WO2018207882A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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WO2018207882A1
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ring
acid
compound
examples
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祐己 半矢
信二 中村
三木　隆
▲琢▼ 亀井
温子 落田
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention provides a binding inhibitory action between bromodomain and extra-terminal domain (BET) family proteins (sometimes abbreviated as “BET family proteins” herein) and acetylated histones.
  • BET family proteins sometimes abbreviated as “BET family proteins” herein
  • Can have autoimmune disease and / or inflammatory disease eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, atopic dermatitis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, systemic Lupus erythematosus
  • a compound expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease.
  • the BET family protein inhibitory action refers to the binding inhibitory action between BET family proteins and acetylated histones (including RelA, GATA1, Cyclin T, and TWIST, but acetylated histones are preferred).
  • BET family proteins are a family consisting of BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT. These proteins recognize acetylated lysine residues via the bromodomain and bind to acetylated histones or other acetylated proteins. This interaction plays an important role in various gene expression including cytokine production. Cytokines are proteins secreted by cells of the immune system and transmit signals to specific cells. There are various cytokines, most are involved in immunity and inflammation, and are also involved in cell proliferation, cell differentiation, cell death, wound healing, etc. (Non-patent Document 1).
  • BET family proteins usually play a role in inflammatory / immune responses through gene expression such as IL-6 and TNF ⁇ , but their excessive interactions are infectious diseases, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic lung It is involved in many immune related diseases such as fibrosis and cancer (Non-patent Document 2).
  • Tocilizumab an anti-IL-6 receptor antibody, is approved as an IL-6 signaling inhibitor, and etanercept, infliximab, adalimumab, etc., which are therapeutic agents for rheumatoid arthritis, etc., are approved as TNF ⁇ signaling inhibitors.
  • BET family protein inhibitors are cytokine-mediated diseases such as autoimmune diseases and / or inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, atopic dermatitis, Inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, etc.) and cancer.
  • inflammatory diseases eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, atopic dermatitis, Inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, etc.
  • apabetalone is known to have a BET family protein inhibitory action, and is being clinically tested as a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • BET family protein inhibitors can be therapeutic agents for neuro
  • the object of the present invention is to have BET family protein inhibitory action, and to have an autoimmune disease and / or inflammatory disease (eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren It is intended to provide a compound expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for a syndrome, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus), a neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease), and a medicine containing the same.
  • an autoimmune disease and / or inflammatory disease eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren It is intended to provide a compound expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for a syndrome, Behcet's disease, systemic lupus erythematos
  • Ring A represents an optionally substituted aromatic ring
  • R 1 represents a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carbamoyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a carbamoyl group or a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • a salt thereof in this specification, sometimes abbreviated as “compound (I)”.
  • Ring A is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (4) 1 to 3 A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom of (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group, (6) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group and (7) C Benzene ring, naphthalene ring, thiophene ring, pyrazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, benzothiophene ring, benzofuran ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from 1-6 alkylsulfonyl groups A pyrrolopyridine ring, an indole ring, an isoquinoline ring or a quinoline ring, [1] The compound or a salt thereof according to [1].
  • a medicament comprising the compound according to [1] or a salt thereof.
  • a method for inhibiting a BET family protein in a mammal comprising administering an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof to the mammal.
  • the present invention may have a BET family protein inhibitory action, and may have an autoimmune disease and / or inflammatory disease (eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome,
  • an autoimmune disease and / or inflammatory disease eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome
  • inflammatory disease eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyra
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazol
  • non-aromatic heterocyclic ring is, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • examples of the “aromatic ring” of the “optionally substituted aromatic ring” include the above “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” and “aromatic heterocycle”. As the above, the above-mentioned “substituent” can be mentioned.
  • Ring A represents an aromatic ring which may be further substituted.
  • the “aromatic ring” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A includes a C 6-10 aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring, naphthalene ring), other than carbon atoms as ring constituent atoms 5- to 10-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom (for example, thiophene ring, pyrazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, benzothiophene ring, Benzofuran ring, pyrrolopyridine ring, indole ring, isoquinoline ring, quinoline ring) and the like.
  • the “aromatic ring” of the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents include (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), (2) cyano groups, (3) optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, isopropyl) , Tert-butyl), (4) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (5) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino), ( 6) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino), (7) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) and the like.
  • each substituent may be the same or different.
  • Ring A is preferably substituted with (1) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (2) a cyano group, (3) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • a good C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl, tert-butyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Methoxy
  • mono- or di-C 1-6 alkylamino groups eg, dimethylamino
  • (6) C 1-6 alkyl-carbonylamino groups eg, acetylamino
  • C 1 -6 alkylsulfonyl group e.g., methylsulfonyl
  • 3 preferably 1 or 2
  • Ring A is more preferably further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from (1) a cyano group and (2) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group, respectively. It may be a benzene ring or a pyridine ring. Ring A is more preferably a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) cyano groups.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group or a carbamoyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a carbamoyl group or a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the “5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group” represented by R 2 include imidazolyl and the like.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), a carbamoyl group or imidazolyl.
  • R 2 is more preferably a hydrogen atom or a carbamoyl group, and even more preferably a carbamoyl group.
  • Ring A is (1) a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom), (2) cyano group, (3) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) optionally C 1 optionally substituted with -6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl, tert-butyl), (4) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) , (5) mono- or di-C 1-6 alkylamino groups (eg dimethylamino), (6) C 1-6 alkyl-carbonylamino groups (eg acetylamino) and (7) C 1-6 alkyl A benzene ring, naphthalene ring, thiophene ring, pyrazole, each of which may be further substituted with 1 to 3
  • a halogen atom e.g., fluorine
  • R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), a carbamoyl group or imidazolyl.
  • R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, a carboxy group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl), a carbamoyl group or imidazolyl.
  • Ring A may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from (1) a cyano group and (2) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group, A benzene ring or a pyridine ring; R 1 is a hydrogen atom; R 2 is a hydrogen atom or a carbamoyl group, Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2) cyano groups; R 1 is a hydrogen atom; R 2 is a carbamoyl group, Compound (I).
  • compound (I) include the compounds of Examples 1 to 38 and 40 to 126 described later.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a basic or acidic amino acid.
  • examples include salt.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine and N, N-dibenzylethylenediamine.
  • salt with inorganic acid include salts with hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine and ornithine.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or the like when the compound has a basic functional group; or acetic acid, phthalic acid And salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or the like when the compound has a basic functional group
  • acetic acid phthalic acid
  • salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) An ammonium salt and the like.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. Or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds); compounds Compounds in which the hydroxy group of (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, Alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated compounds); compounds of compound (I)
  • the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • the prodrug may form a salt, and examples of the salt include those exemplified as the salt in compound (I).
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) or the like.
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis. It is expected.
  • PET tracer Positron Emission Tomography
  • compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate or a solvate.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced according to a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each with different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation or tautomerism may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
  • the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. unless otherwise specified.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
  • a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, 2-methyl-2-butanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine, N, N-diisopropylethylamine and the like;
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .;
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Exploratory Procedures (Jie Jack Li, UFFOR by JJFORD) VERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • the protection or deprotection reaction of the functional group is carried out according to a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M., et al., Wiley-Interscience). The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
  • protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups
  • ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether
  • carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
  • carbonate ester type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
  • the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; and N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • thiol-protecting group examples include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxyboron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid;
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide hydrogen peroxide
  • tert-butyl hydroperoxide hydrogen peroxide
  • tetrabutylammonium perchlorate etc.
  • Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; tetraacid Osmium; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
  • a reagent used includes a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • a Lewis acid and an acid chloride or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid
  • an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, organic bases, etc.
