WO2019011658A1 - Adapter zur verwendung mit einem probenhalter sowie verfahren zum anordnen einer probe in einem detektionsstrahlengang eines mikroskops - Google Patents

Adapter zur verwendung mit einem probenhalter sowie verfahren zum anordnen einer probe in einem detektionsstrahlengang eines mikroskops Download PDF

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WO2019011658A1
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microscope
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Ralph Lange
Rebecca ELSÄSSER
Harald Schadwinkel
Emmanuel G. REYNAUD
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Carl Zeiss Microscopy GmbH
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Carl Zeiss Microscopy GmbH
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    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B21/00—Microscopes
    • G02B21/24—Base structure
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
    • G01N21/13—Moving of cuvettes or solid samples to or from the investigating station
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B21/00—Microscopes
    • G02B21/34—Microscope slides, e.g. mounting specimens on microscope slides

Definitions

  • Adapter for use with a sample holder and method for placing a sample in a detection beam path of a microscope
  • the invention relates to a possibility for introducing large samples into a sample chamber or a sample chamber and observing large samples with a microscope
  • Modern light-sheet microscopes are suitable for the examination of small samples with a diameter of max. 5 mm developed.
  • the samples are in a medium, e.g. B. in agarose, embedded and guided in a cannula of the sample holder and held.
  • a sample to be examined is inserted with the sample holder directly into the sample chamber by means of a sample manipulator.
  • the sample holder is attached to the sample manipulator.
  • Insert insertion opening of the sample chamber is very complicated as long as the sample chamber is in the microscope.
  • the invention has for its object to propose a way by which even large samples by means of a microscope, in particular by means of a light-sheet microscope, can be observed.
  • the object is achieved according to the claims by proposing a possibility to deposit the sample in the sample chamber in a predetermined manner and position. Thereafter, the sample chamber is placed in the microscope. The sample is taken directly or indirectly and can be manipulated, for example, positioned and moved according to the requirements of the microscopy process.
  • Dependent claims indicate advantageous developments.
  • the essence of the invention is a sample holder in a predefined
  • the sample chamber Positioning, so at a defined location and with a defined orientation of the sample holder and thus also a sample held by the sample holder - to arrange relative to the sample chamber. Since the sample chamber in turn is arranged in a known positioning to an illumination beam path and a detection beam path of a microscope or can be arranged, are the
  • Illumination beam path and positioned to the detection beam path or positionable.
  • the positioning of the sample is achieved according to the invention by an interaction of several coordinated technical elements.
  • These technical elements are in particular a coupling piece or adapter with two coupling points, a sample holder with a coupling structure and a sample chamber with at least one sample holder support.
  • a manipulation of the sample with regard to its current positioning can According to the invention carried out by means of a sample manipulator having a coupling structure.
  • the coupling piece which is also referred to below as an adapter, has at least one support area, which serves for reproducible positional alignment of the adapter in an assembled state. When mounted, the support area is in a
  • Adapter holder serving and trained accordingly sample holder support a sample chamber inserted or inserted.
  • the adapter is provided on a in the assembled state of the adapter advantageously the sample chamber side facing the adapter with a first coupling point. This serves for releasable mechanical connection with a coupling structure of the sample holder.
  • the adapter has a second coupling point for detachable connection to a coupling structure of the sample manipulator on a side of the adapter opposite the first coupling point.
  • the second coupling point is therefore located on a in the assembled state of the adapter advantageously the sample chamber side facing away from the adapter.
  • the said orientations of the coupling points are functionally advantageous.
  • the respective coupling structures may comprise the adapter in regions, so that in the assembled state, in addition to a connection with the first or second coupling point, an additional contact with the side of the adapter opposite a respective coupling point is present.
  • the coupling structure of the sample manipulator can be designed as a gripper, which acts on the second coupling point or releases it again.
  • the coupling structure may also be designed as an electromagnet and / or as a structure that is functionally compatible with the second coupling point, that is, in terms of its dimensions and shape.
  • Positioning be provided, by the effect of a desired positioning in the sample holder support is achieved.
  • Such positioning elements are, for example, asymmetrically shaped and / or asymmetrically arranged elevations and / or depressions, which correspond to correspondingly shaped and / or arranged structures of the sample holder support.
  • the support area or the support areas may have shapes and dimensions which, in cooperation with correspondingly shaped and / or arranged
  • Sample holder supports allow only a predetermined positioning of the adapter.
  • Each of the support areas can be peripherally located on the, for example, elongated, adapter and, for example, have a flat and / or hardened or coated surface.
  • side surfaces and / or end faces of the support areas can be made very precisely, hardened and / or coated.
  • the support area or the bearing areas of the adapter can also be circular or circular sectors in further embodiments.
  • the sample chamber has at least one sample holder support. This is for example a groove and / or a differently shaped recess of the sample chamber.
  • Sample holder support can also be formed in other embodiments by elevations and / or profiles of an edge, in particular of the upper edge, of the sample chamber and be designed, for example, as counterparts to the positioning elements and / or the at least one support region of the adapter.
  • the sample holder is designed to receive and hold the sample.
  • this may include a sample table or sample cage, a carrier section and the
  • the sample holder has a coupling piece, which is preferably shaped to match the sample holder support.
  • the coupling piece or the adapter is advantageously detachably connected to the sample holder.
  • the carrier section connects the sample table with the coupling structure.
  • the support portion is formed bent or bent and attached only to one side of the sample table.
  • the carrier section is arranged laterally to the sample table or has at least one vertical slot through which, for example, an overview image of the sample can be received.
  • a releasable connection takes place in particular mechanically, for example by means of corresponding non-positive or positive connections.
  • Soluble in the context of the invention are also compounds due to the effect of magnetic fields.
  • Lichtblattmikroskopie be known sample chamber, which is additionally equipped with at least one sample holder support. For example, it has a window for irradiating an illumination radiation along an illumination beam path.
