WO2019020892A1 - Composition d'enrobage exempte de dioxyde de titane - Google Patents

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WO2019020892A1
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cellulose
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ethoxylated
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Stéphanie DESPAX
Sophie FAGET
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Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic
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Definitions

  • the subject of the present invention is a composition comprising at least one alkaline or alkaline-earth fatty acid salt and a cellulose compound (preferably cellulose); the use of this composition to impart "whitening" properties to a film-forming composition intended for coating ingestible solid forms, more particularly, intended for the coloration of dry forms in the pharmaceutical industry, the preparation of food supplements and / or food and the veterinary field (capsules, tablets, pellets ).
  • the invention also relates to the coating processes using said coating compositions and the colored coated products obtained by the implementation of the coating processes comprising the use of said coating compositions.
  • compositions have the particularity of being free of titanium dioxide, a compound that is very widely used in these industrial fields, while retaining the covering and white coloring properties of dry forms, characteristic properties of titanium dioxide.
  • Dry forms used in the human or veterinary pharmacy industries, and food supplements are generally in the form of tablets, capsules, dragees, granules, which are made by agglomeration of solid particles comprising at least one principle active ingredient and / or at least one nutritional ingredient and at least one excipient agent.
  • These dry forms can be prepared by the implementation of many techniques known to those skilled in the art, such as compression techniques, pelletizing, granulation, compaction or extrusion.
  • the coating compositions are well known to those skilled in the art and generally consist of at least one film-forming agent and of a dyeing system, consisting of pigments of mineral origin, such as, for example, iron oxides, or by dyes.
  • Titanium dioxide ( ⁇ 2) is used in many applications (food additives - European Identification E171 cosmetics, pigments) for its ultraviolet absorption properties and its performance as a white dye.
  • the purpose of the ANSES was to determine whether this study was "likely to call into question the conclusions of the EFSA (European Food Safety Authority) concerning the re-evaluation of the E171 published in September 2016", namely that "the available data on titanium dioxide (E171) in foods did not indicate a problem for the health of consumers ", while recommending the completion of additional studies.
  • EFSA European Food Safety Authority
  • the dry solid forms can be colored by incorporating a dye in the form of a powder directly into the formulation. However, the most common technique remains the film coating of the dry solid form.
  • the coating processes consist in depositing a thin layer of a composition comprising at least one film-forming polymer and at least one coloring agent on the surface of a solid support.
  • a white color on the surface of this solid support the use of titanium dioxide is, to date, an essential element. It provides a pure white color, stable after exposure to light and has a hiding power, an opacifying power, very important.
  • compositions intended to coat dry forms conferring a white color, an opacifying and light-stable appearance while not containing titanium dioxide.
  • the subject of the invention is a coating composition comprising for 100% of its mass:
  • titanium comprising at least one alkaline or alkaline earth fatty acid salt and at least one cellulosic compound.
  • This invention discloses a film-coating composition which unexpectedly provides a white, opacifying and light-stable coloring, after deposition on the surface of a dry form, while not containing titanium dioxide. Obtaining these properties is made possible in particular by the specific choice of a combination of ingredients which can be called the "bleaching charge" associated with at least one film-forming polymer and optionally at least one film-coating aid .
  • film-coating products are in the form of powder or granule mixtures. They are intended for the coating of dry forms in the pharmaceutical industry, the preparation of food supplements and / or food and the veterinary field (capsules, tablets, pellets ).
  • the subject of the invention is a composition as defined above, characterized in that the said at least one film-forming polymer is chosen from methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxy Propyl Cellulose, Hydroxy Ethyl Cellulose, Sodium Carboxy Methyl Cellulose, Ethyl Cellulose, PVA (Polyvinyl Alcohols), PVA-PEG Copolymers (PolyEthylene Glycol), Polyvinyl Acetate, Polyvinylpyrrolidones (PVP), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, starches, starches modified with maltodextrins, alginates, pectin, gum arabic, guar gum, carrageenans, xanthan gum, inulin, chitosan, copolymer methacrylic acid, ethyl acetate, or polyethylene glycol-polypropylene glycol (PEG-P
  • the subject of the invention is a composition as defined above, characterized in that the said at least one film-forming polymer is chosen from methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose and Hydroxy Ethyl Cellulose, Sodium Carboxy Methyl Cellulose, Ethyl Cellulose, PVA (Polyvinyl Alcohols), PVA-PEG Copolymers (PolyEthylene Glycol), Polyvinyl Acetate, Polyvinylpyrrolidones (PVP), Vinylpyrrolidone-Acetate Copolymers vinyl starches, starches modified with maltodextrins, alginates, pectin, gum arabic, guar gum, carrageenans, xanthan gum, inulin, chitosan, methacrylic acid copolymer, acetate of ethyl, or the polyethylene glycol-polypropylene glycol (PEG-PPG) copolymer.
  • PVA Polyvin
  • sorbitan monooleate sold by the company SEPPIC under the brand name Montane TM 80, by the company Corda under the brand name Span TM 80,
  • sorbitan sesquioleate marketed by the company SEPPIC under the brand name Montane TM 83, by the company Corda under the brand name Crill TM 43 and by the company,
  • sorbitan monolaurate ethoxylated with 20 moles of ethylene oxide marketed by the company SEPPIC under the brand name Montanox TM 20, and by the company Croda under the brand name Tween TM 20,
  • sorbitan monolaurate ethoxylated with 6 moles of ethylene oxide sold under the brand name Nikkol TM GL-I by the company Nikko
  • sorbitan monopalmitate ethoxylated with 20 moles of ethylene oxide sold by the company SEPPIC under the brand name Montanox TM 40
  • Croda under the brand name Tween TM 40
  • oleic alcohol which is ethoxylated with 2 moles of ethylene oxide
  • oleyl alcohol which is etoxylated with 3 moles of ethylene oxide
  • oleyl alcohol ethoxylated with 10 moles of ethylene oxide oleyl alcohol etoxylated with 20 moles of oxide of ethylene oxide, ethylene, lauryl alcohol ethoxylated with 4 moles of ethylene oxide, lauryl alcohol ethoxylated with 7 moles of ethylene oxide, lauryl alcohol ethoxylated with 9 moles of ethylene oxide
  • ethoxylated fatty acids that may be combined with the coating composition which is the subject of the present invention as surfactants, mention may be made of monolauric acid ethoxylated between 4 and 200 moles of ethylene oxide, and more particularly the monolauric acid ethoxylated with 4 moles of ethylene oxide, monolauric acid ethoxylated with 6 moles of ethylene oxide, monolauric acid ethoxylated with 7 moles of ethylene oxide, monolauric acid ethoxylated with 8 moles of ethylene oxide, monolauric acid ethoxylated with 10 moles of ethylene oxide, monolauric acid ethoxylated with 50 moles of ethylene oxide, monolauric acid ethoxylated with 100 moles of oxide of ethylene oxide, ethylene, monolauric acid ethoxylated with 200 moles of ethylene oxide, monooleic acid ethoxylated between 4 and 200 moles of ethylene oxide, and more particularly mono
  • ethylene the monooleic acid ethoxylated with 2 moles of ethanol hylene, monooleic acid ethoxylated with 4 moles of ethylene oxide, monoolic acid ethoxylated with 5 moles of ethylene oxide, monoolic acid ethoxylated with 6 moles of ethylene oxide, the acid monooleate ethoxylated with 8 moles of ethylene oxide, monooleic acid ethoxylated with 9 moles of ethylene oxide, monoolic acid ethoxylated with 10 moles of ethylene oxide, monoolic acid ethoxylated with 50 moles of ethylene oxide, monooleic acid ethoxylated with 100 moles of ethylene oxide, monoolic acid ethoxylated with 200 moles of ethylene oxide, monostearic acid ethoxylated between 4 and 200 moles of oxide ethylene, and more particularly monostearic acid ethoxylated with 1 mole of ethylene oxide, monostearic acid e
  • ethylene oxide monostearic acid ethoxylated with 50 moles of ethylene oxide, monostearic acid ethoxylated with 100 moles of ethylene oxide, monostearic acid ethoxylated with 200 moles of oxide ethylene, ethoxylated monostearic acid with 300 moles of ethylene oxide, monostearic acid ethoxylated with 1000 moles of ethylene oxide.
  • castor oil hydrogenated and ethoxylated castor oils which can be combined with the coating composition which is the subject of the present invention as surfactants, mention may be made of castor oil hydrogenated and ethoxylated with 5 moles of ethylene oxide, castor oil hydrogenated and ethoxylated with 7 moles of ethylene oxide, castor oil hydrogenated and ethoxylated with 10 moles of ethylene oxide, castor oil hydrogenated and ethoxylated with 20 moles of oxide of ethylene oxide; ethylene, castor oil hydrogenated and ethoxylated with 25 moles of ethylene oxide, castor oil hydrogenated and ethoxylated with 30 moles of ethylene oxide, castor oil hydrogenated and ethoxylated at 40 moles of ethylene oxide, castor oil hydrogenated and ethoxylated with 45 moles of ethylene oxide, castor oil hydrogenated and ethoxylated with 50 moles of ethylene oxide, hydrogenated castor oil and ethoxylated with 60 moles of ethylene
  • glycerin polypropylene glycols, polyethylene glycols or their condensation derivatives with a fatty acid or a fatty alcohol, stearic acid and its derivatives
  • acetylated mono glycerides esters of citric acid such as triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triacetin
  • the subject of the invention is a composition as defined above, characterized in that said at least one auxiliary coating agent is chosen from diluents such as lactose, sucrose, mannitol, sorbitol, xylose, xylitol, spun, talc, native starches, stearic acid; surfactants such as sorbitan esters, ethoxylated sorbitan esters, hydrogenated and ethoxylated castor oils, lecithins, sodium lauryl sulfate, ethoxylated fatty alcohols, ethoxylated fatty acids; plasticizers such as glycerol, polypropylene glycols, polyethylene glycols or their condensation derivatives with a fatty acid or a fatty alcohol, stearic acid and its derivatives, acetylated glycerides; anti-foams such as fatty acids or silicone derivatives.
  • diluents such as lactose,
  • composition object of the present invention there may be mentioned more particularly stearic acid which contributes to confer protection against moisture.
  • the subject of the invention is a composition as defined above, characterized in that said at least one film-forming polymer is Hydroxypropyl methylcellulose.
  • the subject of the invention is a composition as defined above, characterized in that the whitening charge is composed for 100% of its mass of 20% to 80% by mass of alkaline or alkaline earth metal salt. fatty acid and from 20% to 80% by weight of a cellulosic compound.
  • the whitening charge is composed for 100% of its mass of 25% to 75%, more particularly of 30% to 70% by mass of alkaline or alkaline earth fatty acid salt and 25% to 75%, more particularly of 30% to 70% by weight of a cellulosic compound.