  • a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride; tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0 Nickel compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; platinum compounds and the like.
  • a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • Reagents having 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) May be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added to reductively trap tert-butyl cations produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • Compound (I) can be produced, for example, from compound (2) by the following method.
  • B (OR) 2 represents boronic acid or a boronic acid ester. That is, R independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or a boron-containing heterocyclic ring (eg, dioxaborolane or dioxaborinane substituted with four methyl groups) together with adjacent oxygen and boron atoms.
  • R independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or a boron-containing heterocyclic ring (eg, dioxaborolane or dioxaborinane substituted with four methyl groups) together with adjacent oxygen and boron atoms.
  • the boronic acid ester include boronic acid pinacolate.
  • rings A, R 1 and R 2 can be used in the usual organic reactions such as halogenation reaction, acylation reaction, sulfonylation reaction, alkylation reaction, hydrolysis reaction, Use amination reaction, amidation reaction, esterification reaction, etherification reaction, oxidation reaction, reduction reaction, protection reaction, deprotection reaction, coupling reaction, addition reaction, elimination reaction, substitution reaction alone or in combination. Can be converted.
  • Compound (2) and compound (3) used as raw materials when producing compound (I) can be produced by a method known per se.
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining a chemical reaction known per se.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, an acylation reaction, a urealation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • Compound (I) obtained by the above production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, pH conversion of a solution, phase transfer, crystallization, recrystallization, and chromatography.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are synthesized by a known synthesis method and separation method, respectively. Can be obtained as a single product.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, ( ⁇ )-1-phenethylamine, cinchonine, ( ⁇ )-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, ( ⁇ )-1-phenethylamine, cinchonine, ( ⁇ )-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to an optical isomer separation column (chiral column).
  • an optical isomer separation column chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer),
  • Optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) as a single or mixed solution.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • Diastereomer method A mixture of racemates is converted into a mixture of diastereomers by chemical reaction with an optically active reagent, and this mixture is converted into a single mixture through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization method, chromatography method, etc.).
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( ⁇ )-Menthoxyacetic acid and the like) are subjected to a condensation reaction to give ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, it is known per se. It can be converted into a free form or other desired salt by the method or a method analogous thereto.
  • Compound (I) can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.). obtain.
  • Compound (I) is, for example, (1) Inflammatory diseases (eg, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, bronchial asthma, adult dyspnea syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, celiac disease, hepatitis, Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, Pulmonary sarcoidosis), (2) Autoimmune diseases (eg, psoriasis, rheumatoi
  • the compound (I) of the present invention is particularly useful for the prevention / treatment of rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus or Alzheimer's disease It may be useful as an agent.
  • the compound (I) of the present invention can be expected to have an excellent therapeutic effect on the above diseases based on an excellent BET family protein inhibitory activity and action.
  • Compound (I) has excellent solubility in water, the second liquid of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test, or the second liquid of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test, and has pharmacokinetics (eg, blood drug half-life, intracerebral transitivity, metabolic stability) Excellent in sex and CYP inhibition) and low in toxicity (eg, acute, chronic, genotoxic, reproductive, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, phototoxicity, etc.) ), And excellent properties as a pharmaceutical product with few side effects, etc., so that it is orally administered to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) Or can be safely administered parenterally.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.
  • the dose of compound (I) may vary depending on the subject of administration, administration route, and symptoms, and is not particularly limited.
  • Compound (I) when orally administered to an adult patient (adult, body weight 40 to 80 kg, eg 60 kg) of each of the above diseases, Compound (I) can be administered, for example, at 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. obtain. This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • a pharmaceutical comprising compound (I) is a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). Etc.), compound (I) can be used alone or as a pharmaceutical composition in which compound (I) and a pharmacologically acceptable carrier are mixed.
  • various organic or inorganic carriers commonly used as starting materials can be used.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants
  • liquid preparations solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, And soothing agents may be used.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light
  • excipients include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
  • Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like Preferable examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • a preferred example of the soothing agent is benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye) and natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • films eg, oral disintegrating films, oral mucosal film
  • injections eg,
  • compositions can be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the content of compound (I) varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0 as the amount of compound (I) relative to the whole preparation (the whole medicament). About 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • coating may be performed for the purpose of taste masking, enteric properties or sustainability.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan and carnauba wax can be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) ] Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
  • cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name) ]
  • Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide can be used.
  • compound (I) When compound (I) is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be appropriately used in combination with a drug or therapeutic method usually used for those diseases.
  • a drug that can be used in combination with compound (I) include, for example, an acetylcholinesterase inhibitor (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil), an antidementia drug (eg, Memantine), ⁇ amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitor, ⁇ secretase inhibitor (eg, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl ] Tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyltetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2-
  • Compound (I) can also be used in combination with a method for transplanting neural stem cells, neural progenitor cells or fetal neural tissue prepared from embryonic stem cells and neural tissue, and such agents as immunosuppressants after such transplantation.
  • concomitant drugs include the following. Diabetes treatment agent, diabetic complication treatment agent, hyperlipidemia treatment agent, antihypertensive agent, anti-obesity agent, diuretic agent, chemotherapeutic agent, immunotherapy agent, antithrombotic agent, cachexia improving agent, anti-inflammatory agent, Antacids, stomachic drugs, digestive drugs, intestinal drugs, antidiarrheals, analgesics and antispasmodics, antipyretic analgesics, central nervous stimulants, sedatives, antihistamines, anti-cytokine drugs, antitussives, expectorants, bronchodilators Anti-acetylcholine, vitamins, metabolic components, herbal medicines and herbal extracts, analgesics, anticonvulsants, etc.
  • Two or more of the above concomitant drugs can be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each other agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • Compound (I) can be used in combination with non-drug therapy.
  • non-drug therapy (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) hyperthermia; (5) cryotherapy; (6) (7) Radiotherapy; (8) Immunotherapy; (9) Regenerative medicine; (10) Cell therapy; (11) Artificial organs; (12) Psychotherapy or psychosocial therapy; (13) Exercise therapy or physical therapy; (14) electrical stimulation therapy (eg, deep brain stimulation therapy, etc.).
  • Compound (I) By combining Compound (I) with a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where Compound (I) or a concomitant drug is administered alone. (2) Depending on the patient's symptoms (mild, severe, etc.), a drug to be used in combination with Compound (I) can be selected. (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from compound (I), the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having an action mechanism different from that of Compound (I), the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound (I) and a concomitant drug in combination, an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combined use of Compound (I) and a concomitant drug is referred to as “the concomitant drug of the present invention”.
  • the administration time of Compound (I) and the concomitant drug is not limited, and Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to an administration subject. It can be administered simultaneously, and can be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration subject, administration route, disease, combination, etc., in accordance with the clinically used dose.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as compound (I) and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating compound (I) and a concomitant drug, and (2) separate preparation of compound (I) and concomitant drug.
  • the concomitant drug of the present invention can be used as a pharmaceutical composition obtained by mixing Compound (I) or (and) the above concomitant drug and a pharmacologically acceptable carrier in the same manner as the drug of the present invention. .
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of Compound (I) and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • a molecular ion peak is observed, but it may be observed as a fragment ion.
  • a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • Example 1 2- (1-Acetylpiperidin-4-yl) -3-phenyl-1-benzofuran-5-carboxamide A) tert-butyl 4- (5- (methoxycarbonyl) -1-benzofuran-2-yl) piperidine-1-carboxylate tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate (11.1 g) and DMF (300 ml ), Methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate (17.7 g), TEA (10.7 g), copper (I) iodide (1.0 g) and dichloropalladium-triphenylphosphine complex (3.7 g) at room temperature. Added in.
