WO2018210633A1 - Method for the production of phenylguanidines or the salts thereof - Google Patents

Method for the production of phenylguanidines or the salts thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2018210633A1
WO2018210633A1 PCT/EP2018/061878 EP2018061878W WO2018210633A1 WO 2018210633 A1 WO2018210633 A1 WO 2018210633A1 EP 2018061878 W EP2018061878 W EP 2018061878W WO 2018210633 A1 WO2018210633 A1 WO 2018210633A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyanamide
range
aniline
formula
containing mixture
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/061878
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Thomas GÜTHNER
Original Assignee
Alzchem Trostberg Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alzchem Trostberg Gmbh filed Critical Alzchem Trostberg Gmbh
Priority to EP18724817.4A priority Critical patent/EP3621952A1/en
Publication of WO2018210633A1 publication Critical patent/WO2018210633A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of
  • Phenylguanidines or their salts by an electronegativly substituted aniline is reacted with a cyanamide-containing mixture.
  • Phenylguanidines find versatile use as intermediates in the synthesis of chemical agents, in particular for the production of
  • Phenylguanidines substituted with electronegative radicals. Examples are the published syntheses of the active pharmaceutical ingredients imatinib, nilotinib, dapivirin and etravirine.
  • Non-electronegative substituted phenylguanidines are relatively simple and unproblematic by reacting the corresponding aniline derivative with
  • aniline which is between the values pKs and (pKs -1) of the corresponding aniline, i. for reaction with cyanamide, the aniline is protonated to about 50 to 90% to an ammonium salt.
  • Phenylguanidine salts in aqueous or alcoholic-aqueous solution are suitable to produce the desired products in sufficient yield and - after most necessary recrystallization - of sufficient purity. Due to the high input costs of the respective Anilinderivate, the high cost of a large cyanamide excess and the need for disposal
  • the invention therefore an object of the invention to provide a process for the preparation of electronegativsubstituted Phenylguanidinsalzen which does not have the disadvantages of the prior art, but a high conversion and high yield based on the aniline derivative used, without a large excess of Cyanamide use.
  • a process for the preparation of a phenylguanidine according to formula (Ia) or a phenylguanidine salt according to formula (Ib) is the subject of the present invention in which an electronegatively substituted aniline according to formula (II) is reacted with a cyanamide-containing mixture, where for formulas (Ia), (Ib) and (II):
  • R 1 hydrogen or alkyl, independently of one another are hydrogen, nitro, cyano, methylsulfonyl or a radical of the formulas (III) or (IV), where at least one radical R 2 or R 3 does not denote hydrogen,
  • the electronegatively substituted aniline is reacted with a cyanamide-containing mixture consisting of cyanamide and chloroformamidine hydrochloride in a polar aprotic solvent.
  • a polar aprotic solvent is understood to mean a solvent which has a relative permittivity ⁇ ⁇ (also known as relative dielectric constant) greater than 5.0 (at 25 ° C.), preferably from 6.0 to 60 (at 25 ° C), most preferably from 7.0 to 40 (at 25 ° C), and that no acidic protons, ie, OH, NH or SH functions with an acidity constant pK s (at 25 ° C) with respect having the release of the proton in the range of 0 to 20.
  • ⁇ ⁇ also known as relative dielectric constant
  • the process according to the invention can preferably be carried out in an anhydrous, polar aprotic solvent. It is in the
  • an anhydrous polar aprotic solvent means any solvent or mixture of such solvents which falls within the above definition and which is substantially free of water and production-related less than 1.0% by weight of water, in particular less than 0.5% by weight of water, more preferably less than 0.2% by weight of water and most preferably no water.
  • an electronegatively substituted aniline of the formula (II) is to be understood as meaning an aniline derivative whose pK s value (at 25 ° C.) is in the range from -1 to 3.9, in particular in the range from 0 to 3.5, and most preferably in the range of 0 to 3.0, is located.
  • the pKs value of the aniline should be understood as meaning the pKs value which is the negative decadal
  • a linear or branched alkyl radical with a chain length of up to 10 is furthermore to be understood by alkyl
  • Carbon atoms, in particular of 1 to 6 carbon atoms, be understood, in particular the general formula C n H 2 n + i, wherein n an integer from 1 to 10, in particular an integer from 1 to 6, means.
  • alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl or 1-ethylpropyl or n-hexyl.
  • alkyl particularly preferably means methyl, ethyl, 1-methylethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl or 1, 1-dimethylethyl. Most preferably, alkyl according to the present invention means methyl or ethyl.
  • aryl is a monovalent aromatic radical having in particular 3 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 20
  • Carbon atoms more preferably 6 carbon atoms, which may be monocyclic, bicyclic or polycyclic.
  • aryl according to the present Invention, in particular phenyl, naphthyl, anthryl, phenantryl, pyrenyl or perylenyl.
  • aryl particularly preferably denotes phenyl.
  • R 1 hydrogen or methyl
  • R 2 , R 3 independently of one another hydrogen, nitro or a radical of the formula
  • R 4 methyl, ethyl, 1-methylethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl or
  • Guanylating agents e.g., aqueous cyanamide solutions greatly facilitate the reaction of said electronegatively substituted aniline derivatives, such that high conversion rates and good yields are obtainable with low reagent excess and in a simple manner.
  • Aniline derivative in a polar, aprotic solvent, in particular in an anhydrous polar aprotic solvent, with a cyanamide-containing mixture consisting of chloroformamidine hydrochloride and cyanamide,
  • Chloroformamidine hydrochloride and cyanamide reacted Chloroformamidine hydrochloride and cyanamide reacted. Chloroformamidine hydrochloride, cyanamide, a reagent, solvent or mixture having a water content of less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, are to be used under anhydrous chloroformamidine hydrochloride, anhydrous cyanamide, anhydrous reagent, solvent or mixture. %, more preferably less than 0.2% by weight.
  • the resulting in high yield and purity electronegative substituted phenylguanidine hydrochloride is generally not crystallizable and therefore difficult to isolate or clean.
  • a guanidine base or by Umsalzen in a more suitable salt, preferably in a nitrate, sulfate, Hydogensulfat-, carbonate or bicarbonate salt in one or more protic or aprotic solvents, the product in a more manageable, in crystalline form isolatable and better to be purified derivative to be converted.
  • a method of the present invention in which the aniline and the cyanamide-containing mixture in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, are reacted and subsequently the resulting reaction mixture i) with an alkali, alkaline earth or
  • Ammonium salt or ii) is added to an alkali or alkaline earth metal hydroxide.
  • the process can be carried out by the cyanamide-containing mixture in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, submitted and / or the aniline of formula (II) dissolved in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, is metered.
  • the process of the invention is suitable for converting electronegatively substituted aniline derivatives having a pKa of from -1 to 3.9, preferably from 0 to 3.5, into the corresponding phenylguanidine derivatives.
  • Electron-negative substituted aniline derivatives are those aniline derivatives which have one or two electron-withdrawing substituents on the benzene ring, namely nitro, cyano, alkylcarbonyl, arylcarbonyl,
  • Suitable polar aprotic solvents for the process of the invention are in particular solvents selected from the group of
  • Halocarbons, ethers, nitriles, ketones, esters, amides, sulfoxides, sulfones are, in particular, solvents from the group consisting of alkylcarboxylic acid esters, dialkyl carbonates, ⁇ , ⁇ -dialkylamides, N-alkyllactams, alkyl- or arylnitriles,
  • Dialkyl sulfoxides and dialkyl sulfones are particularly suitable solvents.
  • Particularly suitable solvents are ethyl acetate, n-butyl acetate, N-methylpyrrolidone, N-methylcaprolactam, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, benzonitrile, diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, methyl t-butyl ether, ethyl t-butyl ether, Methyl cyclopentyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dichloromethane, trichloromethane, 1, 1, 2-trichloroethene, 1, 1, 2,2-tetrachloroethene,
  • the electronegatively substituted aniline of the formula (II) is selected from a cyanamide-containing mixture
  • a method of the invention comprises in which the cyanamide-containing mixture is used in an amount such that i) the molar ratio of aniline to cyanamide, in particular the molar ratio of aniline to anhydrous cyanamide, in the range from 1: 0.33 to 1: 1, 5, in particular in the range of 1: 0.33 to 1: 1, 2, in particular in the range of 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range of 1 : 0.5 to 1: 1 and most preferably in the range of 1: 0.5 to 1: 0.9, and / or ii) the molar ratio of aniline to chloroformamidine hydrochloride, in particular the molar ratio of aniline to anhydrous chloroformamidine Hydrochloride, in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 5, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1 and very particularly
  • chloroformamidine hydrochloride and cyanamide especially the sum of anhydrous chloroformamidine hydrochloride and anhydrous
  • Cyanamide based on 1 mol of aniline, is preferably from 1.0 to 3.0 mol, in particular from 1.0 to 2.0 mol and very particularly preferably from 1.05 to 1.5 mol.
  • a method of the invention comprises in which the aniline of formula (II) with the cyanamide-containing mixture in a molar ratio of aniline to cyanamide-containing mixture in the range of 1: 1 to 1: 3 , in particular in the range of 1: 1 to 1: 2, preferably in the range of 1: 1 to 1: 1, 5, and most preferably in the range of 1: 1, 05 to 1: 1, 5 is reacted.
  • the molar ratio of chloroformamidine hydrochloride to cyanamide, in particular the molar ratio of anhydrous chloroformamidine hydrochloride to anhydrous cyanamide, in the cyanamide-containing mixture is preferably in the range from 2: 1 to 1: 2, particularly preferably from 2: 1 to 1: 2, more preferred from 1: 1, 4 to 1, 4: 1, more preferably from 1, 2: 1 to 1: 1, 2 and most preferably from 1, 1: 1 to 1: 1, 1.
  • a method of the invention comprises in which the cyanamide-containing mixture cyanamide and
  • Anhydrous cyanamide used preferably has a content of at least 98% by weight, at most 1% by weight of water and at most 1% by weight of dicyandiamide.
  • Chloroformamidine hydrochloride may be prepared by known methods, e.g. According to DE 1915668, be prepared from anhydrous cyanamide and anhydrous hydrogen chloride. It preferably has a content greater than 98% by weight and a water content of less than 1% by weight. More preferably, it has a content greater than 99 wt .-% and a water content less than 0.2 wt .-%.
  • chloroformamidine hydrochloride can be prepared from anhydrous cyanamide, this can also in situ by partial reaction of anhydrous
  • Cyanamid be prepared with hydrogen chloride gas in a suitable solvent.
  • a suitable solvent Particularly suitable is the respectively selected anhydrous, polar aprotic solvent, which was selected for the subsequent reaction with the aniline.
  • reaction of the electronegatively substituted aniline of formula (II) and the cyanamide-containing mixture consisting of chloroformamidine hydrochloride and cyanamide in a polar aprotic solvent can be carried out in a wide temperature and pressure range, the reaction times are chosen so that a possible complete reaction is achieved. Typically, the reaction is carried out at a temperature in the range of 0 to 180 ° C,
  • the electronegatively substituted phenyl guanidine hydrochlorides obtained from the reaction are not isolated according to the process of the invention, but further reacted by liberation of the guanidine base of the formula (Ia) or by salification to give a guanidine salt of the formula (Ib).
  • This has the advantage that only in this way well crystallizing, sufficiently poorly soluble products can be obtained, which allow filtration, washing and cleaning of the products, so that the guanidine derivatives to be produced can be obtained in sufficient purity.
  • the precipitation as Guanidinbase can be carried out in a protic solvent, preferred for this process step is water or C1 to C4 alcohols.
  • a protic solvent preferred for this process step is water or C1 to C4 alcohols.
  • the electronegatively substituted phenyl guanidine hydrochlorides prepared by the above process are reacted with an alkali metal hydroxide, the phenylguanidine crystallizing out as the free base and the alkali dissolving as the chloride.
  • this step is carried out in aqueous solution.
  • Preferred alkali metal hydroxides are NaOH or sodium hydroxide solution and KOH or potassium hydroxide solution.
  • the release as Guanidinbase is preferably carried out at a temperature of -10 to 100 ° C, more preferably at a temperature of 0 to 30 ° C.
  • the salification can be carried out in a protic solvent, preferably for this process step is water or C 1 - to C 4 -alcohols.
  • a protic solvent preferably for this process step is water or C 1 - to C 4 -alcohols.
  • the electronegatively substituted phenyl guanine hydrochlorides prepared by the above process are reacted with an ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salt of the respectively desired anion for this purpose.
  • Salination are ammonium nitrate, ammonium sulfate, sodium nitrate, sodium sulfate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium nitrate, potassium sulfate,
  • Reaction mixture are left.
  • this step is carried out in aqueous or aqueous organic solution. The wished
  • Phenylguanidine salt precipitates from the reaction mixture in solid form and is separated by filtration, while the salt-coproduct (ammonium, alkali or alkaline earth chloride) remains in solution.
  • the salting is preferably carried out at temperatures of -10 to 100 ° C, more preferably at 10 to 70 ° C.
  • the inventive method thus makes it possible to produce the sparingly soluble, crystalline free base or well crystallizing salts of electronegativsubstituted phenylguanidines in high purity and high yield.
  • the following examples are intended to explain the invention in more detail.
  • Example 1 was repeated analogously, wherein the use ratios of 2-methyl-5-nitroaniline (educt) to chloroformamidine hydrochloride or solid cyanamide or else the solvent used were varied. The corresponding data can be found in Table 2.
  • acetonitrile water content ⁇ 0.1% by weight
  • di-n-butyl ether water content ⁇ 0.05% by weight
  • Example 1 was repeated analogously, wherein the use ratios of 2-methyl-5-nitroaniline (educt) to chloroformamidine hydrochloride or solid cyanamide, the solvent used and the water content of the reaction mixture were varied. The corresponding data can be found in Table 3.
  • the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and then taken up again in water. The precipitation as nitrate salt was carried out in a known manner.
  • Reaction mixture was stirred at 42 ° C for 16 hours. Then it was evaporated to dryness, taken up in 75 g of water and added dropwise at 57 ° C 22.0 g of a 55 wt .-% - solution of ammonium nitrate in water; The desired product precipitated.
  • the pH of the solution was 2.45 g 25 wt .-% -