  • the illumination radiation is preferably formed in a known manner to a dynamic or static light sheet.
  • the light sheet is formed in the interior of the sample chamber. It is advantageous to have another window through which a detection beam path can pass.
  • the windows allow each other orthogonal courses of illumination beam path and detection beam path.
  • the sample chamber may have at least three windows. By two opposite windows, the light sheet by means of two along the
  • Illumination beam path of mutually facing lenses to be generated.
  • the object is further achieved by a method for arranging a sample in a detection beam path of a microscope.
  • the method comprises the steps of providing a sample chamber according to the invention and inserting a sample to be observed held on the sample holder into an interior of the sample chamber.
  • the sample holder is connected by means of its coupling structure with the first coupling point of the adapter or is connected thereto.
  • the adapter is detachably mounted with its support area in the sample holder support of the sample chamber. Due to the coordinated shapes and dimensions of
  • Sample holder support and receiving area, the sample holder and the sample are mounted in a predefined position.
  • the adapter is connected by means of the second coupling point of the adapter and a coupling structure of a sample manipulator with this sample manipulator.
  • the adapter is then movable together with the sample holder and the sample, optionally after removal of the adapter from the assembled state, by means of the sample manipulator and is, for example, under execution of control commands of a control unit in the
  • the sample holder with adapter is equipped with the sample and inserted into the sample chamber.
  • a gripper allows, preferably automated, recording and fixing of the adapter in the sample holder support.
  • the gripper connects to the rest of the sample manipulator.
  • the gripper can be controlled by means of a gripper drive of the sample manipulator and allows a controlled movement of the sample holder, for example, horizontal and / or vertical movements and rotations and / or inclinations.
  • sample holders can be used in different variants, as required by the sample, without having to change the other elements of the microscope.
  • samples for example samples with a diameter of more than 5 mm, are introduced into the sample holder and this is inserted into the sample chamber.
  • Coupling piece requires that the position and orientation of the sample holder used are given.
  • the sample chamber is advantageously partially or completely removed from the position in the microscope at which it is to be arranged for the purpose of observation by means of the microscope. The sample chamber is then inserted into the microscope and the observation process can begin.
  • the gripper grips the coupling piece and lifts the sample holder out of the sample holder support so far that the sample holder can be moved freely.
  • grippers and sample holders move, so that the sample can be delivered to a desired observation position, for example a focal plane of a detection optical system of the microscope.
  • Sample area can be used.
  • a sample is deposited on the sample table of the sample holder.
  • the sample holder is connected to the adapter and inserted into the sample chamber in a loading direction.
  • the adapter with its at least one support area in at least one sample holder support the
  • the support section faces a lighting objective. Illumination of the specimen by means of the illumination objective is only possible if the support section extends outside the illumination beam path or in the region of the illumination beam path an opening, for example a vertical one extending slot, has.
  • An overview image can be taken of the sample arranged in the loading direction in the sample chamber. Additionally or alternatively, with at least one of the objectives of the illumination beam path, the sample can be illuminated or illuminated with a light sheet.
  • the adapter may already be contacted by the sample manipulator and coupled to it.
  • the adapter is connected to the sample manipulator, if this has not yet been done.
  • the drive of the sample manipulator is controlled by means of the control unit and the sample holder is raised and, for example, rotated by 90 ° in a working direction. In the working direction, the combination of sample holder and adapter in a corresponding to the sample chamber existing
  • Sample holder support inserted or held by the sample manipulator.
  • the sample can be illuminated by all the illumination lenses with a light sheet and by means of a
  • work direction also includes
  • Sample chamber in the microscope safely and automatically grasped by the sample manipulator and can be moved. No additional manual operations are required to connect the sample holder or adapter and sample manipulator.
  • a major advantage of the invention is that, despite a significant
  • Interfaces can be maintained.
  • Fig. 1 shows a first embodiment of a coupling piece according to the invention
  • FIG. 2 shows a first embodiment of a sample chamber according to the invention
  • FIG. 3 shows a second embodiment of a sample chamber according to the invention
  • FIG. 4 shows a first embodiment of a sample manipulator with an open gripper
  • FIG. 5 shows the first embodiment of the sample gripper with closed gripper.
  • 6 shows a first embodiment of a sample holder according to the invention
  • FIG. 7 shows a second embodiment of a sample holder according to the invention.
  • Fig. 9 is a equipped with a sample holder and a sample according to the invention
  • FIG. 10 shows an embodiment of a sample chamber with sample holder, adapter and
  • FIG. 11 is a sectional view of a light-sheet microscope with inserted sample chamber and sample manipulator in coupling position;
  • FIG. 13 is a schematic sectional view of a light-sheet microscope with illustrations of a coupling position and a loading position of the sample manipulator.
  • FIG. 14 shows a schematic representation of a sample chamber with sample holder, adapter and sample manipulator as well as exemplary movement dimensions.
  • FIG. 1 A schematically illustrated in Fig. 1 first embodiment of a
  • Coupling piece 1 or adapter 1 according to the invention has an elongate, flattened on both sides shape. At the end areas are on one side respectively
  • Support areas 2 available. These are located on a side surface of the adapter 1, which faces in a mounted state of the adapter 1 a sample chamber 3 (see Fig. 2, 8). On the same page is a first coupling point 1.1, which is in
  • Embodiment designed as a so-called dovetail guide.
  • Sample chamber 3 is remote, there is a second coupling point 1.2 in the form of an opening.
  • This can be designed as a blind hole or as a through hole.
  • the second coupling point 1.2 may in other embodiments, for example as
  • sample holder support 4 in the form of a respective groove or recess in two opposing walls of the sample chamber 3.
  • the walls of the sample chamber 3 have windows 5 and enclose a Interior 6 of the sample chamber 3.
  • connections 7 are present for the supply and / or discharge (see also Fig. 3) ,
  • sample chamber 3 shows a further embodiment of the sample chamber 3 with viewing windows 5 and terminals 7.