  • Methyl 2- (1-acetylpiperidin-4-yl) -1-benzofuran-5-carboxylate Methyl 2- (piperidin-4-yl) -1-benzofuran-5-carboxylate hydrochloride (1: 1) To a mixture of (8.5 g) and THF (150 ml), acetic anhydride (4.4 g) and TEA (8.7 g) were added at room temperature. The mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 N- (3- (2- (1-Acetylpiperidin-4-yl) -1benzofuran-3-yl) phenyl) acetamide 1- (4- (3-bromo-1-benzofuran-2-yl) piperidine-1 -Il) ethanone (48.3 mg), 3-acetamidophenylboronic acid (41.2 mg) in dioxane (3.0 ml) -water (0.5 ml), potassium carbonate (63.6 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) (9.2 mg) was added, degassed with argon for 5 minutes, sealed and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Example 4 2- (1-Acetylpiperidin-4-yl) -3- (2-cyanophenyl) -1-benzofuran-5-carboxamide A) 2- (1-acetylpiperidin-4-yl) -3- (2-cyanophenyl) -1-benzofuran-5-carboxylic acid methyl ester 2- (1-acetylpiperidin-4-yl) -3-bromo -1-Benzofuran-5-carboxylic acid methyl ester (400 mg), (2-cyanophenyl) boronic acid (465 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (40 mg), 2M aqueous potassium carbonate solution (1.05 ml) and 1,2-dimethoxyethane (5 ml) were stirred at 80 ° C.
  • Example 5 (4- (3- (Pyridin-2-yl) -1-benzofuran-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone 1- (4- (3-Bromo-1-benzofuran-2-yl) piperidine -1-yl) ethanone (26 mg), 2-pyridinylboronic acid tri (hydroxymethyl) ethane ester lithium salt (34.2 mg), bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium ( A mixture of II) (5.66 mg), copper chloride (I) (7.92 mg), cesium carbonate (65 mg) and DMF (1 ml) was stirred at 110 ° C.
  • Example compounds are shown in the following table. MS in the table indicates actual measurement.
  • the compounds of Examples 6 to 38 and 40 to 126 in the following table were produced according to the methods shown in the above Examples or a method analogous thereto.
  • Test example 1 Construction of human BRD4 expression plasmid Human BRD4 cDNA is composed of two types of Primer 5'-ATAATAGGATCCATGTCTGCGGAGAGCGGCCCT-3 '(hBRD4-BamHI-F) (SEQ ID NO: 1) and 5'-ATAATAGCGGCCGCTTAGGTGGGAGGGGGCACTGCC. It was obtained by performing PCR using -3 ′ (hBRD4-St-NotI-R1431) (SEQ ID NO: 2). PCR was performed using PrimeStar GXL DNA Polymerase (Takara Bio) (1) 98 ° C, 1 minute, (2) 98 ° C, 10 seconds, 68 ° C, 90 seconds 35 times, (3) 72 ° C, Reacted for 1 minute.
  • PrimeStar GXL DNA Polymerase (Takara Bio) (1) 98 ° C, 1 minute, (2) 98 ° C, 10 seconds, 68 ° C, 90 seconds 35 times, (3) 72 ° C, Reacted for 1 minute.
  • BRD4 bromodomain 2 protein A plasmid containing the gene sequence of hBRD4 (342-460; BRD4BD2) with GST-His tag added at the N-terminus was transformed into ECOS Competent E. coli BL21 (DE3) (Nippon Gene). An expression strain was obtained.
  • the frozen cells were suspended in Lysis buffer (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 U / mL Benzonase nuclease (Novagen), 1 mM DTT) and crushed with an ultrasonic crusher sonifier (Branson).
  • Lysis buffer 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 U / mL Benzonase nuclease (Novagen), 1 mM DTT
  • the disrupted solution is centrifuged for 20 minutes (15,000 rpm, 4 ° C), the supernatant is purified by NiNTA affinity chromatography, and then equilibrated with 50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 5% Glycerol, 1 mM DTT Buffer. Gel filtration was performed with 60 Superdex 200 pg (GE healthcare).
  • the obtained purified protein was quantified with BCA protein assay kit (PIERCE) using BSA as
  • the binding activity between BRD4 and acetylated histone H4 peptide was measured by TR-FRET method.
  • the reaction solution was 50 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM NaCl, 0.5 mM CAPS, 1 mM DTT, 0.01% BSA. After adding the test compound to the final concentration of 10 nM BRD4 bromodomain 2 (BRD4BD2), room temperature For 30 minutes.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • the compounds of the present invention may have a BET family protein inhibitory action, and may be an autoimmune disease and / or an inflammatory disease (eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren Syndrome, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease) and the like are expected to be useful as preventive or therapeutic agents.
  • an autoimmune disease and / or an inflammatory disease eg, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren Syndrome, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease

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Abstract

BETファミリータンパク質阻害作用を有し得、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（例、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス)、神経変性疾患（例、アルツハイマー病）等の予防または治療剤として有用であることが期待される化合物を提供すること。式（Ｉ）：〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕 で表される化合物またはその塩。

Description

複素環化合物
　本発明は、ブロモドメインおよびエクストラ末端ドメイン（bromodomain and extra-terminal domain）(BET)ファミリータンパク質(本明細書中、「BETファミリータンパク質」と略記する場合がある)とアセチル化ヒストンの結合阻害作用を有し得、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（例、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス)、神経変性疾患（例、アルツハイマー病）の予防または治療剤として有用であることが期待される化合物に関する。なお、本明細書中、BETファミリータンパク質阻害作用とは、BETファミリータンパク質とアセチル化ヒストン等（RelA、GATA1、Cyclin T、TWISTも含まれるが、アセチル化ヒストンが好ましい）との結合阻害作用をいう。
（発明の背景）
　BETファミリータンパク質は、BRD2、BRD3、BRD4およびBRDTからなるファミリーである。これらのタンパク質はブロモドメインを介してアセチル化リジン残基を認識し、アセチル化ヒストンまたは他のアセチル化タンパク質に結合する。この相互作用は、サイトカイン産生を含む様々な遺伝子発現において重要な役割を果たす。サイトカインは免疫系の細胞により分泌されるタンパク質であり、特定の細胞にシグナルを伝達する。各種のサイトカインがあり、ほとんどが免疫と炎症に関与し、細胞増殖、細胞分化、細胞死、創傷治癒などにも関与する（非特許文献１）。
　BETファミリータンパク質は、通常、IL-6およびTNFαのような遺伝子発現を介して炎症／免疫反応において役割を果たすが、その過剰な相互作用は感染症、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症などの多くの免疫関連疾患および癌に関与する（非特許文献２）。
　抗IL-6受容体抗体であるトシリズマブは、IL-6シグナル伝達阻害薬として承認され、慢性関節リウマチなどの治療剤であるエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブなどがTNFαシグナル伝達阻害薬として承認されている。前記のことから、BETファミリータンパク質阻害薬は、サイトカイン介在疾患である自己免疫疾患および／または炎症性疾患（例、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等)、癌等の治療剤となり得る。
　apabetaloneは、BETファミリータンパク質阻害作用を有することが知られており、アルツハイマー病治療剤として臨床試験が行なわれている。上記より、BETファミリータンパク質阻害薬は、神経炎症等を調整することにより、アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療剤となり得る。
Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5 Mol Cell. 2014 Jun 5;54(5):728-736
　本発明の目的は、BETファミリータンパク質阻害作用を有し得、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（例、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス)、神経変性疾患（例、アルツハイマー病）等の予防または治療剤として有用であることが期待される化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたBETファミリータンパク質阻害作用を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
〔式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し、