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

The present invention relates to a method for the production of phenylguanidines or the salts thereof by reacting an aniline that has electronegative substituents with a cyanamide-containing mixture.

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenylguanidinen oder deren Salze  Process for the preparation of phenylguanidines or their salts
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von The present invention relates to a process for the preparation of
Phenylguanidinen oder deren Salze, indem ein elektronegativ substituiertes Anilin mit einem Cyanamid-haltigem Gemisch zur Reaktion gebracht wird. Phenylguanidines or their salts by an electronegativly substituted aniline is reacted with a cyanamide-containing mixture.
Phenylguanidine finden vielseitige Verwendung als Zwischenprodukte in der Synthese von chemischen Wirkstoffen, insbesondere zur Herstellung von Phenylguanidines find versatile use as intermediates in the synthesis of chemical agents, in particular for the production of
Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln. In vielen Fällen sind diese Pharmaceuticals and pesticides. In many cases these are
Phenylguanidine mit elektronegativen Resten substituiert. Beispiele sind die publizierten Synthesen der Pharmawirkstoffe Imatinib, Nilotinib, Dapivirin und Etravirin. Phenylguanidines substituted with electronegative radicals. Examples are the published syntheses of the active pharmaceutical ingredients imatinib, nilotinib, dapivirin and etravirine.
Nicht elektronegativ substituierte Phenylguanidine sind relativ einfach und unproblematisch durch Umsetzung des entsprechenden Anilinderivats mit Non-electronegative substituted phenylguanidines are relatively simple and unproblematic by reacting the corresponding aniline derivative with
Cyanamid, beispielsweise in wässriger oder alkoholisch-wässriger Lösung, synthetisierbar. Beispielhaft sei die Synthese von Phenylguanidin-Carbonat oder - Hydrogencarbonat aus Anilin in EP 560 726 B1 genannt. Typischerweise wird die Umsetzung zwischen Anilinderivat und Cyanamid in einem pH-Bereich Cyanamid, for example in aqueous or alcoholic-aqueous solution, synthesizable. As an example, the synthesis of phenylguanidine carbonate or bicarbonate from aniline is mentioned in EP 560 726 B1. Typically, the reaction between aniline derivative and cyanamide becomes in a pH range
durchgeführt, der zwischen den Werten pKs und (pKs -1 ) des entsprechenden Anilins liegt, d.h. zur Umsetzung mit Cyanamid wird das Anilin zu ca. 50 bis 90 % zu einem Ammoniumsalz protoniert. Bei nicht elektronegativ substituierten which is between the values pKs and (pKs -1) of the corresponding aniline, i. for reaction with cyanamide, the aniline is protonated to about 50 to 90% to an ammonium salt. For non-electronegative substituted
Anilinderivaten mit einem typischen pKs-Wert zwischen 4,0 und 6,0 liegt der pH- Bereich für die Umsetzung mit Cyanamid somit im Bereich pH 3,0 bis 6,0. Beim Einsatz elektronegativ substituierter Anilinderivate mit einem pKs kleiner 3,9 ergeben sich Schwierigkeiten, die beim Einsatz nicht elektronegativ substituierter Anilinderivate mit einem pKs >= 4,0 nicht auftreten. Eingesetztes Cyanamid ist nämlich in wässriger Lösung bei einem pH-Wert < 3,9, insbesondere pH < 3,0 nicht stabil, sondern wird in einer Hydratisierungsreaktion zu basischem Harnstoff umgesetzt, ggf. auch unter weiterer Hydrolyse zu Ammonium (siehe H. Michaud et. al., Chemiker-Zeitung (1988), 1 12(10), 287). Auch in alkoholischer, wasserfreier Lösung ist Cyanamid bei pH-Werten < 3,0 nicht stabil, sondern setzt sich zu O- Alkylisoharnstoff-Salzen um (siehe z.B. US 3931316, DE 19719024). Aniline derivatives with a typical pKs value between 4.0 and 6.0, the pH range for the reaction with cyanamide thus in the range pH 3.0 to 6.0. The use of electronegatively substituted aniline derivatives having a pKs of less than 3.9 results in difficulties which do not occur when using non-electronegatively substituted aniline derivatives having a pKs> = 4.0. Cyanamide used is in fact not stable in aqueous solution at a pH <3.9, in particular pH <3.0, but is reacted in a hydration to basic urea, possibly also with further hydrolysis to ammonium (see H. Michaud et al., Chemiker-Zeitung (1988), 12 (10), 287). Also in alcoholic, anhydrous Solution is cyanamide at pH values <3.0 is not stable, but is converted to O-alkylisourea salts (see, eg, US 3931316, DE 19719024).
Diese Nebenreaktion hat erheblichen Einfluss auf die Umsetzung elektronegativ substituierter Anilinderivate mit Cyanamid zu elektronegativ substituierten This side reaction has considerable influence on the conversion of electronegatively substituted aniline derivatives with cyanamide to electronegative substituted ones
Phenylguanidin-Salzen. Denn durch die oben genannte Nebenreaktion von Phenyl guanidine salts. Because by the above side reaction of
Cyanamid, die bei Anwesenheit von Wasser zu Harnstoff und/oder Ammonium, bei Anwesenheit von Alkoholen zu O-Alkylisoharnstoffsalzen führt, wird Säure verbraucht, so dass der pH steigt, die gewünschte Guanylierungsreaktion zwischen Anilinderivat und Cyanamid zum Erliegen kommt und nur geringe Ausbeuten erhalten werden (siehe z.B. US 2004/0248918 A1 , Absatz [0061]). Unreagiertes Anilin muss in z.T. aufwendigen Verfahren abgetrennt und recycliert werden (siehe z.B. WO 2004/108699 A1 , Example 1 , Step 1 ). Gemäß dem Stand der Technik kann dieses Problem auf folgende Weisen gelöst werden: Cyanamide, which in the presence of water to urea and / or ammonium, in the presence of alcohols to O-Alkylisoharnstoffsalzen acid is consumed so that the pH increases, the desired guanylation reaction between aniline derivative and cyanamide stops and only low yields are obtained (See, for example, US 2004/0248918 A1, paragraph [0061]). Unreacted aniline must be in z.T. complicated processes are separated and recycled (see, for example, WO 2004/108699 A1, Example 1, Step 1). According to the prior art, this problem can be solved in the following ways:
a) Es wird ein deutlicher Überschuß Cyanamid eingesetzt, typischerweise a) A significant excess of cyanamide is used, typically
mindestens 2 mol, bevorzugt mindestens 3 mol Cyanamid pro 1 mol  at least 2 mol, preferably at least 3 mol of cyanamide per 1 mol
Anilinderivat,  Aniline derivative,
b) Es wird ein deutlicher Überschuß Säure eingesetzt b) A significant excess of acid is used
c) Während der Umsetzung zwischen Anilinderivat und Cyanamid wird Säure nachdosiert, um den pH-Wert im optimalen Bereich zu halten, sowie c) During the reaction between aniline derivative and cyanamide, acid is added in order to keep the pH in the optimum range, as well as
d) Kombination der Vorgehensweisen a), b) und c). Entsprechende Verfahren für elektronegativ substituierte Phenylguanidinsalze sind z.B. beschrieben in WO 2006/071 130 A12 Example 1 ; A. Kompella et. al., Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 1794, Abschnitt 2.2; W. Dermaut et. al., IChemE d) Combination of the procedures a), b) and c). Corresponding methods for electronegatively substituted phenylguanidine salts are e.g. described in WO 2006/071 130 A12 Example 1; A. Kompella et. al., Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 1794, section 2.2; W. Dermaut et. al., IChemE
Symposium Series No. 153 (2007), 1 ; L. C. Chan et. al., Org. Proc. Rs. Dev. 1 1 (2007), 981. Symposium Series No. 153 (2007), 1; L.C. Chan et. al., Org. Proc. Rs. Dev. 1 1 (2007), 981.
Die beschriebenen Verfahren zur Herstellung elektronegativ substituierter The methods described for the preparation of electronegatively substituted
Phenylguanidinsalze in wässriger oder alkoholisch-wässriger Lösung sind geeignet, die gewünschten Produkte in ausreichender Ausbeute und - nach meist notwendiger Umkristallisation - ausreichender Reinheit herzustellen. Durch die hohen Einsatzkosten der jeweiligen Anilinderivate, die hohen Kosten für einen großen Cyanamid-Überschuss und die Notwendigkeit der Entsorgung Phenylguanidine salts in aqueous or alcoholic-aqueous solution are suitable to produce the desired products in sufficient yield and - after most necessary recrystallization - of sufficient purity. Due to the high input costs of the respective Anilinderivate, the high cost of a large cyanamide excess and the need for disposal
überschüssiger Cyanamid-Folgeprodukte leidet jedoch die Wirtschaftlichkeit der bekannten Verfahren. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von elektronegativ substituierten Phenylguanidinsalzen bereit zu stellen, welches die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern einen hohen Umsatz und eine hohe Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Anilinderivat ermöglicht, ohne einen großen Überschuss an Cyanamid einzusetzen. However, excess cyanamide-derived products suffer from the economics of the known methods. The invention therefore an object of the invention to provide a process for the preparation of electronegativsubstituted Phenylguanidinsalzen which does not have the disadvantages of the prior art, but a high conversion and high yield based on the aniline derivative used, without a large excess of Cyanamide use.
Gelöst werden diese Aufgaben durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, die wahlweise miteinander kombiniert werden können. Somit ist gemäß einer ersten Ausführung ein Verfahren zur Herstellung eines Phenylguanidins gemäß Formel (la) oder eines Phenylguanidinsalzes gemäß Formel (Ib) Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in dem ein elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch umgesetzt wird, wobei für Formeln (la), (Ib) und (II) gilt: These objects are achieved by a method according to claim 1. Preferred embodiments of the invention are specified in the subclaims, which can be optionally combined with each other. Thus, according to a first embodiment, a process for the preparation of a phenylguanidine according to formula (Ia) or a phenylguanidine salt according to formula (Ib) is the subject of the present invention in which an electronegatively substituted aniline according to formula (II) is reacted with a cyanamide-containing mixture, where for formulas (Ia), (Ib) and (II):
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
Formel (la) Formel (Ib)  Formula (Ia) Formula (Ib)
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
Formel (II) wobei für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, Y unabhängig voneinander gilt: Formula (II) where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y are independently of one another:
R1 = Wasserstoff oder Alkyl, unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder ein Rest der Formeln (III) oder (IV), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht Wasserstoff bedeutet, R 1 = hydrogen or alkyl, independently of one another are hydrogen, nitro, cyano, methylsulfonyl or a radical of the formulas (III) or (IV), where at least one radical R 2 or R 3 does not denote hydrogen,