  • the upper edge of the sample chamber 3, the sample holder support 4 in the form of a recess into which a sample holder 8 engages with an adapter 1 detachably attached thereto or can intervene.
  • a sample manipulator 12 which has a gripper as a
  • Coupling structure 13 has. This serves to grasp and hold the sample holder 8. Dazu the sample manipulator 12 is detachably connected by means of the coupling structure 11 with the second coupling point 1.2 of the adapter 1. The sample manipulator 12, in particular the gripper, is controlled by means of a drive 17, which in turn is connected to a control unit 18 in a suitable connection for the transmission of control commands, movable.
  • the gripper (coupling structure 13) as part of the sample manipulator 12 is shown in Fig. 4 in an open state.
  • FIG. 5 shows the sample manipulator 12 with closed gripper.
  • FIG. 8 An embodiment of a sample holder 8 is shown in FIG.
  • the sample holder 8 holds the sample P on a sample table 9. It has a coupling piece 1, which is formed in this example as a flat bar.
  • the sample holder 8 may be formed in different variants for receiving different samples P.
  • a support section 10 between sample table 9 and coupling structure 11 is laterally connected to the sample table 9 and executed cranked or angled, so that the center of gravity of the sample holder 8 is below the coupling structure 11 and the sample holder 8 also hangs vertically with a sample P.
  • Embodiment a sample table 9, a support portion 10 and the coupling structure 11 of the sample holder 8 located thereon.
  • the coupling structure 11 is
  • the support portion 10 is vertical
  • Fig. 8 shows the sample chamber 3 with inserted sample holder 8 and with the
  • Sample holder 8 in contact gripper of the sample manipulator 12 in an enlarged detail view is inserted into the sample holder support 4, so that the sample holder 8 is held in a defined position relative to the sample chamber 3 in the interior 6 thereof.
  • the sample chamber 3 can be moved together with the sample holder 8, for example, inserted into a microscope 16 (see, for example, FIGS. 10, 11) or removed therefrom, as long as the sample manipulator 12 does not yet have the second one
  • Coupling point 1.2 (covered by sample manipulator 12) is connected. In the illustrated embodiment, a part of the located at the second coupling point 1.2 engages
  • the sample chamber 3 with the inserted sample holder 8 and the sample P are identical to the sample chamber 3 with the inserted sample holder 8 and the sample P.
  • FIG. 10 shows an embodiment of a sample chamber 3 with sample holder 8 (not shown), adapter 1 and sample manipulator 12 in a detection beam path 15 of a
  • Microscope 16 Along an illumination beam path 14 can be generated in the interior 6 of the sample chamber 3 a merely indicated light sheet 19.
  • the sample P is illuminated by the light sheet 19 in each case in one plane.
  • FIG. 11 shows a sectioned microscope 16 with inserted sample chamber 3.
  • Sample holder 8 with adapter 1 and sample P were equipped outside the microscope 16 and used as a unit in the microscope 16. There, the adapter 1 is contacted by the controlled in a coupling position 21 sample manipulator 12 and releasably connected thereto.
  • the sample holder 8 is shown in the working direction 23, a
  • the sample chamber 3 and objectives 20 of the microscope 16 can be seen.
  • the objectives 20 serve to produce the light sheet 19 in the interior 6 of the sample chamber 3.
  • FIG. 13 In a further sectional view of the microscope 16, a loading position 22 and the coupling position 21 of the sample manipulator 12 are shown (FIG. 13).
  • Exemplary dimensions of a sample P to be observed by means of the invention are shown in FIG. 14.
  • the dimensions given by way of example also indicate the possible distances by which a sample P can be controlled in a controlled manner by means of the sample manipulator 12 coupled to the second coupling point 1.2. Not shown are rotations about the longitudinal axis (z-axis).
  • the movements of the sample manipulator 12 and the resulting movements of the sample P are caused by the control unit 18 and optionally also monitored.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Adapter (1) zur Verwendung mit einem Probenhalter (8) eines Mikroskops (14) mit mindestens einem Auflagebereich (2) zur reproduzierbaren Lageausrichtung des Adapters (1) in einem montierten Zustand in einer Probenhalteraufnahme (4), mit einer ersten Koppelstelle (1.1) zur lösbaren Verbindung mit einer Koppelstruktur (11) eines Probenhalters (8) auf einer Seite des Adapters (1) und mit einer zweiten Koppelstelle (1.2) zur lösbaren Verbindung mit einer Koppelstruktur (13) eines Probenmanipulators (12) auf einer der ersten Koppelstelle (1.1) gegenüberliegenden Seite des Adapters (1). Die Erfindung betrifft weiterhin einen Probenhalter (8), eine Probenkammer (3), ein Mikroskop (16) und ein Verfahren zum Anordnen einer Probe (P) in einem Detektionsstrahlengang (15) eines Mikroskops (16).

Description

Adapter zur Verwendung mit einem Probenhalter sowie Verfahren zum Anordnen einer Probe in einem Detektionsstrahlengang eines Mikroskops
Die Erfindung betrifft eine Möglichkeit zum Einbringen großer Proben in einen Probenraum oder eine Probenkammer und Beobachten großer Proben mit einem Mikroskop,
insbesondere mit einem Lichtblattmikroskop.
Moderne Lichtblattmikroskope (Lichtblattmikroskope; engl, light sheet microscopy) sind für die Untersuchung von kleinen Proben mit einem Durchmesser von max. 5 mm entwickelt. Beispielsweise sind die Proben in einem Medium, z. B. in Agarose, eingebettet und in einer Kanüle des Probenhalters geführt und gehalten. Eine zu untersuchende Probe wird mit dem Probenhalter direkt mittels eines Probenmanipulators in die Probenkammer gesteckt Dazu wird der Probenhalter an dem Probenmanipulator befestigt.