Ｒ１は、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基またはカルバモイル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基または５ないし６員単環式芳香族複素環基を示す。〕で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］　環Ａが、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基および（７）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、ピロロピリジン環、インドール環、イソキノリン環またはキノリン環である、
［１］記載の化合物またはその塩。
［３］　環Ａが、（１）シアノ基および（２）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、水素原子またはカルバモイル基である、
［１］記載の化合物またはその塩。
［４］　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
［５］　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
［６］　［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［７］　ＢＥＴファミリータンパク質阻害薬である［６］記載の医薬。
［８］　［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＢＥＴファミリータンパク質阻害方法。
　本発明によって、BETファミリータンパク質阻害作用を有し得、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（例、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス)、神経変性疾患（例、アルツハイマー病）等の予防または治療剤として有用であることが期待される化合物、及びそれを含有する医薬が提供される。
（発明の詳細な説明）
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、上記「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」および「芳香族複素環」が挙げられ、その置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。
　以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、Ｃ６－１０芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環、ナフタレン環）、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員の芳香族複素環（例、チオフェン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、ピロロピリジン環、インドール環、イソキノリン環、キノリン環）などが挙げられる。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（４）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、（７）Ｃ１－６アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル）などが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　環Ａは、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）および（７）Ｃ１－６アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、ピロロピリジン環、インドール環、イソキノリン環またはキノリン環である。
　環Ａは、より好ましくは、（１）シアノ基および（２）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である。
　環Ａは、さらに好ましくは、１ないし３個（好ましくは１または２個）のシアノ基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
　Ｒ１は、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基またはカルバモイル基を示す。
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基または５ないし６員単環式芳香族複素環基を示す。
　Ｒ２で示される「５ないし６員単環式芳香族複素環基」としては、イミダゾリルなどが挙げられる。
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル基またはイミダゾリルである。
　Ｒ２は、より好ましくは、水素原子またはカルバモイル基であり、さらにより好ましくは、カルバモイル基である。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
　環Ａが、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）および（７）Ｃ１－６アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、ピロロピリジン環、インドール環、イソキノリン環またはキノリン環であり；
　Ｒ１が、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）またはカルバモイル基であり；
　Ｒ２が、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル基または５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、イミダゾリル）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－１］
　Ｒ２が、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル基またはイミダゾリルである、
化合物Ａ。
［化合物Ｂ］
　環Ａが、（１）シアノ基および（２）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、水素原子またはカルバモイル基である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
　環Ａが、１ないし３個（好ましくは１または２個）のシアノ基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、カルバモイル基である、
化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例１～３８および４０～１２６の化合物が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
　これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）における塩として例示したものが挙げられる。
　また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ得、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
　さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法に従い製造することができる。
　さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール、２－メチル－２－ブタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　化合物（Ｉ）は、例えば化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式中の記号は前記と同じ意味を示す。Ｂ（ＯＲ）２はボロン酸またはボロン酸エステルを示す。すなわち、Ｒは、独立して水素原子またはＣ１－６アルキル基を示すか、隣接する酸素原子およびホウ素原子と共に含ホウ素複素環（例、４個のメチル基で置換されたジオキサボロラン、ジオキサボリナン）を形成する。上記したボロン酸エステルの好適な例としては、ボロン酸ピナコラートが挙げられる。
　必要に応じて、上記のいずれの反応式においても、環Ａ、Ｒ１およびＲ２は、通常の有機反応、例えばハロゲン化反応、アシル化反応、スルホニル化反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、保護反応、脱保護反応、カップリング反応、付加反応、脱離反応、置換反応を、単独あるいは複数組み合わせて用いることにより、変換することができる。
　上記した有機反応の例を下の反応式に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中の記号は、特記しない限り前記と同じ意味を持つ。
　化合物（Ｉ）を製造する際に原料として用いられる化合物（２）および化合物（３）は、自体公知の方法により製造することができる。
　このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
　上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
　化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができ得る。化合物（Ｉ）は、例えば、
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、気管支喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（SIRS）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、
（２）自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（DM）、結節性多発性動脈炎（PN）、混合性結合性組織症（MCTD）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎）、肺線維症（例、特発性肺線維症等）等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌等）、胃癌（例、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、乳頭腺癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌等）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、原発不明癌等）、腫瘍転移〕、
（５）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、パーキンソン病（例、孤発性、家族性（例、常染色体劣性遺伝性（例、PARK2、PARK6、PARK7など）、常染色体優性遺伝性（例、PARK1、PARK4、PARK8など）など）、ウェアリングオフ現象の改善、すくみ足・たちくらみの改善など）、進行性核上性麻痺（例、Richardson症候群（Classic PSP、Steele-Richardson-Olszewski病）、パーキンソン病型（PSP-p）、純粋無動症型（PSP-PAGF）、小脳型（PSP-C）、大脳皮質基底核変性症型（PSP-CBS）、進行性非流暢性失語型（PSP-PNFAまたはPSP-AOS）、進行性核上性麻痺-1（PSNSP-1）、進行性核上性麻痺-2（PSNSP-2）、進行性核上性麻痺-3（PSNSP-3）、非定型進行性核上性麻痺-1など）、ピック病、アルツハイマー型老人性認知症、ハンチントン病、、血管性認知症（VaD）（例、多発脳梗塞性認知症、戦略的な部位の単一病変によるVaD、小血管病変性認知症、低灌流性VaD、脳出血性VaD、慢性硬膜下血腫など）、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、運動神経原性疾患（MND）、クロイツフェルト・ヤコブ病（例、孤発性、獲得性、医原性、変異型、遺伝性、家族性、角膜移植後、致死性家族性不眠症など）又はプリオン病、脳性麻痺、脊髄小脳変性症（SCA）（例、孤発性（例、皮質性小脳萎縮症、小脳型多系統萎縮症（MSA-C）など）、遺伝性（例、常染色体優性型（例、SCA1からSCA42（例、Machado-Joseph病（MJD/SCA3）、SCA6、SCA31など）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症など）、常染色体劣性型（例、ARSACS、EAOH/AOA1からAOA4（例、アプラタキシン欠損症(EAOH/AOA1)、AOA2など）、SCAN1、SCAR5からSCAR23、ビタミンE単独欠損症、フリードライヒ失調症など）、X染色体連鎖型（例、SCAX1など）など）、脳外傷に付随する神経変性、脳卒中に付随する神経変性、脳梗塞に付随する神経変性、低血糖に付随する神経変性、てんかん発作に付随する神経変性、神経毒中毒症に付随する神経変性、脳腫瘍に付随する神経変性、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、ハンチントン病に付随する認知症、パーキンソン病に付随する認知症、進行性核上性麻痺に付随する認知症、認知症の行動心理症状（BPSD）（例、せん妄、弄便、妄想、幻覚、錯覚、抑うつ、不安、徘徊、攻撃的行動、日没症候群など）、前頭側頭葉変性症（FTLD）（例、前頭側頭型認知症（例、前頭側頭型、ピック型、運動ニューロン疾患型など）、言語障害型の意味性認知症、進行性非流暢性失語、認知症を伴う多系統タウオパチー、神経原線維変異症、神経原線維変異型認知症、MAPT変異媒介性、ユビキチン陽性封入体を有する前頭側頭葉変性症（FTLD-UまたはFTLD-TDP）、GRN変異媒介性、TARDBP変異媒介性、VCP変異媒介性、９番染色体に連鎖するFTLD、神経細胞性中間径フィラメント封入体病、非典型的FTLD-U、好塩基性封入体病、FUS変異媒介性、CHMP2B変異媒介性など）、ダウン症候群、パンチドランカー、嗜銀顆粒病、嗜銀顆粒性認知症、淡蒼球-脳橋-黒質変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、Hallervorden－Spatz病（パントテン酸キナーゼ関連神経変性症）、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、封入体筋炎、アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ジスキネジア、アカシジア、姿勢振戦、パーキンソン症候群（パーキンソニズム）（例、脳炎後、動脈硬化性、中毒性（例、マンガン、一酸化炭素など）、薬物性（例、向精神薬投与など）、脳血管性、正常圧水頭症、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（例、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイドレーガー症候群、パーキンソン病型（線条体黒質変性症）（MSA-P）、小脳型（MSA-C）など）、パーキンソン認知症複合（例、グアム型、紀伊半島型など）、本態性（老人性）振戦、嗜銀顆粒病－パーキンソン複合、嗜銀顆粒病・グアムおよびパーキンソン複合、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、F17番染色体に連鎖する家族性前頭側頭型認知症パーキンソニズム（FTDP-17）など）、小脳失調］、
