(vi) Temperieren der wirkstoffhaltigem Matrix und/oder des Laminats und/oder der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme,
wobei das Temperieren unmittelbar, vorzugsweise innerhalb von innerhalb von 7 Tagen, bevorzugt innerhalb von drei Tagen, besonders bevorzugt innerhalb von zwei Tagen, insbesondere innerhalb von 24 Stunden, nach dem Aufbringen der zumindest einen wirkstoffhaltigen Matrix auf die Folie erfolgt.
Unter Bereitstellen wird dabei sowohl eine Herstellung vor Ort als auch ein Zuliefern einer wirkstoffhaltigen Matrix, vorzugsweise einer wirkstoffhaltigen Matrix auf nicht-wässriger Basis, verstanden. Hierbei kann eine wirkstoffhaltige Matrix bereits mit einer die Applikationsseite der wirkstoffhaltigen Matrix bedeckenden Schutzfolie versehen sein, welche im weiteren Verlauf der Herstellung auf dieser verbleibt oder optional in einem oder mehreren Herstellschritten durch eine alternative Schutzfolie ersetzt werden kann.
Unter Temperieren wird eine Erwärmung der wirkstoffhaltigen Matrix und/oder des Laminats und/oder der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme auf eine mäßig warme, auf den Bedarf gut abgestimmte Temperatur verstanden, bei der sich die wirkstoffhaltige Matrix bzw. der Wirkstoff selbst nicht nachteilig verändert, beispielsweise keine wesentliche physikochemische Veränderung durchläuft und/oder eine Kristallisation des Wirkstoffs herbeigeführt wird. Vorzugsweise erfolgt dabei eine Temperierung der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können flächige Wirkstoff kerne, z. B. wirkstoffhaltige Matrixkerne, vor oder nach Aufbringen auf eine Schutzfolie aus dem Laminat mit einer wirkstoffhaltigen Matrix gestanzt und im weiteren Verlauf dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren unterzogen werden. Unter einem Wirkstoffkern ist hierbei eine flächige wirkstoffhaltige Matrix, welche vorteilhaft auf deren Rückseite und/oder auf deren Applikationsseite eine Rückschicht bzw. eine Schutzfolie umfasst und welche mit Hilfe eines Schneidwerkzeugs, insbesondere eines Stanzwerkzeugs, aus dem oben genannten wirkstoffhaltigen Laminat geschnitten, insbesondere gestanzt, wird. Insbesondere bevorzugt werden flächige Wirkstoff kerne aus einem Laminat, welches die wirkstoffhaltige Matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis und eine Schutzfolie umfasst, gestanzt.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein transdermales therapeutisches System, welches nach einem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich ist.
Vorteilhaft kann das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare TDS bei einer bevorzugten Temperatur von mindestens etwa 5 °C gelagert werden. Bevorzugt liegt die Temperatur für eine Lagerung der erfindungsgemäßen TDS bei etwa 5 °C bis zu etwa 25 °C oder bei einer Temperatur von etwa 5 °C bis zu etwa 30 °C oder bei einer Temperatur von etwa 5 °C bis zu etwa 40 °C, ohne dass hierbei ein wesentlicher Anteil des Wirkstoffs auskristallisiert und/oder die Stabilität des Wirkstoffs und/oder der Matrix wesentlich beeinträchtigt ist. So kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. das erfindungsgemäße TDS vorteilhaft beispielsweise mehrere Monate oder auch Jahre bei Raumtemperatur gelagert werden, ohne dass hierbei ein wesentlicher Anteil des Wirkstoffs auskristallisiert oder die Stabilität der Matrix, beispielsweise durch einen kalten Fluss, beeinträchtigt ist. Insbesondere wurde beobachtet, dass die Bildung von Verunreinigungen in dem TDS, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wird, signifikant reduziert werden können bzw. die Stabilität des Wirkstoffs deutlich verbessert ist.
Aufgrund der genannten vorteilhaften Eigenschaften zeigt das erfindungsgemäße TDS auch nach Lagerung über mehrere Monate bzw. Jahre hinweg eine reproduzierbare und kontrollierte Abgabe des Wirkstoffs an bzw. durch die Haut. Dies ist insbesondere für die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Darreichungsformen wie transdermalen therapeutischen Systemen relevant, bei welchen eine Abgabe des Wirkstoffs aus einer Kristallform wesentlich verzögert bzw. verringert ist oder aufgrund des Wirkstoffabbaus ein ausreichender Gehalt des Wirkstoffs nicht zur Verfügung steht, weshalb eine wirksame Therapie nicht gewährleistet werden kann.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System weist ferner einen reduzierten Feuchtigkeitsgehalt, insbesondere einen reduzierten Wassergehalt, auf, was sich vorteilhaft auf die Stabilität im Hinblick auf eine Rekristallisation des Wirkstoffs auswirkt.
Vorteilhaft weist das erfindungsgemäße TDS daher einen Wassergehalt in der getrockneten Matrix von bis zu etwa 2 Gew.-%, bevorzugt von bis zu etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt von bis zu etwa 0,75 Gew.-%, insbesondere von bis zu etwa 0,5 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von bis zu etwa 0,2 Gew.-% auf.
In ihrer einfachsten Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme eine Rückschicht, zumindest eine wirkstoffhaltige, vorzugsweise nicht-wässrige, Matrixschicht, welche horizontal in dem TDS angeordnet ist und mit welcher das TTS auf die Haut aufgebracht wird, sowie eine optionale Schutzschicht, welche auf der wirkstoffhaltigen Matrix aufgebracht ist und vor Applikation des TTS entfernt wird.
Unter einer Matrix auf nicht-wässriger Basis bzw. unter einer nicht-wässrigen Matrix sind dabei eine Matrix oder mehrere Matrices zu verstehen, deren Bestandteile, insbesondere deren Polymere, auf nicht-wässriger Basis bestehen. Bevorzugt ist die wirkstoffhaltige Matrixschicht auf nicht-wässriger Basis selbstklebend. Im Folgenden wird die Formulie- rung„Matrix auf nicht-wässriger Basis" synonym zur Formulierung„nicht-wässrige Matrix" verwendet.
Jedoch umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls TTS mit einem komplexeren Aufbau, wie beispielsweise mit zwei oder mehr Matrixschichten unterschiedlicher Zusammensetzung und Adhäsivität.
Die im Allgemeinen zum Anbringen auf einer Haut vorgesehene bzw. mit der Haut in Kontakt kommende Seite des TDS wird als Applikationsseite bezeichnet. Die Applikationsseite kann hierfür ganzflächig haftklebend ausgebildet sein, beispielsweise indem die wirkstoff- haltige nicht-wässrige Matrix selbst haftklebend oder mit einem selbsthaftenden Kleber ganzflächig beschichtet ist oder nur teilflächig haftklebend ausgebildet ist.
Die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme sind zur Applikation von grundsätzlich allen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen geeignet. Unter einem Wirkstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung wird dabei eine pharmazeutisch wirksame Substanz oder auch ein kosmetischer Wirkstoff und/oder ein Zusatzstoff und/oder ein Nährstoff oder ein Nahrungsergänzungsmittel verstanden.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System gibt den Wirkstoff aus der vorzugsweise nicht-wässrigen wirkstoffhaltigen Matrix an die Haut ab, wobei zumindest ein Teil des Wirkstoffs systemisch aufgenommen werden kann. Das transdermale therapeutische System kann daher auch zur dermalen Abgabe eines Wirkstoffs eingesetzt werden, wie beispielsweise zur Lokalanästhesie, zur antibiotischen Behandlung oder zur Behandlung von benignen oder malignen Erscheinungen der Haut.
Die Wirkstoffe können in verschiedenen Formen in der Matrix enthalten sein, je nachdem, welche Form die optimale Abgabeeigenschaft des Wirkstoffs aus dem TDS bzw. der Matrix ergibt. Im Falle von pharmazeutisch wirksamen Substanzen können diese in Form der freien Base oder Säure oder in Form von Salzen, Estern, Hydraten oder anderen pharmakologisch akzeptablen Derivaten oder als Komponenten von molekularen Komplexen vorliegen.