Für große Proben ist diese Verfahrensweise nicht oder nur mit hohen Aufwand möglich und oftmals mit der Gefahr der Beschädigung der Probe verbunden. Aufgrund der Abmessungen der Probe lässt sich diese nicht mehr mittels des Probenmanipulators durch eine
Einführungsöffnung der Probenkammer einbringen. Außerdem ist ein Einbringen der Probe von außerhalb in die Probenkammer sehr kompliziert, solange sich die Probenkammer im Mikroskop befindet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde eine Möglichkeit vorzuschlagen, mittels der auch große Proben mittels eines Mikroskops, insbesondere mittels eines Lichtblattmikroskops, beobachtet werden können.
Die Aufgabe wird gemäß der Ansprüche gelöst, indem eine Möglichkeit vorgeschlagen wird, die Probe in der Probenkammer in einer vorbestimmten Weise und Position abzulegen. Danach wird die Probenkammer in das Mikroskop gebracht. Die Probe wird direkt oder indirekt ergriffen und kann entsprechend der Anforderungen des Mikroskopiervorgangs manipuliert, beispielsweise positioniert und bewegt werden. Abhängige Ansprüche geben vorteilhafte Weiterentwicklungen an.
Der Kern der Erfindung besteht darin, einen Probenhalter in einer vordefinierten
Positionierung, also an einem definierten Ort und mit einer definierten Ausrichtung des Probenhalters- und somit auch einer mittels des Probenhalters gehaltenen Probe - relativ zur Probenkammer anzuordnen. Da die Probenkammer ihrerseits in einer bekannten Positionierung zu einem Beleuchtungsstrahlengang und einem Detektionsstrahlengang eines Mikroskops angeordnet wird beziehungsweise angeordnet werden kann, sind der
Probenhalter und gegebenenfalls die Probe in eindeutiger Weise relativ zum
Beleuchtungsstrahlengang und zum Detektionsstrahlengang positioniert beziehungsweise positionierbar.
Die Positionierung der Probe wird erfindungsgemäß durch ein Zusammenwirken mehrerer aufeinander abgestimmter technischer Elemente erreicht. Diese technischen Elemente sind insbesondere ein Koppelstück oder Adapter mit zwei Koppelstellen, ein Probenhalter mit einer Koppelstruktur und eine Probenkammer mit mindestens einer Probenhalterauflage. Eine Manipulation der Probe hinsichtlich ihrer aktuellen Positionierung kann erfindungsgemäß mittels eines Probenmanipulators erfolgen, der eine Koppelstruktur aufweist.
Das Koppelstück, das nachfolgend auch als Adapter bezeichnet wird, weist mindestens einen Auflagebereich auf, der zur reproduzierbaren Lageausrichtung des Adapters in einem montierten Zustand dient. Im montierten Zustand ist der Auflagebereich in eine als
Adapteraufnahme dienende und entsprechend ausgebildete Probenhalterauflage einer Probenkammer eingelegt oder eingeschoben. Der Adapter ist auf einer im montierten Zustand des Adapters vorteilhaft der Probenkammer zugewandten Seite des Adapters mit einer ersten Koppelstelle versehen. Diese dient zur lösbaren mechanischen Verbindung mit einer Koppelstruktur der Probenhalterung.
Weiterhin weist der Adapter eine zweite Koppelstelle zur lösbaren Verbindung mit einer Koppelstruktur des Probenmanipulators auf einer der ersten Koppelstelle gegenüber liegenden Seite des Adapters auf. Die zweite Koppelstelle befindet sich daher auf einer im montierten Zustand des Adapters vorteilhaft der Probenkammer abgewandten Seite des Adapters. Die besagten Orientierungen der Koppelstellen sind funktional von Vorteil. Die jeweiligen Koppelstrukturen können den Adapter bereichsweise umfassen, so dass im montierten Zustand neben einer Verbindung mit der ersten beziehungsweise zweiten Koppelstelle ein zusätzlicher Kontakt mit der einer jeweiligen Koppelstelle gegenüber liegenden Seite des Adapters vorhanden ist.
Die Koppelstruktur des Probenmanipulators kann als ein Greifer ausgebildet sein, der an der zweiten Koppelstelle angreift beziehungsweise diese wieder loslässt. Die Koppelstruktur kann in weiteren Ausführungen auch als ein Elektromagnet und/oder als eine zur zweiten Koppelstelle funktional kompatible, also hinsichtlich ihrer Abmessungen und Form, korrespondierende, Struktur ausgebildet sein.
In weiteren Ausführungen des Adapters können dessen Auflagebereiche mit
Positionierelementen versehen sein, durch deren Wirkung eine gewünschte Positionierung in der Probenhalterauflage erreicht wird. Solche Positionierelemente sind beispielsweise asymmetrisch geformte und/oder asymmetrisch angeordnete Erhebungen und/oder Vertiefungen, die zu entsprechend geformten und/oder angeordneten Strukturen der Probenhalterauflage korrespondieren. Alternativ oder zusätzlich kann der Auflagebereich beziehungsweise können die Auflagebereiche Formen und Abmessungen aufweisen, die im Zusammenwirken mit entsprechend geformten und/oder angeordneten
Probenhalterauflagen nur eine vorbestimmte Positionierung des Adapters erlauben.
Jeder der Auflagebereiche kann sich peripher an dem, beispielsweise langgestreckt ausgebildeten, Adapter befinden und beispielsweise eine plane und/oder gehärtete oder beschichtete Oberfläche aufweisen. Um ein ungewolltes Spiel in der Ebene der
Probenhalterauflage zu reduzieren, können Seitenflächen und/oder Stirnflächen der Auflagebereiche sehr präzise gefertigt, gehärtet und/oder beschichtet sein.