  • alkaline salt of fatty acid is intended to mean a compound of formula (I):
  • R 1 representing an aliphatic radical, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally containing a hydroxyl function, and comprising from twelve to twenty-two carbon atoms, more particularly a linear aliphatic radical, saturated or unsaturated and having from twelve to twenty- two carbon atoms, and even more particularly a radical chosen from the group consisting of the dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, oleyl, linoleyl, linolenoyl, arachidyl and behenyl radical;
  • X + representing an element of the group consisting of the cation of sodium, the cation of potassium, the cation of lithium.
  • alkaline earth fatty acid salt is intended to mean a compound of formula (II):
  • R 1 and R ' identical or different, and more particularly identical, representing an aliphatic radical, linear or branched, saturated or unsaturated, optionally containing a hydroxyl function, and comprising from twelve to twenty-two carbon atoms, more particularly a linear aliphatic radical, saturated or unsaturated and having from twelve to twenty-two carbon atoms, and still more particularly a radical chosen from the group consisting of the dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, oleyl, linoleyl, linolenoyl, arachidyl and behenyl radicals;
  • Y + representing an element of the group consisting of the magnesium cation, the calcium cation, the beryllium cation, the strontium cation.
  • the alkaline or alkaline-earth fatty acid salt is chosen from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearate, potassium stearate and magnesium oleate. , calcium oleate, sodium oleate, potassium oleate, magnesium palmitate, calcium palmitate, sodium palmitate, potassium palmitate.
  • the alkaline or alkaline-earth fatty acid salt is chosen from the monovalent salts of fatty acids and alkaline cations, and / or the divalent salts of fatty acids and alkaline earth cations, such as cations of calcium, or magnesium.
  • the alkaline or alkaline-earth fatty acid salt is chosen from the group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, magnesium oleate, calcium oleate, palmate palmitate and magnesium, calcium palmitate, and even more particularly the alkaline or alkaline-earth fatty acid salt is magnesium stearate.
  • the subject of the present invention is a coating composition as defined above, characterized in that the alkaline or alkaline earth fatty acid salt is chosen from the monovalent salts of fatty acids and of alkali cations, and / or divalent salts of fatty acids and alkaline earth or metal cations, such as calcium or magnesium cations.
  • the subject of the present invention is a coating composition as defined above, characterized in that the alkaline or alkaline earth fatty acid salt is magnesium stearate.
  • the subject of the present invention is a coating composition as defined above, characterized in that the said at least one cellulose compound is chosen from cellulose, cellulose powder, microcrystalline cellulose, or a mixture of these components.
  • the subject of the present invention is a coating composition as defined above, characterized in that at least 90% by volume of the particles of said at least one cellulosic compound are of diameter less than or equal to 60 micrometers.
  • the present invention relates to a coating composition as defined above, characterized in that it is in the form of an aqueous dispersion, a powder or granules ready to employment.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of the coating composition as defined above, and which is in the form of a dry powder, comprising the following steps:
  • the subject of the present invention is a process for preparing the coating composition as defined above, and in the form of ready-to-use granules, comprising the following steps:
  • step (b1) of the wet mass obtained in step (a1), and if desired or if necessary,
  • the subject of the present invention is a process for preparing the coating composition as defined above, and in the form of an aqueous dispersion, comprising the following steps:
  • the present invention relates to a process for preparing the coating composition as defined above, for coating ingestible solid forms.
  • the subject of the present invention is the use of a titanium dioxide-free bleaching filler comprising at least one alkaline or alkaline earth fatty acid salt chosen from the monovalent salts of fatty acids and of cations. alkaline, and / or divalent salts of fatty acids and alkaline earth or metal cations, such as calcium or magnesium cations and at least one cellulose compound selected from cellulose, cellulose powder, microcrystalline cellulose, or a mixture of these components for the preparation of a coating composition as defined above.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of coated solid forms, characterized in that it comprises:
  • step (b3) of spraying the dispersion obtained in step (a3) on solid substrates to be coated a step (b3) of spraying the dispersion obtained in step (a3) on solid substrates to be coated.
  • the ingestible solid forms coated with the coating composition which is the subject of the present invention may comprise nutritional agents and pharmaceutical active principles belonging to all classes of medicinal products intended for oral administration.
  • active pharmaceutical ingredients used in ingestible solid forms coated with the coating composition that is the subject of the present invention mention may be made of non-steroidal anti-rheumatic and anti-inflammatory drugs (ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, indomethacin, phenylbutazone, allopurinol.
  • analgesics paracetamol, phenacetin, aspirin ?”, antitussives (codeine, codethyline, alimemazine %), sterols (hydrocortisone, cortisone, progesterone, testosterone, triamcinolone, dexamethazone, betamethazone, paramethazone, fluocinolone , beclomethazone %), barbiturates (barbital, allobarbital, phenobarbital, pentobarbital, amobarbital %), antimicrobials (pefloxacin, sparfloxacin, and derivatives of the quinolone class, tetracylines, synergistines, metronidazole ...), medicines for the treatment of allergies, anti-asthmatics, vitamins (vitamin A, vitamin B, vitamin C, vitamin E, vitamins d group D, vitamin K), antispasmodics and anti-secretory agents (omeprazole), cardiovascular and
  • active principles normally used in the nutritional field such as bioactive lipids, oligo salts water-soluble or water-dispersible elements, water-soluble or fat-soluble vitamins, prebiotics, probiotics, proteins and / or milk protein concentrates, plant or animal enzymes, amino acids, peptides, sugars, flavor enhancers, flavoring agents.
  • phytosterols such as those extracted from vegetable oils, and more particularly extracts of sea buckthorn oil, corn oil, soybean oil; phytosterol complexes, isolated from vegetable oils, for example cholestatin, composed of campesterol, stigmasterol and brassicasterol; phytostanols; carotenoids, which belong to the terpenoid family, extracts of algae, green plants, fungi, bacteria; polyunsaturated fatty acids of the omega-3 group, for example alpha-linolenic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexanoic acid; the polyunsaturated fatty acids of the omega-6 group, for example linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, eicosadienoic acid, dihomo- ⁇ -linolenic acid, arachidonic acid, docos
  • phytosterols such as those extracted from vegetable oils, and more particularly extracts of sea buckthorn oil, corn oil, soybean oil
  • ferrous carbonate ferrous chloride tetrahydrate, ferric chloride hexahydrate, ferrous citrate hexahydrate, ferrous fumarate, ferrous lactate tetrahydrate, ferrous sulfate monohydrate, ferrous sulfate heptahydrate, ferrous chelate of hydrated amino acids, glycine iron chelate; calcium iodate hexahydrate, anhydrous calcium iodate; sodium iodide, potassium iodide; cobalt acetate tetrahydrate, basic cobalt carbonate monohydrate, cobalt carbonate hexahydrate, cobalt sulfate heptahydrate, cobalt sulfate monohydrate, cobalt nitrate hexahydrate; cupric acetate monohydrate, basic copper carbonate monohydrate
  • metal cation salts such as, for example, the cations of sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, manganese, iron, copper, cobalt, silver, barium, zirconium and strontium
  • organic anions such as organic edible anion having at least one carboxylic acid function in the carboxylate form, selected from the group consisting of anions derived from glycolic acid, citric acid, tartaric acid, salicylic acid, lactic acid, mandelic acid, ascorbic acid, pyruvic acid, fumaric acid, glycerophosphoric acid, retinoic acid, benzoic, kojic, malic, gluconic, galacturonic, propionic, heptanoic, 4-amino benzoic, cinnamic, benzalmalonic, aspartic and glutamic.
  • inorganic salts used in ingestible solid forms coated with the coating composition that is the subject of the present invention mention may be made more particularly of zinc gluconate, calcium gluconate, manganese gluconate, copper gluconate and the like.
  • vitamin A more particularly in the form of retinol, retinyl acetate or retinyl palmitate.
  • vitamin D2 more particularly in the form of ergocalciferol, or 25-hydroxy calciferol, vitamin D3, more particularly in the form of cholecalciferol, vitamin K, more particularly in the form of phylloquinone (phytomenadione) or menaquinone, vitamin B1, more particularly in the form of thiamine hydrochloride, thiamine mononitrate, thiamine monophosphate chloride, or thiamine pyrophosphate chloride, vitamin B2, more particularly in the form of riboflavin, riboflavin 5'-sodium phosphate , vitamin B6, more particularly in the form of pyridoxine hydrochloride, pyridoxine 5'-phosphate, or pyridoxal 5'-phosphate, vitamin B12, more particularly in the form of cyanocobalamin, hydroxocobalamin, 5'- deoxyadenosylcobalamin, or methylcobalamin, vitamin C, more particularly in
  • pro-biotics used in ingestible solid forms coated with the coating composition which is the subject of the present invention mention may be made of various strains of Saccharomyces cerevisiae, Bacillus cereus var toyoi, Bacillus subtilis alone or in combination with Bacillus licheniformis. , or strains of Enteroccocus faecium.
  • microorganism strains are generally associated with a solid support, for example calcium carbonate, dextrose or sorbitol.
  • dairy proteins derived from milk cracking such as colostrum in the form of a lyophilized powder. or atomized, powdered whey, fractions purified or enriched with IgG, lactoferrin, lactoperoxidase.
  • promutase superoxide dismutase (SOD), 3-phytase, 6-phytase, endo -1,4- betaglucanases, the endo-1,4- betaxylanases, or other enzymes that improve or promote digestion.
  • SOD superoxide dismutase
  • 3-phytase 3-phytase
  • 6-phytase 6-phytase
  • endo -1,4- betaglucanases the endo-1,4- betaxylanases
  • other enzymes that improve or promote digestion.
  • peptides used in ingestible solid forms coated with the coating composition which is the subject of the present invention mention may be made of the peptides of avocado, the peptides of lupine, the peptides of quinoa, the peptides of maca, the peptides of soybean fermented or not, rice peptides, peptides present in acacia macrostachya seed extract, peptides present in passionflower seed extracts.
  • amino acids used in ingestible solid forms coated with the coating composition which is the subject of the present invention mention may be made of alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine and glutamic acid. , glutamine, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, hydroxyproline, pyrrolysine, selmenocysteine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, sarcosine, ornithine.
  • sugars used in ingestible solid forms coated with the coating composition which is the subject of the present invention mention may be made of water-soluble polysaccharides, sugars of lower molecular weight, such as oligosaccharides, mono- or disaccharides, as for example glucose, lactose, dextrose.
  • glutamates such as, for example, glutamic acid, monosodium glutamate, monopotassium glutamate, calcium diglutamate. ammonium glutamate, magnesium diglutamate; guanylates, such as, for example, guanylic acid (guanosine monophosphate), disodium guanylate, dipotassium guanylate, calcium guanylate, inosinate, such as, for example, inosinic acid, disodium inosinate, dipotassium inosinate, calcium inosinate, or intense sweeteners such as Stevia extracts, Rébiaudosides.