（６）アミロイドーシス[例、全身性アミロイドーシス（例、原発性あるいは骨髄腫合併免疫グロブリンＬ鎖（AL）アミロイドーシス、原発性あるいは骨髄腫合併免疫グロブリンＨ鎖（AH）アミロイドーシス、持続性または反応性血清アミロイドＡ（AA）アミロイドーシス、透析アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス (SSA)、加齢関連アミロイドーシス（例、リポタンパク質AIV由来など）、腎アミロイドーシス（例、Leukocyte chemotactic factor 2由来など）、家族性アミロイドポリニューロパチー (FAP)（例、I、II、III、IVなど）、家族性アミロイドーシス（例、トランスサイレチン媒介性、アポリポタンパク質AI媒介性、アポリポタンパク質AII媒介性、ゲルゾリン媒介性など）、家族性腎アミロイドーシス（例、リゾチーム媒介性、フィブリノーゲンアルファ鎖媒介性など）、家族性地中海熱、Muckle-Wellsなど）、限局性アミロイドーシス（例、脳アミロイドーシス（例、アルツハイマー病（例、家族性アルツハイマー病など）、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳アミロイドアンギオパチー（例、オランダ型、アイスランド型など）、遺伝性プリオン病（例、Gerstman-Straussler-Scheinker病など）、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症など）、内分泌アミロイドーシス（例、C細胞甲状腺腫瘍関連、２型糖尿病関連、インスリノーマ関連、限局性心房アミロイド、脳下垂体加齢随伴、プロラクチノーマ随伴、医原性など）、限局性結節性アミロイドーシス（例、呼吸器、消化管ほかにみられる結節性アミロイド沈着など）、皮膚アミロイドーシス（例、アミロイド苔癬、結節性アミロイドーシス、斑状アミロイドーシスなど）、角膜アミロイドーシス、家族性角膜アミロイドーシス、高齢者の大動脈および動脈中膜のアミロイドーシス、歯原性腫瘍随伴のアミロイドーシス、高齢者の精嚢のアミロイドーシスなど]、
（７）精神疾患［例、うつ病、大うつ病（例、認知機能障害を伴う大うつ病など）、双極性障害（例、双極１型障害、双極２型障害、気分循環性障害、物質・医薬品誘発性双極性障害、双極性うつ病など）、物質・医薬品誘発性抑うつ障害、気分変調障害、情動障害（例、季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、躁病エピソード、うつ病エピソード、急性交代型双極性障害、軽躁病、粘液水腫瘍性精神障害、マッドハッター症候群、悲嘆、哀悼、反復性うつ病性障害、持続性気分障害、気分障害、不安、全般性不安障害、不安症候群（例、分離不安症、局所性恐怖症、社交不安症、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般不安症、物質・医薬品誘発性不安症など）、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害および関連症群（例、脅迫症、醜形恐怖症、ためこみ症、抜毛症、皮膚むしり症など）、恐怖症性不安障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、反応性アタッチメント障害、脱抑制型対人交流障害、急性ストレス障害、類適応障害、持続性複雑死別障害、適応障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害など）、統合失調症に伴う認知機能障害、統合失調症スペクトラム障害（例、パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質・医薬品誘発性精神病障害など）、減弱精神病症候群、持続性妄想性障害、急性一過性精神病性障害、感応性妄想性障害、統合失調感情障害、非器質性精神病性障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ADHD）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、月経前不快気分障害］、
（８）疼痛［例、神経因性疼痛（例、有痛性神経障害、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、帯状疱疹後疼痛、バックペイン、三叉神経痛、手根管症５群、幻肢痛、脊髄損傷、多発ニューロパチーなど）、慢性疼痛（例、癌性疼痛など）、炎症性疼痛、線維筋痛症、滑液包炎、腱炎、筋肉痛、関節疾患（例、シャルコー関節、椎間板ヘルニアなど）、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、慢性頭痛、非定型顔面痛、慢性腹痛、しびれ、麻痺、かゆみ、痛覚過敏、片頭痛、群発頭痛、痛覚脱失］、
（９）発達障害［例、自閉症スペクトラム障害（ASD）、広汎性発達障害、自閉症（例、小児自閉症、幼児自閉症、小児精神病、カナー症候群、非定型自閉症など）、レット（Rett）症候群、アスペルガー症候群（例、自閉性精神病質、統合失調質障害など）、小児期崩壊性障害（例、幼児性認知症、崩壊性精神病、ヘラー症候群、共生精神病など）、歌舞伎症候群、脆弱性Ｘ症候群、クリーフストラ（Kleefstra）症候群、ルビンシュタイン（Rubinstein）－タイビー（Taybi）症候群、神経線維腫症１型（NF1）、ヌーナン（Noonan）症候群、結節性硬化症、コフィン・ローリー症候群、ソトス症候群、スミス・マギニス症候群、ウィーバー症候群、コルネリア・デランゲ症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、アンジェルマン症候群、５ｐ症候群、４ｐ症候群、18トリソミー症候群、13トリソミー症候群、常染色体異常症候群、CFC症候群、マルフィン症候群、コステロ症候群、チャージ症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、デュボビッツ病、クーゲルベルグ・ウェランダー病、知的能力障害群（例、知的能力障害、全般的発達遅延、知恵遅れ、知能低格、精神薄弱、魯鈍、痴愚、白痴、知能欠陥など）、コミュニケーション障害群（例、言語症、語音症、小児期発症候流暢症、社会的コミュニケーション症など）、局所性学習障害、運動障害群（例、発達性協調運動症、常同運動症など）、チック障害群（例、タウレット症、持続性運動または音声チック症、暫定的チック症など）、学習障害（例、読字障害、算数障害、書字表出障害など）、選択性緘黙、境界知能］、
（１０）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症、術後認知機能障害］、
（１１）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症（例、ノンレム睡眠からの覚醒障害（例、睡眠時遊行症、睡眠時驚愕症、悪夢症、レム睡眠行動障害、律動性運動障害など）、レストレスレッグス症候群など）、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、VaD、統合失調症、うつ病、不安神経症など）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症（例、原発性不眠症など）、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群（例、閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸、中枢性睡眠時無呼吸（例、特発性中枢性睡眠時無呼吸、チェーンストークス呼吸、オピオイド使用に並存する中枢性睡眠時無呼吸など）、睡眠関連低喚起（例、特発性低換気、先天性中枢性肺胞低換気、中枢性肺胞低換気、併存性睡眠関連低換気など）など）］、
（１２）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（１３）てんかん（例、ドラベ症候群など）、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害（例、反芻症、回避制限性食物摂取症、神経性やせ症、神経性過食症、過食性障害、非定型性神経性やせ症、排出性障害、夜間食行動異常症候群、神経性過食症、過食性障害など）、クッシング病、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、急性中毒、薬物依存、薬物乱用、依存症候群、せん妄を伴う離脱症状、神経遮断約悪性症候群、精神病性障害、健忘症候群、残遺性および遅発性精神病性障害、ジストニア、高熱症候群、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症（SMA）、原発性側索硬化症（PLS）、神経有棘赤血球症、シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）、先天性筋無力症候群、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、クロウ・深瀬症候群、ライソゾーム病（例、糖脂質代謝異常症（例、Gaucher病、ニーマン－ピック症候群（例、A型ニーマン－ピック症候群、B型ニーマン－ピック症候群など）、GM1-ガングリオシドーシス、GM2-ガングリオシドーシス、Krabbe病、異染性ロイコジストロフィー、マルチプルスルファターゼ欠損症、Farber病、ファブリー病など）、ムコ多糖症（例、I型、II型（Hunter病）、IIIA型、IIIB型、IIIC型、IVA型、IVB型、VI型（Maroteaux-Lamy病）、VIＩ型（Sly病）、IX型など）、糖蛋白代謝異常症、ムコリピドーシス（例、ムコリピドーシスII（I-cell病）、ムコリピドーシスIII（偽性Hurlerポリジストロフィー）など）、酸性リパーゼ欠損症（例、シアリドーシス、ガラクトシアリドーシス、アルファマンノシドーシス、ベータマンノシドーシス、フコシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、アルファ-N-アセチルガラクトサミニダーゼ欠損症など）、ライソゾーム膜蛋白異常症（例、ダノン病、遊離シアル酸蓄積症（Salla病）、セロイドリポフスチノーシス、シスチン症など）など）、副腎白質ジストロフィー、ミトコンドリア病、脳炎（例、ビッカースタッフ脳幹脳炎など）、進行性多巣性白質脳症、HTLV1関連脊髄症、特発性基底核石灰化症、ウルリッヒ病、ウィリス動脈輪閉塞症、遠位型ミオパチー、ベスレムミオパチー、自己貪食空胞性ミオパチー、Ｘ連鎖性ミオパチー、シュワルツ・ヤンペル症候群、先天性ミオパチー、ジストロフィー性ミオトニー症候群、遺伝性周期性四肢麻痺、アトピー性脊髄炎、脊髄空洞症、脊髄髄膜瘤、アイザックス症候群、神経フェリチン症、脳表ヘモジデリン沈着症、ペリー症候群、痙攣重積型急性脳症、先天性無痛無汗症、アレキサンダー病、メビウス症候群、ドモルシア症候群、アイカルディ症候群、片側巨脳症、限局性皮質異形成、神経細胞移動異常症、先天性大脳白質形成不全症、スタージ・ウェーバー症候群、有馬症候群、モワット・ウィルソン症候群、ATRX症候群、ロスムンド・トムソン症候群、コフィン・シリス症候群、プラダー・ウィリ症候群、ヤング・シンプソン症候群、1p36欠失症候群、第14番染色体父親性ダイソミー症候群、エマヌエル症候群、ペルオキシソーム病、黄斑ジストロフィー、肥満、インスリン抵抗性、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓毒性、タンパク尿、血中クレアチニン増加、アルブミン尿症、乏尿、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、バルカン腎症、巣状分節状糸球体硬化、尿路感染症、腎盂腎炎、血尿、膀胱尿管逆流、ネフローゼ、糖尿病性血管障害、糖尿病合併症、耐糖能異常、線維症、虚血、心不全、うっ血性心不全、心筋梗塞、乳腺炎、網膜疾患、網膜剥離、網膜ジストロフィー、進行性網膜錐体ジストロフィー、新生児呼吸窮迫症候群、横紋筋融解症、糖代謝異常（例、糖原病（例、１型糖原病など）、ガラクトース血症、フルクトース代謝障害、ピルビン酸代謝障害など）、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、難聴、高血圧、心臓病、頻脈、過呼吸、無呼吸、乳幼児突然死症候群、アレルギー疾患、更年期障害、インポテンツ、不妊症、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、脳膿瘍、運動機能低下、筋力低下、筋萎縮、骨格筋萎縮、呼吸不全等の疾患の予防・治療剤として有用であり得る。
　本発明の化合物（Ｉ）は、特に、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデスまたはアルツハイマー病の疾患の予防・治療剤として有用であり得る。
　本発明の化合物（Ｉ）は、優れたBETファミリータンパク質阻害活性および作用に基づき、上記疾患に対して優れた治療効果が期待できる。
　化合物（Ｉ）は、水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れ、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、ＣＹＰ阻害）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質が期待されるので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与でき得る。
　化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり得、特に限定されないが、例えば上記各疾患の成人患者（成人、体重４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができ得る。この量を１日１回～３回に分けて投与することができ得る。
