WO2019012229A1 - Pansement permettant la libération contrôlée et prolongée de metformine - Google Patents

Pansement permettant la libération contrôlée et prolongée de metformine Download PDF

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WO2019012229A1
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metformin
elastomeric matrix
dressing
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Claire BOUVIER
Sébastien VERY
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Urgo Recherche Innovation Et Developpement
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    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of a resin as a metformin release agent.
  • the present invention relates in particular to the use of a resin selected from aromatic resins to promote the release of metformin in an elastomeric matrix, and to a composition comprising it.
  • Wound healing usually depends on the proliferation of new epithelial, endothelial and connective tissues. It therefore involves a set of nested and interconnected events by successive and reciprocal inductions of the various cells involved. Each step is induced by the previous one and can only take place if the previous step ends. This is a complex process that is underpinned by successive waves of growth factors and inflammatory mediators.
  • the pharmaceutical market currently offers many recommended topical preparations to promote wound healing.
  • their action results from the complementarity of the different products that compose them and give them, to a certain extent, their healing properties. They protect wounds from the surrounding environment with an antiseptic coating. They stimulate the development of vascularization and regulate epidermization.
  • These topical forms consist mainly of a lipid mixture (lanolin, petrolatum, glycerin ...) in which are added acids (salicylic, benzoic, malic), minerals (zinc oxide, titanium) or halides (iodide of starch).
  • Some also contain collagen, fibrinogen, enzymatic serum proteolysate (amino acid supply) or vitamins (vitamin A) hormones (4-chlorotosterone acetate).
  • Patent FR 2 809 310 describes the use of metformin in a topical composition having a healing and / or angiogenic effect.
  • the various galenical forms of compositions envisaged are of the oil, cream, mousse, detergent, lotion, ointment, liquid, gel, milk, powder or spray type.
  • active ingredient (s) in the form of topical composition needs to be frequently repeated to ensure an effect on healing.
  • a device such as a dressing, comprising an active ingredient, in particular metformin, to effectively treat wounds for several days.
  • the dressing should ideally be applied for a duration of about 72 hours.
  • a too frequent change of the dressing induces additional costs with regard to the expenses of nursing personnel necessary to change said dressing.
  • a change that is too frequent can also increase the risk of infections. Indeed, at the time of removal of the dressing, the wound is exposed to bacteria in the environment.
  • the active agent has a high affinity for exudates, as is the case with metformin, the latter tends to be salted out too quickly on the wound, so that a peak of concentration of the active ingredient is free from the dressing within hours of its application, and the beneficial effects of the treatment do not last more than a few hours.
  • the dressing should instead allow a controlled and continuous release of the asset for several days, including for about three days.
  • a sufficient amount of active agent should be released upon application of the device, and then a lower but continuous release of the asset should be maintained throughout the duration of application of the device on the wound to maintain the desired effects. This is, in other words, to administer a particular release profile involving a bolus in the first application of the formulation, and then maintain a lower level of release of active throughout the duration of treatment.
  • the present invention aims to respond to these problems, by proposing a composition that can be implemented in a device dressing type comprising metformin, allowing a release of it in a continuous profile and controlled for several days.
  • the present invention has made it possible to develop a specific composition based on triblock copolymers of the ABA type, comprising two thermoplastic end blocks A styrene and a central elastomer block B which is a saturated olefin, allowing the preparation of an elastomeric matrix may be implemented in a dressing, which may be in the form of a self-weight dressing, said matrix allowing a release of metformin in a continuous profile and controlled for several days.
  • the addition of specific resins also makes it possible to reduce the viscosity of the elastomeric mixture and to mechanically reinforce the elastomeric matrix. This is particularly advantageous in the method of manufacturing the elastomeric matrix.
  • the composition because of its reduced viscosity, can be coated more easily on a frame. In the case of a self-weight dressing, the improvement of the cohesion of the elastomeric matrix allows a better molding and demolding of the latter.
  • the manufacturing temperature of the composition can be reduced by about 10 ° C., which makes it possible to introduce into the mixture components that are sensitive to heat treatments, such as active ingredients, for example.
  • the dressing according to the invention does not adhere to latex surgical gloves.
  • the subject of the present invention is a composition comprising:
  • At least one triblock copolymer of the ABA type comprising two styrene thermoplastic end blocks and a central elastomer block B which is a saturated olefin or of a mixture of triblock copolymers of the ABA type, comprising two styrene thermoplastic end blocks and a central elastomer block B which is a saturated olefin, based on the total weight of the composition
  • an alpha-methylstyrene resin having a softening point of between 80 and 125 ° C., preferably between 90 and 110 ° C. 0.1 to 15% metformin
  • the present invention relates to an elastomeric matrix obtained from such a composition and an interface dressing, with support or self-supporting comprising said elastomeric matrix.
  • the subject of the invention is also the use of an alpha-methyl styrene-type resin to promote the release of metformin in a composition, in particular used in a dressing.
  • composition according to the invention comprises at least one triblock copolymer of the type
  • the block copolymers used in the context of the invention are triblock copolymers of the ABA type comprising two styrene thermoplastic end blocks and a central elastomer block B which is a saturated olefin.
  • the saturated olefin B blocks are, for example, ethylene-butylene, ethylene-propylene or ethylene-ethylene-propylene blocks.
  • block A refers to a poly (styrene) block
  • block B or “saturated olefin block” refers to a poly (saturated olefin) block
  • the composition comprises a mixture of two copolymers, said mixture comprising at least one copolymer which has a viscosity of between 0.01 and 1 Pa.s, measured in a 5% mass / mass solution. in toluene and at least one copolymer having a viscosity of between 0.01 and 0.5 Pa.s, measured in a 15% solution (weight / mass) in toluene.
  • the saturated central block triblock copolymers are well known to those skilled in the art and are for example marketed:
  • KRATON G particularly grades KRATON ® G1651, G1654 ® KRATON, KRATON ® G 1657, KRATON ® G1652 or KRATON G1650 and by the company KURARAY under the names SEPTON® and in particular the grades 8006 or 8004 for block copolymers poly (styrene-ethylene-butylene-styrene) (abbreviated as SEBS);
  • SEPS block copolymers poly (styrene-ethylene-propylene-styrene)
  • SEEPS block polymers poly (styrene-ethylene-ethylene - propylene-styrene) and in particular the grades 4033, 4044, 4055, 4077 or 4099.
  • SEBS SEBS, SEPS or SEEPS triblock copolymers having a styrene content of between 25 and 45% by weight relative to the weight of said SEBS, SEPS or SEEPS copolymer.
  • the composition comprises a single triblock copolymer of the ABA type, and more preferably a single elastomeric block copolymer.
  • the amount of copolymers in the final composition may be between 5 and 20% by weight, preferably between 7 and 15% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • Resins used in the composition according to the invention are aromatic hydrocarbon resins, that is to say based on aromatic monomers only. They are distinguished from aliphatic resins, based on aliphatic monomers only, or aliphatic / aromatic resins based on aliphatic and aromatic monomers. Without wishing to be bound by any theory, it seems that these resins have a good solubility in the A block of the ABA copolymers and reinforce this styrene block, which improves the cohesion of the final elastomeric matrix obtained.
  • the aromatic monomer is alpha-methyl styrene.
  • the aromatic hydrocarbon resin is chosen from alpha-methyl-styrene homopolymer and copolymer resins.
  • the resins used in the compositions according to the invention are alpha-methyl styrene type resins whose softening point is between 80 and 125 ° C, preferably between 90 and 110 ° C.
  • the softening point is measured according to ISO 4625 (Ring
  • the resin according to the invention is an alpha-methyl styrene resin having a softening point between 95 and 105 ° C or between 115 and 125 ° C or a poly (styrene-co-alpha-methyl styrene) resin having a softening point between 95 ° C and 115 ° C.
  • Sylvares SA 100 and Sylvares SA 120 from Arizona Chemical alpha-methyl styrene resins having a softening point located between 95 and 105 ° C. or between 115 and 125 ° C. respectively,
  • compositions according to the invention do not comprise any resin other than the alpha-methyl styrene previously described, and in particular, do not comprise tackifying or sticky resin.
  • the resin is preferably present in an amount of 0.5 to 15%, preferably 2 to 10% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the mixture of copolymers and the resin present in the composition according to the invention are associated with one (or more) plasticizer compound (s).
  • plasticizers that can be used are well known and intended to improve the stretching, flexibility, extrudability or implementation properties of the copolymers.