  • glutamates such as, for example, glutamic acid, monosodium glutamate, monopotassium glutamate, calcium diglutamate. ammonium glutamate, magnesium diglutamate
  • guanylates such as, for example, guanylic acid (guanosine monophosphate), disodium guanylate, dipotassium guanylate, calcium guanylate
  • the composition comprises at least 90% by volume of particles of diameter less than or equal to 60 microns
  • the composition is a powder of particles assimilated to spheres of which 90% by volume of them have a diameter less than or equal to 60 micrometers.
  • Dv particle size characteristic
  • this parameter is carried out by means of a laser diffraction analyzer, for example the "MALVERN Mastersize TM 3000 laser granulometer", equipped with a dispersion device, for example the MS1 -Small Volume Sample dispersion device. Dispersion TM, and connected to a calculation software, which makes it possible to obtain a diffractogram consisting of a superposition of the diffraction images of each particle size represented in the analyzed powder.
  • a laser diffraction analyzer for example the "MALVERN Mastersize TM 3000 laser granulometer”
  • dispersion device for example the MS1 -Small Volume Sample dispersion device.
  • Dispersion TM and connected to a calculation software, which makes it possible to obtain a diffractogram consisting of a superposition of the diffraction images of each particle size represented in the analyzed powder.
  • the differences between the estimated data and the actual data are then minimized using the least squares method.
  • the software then calculates the volume distribution as a fundamental result and any other information is deduced from this result assuming that the particles have a spherical shape.
  • This determination method is particularly well suited to the characterization of the powders of which the particles which constitute it are assimilated to spheres with diameters of between 3000 micrometers and 0.1 micrometers, and for dry powders.
  • the use of this type of method has particularly shown good results for particle sizes greater than 10 micrometers [P. Bowen, "Particle Size Distribution Measuring from Millimeters to Nanometers and from Rods to Platelets”; J. Dispersion Science and Technology, 23 (5), pp. 631-662 (2002)].
  • aqueous dispersion dispersions carried out in water or mixtures of water and water-soluble alcohols such as ethanol.
  • step (a) Handling, storage, control of a single product. Better reproducibility of colors and performance. An easier dispersion.
  • step (a) all the components are added sequentially or simultaneously.
  • the mixing is then generally carried out with a mixer-type powders mixer, mixer by turning or mixer "V".
  • Step (b) of the process as defined above is for example carried out by means of a knife mill or a pin mill or an air jet mill so as to obtain a powder finely divided or with cryo-grinding device generally under liquid nitrogen.
  • a knife mill or a pin mill or an air jet mill so as to obtain a powder finely divided or with cryo-grinding device generally under liquid nitrogen.
  • Such a device makes it possible to optimize the final particle size of the coating composition.
  • the subject of the invention is also a method for preparing a coating composition as defined above and in the form of ready-to-use granules, comprising the following steps:
  • Granules are mainly agglomerates of several tens to thousands of particles of material, initially individualized, which may be identical or different in nature.
  • steps (a1) and (b1) of the process as defined above are in particular carried out in a mixer-granulator or in a fluidized bed.
  • Step (d) of the process as defined above is in particular carried out in an oven or in a fluidized bed.
  • the invention also relates to a method for preparing a coating composition as defined above and in the form of an aqueous dispersion, comprising the following steps:
  • the invention also relates to the use of the coating composition, as defined above, for coating ingestible solid forms.
  • the solid forms that are unmanageable by man or animal and whatever their purpose, be they medicines, food supplements, forms with a cosmetic aim, confectionery or of candy.
  • the use of the coating composition, as defined above, is more particularly intended for tablets.
  • the invention also relates to a method for coating edible solid forms, comprising:
  • step (b3) of spraying the dispersion obtained in step (a3) on solid substrates to be coated a step (b3) of spraying the dispersion obtained in step (a3) on solid substrates to be coated.
  • step (a3) of the process as defined above the various constituents are kept in dispersion by means of an agitator and a deflocculating turbine or a "boat" type of blade, while avoiding the formation of foam.
  • the coating composition represents from 6% to 30% by weight, more particularly from 6% to 25% by weight, and even more particularly from 6% to 20%. mass for 100% of the mass of said dispersion.
  • the coating compositions are dispersed at 15% by weight in water.
  • 600 g of dispersion are prepared: 90 g of composition are dispersed in 450 g of purified water at 25 ° C.
  • the dispersion is carried out using a laboratory agitator type Turbotest V2004 (marketed by Rayneri) and a deflocculating turbine. The stirring speed is adjusted so as to avoid incorporating air into the dispersion, so that no foam is formed. After stirring for 45 minutes, the dispersions are ready.
  • the dispersions are sprayed on placebo tablets in a Driacoater 500 perforated film coating turbine sold by the company DRIAM; the load of cores in the turbine is 3 kg.
  • air flow rate 300 m 3 / h
  • drying air inlet temperature 55 ° C-60 ° C.
  • the core temperature varies between 36 ° C-38 ° C during the filming operation.
  • a theoretical dry deposit of 3% is applied to the tablets.
  • the implementation of the coating composition according to the methods described above, makes it possible to prepare pharmaceutical, veterinary or coated food supplement tablets.
  • the following examples illustrate the invention without limiting it.
  • Tablets are film coated with the film-coating compositions to be evaluated.
  • the study of film-coated tablets is carried out according to the combination of the two following methods:
  • Colorimetric method chromameter
  • L * a * b * defined by the CIE in 1976 and also called CIELAB space, is currently one of the most used to measure the color of objects in different fields of activity. It covers the entire spectrum visible to the human eye and represents it in a uniform way. It allows to describe all visible colors.
  • a color is identified by three values:
  • Laminating products are formulated in powder form according to the following composition (not exhaustive): Formula F1 F2 F3 F4 F14
  • MCC Microcrystalline Cellulose 20% 0% 0% 0% 20%
  • The% is mass (for example, the Dv (90) of the microcrystalline cellulose used for the preparation of formulations F1 to F4, as defined above, is less than or equal to 50 microns.
  • Placebo tablets of 500 mg and of the following composition: 49.8% microcrystalline cellulose, 49.6% lactose and 0.6% magnesium stearate are dandruffed with the various film-forming compositions.
  • Some of these tablets are pre-film-coated with a SEPIFILM PW YELLOW I film-coating solution, inducing a yellow / orange coloration on the surface of the nuclei, in order to more precisely visualize the covering capacities, in particular of the various film-forming compositions to be tested.
  • the film coatings are made in a Profile Automation perforated turbine loaded with 1.2 kg of tablets; the dry deposit on the tablets is 5%.
  • Placebo tablets identical to those used in Example 1 are used. Some are pre-film coated with SEPIFILM PW YELLOW I film coating solution, inducing a yellow / orange color on the surface of the cores.
  • the film coatings are made in the Profile Automation perforated turbine; the dry deposit on the tablets is 5%.
  • the measurement of the granulometric profile of the powders is carried out using a Mastersizer 3000 laser granulometer from MALVERN, used in the dry process, at a pressure of 1 bar.
  • Placebo tablets identical to those used in Example 1 are used. Some are pre-filmed with a film coating solution SEPIFILM PW YELLOW I, inducing a yellow / orange color on the surface of the nuclei.
  • the film coatings are made in the Profile Automation perforated turbine; the dry deposit on the tablets is 5%.

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Abstract

Composition d'enrobage comprenant pour 100% de sa masse : de 10% à 90% massique d'au moins un polymère filmogène choisi parmi la méthylcellulose, l'Hydroxy Propyl Methyl Cellulose, l'Hydroxy Propyl Cellulose, l'Hydroxy Ethyl Cellulose, la Carboxy Methyl Cellulose de sodium, l'Ethyl Cellulose, les PVA (polyalcools vinyliques), les copolymères PVA-PEG (PolyEthylèneGlycol), l'acétate de polyvinyle, les polyvinylpyrrolidones (PVP), les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, les alginates, la pectine, la gomme arabique, la gomme de guar, les carraguenanes, la gomme de xanthane, lo'inuline, le chitosan, le copolymère acide méthacrylique,-acétate d'éthyle, ou le copolymère polyéthylène glycol - polypropylene glycol (PEG- PPG), de 0% à 50% massique d'au moins un agent auxiliaire d'enrobage choisi parmi les diluants, les tensioactifs, les plastifiants, les anti-mousses, et - de 10% à 50% massique d'une charge blanchissante exempte de dioxyde de titane comprenant au moins un sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras et au moins un composé cellulosique choisi parmi la cellulose, la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline, ou un mélange de ces composants.

Description

COMPOSITION D'ENROBAGE EXEMPTE DE DIOXYDE DE TITANE
La présente invention a pour objet une composition comprenant au moins un sel alcalin ou alcalino-terreux d'acide gras et un composé cellulosique (de préférence la cellulose) ; l'utilisation de cette composition pour conférer des propriétés « blanchissantes » à une composition filmogène destinée à l'enrobage de formes solides ingérables, plus particulièrement, destinées à la coloration de formes sèches dans l'industrie pharmaceutique, la préparation de compléments alimentaires et/ou d'aliments et le domaine vétérinaire (gélules, comprimés, pellets...).
L'invention concerne également les procédés d'enrobage mettant en œuvre lesdites compositions d'enrobage et les produits enrobés colorés obtenus par la mise en œuvre des procédés d'enrobage comprenant l'utilisation desdites compositions d'enrobage.
Ces compositions présentent la particularité d'être exempte de dioxyde de titane, composé très largement utilisé dans ces domaines industriels, tout en conservant des propriétés de couvrance et de coloration blanche de formes sèches, propriétés caractéristiques du dioxyde de titane.
Les formes sèches utilisées dans les industries de la pharmacie humaine ou vétérinaire, et des compléments alimentaires, se présentent généralement sous la forme de comprimés, de gélules, de dragées, de granulés, qui sont réalisés par agglomération de particules solides comprenant au moins un principe actif et/ou au moins un ingrédient nutritionnel et au moins un agent excipient. Ces formes sèches peuvent être préparées par la mise en œuvre de nombreuses techniques connues de l'homme du métier, comme par exemple les techniques de compression, de pelletisation, de granulation, de compactage ou d'extrusion.
Afin de protéger ces formes sèches contre la dégradation générée par des conditions extérieures, comme par exemple la dégradation des principes actifs compris dans celles-ci par les rayonnements de la lumière ou par l'humidité de l'air, ou bien contre l'abrasion lors de leur conditionnement, ou bien contre la formation de poussières, et/ou afin d'améliorer l'aspect extérieur desdites formes sèches, en leur conférant une couleur spécifique ou une brillance améliorée, on recouvre lesdites formes sèches d'une pellicule d'une composition chimique agissant comme agent d'enrobage.