Der Auflagebereich beziehungsweise die Auflagebereiche des Adapters können in weiteren Ausführungen auch kreisförmig oder als Kreissektoren ausgebildet sein. Die zweite
Koppelstelle ist dann entsprechend dazu korrespondierend ausgebildet, um eine möglichst spielfreie Verbindung zwischen Adapter und Probenmanipulator zu erreichen. Um die gewünschte Positionierung des Probenhalters und der Probe zu ermöglichen, weist die Probenkammer mindestens eine Probenhalterauflage auf. Diese ist beispielsweise eine Nut und/oder eine anders geformte Aussparung der Probenkammer. Die
Probenhalterauflage kann in weiteren Ausführungen auch durch Erhebungen und/oder Profilierungen eines Randes, insbesondere des oberen Randes, der Probenkammer gebildet sein und beispielsweise als Gegenstücke zu den Positionierelementen und/oder des mindestens einen Auflagebereichs des Adapters ausgebildet sein.
Der Probenhalter ist dazu ausgebildet die Probe aufzunehmen und zu halten. Beispielsweise kann dieser einen Probentisch oder Probenkäfig, einen Trägerabschnitt und die
Koppelstruktur umfassen. In einer Ausführungsform weist der Probenhalter ein Koppelstück auf, das vorzugsweise passend zur Probenhalterauflage geformt ist. Das Koppelstück oder der Adapter ist vorteilhaft lösbar mit dem Probenhalter verbunden. Der Trägerabschnitt verbindet den Probentisch mit der Koppelstruktur. Vorteilhaft ist der Trägerabschnitt gekröpft oder gebogen ausgebildet und nur an einer Seite des Probentischs befestigt.
Dadurch ist eine auf dem Probentisch befindliche Probe von drei Seiten ohne Einschränkung zu beobachten. Es ist ferner von Vorteil, wenn der Trägerabschnitt seitlich zum Probentisch angeordnet ist oder mindestens einen vertikalen Schlitz aufweist, durch den hindurch beispielsweise ein Übersichtsbild der Probe aufgenommen werden kann.
Eine lösbare Verbindung erfolgt insbesondere mechanisch, beispielsweise mittels entsprechender kraftschlüssiger oder formschlüssiger Verbindungen. Lösbar im Sinne der Erfindung sind auch Verbindungen aufgrund der Wirkung von Magnetfeldern.
Die erfindungsgemäße Probenkammer kann eine aus dem technischen Gebiet der
Lichtblattmikroskopie bekannte Probenkammer sein, die zusätzlich mit mindestens einer Probenhalterauflage ausgestattet ist. Beispielsweise verfügt diese über ein Fenster zur Einstrahlung einer Beleuchtungsstrahlung entlang eines Beleuchtungsstrahlengangs. Die Beleuchtungsstrahlung ist dabei vorzugsweise in bekannter Weise zu einem dynamischen oder statischen Lichtblatt geformt. Das Lichtblatt ist in dem Innenraum der Probenkammer ausgebildet. Es ist vorteilhaft ein weiteres Fenster vorhanden, durch das hindurch ein Detektionsstrahlengang verlaufen kann. Vorteilhaft erlauben die Fenster zueinander rechtwinklige Verläufe von Beleuchtungsstrahlengang und Detektionsstrahlengang.
Die Probenkammer kann mindestens drei Fenster aufweisen. Durch zwei einander gegenüberliegende Fenster kann das Lichtblatt mittels zweier entlang des
Beleuchtungsstrahlengangs einander zugewandter Objektive erzeugt sein. Durch ein dazu senkrecht angeordnetes Fenster ist der Detektionsstrahlengang auf den
Beleuchtungsstrahlengang und das erzeugte Lichtblatt gerichtet.
Die Aufgabe wird weiterhin mit einem Verfahren zum Anordnen einer Probe in einem Detektionsstrahlengang eines Mikroskops gelöst. Das Verfahren umfasst die Schritte des Bereitstellens einer erfindungsgemäßen Probenkammer und des Einsetzens einer an dem Probenhalter gehaltenen zu beobachtenden Probe in einen Innenraum der Probenkammer. Dabei ist der Probenhalter mittels seiner Koppelstruktur mit der ersten Koppelstelle des Adapters verbunden beziehungsweise wird mit diesem verbunden. Der Adapter wird mit seinem Auflagebereich in der Probenhalterauflage der Probenkammer lösbar montiert. Aufgrund der aufeinander abgestimmten Formen und Abmessungen von
Probenhalterauflage und Aufnahmebereich sind der Probenhalter und die Probe in einer vordefinierten Positionierung montiert.
Der Adapter wird mittels der zweiten Koppelstelle des Adapters und einer Koppelstruktur eines Probenmanipulators mit diesem Probenmanipulator verbunden. Der Adapter ist dann mitsamt des Probenhalters und der Probe, gegebenenfalls nach einem Entfernen des Adapters aus dem montierten Zustand, mittels des Probenmanipulators beweglich und wird beispielsweise unter Ausführung von Steuerbefehlen einer Steuerungseinheit in dem
Detektionsstrahlengang des Mikroskops und/oder relativ zu diesem bewegt.
Der Probenhalter mit Adapter wird mit der Probe bestückt und in die Probenkammer gesteckt. Ein Greifer ermöglicht eine, vorzugsweise automatisierte, Aufnahme und Fixierung des Adapters in der Probenhalterauflage. Der Greifer stellt eine Verbindung zum restlichen Probenmanipulator her. Der Greifer ist mittels eines Greiferantriebs des Probenmanipulators ansteuerbar und erlaubt eine gesteuerte Bewegung des Probenhalters, beispielsweise horizontale und/oder vertikale Bewegungen sowie Rotationen und/oder Schrägstellungen.
Da der Adapter über definierte Schnittstellen zur Probenkammer, zum Probenhalter und zum Greifer beziehungsweise dem Probenmanipulator verfügt, sind Probenhalter in verschiedene Varianten, je nach Erfordernis der Probe verwendbar, ohne die anderen Elemente des Mikroskops verändern zu müssen.