  • One or more plasticizers may be used for this purpose if necessary.
  • plasticizers liquid compounds which are compatible with the saturated olefin central sequence of the abovementioned block copolymers will be preferred.
  • plasticizer compounds that may be used for this purpose, mention may in particular be made of mineral plasticizing oils.
  • saturated-based liquid hydrocarbon mixtures synthetic products such as the products marketed by the company TOTAL under the name Gemseal ® and in particular the product Gemseal ® 60 which is an isoparaffinic mixture derived from a completely hydrogenated petroleum cut.
  • plasticizing oils and in particular mineral oils formed of compounds of a paraffinic or naphthenic nature, or of their mixtures, in variable proportions.
  • plasticizing mineral oils are formed from mixtures of paraffinic and naphthenic compounds, and in particular such mixtures in which the proportion of paraffinic compounds is predominant.
  • plasticizing oils that are particularly suitable, mention may be made of the products marketed by SHELL under the names ONDINA and in particular ONDINA 919 or the oil marketed by the company PETRO CANADA under the reference
  • the plasticizer may comprise petroleum jelly.
  • the petrolatum used in the compositions of the invention is a vaseline according to the French Pharmacopoeia commercially available.
  • the petrolatum is present in an amount of 1 to 30%, preferably 5 to 25% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the plasticizer is present in an amount of 50 to 80%, preferably 60 to 70% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the plasticizer consists of a mixture of mineral oil and petrolatum, the mineral oil being present in an amount ranging from 45 to 60% by weight relative to the total weight of the composition, the petroleum jelly being present in one amount ranging from 5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • Metformin is an oral antidiabetic of the biguanide normoglycemic family used in the treatment of type 2 diabetes. Its role is to reduce insulin resistance of the body intolerant to carbohydrates and decrease hepatic gluconeogenesis. The mode of administration of metformin is per os. Metformin is absorbed in the small intestine, circulates in the blood unconnected and is excreted unchanged by the kidneys. Its mechanism of action is complex and is not yet fully understood. Metformin is a normoglycemic agent: it does not act on the insulin secretion, nor on the insulin sensitivity of tissues that use glucose (muscles, adipose tissue).
  • Metformin also has a role in the inhibition of gluconeogenesis, by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase, and in membrane transport of glucose (decreased intestinal resorption). It also increases the release of Glucagon-like peptide-1, inhibits the glucagon pathway, increases lactate production by enterocytes.
  • the metformin used is in the form of a metformin hydrochloride.
  • the particle size of the metformin when calculated according to the Fraunhoffer optical model between 0.375 ⁇ and 2000 ⁇ , measured by laser with the dry powder module, satisfies the following characteristics:
  • the particle size distribution of metformin is unimodal.
  • the amounts of metformin introduced into the dressings are from 0.5 to 15% by weight, preferably 1 to 10% by weight, relative to the total weight of the elastomeric matrix.
  • composition according to the present invention may comprise at least one other active agent that makes it possible to induce or accelerate healing or that may have a favorable role in the treatment of a wound.
  • agents that promote healing such as retinol, vitamin A, vitamin E, N-acetylhydroxyproline, extracts of Centella Asiatica, papain, silicone, essential oils of thyme, niaouli, rosemary, sage, l hyaluronic acid, sucrose octasulfate potassium, sucralfate, allantoin; antibacterial agents such as salts or silver complexes (such as silver sulphates, silver nitrates, silver sulphonamides or silver-based zeolites), zinc or copper salts , metronidazole, neomycin, penicillins, clavulanic acid, tetracyclines, mynocycline, chlorotetracycline, aminoglycosides, amikacin, gentamicin, probiotics;
  • antiseptics such as chlorhexidine, trichlosan, biguanide, hexamidine, thymol, lugol, povidone iodine, benzalkonium chloride and benzethonium;
  • anti-pain agents such as paracetamol, codeine, dextropropoxyphene, tramadol, morphine and its derivatives, corticosteroids and their derivatives;
  • lidocaine such as lidocaine, benzocaine, dibucaine, pramoxine hydrochloride, bupivacaine, mepivacaine, prilocaine, etidocaine;
  • anti-inflammatories such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), aspirin or acetylsalicylic acid, ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, diclofenac, aceclophenac, ketorolac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, naproxen, indomethacin, naproxcinod, nimesulid, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, phenylbutazone, niflumic acid, mefenamic acid;
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • composition according to the invention may also comprise one or more other compounds known for their action in the debridement phase, for example:
  • the healing promoting agent is chosen from the agents that promote the healing of retinol, vitamin A, vitamin E, N-acetylhydroxyproline, extracts of Centella Asiatica, papain, silicone, essential oils and the like. thyme, niaouli, rosemary, sage, hyaluronic acid, potassium sucrose octasulfate, sucralfate, allantoin.
  • composition according to the invention comprises 0.1 to 15% additional active ingredient, preferably 1 to 10% by weight, based on the total weight of the composition.
  • compositions according to the invention comprise hydrophilic particles of a hydrocolloid (or particles hydrocolloid). These particles indeed allow the painless removal of an interface dressing and the maintenance of a moist environment at the wound level to promote healing.
  • a small amount of hydrophilic particles of a hydrocolloid is thus disposed on the surface of the elastomeric matrix once formed and is preferably dispersed homogeneously within the composition according to the invention.
  • hydrocolloid or “hydrocolloid particles” is meant here any compound usually used by those skilled in the art for its ability to absorb aqueous liquids such as water, physiological saline or exudates. a wound.
  • Suitable hydrocolloids include, for example, pectin, alginates, natural vegetable gums such as, in particular, Karaya gum, cellulose derivatives such as carboxymethylcelluloses and their alkali metal salts such as sodium or calcium, and that synthetic polymers based on acrylic acid salts, known as "superabsorbents", such as for example the products sold by CIBA Specialty Chemicals under the name SALCARE SC91 and mixtures of these compounds.
  • microcolloid Some of these superabsorbents described as "microcolloid" because they have a particle size of less than 10 micrometers can of course also be used.
  • hydrocolloids preferred in the context of the present invention are the alkali metal salts of carboxymethylcellulose, and in particular sodium carboxymethylcellulose (CMC).
  • the size of the hydrocolloid particles is generally between 50 and 100 microns, advantageously of the order of 80 microns.
  • the quantity of hydrocolloid particles incorporated in the composition according to the invention will advantageously be less than or equal to 25% by weight, advantageously of the order of 2 to 20% by weight, preferably 5 to 18% by weight, more preferably 10 to 15% by weight, based on the total weight of said composition.
  • hydrocolloid particles are disposed on the surface of the elastomeric matrix once it has been formed, their quantity will preferably be of the order of 1 to 10% and more particularly of 2 to 5% by weight, based on the total weight of said elastomeric matrix.
  • composition according to the invention may also comprise at least one tackifying resin to give them an adhesive character facilitating their positioning on the wound.
  • the tackifying resins that can optionally be used in the composition of the invention are chosen in particular from low molecular weight polyisobutylenes.
  • the use of hydrogenated resins such as Escorez® resins of the 5000 series is preferred, and even more preferentially, the Escorez 5380® resin. antioxidants
  • composition according to the invention may also comprise antioxidants.
  • antioxidants is meant here the compounds commonly used by those skilled in the art to ensure the stability of the compounds used in the formulation of the compositions, particularly with respect to oxygen, heat, ozone or ultraviolet radiation.
  • antioxidants examples include phenolic antioxidants such as in particular the products marketed by BASF under the names IRGANOX ® 1010, Irganox ® 565, Irganox ® 1076.
  • antioxidants may be used alone or in combination in an amount of the order of 0.05 to 1% by weight, preferably 0.05 to 0.2% by weight, based on the total weight of the composition.
  • IRGANOX 1010 in an amount of between 0.05 and 0.2% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • adjuvants that can be used in the compositions according to the invention, mention may be made of compounds known to promote the release of active agents, such as, for example, Montanox ® 80 or Sepinov ® EMT 10 (copolymer of sodium salt). 2-methyl-2 [(1-oxo-2-propenyl) amino] -1-propanesulfonic acid and 2-hydroxyethyl ester of propenoic acid or of the mixture of 2-octyl-1-dodecanol, D-xylopyranoside, 2-octyldodecyl and polyethylene glycol dipolyhydroxystearate) which are commonly used in URGOTUL products that incorporate active agents. These adjuvants may be used in an amount of about 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight, relative to the total weight of the elastomeric matrix.