Les compositions d'enrobage sont bien connues de l'homme du métier et sont généralement constituées par au moins un agent filmogène et par un système colorant, constitué par des pigments d'origine minérale, comme par exemple les oxydes de fer, ou par des colorants.
Le dioxyde de titane (ΤΊΟ2) est utilisé dans de nombreuses applications (additifs alimentaires - identification Européenne E171 cosmétiques, pigments) pour ses propriétés d'absorption des rayons ultraviolets et ses performances en tant que colorant blanc.
Parmi les documentations récentes publiées sur l'utilisation de cet additif, une étude menée par l'Institut national de la recherche agronomique (INRA - France), rendue publique le 20 janvier 2017, démontre que "l'exposition chronique de rats au dioxyde de titane (additif E 171 , partiellement nanométrique) par voie orale serait susceptible d'entraîner des lésions colorectales précancéreuses." Bien que les résultats de cette investigation n'ont pas permis de conclure sur les effets nocifs du ΤΊΟ2 sur l'Homme, l'ANSES (Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail) a été saisie par les ministères de la consommation, de la santé et de l'alimentation afin d'étudier précisément les résultats obtenus par l'INRA.
L'ANSES avait pour but de déterminer si cette étude était "de nature à remettre en cause les conclusions de l'EFSA (European Food Safety Authority) relatives à la réévaluation du E171 publiée en septembre 2016", à savoir que "les données disponibles sur le dioxyde de titane (E171 ) dans les aliments n'indiquaient pas de problème pour la santé des consommateurs", tout en recommandant la réalisation d'études complémentaires.
Dans son avis publié au mois d'avril 2017, l'ANSES déclare que : "si les résultats présentés dans la publication de l'INRA ne permettent pas, à ce stade, de remettre en cause l'évaluation du E171 menée par l'Eisa, elle met en évidence des effets qui n'avaient pas été identifiés auparavant, notamment des effets promoteurs potentiels de la cancérogenèse".
L'agence requiert donc elle aussi des études additionnelles afin "d'une part de statuer sur les effets observés et d'autre part d'établir une dose journalière admissible pour le E171 ". D'autre part, différents articles de presse récemment parus sur l'utilisation controversée de cet additif, notamment dans les compléments alimentaires, ainsi que les craintes affirmées des consommateurs, un mouvement important de remise en cause de l'emploi de l'additif E171 est observé et amènent les industriels utilisant cet ingrédient, et plus particulièrement les fabricants et fournisseurs de compositions d'enrobage de formes solides sèches (gélules, comprimés, pellets...) pour les industries pharmaceutiques, vétérinaires, ainsi que pour les industries de préparation de compléments alimentaires et/ou d'aliments, à rechercher une solution de substitution alternative.
Les formes solides sèches peuvent être colorées en incorporant un colorant sous forme d'une poudre directement dans la formulation. Cependant, la technique la plus courante reste le pelliculage de la forme solide sèche.
Les procédés de pelliculage consistent à déposer une fine couche d'une composition comprenant au moins un polymère filmogène et au moins un agent colorant, à la surface d'un support solide. Afin d'obtenir une coloration blanche à la surface de ce support solide, l'utilisation de dioxyde de titane est à ce jour un élément incontournable. Il permet d'obtenir une couleur blanche franche, stable après exposition à la lumière et présente un pouvoir couvrant, un pouvoir opacifiant, très important.
Différentes ingrédients ont pu être testés précédemment pour substituer l'ingrédient E171 dans des solutions blanchissantes, en particulier pour des applications destinées à préparer des dragées, comme par exemple le Carbonate de Calcium (E170), des amidons (de riz, prégélatinisé...) ; ces solutions ne satisfont pas la personne du métier car certaines limites peuvent apparaître comme des utilisations restrictives dans des applications non acides, des capacités blanchissantes et de couvrance en deçà significativement des performances du dioxyde de titane, une instabilité des performances dans le temps.
En particulier, la PCE " Polymer Comply Europe " a édité un document en 2016 intitulé " Analysis of Alternatives for Titanium dioxide as colourant additive in plastic industry " qui récapitule les différentes alternatives possibles au dioxyde de titane: carbonate de calcium, oxyde de zinc, kaolin, talc...Les produits alternatifs ont été évalués versus le ΤΊΟ2 sur différentes critères tels que la blancheur, le pouvoir opacifiant, la stabilité de la couleur... Le document met clairement en évidence que la performance des produits alternatifs est en retrait par rapport au dioxyde de titane en particulier en termes de blancheur et de pouvoir couvrant. Yukoh Sakata, Sumihiro Shiraishi et Makoto Otsuka [A Novel White Film for Pharmaceutical Coating Formed by Interaction of Calcium Lactate Pentahydrate With Hydroxypropyl Methylcellulose, Y Sakata et al. Int J Pharm 317 (2), 120-126. 2006 Mar 16] ont étudié en 2006 une autre solution: l'utilisation de calcium lactate pentahydrate comme agent blanchissant pour des produits de pelliculage pharmaceutiques. Mais il est nécessaire d'incorporer au film des quantités significatives de PEG 6000 afin que le film ne craque pas sur les comprimés.
Les inventeurs de la présente invention ont donc cherché à mettre au point des compositions destinées à enrober des formes sèches, conférant une coloration blanche, un aspect opacifiant et stable à la lumière tout en ne contenant pas de dioxyde de titane.
Selon un premier aspect, l'invention a pour objet une composition d'enrobage comprenant pour 100% de sa masse :
de 10% à 90% massique, en particulier de 20% à 90% et encore plus particulièrement de 30% à 90% massique, d'au moins un polymère filmogène d'au moins un polymère filmogène choisi parmi les polymères cellulosiques ou les dérivés de polymères cellulosiques, les dérivés d'alcool vinylique, les dérivés de vinyipyrrolidones, les polymères d'origine naturelle, les dérivés acryliques ou méthacryliques, les dérivés de glycol ou de propylène glycol ou les combinaisons des ces deux substances ou les copolymères d'alcool vinylique et de polyéthylène glycol (PEG),
de 0% à 50% massique d'au moins un agent auxiliaire d'enrobage choisi parmi les diluants, les tensioactifs, les plastifiants, les anti-mousses, et de 10% à 50% massique d'une charge blanchissante exempte de dioxyde de titane comprenant au moins un sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras et au moins un composé cellulosique.
Cette invention décrit une composition de produits de pelliculage permettant de manière inattendue d'obtenir une coloration blanche, opacifiante et stable à la lumière, après dépôt à la surface d'une forme sèche, tout en ne contenant pas de dioxyde de titane. L'obtention de ces propriétés est rendue notamment possible par le choix spécifique d'une combinaison d'ingrédients constituants ce que l'on pourra appeler la "charge blanchissante", associée à au moins un polymère filmogène et éventuellement au moins un auxiliaire de pelliculage.
Ces produits de pelliculage se présentent sous la forme de mélanges de poudres ou de granulés. Ils sont destinés à l'enrobage de formes sèches dans l'industrie pharmaceutique, la préparation de compléments alimentaires et/ou d'aliments et le domaine vétérinaire (gélules, comprimés, pellets...).
C'est pourquoi, selon un aspect particulier, l'invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que ledit au moins un polymère filmogène est choisi parmi la méthylcellulose, l'Hydroxy Propyl Methyl Cellulose, l'Hydroxy Propyl Cellulose, l'Hydroxy Ethyl Cellulose, la Carboxy Methyl Cellulose de sodium, l'Ethyl Cellulose, les PVA (polyalcools vinyliques), les copolymères PVA-PEG (PolyEthylèneGlycol), l'acétate de polyvinyle, les polyvinylpyrrolidones (PVP), les copolymères vinylpyrrolidone- acétate de vinyle, les amidons, les amidons modifiés par les maltodextrines, les alginates, la pectine, la gomme arabique, la gomme de guar, les carraguenanes, la gomme de xanthane, l'inuline, le chitosan, le copolymère acide méthacrylique, -acétate d'éthyle, ou le copolymère polyéthylène glycol - polypropylène glycol (PEG-PPG).
Selon un aspect particulier, l'invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que ledit au moins un polymère filmogène est choisi parmi la méthylcellulose, l'Hydroxy Propyl Methyl Cellulose, l'Hydroxy Propyl Cellulose, l'Hydroxy Ethyl Cellulose, la Carboxy Methyl Cellulose de sodium, l'Ethyl Cellulose, les PVA (polyalcools vinyliques), les copolymères PVA-PEG (PolyEthylèneGlycol), l'acétate de polyvinyle, les polyvinylpyrrolidones (PVP), les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, les amidons, les amidons modifiés par les maltodextrines, les alginates, la pectine, la gomme arabique, la gomme de guar, les carraguenanes, la gomme de xanthane, lo'inuline, le chitosan, le copolymère acide méthacrylique, -acétate d'éthyle, ou le copolymère polyéthylène glycol - polypropylène glycol (PEG- PPG).
Parmi les esters de sorbitan que l'on peut associer à la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer : le monolaurate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™20, par la société Corda sous le nom de marque Span™20 et par la société,
le monopalmitate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™40, par la société Corda sous le nom de marque Span™40,
le monostéarate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™60, par la société Corda sous le nom de marque Span™60,
- le monooléate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™80, par la société Corda sous le nom de marque Span™80,
le trioléate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™85, par la société Corda sous le nom de marque Span™85,
le sesquioléate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™83, par la société Corda sous le nom de marque Crill™43 et par la société,
le tristéarate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™65, par la société Corda sous le nom de marque Span™65,
le monoisostéarate de sorbitan commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montane™70, par la société Corda sous le nom de marque Crill™6.
Parmi les esters de sorbitan éthoxylés que l'on peut associer à la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer :
le monolaurate de sorbitan éthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™20, et par la société Croda sous le nom de marque Tween™20,
- le monolaurate de sorbitan éthoxylé à 4 moles d'oxyde d'éthylène, commercialisé sous le nom de marque Tween™21 ,
le monolaurate de sorbitan éthoxylé à 6 moles d'oxyde d'éthylène, commercialisé sous le nom de marque Nikkol™ GL-I par la société Nikko, le monopalmitate de sorbitan éthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™ 40, et par la société Croda sous le nom de marque Tween™40,
le monostéarate de sorbitan éthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™ 60, et par la société Croda sous le nom de marque Tween™ 60,
le tristéarate de sorbitan éthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™ 65, et par la société Croda sous le nom de marque Tween™ 65,
- le monooléate de sorbitan éthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™ 80, et par la société Croda sous le nom de marque Tween™ 80,
le trioléate de sorbitan éthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™ 85, et par la société Croda sous le nom de marque Tween™ 85,
le monoisostéarate de sorbitan éthoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™ 70, et par la société Croda sous le nom de marque Tween™ 120, le monostéarate de sorbitan éthoxylé à 4 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société Croda sous le nom de marque Tween™ 61 ,
le monooléate de sorbitan éthoxylé à 5 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la société SEPPIC sous le nom de marque Montanox™ 81 , et par la société Croda sous le nom de marque Tween™ 81 .