Große Proben, also beispielsweise Proben mit einem Durchmesser über 5 mm, werden in den Probenhalter eingebracht und dieser wird in die Probenkammer eingesetzt. Das
Koppelstück bedingt, dass die Position und Ausrichtung des eingesetzten Probenhalters vorgegeben sind. Dabei ist die Probenkammer vorteilhaft teilweise oder gänzlich von derjenigen Position im Mikroskop entfernt, an der sie zum Zwecke der Beobachtung mittels des Mikroskops anzuordnen ist. Die Probenkammer wird anschließend in das Mikroskop eingesetzt und der Beobachtungsvorgang kann beginnen.
Dabei ergreift der Greifer das Koppelstück und hebt den Probenhalter soweit aus der Probenhalterauflage, dass der Probenhalter frei bewegt werden kann. Je nach Ansteuerung des Probenmanipulators bewegen sich Greifer und Probenhalter, so dass die Probe einer gewünschte Beobachtungsposition, beispielsweise einer Fokalebene einer Detektionsoptik des Mikroskops, zugestellt werden kann. Durch eine sequentielle Veränderung der aktuellen Position des Probenhalters können Bildstapel der Probe erfasst werden, die anschließend zu einer dreidimensionalen Abbildung der Probe beziehungsweise des beobachteten
Probenbereichs verwendet werden können.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens wird eine Probe auf dem Probentisch des Probenhalters abgelegt. Der Probenhalter wird mit dem Adapter verbunden und in einer Beladerichtung in die Probenkammer eingesetzt. Dabei ist der Adapter mit seinem mindestens einem Auflagebereich in mindestens eine Probenhalterauflage der
Probenkammer eingelegt. Dabei ist der Trägerabschnitt einem Beleuchtungsobjektiv zugewandt. Eine Beleuchtung der Probe mittels des Beleuchtungsobjektivs ist nur möglich, wenn der Trägerabschnitt außerhalb des Beleuchtungsstrahlengangs verläuft oder im Bereich der Beleuchtungsstrahlengangs eine Öffnung, beispielsweise einen vertikal verlaufenden Schlitz, aufweist. Von der in Beladerichtung in der Probenkammer angeordneten Probe kann ein Übersichtsbild aufgenommen werden. Zusätzlich oder alternativ kann mit mindestens einem der Objektive des Beleuchtungsstrahlengangs die Probe mit einem Lichtblatt beleuchtet sein beziehungsweise beleuchtet werden. Der Adapter kann bereits durch den Probenmanipulator kontaktiert und an diesen gekoppelt sein.
Um die Probe gemäß des Verfahrens der Lichtblattmikroskopie zu untersuchen, wird nach der Aufnahme beispielsweise eines Übersichtsbilds der Adapter mit dem Probenmanipulator verbunden, falls dies noch nicht erfolgt ist. Der Antrieb des Probenmanipulators wird mittels der Steuerungseinheit angesteuert und der Probenhalter angehoben und beispielsweise um 90° in eine Arbeitsrichtung gedreht. In der Arbeitsrichtung wird die Kombination aus Probenhalter und Adapter in eine entsprechend an der Probenkammer vorhandene
Probenhalterauflage eingelegt oder durch den Probenmanipulator gehalten. Die Probe kann von allen Beleuchtungsobjektiven mit einem Lichtblatt beleuchtet und mittels eines
Objektivs des Detektionsstrahlengangs beobachtet werden, wenn sich der Probenhalter in Arbeitsrichtung befindet. Der Begriff der Arbeitsrichtung umfasst auch
Neigungsbewegungen, Translationen und Rotationen des Probenhalters.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens erschließt sich dadurch, dass es nicht mehr erforderlich ist, große Proben in eine in dem Mikroskop, insbesondere dem
Lichtblattmikroskop, angeordnete Probenkammer einzusetzen. Außerdem ist in äußerst vorteilhafter Weise sichergestellt, dass der Probenhalter nach dem Einsetzen der
Probenkammer in das Mikroskop sicher und automatisiert durch den Probenmanipulator ergriffen und bewegt werden kann. Es sind keine zusätzlichen manuellen Vorgänge zum Verbinden von Probenhalter beziehungsweise Adapter und Probenmanipulator erforderlich.
Ein großer Vorteil der Erfindung besteht ferner darin, dass trotz einer deutlichen
Erweiterung der Anwendungsmöglichkeiten des Mikroskops alle gerätespezifischen
Schnittstellen beibehalten werden können.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von schematischen Abbildungen und
Ausführungsbeispielen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 ein erstes Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Koppelstücks
beziehungsweise Adapters;
Fig. 2 ein erstes Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Probenkammer;
Fig. 3 ein zweites Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Probenkammer;
Fig. 4 ein erstes Ausführungsbeispiel eines Probenmanipulators mit offenem Greifer;
Fig. 5 das erste Ausführungsbeispiel des Probenmanipulators mit geschlossenem Greifer; Fig. 6 ein erstes Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Probenhalters;
Fig. 7 ein zweites Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Probenhalters;
Fig. 8 eine Detailaufnahme eines Adapters im montierten Zustand; Fig. 9 eine mit einem Probenhalter und einer Probe bestückte erfindungsgemäße
Probenkammer;
Fig. 10 ein Ausführungsbeispiel einer Probenkammer mit Probenhalter, Adapter und
Probenmanipulator in einem Detektionsstrahlengang eines Mikroskops;
Fig. 11 eine Schnittdarstellung eines Lichtblattmikroskops mit eingesetzter Probenkammer und Probenmanipulator in Koppelposition;
Fig. 12 einen schematischen Ausschnitt eines Lichtblattmikroskops mit
Beleuchtungsobjektiven;
Fig. 13 schematische Schnittdarstellung eines Lichtblattmikroskops mit Darstellungen einer Koppelposition und einer Ladeposition des Probenmanipulators; und
Fig. 14 eine schematische Darstellung einer Probenkammer mit Probenhalter, Adapter und Probenmanipulator sowie beispielhaften Bewegungsmaßen.
Die Abbildungen sind schematisch. Gleiche technische Elemente sind mit gleichen
Bezugszeichen versehen.