  • compositions according to the invention make it possible in particular to produce self-supporting interface dressings or interface dressings having an armature or a support.
  • composition which comprises compounds (copolymers, mineral oil, petrolatum, antioxidant and hydrocolloids) of the same nature as, or identical to, those used in the preparation of an interface dressing.
  • compounds copolymers, mineral oil, petrolatum, antioxidant and hydrocolloids
  • compositions according to the invention will be formed in a thin layer, with through holes, preferably distributed in said layer to form an elastomeric matrix.
  • the invention thus provides, in another aspect, an elastomeric matrix obtained from a composition according to the invention as described above.
  • the through holes may be made by perforation or punching of a composition according to the invention previously formed in a thin layer, alone or in combination with a temporary support or a protective film usually used for the manufacture of a dressing, or else by a coating screened on a temporary support.
  • the polymer matrices according to the invention can be manufactured by hot casting a composition as described above on a plate etched with the pattern retained to form through holes, followed by cooling and demolding.
  • the polymer matrices according to the invention will have a thickness of between 0.4 mm and 2 mm, preferably between 0.5 mm and 1 mm, more preferably of the order of 0.6 to 0.7 mm.
  • the through holes may be of any geometry and will have for example a circular cross section, rectangular, trapezoidal or square.
  • Their surface will generally be between 1 and 7 mm 2 .
  • These holes will be distributed, preferably regularly, with a density such that the total area of the holes is between 20 and 70, and preferably between 30 and 60% of the total surface of the dressing.
  • the polymeric matrix when it is used in an interface dressing, preferably self-supporting, is in the form of an aerated net (or grid) preferably of square mesh having:
  • a "wire width" width of the space between two consecutive holes of between 1 and 10 mm, and preferably between 1 and 5 mm;
  • such an elastomeric matrix will be in the form of a square mesh aerated mesh having:
  • this elastomeric matrix may also be envisaged to use this elastomeric matrix to coat an armature or a support.
  • the elastomeric matrices obtained using the compositions according to the invention are not tacky, that is to say they have an adhesive power on the skin, according to the method EN 1939, less than 40 cN / cm. and preferably less than 35 cN / cm.
  • a support sample 20 mm wide and 150 mm long is placed on the forearm. After 10 minutes, the adhesive power was measured with a dynamometer at a pulling speed of 900 mm / min at an angle of 90 °.
  • the invention thus has, according to a preferred embodiment, an interface dressing characterized in that it comprises an elastomeric matrix previously described.
  • the present application aims to cover a self-supporting interface dressing comprising an elastomeric matrix in the form of a thin layer having through holes for passing the exudates, obtained from a composition comprising:
  • the percentages being based on the total weight of the composition.
  • the interface dressing according to the present invention does not adhere to latex gloves.
  • the composition may preferably comprise:
  • a plasticizer H preferably a plasticizing oil
  • Vaseline V from 90 to 600 parts by weight of Vaseline V;
  • the total amount, represented by P + H + V, of elastomer mixture, plasticizer and petrolatum is between 490 and 1700 parts by weight;
  • the ratio of the total amount of the mixture of elastomers, the plasticizer and the petrolatum and the amount of petrolatum, represented by P + H + V / V, is less than 11;
  • said mixture of 2 copolymers comprises at least 20% by weight of the first copolymer
  • composition further comprising from 0.5 to 15% by weight of an alpha-methyl styrene resin having a softening point of 80 to 125 ° C, preferably 90 to 110 ° C, and 0, 1 to 15% by weight of metformin,
  • the percentages being based on the total weight of the composition.
  • the interface dressing may be covered, preferably on each of its faces, with a temporary protective film which will be removed before use by the user.
  • the figure is a graphical representation of the dissolution profiles, evaluated as a percentage of metformin released relative to the quantity contained in the mass from the dressings described in Example 1 and in Example 4.
  • compositions of Examples 1 to 4 were prepared using the following constituents in the proportions, expressed as percentage by weight, mentioned in Table 1 below.
  • Elastomer block copolymer of poly (styrene-ethylene-butylene-styrene) (abbreviated to SEBS):
  • Plasticizer Pioneer 2076P mineral oil marketed by Hansen & Rosenthal
  • Vaseline vaseline Codex A marketed by the company AIGLON
  • Antioxidant IRGANOX 1010 marketed by BASF
  • Hydrocolloid sodium carboxymethylcellulose CMC BLANOSE ® 7H4XF sold by ASHLAND,
  • Resins Sylvares SA 100, alpha-methyl styrene resin having a softening point between 95 and 105 ° C, marketed by Arizona Chemical
  • the carboxymethylcellulose, the metformin and the SEPINOV EMT 10 are premixed and sieved at 400 ⁇ .
  • the petrolatum and the oil are introduced into a kneader at a set temperature of 90 ° C., at a speed of 60 to 70 rotations per minute (rpm), and then the powders of carboxymethylcellulose, SEPINOV EMT 10 and metformin are introduced. dim. It is kneaded for 5 minutes.
  • the set temperature is increased to 140 ° C.
  • the elastomer and antioxidant are then introduced. It is kneaded for 45 minutes (until a smooth and homogeneous mixture is obtained). The resin is introduced 15 minutes before the end.
  • the mixture was then allowed to cool, and the mixer was drained.
  • compositions thus obtained were coated on a weft (marquisette 601 marketed by MDB Texinov) according to the methods described in patent applications WO 00 16725 and FR 2 936 159 or WO 2015/018720.
  • the dressings are weighed before being placed on the cylinders.
  • HPLC system equipped with a UV detector, a sample changer and a column oven
  • Ammonium dihydrogen phosphate for analysis for example: ref. VWR 21305.290 or equivalent
  • Acetonitrile low UV for analysis For example: ref. VWR 20048.290 or equivalent, Sodium chloride for analysis.
  • ref. VWR 27810.295 or equivalent for example:
  • Sucrose potassium octasulfate secondary reference stored in a closed bottle stored in a drying cabinet
  • the mobile phase is a solution of ammonium dihydrogenphosphate at 17 g / L to which 2% of acetonitrile is added.
  • the physiological saline used during the analysis will be pre-thermostated at 32 ° C.
  • Vaseline (Vaseline Codex A of 5.0 5.0
  • alpha-methyl styrene resin 0 9,6 having a
  • the alpha-methyl-styrene resin makes it possible to increase the percentage of metformin released.
  • we put 20% of said resin we find about the same proportions of metformin released as when the composition does not include resin.

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Abstract

La présente invention se rapporte à un pansement permettant la libération contrôlée et prolongée de metformine. La présente invention se rapporte en particulier à l'utilisation d'une résine choisie parmi les résines aromatiques pour favoriser le relargage de metformine dans une matrice élastomérique.

Description

PANSEMENT PERMETTANT LA LIBERATION CONTROLEE ET
PROLONGEE DE METFORMINE
RESUME
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'une résine comme agent de relargage de metformine.
La présente invention se rapporte en particulier à l'utilisation d'une résine choisie parmi les résines aromatiques pour favoriser le relargage de metformine dans une matrice élastomérique, ainsi qu'à une composition la comprenant. ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEURE
La cicatrisation des plaies dépend généralement de la prolifération de nouveaux tissus épithéliaux, endothéliaux et conjonctifs. Elle met donc en jeu un ensemble d'événements imbriqués et interconnectés par inductions successives et réciproques des diverses cellules impliquées. Chaque étape est induite par la précédente et ne peut donc se dérouler que si l'étape précédente se termine. Il s'agit d'un processus complexe sous-tendu par des vagues successives de facteurs de croissance et de médiateurs inflammatoires.