Parmi les alcools gras éthoxylés que l'on peut associer à la composition d'enrobage objet de la présente invention comme tensioactifs, on peut citer l'alcool oléique étoxylé à 2 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool oléique étoxylé à 3 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool oléique étoxylé à 5 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool oléique étoxylé à 10 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool oléique étoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool laurique étoxylé à 4 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool laurique étoxylé à 7 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool laurique étoxylé à 9 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool laurique étoxylé à 23 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool cétylique étoxylé à 2 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool cétylique étoxylé à 10 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool cétylique étoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool stéarylique étoxylé à 2 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool stéarylique étoxylé à 10 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool stéarylique étoxylé à 20 moles d'oxyde d'éthylène, l'alcool stéarylique étoxylé à 100 moles d'oxyde d'éthylène.
Parmi les acides gras éthoxylés que l'on peut associer à la composition d'enrobage objet de la présente invention comme tensioactifs, on peut citer l'acide monolaurique éthoxylé entre 4 et 200 moles d'oxyde d"éthylène, et plus particulièrement l'acide monolaurique éthoxylé à 4 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monolaurique éthoxylé à 6 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monolaurique éthoxylé à 7 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monolaurique éthoxylé à 8 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monolaurique éthoxylé à 10 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monolaurique éthoxylé à 50 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monolaurique éthoxylé à 100 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monolaurique éthoxylé à 200 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé entre 4 et 200 moles d'oxyde d"éthylène, et plus particulièrement l'acide monooléique éthoxylé à 1 mole d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 2 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 4 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 5 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 6 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 8 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 9 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 10 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 50 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 100 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monooléique éthoxylé à 200 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé entre 4 et 200 moles d'oxyde d"éthylène, et plus particulièrement l'acide monostéarique éthoxylé à 1 mole d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 2 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 4 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 5 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 6 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 8 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 9 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 10 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 50 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 100 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 200 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 300 moles d'oxyde d'éthylène, l'acide monostéarique éthoxylé à 1000 moles d'oxyde d'éthylène.
Parmi les huiles de ricin hydrogénées et éthoxylées que l'on peut associer à la composition d'enrobage objet de la présente invention comme tensioactifs, on peut citer l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 5 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 7 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 10 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 20 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 25 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 30 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 45 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 50 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 60 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 80 moles d'oxyde d'éthylène, l'huile de ricin hydrogénée et éthoxylée à 100 moles d'oxyde d'éthylène.
Parmi les agents plastifiants que l'on peut utiliser pour la préparation de la composition objet de la présente invention, on peut citer la glycérine, les polypropylène glycols, les polyéthylènes glycols ou leur dérivés de condensation avec un acide gras ou un alcool gras, l'acide stéarique et ses dérivés, les mono glycérides acétylés, les esters de l'acide citrique comme par exemple le triéthyl citrate, l'acétyl triéthyl citrate, l'acétyl tributyl citrate, la triacétine, le sorbitol, le dibutyl seccate.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que ledit au moins un agent auxiliaire d'enrobage est choisi parmi les diluants tels que le lactose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, le xylose, le xylitol, Tisonnait, le talc, les amidons natifs, l'acide stéarique ; les tensioactifs tels que les esters de sorbitan, les esters de sorbitan éthoxylés, les huiles de ricin hydrogénées et éthoxylées, les lécithines, le sodium lauryl sulfate, les alcools gras éthoxylés, les acides gras éthoxylés ; les plastifiants tels que la glycérine, les polypropylène glycols, les polyéthylènes glycols ou leur dérivés de condensation avec un acide gras ou un alcool gras, l'acide stéarique et ses dérivés, les mono glycérides acétylés ; les anti-mousses tels que les acides gras ou les dérivés de silicone.
Parmi les agents diluants que l'on peut associer à la composition objet de la présente invention, on peut plus particulièrement citer l'acide stéarique qui contribue à conférer une protection contre l'humidité.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que ledit au moins un polymère filmogène est l'Hydroxy Propyl Methyl Cellulose.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet une composition telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la charge blanchissante est composée pour 100% de sa masse de 20% à 80% massique de sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras et de 20% à 80% massique d'un composé cellulosique.
De préférence la charge blanchissante est composée pour 100% de sa masse de 25% à 75%, plus particulièrement de 30% à 70% massique de sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras et de 25% à 75%, plus particulièrement de 30% à 70% massique d'un composé cellulosique.
Par "sel alcalin d'acide gras », on entend au sens de la présente invention, un composé de formule (I) :
Ri-COO"X+ (I)
Avec Ri représentant un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement comportant une fonction hydroxy, et comportant de douze à vingt-deux atomes de carbone, plus particulièrement un radical aliphatique linéaire, saturé ou insaturé et comportant de douze à vingt- deux atomes de carbone, et encore plus particulièrement un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical dodécyl, tétradécyl, hexadécyl, octadécyl, oléyl, linoléyl, linolénoyl, arachidyl et béhényl ;
avec X+ représentant un élément du groupe constitué par le cation du sodium, le cation du potassium, le cation du lithium.
Par "sel alcalino-terreux d'acide gras », on entend au sens de la présente invention, un composé de formule (II) :
(Ri-COO")Y2+ (RVCOO-) (II)
Avec Ri et R'1 , identiques ou différents, et plus particulièrement identiques, représentant un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement comportant une fonction hydroxy, et comportant de douze à vingt-deux atomes de carbone, plus particulièrement un radical aliphatique linéaire, saturé ou insaturé et comportant de douze à vingt-deux atomes de carbone, et encore plus particulièrement un radical choisi parmi les éléments du groupe constitué par le radical dodécyl, tétradécyl, hexadécyl, octadécyl, oléyl, linoléyl, linolénoyl, arachidyl et béhényl ;
avec Y+ représentant un élément du groupe constitué par le cation du magnésium, le cation du calcium, le cation du béryllium, le cation du strontium.
Selon un aspect particulier, le sel alcalin ou alcalino-terreux d'acide gras est choisi parmi les éléments du groupe constitué par le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le stéarate de potassium, l'oléate de magnésium, l'oléate de calcium, l'oléate de sodium, l'oléate de potassium, le palmitate de magnésium, le palmitate de calcium, le palmitate de sodium, le palmitate de potassium.
Selon un aspect plus particulier, le sel alcalin ou alcalino-terreux d'acide gras est choisi parmi les sels monovalents d'acides gras et de cations alcalins, et/ou les sels divalents d'acides gras et de cations alcalino-terreux, comme les cations du calcium, ou du magnésium.
Selon un aspect particulier, le sel alcalin ou alcalino-terreux d'acide gras est choisi parmi les éléments du groupe constitué par le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'oléate de magnésium, l'oléate de calcium, le palmitate de magnésium, le palmitate de calcium, et encore plus particulièrement le sel alcalin ou alcalino-terreux d'acide gras est le stéarate de magnésium.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet une composition d'enrobage telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras est choisi parmi les sels monovalents d'acides gras et de cations alcalins, et/ou les sels divalents d'acides gras et de cations alcalino-terreux ou métalliques, comme les cations du calcium, ou du magnésium.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet une composition d'enrobage telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras est le stéarate de magnésium. Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet une composition d'enrobage telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que ledit au moins un composé cellulosique est choisi parmi la cellulose, la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline, ou un mélange de ces composants.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet une composition d'enrobage telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'au moins 90% en volume des particules dudit au moins un composé cellulosique sont de diamètre inférieur ou égal à 60 micromètres.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet une composition d'enrobage telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dispersion aqueuse, d'une poudre ou de granulés prêts à l'emploi.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de la composition d'enrobage telle que définie précédemment, et se présentant sous la forme d'une poudre sèche, comprenant les étapes suivantes :
une étape (a) de mélange du polymère filmogène, de la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré d'un ou plusieurs autres agents auxiliaires d'enrobage,
- une étape (b) optionnelle de broyage du mélange issue de l'étape
(a), pour former ladite composition d'enrobage.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de la composition d'enrobage telle que définie précédemment, et se présentant sous la forme de granulés prêts à l'emploi, comprenant les étapes suivantes :
une étape (a1 ) de mouillage du mélange de polymère filmogène, de la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré d'un ou plusieurs autres agents auxiliaires d'enrobage, par une solution liante, afin d'obtenir une masse humide contenant de 30% à 60% d'eau,
- une étape (b1 ) de séchage de la masse humide obtenue à l'étape (a1 ), et si désiré ou si nécessaire,
une étape (d ) de calibrage de la masse séchée obtenue à l'étape (b1 ) pour obtenir ladite composition d'enrobage. Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de la composition d'enrobage telle que définie précédemment, et se présentant sous la forme d'une dispersion aqueuse, comprenant les étapes suivantes :
- une étape (a2) de dispersion du polymère filmogène, de la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré d'un ou plusieurs autres agents auxiliaires d'enrobage dans une phase aqueuse,
une étape (b2) de broyage du mélange issue de l'étape (a1 ), pour former ladite composition d'enrobage.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de la composition d'enrobage telle que définie précédemment, pour enrober des formes solides ingérables.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une charge blanchissante exempte de dioxyde de titane comprenant au moins un sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras choisi parmi les sels monovalents d'acides gras et de cations alcalins, et/ou les sels divalents d'acides gras et de cations alcalino-terreux ou métalliques, comme les cations du calcium, ou du magnésium et au moins un composé cellulosique choisi parmi la cellulose, la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline, ou un mélange de ces composants pour la préparation d'une composition d'enrobage telle que définie précédemment.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention a pour objet un procédé de préparation de formes solides enrobées caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape (a3) de dispersion du mélange contenant le polymère filmogène, la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré les autres agents auxiliaires d'enrobage, dans un solvant adapté tel qu'un milieu aqueux ;
une étape (b3) de pulvérisation de la dispersion obtenue à l'étape (a3) sur des substrats solides à enrober.