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
Formel (III) Formel (IV) unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl,  Formula (III) Formula (IV) independently of one another alkyl or aryl,
N03, Cl, HCO3, 1/2 C03, HSO4 oder 1/2 S04, wobei das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und als Cyanamid-haltiges Gemisch ein Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin-Hydrochlorid eingesetzt wird. N0 3, Cl, HCO 3 1/2 C0 3, HSO 4 or 1/2 S0 4, wherein the aniline and the cyanamide-containing mixture are reacted in a polar aprotic solvent for the reaction and as a cyanamide-containing mixture is a mixture comprising from cyanamide and chloroformamidine hydrochloride is used.
Erfindungswesentlich wird das elektronegativ substituierte Anilin hierbei mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin- Hydrochlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. It is essential to the invention that the electronegatively substituted aniline is reacted with a cyanamide-containing mixture consisting of cyanamide and chloroformamidine hydrochloride in a polar aprotic solvent.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll dabei unter einem polaren aprotischen Lösungsmittel ein Lösungsmittel verstanden sein, das eine relative Permittivität εΓ (auch als relative Dielektrizitätskonstante bekannt) größer 5,0 (bei 25°C) aufweist, bevorzugt von 6,0 bis 60 (bei 25°C), ganz besonders bevorzugt von 7,0 bis 40 (bei 25°C) aufweist, und das keine aciden Protonen, d.h. O-H, N-H oder S-H-Funktionen mit einer Aciditätskonstante pKs (bei 25°C) bezüglich der Abgabe des betreffenden Protons von im Bereich von 0 bis 20 aufweist. In the context of the present invention, a polar aprotic solvent is understood to mean a solvent which has a relative permittivity ε Γ (also known as relative dielectric constant) greater than 5.0 (at 25 ° C.), preferably from 6.0 to 60 (at 25 ° C), most preferably from 7.0 to 40 (at 25 ° C), and that no acidic protons, ie, OH, NH or SH functions with an acidity constant pK s (at 25 ° C) with respect having the release of the proton in the range of 0 to 20.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt in einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Dabei ist im Furthermore, the process according to the invention can preferably be carried out in an anhydrous, polar aprotic solvent. It is in the
Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel jedwedes Lösungsmittel oder eine Mischung solcher Lösungsmittel zu verstehen, das bzw. die unter die oben genannte Definition fällt, und das bzw. die im Wesentlichen frei von Wasser ist und herstellungsbedingt weniger als 1 ,0 Gew.-% Wasser, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% Wasser, besonders bevorzugt weniger als 0,2 Gew.-% Wasser und ganz besonders bevorzugt kein Wasser enthält. Weiterhin ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter einem elektronegativ substituierten Anilin gemäß Formel (II) ein Anilinderivat zu verstehen, dessen pKs-Wert (bei 25 °C) im Bereich von -1 bis 3,9, insbesondere im Bereich von 0 bis 3,5, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0 bis 3,0, liegt. Dabei soll unter pKs-Wert des Anilins derjenige pKs-Wert verstanden sein, der dem negativen dekadisc
Figure imgf000006_0001
In the context of the present invention, an anhydrous polar aprotic solvent means any solvent or mixture of such solvents which falls within the above definition and which is substantially free of water and production-related less than 1.0% by weight of water, in particular less than 0.5% by weight of water, more preferably less than 0.2% by weight of water and most preferably no water. Furthermore, in connection with the present invention, an electronegatively substituted aniline of the formula (II) is to be understood as meaning an aniline derivative whose pK s value (at 25 ° C.) is in the range from -1 to 3.9, in particular in the range from 0 to 3.5, and most preferably in the range of 0 to 3.0, is located. The pKs value of the aniline should be understood as meaning the pKs value which is the negative decadal
Figure imgf000006_0001
entspricht. equivalent.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll weiterhin unter Alkyl ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit einer Kettenlänge bis zu 10 In the context of the present invention, a linear or branched alkyl radical with a chain length of up to 10 is furthermore to be understood by alkyl
Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel CnH2n+i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 1 bis 10, insbesondere eine ganze Zahl von 1 bis 6, bedeutet. Dabei ist bevorzugt vorgesehen, dass Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 1 - Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl oder 1 -Ethylpropyl oder n-Hexyl bedeutet. Carbon atoms, in particular of 1 to 6 carbon atoms, be understood, in particular the general formula C n H 2 n + i, wherein n = an integer from 1 to 10, in particular an integer from 1 to 6, means. In this case, it is preferably provided that alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl or 1-ethylpropyl or n-hexyl.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Alkyl besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oder 1 ,1 -Dimethylethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Alkyl gemäß der vorliegenden Erfindung Methyl oder Ethyl. In the present invention, alkyl particularly preferably means methyl, ethyl, 1-methylethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl or 1, 1-dimethylethyl. Most preferably, alkyl according to the present invention means methyl or ethyl.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Aryl ein einwertiger aromatischer Rest mit insbesondere 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 20 According to the present invention aryl is a monovalent aromatic radical having in particular 3 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 20
Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen, der monocyclisch, bicyclisch oder polycyclisch sein kann. Somit kann Aryl gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenantryl, Pyrenyl oder Perylenyl bedeuten. Carbon atoms, more preferably 6 carbon atoms, which may be monocyclic, bicyclic or polycyclic. Thus, aryl according to the present Invention, in particular phenyl, naphthyl, anthryl, phenantryl, pyrenyl or perylenyl.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Aryl besonders bevorzugt Phenyl. According to the present invention, aryl particularly preferably denotes phenyl.
Vorzugsweise gilt für die Reste R1, R2, R3 und R4 in den Formeln (la), (Ib), (II) und (III): Preferably, for the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the formulas (Ia), (Ib), (II) and (III):
R1 = Wasserstoff oder Methyl, R 1 = hydrogen or methyl,
R2, R3 = unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro oder ein Rest der Formel R 2 , R 3 = independently of one another hydrogen, nitro or a radical of the formula
(III), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht Wasserstoff bedeutet,(III), where at least one radical R 2 or R 3 does not denote hydrogen,
R4 = Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oderR 4 = methyl, ethyl, 1-methylethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl or
1 ,1 -Dimethylethyl 1, 1-dimethylethyl
Y = N03, Cl, HC03, 1/2 C03, HSO4 oder 1/2 S04. Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch Einsatz eines Cyanamid- haltigen Gemisches bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und festen Cyanamid im Vergleich zu gemäß dem Stand der Technik bekannte Y = N0 3, Cl, HC0 3 1/2 C0 3, HSO 4 or 1/2 S0. 4 Surprisingly, it has been found that by using a cyanamide-containing mixture consisting of chloroformamidine hydrochloride and solid cyanamide in comparison to known in the prior art
Guanylierungsmitteln (z.B. wässrige Cyanamid-Lösungen) die Umsetzung der genannten elektronegativ substituierten Anilinderivate erheblich erleichtert wird, so dass hohe Umsatzraten und gute Ausbeuten mit geringem Reagenzüberschuss und auf einfache Weise erhältlich sind. Guanylating agents (e.g., aqueous cyanamide solutions) greatly facilitate the reaction of said electronegatively substituted aniline derivatives, such that high conversion rates and good yields are obtainable with low reagent excess and in a simple manner.
Weiterhin überraschend wurde gefunden, dass, durch die Verwendung von wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmitteln, Nebenreaktionen, die bei Verwendung polar protischer Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Alkoholen oder Aminen oder nicht wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmitteln störend in Erscheinung treten (z.B. Bildung von Harnstoff, O-substituierten Isoharnstoffen, S- substituierten Isothioharnstoffen oder N-substituierten Guanidinen) nicht auftreten. Zugleich wurde beobachtet, dass bei Verwendung wasserfreier, polar aprotischer Lösungsmittel, die Reaktion erheblich beschleunigt werden kann, so dass gute Umsatzraten bereits bei relativ niedrigen Temperaturen von z.B. kleiner 50°C erreichbar sind. Dies kommt der Reinheit und Ausbeute der erhaltenen Furthermore, it has surprisingly been found that, by the use of anhydrous, polar aprotic solvents, side reactions which occur when using polar protic solvents such. Water, alcohols or amines or non-anhydrous polar aprotic solvents, such as the formation of urea, O-substituted isoureas, S-substituted isothioureas or N-substituted guanidines. At the same time, it has been observed that when using anhydrous, polar aprotic solvents, the reaction can be significantly accelerated so that good conversion rates are achieved even at relatively low temperatures of e.g. less than 50 ° C can be reached. This comes the purity and yield of the obtained
elektronegativ substituierten Phenylguanidine sowie der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens entgegen. Somit ist gemäß einer weiteren Ausführung auch ein Verfahren von der electronegativly substituted phenylguanidines and the economy of the process contrary. Thus, according to another embodiment, a method of
vorliegenden Erfindung umfasst, in dem das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden. present invention in which the aniline and the cyanamide-containing mixture are reacted in an anhydrous, polar aprotic solvent.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird ein elektronegativ substituiertes According to the process of the invention, an electronegatively substituted
Anilinderivat, insbesondere ein wasserfreies, elektronegativ substituiertes Aniline derivative, in particular an anhydrous, electronegatively substituted