　化合物（Ｉ）を含有してなる医薬（本明細書中、「本発明の医薬」と略記する場合がある）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、又は化合物（Ｉ）と薬理学的に許容され得る担体とを混合した医薬組成物として使用することができ得る。
　前記の「薬理学的に許容され得る担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられ得る。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ得、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられ得る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもでき得る。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　本発明の医薬の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤が挙げられ、これらは経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に投与され得る。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であり得る。
　本発明の医薬において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体（医薬全体）に対する化合物（Ｉ）の量として０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～２０重量％程度である。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウから選ばれる１種または２種以上を併用し得る。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような遮光剤を用いることができ得る。
　化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用し得る。
　化合物（Ｉ）と組み合わせて用いられ得る薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗認知症剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、6-（4-ビフェニリル）メトキシ-2-[2-（N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-(N,N-ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-(N,N-ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2-(N,N-ジメチルアミノ)メチル-6-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4'-メチルビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(2',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N，N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-[4-(1，3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]メトキシ－2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(3',4'-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99-2（国際公開第01/00663号））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、PTI-00703、ALZHEMED（NC-531、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸）、PPI-368（特表平11-514333号公報、N-[3α,7α,11α-トリヒドロキシ-24-オキソ-5β-コラン-24-イル］-L-Leu-L-Val-L-Phe-L-Phe-L-Ala-OH）、PPI-558（特表2001-500852号公報）、SKF-74652（Biochem.J. (1999), 340(1）, 283-289）、2-(4-メトキシフェニル)-3-[4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイル]-5-クロロベンゾフラン）、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、L-ドーパ(4-ジヒドロキシフェニルアラニン)、ブロモクリプテン、カルビドパ、ベンセラジド、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アマンタジン、Ｌ－ドーパおよびカルビドパ配合剤（例、マドパー、ネオドパストン）、Ｌ－ドーパおよびベンセラジド配合剤（例、イーシードパール））、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、COMT阻害剤（例、エンタカポン）］、進行性核上性麻痺治療薬[（例、L-ドーパ製剤（例、カルビドパ、ベンセラジド、L-ドーパおよびカルビドパ配合剤（例、マドパー（商品名）、ネオドパストン（商品名））、L-ドーパおよびベンセラジド配合剤（例、イーシードパール（商品名）））、ドパミン受容体刺激薬（例、ブロモクリプチン、ペルゴリド）、ドロキシドパ、アミトリプチリン、トラゾドン、タンドスピロン、ボツリヌス毒素局所注射（例、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素）]、ピック病治療薬（例、クロルプロマジン、アマンタジン）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、マシチニブ、エダラボン、リルゾール、神経栄養因子）、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Xaliproden；SR-57746-A）、SB-216763、Y-128、VX-853、prosaptide、5,6-ジメトキシ-2-[2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、5，6-ジメトキシ-2-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、6-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1，3]ジオキソロ[4，5-f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル、クロミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、メプロバメート等））、L-型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5-HT1A作動薬、（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、5-HT3拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、CRF拮抗薬、タキキニン拮抗薬（アプレピタント（Aprepitant）、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、GAT-1阻害薬（塩酸チアガビン等）、N-型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1R拮抗薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（T3、T4）、TSH、TRH、5-HT2A拮抗薬、5-HT2A逆作動薬、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドCB1拮抗薬（リモナバント等）、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン等）、パーキンソン病治療薬、ハンチントン病の治療薬、ALS治療薬（マシチニブ、エダラボン、リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチン（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による徘徊の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）、抗サイトカイン薬（例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシウム受容体拮抗薬、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クロルプロマジン、スルプリド、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、フマル酸クエチアピン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬等が挙げられる。
　また、化合物（Ｉ）は、胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法、さらにこのような移植後の免疫抑制剤等の薬剤とも併用し得る。
　その他の併用薬剤としては、例えば、以下が挙げられる。
　糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善薬剤、抗炎症剤、制酸薬、健胃薬、消化薬、整腸薬、止瀉薬、鎮痛鎮痙薬、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗サイトカイン薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗アセチルコリン剤、ビタミン剤、代謝性成分、生薬及び生薬抽出物、鎮痛薬、抗痙攣薬など。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用い得る。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減し得る。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止し得る。
　化合物（Ｉ）は、非薬剤療法と併用し得る。ここで、非薬剤療法の具体例としては、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；（８）免疫療法；（９）再生医療法；（１０）細胞治療法；（１１）人工臓器；（１２）精神療法または心理社会的療法；（１３）運動療法または理学療法；（１４）電気刺激療法（例、脳深部刺激療法等）が挙げられる。
　化合物（Ｉ）と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）化合物（Ｉ）又は併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択し得る、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、等の優れた効果を得られ得る。
　以下、化合物（Ｉ）と併用薬剤を併用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬剤の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）又はその医薬組成物と併用薬剤又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与でき得、時間差をおいて投与でき得る。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準じ、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができ得る。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）；併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の併用剤は、本発明の医薬と同様に、化合物（Ｉ）又は（及び）上記併用薬剤とを薬理学的に許容され得る担体とを混合した医薬組成物として使用することができ得る。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、化合物（Ｉ）と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC（Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck）社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC（高速液体クロマトグラフィー）において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
　1H NMRの解析にはACD/SpecManager（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
　MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値（found）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp：融点
MS：マススペクトル
M：モル濃度
N：規定度
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
ESI：electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI：atmospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
HATU：(ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム　ヘキサフルオロホスファート
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DME：1,2-ジメトキシエタン
MeOH：メタノール
Pd(PPh3)4：パラジウム－トリフェニルホスフィン（1：4)
TEA：トリエチルアミン
NBS：1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン
TFA：トリフルオロ酢酸
実施例1