Les formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, peuvent comprendre des agents nutritionnels et des principes actifs pharmaceutiques appartenant à toutes les classes de médicaments destinées à l'administration par voir orale. Parmi les principes actifs pharmaceutiques utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer les anti-rhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens (ketoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométaclne, phénylbutazone, allopurinol...), les analgésiques (paracétamol, phénacétine, aspirine...), les antitussifs (codéine, codéthyline, alimemazine...), les stérols (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, triamcinolone, dexamethazone, betamethazone, paramethazone, fluocinolone, beclomethazone...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital...), les antimicrobiens (pefloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tetracylines, synergistines, metronidazole...), les médicaments destines au traitement des allergies, les anti-asthmatiques, les vitamines (vitamine A, vitamines B, vitamine C, vitamine E, vitamines du groupe D, vitamine K), les antispasmodiques et anti sécrétoires (omeprazole), les cardiovasculaires et les vasodilatateurs cérébraux (quinacainol, oxprenolol, propanolol, nicergotine...), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques les agents thérapeutiques du tractus gastro intestinal, les vaccins, les antihypertenseurs et les cardioprotecteurs tels que les bétabloquants et les dérivés nitrés.
Parmi les agents nutritionnels utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer des principes actifs habituellement mis en œuvre dans le domaine de la nutrition, comme des lipides bioactifs, les sels d'oligo-éléments hydrosolubles ou hydro-dispersibles, les vitamines hydrosolubles ou liposolubles, les pré- biotiques, les probiotiques, les protéines et/ou les concentrais de protéines laitières, les enzymes végétales ou animales, les acides aminés, les peptides, les sucres, les exhausteurs de goût, les agents aromatisants.
Parmi les lipides bioactifs utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer les phytostérols, comme ceux extraits des huiles végétales, et plus particulièrement les extraits de l'huile d'argousier, de l'huile de maïs, de l'huile de soja ; les complexes de phytostérols, isolés des huiles végétales, comme par exemple la cholestatine, composée de campestérol, de stigmastérol et de brassicastérol ; les phytostanols ; les caroténoïdes, qui appartiennent à la famille des terpénoïdes, extraits des algues, des plantes vertes, des champignons, des bactéries ; les acides gras polyinsaturés du groupe oméga-3, comme par exemple l'acide alpha-linolénique, l'acide eicosapentaénoïque, l'acide docosahexanoïque ; les acides gras polyinsaturés du groupe oméga-6, comme par exemple l'acide linoléique, l'acide γ-linolénique, l'acide eicosadiénoïque, l'acide dihomo-Y-linolénique, l'acide arachidonique, l'acide docosadiénoïque, l'acide docosatétraénoïque, l'acide docosapentaénoïque.
Parmi les sels d'oligo-éléments hydrosolubles ou hydro-dispersibles utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer le carbonate ferreux, le chlorure ferreux tétrahydraté, le chlorure ferrique hexahydraté, le citrate ferreux hexahydraté, le fumarate ferreux, le lactate ferreux tétrahydraté, le sulfate ferreux monohydraté, le sulfate ferreux heptahydraté, le chélate ferreux d'acides aminés hydratés, le chélate de fer de glycine ; l'iodate de calcium hexahydraté, l'iodate de calcium anhydre ; l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ; l'acétate de cobalt tétrahydraté, le carbonate basique de cobalt monohydraté, le carbonate de cobalt hexahydraté, le sulfate de cobalt heptahydraté, le sulfate de cobalt monohydraté, le nitrate de cobalt hexahydraté ; l'acétate cuivrique monohydraté, le carbonate basique de cuivre monohydraté, le chlorure cuivrique dihydraté, le méthionate de cuivre, le sulfate cuivrique pentahydraté, le chélate cuivreux d'acides aminés hydratés, le chélate cuivreux de glycine hydraté, le chélate de cuivre de Phydroxy-analogue de méthionine ; le carbonate manganeux, le chlorure manganeux tétrahydraté, le phosphate acide de manganèse trihydraté, le sulfate manganeux tétrahydraté, le sulfate manganeux monohydraté, le chélate de manganèse d'acides aminés hydraté, le chélate de manganèse de glycine hydraté, le chélate de manganèse de l'hydroxy-analogue de méthionine ; le molybdate d'ammonium, le molybdate de sodium, le sélénite de sodium, le sélénate de sodium ; la forme organique du sélénium produite par saccharomyces cerevisiae, la sélénomethionine (levure séléniée inactivée), et la séléno méthionine produite par Saccharomyces cerevisiae (levure séléniée inactivée).
Parmi les sels minéraux utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer les sels de cations métalliques, comme par exemple les cations du sodium, du potassium, du calcium, du magnésium, du zinc, du manganèse, du fer, du cuivre, du cobalt, de l'argent, du baryum, du zirconium et du strontium, et d'anions organiques, comme par exemple un anion organique comestible, possédant au moins une fonction acide carboxylique sous forme carboxylate, choisi parmi les éléments du groupe constitué par les anions issus des acides glycolique, citrique, tartrique, salicylique, lactique, mandélique, ascorbique, pyruvique, fumarique, glycérophosphorique, rétinoïque, benzoïque, kojique, malique, gluconique, galacturonique, propionique, heptanoïque, 4-amino benzoïque, cinnamique, benzalmalonique, aspartique et glutamique.
Parmi les sels minéraux utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer plus particulièrement le gluconate de zinc, le gluconate de calcium, le gluconate de manganèse, le gluconate de cuivre, l'aspartate de magnésium, l'aspartate de calcium, le glycérophosphate de calcium, calcium, le glycérophosphate de magnésium.
Parmi les vitamines hydrosolubles ou liposolubles utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer la vitamine A, plus particulièrement sous sa forme de rétinol, d'acétate de rétinyle, de palmitate de rétinyle ou de bêta- carotène ; la vitamine D2, plus particulièrement sous sa forme dergocalciférol, ou de 25-hydroxy calciférol, la vitamine D3, plus particulièrement sous sa forme de cholécalciférol, la vitamine K, plus particulièrement sous sa forme de phylloquinone (phytoménadione) ou de Ménaquinone, la vitamine B1 , plus particulièrement sous sa forme de chlorhydrate de thiamine, de mononitrate de thiamine, de chlorure de thiamine monophosphate, ou de chlorure de thiamine pyrophosphate, la vitamine B2, plus particulièrement sous sa forme de riboflavine, de riboflavine 5'-phosphate de sodium, la vitamine B6, plus particulièrement sous sa forme de chlorhydrate de pyridoxine, de pyridoxine 5'- phosphate, ou de pyridoxal 5'-phosphate, la vitamine B12, plus particulièrement sous sa forme de cyanocobalamine, d'hydroxocobalamine, de 5'- déoxyadénosylcobalamine, ou de méthylcobalamine, la vitamine C, plus particulièrement sous sa forme d'acide L- ascorbique, de L-ascorbate de sodium, de L-ascorbate de calcium, de L-ascorbate de potassium, de sels de calcium de l'acide palmityl-6-L-ascorbique, de sodium ascorbylmonophosphate, l'acide pantothénique, plus particulièrement sous sa forme de D-pantothénate de calcium, de D-pantothénate de sodium, de D-expanthénol, ou de Pantéthine, la vitamine PP, plus particulièrement sous sa forme d'acide nicotinique, de niacine, de nicotinamide, ou d'hexanicotinate d'inositol (hexaniacinate d'inositol), la vitamine B9, plus particulièrement sous sa forme d'acide folique, les folates, plus particulièrement sous leur forme d'acide ptéroylmonoglutamique, de L-méthylfolate de calcium, d'acide (6S)-5- méthyltétrahydrofolique sous forme de sel de glucosamine, la vitamine H2, B7 ou BW, plus particulièrement sous sa forme de biotine, la choline, plus particulièrement sous sa forme de chlorure de choline, de choline dihydrogène citrate, de bitartrate de choline, l'inositol, la carnitine, plus particulièrement sous sa forme de L-carnitine, L-carnitine-L-tartrate, la taurine.
Parmi les pré-biotiques utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer l'inuline, les transgalactooligosaccharides, les fructanes et les manno- oligosaccharides.
Parmi les pro-biotiques utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer différentes souches de Saccharomyces cerevisiae, de Bacillus cereus var toyoi, de Bacillus subtilis seul ou en combinaison avec le Bacillus licheniformis, ou encore des souches d'Enteroccocus faecium.
Ces souches de microorganismes sont généralement associées à un support solide, par exemple le carbonate de calcium, le dextrose ou le sorbitol.
Parmi les protéines et/ou les concentrais de protéines utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer les protéines laitières issues du cracking du lait, tels que le colostrum sous forme de poudre lyophilisée ou atomisée, le lactosérum sous forme de poudre, de fractions purifiées ou enrichies en IgG, en lactoferrine, en lactoperoxydase.
Parmi les enzymes végétales ou animales utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer la promutase, la superoxyde dismutase (SOD), la 3-phytase, la 6-phytase, les endo-1,4- betaglucanases, les endo-1,4- betaxylanases, ou encore d'autres enzymes améliorant ou favorisant la digestion.
Parmi les peptides utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer les peptides de l'avocat, les peptides de lupin, les peptides de quinoa, les peptides de maca, les peptides de soja fermente ou non, les peptides de riz, les peptides présents dans l'extrait de graines d'Acacia macrostachya, les peptides présents dans les extraits de graines de passiflore.
Parmi les acides aminés utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide glutamique, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, l'hydroxy-proline, la pyrrolysine, la sélméno-cystéine, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, la sarcosine, l'ornithine.
Parmi les sucres utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer les polysaccharides solubles dans l'eau, les sucres de poids moléculaire inférieur, tels que les oligosaccharides, mono- ou disaccharides, comme par exemple le glucose, le lactose, le dextrose.
Parmi les exhausteurs de goût utilisés dans des formes solides ingérables enrobées avec la composition d'enrobage objet de la présente invention, on peut citer les glutamates, comme par exemple l'acide glutamique, le glutamate monosodique, le glutamate monopotassique, le diglutamate de calcium, le glutamate d'ammonium, le diglutamate de magnésium ; les guanylates, comme par exemple l'acide guanylique (guanosine monophosphate), le guanylate disodique, le Guanylate dipotassique, le Guanylate de calcium, les inosinates, comme par exemple l'acide inosinique, l'inosinate disodique, l'inosinate dipotassique, l'inosinate de calcium, ou encore des édulcorants intenses tels que les extraits de Stevia, les Rébiaudosides.
Par l'expression : "la composition comprend au moins 90% en volume de particules de diamètre inférieur ou égal à 60 micromètres", on signifie dans le cadre de la présente invention, que la composition est une poudre de particules assimilées à des sphères dont 90% en volume d'entre elles ont un diamètre inférieur ou égal à 60 micromètres. Il s'agit là de la mesure de la caractéristique granulométrique Dv (90) telle que décrite ci-dessous. Lorsqu'il s'agit de Dv 50, cela signifie qu'au moins 50% en volume des particules d'une composition ont un diamètre inférieur à une valeur.