Anilinderivat, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid, Aniline derivative, in a polar, aprotic solvent, in particular in an anhydrous polar aprotic solvent, with a cyanamide-containing mixture consisting of chloroformamidine hydrochloride and cyanamide,
insbesondere mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus wasserfreien Chlorformamidin-Hydrochlorid und wasserfreien Cyanamid, und somit insbesondere mit einem wasserfreien Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus in particular with a cyanamide-containing mixture consisting of anhydrous chloroformamidine hydrochloride and anhydrous cyanamide, and thus in particular with an anhydrous cyanamide-containing mixture consisting of
Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid, umgesetzt. Unter wasserfreien Chlorformamidin-Hydrochlorid, wasserfreiem Cyanamid, wasserfreien Reagenz, Lösungsmittel oder Gemisch soll dabei Chlorformamidin-Hydrochlorid, Cyanamid, ein Reaganz, Lösungsmittel oder Gemisch mit einem Wassergehalt von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt von weniger als 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von weniger als 0,2 Gew.-%, verstanden sein. Chloroformamidine hydrochloride and cyanamide reacted. Chloroformamidine hydrochloride, cyanamide, a reagent, solvent or mixture having a water content of less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, are to be used under anhydrous chloroformamidine hydrochloride, anhydrous cyanamide, anhydrous reagent, solvent or mixture. %, more preferably less than 0.2% by weight.
Das dabei in hoher Ausbeute und Reinheit anfallende elektronegativ substituierte Phenylguanidin-Hydrochlorid ist im Allgemeinen nicht kristallisationsfähig und kann daher nur schwer isoliert bzw. gereinigt werden. Durch Freisetzen als Guanidinbase bzw. durch Umsalzen in ein geeigneteres Salz, bevorzugt in ein Nitrat-, Sulfat-, Hydogensulfat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonat-Salz in einem oder mehreren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln kann das Produkt in ein besser handhabbares, in kristalliner Form isolierbares und besser zu reinigendes Derivat umgewandelt werden. Somit ist gemäß einer bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in dem das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, zur Reaktion gebracht werden und nachfolgend das somit entstandene Reaktionsgemisch i) mit einem Alkali-, Erdalkali- oder The resulting in high yield and purity electronegative substituted phenylguanidine hydrochloride is generally not crystallizable and therefore difficult to isolate or clean. By release as a guanidine base or by Umsalzen in a more suitable salt, preferably in a nitrate, sulfate, Hydogensulfat-, carbonate or bicarbonate salt in one or more protic or aprotic solvents, the product in a more manageable, in crystalline form isolatable and better to be purified derivative to be converted. Thus, according to a preferred embodiment, a method of the present invention, in which the aniline and the cyanamide-containing mixture in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, are reacted and subsequently the resulting reaction mixture i) with an alkali, alkaline earth or
Ammoniumsalz oder ii) einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid versetzt wird. Ganz besonders bevorzugt kann das Verfahren durchgeführt werden, indem das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, vorgelegt und/oder das Anilin gemäß Formel (II) gelöst in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, zudosiert wird. Ammonium salt or ii) is added to an alkali or alkaline earth metal hydroxide. Most preferably, the process can be carried out by the cyanamide-containing mixture in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, submitted and / or the aniline of formula (II) dissolved in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, is metered.
Das Verfahren der Erfindung ist geeignet, elektronegativ substituierte Anilinderivate mit einem pKs-Wert von -1 bis 3,9, bevorzugt 0 bis 3,5 in die entsprechenden Phenylguanidinderivate umzuwandeln. Elektronegativ substituierte Anilinderivate sind solche Anilinderivate, die am Benzolring einen oder zwei elektronenziehende Substituenten, nämlich Nitro-, Cyano-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, The process of the invention is suitable for converting electronegatively substituted aniline derivatives having a pKa of from -1 to 3.9, preferably from 0 to 3.5, into the corresponding phenylguanidine derivatives. Electron-negative substituted aniline derivatives are those aniline derivatives which have one or two electron-withdrawing substituents on the benzene ring, namely nitro, cyano, alkylcarbonyl, arylcarbonyl,
Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, oder Methylsulfonyl-Substituenten, ggf. neben weiteren nicht elektronenziehenden Substituenten tragen. Im Zweifelsfall entscheidet der pKs-Wert des Anilins darüber, ob das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar ist. Typische geeignete Edukte - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - sowie die daraus entstehenden Produkte sind in nachfolgender Tabelle 1 genannt: Tabelle 1 : pKs-Werte für elektronegativ substituierte Aniline Alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, or methylsulfonyl substituents, optionally in addition to other non-electron withdrawing substituents. In case of doubt, the pKs value of the aniline determines whether the method according to the invention is applicable. Typical suitable educts - without any claim to completeness - as well as the resulting products are listed in Table 1 below: Table 1: pK s values for electronegatively substituted anilines
pKs des pK s of the
Edukt (Anilinderivat) Produkt (Phenylguanidin)  Starting material (aniline derivative) product (phenylguanidine)
Aniliderivats  Aniliderivats
2-Nitroanilin -0,23 2-Nitrophenylguanidin  2-nitroaniline -0.23 2-nitrophenylguanidine
3-Nitroanilin 2,46 3-Nitrophenylguanidin  3-Nitroaniline 2.46 3-Nitrophenylguanidine
4-Nitroanilin 1 ,01 4-Nitrophenylguanidin  4-nitroaniline 1, 01 4-nitrophenylguanidine
2-Methyl-5-nitroanilin 2,34 2-Methyl-5-nitrophenylguanidin 2-Methyl-5-nitroaniline 2,34 2-Methyl-5-nitrophenylguanidine
2-Aminobenzonitril 1 ,81 2-Cyanophenylguanidin 2-aminobenzonitrile 1, 81 2-cyanophenylguanidine
3-Aminobenzonitril 2,79 3-Cyanophenylguanidin  3-Aminobenzonitrile 2.79 3-Cyanophenylguanidine
4-Aminobenzonitril 1 ,73 4-Cyanophenylguanidin  4-aminobenzonitrile 1, 73 4-cyanophenylguanidine
2-Aminoacetophenon 2,31 2-Acetylphenylguanidin  2-Aminoacetophenone 2,31 2-Acetylphenylguanidine
4-Aminoacetophenon 2,17 4-Acetylphenylguanidin  4-Aminoacetophenone 2,17 4-Acetylphenylguanidine
4-Methylsulfonylanilin 1 ,36 4-Methylsulfonylphenylguanidin  4-Methylsulfonylaniline 1, 36 4-methylsulfonylphenylguanidine
Phenylguanidin-2-carbonsäure- Phenyl guanidine-2-carboxylic acid
Anthranilsäuremethylester 2,19 Anthranilic acid methyl ester 2.19
methylester  methylester
Anthranilsäureethylester 2,20 Phenylguanidin-2- pKs des Anthranilic acid ethyl ester 2.20 phenylguanidine-2 pK s of the
Edukt (Anilinderivat) Produkt (Phenylguanidin)  Starting material (aniline derivative) product (phenylguanidine)
Aniliderivats  Aniliderivats
carbonsäureethylester  carboxylate
3- Phenylguanidin-3-carbonsäure- 3-phenylguanidine-3-carboxylic acid
3,45 3.45
Aminobenzoesäuremethylester methylester  Methyl aminobenzoate methyl ester
Phenylguanidin-3- Phenylguanidine 3-
3-Aminobenzoesäureethylester 3,50 3-Aminobenzoic acid ethyl ester 3.50
carbonsäureethylester  carboxylate
4- Phenylguanidin-4-carbonsäure- 4-phenylguanidine-4-carboxylic acid
2,47 2.47
Aminobenzoesäuremethylester methylester  Methyl aminobenzoate methyl ester
Phenylguanidin-4- Phenylguanidine 4-
4-Aminobenzoesäureethylester 2,51 4-aminobenzoic acid ethyl ester 2.51
carbonsäureethylester  carboxylate
3-Amino-4-methyl- 2-Methyl-phenylguanidin-5- 3-amino-4-methyl-2-methyl-phenylguanidine-5
3,31 3.31
benzoesäuremethylester carbonsäure-methylester Benzoic acid methyl ester carboxylic acid methyl ester
3-Amino-4-methyl- 2-Methyl-phenylguanidin-5- 3-amino-4-methyl-2-methyl-phenylguanidine-5
3,35 3.35
benzoesäureeethylester carbonsäure-ethylester ethyl benzoate carboxylic acid ethyl ester
Geeignete polare aprotische Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung sind insbesondere Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Suitable polar aprotic solvents for the process of the invention are in particular solvents selected from the group of
Halogenkohlenwasserstoffe, Ether, Nitrile, Ketone, Ester, Amide, Sulfoxide, Sulfone. Besonders geeignete polare aprotische Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung sind insbesondere Lösungsmittel aus der Gruppe Alkyl-carbonsäureester, Dialkylcarbonate, Ν,Ν-Dialkylamide, N-Alkyllactame, Alkyl- oder Arylnitrile, Halocarbons, ethers, nitriles, ketones, esters, amides, sulfoxides, sulfones. Particularly suitable polar aprotic solvents for the process of the invention are, in particular, solvents from the group consisting of alkylcarboxylic acid esters, dialkyl carbonates, Ν, Ν-dialkylamides, N-alkyllactams, alkyl- or arylnitriles,
Dialkylether, chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Dialkyl ethers, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons,
Dialkylsulfoxide und Dialkylsulfone. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Ethylacetat, n-Butylacetat, N-Methylpyrrolidon, N-Methylcaprolactam, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Benzonitril, Diethylether, Di-isopropylether, Di-n-butylether, Methyl-t-butylether, Ethyl-t-butylether, Methyl-cyclopentylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Tetra hydropy ran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,1 ,2-Trichlorethen, 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethen,Dialkyl sulfoxides and dialkyl sulfones. Particularly suitable solvents are ethyl acetate, n-butyl acetate, N-methylpyrrolidone, N-methylcaprolactam, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, benzonitrile, diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, methyl t-butyl ether, ethyl t-butyl ether, Methyl cyclopentyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dichloromethane, trichloromethane, 1, 1, 2-trichloroethene, 1, 1, 2,2-tetrachloroethene,
Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon oder Sulfolan. Nicht geeignet sind Wasser, Alkohole, Amine, Aldehyde, Ketone und gesättigte, ungesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird das elektronegativ substituierte Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Chlorobenzene, o-dichlorobenzene, dimethyl sulfoxide, dimethyl sulfone or sulfolane. Not suitable are water, alcohols, amines, aldehydes, ketones and saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbons. In accordance with the process of the invention, the electronegatively substituted aniline of the formula (II) is selected from a cyanamide-containing mixture
Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid umgesetzt. Hierbei wird die Chloroformamidine hydrochloride and cyanamide reacted. Here is the
Stöchiometrie typischerweise so gewählt, dass auf 1 mol elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) 0,5 bis 1 ,5 mol, bevorzugt 0,5 bis 0,9 mol, Chlorformamidin-Hydrochlorid, insbesondere wasserfreies Chlorformamidin- Hydrochlorid, und 0,33 bis 1 ,5 mol, bevorzugt 0,5 bis 0,9 mol, Cyanamid, insbesondere wasserfreies Cyanamid, eingesetzt wird. Stoichiometry typically chosen to be electronegative at 1 mol substituted aniline according to formula (II) 0.5 to 1, 5 mol, preferably 0.5 to 0.9 mol, chloroformamidine hydrochloride, in particular anhydrous chloroformamidine hydrochloride, and 0.33 to 1, 5 mol, preferably 0.5 to 0.9 mol, cyanamide, in particular anhydrous cyanamide, is used.
Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Cyanamid-haltige Gemisch in einer Menge eingesetzt wird, so dass i) das molare Verhältnis Anilin zu Cyanamid, insbesondere das molare Verhältnis Anilin zu wasserfreiem Cyanamid, im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9, liegt und/oder ii) das molare Verhältnis Anilin zu Chlorformamidin-Hydrochlorid, insbesondere das molare Verhältnis Anilin zu wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid, im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 : 1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9 liegt. Thus, according to a further preferred embodiment, a method of the invention comprises in which the cyanamide-containing mixture is used in an amount such that i) the molar ratio of aniline to cyanamide, in particular the molar ratio of aniline to anhydrous cyanamide, in the range from 1: 0.33 to 1: 1, 5, in particular in the range of 1: 0.33 to 1: 1, 2, in particular in the range of 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range of 1 : 0.5 to 1: 1 and most preferably in the range of 1: 0.5 to 1: 0.9, and / or ii) the molar ratio of aniline to chloroformamidine hydrochloride, in particular the molar ratio of aniline to anhydrous chloroformamidine Hydrochloride, in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 5, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1 and very particularly preferably in the range from 1: 0.5 to 1: 0.9.
Die Summe aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid, insbesondere die Summe aus wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid und wasserfreiem The sum of chloroformamidine hydrochloride and cyanamide, especially the sum of anhydrous chloroformamidine hydrochloride and anhydrous
Cyanamid, bezogen auf 1 mol Anilin beträgt dabei bevorzugt 1 ,0 bis 3,0 mol, insbesondere 1 ,0 bis 2,0 mol und ganz besonders bevorzugt 1 ,05 bis 1 ,5 mol. Cyanamide, based on 1 mol of aniline, is preferably from 1.0 to 3.0 mol, in particular from 1.0 to 2.0 mol and very particularly preferably from 1.05 to 1.5 mol.
Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Anilin gemäß Formel (II) mit dem Cyanamid-haltigen Gemisch in einem molaren Verhältnis Anilin zu Cyanamid-haltigen Gemisch im Bereich von 1 :1 bis 1 :3, insbesondere im Bereich von 1 :1 bis 1 :2, bevorzugt im Bereich von 1 :1 bis 1 :1 ,5, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :1 ,05 bis 1 :1 ,5 umgesetzt wird. Thus, according to a further preferred embodiment, a method of the invention comprises in which the aniline of formula (II) with the cyanamide-containing mixture in a molar ratio of aniline to cyanamide-containing mixture in the range of 1: 1 to 1: 3 , in particular in the range of 1: 1 to 1: 2, preferably in the range of 1: 1 to 1: 1, 5, and most preferably in the range of 1: 1, 05 to 1: 1, 5 is reacted.
Das molare Verhältnis Chlorformamidin-Hydrochlorid zu Cyanamid, insbesondere das molare Verhältnis von wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid zu wasserfreiem Cyanamid, in dem Cyanamid-haltigem Gemisch liegt bevorzugt im Bereich von 2:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 2:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 1 :1 ,4 bis 1 ,4:1 , besonders bevorzugt von 1 ,2:1 bis 1 :1 ,2 und ganz besonders bevorzugt von 1 ,1 :1 bis 1 : 1 , 1. The molar ratio of chloroformamidine hydrochloride to cyanamide, in particular the molar ratio of anhydrous chloroformamidine hydrochloride to anhydrous cyanamide, in the cyanamide-containing mixture is preferably in the range from 2: 1 to 1: 2, particularly preferably from 2: 1 to 1: 2, more preferred from 1: 1, 4 to 1, 4: 1, more preferably from 1, 2: 1 to 1: 1, 2 and most preferably from 1, 1: 1 to 1: 1, 1.
Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Cyanamid-haltige Gemisch Cyanamid und Thus, according to a further preferred embodiment, a method of the invention comprises in which the cyanamide-containing mixture cyanamide and
Chlorformamidin-Hydrochlorid in einem molaren Verhältnis Cyanamid zu Chloroformamidine hydrochloride in a molar ratio cyanamide to
Chlorformamidin-Hydrochlorid im Bereich von 2:1 bis 1 :2, vorzugsweise im Bereich von 1 ,5:1 bis 1 :1 ,5, vorzugsweise im Bereich von 1 ,2:1 bis 1 :1 ,2, enthält. Eingesetztes wasserfreies Cyanamid hat vorzugsweise einen Gehalt von mind. 98 Gew.-%, maximal 1 Gew.-% Wasser und maximal 1 Gew.-% Dicyandiamid. Chloroformamidine hydrochloride in the range of 2: 1 to 1: 2, preferably in the range of 1, 5: 1 to 1: 1, 5, preferably in the range of 1, 2: 1 to 1: 1, 2 contains. Anhydrous cyanamide used preferably has a content of at least 98% by weight, at most 1% by weight of water and at most 1% by weight of dicyandiamide.
Besonders bevorzugt ist Cyanamid mit einem Wassergehalt < 0,2 Gew.-% und einem Dicyandiamid-Gehalt < 0,5 Gew.-%. Chlorformamidin-Hydrochlorid kann nach bekannten Verfahren, z.B. gemäß DE 1915668, aus wasserfreiem Cyanamid und wasserfreiem Chlorwasserstoff hergestellt werden. Bevorzugt hat es einem Gehalt größer 98 Gew.-% und einen Wassergehalt kleiner 1 Gew.-%. Besonders bevorzugt hat es einen Gehalt größer 99 Gew.-% und einen Wassergehalt kleiner 0,2 Gew.-%. Cyanamide with a water content of <0.2% by weight and a dicyandiamide content of <0.5% by weight is particularly preferred. Chloroformamidine hydrochloride may be prepared by known methods, e.g. According to DE 1915668, be prepared from anhydrous cyanamide and anhydrous hydrogen chloride. It preferably has a content greater than 98% by weight and a water content of less than 1% by weight. More preferably, it has a content greater than 99 wt .-% and a water content less than 0.2 wt .-%.
Da Chlorformamidin-Hydrochlorid aus wasserfreiem Cyanamid hergestellt werden kann, kann dieses auch in-situ durch partielle Umsetzung von wasserfreiem Since chloroformamidine hydrochloride can be prepared from anhydrous cyanamide, this can also in situ by partial reaction of anhydrous
Cyanamid mit Chlorwasserstoffgas in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Besonders geeignet ist das jeweils gewählte wasserfreie, polar aprotische Lösungsmittel, welches für die nachfolgende Umsetzung mit dem Anilin ausgewählt wurde. Cyanamid be prepared with hydrogen chloride gas in a suitable solvent. Particularly suitable is the respectively selected anhydrous, polar aprotic solvent, which was selected for the subsequent reaction with the aniline.
Die Umsetzung des elektronegativ substituierten Anilin gemäß Formel (II) und dem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, kann in einem weiten Temperatur- und Druckbereich erfolgen, wobei die Reaktionszeiten so gewählt werden, dass eine möglichst vollständige Ausreaktion erreicht wird. Typischerweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 180 °C, The reaction of the electronegatively substituted aniline of formula (II) and the cyanamide-containing mixture consisting of chloroformamidine hydrochloride and cyanamide in a polar aprotic solvent can be carried out in a wide temperature and pressure range, the reaction times are chosen so that a possible complete reaction is achieved. Typically, the reaction is carried out at a temperature in the range of 0 to 180 ° C,
insbesondere im Bereich von 20 bis 120 °C, bevorzugt im Bereich von 30 bis 90 °C, und/oder einem Druck im Bereich von 2.000 bis 1.000.000 Pa, insbesondere einem Druck im Bereich von 10.000 bis 300.000 Pa, und/oder einer Reaktionszeit von 0,1 bis 100 Stunden, insbesondere von 1 bis 20 Stunden. in particular in the range of 20 to 120 ° C, preferably in the range of 30 to 90 ° C, and / or a pressure in the range of 2,000 to 1,000,000 Pa, in particular one Pressure in the range of 10,000 to 300,000 Pa, and / or a reaction time of 0.1 to 100 hours, in particular from 1 to 20 hours.
Die aus der Reaktion erhaltenen elektronegativ substituierten Phenylguandin- Hydrochloride werden gemäß dem Verfahren der Erfindung nicht isoliert, sondern durch Freisetzung der Guanidinbase der Formel (la) bzw. durch Umsalzung zu einem Guanidinsalz der Formel (Ib) weiter umgesetzt. Dies hat den Vorteil, dass nur auf diese Weise gut kristallisierende, ausreichend schwerlösliche Produkte erhalten werden können, die eine Filtration, Wäsche und Reinigung der Produkte erlauben, so dass die herzustellenden Guanidinderivate in ausreichender Reinheit erhalten werden können. The electronegatively substituted phenyl guanidine hydrochlorides obtained from the reaction are not isolated according to the process of the invention, but further reacted by liberation of the guanidine base of the formula (Ia) or by salification to give a guanidine salt of the formula (Ib). This has the advantage that only in this way well crystallizing, sufficiently poorly soluble products can be obtained, which allow filtration, washing and cleaning of the products, so that the guanidine derivatives to be produced can be obtained in sufficient purity.
Die Ausfällung als Guanidinbase kann in einem protischen Lösungsmittel erfolgen, bevorzugt für diesen Verfahrensschritt ist Wasser bzw. C1 - bis C4-Alkohole. Die nach obigem Verfahren hergestellten elektronegativ substituierten Phenylguandin- Hydrochloride werden hierzu mit einem Alkalimetall-Hydroxid umgesetzt, wobei das Phenylguanidin als freie Base auskristallisiert und das Alkali als Chlorid in Lösung geht. Bevorzugt wird dieser Schritt in wässriger Lösung durchgeführt. Bevorzugte Alkalimetall-Hydroxide sind NaOH bzw. Natronlauge und KOH bzw. Kalilauge. Die Freisetzung als Guanidinbase wird bevorzugt bei einer Temperatur von -10 bis 100°C durchgeführt, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 0 bis 30°C. The precipitation as Guanidinbase can be carried out in a protic solvent, preferred for this process step is water or C1 to C4 alcohols. For this purpose, the electronegatively substituted phenyl guanidine hydrochlorides prepared by the above process are reacted with an alkali metal hydroxide, the phenylguanidine crystallizing out as the free base and the alkali dissolving as the chloride. Preferably, this step is carried out in aqueous solution. Preferred alkali metal hydroxides are NaOH or sodium hydroxide solution and KOH or potassium hydroxide solution. The release as Guanidinbase is preferably carried out at a temperature of -10 to 100 ° C, more preferably at a temperature of 0 to 30 ° C.