Le marché pharmaceutique offre actuellement de nombreuses préparations topiques recommandées pour favoriser la cicatrisation des plaies. En fait, leur action résulte de la complémentarité des différents produits qui les composent et leur confèrent, dans une certaine limite, leur propriété cicatrisante. Elles protègent les plaies du milieu environnant par un revêtement antiseptique. Elles stimulent le développement de la vascularisation et régulent l'épidermisation. Ces formes topiques sont constituées principalement d'un mélange lipidique (lanoline, vaseline, glycérine...) dans lequel sont ajoutés des acides (salicylique, benzoïque, malique), des minéraux (oxyde de zinc, de titane) ou des halogénures (iodure d'amidon). Certaines contiennent également du collagène, du fibrinogène, du protéolysat enzymatique de sérum (apport d'acides aminés) ou encore des vitamines (vitamine A) des hormones (acétate de chloro-4 testostérone). Il existe également une pommade (Madécasol tulgras des Laboratoires SYNTEX) dont l'action cicatrisante est apportée par l'association d'un mélange de trois triterpènes extraits de racines de la plante Centella asiatica (TCEA). Ces composés stimulent la biosynthèse du collagène et de glycoaminoglycannes. Le brevet FR 2 809 310 décrit quant à lui l'utilisation de la metformine dans une composition topique ayant un effet cicatrisant et/ou angiogénique. Les différentes formes galéniques de compositions envisagées sont du type huile, crème, mousse, Uniment, lotion, pommade, liquide, gel, lait, poudre ou spray. Toutefois, l'application locale d'actif(s) sous forme de composition topique nécessite d'être fréquemment répétée pour assurer un effet sur la cicatrisation. Or, pour nombre de plaies, il est nécessaire d'appliquer un traitement local favorisant la cicatrisation pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines, pour obtenir une bonne cicatrisation, et d'éviter le renouvellement du traitement pour limiter les risques d'infection liés à la manipulation des compositions.
Il serait donc souhaitable de disposer d'un dispositif, tel qu'un pansement, comprenant un actif, en particulier la metformine, pour traiter efficacement les plaies pendant plusieurs jours. Pour des raisons économiques, le pansement devrait idéalement être appliqué pour une durée d'environ 72h. Un changement trop fréquent du pansement induit des coûts supplémentaires eu égard aux frais de personnel soignant nécessaire au changement dudit pansement. Un changement trop fréquent peut également augmenter le risque d'infections. En effet, au moment du retrait du pansement, la plaie est exposée aux bactéries présentes dans environnement.
Toutefois, lorsque l'actif présente une forte affinité pour les exsudais comme c'est le cas de la metformine, celui-ci a tendance à être relargué trop rapidement sur la plaie, de sorte qu'un pic de concentration de l'actif est libéré par le pansement dans les heures suivant son application, et les effets bénéfiques du traitement ne durent ainsi pas plus de quelques heures. Le pansement devrait au contraire permettre une libération contrôlée et continue de l'actif pendant plusieurs jours, notamment pendant environ trois jours. En particulier, pour atteindre un niveau de réponse satisfaisant au niveau des récepteurs de la plaie, une quantité suffisante d'actif devrait être libérée dès l'application du dispositif, puis une libération plus faible mais continue de l'actif devrait être maintenue pendant toute la durée d'application du dispositif sur la plaie afin de maintenir les effets désirés. Il s'agit, en d'autres termes, d'administrer un profil de relargage particulier impliquant un bolus dans les premiers temps d'application de la formulation, puis le maintien d'un niveau plus faible de libération d'actif pendant toute la durée du traitement.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention vise à répondre à ces problématiques, en proposant une composition susceptible d'être mise en œuvre dans un dispositif de type pansement comprenant de la metformine, permettant un relargage de celle-ci selon un profil continu et contrôlé pendant plusieurs jours. Ainsi, la présente invention a permis de mettre au point une composition spécifique à base de copolymères tribloc du type ABA, comportant deux blocs terminaux thermoplastiques A styrène et une séquence centrale élastomère B qui est une oléfine saturée, permettant la préparation d'une matrice élastomérique susceptible d'être mise en œuvre dans un pansement, qui peut se présenter sous la forme d'un pansement autoporté, ladite matrice permettant un relargage de metformine selon un profil continu et contrôlé pendant plusieurs jours.
Plus précisément, il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'utilisation d'une résine aromatique présente au sein de la composition en une quantité pondérale prédéterminée, permet un relargage de metformine amélioré par rapport au pansement ne contenant pas ladite résine.
L'utilisation de résines spécifiques permet d'augmenter le pourcentage de metformine relargué.
L'ajout de résines spécifiques permet également de diminuer la viscosité du mélange élastomérique et de renforcer mécaniquement la matrice élastomérique. Ceci est particulièrement avantageux dans le procédé de fabrication de la matrice élastomérique. La composition, du fait de sa viscosité diminuée, peut être enduite plus facilement sur une armature. Dans le cas d'un pansement autoporté, l'amélioration de la cohésion de la matrice élastomérique permet un meilleur moulage et démoulage de cette dernière. En outre, du fait des résines spécifiques utilisées, la température de fabrication de la composition peut être diminuée d'environ 10°C, ce qui permet d'introduire dans le mélange des composants sensibles aux traitements thermiques, tels que des actifs par exemple.
Selon un mode de réalisation préféré, le pansement selon l'invention n'adhère pas aux gants chirurgicaux en latex. Ainsi selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une composition comprenant:
- 5 à 20% en poids d'au moins un copolymère tribloc du type ABA, comportant deux blocs terminaux thermoplastiques A styrène et une séquence centrale élastomère B qui est une oléfine saturée ou d'un mélange de copolymères tribloc du type ABA, comportant deux blocs terminaux thermoplastiques A styrène et une séquence centrale élastomère B qui est une oléfine saturée, rapporté au poids total de la composition
- 50 à 80% en poids d'au moins un plastifiant,
- 0,5 à 15% en poids d'une résine alpha méthyl- styrène dont le point de ramollissement situé entre 80 et 125°C, de préférence entre 90 et 110°C - 0,1 à 15% de metformine
les pourcentages étant rapportés au poids total de la composition
Selon un second aspect, la présente invention a pour objet une matrice élastomérique obtenue à partir d'une telle composition et un pansement interface, avec support ou autoporté comprenant ladite matrice élastomérique.
Enfin, l'invention a également pour objet l'utilisation d'une résine de type alpha- méthyl styrène pour favoriser le relargage de metformine dans une composition, en particulier mise en œuvre dans un pansement. DESCRIPTION DETAILLEE
Elastomère
La composition selon l'invention, comprend au moins un copolymère tribloc du type
ABA.
Les copolymères séquencés utilisés dans le cadre de l'invention sont des copolymères triblocs du type ABA comportant deux blocs terminaux thermoplastiques A styrène et une séquence centrale élastomère B qui est une oléfine saturée. Les séquences B d'oléfines saturées sont par exemple des séquences éthylène -butylène, éthylène-propylène ou éthylène- éthylène-propylène.
Par souci de simplicité, dans la présente description, les blocs polymériques constituant les copolymères précités sont désignés par la nature de leurs unités récurrente. Ainsi, l'expression « bloc » ou « séquence styrène A » désigne une séquence poly(styrène) et l'expression « bloc » ou « séquence oléfine saturée » désigne une séquence poly(oléfine saturée).
Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition comprend un mélange de deux copolymères, ledit mélange comprenant au moins un copolymère qui présente une viscosité comprise entre 0,01 et 1 Pa.s mesurée dans une solution à 5 % masse/masse dans le toluène et au moins un copolymère présentant une viscosité comprise entre 0,01 et 0,5 Pa.s mesurée dans une solution à 15% (masse/masse) dans le toluène.
Les copolymères triblocs à séquence centrale saturée sont bien connus de l'homme de l'art et sont par exemple commercialisés :
-par la société KRATON sous la dénomination KRATON G, et en particulier les grades KRATON® G1651, KRATON® G1654, KRATON® G 1657, KRATON® G1652 ou KRATON G1650 et par la société KURARAY sous les dénominations SEPTON^ et en particulier les grades 8006 ou 8004 pour les copolymères séquencés poly (styrène-éthylène- butylène- styrène) (en abrégé SEBS);
-par la société KURARAY sous la dénomination SEPTON pour les copolymères séquencés poly (styrène-éthylène-propylène-styrène) (en abrégé SEPS) et en particulier les grades 2005,2006 ou 2063 et pour les polymères séquencés poly (styrène-éthylène-éthylène- propylène-styrène) (en abrégé SEEPS) et en particulier les grades 4033,4044, 4055, 4077 ou 4099.
Parmi les copolymères qui présentent une viscosité comprise entre 0,01 et 1 Pa.s mesurée dans une solution à 5% (masse/masse) dans le toluène, on peut citer les copolymères commercialisé par la société KRATON sous les grades KRATON® G 1651 et KRATON® G 1654 et les copolymères commercialisés par la société KURARAY sous les grades SEPTON® 2005, 2006, 8006, 4055, 4077, 4044 ou 4099.
Parmi les copolymères qui présentent une viscosité comprise entre 0,01 et 0,5 Pa.s mesurée dans une solution à 15% (masse/masse) dans le toluène on peut citer les copolymères commercialisés par la société KRATON sous les grades KRATON® G 1650, KRATON® G 1657 et KRATON G 1652 et les copolymères commercialisés par la société KURARAY sous les grades SEPTON® 2063 ou 4033.