Ein in der Fig. 1 schematisch dargestelltes erstes Ausführungsbeispiel eines
erfindungsgemäßen Koppelstücks 1 beziehungsweise Adapters 1 weist eine langgestreckte, beidseitig abgeplattete Form auf. An den Endbereichen sind auf einer Seite jeweils
Auflagebereiche 2 vorhanden. Diese befinden sich auf einer Seitenfläche des Adapters 1, die in einem montierten Zustand des Adapters 1 einer Probenkammer 3 (siehe Fig. 2, 8) zugewandt ist. Auf derselben Seite befindet sich eine erste Koppelstelle 1.1, die im
Ausführungsbeispiel als eine sogenannte Schwalbenschwanzführung ausgestaltet ist. Auf der gegenüberliegenden Seitenfläche, die im montierten Zustand des Adapters 1 der
Probenkammer 3 abgewandt ist, befindet sich eine zweite Koppelstelle 1.2 in Form einer Öffnung. Diese kann als Sackloch oder als Durchgangsbohrung ausgeführt sein. Die zweite Koppelstelle 1.2 kann in weiteren Ausführungen beispielsweise als
Schwalbenschwanzführung, Haken, Trichter, Kugel etc. ausgeführt sein.
Die Fig. 2 zeigt ein erstes Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Probenkammer 3. Diese besitzt an ihrem oberen Rand eine Probenhalterauflage 4 in Form je einer Nut oder Aussparung in zwei einander gegenüberstehenden Wänden der Probenkammer 3. Die Wände der Probenkammer 3 weisen Fenster 5 auf und umschließen einen Innenraum 6 der Probenkammer 3. Um in den Innenraum 6 beispielsweise ein gewünschtes Medium, beispielsweise ein Nährmedium, einzubringen oder ein solches durch den Innenraum 6 strömen zu lassen, sind Anschlüsse 7 für die Zuführung und/oder Abführung vorhanden (siehe auch Fig. 3).
Die Fig. 3 zeigt eine weitere Ausführung der Probenkammer 3 mit Sichtfenstern 5 und Anschlüssen 7. Der obere Rand der Probenkammer 3 weist die Probenhalterauflage 4 in Form einer Aussparung auf, in die ein Probenhalter 8 mit einem an diesem lösbar befestigten Adapter 1 eingreift bzw. eingreifen kann.
Weiterhin ist ein Probenmanipulator 12 vorhanden, der einen Greifer als eine
Koppelstruktur 13 aufweist. Diese dient zum Ergreifen und Halten des Probenhalters 8. Dazu wird der Probenmanipulator 12 mittels der Koppelstruktur 11 mit der zweiten Koppelstelle 1.2 des Adapters 1 lösbar verbunden. Der Probenmanipulator 12, insbesondere der Greifer, ist mittels eines Antriebs 17, der seinerseits mit einer Steuerungseinheit 18 in einer zur Übertragung von Steuerbefehlen geeigneten Verbindung steht, gesteuert beweglich.
Der Greifer (Koppelstruktur 13) als Teil des Probenmanipulators 12 ist in der Fig. 4 in einem geöffneten Zustand gezeigt.
In der Fig. 5 ist der Probenmanipulator 12 mit geschlossenem Greifer dargestellt.
Ein Ausführungsbeispiel eines Probenhalters 8 ist in Fig. 6 dargestellt. Der Probenhalter 8 hält die Probe P auf einem Probentisch 9. Er weist ein Koppelstück 1 auf, das in diesem Beispiel als ein Flachstab ausgebildet ist. Der Probenhalter 8 kann in verschiedene Varianten zur Aufnahme unterschiedlicher Proben P ausgebildet sein. Ein Trägerabschnitt 10 zwischen Probentisch 9 und Koppelstruktur 11 ist seitlich mit dem Probentisch 9 verbunden und gekröpft oder abgewinkelt ausgeführt, sodass der Schwerpunkt des Probenhalters 8 unterhalb der Koppelstruktur 11 liegt und der Probenhalter 8 auch mit einer Probe P vertikal aushängt.
So weist ein Probenhalter 8 gemäß des in der Fig. 7 dargestellten weiteren
Ausführungsbeispiels einen Probentisch 9, einen Trägerabschnitt 10 und die daran befindliche Koppelstruktur 11 des Probenhalters 8 auf. Die Koppelstruktur 11 ist
beispielsweise so ausgeführt, dass diese lösbar formschlüssig in die erste Koppelstelle 1.1 des in Fig. 1 dargestellten Adapters 1 passt. Der Trägerabschnitt 10 weist vertikal
verlaufende Schlitze auf.
Die Fig. 8 zeigt die Probenkammer 3 mit eingesetztem Probenhalter 8 und mit dem
Probenhalter 8 in Kontakt stehendem Greifer des Probenmanipulators 12 in einer vergrößerten Detaildarstellung. Der Adapter 1 ist in die Probenhalterauflage 4 eingesetzt, so dass der Probenhalter 8 in einer definierten Position relativ zur Probenkammer 3 in deren Innenraum 6 gehalten ist. Die Probenkammer 3 kann mitsamt dem Probenhalter 8 bewegt, beispielsweise in ein Mikroskop 16 (siehe z. B. Fig. 10, 11) eingesetzt oder aus diesem entnommen werden, solange der Probenmanipulator 12 noch nicht mit der zweiten
Koppelstelle 1.2 (durch Probenmanipulator 12 überdeckt) verbunden ist. In dargestellten Ausführungsbeispiel greift ein Teil des an der zweiten Koppelstelle 1.2 befindlichen
Probenmanipulators 12 um den Adapter 1 herum.
Die Probenkammer 3 mit dem eingesetzten Probenhalter 8 und der Probe P sind
perspektivisch in Fig. 9 gezeigt.