Für eine Umsalzung werden aus den genannten Zwischenprodukten For a salination are from the intermediates mentioned
(Phenylguanidin-Hydrochloride) die schwerer löslichen und gut kristallisierenden Nitrate, Sulfate, Carbonate und Hydrogencarbonate der elektronegativ substituierten Phenylguandine hergestellt. (Phenylguanidine hydrochlorides) the less soluble and well crystallizing nitrates, sulfates, carbonates and bicarbonates of electronegativ substituted phenyl guanine made.
Die Umsalzung kann in einem protischen Lösungsmittel erfolgen, bevorzugt für diesen Verfahrensschritt ist Wasser bzw. C1 - bis C4-Alkohole. Die nach obigem Verfahren hergestellten elektronegativ substituierten Phenylguandin Hydrochloride, werden hierzu mit einem Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalz des jeweils gewünschten Anions zur Reaktion gebracht. Bevorzugte Reagentien für die The salification can be carried out in a protic solvent, preferably for this process step is water or C 1 - to C 4 -alcohols. The electronegatively substituted phenyl guanine hydrochlorides prepared by the above process are reacted with an ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salt of the respectively desired anion for this purpose. Preferred reagents for the
Umsalzung sind Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat, Natriumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumnitrat, Kaliumsulfat, Salination are ammonium nitrate, ammonium sulfate, sodium nitrate, sodium sulfate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium nitrate, potassium sulfate,
Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Das für den Guanylierungsschritt verwendete aprotische Lösungsmittel kann dabei entfernt oder in der Potassium carbonate and potassium bicarbonate. This for the guanylation step used aprotic solvent can be removed or in the
Reaktionsmischung belassen werden. Bevorzugt wird dieser Schritt in wässriger oder wasserhaltiger organischer Lösung durchgeführt. Das gewünschte Reaction mixture are left. Preferably, this step is carried out in aqueous or aqueous organic solution. The wished
Phenylguanidinsalz fällt hierbei aus der Reaktionsmischung in fester Form aus und wird durch Filtration abgetrennt, während das Salz-Koppelprodukt (Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalichlorid) in Lösung verbleibt. Die Umsalzung erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von -10 bis 100°C, besonders bevorzugt bei 10 bis 70°C. Phenylguanidine salt precipitates from the reaction mixture in solid form and is separated by filtration, while the salt-coproduct (ammonium, alkali or alkaline earth chloride) remains in solution. The salting is preferably carried out at temperatures of -10 to 100 ° C, more preferably at 10 to 70 ° C.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit, die schwerlösliche, kristalline freie Base bzw. gut kristallisierende Salze der elektronegativ substituierten Phenylguanidine in hoher Reinheit und hoher Ausbeute herzustellen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. The inventive method thus makes it possible to produce the sparingly soluble, crystalline free base or well crystallizing salts of electronegativsubstituted phenylguanidines in high purity and high yield. The following examples are intended to explain the invention in more detail.
Beispiele Beispiel 1 Examples Example 1
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat  Preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine nitrate
13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid mit 0,1 Gew-% Wassergehalt und 5,05 g (0,12 mol) festes Cyanamid mit einem Wassergehalt von 0,05 Gew-% wurden in 100,8 g Dichlormethan (Wassergehalt < 0,02 Gew-%) vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2- Methyl-5-nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Zu der erhaltenen gelbbraunen Lösung wurde bei 60°C eine Lösung von 24,05 g (0,3 mol) Ammoniumnitrat in 20,9 g Wasser getropft. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 48,73 g (94,7 % bezogen auf eingesetztes Anilin) reines, nahezu farbloses 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt von 97,6 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 0,72 Gew-% des nicht umgesetzten Edukts 2-Methyl- 5-nitroanilin. Dicyandiamid und Melamin waren nicht nachweisbar (< 0,1 Gew.-%), der Chloridgehalt betrug 0,2 Gew.-%. 13.81 g (0.12 mol) of chloroformamidine hydrochloride containing 0.1% by weight of water and 5.05 g (0.12 mol) of solid cyanamide having a water content of 0.05% by weight were dissolved in 100.8 g Submitted dichloromethane (water content <0.02% by weight) and heated to 42 ° C. Over 100 minutes, a solution of 30.43 g (0.20 mol) of 2-methyl-5-nitroaniline in 30.4 g of dichloromethane was added dropwise. The reaction mixture was stirred for an additional 16 hours at 42 ° C. Then 150.5 g of water were added and the dichloromethane was distilled off to a sump temperature of 65 ° C. A solution of 24.05 g (0.3 mol) of ammonium nitrate in 20.9 g of water was added dropwise at 60 ° C. to the yellow-brown solution obtained. This resulted in a thick suspension. This was filtered, washed with water and dried. 48.73 g (94.7% based on the aniline used) of pure, almost colorless 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine nitrate having a content of 97.6% by weight were obtained. The product contained 0.72% by weight of the unreacted starting material 2-methyl-5-nitroaniline. Dicyandiamide and melamine were undetectable (<0.1 wt .-%), the chloride content was 0.2 wt .-%.
Beispiel 2 Example 2
Variationen zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat  Variations for the preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine nitrate
Beispiel 1 wurde analog wiederholt, wobei die Einsatzverhältnisse von 2-Methyl-5- nitroanilin (Edukt) zu Chlorformamidin-Hydrochlorid bzw. festem Cyanamid oder aber das eingesetzte Lösungsmittel variiert wurden. Die entsprechenden Daten sind Tabelle 2 zu entnehmen. Bei Einsatz von Acetonitril (Wassergehalt < 0,1 Gew-%) bzw. Di-n-butylether (Wassergehalt < 0,05 Gew-%) wurde abweichend von Beispiel 1 die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann in Wasser wieder aufgenommen. Die Fällung als Nitratsalz erfolgte in bekannter Weise. Beispiel 3 Example 1 was repeated analogously, wherein the use ratios of 2-methyl-5-nitroaniline (educt) to chloroformamidine hydrochloride or solid cyanamide or else the solvent used were varied. The corresponding data can be found in Table 2. When acetonitrile was used (water content <0.1% by weight) or di-n-butyl ether (water content <0.05% by weight), the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and then taken up again in water. The precipitation as nitrate salt was carried out in a known manner. Example 3
Variationen zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat (Vergleich, nicht erfindungsgemäß)  Variations on the preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine nitrate (comparison, not according to the invention)
Beispiel 1 wurde analog wiederholt, wobei die Einsatzverhältnisse von 2-Methyl-5- nitroanilin (Edukt) zu Chlorformamidin-Hydrochlorid bzw. festem Cyanamid, das eingesetzte Lösungsmittel bzw. der Wassergehalt der Reaktionsmischung variiert wurden. Die entsprechenden Daten sind Tabelle 3 zu entnehmen. Bei Einsatz von n-Butanol bzw. Toluol wurde abweichend von Beispiel 1 die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann in Wasser wieder aufgenommen. Die Fällung als Nitratsalz erfolgte in bekannter Weise.  Example 1 was repeated analogously, wherein the use ratios of 2-methyl-5-nitroaniline (educt) to chloroformamidine hydrochloride or solid cyanamide, the solvent used and the water content of the reaction mixture were varied. The corresponding data can be found in Table 3. In the case of use of n-butanol or toluene, the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and then taken up again in water. The precipitation as nitrate salt was carried out in a known manner.
Tabelle 2: Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat Table 2: Preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine nitrate
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Tabelle 3: Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat (Vergl Table 3: Preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine nitrate (Comp
Einsatzmenge [mol] erhaltenes Produkt Amount used [mol] product obtained
Chlorform- verwendetes Chloroform used
Nr. Gehalt Gehalt No salary salary
2-Methyl-5- wasserfreies 2-methyl-5-anhydrous
amidin- Lösungsmittel Ausbeute  amidine-solvent yield
Produkt Edukt nitroanilin Cyanamid %  Product starting material nitroaniline cyanamide%
hydrochlorid Gew.-% Gew.-% hydrochloride wt% wt%
3a 0,20 0,22 — Dichlormethan 64,5 64,6 28,53a 0.20 0.22 - dichloromethane 64.5 64.6 28.5
3b 0,20 0,24 — Dichlormethan 68,4 62,8 26,23b 0.20 0.24 - dichloromethane 68.4 62.8 26.2
3c 0,20 0,28 — Dichlormethan 64,2 64,6 25,8 d 0,20 0,24 — Dichlormethan ** 50,5 47,9 50,2e 0,20 0, 12 0,12 Dichlormethan ** 85,9 89,2 6,3f 0,20 0, 12 0,12 n-Butanol 56,4 37,8 53,6g 0,20 0, 12 0,12 Toluol 45,7 12,4 80,4 keine Reaktion; erhalten wurde:h 0,20 — 0,24 Dichlormethan 3c 0.20 0.28 - dichloromethane 64.2 64.6 25.8 d 0.20 0.24 - dichloromethane ** 50.5 47.9 50.2e 0.20 20, 12 0.12 dichloromethane ** 85.9 89.2 6.3f 0.20 0.12 n-butanol 56.4 37.8 53.6 g 0.20 0.20 12.12 toluene 45.7 12.4 80.4 no reaction; was obtained: h 0.20 - 0.24 dichloromethane
2-Methyl-5-nitroanilin und Dicyandiamidj 0,20 * — 0,24 Dichlormethan 68,3 44,3 54, 1 2-Methyl-5-nitroaniline and dicyandiamide 0.20 * - 0.24 dichloromethane 68.3 44.3 54, 1
* als Hydrochlorid * as hydrochloride
mit Zusatz von 0,10 mol Wasser Beispiel 4  with the addition of 0.10 mol of water Example 4
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidinhvdrochlorid  Preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine hydrochloride
13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,05 g (0,12 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel komplett abgezogen. Es wurde eine gelbbraune, klebrige Masse erhalten, die keinerlei Kristallisationstendenz zeigte. Auch durch Aufnehmen in Wasser, Einengen bzw. Abkühlen konnte kein festes Produkt erhalten werden. Das Produkt wurde  13.81 g (0.12 mol) of chloroformamidine hydrochloride and 5.05 g (0.12 mol) of solid, anhydrous cyanamide were placed in 100.8 g of dichloromethane and heated to 42 ° C. Over 100 minutes, a solution of 30.43 g (0.20 mol) of 2-methyl-5-nitroaniline in 30.4 g of dichloromethane was added dropwise. The reaction mixture was stirred for an additional 16 hours at 42 ° C. Then the solvent was completely removed. It was obtained a yellow-brown, sticky mass, which showed no tendency to crystallize. Also by taking up in water, concentration or cooling, no solid product could be obtained. The product was