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
A) tert-ブチル4-(5-(メトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
　tert-ブチル 4-エチニルピペリジン-1-カルボキシラート (11.1 g)とDMF(300 ml)の混合物に、メチル 4-ヒドロキシ-3-ヨードベンゾアート(17.7 g)、TEA (10.7 g)、ヨウ化銅（I） (1.0 g)およびジクロロパラジウム - トリフェニルホスフィン錯体 (3.7 g)を室温で加えた。混合物を70℃で17時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（10.3 g）を得た。
MS: [M+H]+ 260.0.
B) メチル 2-(ピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート 塩酸塩
　tert-ブチル 4-(5-(メトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (10.3 g)と酢酸エチル(120 ml)の混合物に4M 塩酸-酢酸エチル溶液（43.0 ml）を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（8.7 g）を得た。
MS: [M+H]+ 260.0.
C) メチル 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート
　メチル 2-(ピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート 塩酸塩 (1:1) (8.5 g)とTHF (150 ml)の混合物に、無水酢酸 (4.4 g)とTEA (8.7 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、60℃で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（7.8 g）を得た。
MS: [M+H]+ 302.0.
D) メチル 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート
　メチル 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (7.8 g)のアセトニトリル(150 ml)溶液に、NBS (5.1 g)を0℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で14時間撹拌した。混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（9.3 g）を得た。
MS: [M+H]+ 379.9.
E) メチル 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート
　メチル 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (2.0 g)、フェニルボロン酸(0.9 g)、Pd(PPh3)4 (0.9 g)、2M炭酸カリウム水溶液（7.73 ml）およびDME (35 ml)の混合物を、80℃で3時間撹拌後、反応を停止させて以下のバッチと混合した。メチル 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (7.0 g)、フェニルボロン酸 (3.4 g)、Pd(PPh3)4 (3.2 g)、2M炭酸カリウム水溶液（27.6 ml）およびDME (125 ml)の混合物を、80℃で3時間撹拌した。これら2バッチに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（9.2 g）を得た。
MS: [M+H]+ 378.0.
F) 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸
　メチル 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (8.9 g)および1M 水酸化ナトリウム（94 ml）のTHF (80 ml)-MeOH (80 ml)混合物を、室温で14時間撹拌した。混合物に水を加え、有機層を減圧留去し、水層をエーテルで洗浄した。水層に1M 塩酸(96 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより標題化合物（8.5 g）を得た。
MS: [M+H]+ 364.0.
G) 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸 (8.5 g)のTHF (150 ml)溶液に、塩化アンモニウム（12.4 g）、HATU (17.7 g)およびTEA (4.7 g)を室温で加え、14時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）および再結晶（酢酸エチル/エタノール/ヘプタン）で各2回精製し、標題化合物（3.8 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.63-1.79 (1H, m), 1.81-1.94 (3H, m), 2.04 (3H, s), 2.55-2.69 (1H, m), 3.07-3.29 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.30 (1H, brs), 7.42-7.51 (1H, m), 7.53-7.61 (4H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 1.3 Hz).
実施例2
2-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)ベンゾニトリル
A) 4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン塩酸塩
　4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（2.01 g）の酢酸エチル（20 ml）溶液に、4M塩酸-酢酸エチル溶液（10.02 ml）を加え、これを室温で14時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することで4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン塩酸塩（1.52 g）を得た。
MS: [M+H]+ 202.1
B) 1-(4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン
　4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン塩酸塩（1.50 g）のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液に、無水酢酸（0.893 ml）とトリエチルアミン（2.64 ml）を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下60℃で20分撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、1-(4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン（1.54 g）を得た。
MS: [M+H]+ 244.1
C) 1-(4-(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン
　1-(4-(1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン（1.39 g）のアセトニトリル（35 ml）溶液にN-ブロモスクシンイミド（1.05 g）を0℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で室温で14時間撹拌した。これを飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、1-(4-(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン（1.54 g）を得た。
MS: [M+H]+ 322.0
D) 2-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)ベンゾニトリル
　1-(4-(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン（250 mg）、(2-シアノフェニル)ボロン酸（228 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（54.9 mg）、1M炭酸ナトリウム水溶液（1.94 ml）および1,2-ジメトキシエタン（10 ml）の混合物をマイクロウェーブ照射下にて、110℃で1時間撹拌した。同じ条件で2バッチ反応させた。2バッチ分の混合物を混ぜ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、2-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)ベンゾニトリル（520 mg）を得た。これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンで再結晶し、2-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)ベンゾニトリル（426 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-2.09 (7H, m), 2.53-2.65 (1H, m), 2.94-3.19 (2H, m), 3.88 (1H, t, J = 14.9 Hz), 4.44 (1H, t, J = 11.7 Hz), 7.23-7.38 (3H, m), 7.60-7.71 (3H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例3
N-(3-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1ベンゾフラン-3-イル)フェニル)アセトアミド
　1-(4-(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン（48.3 mg）、3-アセトアミドフェニルボロン酸（41.2 mg）のジオキサン（3.0 ml）-水（0.5 ml）の混合物に炭酸カリウム（63.6 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（9.2 mg）を加え、アルゴンで5分間脱気し、封管し90℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC（C18、アセトニトリル／20 mM炭酸水素アンモニウム）で精製し、N-(3-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-べンゾフラン-3-イル)フェニル)アセトアミド（26.7 mg）を得た。
実施例4
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
A) 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸メチルエステル
　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸メチルエステル（400 mg）、(2-シアノフェニル)ボロン酸（465 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（40 mg）、2M炭酸カリウム水溶液（1.05 ml）および1,2-ジメトキシエタン（5 ml）の混合物をマイクロウェーブ照射下、80℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸メチルエステル（320 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 403.0
B) 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸
　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸メチルエステル（300 mg）のメタノール（30 ml）-水（4 ml）の溶液に水酸化ナトリウム（300 mg）を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈して、メタノールを減圧除去し、水層をpH = 6に調製し、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥して濃縮して、2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸（250 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 389.0
C) 2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド
　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸（200 mg）のメタノール（30 ml）溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（387 mg）、トリエチルアミン（103 mg）および塩化アンモニウム（265 mg）を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を分取HPLC（C18、水／アセトニトリル／酢酸アンモニウム）で精製し、2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド（150 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.59 -1.87 (3H, m), 1.96-1.97 (1H, m), 2.02 (3H, d, J= 4.4 Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.99-3.15 (2H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 7.30 (1H, brs), 7.68-7.73 (3H, m), 7.86-7.92 (3H, m), 8.01 (1H, brs), 8.07 (1H, d, J= 7.6 Hz).