Die im Pflaster enthaltene absolute Wirkstoffmenge bestimmt im Allgemeinen die Zeitspanne, in welcher eine kontinuierliche Zufuhr des Wirkstoffs in oder an den Organismus aufrecht erhalten wird. Deshalb ist eine möglichst hohe Beladung der Matrix mit Wirkstof- fen dann wünschenswert, wenn die Applikationszeit eines Pflasters lang ist, d. h. mehrere Tage bis zu einer Woche beträgt. Ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System wird jedoch bevorzugt für eine Applikationsdauer von zwei bis sieben Tagen, insbesondere für eine Applikationsdauer von drei Tagen angewendet.
Schließlich umfasst die vorliegende Erfindung somit auch die medizinische, tiermedizinische und/oder kosmetische Verwendung der erfindungsgemäßen Pflaster zur Abgabe von Wirkstoffen an und gegebenenfalls durch die Haut eines menschlichen oder tierischen Körpers und/oder an eine Umgebung um das Pflaster.
Weitere besonders vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen sowie der nachfolgenden Beschreibung, wobei die Patentansprüche einer bestimmten Kategorie auch gemäß den abhängigen Ansprüchen einer anderen Kategorie weitergebildet sein können und Merkmale verschiedener Ausführungsbeispiele zu neuen Ausführungsbeispielen kombiniert werden können.
Gemäß einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung des transdermalen Darreichungssystems erfolgt die Temperierung der wirkstoffhaltigem Matrix und/oder des Laminats und/oder der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme bei einer Temperatur von mindestens etwa 50 °C, bevorzugt bei einer Temperatur von mindestens etwa 60 °C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von mindestens etwa 70 °C. Höchstens erfolgt dabei eine Temperierung bei einer Temperatur von bis zu etwa 120 °C, bevorzugt bei einer Temperatur von bis zu etwa 100 °C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von bis zu etwa 90 °C, insbesondere bei einer Temperatur von bis zu etwa 80 °C, insbesondere bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 75 °C, erfolgt.
Vorzugsweise erfolgt die Temperierung dabei über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden, bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu 6 Stunden, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Stunden, insbesondere über einen Zeitraum von bis zu etwa 1 Stunde, insbesondere bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu etwa 30 Minuten, ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu etwa 15 Minuten.
Eine solche Vorgehensweise ermöglicht vorteilhaft eine vollständige Lösung des Wirkstoffs und verhindert wirksam eine Bildung von Kristallisationskeimen, wodurch eine Rekristallisation des Wirkstoffs verhindert oder zumindest verzögert werden kann. Insbeson- dere erfolgt eine solche Temperierung der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme.
Prinzipiell kann eine Temperierung in Verbindung mit oder unmittelbar nach einer Trocknung der wirkstoffhaltigen Matrix bzw. eines die wirkstoffhaltige Matrix umfassenden Laminats erfolgen. Jedoch kann eine Temperierung auch völlig unabhängig von einer Trocknung bzw. in mehr als einem Temperierungsvorgang unmittelbar nach der Trocknung stattfinden. Bevorzugt erfolgt eine Temperierung unabhängig von der Trocknung der wirkstoffhaltigen Matrix, insbesondere erfolgt die Temperierung nach der Trocknung des die wirkstoffhaltige Matrix umfassenden Laminats, der gestanzten Wirkstoff- Kerne und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme, insbesondere der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist ein vorteilhaftes transdermales Darreichungssystem, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbar ist, ferner eine zusätzliche wirkstofffreie oder wirkstoffhaltige, besonders bevorzugt jedoch eine wirkstoffhaltige Applikationsschicht auf. Vorzugsweise umfasst eine wirkstoffhaltige Applikationsschicht dabei eine Matrix auf nicht-wässriger Basis, welche insbesondere haftklebende Eigenschaften aufweist.
Jedoch müssen, wie oben erwähnt, nicht alle Schichten des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems einen Wirkstoff enthalten, sondern das TDS kann zusätzlich zur zumindest einen oder zwei wirkstoffhaltigen Matrixschichten auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis eine oder mehrere wirkstofffreie Schicht/en aufweisen, welche bevorzugt haftklebend ausgestaltet sind.
Eine Matrixschicht eines vorteilhaften TDS, besonders bevorzugt eine zweite wirkstoffhaltige Matrix, kann von der ersten Matrix vorteilhaft durch eine zwischen die erste und die zweite Matrix aufgebrachte Kontrollmembran getrennt sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der ersten und der zweiten Matrix um eine Matrix auf nicht-wässriger Basis. So kann beispielsweise eine der Rückschicht zugewandte erste wirkstoffhaltige nicht-wässrige Matrix durch eine Kontrollmembran von einer zweiten wirkstoffhaltigen Applikationsschicht getrennt sein, welche wiederum bevorzugt selbsthaftend ausgestaltet ist. In einem entsprechenden bevorzugten Herstellverfahren wird zwischen die Matrix und einer wirkstoffhaltigen oder wirkstofffreien Applikationsschicht eine Kontrollmembran eingebracht. Eine solche Kontrollmembran kann hydrophob oder hydrophil ausgestaltet sein. Insbesondere ist eine solche Kontrollmembran jedoch hydrophob ausgestaltet. Eine Wirkstoffdiffusion wird dabei durch Poren in der Kontrollmembran ermöglicht, welche einen Porendurchmesser von bevorzugt mindestens etwa 0,05 μηι, besonders bevorzugt von mindestens etwa 0,075 μηι, insbesondere von mindestens etwa 0,1 μηι, aufweist. Eine bevorzugte Kontrollmembran weist Poren mit einem Porendurchmesser von bis zu etwa 0,5 μηι, besonders bevorzugt von bis zu etwa 0,25 μηι, insbesondere von bis zu etwa 0,2 μηι, auf.
Insbesondere basiert eine bevorzugte Kontrollmembran auf einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyolefine, Olefin-Copolymerisate, Polyester, Co-Polyester, Polyamide, Co-Polyamide, Polyurethane und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate als auch Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvi- nylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Co-Polymerisate, wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere, oder Ethylen-Vinylacetat- Copolymerisate. Eine besonders bevorzugte Kontrollmembran umfasst dabei ein Polypropylen und kann beispielsweise unter der Bezeichnung Celgard von der Firma Azelis (Deutschland) erworben werden.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform umfasst zumindest eine Matrix, vorzugsweise eine Matrix auf nicht-wässriger Basis, eines erfindungsgemäßen transdermalen Darreichungssystems einen Gehalt an Mineralöl, besonders bevorzugt umfasst auch eine zweite oder weitere Matrix auf bevorzugt nicht-wässriger Basis einen Gehalt an Mineralöl, wobei der Gehalt an Mineralöl in der ersten und der zweiten oder weiteren Matrix gleich oder unterschiedlich sein kann. So kann ein transdermales Darreichungssystem in einer ersten Matrix bevorzugt einen Gehalt an Mineralöl von mindestens etwa 25 Gew.-% und/oder höchstens bis zu etwa 40 Gew.-% und/oder eine zweite Matrix bevorzugt einen Gehalt an Mineralöl von mindestens etwa 35 Gew.-% und/oder höchstens bis zu etwa 50 Gew.-% aufweisen. Ein geeignetes Mineralöl ist beispielsweise unter der Bezeichnung Klearol von der Firma Sonneborn (Niederlande) käuflich erwerbbar. Als weitere Komponente kann ein bevorzugtes vorteilhaftes TDS zumindest eine Matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis, bevorzugt auch eine zweite Matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis, mit einem Gehalt an Siliziumdioxid umfassen. Ein vorteilhafter Gehalt an Siliziumdioxid in der ersten Matrix, bevorzugt auch in der zweiten Matrix, liegt dabei bevorzugt bei mindestens etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt bei mindestens etwa 2,5 Gew.-%. Höchstens liegt ein bevorzugter Gehalt an Siliziumdioxid in der ersten Matrix, vorzugsweise auch in der zweiten Matrix bei bis zu etwa 10 Gew.-%, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 7,5 Gew.-%, insbesondere bei etwa 5 Gew.-%. Insbesondere weist dabei das Siliziumdioxid hydrophile Eigenschaften auf. Ein solches Siliziumdioxid ist beispielsweise unter der Bezeichnung Aerosil® 200 Pharma von der Firma Evonik Degussa (Deutschland) käuflich erhältlich.