Ces viscosités sont mesurées à 30°C à l'aide d'un viscosimètre Brookfield modèle LVI dans une solution dans le toluène à 5 % ou 15 % masse/masse en fonction du poids moléculaire du copolymère. Ces viscosités sont mesurées à 30°C à l'aide d'un viscosimètre Brookfield modèle LVI en solution dans le toluène à 5 % ou 15 % masse/masse en fonction du poids moléculaire du copolymère.
Dans le cadre de la présente invention, on préférera les copolymères triblocs SEBS, SEPS ou SEEPS ayant une teneur en styrène comprise entre 25 et 45 % en poids par rapport au poids dudit copolymère SEBS, SEPS ou SEEPS.
Selon un mode préféré de réalisation, la composition comprend un seul copolymère tribloc du type ABA, et plus préférentiellement un seul copolymère bloc élastomérique.
De façon générale, la quantité de copolymères dans la composition finale pourra être comprise entre 5 et 20 % en poids, de préférence entre 7 et 15 % en poids, rapportée au poids total de la composition.
Les résines Les résines mises en œuvre dans la composition selon invention sont des résines hydrocarbonées aromatiques, c'est-à-dire à base de monomères aromatiques uniquement. Elles se distinguent des résines aliphatiques, à base de monomères aliphatiques uniquement, ou des résines aliphatiques/aromatiques à base de monomères aliphatiques et aromatiques. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, il semble que ces résines présentent une bonne solubilité dans le bloc A des copolymères ABA et renforcent ce bloc styrène, ce qui améliore la cohésion de la matrice élastomérique finale obtenue.
Il a en effet été découvert que l'utilisation d'une résine aromatique présente au sein de la composition en une quantité pondérale prédéterminée, permet un relargage de metformine amélioré par rapport au pansement ne contenant pas ladite résine. Ceci était particulièrement inattendu dans la mesure où la résine apporte de la cohésion à la matrice élastomérique. On s'attendait donc a priori à ce que la metformine se trouve emprisonnée dans la matrice élastomérique par l'ajout d'une telle résine. Or, au contraire, la résine facilite et améliore le relargage de la metformine. Ceci peut présenter un avantage économique puisqu'il est possible d'utiliser une quantité moindre de metformine, composé relativement onéreux, dans la composition, pour une même quantité relarguée. Aussi, le profil de libération de la metformine prolongé est plus intéressant.
En particulier, le monomère aromatique est l'alpha-méthyl styrène. Ainsi, selon un mode de réalisation particulièrement préférentiel, la résine hydrocarbonée aromatique est choisie parmi les résines d'homopolymères et copolymères d'alpha-méthyl-styrène.
Parmi les résines aromatiques testées, un certain nombre d'entre elles ne donnaient pas entière satisfaction. En effet, certains grades de résine, du fait de leur point de ramolissement élevé, nécessitent d'être chauffées à des températures élevées (au-delà de 140°C) pour réaliser la composition de l'invention. En travaillant à de telles températures, il existe un risque d'évaporation du plastifiant. Lorsque l'on ajoute des hydrocolloïdes (tels que la carboxymethylcellulose) ou des actifs dans la composition, ceux-ci risquent de se dégrader.
Ainsi, les résines mises en œuvre dans les compositions selon l'invention sont les résines de type alpha-méthyl styrène dont le point de ramollissement se situe entre 80 et 125°C, de préférence entre 90 et 110°C.
Le point de ramollissement est mesuré selon la norme ISO 4625 (méthode "Ring and
Bail"). De préférence, la résine selon l'invention est une résine alpha-méthyl styrène présentant un point de ramollissement situé entre 95 et 105°C ou entre 115 et 125°C ou une résine poly(styrène-co-alpha-méthyl styrène) présentant un point de ramollissement entre 95°C et 115°C.
Les résines préférentielles ci-dessus sont bien connues de l'homme du métier et disponibles commercialement, par exemple vendues sous les dénominations commerciales suivantes :
- Sylvares SA 100 et Sylvares SA 120 d'Arizona Chemical : résines alpha-méthyl styrène présentant un point de ramollissement situé entre 95 et 105°C ou entre 115 et 125°C respectivement,
- la résine Cleartack W90 ou Norsolène W90 de Cray Valley : résine poly(styrene-co- alpha-methylstyrene) présentant un point de ramollissement entre 85 et 95°C,
- les résines Kristalex 3100LV, Kristalex F100, Kristalex 3105SD et Kristalex F115 d'Eastman : résines poly(styrene-co-alpha-methylstyrene) présentant un point de ramollissement de 100°C, ou entre 96 et 104°C ou de 105°C, ou entre 114 et 120°C respectivement.
Selon un mode préféré de réalisation, les compositions selon l'invention ne comprennent pas de résine autre que la alpha-méthyl styrène précédemment décrite, et en particulier, ne comprennent pas de résine tackifiante ou collante.
Dans le cadre de la présente invention, la résine est de préférence présente en une quantité de 0,5 à 15%, de préférence 2 à 10% en poids, rapportée au poids total de la composition.
Le plastifiant
Afin de réaliser des pansements interface, le mélange de copolymères et la résine présents dans la composition selon l'invention sont associés à un (ou plusieurs) composé(s) plastifiants.
Les plastifiants susceptibles d'être utilisés sont bien connus et destinés à améliorer les propriétés d'étirement, de souplesse, d'extrudabilité ou de mise en œuvre des copolymères. On pourra utiliser à cet effet un ou plusieurs plastifiants si nécessaire.
D'une façon générale, en tant que plastifiants, on préférera des composés liquides, compatibles avec la séquence centrale oléfine saturée des copolymères séquencés précités. Parmi les composés plastifiants susceptibles d'être utilisés à cet effet, on citera en particulier les huiles minérales plastifiantes.
Alternativement, on peut aussi utiliser des produits de synthèse à base de mélanges liquides d'hydrocarbures saturés comme par exemple les produits commercialisés par la société TOTAL sous la dénomination GEMSEAL® et en particulier le produit GEMSEAL® 60 qui est un mélange isoparaffinique issu d'une coupe pétrolière totalement hydrogénée.
Dans le cadre de la présente invention, on utilisera de préférence des huiles plastifiantes et en particulier des huiles minérales formées de composés de nature paraffinique ou naphténique, ou de leurs mélanges, dans des proportions variables.
Des huiles minérales plastifiantes particulièrement préférées sont formées de mélanges de composés de nature paraffinique et naphténique, et en particulier de tels mélanges dans lesquels la proportion de composés de nature paraffinique est majoritaire.
Parmi les huiles plastifiantes convenant particulièrement, on peut citer les produits commercialisés par la société SHELL sous les dénominations ONDINA et en particulier ONDINA 919 ou l'huile commercialisée par la société PETRO CANADA sous la référence
PURETOL 9D ou l'huile BLANDOL commercialisée par Sonneborn ou encore l'huile Pionier 2076P commercialisé par Hansen & Rosenthal.
Outre des huiles, le plastifiant peut comprendre de la vaseline. La vaseline mise en œuvre dans les compositions de l'invention est une vaseline conforme à la Pharmacopée Française disponible commercialement.
Dans le cadre de la présente invention, la vaseline est présente en une quantité de 1 à 30%, de préférence 5 à 25% en poids, rapportée au poids total de la composition.
Dans le cadre de la présente invention, le plastifiant est présent en une quantité de 50 à 80%, de préférence 60 à 70% en poids, rapportée au poids total de la composition.
De préférence, le plastifiant est constitué d'un mélange d'huile minérale et de vaseline, l'huile minérale étant présente en une quantité allant de 45 à 60% en poids rapporté au poids total de la composition, la vaseline étant présente en une quantité allant de 5 à 20% en poids rapporté au poids total de la composition.
Metformine
La metformine est un antidiabétique oral de la famille des biguanides normoglycémiants utilisé dans le traitement du diabète de type 2. Son rôle est de diminuer l'insulino-résistance de l'organisme intolérant aux glucides et de diminuer la néoglucogenèse hépatique. Le mode d'administration de la metformine est per os. La metformine est absorbée au niveau de l'intestin grêle, circule dans le sang de manière non fixée et est excrétée, inchangée, par les reins. Son mécanisme d'action est complexe et n'est pas à ce jour totalement élucidé. La metformine est un normoglycémiant : elle n'agit pas sur la sécrétion d'insuline, ni sur la sensibilité à l'insuline des tissus utilisateurs de glucose (muscles, tissus adipeux). La metformine a également un rôle dans l'inhibition de la néoglucogenèse, en inhibant la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale, et dans le transport membranaire du glucose (diminution de sa résorption intestinale). Il augmente également le relargage de Glucagon-like peptide-1, inhibe la voie du glucagon, augmente la production de lactates par les entérocytes.