schließlich bei 80°C und 20 mbar komplett eingedampft und der Rückstand analysiert. Auswaage: 46,2 g, was einer quantitativen Ausbeute entspräche. Der Gehalt war mit 91 ,8 Gew-% 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidinhydrochlorid und 1 ,57 Gew-% 2-Methyl-5-nitroanilin relativ gut, eine weitere Aufreinigung war wegen der fehlenden Kristallisationstendenz nicht möglich.  finally completely evaporated at 80 ° C and 20 mbar and the residue analyzed. Weighing: 46.2 g, which would correspond to a quantitative yield. The content was relatively good with 91.8% by weight of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine hydrochloride and 1.70% by weight of 2-methyl-5-nitroaniline; further purification was not possible because of the lack of crystallization tendency.
Beispiel 5 Example 5
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Sulfat (2:1 )  Preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine sulfate (2: 1)
13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,05 g (0,12 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Zu der erhaltenen gelbbraunen Lösung wurde bei 60°C eine Lösung von 22,7 g (0,16 mol) Natriumsulfat in 50 g Wasser getropft. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 44,4 g (91 ,7 %, bezogen auf eingesetztes Anilin) reines 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Sulfat (2:1 ) mit einem Gehalt von 96,4 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 1 ,77 Gew-% 2- Methyl-5-nitroanilin. 13.81 g (0.12 mol) of chloroformamidine hydrochloride and 5.05 g (0.12 mol) of solid, anhydrous cyanamide were placed in 100.8 g of dichloromethane and heated to 42 ° C. Over 100 minutes, a solution of 30.43 g (0.20 mol) of 2-methyl-5-nitroaniline in 30.4 g of dichloromethane was added dropwise. The reaction mixture was stirred for an additional 16 hours at 42 ° C. Then 150.5 g of water were added and the dichloromethane was distilled off to a sump temperature of 65 ° C. To the A solution of 22.7 g (0.16 mol) of sodium sulfate in 50 g of water was added dropwise at 60 ° C. to the yellow-brown solution obtained. This resulted in a thick suspension. This was filtered, washed with water and dried. There were 44.4 g (91, 7%, based on aniline used) of pure 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine sulfate (2: 1) with a content of 96.4 wt .-% was obtained. The product contained 1.77% by weight of 2-methyl-5-nitroaniline.
Beispiel 6 Example 6
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin als freie Base  Preparation of 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine as free base
16,09 g (0,14 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,88 g (0,14 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Die gelbbraune Lösung wurde auf 10°C abgekühlt und mit 48,0 g (0,3 mol) 25%iger Natronlauge versetzt. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 37,2 g (95,8 %, bezogen auf eingesetztes Anilin) reines 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin als freie Base mit einem Gehalt von 96,8 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 0,64 Gew-% 2-Methyl-5- nitroanilin. 16.09 g (0.14 mol) of chloroformamidine hydrochloride and 5.88 g (0.14 mol) of solid, anhydrous cyanamide were placed in 100.8 g of dichloromethane and heated to 42 ° C. Over 100 minutes, a solution of 30.43 g (0.20 mol) of 2-methyl-5-nitroaniline in 30.4 g of dichloromethane was added dropwise. The reaction mixture was stirred for an additional 16 hours at 42 ° C. Then 150.5 g of water were added and the dichloromethane was distilled off to a sump temperature of 65 ° C. The yellow-brown solution was cooled to 10 ° C and mixed with 48.0 g (0.3 mol) of 25% sodium hydroxide solution. This resulted in a thick suspension. This was filtered, washed with water and dried. There were obtained 37.2 g (95.8%, based on the aniline used) of pure 2-methyl-5-nitro-phenylguanidine as the free base with a content of 96.8 wt .-%. The product contained 0.64% by weight of 2-methyl-5-nitroaniline.
Beispiel 7 Example 7
Herstellung von 2-Methyl-phenylguanidin-5-carbonsäureethylester-Nitrat  Preparation of 2-methyl-phenylguanidine-5-carboxylic acid ethyl ester nitrate
5,0 g 2-Methyl-anilin-carbonsäureethylester wurden in 21 ,2 g Dichlormethan gelöst. 1 ,93 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 0,72 g festes Cyanamid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 14 g Wasser aufgenommen und bei 63°C 6,2 g einer 55 Gew.-%-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft. Dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2,45 g 25 Gew.- %-iger Ammoniaklösung von 1 ,2 auf pH 3,9 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,41 g 2-Methyl-phenylguanidin-5- carbonsäureethylester-Nitrat mit einem Gehalt von > 99 Gew.-% erhalten. H-NMR- Daten in d6-DMSO: 9,44 (s, NH), 7,86 (d, CH), 7,73 (s, CH), 7,49 (d, CH), 7,35 (b, NH2) ppm. Beispiel 8 5.0 g of ethyl 2-methylanilinecarboxylate were dissolved in 21.2 g of dichloromethane. 1.93 g of chloroformamidine hydrochloride and 0.72 g of solid cyanamide were added. The reaction mixture was stirred at 42 ° C for 16 hours. It was then evaporated to dryness, taken up in 14 g of water and added dropwise at 63 ° C 6.2 g of a 55 wt .-% - solution of ammonium nitrate in water. The desired product precipitated. The pH of the solution was adjusted to pH 3.9 with 2.45 g of 25% strength by weight ammonia solution of 1.2. It was filtered off, washed with water and dried. There were obtained 7.41 g of 2-methyl-phenylguanidine-5-carboxylic acid ethyl ester nitrate with a content of> 99 wt .-%. H-NMR data in d 6 -DMSO: 9.44 (s, NH), 7.86 (d, CH), 7.73 (s, CH), 7.49 (d, CH), 7.35 (b, NH 2 ) ppm. Example 8
Herstellung von 4-Methylsulfonyl-phenylguanidin-Nitrat  Preparation of 4-methylsulfonyl-phenylguanidine nitrate
6,92 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 2,52 g festes Cyanamid wurden in 100 g Dichlormethan vorgelegt und 17,12 g 4-Methylsulfonylanilin zugegeben. Die 6.92 g of chloroformamidine hydrochloride and 2.52 g of solid cyanamide were initially charged in 100 g of dichloromethane and 17.12 g of 4-methylsulfonylaniline were added. The
Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 75 g Wasser aufgenommen und bei 57 °C 22,0 g einer 55 Gew.-%- igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft; dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2,45 g 25 Gew.-%-iger Reaction mixture was stirred at 42 ° C for 16 hours. Then it was evaporated to dryness, taken up in 75 g of water and added dropwise at 57 ° C 22.0 g of a 55 wt .-% - solution of ammonium nitrate in water; The desired product precipitated. The pH of the solution was 2.45 g 25 wt .-% -
Ammoniaklösung von 1 ,2 auf pH 3,9 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 22,9 g 4-Methylsulfonyl-phenylguanidin- Nitrat mit einem Gehalt von > 99 Gew.-% erhalten. 1H-NMR-Daten in d6-DMSO: 10,10 (s, NH), 7,95 (d, 2 CH), 7,74 (s, NH2), 7,46 (d, 2 CH), 3,20 (s, CH3) ppm. Beispiel 9 Ammonia solution of 1.2, adjusted to pH 3.9. It was filtered off, washed with water and dried. There were obtained 22.9 g of 4-methylsulfonyl-phenylguanidine-nitrate with a content of> 99 wt .-%. 1 H NMR data in d 6 -DMSO: 10.10 (s, NH), 7.95 (d, 2 CH), 7.74 (s, NH 2 ), 7.46 (d, 2 CH) , 3.20 (s, CH 3) ppm. Example 9
Herstellung von 2-Nitro-phenylguanidin-Nitrat  Preparation of 2-nitro-phenylguanidine nitrate
27,66 g 2-Nitroanilin wurden in wurden in 150 g Dichlormethan gelöst. 13,84 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,04 g festes Cyanamid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42 °C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 100 g Wasser aufgenommen und bei 58°C 44,0 g einer 55 Gew.- %-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft, dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 5,5 g 25 Gew.-%-iger Ammoniaklösung von 0,3 auf pH 4,0 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 22,9 g 2-Nitro-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt von 95 Gew.-% erhalten. 1H-NMR-Daten in d6-DMSO: 10,06 (s, NH), 7,88 (d, CH), 7,86 (d, CH), 7,75 (s, NH2), 7,40 (dd,CH), 7,36 (dd, CH) ppm. 27.66 g of 2-nitroaniline were dissolved in 150 g of dichloromethane. 13.84 g of chloroformamidine hydrochloride and 5.04 g of solid cyanamide were added. The reaction mixture was stirred at 42 ° C for 16 hours. Then it was evaporated to dryness, taken up in 100 g of water and added dropwise at 58 ° C 44.0 g of a 55% strength by weight solution of ammonium nitrate in water, while the desired product precipitated. The pH of the solution was adjusted from 0.3 to pH 4.0 with 5.5 g of 25% strength by weight ammonia solution. It was filtered off, washed with water and dried. There were obtained 22.9 g of 2-nitro-phenylguanidine nitrate with a content of 95 wt .-%. 1 H NMR data in d 6 -DMSO: 10.06 (s, NH), 7.88 (d, CH), 7.86 (d, CH), 7.75 (s, NH 2 ), 7 , 40 (dd, CH), 7.36 (dd, CH) ppm.
Beispiel 10 Example 10
Herstellung von 4-Cvano-phenylguanidin-Nitrat  Preparation of 4-cyanophenylguanidine nitrate
23,63 g 4-Aminobenzonitril wurden in 150 g Dichlormethan gelöst. 5,05 g festes Cyanamid und 13,84 g Chlorformamidin-Hydrochlorid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42 C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 100 g Wasser aufgenommen und bei 58 °C 44,0 g einer 55 Gew.- %-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft, dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 5,5 g 25 Gew.-%-iger Ammoniaklösung von 0,3 auf pH 4,0 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ethanol wurden 33,39 g 4- Cyano-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt > 99 Gew.-% erhalten. 1H-NMR- Daten in d6-DMSO: 10,01 (s, NH), 7,89 (d, CH), 7,86 (d, CH), 7,73 (s, NH2), 7,39 (dd,CH) ppm. 13C-NMR: 155,4 (Guanidin-C), 140,7 (C4), 133,8 (C3/5), 123,4 (C2/6), 1 18,6 (C1 ), 107,5 (CN) ppm. 23.63 g of 4-aminobenzonitrile were dissolved in 150 g of dichloromethane. 5.05 g of solid cyanamide and 13.84 g of chloroformamidine hydrochloride were added. The reaction mixture was stirred at 42 ° C for 16 hours. Then it was evaporated to dryness, taken up in 100 g of water and added dropwise at 58 ° C 44.0 g of a 55% strength by weight solution of ammonium nitrate in water, while the desired product precipitated. The pH of the solution was 5.5 g 25 wt .-% - Ammonia solution from 0.3 to pH 4.0. It was filtered off, washed with water and dried. After recrystallization from ethanol, 33.39 g of 4-cyano-phenylguanidine nitrate containing> 99% by weight were obtained. 1 H NMR data in d 6 -DMSO: 10.01 (s, NH), 7.89 (d, CH), 7.86 (d, CH), 7.73 (s, NH 2 ), 7 , 39 (dd, CH) ppm. 13 C-NMR: 155.4 (guanidine-C), 140.7 (C4), 133.8 (C3 / 5), 123.4 (C2 / 6), 1 18.6 (C1), 107.5 (CN) ppm.