Ein weiterer bevorzugter Bestandteil der Matrix auf bevorzugt nicht-wässriger Basis um- fasst ein Polyvinylpyrrolidon, insbesondere ein Crospovidon (Ph.Eur. 7. Edition Supplement 7.4, Type B) oder Copovidon, welches beispielsweise unter der Bezeichnung Kollidon® CL-M oder Kollidon® VA64 von der Firma BASF (Deutschland) hergestellt wird und von der Firma BTC Europe (Deutschland) bezogen werden kann.
Das die zumindest eine Matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis bildende Polymer bzw. die Polymersysteme des erfindungsgemäßen TDS können grundsätzlich haftklebend oder nicht haftklebend ausgestaltet sein. Bevorzugt weist das Polymer bzw. weisen die Polymersysteme jedoch haftklebende Eigenschaften auf.
Wie bereits eingangs erläutert, umfasst das durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare TDS ein die Matrix bildendes Polymersystem oder eine Polymermischung auf bevorzugt nicht-wässriger Basis, welches/welche einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Das die Matrix bildende Polymer bzw. die Polymermischung auf vorzugsweise nicht- wässriger Basis ist dabei nicht grundsätzlich bestimmend für die vorliegende Erfindung, jedoch eignen sich einige Polymere besser als andere. Beispiele für geeignete die Matrix bildende Polymere umfassen hierbei Polybutene bzw. Polyisobutylene, Polyacrylate, Po- lysiloxane, Block-Copolymere wie beispielsweise Styren-Butadien-Styren Block- Copolymere, Silicone und Mischungen hiervon.
Ein bevorzugtes TDS umfasst dabei zumindest eine wirkstoffhaltige Matrix umfassend zumindest ein Polybutylen bzw. Polyisobutylen und Mischungen hiervon, wie beispielsweise Mischungen von Polybutylenen bzw. Polyisobutylenen mit unterschiedlichem Mole- kulargewicht (MW). Dabei ist nicht ausgeschlossen, dass eine solche Mischung auch ein oder mehrere Polymere aus Polybutylen bzw. Polyisobutylen umfasst, welche insbesondere ein Molekulargewicht in dem oben genannten Bereich aufweisen können. Schließlich kann ein erstes und/oder zweites Polyisobutylen-Polymer teilweise oder vollständig durch ein erstes und/oder zweites Polybuten bzw. Polybutylen ersetzt sein. So weist eine bevorzugte Mischung von Polybutylen-Polymer bzw. Polyisobutylen-Polymeren ein erstes Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht bei mindestens etwa 20.000 g/mol und/oder bei höchstens etwa 100.000 g/mol und/oder ein zweites Polyisobutylen ein Molekulargewicht von mindestens etwa 500.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 3.500.000 g/mol auf.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst eine solche Polymermischung zumindest zwei Polybutylen-Polymere bzw. Polyisobutylen-Polymere, wobei ein erstes der zumindest zwei Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymere bevorzugt ein Molekulargewicht von mindestens etwa 30.000 g/mol, besonders bevorzugt von etwa 35.000 g/mol, aufweist; höchstens weist ein erstes der zumindest zwei Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymere ein Molekulargewicht bis zu etwa 45.000 g/mol auf.
Ein zweites Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymer weist dabei bevorzugt ein Molekulargewicht von mindestens etwa 800.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 1 .200.000 g/mol auf. Das Verhältnis eines ersten Polybutylen- bzw. Polyisobutylen- Polymers und eines zweiten Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymers liegt dabei bevorzugt bei mindestens etwa 0,75 zu etwa 1 , besonders bevorzugt bei mindestens etwa 1 zu etwa 1 , insbesondere bei etwa 1 ,25 zu etwa 1 . Höchstens liegt ein bevorzugtes Verhältnis bei bis zu etwa 2 zu etwa 1 , besonders bevorzugt bei bis zu etwa 1 ,5 zu etwa 1 , insbesondere bei bis zu etwa 1 ,4 zu etwa 1. Insbesondere umfasst ein TDS mit einer solchen Polymermischung einen Wirkstoff aus der Klasse der Antiemetika, besonders bevorzugt aus einem Tropan-Alkaloid, insbesondere aus Scopolamin.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Polymermischung bevorzugt zumindest zwei Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymere, wobei ein erstes der zumindest zwei Polybutylen- bzw. Polyisobutylen-Polymere bevorzugt ein Molekulargewicht von mindestens etwa 30.000 g/mol, besonders bevorzugt von etwa 35.000 g/mol, aufweist; höchstens weist ein erstes der zumindest zwei Polybutylen- bzw. Polyisobutylen- Polymere ein Molekulargewicht bis zu etwa 45.000 g/mol auf. Ein zweites Polybutylen bzw. Polyisobutylen weist dabei bevorzugt ein Molekulargewicht von mindestens etwa 800.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 1 .200.000 g/mol, insbesondere von 1 .000.000 g/mol, auf. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform liegt das Verhältnis eines ersten Polyisobutylen- und/oder Polybuten-Polymers und eines zweiten Po- lyisobutylen- und/oder Polybuten-Polymers bei bis zu etwa 9 zu etwa 0,1 , besonders bevorzugt bei bis zu etwa 7 zu etwa 0,5, insbesondere bei bis zu etwa 6 zu etwa 1 . Insbesondere umfasst ein TDS mit einer solchen Polymermischung einen Wirkstoff aus der Klasse der Dopaminagonisten, besonders bevorzugt aus der Klasse der D2-Agonisten und der Mutterkornalkaloidderivate, insbesondere aus Rotigotin, Pramipexol, Ropinirol, Cabergolin und/oder Lisurid, insbesondere bevorzugt aus Rotigotin.
Um eine Migration von Wirkstoff aus der Matrix auf nicht-wässriger Basis zu verhindern, weist ein bevorzugtes transdermales Darreichungssystem vorteilhaft eine okklusive Rück- schicht auf. Als Rückschicht eines erfindungsgemäßen TDS werden üblicherweise sogenannte Backingfolien aus beispielsweise Polyester mit einer Stärke, vorzugsweise von mindestens etwa 5 μηη, besonders bevorzugt von mindestens etwa 10 μηη, insbesondere von mindestens etwa 20 μηη, insbesondere bevorzugt von mindestens etwa 30 μηη verwendet. Höchstens weist dabei eine Backingfolie aus beispielsweise Polyester eine Stärke von bevorzugt bis zu etwa 200 μηη, besonders bevorzugt bis zu etwa 150 μηη, insbesondere von bis zu etwa 100 μηη, insbesondere bevorzugt von bis zu etwa 50 μηη, am meisten bevorzugt von bis zu etwa 40 μηη, auf. Solche Backingfolien sind flexibel und können sich gegebenenfalls um die Ränder der Matrixschicht, d.h. um die in laterale Richtungen weisenden Seitenflächen der wirkstoffhaltigen Matrix legen und diese abdecken.
Bevorzugt basiert eine Rückschicht, insbesondere eine okklusive Rückschicht, auf einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyolefinen, Olefin- Copolymerisaten, Polyestern, Co-Polyestern, Polyamiden, Co-Polyamiden, Polyurethanen und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate (PET) als auch Polycarbonate genannt werden, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Po- lyvinylidenchloride, Co-Polymerisate, wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol- Terpolymere, oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate. Ein bevorzugtes Material einer Rückschicht ist ausgewählt aus einem Polyester, besonders bevorzugt aus einem Po- lyethylenterephthalat. Eine solche Rückschicht kann beispielsweise unter der Bezeichnung Scotchpak 1 109 von der Firma 3M (USA) erworben werden. Auch kann eine Rückschicht eines erfindungsgemäßen TDS eine Deckschicht bzw. ein Overtape umfassen, welches seitlich über die Ränder der zumindest einen wirkstoffhalti- gen Matrix auf nicht-wässriger Basis hinausragt und so eine verbesserte Adhäsion des erfindungsgemäßen TDS auf der Haut ermöglichen kann. Eine bevorzugte Deckschicht bzw. ein bevorzugtes Overtape ist dabei okklusiv ausgebildet.