Selon un mode préféré de réalisation, la metformine mise en œuvre se présente sous forme d'un chlorhydrate de metformine.
De préférence, la granulométrie de la metformine, lorsqu'elle est calculée selon le modèle optique de Fraunhoffer entre 0,375 μιη et 2000 μιη, mesurée au laser avec le module poudre sèche, répond aux caractéristiques suivantes :
- d50<300μm, de préférence d50<200μm
- d90<600μm, de préférence ά90<510μπι.
Préférentiellement, dans le cadre de la présente invention, la distribution granulométrique de la metformine est unimodale.
Dans le cadre de la présente invention, les quantités de metformine introduites dans les pansements sont de 0,5 à 15% en poids, de préférence 1 à 10% en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique.
Actif additionnel :
Outre la metformine, la composition selon la présente invention peut comprendre au moins un autre actif permettant d'induire ou d'accélérer la cicatrisation ou pouvant avoir un rôle favorable dans le traitement d'une plaie.
Parmi ces substances actives, on peut citer, en particulier, à titre d'exemples :
- les agents favorisant la cicatrisation tels que le rétinol, la vitamine A, la vitamine E, la N-Acétyl Hydroxyproline, les extraits de Centella Asiatica, la papaïne, la silicone, les huiles essentielles de thym, niaouli, romarin, sauge, l'acide hyaluronique, le sucrose octasulfate de potassium, le sucralfate, l'allantoïne; - les agents antibactériens tels que les sels ou complexes d'argent (tels les sulfates d'argent, les nitrates d'argent, les sulfamides d'argent ou encore les zéolites à base d'argent), les sels de zinc ou de cuivre, le métronidazole, la néomycine, les pénicillines, l'acide clavulanique, les tétracyclines, la mynocycline, la chlorotétracycline, les aminoglycosides, l'amikacine, la gentamicine, les probiotiques ;
- les antiseptiques tels que la chlorhexidine, le trichlosan, le biguanide, l'hexamidine, le thymol, le lugol, la povidone iodée, le chlorure de benzalkonium et de benzethonium ;
- les anti-douleurs tels que le paracétamol, la codéine, le dextropropoxyphène, le tramadol, la morphine et ses dérivés, les corticoïdes et leurs dérivés ;
- les anesthésiques locaux tels que la lidocaïne, la benzocaïne, la dibucaïne, le chlorhydrate de pramoxine, la bupivacaïne, la mépivacaïne, la prilocaïne, l'étidocaïne ;
- les anti-inflammatoires comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'aspirine ou acide acétylsalicylique, l'ibuprofène, le kétoprofène, le flurbiprofène, le diclofenac, l'acéclophénac, le kétorolac, le méloxicam, le piroxicam, le ténoxicam, le naproxène, l'indométacine, le naproxcinod, le nimésulid, le célécoxib, l'étoricoxib, le parécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, la phénylbutazone, l'acide niflumique, l'acide méfénamique;
Bien entendu, la composition selon l'invention peut aussi comprendre un ou plusieurs autres composés connus pour leur action dans la phase de détersion comme par exemple :
- des enzymes ;
- l'urée.
De préférence, l'agent favorisant la cicatrisation est choisi parmi les agents favorisant la cicatrisation le rétinol, la vitamine A, la vitamine E, la N-Acétyl Hydroxyproline, les extraits de Centella Asiatica, la papaïne, la silicone, les huiles essentielles de thym, niaouli, romarin, sauge, l'acide hyaluronique, le sucrose octasulfate de potassium, le sucralfate, l'allantoïne.
La composition selon l'invention comprend 0,1 à 15% d'actif additionnel, de préférence 1 à 10% en poids, rapporté au poids total de la composition. Hvdrocolloïde
Selon un mode de réalisation de l'invention particulièrement préféré dans le cadre de la réalisation de pansements interface autoportés, avec support ou avec armature pour la cicatrisation des plaies, les compositions selon l'invention comprennent des particules hydrophiles d'un hydrocolloïde (ou particules d'hydrocolloïde). Ces particules permettent en effet le retrait indolore d'un pansement interface et le maintien d'un milieu humide au niveau de la plaie afin de favoriser la cicatrisation.
A cet effet, une quantité faible de particules hydrophiles d'un hydrocolloïde est ainsi soit disposée en surface de la matrice élastomérique une fois celle-ci formée soit, de préférence, dispersée de façon homogène au sein de la composition selon l'invention.
Par « hydrocolloïde » ou « particules d'hydrocolloïde », on entend désigner ici tout composé habituellement utilisé par l'homme de l'art pour son aptitude à absorber les liquides aqueux tels que l'eau, le sérum physiologique ou les exsudais d'une plaie.
Comme hydrocolloïdes appropriés, on peut citer par exemple la pectine, les alginates, les gommes végétales naturelles comme en particulier la gomme de Karaya, les dérivés de cellulose tels que les carboxyméthylcelluloses et leurs sels de métal alcalin tels que le sodium ou le calcium, ainsi que les polymères synthétiques à base de sels de l'acide acrylique, connus sous l'appellation "superabsorbants", comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA Specialty Chemicals sous la dénomination SALCARE SC91 ainsi que les mélanges de ces composés.
Certains de ces superabsorbants qualifiés de « microcolloïdes » car ils présentent une taille de particules inférieure à 10 micromètres peuvent bien entendu être également utilisés.
Les hydrocolloïdes préférés dans le cadre de la présente invention sont les sels de métal alcalin de la carboxyméthylcellulose, et en particulier la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC).
La taille des particules d'hydrocolloïde est généralement comprise entre 50 et 100 microns, avantageusement de l'ordre de 80 microns.
D'une façon générale, la quantité de particules d'hydrocolloïde incorporées dans la composition selon l'invention sera avantageusement inférieure ou égale à 25 % en poids, avantageusement de l'ordre de 2 à 20 % en poids, de préférence de 5 à 18 % en poids, de préférence encore de 10 à 15 % en poids, rapportée au poids total de ladite composition.
Si les particules d'hydrocolloïde sont disposées en surface de la matrice élastomérique un fois celle-ci formée, leur quantité sera de préférence de l'ordre de 1 à 10 % et plus particulièrement de 2 à 5 % en poids, rapportée au poids total de ladite matrice élastomérique.
Le choix d'une quantité de particules d'hydrocolloïde comprise dans ces plages de valeurs est importante pour la réalisation d'un pansement interface, et en particulier un pansement interface autoporté aéré, afin d'éviter que la gélification de la composition n'entraine la fermeture des trous traversants lors de l'absorption des exsudais. Résine tackifiante
La composition selon l'invention peut également comprendre au moins une résine tackifiante pour leur conférer un caractère adhésif facilitant leur positionnement sur la plaie.
Les résines tackifiantes pouvant optionnellement être mises en oeuvre dans la composition des selon l'invention sont choisies notamment parmi les polyisobutylènes à bas poids moléculaire. De façon générale, on préfère l'utilisation de résines hydrogénées telles que les résines Escorez® de la série 5000, et encore plus préférentiellement, la résine Escorez 5380®. Antioxydants
La composition selon l'invention peut également comprendre des agents antioxydants. Par « agents antioxydants », on entend désigner ici les composés couramment employés par l'homme de l'art pour assurer la stabilité des composés entrant dans la formulation des compositions, en particulier vis-à-vis de l'oxygène, la chaleur, l'ozone ou les rayonnements ultra- violets.
Comme exemples d'agents antioxydants appropriés, on peut citer notamment les antioxydants phénoliques comme en particulier les produits commercialisés par la société BASF sous les dénominations IRGANOX® 1010, IRGANOX® 565, IRGANOX® 1076.
D'une façon générale ces agents antioxydants pourront être utilisés seuls ou en association en une quantité de l'ordre de 0,05 à 1 % en poids, de préférence de 0,05 à 0,2 % en poids, rapportée au poids total de la composition.
Dans le cadre de la présente invention, on préférera l'utilisation du produit
IRGANOX 1010 en une quantité comprise entre 0,05 et 0 ,2 % en poids, rapportée au poids total de la composition.