Claims

Ansprüche claims
Verfahren zur Herstellung eines Phenylguanidins gemäß Formel (la) oder eines Phenylguanidinsalzes gemäß Formel (Ib) in dem ein elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch umgesetzt wird, wobei für die Formeln (la), (Ib) und (II) gilt: Process for the preparation of a phenylguanidine according to formula (Ia) or a phenylguanidine salt according to formula (Ib) in which an electronegatively substituted aniline according to formula (II) is reacted with a cyanamide-containing mixture, where for the formulas (Ia), (Ib) and (II) applies:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
Formel (la) Formel (Ib)  Formula (Ia) Formula (Ib)
Figure imgf000021_0002
wobei für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, Y unabhängig voneinander gilt:
Figure imgf000021_0002
where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y independently of one another are:
R1 = Wasserstoff oder Alkyl, R 1 = hydrogen or alkyl,
R2 ,R3 = unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder ein Rest der Formeln (III) oder (IV), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht Wasserstoff bedeutet, o o R 2 , R 3 = independently of one another hydrogen, nitro, cyano, methylsulfonyl or a radical of the formulas (III) or (IV), where at least one radical R 2 or R 3 does not denote hydrogen, cf.
R4 C R5 O C R 4 CR 5 OC
Formel (III) Formel (IV)  Formula (III) Formula (IV)
R4, R5 = unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl, R 4 , R 5 = independently of one another alkyl or aryl,
Y = N03, Cl, HCO3, 1/2 C03, HSO4 oder 1/2 S04, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und als Cyanamid-haltiges Gemisch ein Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin-Hydrochlorid eingesetzt wird. Y = N0 3, Cl, HCO 3 1/2 C0 3, HSO 4 or 1/2 S0 4, characterized in that the aniline and the cyanamide-containing mixture are reacted in a polar aprotic solvent to the reaction and as the cyanamide-containing mixture, a mixture consisting of cyanamide and chloroformamidine hydrochloride is used.
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln (la), (Ib), (II) und (III) für die Reste R1, R2, R3, R4 und Y gilt: A method according to claim 1, characterized in that in the formulas (la), (Ib), (II) and (III) for the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Y:
R1 = Wasserstoff oder Methyl, R 1 = hydrogen or methyl,
R2, R3 = unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro oder ein Rest der R 2 , R 3 = independently of one another hydrogen, nitro or a radical of
Formel (III), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht Formula (III), wherein at least one radical R 2 or R 3 is not
Wasserstoff bedeutet,  Hydrogen means
R4 = Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oderR 4 = methyl, ethyl, 1-methylethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl or
1 ,1 -Dimethylethyl 1, 1-dimethylethyl
Y = N03, Cl, HC03, 1/2 C03, HSO4 oder /2 S04. Y = N0 3, Cl, HC0 3, 1/2 C0 3, HSO 4 and / or 2 S0. 4
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem wasserfreien, polaren A method according to claim 1 or 2, characterized in that the aniline and the cyanamide-containing mixture in an anhydrous, polar
aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden.  aprotic solvents are reacted.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in dem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und nachfolgend das somit entstandene Reaktionsgemisch i) mit einem Alkali-, Erdalkali- oder Method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the aniline and the cyanamide-containing mixture are reacted in the solvent and subsequently the resulting reaction mixture i) with an alkali, alkaline earth or
Ammoniumsalz oder ii) einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid versetzt wird.  Ammonium salt or ii) is added to an alkali or alkaline earth metal hydroxide.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel vorgelegt und/oder das Anilin gemäß Formel (II) gelöst in dem polaren aprotischen Lösungsmittel zudosiert wird. Method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the cyanamide-containing mixture is initially charged in the polar aprotic solvent and / or the aniline according to formula (II) is added in dissolved form in the polar aprotic solvent.
Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe der Method according to one of the preceding claims, characterized in that the solvent is selected from the group of
Halogenkohlenwasserstoffe, Ether, Nitrile, Ketone, Ester, Amide, Sulfoxide, Sulfone.  Halocarbons, ethers, nitriles, ketones, esters, amides, sulfoxides, sulfones.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyanamid-haltige Gemisch in einer Menge eingesetzt wird, dass i) das molaren Verhältnis Anilin zu Cyanamid im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9, liegt und/ oder ii) das molaren Verhältnis Anilin zu Chlorformamidin-Hydrochlorid im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9, liegt. 7. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the cyanamide-containing mixture in an amount is employed that i) the molar ratio of aniline to cyanamide in the range of 1: 0.33 to 1: 1, 5, in particular in the range of 1: 0.5 to 1: 0.9, and / or ii) das molar ratio of aniline to chloroformamidine hydrochloride in the range of 1: 0.5 to 1: 1, 5, in particular in the range of 1: 0.5 to 1: 0.9.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin gemäß Formel (II) mit dem Cyanamid- haltigen Gemisch in einem molaren Verhältnis Anilin zu Cyanamid-haltigen Gemisch im Bereich von 1 :1 bis 1 :3, insbesondere im Bereich von 1 :1 ,05 bis 1 :1 ,5, umgesetzt wird. Method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the aniline according to formula (II) with the cyanamide-containing mixture in a molar ratio of aniline to cyanamide-containing mixture in the range of 1: 1 to 1: 3, in particular in the range 1: 1, 05 to 1: 1, 5 is reacted.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyanamid-haltige Gemisch Cyanamid und Method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the cyanamide-containing mixture cyanamide and
Chlorformamidin-Hydrochlorid in einem molaren Verhältnis Cyanamid zu Chlorformamidin-Hydrochlorid im Bereich von 2:1 bis 1 :2, vorzugsweise im Bereich von 1 ,5:1 bis 1 :1 ,5, vorzugsweise im Bereich von 1 ,2: 1 bis 1 :1 ,2, enthält. Chloroformamidine hydrochloride in a molar ratio cyanamide to chloroformamidine hydrochloride in the range of 2: 1 to 1: 2, preferably in the range of 1, 5: 1 to 1: 1, 5, preferably in the range of 1, 2: 1 to 1 : 1, 2, contains.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Anilin einen pKs-Wert im Bereich von -1 bis 3,9, insbesondere einen pKs-Wert im Bereich von 0 bis 3,5, aufweist. Method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the aniline used has a pKa value in the range of -1 to 3.9, in particular a pKa value in the range of 0 to 3.5.
Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel eine relative Permittivität εΓ größer 5,0 bei einer Temperatur von 25 °C aufweist. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the solvent has a relative permittivity ε Γ greater than 5.0 at a temperature of 25 ° C.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Anilins gemäß Formel (II) mit dem Cyanamid-haltigen Gemisch bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 180°C, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120 °C, und/oder einem Druck im Bereich von 2.000 bis 1.000.000 Pa, insbesondere einem Druck im Bereich von 10.000 bis 300.000 Pa, erfolgt. Method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the reaction of the aniline of formula (II) with the cyanamide-containing mixture at a temperature in the range of 0 to 180 ° C, in particular at a temperature in the range of 20 to 120 ° C, and / or a pressure in the range of 2,000 to 1,000,000 Pa, in particular a pressure in the range of 10,000 to 300,000 Pa occurs.
PCT/EP2018/061878 2017-05-13 2018-05-08 Method for the production of phenylguanidines or the salts thereof WO2018210633A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18724817.4A EP3621952A1 (en) 2017-05-13 2018-05-08 Method for the production of phenylguanidines or the salts thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102017004596.8 2017-05-13
DE102017004596.8A DE102017004596B4 (en) 2017-05-13 2017-05-13 Process for the production of phenylguanidines or their salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018210633A1 true WO2018210633A1 (en) 2018-11-22

Family

ID=62167300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2018/061878 WO2018210633A1 (en) 2017-05-13 2018-05-08 Method for the production of phenylguanidines or the salts thereof

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP3621952A1 (en)
DE (1) DE102017004596B4 (en)
WO (1) WO2018210633A1 (en)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1915668A1 (en) 1969-03-27 1970-10-08 Sueddeutsche Kalkstickstoff Haloformamidinium halides from cyanamide - and hydrogen halides
US3931316A (en) 1974-08-10 1976-01-06 Suddeutsche Kalkstickstoff-Werke Ag Method of preparing O-methyl-isourea hydrogen sulfate and O-methyl-isourea sulfate from cyanamide
EP0560726B1 (en) 1992-03-11 1996-05-29 Ciba-Geigy Ag Process for the production of guanidine derivatives
DE19719024A1 (en) 1997-05-05 1998-11-12 Sueddeutsche Kalkstickstoff Preparation of crystalline O-methyl-isourea acetate
US20040248918A1 (en) 2003-05-06 2004-12-09 Il Yang Pharm. Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
WO2004108699A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Natco Pharma Limited Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
WO2006071130A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Instytut Farmaceutyczny A process for preparation of imatinib base
WO2008080965A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1915668A1 (en) 1969-03-27 1970-10-08 Sueddeutsche Kalkstickstoff Haloformamidinium halides from cyanamide - and hydrogen halides
US3931316A (en) 1974-08-10 1976-01-06 Suddeutsche Kalkstickstoff-Werke Ag Method of preparing O-methyl-isourea hydrogen sulfate and O-methyl-isourea sulfate from cyanamide
EP0560726B1 (en) 1992-03-11 1996-05-29 Ciba-Geigy Ag Process for the production of guanidine derivatives
DE19719024A1 (en) 1997-05-05 1998-11-12 Sueddeutsche Kalkstickstoff Preparation of crystalline O-methyl-isourea acetate
US20040248918A1 (en) 2003-05-06 2004-12-09 Il Yang Pharm. Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
WO2004108699A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Natco Pharma Limited Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues
WO2006071130A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Instytut Farmaceutyczny A process for preparation of imatinib base
WO2008080965A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5,6-substituted pyrimidines

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. KOMPELLA, ORG. PROC. RES. DEV., vol. 16, 2012, pages 1794
IAN ARMITAGE ET AL: "The Use of Chloroformamidine Hydrochloride as a Reagent for the Synthesis of Guanidines from Electron Deficient Aromatic Amines : Chloroformamidine HCl as a Reagent for the Synthesis of Guanidines", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 54, no. 1, 27 November 2015 (2015-11-27), US, pages 728 - 734, XP055480913, ISSN: 0022-152X, DOI: 10.1002/jhet.2567 *
ISMAIL ABDILLAHI ET AL: "Synthesis of a Novel Series of Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-(3H)-ones", SYNTHESIS, vol. 2010, no. 09, 1 May 2010 (2010-05-01), pages 1428 - 1430, XP055065803, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/s-0029-1218697 *
L. C. CHAN, ORG. PROC. RS. DEV., vol. 11, 2007, pages 981
W. DERMAUT, ICHEME SYMPOSIUM SERIES, no. 153, 2007, pages 1

Also Published As

Publication number Publication date
EP3621952A1 (en) 2020-03-18
DE102017004596B4 (en) 2021-02-11
DE102017004596A1 (en) 2018-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008104579A1 (en) Method for producing ethylenediamine diacetonitrile
WO2009050120A1 (en) Method for producing sulfonic acid diamides
EP3655413B1 (en) Preparation of glufosinate by converting 3-[n-butoxy(methyl)phosphoryl]-1-cyanopropylacetate to a mixture of n-butyl(3-amino-3-cyanopropyl)-methylphosphinate and (3-amino-3-cyanopropyl)-methylphosphinic acid ammonium salt
DE102017004596B4 (en) Process for the production of phenylguanidines or their salts
DE3786452T2 (en) Benzyl ether compounds and process for their preparation.
EP0094633A2 (en) Spiro-2-aza-alkane-3-carbonitriles, process for their preparation and their use
EP0971886B1 (en) Method for producing n-alkyl-n&#39;-nitroguanidines
CH664151A5 (en) METHOD FOR PRODUCING 2-AMINO-S-TRIAZINES.
DE60021481T2 (en) A process for the preparation of N-alk (en) oxy or N-aryloxycarbonyl isothiocyanates and their derivatives in the presence of an N, N-dialkyl-arylamine as a catalyst
DE2528365A1 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 1,3-BIS (2-CHLORAETHYL) -1-NITROSOURA
CH522651A (en) (A) Cpds:- W = NO2, CN, H, or Ph P = H or NO2, with the proviso that at least one of W and P = NO2 Q = alkylene, alkenylene, aralkylene, or alkylidene R = alky
EP1261581B1 (en) Method for producing 1-methyl-3-nitroguanidine
CH621118A5 (en)
DE69425405T2 (en) Improved process for the preparation of 2,4-di (alkylamine) -6-alkylthio-s-triazines and 2,4-alkylamine-4,6-di (alkylthio) -s-triazines
DE2409195C3 (en) Process for the preparation of imidazole-43-dicarboxamide
DE69527719T2 (en) SYNTHESIS PENTA-SUBSTITUTED GUANIDINE
DE2640616C3 (en) Process for the preparation of N-acyl-2-aiylglycines
WO2004037795A1 (en) Method for the production of 2-amino-4-chloro-6-alkoxypyrimidines
DE2443080C3 (en) Process for the preparation of &#39;2,4-diamino-5- (3&#39;, 4&#39;3&#39;-triinethoxybenzyl) pyrhnidine
DE3411202C2 (en) Process for the preparation of 2-amino-s-triazines
DE4331223A1 (en) Process for the preparation of 2-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidine or its alkali salt
EP1204633B1 (en) Method for producing 1-methyl-3-nitroguanidine
WO2004005263A1 (en) Method for producing 1-methylcyclopropylguanidine
DE2221109A1 (en) Process for the preparation of alpha-aniline carboxylic acid esters and nitriles
AT214440B (en) Process for the preparation of 3-iminoisoindolin-1-ones

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18724817

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2018724817

Country of ref document: EP