Das Overtape kann mehrschichtig ausgebildet sein. Insbesondere umfasst ein Overtape eine wirkstofffreie Kleberschicht und eine Overtape-Folie, wobei eine Overtape-Folie bevorzugt ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe der Polyolefine, Olefin Copolymerisate, Polyester, Co-Polyester, Polyamide, Co-Polyamide, Polyurethane und dergleichen umfasst. Als Beispiele für geeignete Materialien können Polyester und hiervon insbesondere Polyethylenterephthalate als auch Polycarbonate, Polyolefine wie z. B. Polyethylene, Po- lypropylene oder Polybutylene, Polyethylenoxide, Polyurethane, Polystyrole, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Polyvinylidenchloride, Co- Polymerisate, wie beispielsweise Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymere, oder Ethylen- Vinylacetat- Copolymerisate genannt werden. Ein bevorzugtes Material eines Overtapes ist ausgewählt aus einem Polyester, besonders bevorzugt aus einem Polyethylenterephthalat.
Insofern ein transdermales Applikationssystem kein Overtape umfasst oder ein Overtape lediglich dem Schutz vor einem kalten Fluss der wirkstoffhaltigen Matrix dient, ist eine bevorzugte Matrix des erfindungsgemäßen TDS zumindest auf dessen Applikationsseite haftklebend ausgebildet. Dies gewährleistet einen kontinuierlichen Kontakt der Applikationsseite mit der Haut und somit eine kontinuierliche Wirkstoff abgäbe an bzw. durch die Haut eines Anwenders.
Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen TTS kann wie oben erwähnt die wirk- stoffhaltige Matrix oder eine wirkstoffhaltige oder wirkstofffreie Applikationsschicht mit einer in der Fachsprache auch als Releaseliner bezeichneten abziehbaren Schutzfolie abgedeckt sein. Bei der Aufbewahrung des TTS wird hierdurch die wirkstoffhaltige Matrix bzw. die Applikationsschicht vor mechanischen Einflüssen und/oder einem unerwünschten Luftzutritt wirksam geschützt. Durch die Unterbindung eines unerwünschten Luftzutritts wird einer Zersetzung von in der Matrix enthaltenen Wirkstoffen, insbesondere von sauerstoffempfindlichen Wirkstoffen, vorgebeugt und so die Lager- bzw. Langzeitstabilität des Pflasters (nachfolgend wird das TTS auch als Pflaster bezeichnet) verbessert. Zur Applikation des Pflasters wird dann vor der Befestigung des Systems auf der Haut zunächst die Schutzfolie des Pflasters abgezogen. Zum besseren Greifen und um dadurch ein Ab- lösen der Schutzfolie zu erleichtern, ragt die Schutzfolie bei vorteilhaften Pflastern über den Rand des restlichen Pflasters hinaus.
Erfindungsgemäße Ausführungsformen eines transdermalen therapeutischen Systems umfassen wie erwähnt eine zumindest einen Wirkstoff enthaltende Wirkstoff matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff in Form einer Lösung in der getrockneten Matrix bzw. in dem die Matrix bildenden Polymer bzw. der Polymermischung dispergiert. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform liegt der Wirkstoff auch in einer nicht getrockneten Matrix, also beispielsweise in einer wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung, in Form einer Lösung vor.
Unter einer Lösung im Sinne der vorliegenden Erfindung wird hierbei ein Gemisch eines Solvens und eines Solvats verstanden, wobei das Solvat molekular dispers, also eine Partikelgröße von unter 1 nm aufweisen kann. Ferner kann eine Lösung auch kolloidal dispers gelöste Partikel mit einer Größe im Bereich von 1 nm bis 1 μηη und/oder grob dispers gelöste Partikel mit einer Größe von über 1 μηη aufweisen.
Gemäß einem bevorzugten Verfahren wird daher der für die Herstellung der wirkstoffhaltigen Matrix eingesetzte Wirkstoff in Form einer Lösung eingesetzt. Insbesondere wird dabei eine Wirkstofflösung verwendet, welche zuvor getrocknet wurde, um so den Wassergehalt der Wirkstoff lösung zu reduzieren. Eine solche Trocknung kann bevorzugt bei einer Temperatur von mindestens etwa 60 °C und von höchstens etwa 70 °C, vorzugsweise über eine Dauer von mindestens etwa 1 Stunde und von höchstens etwa 5 Stunden erfolgen, so dass die getrocknete Wirkstoff lösung vorteilhaft einen Wassergehalt im Bereich von unter etwa 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von unter etwa 0,2 Gew.-%, insbesondere von unter etwa 0,1 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von unter etwa 0,05 Gew.-%, aufweist. Geeignete Methoden zur Bestimmung des Wassergehalts sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann eine Bestimmung des Wassergehalts mittels der Karl- Fischer-Titration erfolgen.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann so eine bevorzugte wirkstoffhaltige Matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis und/oder ein Laminat und/oder ein transdermales therapeutisches System, insbesondere ein transdermales therapeutisches System, hergestellt werden, welche/s einen Wassergehalt in der getrockneten und temperierten Matrix von bis zu etwa 2 Gew.-%, bevorzugt von bis zu etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt von bis zu etwa 0,75 Gew.-%, insbesondere von bis zu etwa 0,5 Gew.-%, ins- besondere bevorzugt von bis zu etwa 0,2 Gew.-%, aufweist/en (gemessen mittels Karl- Fischer-Titration).
In Abhängigkeit von der gewünschten Abgaberate, Applikationszeit und/oder Anwendung kann ein bevorzugtes erfindungsgemäßes TDS wie erwähnt mehr als eine wirkstoffhaltige Matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis umfassen, wobei die verwendeten Wirkstoffe gleich oder unterschiedlich sein können und in unterschiedlicher Konzentration vorliegen können.
So kann beispielsweise eine erste Matrixschicht eines bevorzugten erfindungsgemäßen TDS ein Hormon aus der Gruppe der Östrogene und eine zweite oder weitere Matrixschicht ein Hormon aus der Gruppe der Gestagene enthalten. Selbstverständlich können auch Wirkstoffe unterschiedlicher Klassen, wie beispielsweise ein Antiemetikum in einer ersten Matrixschicht und ein Opioid in einer zweiten oder weiteren Matrixschicht des erfindungsgemäßen TTS enthalten sein. Alternativ kann beispielsweise ein Antiemetikum wie Scopolamin in einer ersten Matrixschicht und ein Koffein in einer zweiten Matrixschicht enthalten sein.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße TTS jedoch lediglich einen Wirkstoff, welcher bevorzugt ausgewählt ist aus einem Antiemetikum, besonders bevorzugt aus einem Tropan-Alkaloid, insbesondere aus Scopolamin.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform umfasst dabei eine erste Scopolamin- haltige Matrix auf nicht-wässriger Basis und eine zweite Scopolamin-haltige Matrix auf nicht-wässriger Basis, wobei die erste und die zweite Matrixschicht besonders bevorzugt durch eine Kontrollmembran voneinander getrennt sind.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung dabei ein transdermales therapeutisches System zur Anwendung bei der Behandlung der Reisekrankheit. Bevorzugt erfolgt die Behandlung der Reisekrankheit dabei über einen Applikationszeitraum von einem Tag bis zu sieben Tagen, besonders bevorzugt von bis zu drei Tagen.
Weitere besonders geeignete Wirkstoffe sind ausgewählt aus der Klasse der Dopamina- gonisten, besonders bevorzugt aus der Klasse der D2-Agonisten und der Mutterkornalka- loidderivate, insbesondere aus Rotigotin, Pramipexol, Ropinirol, Cabergolin und/oder Lisu- rid. Ein solches transdermales therapeutisches System wird insbesondere zur Anwendung bei der Behandlung der Parkinson-Erkrankung, des idiopathischen Restless-Leg- Syndroms, der Amenorrhö, der Akromegalie und der Hyperprolaktinämie eingesetzt.