Fig. 10 ein Ausführungsbeispiel einer Probenkammer 3 mit Probenhalter 8 (nicht gezeigt), Adapter 1 und Probenmanipulator 12 in einem Detektionsstrahlengang 15 eines
Mikroskops 16. Entlang eines Beleuchtungsstrahlengangs 14 kann im Innenraum 6 der Probenkammer 3 ein lediglich angedeutet gezeigtes Lichtblatt 19 erzeugt werden. Die Probe P wird von dem Lichtblatt 19 jeweils in einer Ebene beleuchtet. Entlang des
Detektionsstrahlengangs 15 werden Bilddaten der Probe P mittels eines Objektivs 20 erfasst. Fig. 11 zeigt ein geschnitten dargestelltes Mikroskop 16 mit eingesetzter Probenkammer 3. Probenhalter 8 mit Adapter 1 und Probe P wurden außerhalb des Mikroskops 16 bestückt und als Einheit in das Mikroskop 16 eingesetzt. Dort wird der Adapter 1 durch den gesteuert in eine Koppelposition 21 verfahrenen Probenmanipulator 12 kontaktiert und lösbar mit diesem verbunden. Der Probenhalter 8 ist in Arbeitsrichtung 23 gezeigt, die eine
Beleuchtung der Probe P durch beide Objektive 20 (eines dargestellt) des
Beleuchtungsstrahlengangs 14 sowie eine Bilderfassung entlang des
Detektionsstrahlengangs 15 erlaubt.
In Fig. 12 sind die Probenkammer 3 und Objektive 20 des Mikroskops 16 zu sehen. Die Objektive 20 dienen zur Erzeugung des Lichtblatts 19 im Innenraum 6 der Probenkammer 3.
In einer weiteren Schnittdarstellung des Mikroskops 16 sind eine Ladeposition 22 und die Koppelposition 21 des Probenmanipulators 12gezeigt (Fig. 13).
Beispielhafte Abmessungen einer mittels der Erfindung zu beobachtenden Probe P sind der Fig. 14 zu entnehmen. Die beispielhaft angegebenen Abmessungen geben zugleich die möglichen Distanzen an, um die eine Probe P mittels des an der zweiten Koppelstelle 1.2 angekoppelten Probenmanipulators 12 gesteuert beweglich ist. Nicht dargestellt sind Rotationen um die Längsachse (z-Achse). Die Bewegungen des Probenmanipulators 12 und die daraus resultierenden Bewegungen der Probe P werden durch die Steuerungseinheit 18 veranlasst und optional auch überwacht.
Bezugszeichen
1 Adapter, Koppelstück
1.1 erste Koppelstelle
1.2 zweite Koppelstelle
2 Auflagebereich
3 Probenkammer
4 Probenhalterauflage
5 Fenster
6 Innenraum
7 Anschluss
8 Probenhalter
9 Probentisch
10 Trägerabschnitt
11 Koppelstruktur (des Probenhalters)
12 Probenmanipulator Koppelstruktur (des Probenmanipulators) Beleuchtungsstrahlengang
Detektionsstrahlengang
Mikroskop
Antrieb
Steuerungseinheit
Lichtblatt
Objektiv
Koppelposition
Ladeposition
Arbeitsrichtung
Probe

Claims

Patentansprüche
1. Adapter (1) zur Verwendung mit einem Probenhalter (8) eines Mikroskops (14)mit mindestens einem Auflagebereich (2) zur reproduzierbaren Lageausrichtung des
Adapters (1) in einem montierten Zustand in einer Probenhalteraufnahme (4),
mit einer ersten Koppelstelle (1.1) zur lösbaren Verbindung mit einer Koppelstruktur (11) eines Probenhalters 8 auf einer Seite des Adapters (1) und
mit einer zweiten Koppelstelle (1.2) zur lösbaren Verbindung mit einer Koppelstruktur (13) eines Probenmanipulators (12) auf einer der ersten Koppelstelle (l.l)gegenüberliegenden Seite des Adapters (1).
2. Probenhalter (8) zur Aufnahme und Halterung einer zu beobachtenden Probe (P), aufweisend eine Koppelstruktur (11), die zu einer ersten Koppelstelle (1.1) eines Adapters (1) nach Anspruch 1 kompatibel ist und eine lösbare Verbindung des Probenhalters (8) und des Adapters (1) mittels der Koppelstruktur (11) und der ersten Koppelstelle (1.1) ermöglicht.
3. Probenhalter (8) nach Anspruch 2 mit einem mittels der Koppelstruktur (11) und der ersten Koppelstelle (1.1) verbundenen Adapter (1).
4. Probenkammer (3) für ein Mikroskop (16) mit einer Probenhalterauflage (4) und einem Adapter (1), der mit seinem mindestens einen Auflagebereich (2) lösbar in der
Probenhalterauflage (4) montiert ist beziehungsweise montierbar ist.
5. Mikroskop (16) mit einer Probenkammer (3) nach Anspruch 4.
6. Verfahren zum Anordnen einer Probe (P) in einem Detektionsstrahlengang (15) eines Mikroskops (16), umfassend die Schritte:
Bereitstellen einer Probenkammer (3) nach Anspruch 4,
Einsetzen einer an dem Probenhalter (8) gehaltenen zu beobachtenden Probe (P) in einen Innenraum (6) der Probenkammer (3), wobei der Probenhalter (8) mittels seiner Koppelstruktur (11) mit der ersten Koppelstelle (1.1) des Adapters (1) verbunden ist beziehungsweise verbunden wird und der Adapter (1) mit seinem Auflagebereich (2) in die Probenhalterauflage (4) der Probenkammer (3) lösbar und in einer vordefinierten Positionierung montiert wird,
Verbinden des Adapters (1) mit einem Probenmanipulator (12) mittels der zweiten Koppelstelle (1.2) des Adapters (1) und einer Koppelstruktur (13) des
Probenmanipulators (12), und Bewegen des Probenhalters (8) mittels des Probenmanipulators (12) in dem Detektionsstrahlengang (15) des Mikroskops (16).
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