La détermination de ce paramètre est réalisée au moyen d'un analyseur à diffraction laser, par exemple le « granulomètre laser MALVERN Mastersize™ 3000 », équipé d'un dispositif de dispersion, par exemple le dispositif de dispersion de type MS1 -Small Volume Sample Dispersion™, et relié à un logiciel de calcul, qui permet d'obtenir un diffractogramme consistant en une superposition des images de diffraction de chaque taille de particules représentées dans la poudre analysée.
Dans l'analyse des données ainsi recueillies, une distribution de taille initiale est estimée et le diffractogramme théorique est calculé, puis comparé avec les données réelles enregistrées.
Les différences entre les données estimées et les données réelles sont ensuite minimisées en utilisant la méthode des moindres carrées. Le logiciel calcule ensuite la distribution en volume en tant que résultat fondamental et toute autre information est déduite de ce résultat en supposant que les particules ont une forme sphérique.
Cette méthode de détermination est particulièrement bien adaptée à la caractérisation des poudres dont les particules qui la constituent sont assimilées à des sphères de diamètres compris entre 3000 micromètres et 0,1 micromètre, et pour des poudres sèches. L'utilisation de ce type de méthode a particulièrement montré de bons résultats pour des tailles de particules supérieures à 10 micromètres [P. Bowen, "Particle Size Distribution Measurement from Millimeters to Nanometers and from Rods to Platelets"; J. Dispersion Science and Technology, 23(5), pp. 631 -662 (2002)].
Par dispersion aqueuse, on entend les dispersions réalisées dans l'eau ou les mélanges d'eau et d'alcools hydrosolubles comme par exemple l'éthanol.
Les compositions prêtes à l'emploi présentent plusieurs avantages :
La manipulation, le stockage, le contrôle d'un seul et unique produit. Une meilleure reproductibilité des couleurs et des performances. Une mise en dispersion plus aisée. Dans le procédé tel que défini précédemment, pour la mise en œuvre de l'étape (a), l'ensemble des composants est ajouté de manière séquencée ou simultanée. Le mélange est ensuite généralement effectué avec un mélangeur de poudres de type mélangeur à pâles, mélangeur par retournement ou mélangeur en « V ».
L'étape (b) du procédé tel que défini ci-dessus est par exemple effectuée au moyen d'un broyeur à couteaux ou d'un broyeur à broches ou d'un broyeur à jets d'air de façon à obtenir une poudre finement divisée ou avec un dispositif de cryo-broyage généralement sous azote liquide. Un tel dispositif permet d'optimiser la granulométrie finale de la composition d'enrobage.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition d'enrobage telle que définie précédemment et se présentant sous la forme de granulés prêts à l'emploi, comprenant les étapes suivantes :
Le procédé tel que défini ci-dessus est par exemple décrit dans les demandes de brevet français publiées sous les numéros FR 2 548 675 et FR 2 660 317 ou dans l'encyclopédie Kirk Othmer (3ème édition volume 17, page 281 ).
Par granulés, on entend principalement des agglomérats de plusieurs dizaines à plusieurs milliers de particules de matière, initialement individualisées, pouvant être de nature identique ou différente.
Les étapes (a1 ) et (b1 ) du procédé tel que défini ci-dessus, sont notamment effectuées dans un mélangeur-granulateur ou dans un lit fluidisé.
L'étape (d ) du procédé tel que défini ci-dessus, est notamment effectuée dans une étuve ou dans un lit fluidisé.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition d'enrobage telle que définie précédemment et se présentant sous la forme d'une dispersion aqueuse, comprenant les étapes suivantes :
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de la composition d'enrobage, telle que définie précédemment, pour enrober des formes solides ingérables.
Par forme solide ingérable, on désigne les formes solides ingérables par l'homme ou l'animal et quelle qu'en soit leur destination, qu'il s'agisse de médicaments, de compléments alimentaires, de formes à visée cosmétique, de confiserie ou de sucrerie. L'utilisation de la composition d'enrobage, telle que définie précédemment, est plus particulièrement destinée aux comprimés. L'invention a aussi pour objet un procédé d'enrobage de formes solides comestibles, comprenant :
une étape (a3) de dispersion du mélange contenant le polymère filmogène, la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré les autres agents auxiliaires d'enrobage, dans un solvant adapté tel qu'un milieu aqueux ;
une étape (b3) de pulvérisation de la dispersion obtenue à l'étape (a3) sur des substrats solides à enrober.
Dans l'étape (a3) du procédé tel que défini ci-dessus, les différents constituants sont maintenus en dispersion à l'aide d'un agitateur et d'une turbine défloculeuse ou d'une pâle de type « bateau », tout en évitant la formation de mousse.
Dans l'étape (a3) du procédé tel que défini ci-dessus, la composition d'enrobage représente de 6% à 30% massique, plus particulièrement de 6% à 25% massique, et encore plus particulièrement de 6% à 20% massique pour 100% de la masse de ladite dispersion.
Préparation des dispersions
Les compositions d'enrobage sont mises en dispersion à 15% massique dans l'eau. Pour chaque composition, 600g de dispersion sont préparés : 90g de composition sont dispersés dans 450g d'eau purifiée à 25°C. La mise en dispersion est réalisée à l'aide d'un agitateur de laboratoire type Turbotest V2004 (commercialisé par la société Rayneri) et d'une turbine défloculeuse. La vitesse d'agitation est ajustée de manière à éviter d'incorporer de l'air dans la dispersion, ce qui permet de ne pas former de mousse. Après 45 minutes d'agitation, les dispersions sont prêtes.
Pelliculaqe
Les dispersions sont pulvérisées sur des comprimés placebos dans une turbine de pelliculage perforée de marque Driacoater 500 commercialisée par la société DRIAM ; la charge de noyaux dans la turbine est de 3 kg. Les conditions opératoires suivantes sont suivies : débit d'air = 300 m3/h, température d'entrée de l'air de séchage = 55°C-60°C. La température des noyaux varie entre 36°C-38°C pendant l'opération de pelliculage. Un dépôt sec théorique de 3% est appliqué sur les comprimés. La mise en œuvre de la composition d'enrobage, selon les procédés précédemment décrits, permet de préparer des comprimés pharmaceutiques, vétérinaires ou compléments alimentaires enrobés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemples.
La qualification des compositions de pelliculage telles que décrites ci- dessus comme alternatives à des compositions contenant du dioxyde de titane, présentant notamment des caractéristiques satisfaisantes de coloration blanche et opacifiante, est établie par la mise en place d'analyses telles que décrites ci- dessous.
Des comprimés sont pellicules avec les compositions de pelliculage à évaluer. L'étude des comprimés pelliculés est réalisée selon la combinaison des deux méthodes suivantes :
1 . Méthode visuelle
Dans des conditions standardisées d'exposition à la lumière du jour ou par le biais d'une cabine lumineuse JUST Normlicht KONICA MINOLTA, nous évaluons la qualité visuelle des pelliculages sur les comprimés ; au moins deux évaluateurs sont requis. Les trois paramètres étudiés sont :
• le caractère lisse du film en surface de comprimés ; noté de 1 à 4 (1 : Lisse - 2: Aspérités - 3: Granuleux - 4: Très granuleux) ; le résultat le meilleur étant l'obtention d'un film lisse en surface ; seule une note de 1 sera jugée satisfaisante,
• la couvrance sur la surface des comprimés ; notée de 1 à 3 ; le résultat le meilleur étant notifié d'une note de 3 ; seules les notes de 2 et 3 seront jugées satisfaisantes,
• ainsi que la couvrance des arêtes ; notée de 1 à 4 ; le résultat le meilleur étant notifié d'une note de 4 ; seules les notes de 3 et 4 seront jugées satisfaisantes.
2. Méthode colorimétrique, chromamètre L'espace couleur L*a*b*, défini par la CIE en 1976 et également appelé espace CIELAB, est actuellement l'un des plus utilisés pour mesurer la couleur des objets dans différents domaines d'activités. Il couvre l'intégralité du spectre visible par l'œil humain et le représente de manière uniforme. Il permet donc de décrire l'ensemble des couleurs visibles.
Dans celui-ci, une couleur est repérée par trois valeurs :
• L*, la clarté (0 pour le noir à 100 pour le blanc).
• a* et b*, les coordonnées de chromacité, allant respectivement du vert au rouge et du bleu au jaune avec des valeurs allant de -120 à +120.
Nous utilisons ici le Colorimètre-Chromamètre KONICA MINOLTA CR-
400 pour acquérir la couleur sur les comprimés pelliculés avec solution(s) d'enrobage.
Deux critères en particulier sont étudiés:
· La clarté L* puisque nous sommes sur des nuances de blanc - cette mesure permettra de mesurer l'impact du pelliculage sur la couleur finale des comprimés et ainsi de différencier l'impact des différents ingrédients <= seules des valeurs de L* supérieures ou égales à 90 seront jugées satisfaisantes.
• Également, le calcul numérique du ΔΕ, permettant une analyse complète de possibles différences entre une référence (par exemple une référence ici sur dioxyde de titane) et le comprimé étudié, par prise en compte cette fois des paramètres L*, a* et b*. La formule de calcul est la suivante : ΔΕ = V[(L1 -L2)2+(a1 -a2)2+(b1 -b2)2] => on considère qu'une différence ΔΕ < 5 n'est pas visible par l'œil humain ; autrement dit, un comprimé pelliculé présentant une valeur ΔΕ > 5 sera considéré comme différent de la référence prise en considération - la formulation ayant servie à le pelliculer sera donc considérée comme non satisfaisante.
C'est la synthèse des conclusions obtenues sur ces deux méthodes qui déterminent la capacité des nouveaux produits de pelliculage à pertinemment être une alternative aux pelliculages contenant du dioxyde de titane.
Exemple 1
Des produits de pelliculage sont formulés sous forme de poudre selon la composition suivante (non exhaustif) : Formulation F1 F2 F3 F4 F14
HPMC (Hydroxy Propyl Methyl 60 60 60 60 60
Cellulose) % % % % %
Charge blanchissante * :
Stéarate de Magnésium 20% 20% 20% 20% 0%
Stéarate de Calcium 0% 0% 0% 0% 20%
MCC (Cellulose Microcristalline) 20% 0% 0% 0% 20%
Poudre de Cellulose 0% 20% 0% 0% 0%
Carbonate de Calcium 0% 0% 20% 0% 0%
Talc 0% 0% 0% 20% 0%
* Les différents composés testés présentent un profil granulométrique, établi par granulométrie laser, conforme à l'intervalle décrit ci-avant dans la description de l'invention.
Les % sont massiques (par exemple, la Dv(90) de la cellulose microcristalline utilisée pour la préparation des formulations F1 à F4, telle que précédemment définie, est inférieure ou égale à 50 micromètres.