Ebenso besonders geeignete Wirkstoffe umfassen Antidementiva, wie beispielsweise Ri- vastigmin, Donezepil, Galantamin, Memantin, insbesondere Rivastigmin, wobei ein solches TDS zur Behandlung von Demenzkrankheiten, insbesondere zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen, wie Beeinträchtigungen des Gedächtnisses und der Konzentrations- und Denkfähigkeit, Anwendung findet. Jedoch können solche TDS auch beim Auftreten des Vollbildes einer Demenz mit Persönlichkeitsveränderungen wie Misstrauen, Angst oder depressive Verstimmung angewendet werden. Insbesondere können die TDS zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit angewendet werden.
Schließlich umfassen besonders geeignete Wirkstoffe auch die Klasse der Analgetika und Sedativa, besonders bevorzugt der Opioide, wie beispielsweise Buprenorphin, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil und Remifentanil, wobei ein solches TDS bevorzugt zur Behandlung von Schmerz und/oder zur Analgosedierung eingesetzt wird.
Weitere geeignete Wirkstoffe, welche in dem erfindungsgemäßen TDS enthalten sein können, sind dabei ausgewählt aus:
1 . Herzaktiven Medikamenten, zum Beispiel organische Nitrate, wie Nitroglycerin, Iso- sorbiddinitrat und Isosorbidmononitrat, Chinidinsulfat, Procainamid, Thiazide, wie Bendro- flumethiazid, Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid, Nifedipin, Nicardipin, adrenergische Blockiermittel, wie Timolol und Propranolol, Verapamil, Diltiazem, Captopril, Clonidin und Prazosin;
2. Androgenen Steroiden, wie Testosteron, Methyltestosteron und Fluoxymesteron;
3. Estrogenen, wie konjugierte Estrogene, veresterte Estrogene, Estropipat, 17ß- Estradiol, 17ß-Estradiolvalerat, Equilin, Mestranol, Estron, Estriol, 17ß-Ethinylestradiol und Diethylstibestrol;
4. Gestagenen, wie Progesteron, 19-Norprogesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Chlormadinon, Ethisteron, Etonogestrel, Medroxyprogesteronacetat, Hydroxyprogeste- roncaproat, Norethynodrel, Norelgestromin, 17a-Hydroxyprogesteron, Dydrogesteron, Dimethisteron, Ethinylestrenol, Norgestrel, Demegeston, Promegeston und Megestro- lacetat;
5. Medikamenten mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, zum Beispiel Sedativa, Hypnotika, angstlösende Mittel, Analgetika und Anästhetika, wie Naloxon, Haloperidol, Fluphenazin, Pentobarbital, Phenabarbital, Secobarbital, Codein, Lidocain, Tetracain, Di- bucain, Cocain, Procain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain, Benzocain, Tapen- tadol und Nicotin;
6. Nährstoffen und Nahrungsergängzungsmitteln, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette;
7. Entzündungshemmenden Mitteln, wie Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Flu- ocinolon, Triamcinolon, Prednisolon, Flurandrenolid, Methylprednisolon, Prednison, Methylprednisolon, Corticosteron, Paramethason, Betamethason, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Fenbufen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Suprofen, Indomethacin, Piroxicam, Aspirin, Salicylsäure, Diflunisal, Methylsalicylat, Phenylbutazon, Sulindac, Mefenaminsäure, Tolmetin und dergleichen;
8. Antihistaminika, wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Perphenazin, Triprolidin, Py- rilamin, Chlorcyclizin, Promethazin, Carbinoxamin, Tripelennamin, Brompheniramin, Clorprenalin, Terfenadin und Chlorpheniramin;
9. Respiratorischen Mitteln, wie Theophyllin und ß-adrenerge Agonisten, wie Albuterol, Terbutalin, Metaproterenol, Ritodrin, Carbuterol, Fenoterol, Chinterenol, Rimiterol, Solmefamol, Solerenal und Tetrochinol;
10. Sympathomimetika und ParaSympathomimetika, wie Dopamin, Norepinephrin, Phe- nylpropanolamin, Phenylephrin, Physostigmin, Pseudoephedrin, Amphetamin, Propyl- hexedrin und Epinephrin;
11. Miotika, wie Pilocarpin und dergleichen;
12. Cholinergischen Agonisten, wie Cholin, Acetylcholin, Methacholin, Carbachol, Betha- nechol, Pilocarpin, Muskarin und Arecolin; 13. Antimuskarinischen oder muskarinischen cholinergen Gegenmitteln, wie Atropin, Me- thscopolamin, Homatropinmethylbromid, Methanthelin, Cyclopentolat, Tropicamid, Pro- panthelin, Dicyclomin und Eucatropin;
14. Mydriatika, wie Atropin, Cydoperitolat und Hydroxyamphetamin;
15. Psychoanaleptika, wie 3-(2-Aminopropyl)indol, 3-(2-Aminobutyl)indol und dergleichen;
16. Antiinfektionsmitteln, wie Antibiotika, einschließlich Penicillin, Tetracyclin, Chlora- mphenicol, Sulfacetamid, Sulfamethazin, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfamethizol und Sulfisoxazol; antivirale Mittel; antibakterielle Mittel, wie Erythromycin und Clarithromycin, und andere Antiinfektionsmittel einschließlich Nitrofurazon und dergleichen;
17. Dermatologischen Mitteln, wie Vitamin A und Vitamin E;
18. Humoralen Mitteln, wie natürliche und synthetische Prostaglandine, zum Beispiel PGE1 , PGE2a und PGF2a und das PGErAnalogon Misoprostol;
19. Antispasmodika, wie Atropin, Methanthelin, Papaverin und Methscapolamin;
20. Antidepressiva, wie Isocarboxazid, Phenelzin, Tranylcypromin, Imipramin, Amitriptylin, Trimipramin, Doxepin, Desipramin, Nortriptylin, Protriptylin, Amoxapin, Maprotilin und Tra- zodon;
21 . Antidiabetika, wie Insulin, und Krebsmedikamente, wie Tamoxifen und Methotrexat;
22. Anorektika, wie Dextroamphetamin, Methamphetamin, Phenylpropanolamin, Fenflu- ramin, Diethylpropion, Mazindol und Phentermin;
23. Antiallergika, wie Antazolin, Methapyrilen, Chlorpheniramin, Mizolastin, Pyrilamin und Pheniramin;
24. Beruhigungsmitteln, wie Reserpin, Chlorpromazin und angstlösende Benzodiazepine, wie Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clorazepat, Halazepam, Oxazepam, Prazepam, Flu- razepam, Triazolam, Lorazepam und Diazepam;
25. Antipsychotika, wie Thiopropazat, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mesoridazin, Piperacetazin, Thiondazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Trifluoperazin, Chlorprathixen, Thiothixen, Haloperidol, Bromperidol, Loxapin und Molindon;
26. Abschwellenden Mitteln, wie Phenylephrin, Ephedrin, Naphazolin, Tetrahydrozolin;
27. Antipyretika, wie Acetylsalicylsäure, Salicylamid und dergleichen;
28. Antimigränemitteln, wie Dihydroergotamin und Pizotylin;
29. Medikamenten zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, wie Chlorpromazin, Granisetron, Perphenazin, Prochlorperazin, Promethazin, Triethylperazin, Triflupromazin und Trimeprazin;
30. Antimalariamitteln, wie 4-Aminochinolin, a-Aminochinolin, Chlorochin und Pyrimetha- min;
31 . Geschwürhemmenden Mitteln, wie Misoprostol, Omeprazol und Enprostil;
32. Peptiden, wie wachstumshormonfreisetzender Faktor;
33. Medikamenten für die Parkinson-Krankheit, Spastizität und akute Muskelspasmen, wie Levodopa, Carbidopa, Amantadin, Apomorphin, Brorocripton, Selegilin (Deprenyl), Trihexyphenidylhydrochlorid, Benztropinmesylat, Procyclidinhydrochlorid, Baclofen, Diazepam und Dantrolen;
34. Antiestrogen- oder -hormonmitteln, wie Tamoxifen oder humanes Chorion- Gonadotropin;
35. Aromatasehemmern, wie Anastrozol;
36. Cholinesteraseinhibitoren, wie Physostigmin oder Pyridostigmin; Die Menge des Wirkstoffs, der in der Zusammensetzung enthalten sein soll, variiert in Abhängigkeit von dem spezifischen Wirkstoff, der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Zeitspanne, während der das TDS für eine Therapie sorgen soll. Bei den meisten Wirkstoffen ist der Durchtritt durch die Haut der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für deren Abgabe. Die Menge des Wirkstoffs und die Freisetzungsgeschwindigkeit werden also typischerweise so gewählt, dass man eine transdermale Abgabe erhält, die während einer längeren Zeitspanne durch eine Zeitabhängigkeit von im Wesentlichen nullter Ordnung gekennzeichnet ist.