Adjuvant
A titre d'adjuvants susceptibles d'être utilisés dans les compositions selon l'invention, on peut citer des composés connus pour favoriser le relargage des agents actifs, comme par exemple les produits Montanox® 80 ou Sepinov® EMT 10 (copolymère du sel de l'acide 2- méthyl-2[(l-oxo-2-propényl)amino]-l-propanesulfonique et de l'ester 2-hydroxyéthyle de l'acide propénoïque ou du mélange de 2-octyl-l-dodecanol, de D-xylopyranoside, de 2- octyldodécyl et de polyéthylèneglycol 30 dipolyhydroxystéarate) qui sont couramment utilisés dans les produits URGOTUL qui incorporent des agents actifs. Ces adjuvants pourront être utilisés en une quantité de l'ordre de 0,01 à 10% en poids, de préférence 0,05 à 5% en poids, par rapport au poids total de la matrice élastomérique.
Bien évidemment les modes de réalisation particuliers qui viennent d'être décrits peuvent être mis en œuvre séparément ou selon l'une quelconque de leurs combinaisons.
Les compositions selon l'invention permettent en particulier de réaliser des pansements interface autoportés ou des pansements interface présentant une armature ou un support.
Dans le cadre de la réalisation d'un pansement interface, on préférera l'utilisation d'une composition qui comprend des composés (copolymères, huile minérale, vaseline, antioxydant et hydrocolloïdes) de même nature que, ou identiques à, ceux utilisés dans le produit URGOTUL®.
Matrice élastomérique
Afin de réaliser un pansement, les compositions selon l'invention seront formées en couche mince, avec des trous traversants, disposés de préférence de façon répartie dans ladite couche pour former une matrice élastomérique.
L'invention a ainsi pour objet, selon un autre aspect, une matrice élastomérique obtenue à partir d'une composition selon l'invention telle que décrite précédemment.
Les trous traversants peuvent être réalisés par perforation ou poinçonnage d'une composition selon l'invention préalablement formée en couche mince, seule ou associée à un support provisoire ou à un film protecteur habituellement utilisé pour la fabrication de pansement, ou bien encore par une enduction tramée sur un support provisoire.
Alternativement, les matrices polymériques conformes à l'invention peuvent être fabriquées par coulage à chaud d'une composition telle que décrite précédemment sur une plaque gravée avec le motif retenu pour former des trous traversants, suivi d'un refroidissement et d'un démoulage.
D'une façon générale, les matrices polymériques conformes à l'invention présenteront une épaisseur comprise entre 0,4 mm et 2 mm, de préférence entre 0,5 mm et 1 mm, de préférence encore de l'ordre de 0,6 à 0,7 mm.
Les trous traversants peuvent être de géométrie quelconque et présenteront par exemple une section transversale circulaire, rectangulaire, trapézoïdale ou carrée.
Leur surface sera généralement comprise entre 1 et 7 mm2. Ces trous seront répartis, de préférence de façon régulière, avec une densité telle que la surface totale des trous représente entre 20 et 70 , et de préférence entre 30 et 60 % de la surface totale du pansement.
Selon un mode de réalisation préféré, la matrice polymérique, lorsqu'elle est mise en œuvre dans un pansement interface, de préférence autoporté, se présente sous la forme d'un filet aéré (ou grille) de préférence de maille carrée présentant :
- une épaisseur du filet comprise entre 0,4 et 2 mm ;
- une « largeur de fil » (largeur de l'espace entre deux trous consécutifs) comprise entre 1 et 10 mm, et de préférence entre 1 et 5 mm ;
- un grammage compris entre 200 et 1700 g/m2, et de préférence compris entre
300 et 800 g/m2.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, une telle matrice élastomérique se présentera sous la forme d'un filet aéré à maille carrée présentant :
- une épaisseur du filet de 750 microns environ ;
- une largeur de fil (ou taille de maille) de l'ordre de 0,8 mm ;
- un grammage de l'ordre de 390 g/m2.
Pour la réalisation de telles matrices élastomériques, on pourra se référer pour plus de détails à la demande de brevet FR 2 936 158.
II peut également être envisagé d'utiliser cette matrice élastomérique pour enduire une armature ou un support.
Les techniques de fabrication d'un pansement interface avec armature ou avec support sont aussi bien connues de l'homme de l'art et on pourra par exemple se référer aux procédés décrits dans les demandes de brevet WO 00 16725 et FR 2 936 159 ou WO 2015/018720.
Selon un mode préféré de réalisation, les matrices élastomériques obtenues au moyen des compositions selon l'invention ne sont pas collantes, c'est-à-dire présentent un pouvoir adhésif sur peau, selon la méthode EN 1939, inférieur à 40 cN/cm, et préférence inférieur à 35 cN/cm. Un échantillon de support de 20 mm de large et 150 mm de long est posé sur l'avant- bras. Au bout de 10 minutes, on mesure le pouvoir adhésif avec un dynamomètre à une vitesse de traction de 900 mm/min avec un angle de 90°.
Pansement
L'invention a ainsi pour objet, selon un mode préféré de réalisation, un pansement interface caractérisé en ce qu'il comprend une matrice élastomérique précédemment décrite. Selon un mode de réalisation alternatif, la présente demande vise à couvrir un pansement interface autoporté comprenant une matrice élastomérique se présentant sous la forme d'une couche mince possédant des trous traversants pour laisser passer les exsudais, obtenue à partir d'une composition comprenant :
- 5 à 20% d'au moins un copolymère tribloc du type styrène - oléfine saturée - styrène,
- 50 à 80% en poids d'au moins un plastifiant,
- 0,5 à 15% d'au moins une résine de type alpha-méthyl styrène dont le point de ramollissement se situe entre 80 et 125°C, de préférence entre 90 et 110°C,
-0,1 à 15% d'au moins de metformine
les pourcentages étant rapportés au poids total de la composition.
De préférence, le pansement interface selon la présente invention n'adhère pas aux gants en latex. Pour ce faire, la composition peut de préférence comprendre :
- pour 100 parties en poids d'un mélange P de 2 copolymères tribloc spécifiques du type styrène - oléfine saturée - styrène, un premier qui présente une viscosité comprise entre
0,01 et 1 Pa.s telle que mesurée dans une solution à 5 % (masse/masse) dans le toluène et un second qui présente une viscosité comprise entre 0 ,01 et 0,5 Pa.s telle que mesurée dans une solution à 15 % (masse/masse) dans le toluène ;
- de 300 à 1000 parties en poids d'un plastifiant H, de préférence une huile plastifiante ; et
- de 90 à 600 parties en poids de vaseline V ;
étant en outre précisé que :
- la quantité totale, représentée par P+H+V, de mélange d'élastomères, du plastifiant et de la vaseline est comprise entre 490 et 1700 parties en poids ;
- le rapport entre la quantité totale du mélange d'élastomères, du plastifiant et de la vaseline et la quantité de vaseline, représenté par P+H+V/V, est inférieur à 11 ;
ledit mélange de 2 copolymères comprend au moins 20 % en poids du premier copolymère,
la composition comprenant en outre de 0,5 à 15 % en poids d'une résine de type alpha- méthyl styrène dont le point de ramollissement se situe entre 80 et 125°C, de préférence entre 90 et 110°C, et 0,1 à 15% en poids de metformine,
les pourcentages étant rapportés au poids total de la composition. Afin de protéger la composition de l'environnement extérieur, le pansement interface pourra être recouvert, de préférence sur chacune de ses faces, par un film protecteur provisoire qui sera retiré avant usage par l'utilisateur.
Afin de faciliter encore la manipulation du pansement interface, en particulier s'il est autoporté, on pourra substituer ces deux films protecteurs provisoires par un protecteur unique tel que décrit dans la demande de brevet WO 2008 / 145 884 ou dans la demande de brevet WO2015/018720 dont la structure particulière facilite l'application du pansement sur la plaie.
Figure
La figure est une représentation graphique des profils de dissolution, évalués en pourcentage de metformine relarguée par rapport à la quantité contenue dans la masse à partir des pansements décrits de l'exemple 1 et à l'exemple 4.
La présente invention est illustrée dans les exemples non limitatifs présentés ci-après.
EXEMPLES
Préparation des compositions
Les compositions des exemples 1 à 4 ont été élaborées à l'aide des constituants suivants dans les proportions, exprimées en pourcentage en poids, mentionnées dans le tableau 1 ci-dessous.