Des comprimés placébos de 500mg et de composition suivante : 49,8% de cellulose microcristalline, 49,6% de lactose et 0,6% stéarate de magnésium sont pellicules avec les différentes compositions filmogènes. Certains de ces comprimés sont pré-pelliculés avec une solution de pelliculage SEPIFILM PW YELLOW I, induisant une coloration jaune/orangée à la surface des noyaux, afin de visualiser plus précisément les capacités de couvrance notamment des différentes compositions filmogènes à tester.
Les pelliculages sont réalisés dans une turbine perforée Profile Automation chargée à 1 ,2kg de comprimés ; le dépôt sec sur les comprimés est de 5%.
Des comprimés pelliculés avec le produit commercial SEPIFILM PW WHITE contenant du dioxyde de Titane sont pris comme référence. L'étude des comprimés pellicules est réalisée selon une combinaison des deux méthodes suivantes :
1 . A l'aide de la méthode visuelle précédemment décrite,
2. A l'aide du colorimètre/chromamètre tel que précédemment décrit.
Les résultats suivants sont obtenus :
1 . Evaluation selon la méthode visuelle :
Caractère lisse du film Couvrance Couvrance (1 : Lisse - 2: Aspérités - surface des arêtes 3: Granuleux - 4: Très (- à + ; échelle (- à + ; échelle granuleux) 1 à 3) 1 à 4)
Formulation de 1 3 4 pelliculage F1
Formulation de 1 3 3 pelliculage F2
Formulation de 1 3 2 pelliculage F3
Formulation de 1 3 3 pelliculage F4
Formulation de 1 3 3 pelliculage F14
2. Evaluation par colorimétrie sur les formulations d'intérêt :
Figure imgf000027_0001
* Cette référence est un produit commercial contenant une proportion identique et nature identique de composé filmogène (HPMC), une proportion de charge blanchissante du même ordre, avec notamment l'implémentation de
20% de dioxyde de titane. Interprétation :
On remarque ainsi la performance supérieure des formulations à base de cellulose microcristalline ou poudre de cellulose. Le talc est également d'intérêt sur l'échelle de la première méthode d'évaluation mais est en retrait concernant l'évaluation par colorimétrie.
La colorimétrie de ces essais sur composés cellulosiques confirme la pertinence de ces compositions en remplacement du dioxyde de titane. Exemple 2
Nous avons souhaité vérifier la spécificité de la synergie (quantitative) entre les composés sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras et les composés cellulosiques (les deux composants de la charge blanchissante selon l'invention). Différentes compositions filmogènes contenant pour charge blanchissante l'association cellulose microcristalline et stéarate de magnésium ont été préparées :
Figure imgf000028_0001
Des comprimés placebos identiques à ceux utilisés dans l'exemple 1 sont mis en œuvre. Certains sont pré-pelliculés avec une solution de pelliculage SEPIFILM PW YELLOW I, induisant une coloration jaune/orangée à la surface des noyaux. Les pelliculages sont réalisés dans la turbine perforée Profile Automation ; le dépôt sec sur les comprimés est de 5%.
L'étude des comprimés pellicules est réalisée à l'aide de la méthode visuelle précédemment décrite.
Les résultats suivants sont obtenus :
1 . Evaluation selon la méthode visuelle :
Caractère lisse du Couvrance Couvrance des film surface arêtes (1 : Lisse - (- à + ; échelle (- à + ; échelle 2: Aspérités - 1 à 3) 1 à 4) 3: Granuleux - 4: Très granuleux)
Formulation de 1 1 1 pelliculage F5
Formulation de 1 2 4 pelliculage F6
Formulation de 1 3 4 pelliculage F7
Formulation de 1 2 3 pelliculage F8
Formulation de 1 2 2 pelliculage F9
Formulation de 1 3 2 pelliculage F1 1
Formulation de 2 1 1 pelliculage F12
Formulation de 1 2 3 pelliculage F13 Interprétation :
On remarque ainsi la performance supérieure des formulations F6, F7, F8 et F13 par rapport aux formulations F5, F9,F1 1 et F12.
Exemple 3
Nous avons souhaité étudier la spécificité du profil granulométrique des poudres constituant la charge blanchissante.
Deux compositions filmogènes contenant pour charge blanchissante l'association cellulose microcristalline et stéarate de magnésium ont été préparées :
Figure imgf000030_0001
La mesure du profil granulométrique des poudres est effectuée grâce à un granulomètre laser Mastersizer 3000 de MALVERN, utilisée en voie sèche, à une pression de 1 bar.
Les profils granulométriques des celluloses microcristallines étudiées sont les suivants :
Formulation I : MCC > d(v,50) = 10-20μηη, d(v,90) = 40-60μηη.
Formulation J : MCC > d(v,50) = 100-120μηη, d(v,90) = 220-250μηη.
Des comprimés placebos identiques à ceux utilisés dans l'exemple 1 sont mis en œuvre. Certains sont pré-pelliculés avec une solution de pelliculage SEPIFILM PW YELLOW I, induisant une coloration jaune/orangée à la surface des noyaux.
Les pelliculages sont réalisés dans la turbine perforée Profile Automation ; le dépôt sec sur les comprimés est de 5%.
La méthode visuelle seule, décrite précédemment, permet de conclure sur la qualité/pertinence de la composition de pelliculage.
Les résultats suivants sont obtenus :
Figure imgf000031_0001
Interprétation :
On remarque ainsi l'importance du choix des profils granulométriques de la charge blanchissante sur la performance de la composition de pelliculage, la formulation J étant directement jugée non satisfaisante après méthode d'évaluation visuelle.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition d'enrobage comprenant pour 100% de sa masse :
de 10% à 90% massique d'au moins un polymère filmogène choisi parmi la méthylcellulose, l'Hydroxy Propyl Methyl Cellulose, l'Hydroxy Propyl Cellulose, l'Hydroxy Ethyl Cellulose, la Carboxy Methyl Cellulose de sodium, l'Ethyl Cellulose, les PVA (polyalcools vinyliques), les copolymères PVA-PEG (PolyEthylèneGlycol), l'acétate de polyvinyle, les polyvinylpyrrolidones (PVP), les copolymères vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, les alginates, la pectine, la gomme arabique, la gomme de guar, les carraguenanes, la gomme de xanthane, lo'inuline, le chitosan, le copolymère acide méthacrylique,-acétate d'éthyle, ou le copolymère polyéthylène glycol - polypropylene glycol (PEG- PPG),
de 0% à 50% massique d'au moins un agent auxiliaire d'enrobage choisi parmi les diluants, les tensioactifs, les plastifiants, les anti-mousses, et de 10% à 50% massique d'une charge blanchissante exempte de dioxyde de titane comprenant au moins un sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras et au moins un composé cellulosique choisi parmi la cellulose, la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline, ou un mélange de ces composants.
2. Composition d'enrobage selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit au moins un agent auxiliaire d'enrobage est choisi parmi les diluants tels que le lactose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, le xylose, le xylitol, Tisonnait, le talc, les amidons natifs ; les tensioactifs tels que les esters de sorbitan, les esters de sorbitan éthoxylés, les huiles de ricin hydrogénées et éthoxylées, les lécithines, le sodium lauryl sulfate, les alcools gras éthoxylés, les acides gras éthoxylés ; les plastifiants tels que la glycérine, les polypropylène glycols, les polyéthylènes glycols ou leur dérivés de condensation avec un acide gras ou un alcool gras, l'acide stéarique et ses dérivés, les mono glycérides acétylés ; les anti-mousses tels que les acides gras ou les dérivés de silicone.
3. Composition d'enrobage telle que définie à l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit au moins un polymère filmogène est l'Hydroxy Propyl Methyl Cellulose.
4 Composition d'enrobage telle que définie à l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la charge blanchissante est composée pour 100% de sa masse de 20% à 80% massique de sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras et de 20% à 80% massique d'un composé cellulosique.
5. Composition d'enrobage telle que définie à l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras est choisi parmi les sels monovalents d'acides gras et de cations alcalins, et/ou les sels divalents d'acides gras et de cations alcalino-terreux ou métalliques, comme les cations du calcium, ou du magnésium.
6. Composition d'enrobage selon la revendication précédente caractérisée en ce que le sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras est le stéarate de magnésium.
7. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce qu'au moins 90% en volume des particules dudit au moins un composé cellulosique sont de diamètre inférieur ou égal à 60 micromètres.
8. Composition d'enrobage telle que définie à l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dispersion aqueuse, d'une poudre ou de granulés prêts à l'emploi.
9. Procédé de préparation de la composition d'enrobage telle que définie à l'une des revendications 1 à 8, et se présentant sous la forme d'une poudre sèche, comprenant les étapes suivantes :
une étape (a) de mélange du polymère filmogène, de la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré d'un ou plusieurs autres agents auxiliaires d'enrobage, une étape (b) optionnelle de broyage du mélange issue de l'étape (a), pour former ladite composition d'enrobage.
10. Procédé de préparation d'une composition d'enrobage telle que définie l'une des revendications 1 à 8, et se présentant sous la forme de granulés prêts à l'emploi, comprenant les étapes suivantes :
une étape (a1 ) de mouillage du mélange de polymère filmogène, de la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré d'un ou plusieurs autres agents auxiliaires d'enrobage, par une solution liante, afin d'obtenir une masse humide contenant de 30% à 60% d'eau,
une étape (b1 ) de séchage de la masse humide obtenue à l'étape
(a1 ), et si désiré ou si nécessaire,
une étape (c1 ) de calibrage de la masse séchée obtenue à l'étape
(b1 ) pour obtenir ladite composition d'enrobage.
1 1 . Procédé de préparation de la composition d'enrobage telle que définie à l'une des revendications 1 à 8, et se présentant sous la forme d'une dispersion aqueuse, comprenant les étapes suivantes :
une étape (a2) de dispersion du polymère filmogène, de la charge blanchissante selon l'invention et, si nécessaire ou si désiré d'un ou plusieurs autres agents auxiliaires d'enrobage dans une phase aqueuse,
une étape (b2) de broyage du mélange issue de l'étape (a1 ), pour former ladite composition d'enrobage.
12. Utilisation de la composition d'enrobage telle que définie aux revendications 1 à 8, pour enrober des formes solides ingérables.
13. Utilisation d'une charge blanchissante exempte de dioxyde de titane comprenant au moins un sel alcalin ou alcalino terreux d'acide gras choisi parmi les sels monovalents d'acides gras et de cations alcalins, et/ou les sels divalents d'acides gras et de cations alcalino-terreux ou métalliques, comme les cations du calcium, ou du magnésium et au moins un composé cellulosique choisi parmi la cellulose, la poudre de cellulose, la cellulose microcristalline, ou un mélange de ces composants pour la préparation d'une composition d'enrobage telle que définie à l'une des revendications 1 à 8.
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