Bevorzugt kann die Menge des Wirkstoffs in dem System daher von mindestens etwa 0,3 Gew.-%, vorzugsweise von mindestens etwa 1 Gew.-%, besonders bevorzugt von mindestens etwa 2,5 Gew.-%, insbesondere von mindestens etwa 5 Gew.-% und/oder von bis zu etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise von bis zu etwa 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von bis zu etwa 20 Gew.-%, insbesondere von bis zu etwa 10 Gew.-%, variieren.
Zur Ausbildung einer wirkstoffhaltigen Matrix auf vorzugsweise nicht-wässriger Basis oder einer wirkstofffreien Schicht des TTS eignen sich alle gewöhnlich für transdermale therapeutische Systeme geeigneten Materialien. Bevorzugt können einer Matrix z. B. Klebrigmacher zugesetzt werden, um zu einer selbstklebenden (d. h. haftklebenden) wirkstoffhaltigen Matrix zu gelangen, als Alternative oder zusätzlich zu der zuvor erwähnten hautseiti- gen haftklebenden Schicht. Auch kann die Matrix aus einem selbstklebenden Polymer aufgebaut sein. Hierbei zu nennen sind vor allem Polymere, die bei der Herstellung von transdermalen Systemen eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind, wie z. B. Polyisobutylene, Homo- und Copolymere von (Meth)acrylaten, Polyvinylether, Poly- isoprenkautschuke, Styrol-Butadien-Copolymere oder Styrol-Butadien-Styrol-Copolymere und Silicone. Von den (Meth)acrylat-Copolymeren können beispielsweise die Copolymere von Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten und weiteren ungesättigten Monomeren genannt werden, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Dime- thylaminoethylacrylamid, Acrylnitril und/oder Vinylacetat.
Bevorzugt können auch sogenannte Löslichkeitsvermittler bzw. Cosolventien und/oder Permeationsverstärker zum Einsatz kommen, wie beispielsweise aus der Gruppe der Alkohole, bevorzugt aus der Gruppe der aliphatischen Alkohole mit einer endständigen OH- Gruppe, insbesondere mit einer Kettenlänge zwischen 10 und 14 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt Dodecanol. Weitere bevorzugte Cosolventien und/oder Permeationsverstärker können ausgewählt sein aus Lauryllactat, Vitamin E, Aloe Vera Öl, Propy- lenglycolmonolaureat und/oder aus der Gruppe der Propylester, insbesondere aus Myrist- insäureisopropylester.
Insbesondere bewirkt ein Gehalt eines oder mehrerer der bevorzugten Cosolventien und/oder Permeationsverstärker eine kontrollierte und anhaltende Wirkstoff abgäbe aus dem bevorzugten transdermalen therapeutischen System, insbesondere aus einem transdermalen therapeutischen System umfassend einen Wirkstoff aus der Klasse der Dopa- minagonisten, besonders bevorzugt aus der Klasse der D2-Agonisten und der Mutterkor- nalkaloidderivate, insbesondere aus Rotigotin, Pramipexol, Ropinirol, Cabergolin und/oder Lisurid, insbesondere bevorzugt aus Rotigotin. Vorteilhaft liegt ein Gehalt eines Cosolvens oder eines Permeationsverstärkers in der wirkstoffhaltigen Matrix auf nicht-wässriger Basis bei mindestens etwa 1 Gew.-%, insbesondere bei mindestens etwa 5 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei mindestens etwa 7 Gew.-% und/oder bevorzugt bei bis zu etwa 20 Gew.-%, insbesondere bei bis zu etwa 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt bei bis zu etwa 8 Gew.-%.
Grundsätzlich bewegt sich ein geeignetes Flächengewicht der wirkstoffhaltigen getrockneten Matrix in einem für transdermale therapeutische Systeme üblichen Bereich. Jedoch liegt ein bevorzugtes Flächengewicht einer zumindest einen wirkstoffhaltigen Matrix auf bevorzugt nicht-wässriger Basis bei mindestens etwa 10 mg/10cm2, besonders bevorzugt bei mindestens etwa 20 mg/10 cm2, insbesondere bei mindestens etwa 30 mg/10 cm2, insbesondere bevorzugt bei mindestens etwa 35 mg/10 cm2 und/oder bevorzugt bei bis zu etwa 100 mg/10 cm2, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 80 mg/10 cm2, insbesondere bei bis zu etwa 70 mg/10 cm2, insbesondere bevorzugt bei bis zu etwa 65 mg/10 cm2.
Insofern das erfindungsgemäße TDS mehr als eine Matrix aufweist, so bewegt sich das Flächengewicht einer ersten bzw. weiteren Matrix bevorzugt bei mindestens etwa 30 mg/10 cm2, besonders bevorzugt bei mindestens etwa 35 mg/10 cm2, insbesondere bei mindestens etwa 40 mg/10 cm2. Höchstens liegt das bevorzugte Flächengewicht einer ersten bzw. einer weiteren Matrix bei bis zu etwa 70 mg/10 cm2, besonders bevorzugt bei bis zu etwa 65 mg/10 cm2, insbesondere bei bis zu etwa 60 mg/10 cm2. Jedoch muss dabei eine erste oder weitere Matrix nicht dasselbe Flächengewicht aufweisen, vielmehr kann eine erste Matrix beispielsweise ein Flächengewicht von mindestens etwa 50 mg/10 cm2 bis zu etwa 65 mg/10 cm2 und eine weitere Matrix ein Flächengewicht von beispielsweise mindestens etwa 35 mg/10 cm2 bis zu etwa 55 mg/10 cm2 aufweisen. Eine Abstimmung der Flächengewichte auf die Gesamtschichtdicke bzw. das Gesamtflächengewicht des erfindungsgemäßen TDS erscheint gerade dann sinnvoll, wenn eine erste initiale Abgabe eines Wirkstoffs aus einer Applikationsschicht mit einem Wirkstoffgehalt mit einer zweiten länger andauernden Wirkstoff abgäbe aus einer der Rückschicht zugewandten Matrixschicht abgestimmt werden soll. Ebenfalls ist bei der Auswahl des Flächengewichts der Einfluss auf die Trageeigenschaften des TDS zu berücksichtigen.
Um den Feuchtigkeitsgehalt, insbesondere den Wassergehalt, in der wirkstoffhaltigen Matrix des erfindungsgemäßen TDS möglichst gering zu halten, kann gemäß einem bevorzugten Verfahren bei der Herstellung des Laminats auch eine Rückschicht und/oder eine Schutzfolie mit feuchtigkeitsabsorbierenden Materialeigenschaften, wie beispielsweise mit Materialien umfassend eine Silika-Gel-Formulierung, verwendet werden.
Alternativ oder zusätzlich kann ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren die Verwendung eines vorgetrockneten Packmittels bzw. eines Verpackungsmaterials, insbesondere eines Beutels, in welchem die TDS verpackt werden, berücksichtigen, welches ferner mit feuchtigkeitsabsorbierenden Materialien versehen sein kann.
Auch kann auch ein feuchtigkeitsabsorbierendes Material, wie es beispielsweise unter der Bezeichnung Activ-Film™ von der Firma CSP Technologies erhältlich ist, in einem Verpackungsschritt in den Beutel eingebracht werden, wodurch der Feuchtigkeitsgehalt, insbesondere der Wassergehalt, in der Umgebung des verpackten TDS während der Lagerung zusätzlich reduziert werden kann. Selbstverständlich kann auch ein bereits mit einem feuchtigkeitsabsorbierenden Material versehener Beutel direkt zum Verpacken der TDS verwendet werden.
Im Zuge einer Trocknung und/oder Temperierung der wirkstoffhaltigen Matrix kann diese bevorzugt unter Stickstoffatmosphäre erfolgen, um den Zutritt von Sauerstoff auf bzw. in die wirkstoffhaltige Matrix zu minimieren und so einer möglichen Oxidation und/oder einer Rekristallisation des Wirkstoffs vorzubeugen. Alternativ oder zusätzlich können auch Sauerstoff- und/oder Kohlendioxid-absorbierende Materialien zum Einsatz kommen.
Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der vorliegenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Ansprüchen. Die einzelnen Merkmale können bei einer Ausführungsform gemäß der Erfindung je für sich oder zu mehreren verwirklicht sein und schränken den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht ein. Beispiele
Beispiele 1 und 2 zeigen im Folgenden eine Herstellung erfindungsgemäßer transdermaler therapeutischer Systeme sowie Stabilitätsstudien.
Beispiel 1 : Ausführungsbeispiel zur Herstellung und Stabilitätsstudie eines erfindungsgemäßen Scopolamin TDS
Eine Lösung von 40,3 Gew.-% Polyisobutylen (PIB) Kleber (Oppanol B80, Fa. BASF), 25,8 Gew.-% PIB Kleber (Oppanol B10, Fa. BASF), 20 Gew.-% Mineralöl (Paraffin Ph. Eur., Klearol, Fa. Sonneborn), 5 Gew.-% Siliziumdioxid (Siliziumdioxid Ph.Eur., hochreine und amorphe hochdisperse Kieselsäure, hydrophil, Aerosil 200 Pharma, Fa. Evonik), 9 Gew.-% Scopolamin Base (Hyoscin, Fa. Alkaloids Private Limited) und einer adäquaten Menge an Chloroform wurde auf einer einseitig silikonisierten Polyethylentherephthalat (PET) Folie (Primeliner PET 75μηι 1 S, Fa. Loparex) so ausgestrichen, dass nach dem Trocknen eine Matrixschicht mit einem Flächengewicht von ca. 56 g/m2 entsteht. Zum Entfernen des Lösemittels wurde bei 60 °C für 15 min getrocknet. Die Matrixschicht wurde mit einer einseitig silikonisierten Polyester-Schutzfolie (Fa. Mitsubishi) kaschiert.
Eine Lösung von 33,8 Gew.-% PIB Kleber (Oppanol B80, Fa. BASF), 21 ,6 Gew.-% PIB Kleber (Oppanol B10, Fa. BASF), 36,3 Gew.-% Mineralöl (Paraffin Ph. Eur., Klearol, Fa. Sonneborn), 5 Gew.-% Siliziumdioxid (Siliziumdioxid Ph.Eur., hochreine und amorphe hochdisperse Kieselsäure, hydrophil, Aerosil 200 Pharma, Fa. Evonik), 3,3 Gew.-% Scopolamin Base (Hyoscine, Fa. Alkaloids Private Limited) und einer adäquaten Menge an Chloroform wurde auf einer einseitig silikonisierten Polyethylentherephthalat (PET) Folie so ausgestrichen, dass nach dem Trocknen eine Applikationsschicht (=Adhäsivschicht) mit einem Flächengewicht von ca. 45 g/m2 entsteht. Zum Entfernen des Lösemittels wurde bei 60 °C für 15 min getrocknet.
Auf die Applikationsschicht wurde eine mit Mineralöl (Paraffin Ph. Eur., Klearol, Fa. Sonneborn) getränkte mikroporöse Polypropylenmembran (Dicke 25 μηη; mikroporös (Porosität 41 %), Fa. Celgard) aufkaschiert. Die PET-Folie wurde von der Matrixschicht abgezogen und die Matrixschicht wurde auf das Laminat aus Applikationsschicht und Membran aufgebracht. Die Bestimmung des Wassergehalts der wirkstoffhaltigen Matrix auf nicht-wässriger Basis erfolgte mittels Karl-Fischer-Titration und ergab einen Gehalt von 0,24 Gew.-% Wasser.
Die so erhaltenen TDS wurden im Anschluss wie folgt behandelt:
T1 : die gestanzten und beutelverpackten TDS wurden innerhalb von 24 h nach deren
Herstellung für 24 h bei 75 °C temperiert;
T2: es erfolgte keine Temperierung der gestanzten und beutelverpackten TDS;
Die transdermalen therapeutischen Systeme wurden jeweils bei Raumtemperatur (RT) und bei 40 °C/75 % r. F. (relative Feuchte) gelagert. Die Stabilitätsstudien zeigen, dass sich innerhalb des Testzeitraums von sechs Monaten in dem erfindungsgemäßen TDS, welches 24 Stunden nach dessen Herstellung temperiert wurde, keine Wirkstoffkristalle gebildet hatten. Im Gegensatz hierzu sind in TDS, welche nicht temperiert wurden, bereits nach 1 ,5 Wochen Wirkstoffkristalle zu beobachten (siehe Tabelle 1 ).
Tabelle 1 : Stabilitätsstudien zur Kristallisation von Wirkstoff in temperierten (T1 ) und nicht temperierten (T2) TDS.
Figure imgf000025_0001
Beispiel 2:
Eine Lösung von 26,7 Gew.-% Polyisobutylen (PIB) Kleber (Oppanol N80, Fa. BASF), 33,3 Gew.-% PIB Kleber (Oppanol B10, Fa. BASF), 27 Gew.-% Mineralöl (Paraffin Ph.Eur., Klearol, Fa. Sonneborn), 5 Gew.-% Siliziumdioxid (Siliziumdioxid Ph.Eur., hochreine und amorphe hochdisperse Kieselsäure, hydrophil, Aerosil 200 Pharma, Fa. Evonik), 8 Gew.-% Scopolamin Base (Hyoscin, Fa. Alkaloids Private Limited) und einer adäquaten Menge an 2-Propanol und Heptan wurde auf einer einseitig silikonisierten Polyethylentherephthalat (PET) Folie (Primeliner PET 75μηι 1 S, Fa. Loparex) so ausgestrichen, dass nach dem Trocknen eine Matrixschicht mit einem Flächengewicht von ca. 56 g/m2 entsteht. Zum Entfernen des Lösemittels wurde für 30 min bei 75 °C getrocknet. Die Matrixschicht wurde mit einer einseitig silikonisierten Polyester-Schutzfolie (Polyesterfolie Fa. Mitsubishi) kaschiert.
Eine Lösung von 24,3 Gew.-% PIB Kleber (Oppanol N80, Fa. BASF), 30,4 Gew.-% PIB Kleber (Oppanol B10, Fa. BASF), 37 Gew.-% Mineralöl (Paraffin Ph.Eur., Klearol, Fa. Sonneborn), 5 Gew.-% Siliziumdioxid (Siliziumdioxid Ph.Eur., hochreine und amorphe hochdisperse Kieselsäure, hydrophil, Aerosil 200 Pharma, Fa. Evonik), 3,3 Gew.-% Scopolamin Base (Hyoscin, Fa. Alkaloids Private Limited) und einer adäquaten Menge an 2- Propanol und Heptan wurde auf einer einseitig silikonisierten Polyethylentherephthalat (PET) so ausgestrichen, dass nach dem Trocknen eine Applikationsschicht (=Adhäsivschicht) mit einem Flächengewicht von ca. 45 g/m2 entsteht.
Zum Entfernen des Lösemittels wurde für 30 min bei 75 °C getrocknet. Auf die Applikationsschicht wurde eine mit Mineralöl (Paraffin Ph. Eur., Klearol, Fa. Sonneborn), getränkte mikroporöse Polypropylenmembran (Dicke 25 μηη; mikroporös (Porosität 41 %), Fa. Celgard) aufkaschiert. Die PET-Folie wurde von der Matrixschicht abgezogen und die Matrixschicht auf das Laminat aus Applikationsschicht und Membran aufgebracht. Im An- schluss wurde das Laminat zum Erhalt von transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) gestanzt, welche nachfolgend in Beutel verpackt wurden.
Die Bestimmung des Wassergehalts der wirkstoffhaltigen Matrix auf nicht-wässriger Basis erfolgte mittels Karl-Fischer-Titration und ergab einen Gehalt von 0,24 Gew.-% Wasser. Untersuchungen zur Kristallisation des Wirkstoffs Scopolamin:
Die so erhaltenen beutelverpackten TTS wurden 24 Stunden nach Herstellung für 30 Minuten bei 75 °C im Trockenschrank temperiert und für eine Dauer von 6 Monaten bei einer Temperatur von 25 °C/60 % r. F. gelagert. Untersuchungen zur Kristallisation des Wirkstoffs Scopolamin ergaben, dass sich innerhalb des Testzeitraums von 6 Monaten in keinem der erfindungsgemäßen TDS Wirkstoffkristalle gebildet hatten.