Elastomère : copolymère séquencé de poly (styrène-éthylène-butylène- styrène) (en abrégé SEBS) :
- KRATON® G 1651 ou Kraton G 1654 ES
Plastifiant : huile minérale Pionier 2076P commercialisée par Hansen & Rosenthal
Vaseline : vaseline Codex A commercialisée par la société AIGLON
Antioxydant : IRGANOX 1010 commercialisé par la société BASF
Hydrocolloïde : Carboxyméthylcellulose sodique CMC BLANOSE® 7H4XF commercialisée par la société ASHLAND,
Résines : Sylvares SA 100, résine alpha- méthyl styrène présentant un point de ramollissement situé entre 95 et 105°C, commercialisée par Arizona Chemical
Actif : Metformine de IPCA Fabrication de la composition
La carboxymethylcellulose, la metformine et le SEPINOV EMT 10 sont prémélangées et tamisées à 400 μιη.
La vaseline et l'huile sont introduites dans un malaxeur à une température de consigne de 90°C, à une vitesse de 60 à 70 rotations par minute (rpm), puis on introduit les poudres de carboxymethylcellulose, de SEPINOV EMT 10 et de metformine tamisées. On malaxe pendant 5 minutes.
La température de consigne est augmentée à 140°C. On introduit alors l'élastomère et antioxydant. On malaxe pendant 45 minutes (jusqu'à l'obtention d'un mélange lisse et homogène). La résine est introduite 15 minutes avant la fin.
On a ensuite laissé refroidir, puis on a vidangé le mélangeur.
Les compositions ainsi obtenues ont été enduites sur une trame (marquisette 601 commercialisée par la société MDB Texinov) selon les procédés décrits dans les demandes de brevet WO 00 16725 et FR 2 936 159 ou WO 2015/018720
Méthode de mesure du relargage de metformine:
Mode opératoire du test de dissolution :
Cinétique de libération de metformine et de sucrose octasulfate de potassium par la méthode du dissolutest dans les conditions suivantes :
-Appareil 6 selon USP, équipé de cylindres rotatifs
-Vitesse d'agitation : 60 RPM
-Température du milieu : 32,0°C + 0,5°C
-Milieu :
Sérum physiologique
-Volume du milieu : 1000 mL
-Prélèvement de milieu à TOh, 4h, 7h, 24h, 48h et 72h,
-Surface des pansements : 100 cm2
Les pansements sont pesés avant d'être placés sur les cylindres.
Les résultats sont exprimés en % de metformine ou de sucrose octasulfate de potassium libéré en tenant compte de la quantité théorique de metformine ou de sucrose octasulfate de potassium dans chaque pansement soit :
Masse réelle du pansement x teneur en metformine ou en sucrose octasulfate de potassium . La quantité de metformine ou de sucrose octasulfate de potassium de chaque prélèvement est déterminée par :
HPLC/UV APPAREILLAGES
Colonne Luna SCX 5 μπι - 100 Â - 100 mm x 4,6 mm, réf. Phenomenex 00D-4398-
E0,
Système HPLC muni d'un détecteur UV, d'un passeur d'échantillons et d'un four à colonne,
REACTIFS
Dihydrogénophosphate d'ammonium pour analyse. Par ex : réf. VWR 21305.290 ou équivalent,
Acétonitrile bas UV pour analyse. Par ex : réf. VWR 20048.290 ou équivalent, Chlorure de sodium pour analyse. Par ex : réf. VWR 27810.295 ou équivalent,
Eau ultra pure.
SUBSTANCE DE REFERENCE
Metformine hydrochloride de référence secondaire conservé dans un flacon fermé stocké en armoire à dessiccation.
Sucrose octasulfate de potassium de référence secondaire conservé dans un flacon fermé stocké en armoire à dessiccation
SOLUTIONS / ECHANTILLONS A PREPARER
Phase mobile
La phase mobile est une solution de dihydrogénophosphate d'ammonium à 17 g/L à laquelle sont ajoutés 2% d' acétonitrile.
Solutions essai
Précaution préliminaire : le sérum physiologique utilisé lors de l'analyse sera préalablement thermostaté à 32°C.
CONDITIONS OPERATOIRES Tableau 1 : Conditions chromatographiques
Figure imgf000020_0001
Report des résultats
Tous les résultats seront reportés dans des tableaux récapitulatifs tels que ceux décrits précédemment, on trace ensuite la cinétique de relargage de la metformine en fonction du temps (exprimé en heures).
Exemples 1 à 4
Ex.l Ex. 2 Ex.3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6
Réf. commerciale % poids
SEBS (Kraton G 1651 ES de
4,9 4,9 4,9 4,9
Kraton Polymer)
SEBS (Kraton G 1654 ES de 6,0 6,0 Kraton Polymer)
Huile minérale blanche (Pionier 62,4 52,8
69,8 67,8 60,2 49,8
2076P)
Carboxymethyl cellulose de 14,0 14,0 sodium (CMC Blanose 7H4XF de 15,0 15,0 15,0 15,0
Aschland)
Tetrakis3-(3,5-di-tert-butyl-4- 0,12 0,12 hydroxyphenyl)propionate de
0,2 0,2 0,2 0,2
pentacrythitol (Irganox 1010 de
BASF)
Vaseline (Vaseline Codex A de 5,0 5,0
5,0 5,0 5,0 5,0
Synteal)
résine alpha méthyl- styrène 0 9,6 présentant un point de
0 2,0 9,6 20
ramollissement situé entre 95 et
105°C Sylvares SA 100
copolymère du sel de l'acide 2- 5,0 5,0 méthyl-2[(l-oxo-2- propényl)amino] - 1 - propanesulfonique et de l'ester 2- 0,1 0,1 0,1 0,1
hydroxyéthyle de l'acide
propénoïque (Sepinov EMT 10 de
SEPPIC)
Metformine IPCA 5,0 5,0 5,0 5,0
Sucrose octasulfate de potassium 7,5 7,5 Euticals
marquisette 601 601 601 601 601 601 Tableau 3 : relargage de metformine en pourcentage libéré par rapport à la quantité contenue dans la masse
Figure imgf000022_0001
On constate donc qu'à 2% et 9,6% en poids, la résine alpha méthyl-styrène permet d'augmenter le pourcentage de metformine libérée. Lorsque l'on met 20% de ladite résine, nous retrouvons à peu près les mêmes proportions de metformine relarguée que lorsque la composition ne comprend pas de résine.
Pour les maquettes des exemples 5 et 6 contenant du sucrose octasulfate de potassium, aucune différence de relargage n'est constatée lorsque l'on ajoute de la résine alpha méthyl styrène.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant:
- 5 à 20% en poids d'au moins un copolymère tribloc du type ABA, comportant deux blocs terminaux thermoplastiques A styrène et une séquence centrale élastomère B qui est une oléfine saturée ou d'un mélange de copolymères tribloc du type ABA, comportant deux blocs terminaux thermoplastiques A styrène et une séquence centrale élastomère B qui est une oléfine saturée, rapporté au poids total de la composition
- 50 à 80% en poids d'au moins un plastifiant,
- 0,5 à 15% en poids d'une résine alpha méthyl- styrène dont le point de ramollissement situé entre 80 et 125°C, de préférence entre 90 et 110°C
- 0,1 à 15% de metformine
les pourcentages étant rapportés au poids total de la composition.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le plastifiant est constitué d'un mélange d'huile minérale et de vaseline.
3. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend des particules d' hydrocolloïde en une quantité inférieure ou égale à 25 % en poids, rapportée au poids total de la composition.
4. Matrice élastomérique, caractérisée en ce qu'elle est obtenue à partir d'une composition selon l'une des revendications 1 à 3, de préférence par formation d'une couche mince et compression, ou par coulage à chaud de ladite composition sur un support ou une trame.
5. Matrice élastomérique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend une armature ou un support, ou en ce qu'elle est autoportée.
6. Matrice élastomérique autoportée selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comporte des trous traversants.
7. Matrice élastomérique autoportée selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un filet aéré dont la taille de maille est de l'ordre de 4mm2, l'épaisseur de l'ordre de 800 microns et le grammage de l'ordre de 400 g/m2.
8. Pansement interface, caractérisé en ce qu'il comprend une matrice élastomérique selon l'une des revendications 5 à 7.
9. Utilisation d'une résine de type alpha-méthyl styrène pour favoriser le relargage de metformine dans une composition, en particulier mise en œuvre dans un pansement.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la résine de type alpha-méthyl styrène présente un point de ramollissement situé entre 80 et 125°C, de préférence entre 90 et 110°C.
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