Untersuchungen zur chemischen Stabilität des Wirkstoffs Scopolamin:
Darüber hinaus wurden Studien zur chemischen Stabilität des Wirkstoffs durchgeführt. In einem ersten Schritt wurde untersucht, wie sich die Dauer der Temperierung bei einer beispielhaften Temperatur von 75 °C auf die chemische Stabilität des Wirkstoffs bzw. die Bildung von Verunreinigungen auswirkt.
Die beutelverpackten TDS wurden hierfür für eine Stunde, 5,5 Stunden, 13,5 Stunden oder 24 Stunden bei einer Temperatur von 75 °C temperiert. Im Anschluss wurde die wirk- stoffhaltige Matrix auf Verunreinigungen, welche aus einem Wirkstoffabbau resultieren, untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass eine Temperierungsdauer ab ca. 13,5 Stunden einen Anstieg des Verunreinigungsprofils, im vorliegenden Fall der Verunreinigungen „B" und „C", bewirkt. Eine Temperierungsdauer von etwa 1 Stunde und etwa 5,5 Stunden zeigt hingegen einen lediglich geringen Einfluss auf den Wirkstoffabbau.
Tabelle 2: Stabilität des Wirkstoffs in beutelverpackten TDS in Abhängigkeit von der Dauer der Temperierungsdauer. VU = Verunreinigung; n.d. = nicht detektiert;
Figure imgf000028_0001
In einem nächsten Schritt wurden TDS, welche für 30 Minuten bzw. für 5 Stunden bei einer Temperatur von 75 °C temperiert wurden, jeweils für 6 Monate bei einer Temperatur von 25 °C/60 % r. F. gelagert. Die Untersuchungen zeigen auch über den gesamten Untersuchungszeitraum von 6 Monaten einen lediglich geringen Wirkstoffabbau, wenn das TDS bei einer Temperatur für 30 Minuten bzw. für 5 Stunden bei einer Temperatur von 75 °C temperiert wurde (siehe Tabelle 3A und 3B).
Tabelle 3A: Stabilität des Wirkstoffs in temperierten TDS nach Lagerung für 6 Monate bei 25 °C/60 % r. F. bei Temperierung auf 75 °C für 30 Minuten. VU = Verunreinigung; RL=Reporting Level (0,1 %); n.d. = nicht detektiert;
Figure imgf000029_0001
Tabelle 3B: Stabilität des Wirkstoffs in temperierten TDS nach Lagerung für 6 Monate bei 25 °C/60 % r. F. bei Temperierung auf 75 °C für 5 Stunden.
Figure imgf000029_0002
Es wird abschließend noch einmal darauf hingewiesen, dass es sich bei den vorhergehend detailliert beschriebenen Beispielen lediglich um Ausführungsbeispiele handelt, welche vom Fachmann in verschiedenster Weise modifiziert werden können, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen. Weiterhin schließt die Verwendung der unbestimmten Artikel„ein" bzw. „eine" nicht aus, dass die betreffenden Merkmale auch mehrfach vorhanden sein können.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Darreichungssystems umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen zumindest einer wirkstoffhaltigen Matrix, vorzugsweise einer wirkstoffhaltigen Matrix auf nicht-wässriger Basis,
(ii) Aufbringen der zumindest einen wirkstoffhaltigen Matrix auf eine Folie zum Erhalt eines Laminats mit einer wirkstoffhaltigen Matrix,
(iii) optional Trocknen des Laminats umfassend die wirkstoffhaltige Matrix,
(iv) optional Stanzen von transdermalen therapeutischen Systemen zum Erhalt von flächigen Wirkstoff kernen,
(v) optional Verpacken von transdermalen therapeutischen Systemen,
(vi) Temperieren der wirkstoffhaltigen Matrix auf nicht-wässriger Basis und/oder des Laminats und/oder der gestanzten transdermalen therapeutischen Systeme und/oder der verpackten transdermalen therapeutischen Systeme
wobei das Temperieren unmittelbar, vorzugsweise innerhalb von 7 Tagen, bevorzugt innerhalb von drei Tagen, besonders bevorzugt innerhalb von zwei Tagen, insbesondere innerhalb von 24 Stunden, nach dem Aufbringen der zumindest einen wirkstoffhaltigen Matrix auf die Folie erfolgt.
2. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Darreichungssystems gemäß Anspruch 1 , wobei die Temperierung bei einer Temperatur von mindestens etwa 50 °C, bevorzugt bei einer Temperatur von mindestens etwa 60 °C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von mindestens etwa 70 °C und/oder bei einer Temperatur von bis zu etwa 120 °C, bevorzugt bei einer Temperatur von bis zu etwa 100 °C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von bis zu etwa 90 °C, insbesondere bei einer Temperatur von bis zu etwa 80 °C, insbesondere bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 75 °C, erfolgt.
3. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Darreichungssystem gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Temperierung über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden, bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu 6 Stunden, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Stunden, insbesondere über einen Zeitraum von bis zu etwa 1 Stunde, insbesondere bevorzugt über einen Zeit- räum von bis zu etwa 30 Minuten, ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von bis zu etwa 15 Minuten, erfolgt.
4. Transdermales Darreichungssystem, wobei das transdermale Darreichungssystem nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 erhältlich ist.
5. Transdermales Darreichungssystem gemäß Anspruch 4, wobei das transdermale Darreichungssystem ferner eine wirkstofffreie oder wirkstoffhaltige haftklebende Applikationsschicht aufweist.
6. Transdermales Darreichungssystem gemäß Anspruch 4 oder 5, welches zwischen der Matrix, vorzugsweise der Matirx auf nicht-wässriger Basis, und der wirkstofffreien oder wirkstoffhaltigen haftklebenden Applikationsschicht eine Kontrollmembran aufweist.
7. Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 6, wobei zumindest eine Matrix auf nicht-wässriger Basis ein Mineralöl umfasst.
8. Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 7, wobei zumindest eine Matrix, vorzugsweise die Matrix auf nicht-wässriger Basis, ein Siliziumdioxid umfasst.
9. Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 8, wobei die Matrix, vorzugsweise die Matrix auf nicht-wässriger Basis, zumindest ein Polymer, bevorzugt zumindest zwei Polymere, welche ausgewählt sind aus der Gruppe der Polybutylene, insbesondere der Polyisobutylene, umfasst.
10. Transdermales Darreichungssystem gemäß Anspruch 9, wobei eines der zumindest zwei Polybutylene, insbesondere der Polyisobutylene, ein Molekulargewicht von mindestens etwa 20.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 100.000 g/mol und/oder ein zweites Polybutylen, insbesondere ein Polyisobutylen, ein Molekulargewicht von mindestens etwa 500.000 g/mol und/oder von höchstens etwa 3.500.000 g/mol aufweist.
1 1 . Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 10, welches eine okklusive Rückschicht aufweist.
12. Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 11 zur medizinischen, tiermedizinischen oder kosmetischen Anwendung.
13. Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 12, umfassend ein Antiemetikum, einen Dopamin-Agonisten, ein Analgetikum, ein Sedativum und/oder ein Antidementivum.
14. Transdermales Darreichungssystem gemäß Anspruch 13, wobei das Antiemetikum ausgewählt ist aus einem Tropan-Alkaloid, insbesondere aus Scopo- lamin, und wobei der Dopamin-Agonist ausgewählt ist aus einem D2-Agonisten, insbesondere aus Rotigotin, und wobei das Analgetikum ausgewählt ist aus Buprenorphin und/oder Fentanyl, und wobei das Antidementivum ausgewählt ist aus Rivastigmin.
15. Transdermales Darreichungssystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 14 zur Anwendung bei der Behandlung der Reisekrankheit, der Parkinson-Erkrankung und/oder des Restless-Leg-Syndroms, der Schmerzen, insbesondere Krebs-bedingter Schmerzen, und der Alzheimer-Krankheit.
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