実施例5
1-(4-(3-(ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン
　1-(4-(3-ブロモ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン（26 mg）、2-ピリジニルボロン酸トリ(ヒドロキシメチル)エタンエステルリチウム塩（34. 2 mg）、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)（5.66 mg）、塩化銅(I)（7.92 mg）、炭酸セシウム（65 mg）およびDMF（1 ml）の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で1時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合物に加え、5分間撹拌し、有機層を分離した。これを60℃で空気を吹き付けて濃縮した。残渣を分取HPLC（C18、アセトニトリル／水／TFA）で精製し、望むフラクションをStratoSpheres SPE（PL-HCO3MP-Resin）で処理した後、60℃で空気を吹き付けて濃縮し、1-(4-(3-(ピリジン-2-イル)-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン（3.6 mg）を得た。
　実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例６～３８及び４０～１２６の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
試験例１
ヒト BRD4 発現 Plasmid の構築
　ヒト BRD4 cDNA は、ヒト 精巣 cDNA Library (タカラバイオ) を鋳型として 2 種類のPrimer 5'-ATAATAGGATCCATGTCTGCGGAGAGCGGCCCT-3' (hBRD4-BamHI-F)（配列番号１）及び 5'-ATAATAGCGGCCGCTTAGGTGGGAGGGGGCACTGCC-3' (hBRD4-St-NotI-R1431)（配列番号２）を用いた PCR を行なって取得した。PCR はPrimeStar GXL DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒・68℃、90 秒を 35 回行ない、(3)72℃、1 分反応した。これを Bam HI 及び Not I (タカラバイオ) で切断後、予め pGEX6P1 (GE ヘルスケア) の Protease 認識配列をTEV Protease に変更したベクターの Bam HI/Not I 部位に Ligation High (東洋紡) を用いて挿入し、ECOS JM109 (ニッポンジーン) に導入して pGEX7V1/GST-hBRD4(1-477) を構築した。
　次にこの Plasmid を鋳型として、2 種類の Primer 5'-ATAATAGGATCCCCAGCACCAGAGAAGAGCAGCAAG-3' (Bam HI-hBRD4(342aa)-F)（配列番号３）及び5'-ATAATAGCGGCCGCTCACTCGTCCGGCATCTTGGCAAAGC-3' (hBRD4(460aa)-st-Not-R)（配列番号４）を用いた PCR を行なった。PCR はPrimeStar MAX DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒・68℃、10 秒を 25 回行ない、(3)72℃、1 分反応した。これを Bam HI 及び Not I で切断後、予め pGEX6P1 に His-Tag 及び TEV Protease 認識配列を組み込んだベクターのBam HI/Not I 部位に Ligation High を用いて挿入し、ECOS JM109 に導入して pGEX6P1/GST-His-hBRD4(342-460；BRD4BD2) を構築した。
BRD4ブロモドメイン２のタンパク質の調製
　N末端にGST-Hisタグを付加したhBRD4(342-460；BRD4BD2)の遺伝子配列を挿入したプラスミドをECOS Competent E .coli BL21(DE3) (ニッポンジーン) に形質転換し、発現株を得た。発現株をLB培地で種培養した後、750 mlの主発酵用培地（0.3％リン酸二水素カリウム、0.6％リン酸水素二ナトリウム、0.1％塩化アンモニウム、0.05％塩化ナトリウム、0.024％硫酸マグネシウム、0.02％ニューポールLB-625、1.5％ソルビトール、1.5％カザミノ酸、0.5％酵母エキス、0.01％アンピシリン）を入れた2.5LのUltra yield flask (THOMSON) に種培養液を添加した。37℃で400 クレットまで増殖培養したところで、終濃度1 mMになるようにIPTGを添加し、発現を誘導させた。さらに3時間培養後、菌体を回収した。得られた菌体は-80℃で凍結した。凍結菌体をLysis buffer (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 U/mL Benzonase nuclease (Novagen), 1 mM DTT) に懸濁し、超音波破砕機ソニファイアー (Branson) により破砕した。破砕液を20分間遠心 (15,000 rpm, 4℃) し、上清をNiNTA affinity chromatographyで精製した後、50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 5% Glycerol, 1 mM DTTのBufferで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE healthcare) でゲルろ過を行なった。得られた精製タンパク質を、BSAをスタンダードとしてBCA protein assay kit (PIERCE) でタンパク質濃度を定量し、-80℃で保存した。
BETファミリータンパク質結合阻害活性の測定
　BRD4とアセチル化ヒストンH4ペプチドの結合活性をTR-FRET法にて測定した。反応溶液は50 mM HEPES (pH 7.5), 50mM NaCl, 0.5mM CAPS, 1 mM DTT, 0.01% BSAとし、最終濃度10 nM BRD4ブロモドメイン2（BRD4BD2）に対し、供試化合物を添加した後、室温で30分間反応させた。最終濃度300 nM (BRD4BD2)のビオチン標識されたアセチル化ヒストンH4ペプチド(SGRG(AC)KGG(AC)KGLG(AC)KGGA(AC)KRHGSGSK-biotin）（配列番号５）、0.625 nM (BRD4BD2)の XL665-streptavidin (Cisbio)、及び0.5 nMテリビウム標識された抗GST抗体（Cisbio）を含む混合液を添加し、室温で60分(BRD4BD2)放置した後、Envision（パーキンエルマー）で時間分解蛍光値(excitation 320 nm、emission 615 nm、665 nm)を測定した。供試化合物のBRD4結合活性に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1－(供試化合物のカウント－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) )×100
　化合物非添加条件の全反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにBRD4非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
　化合物濃度30 μMにおけるBRD4結合活性に対する阻害率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明の化合物は、BETファミリータンパク質阻害作用を有し得、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（例、関節リウマチ、多発性硬化症、特発性肺線維症、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス)、神経変性疾患（例、アルツハイマー病）等の予防または治療剤として有用であることが期待される。
　本出願は、２０１７年５月１２日に出願されたアメリカ特許出願No. 62/505,334を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよい芳香環を示し、
    Ｒ１は、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基またはカルバモイル基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、カルバモイル基または５ないし６員単環式芳香族複素環基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
  2. 　環Ａが、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、（５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、（６）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基および（７）Ｃ１－６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、ピロロピリジン環、インドール環、イソキノリン環またはキノリン環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　環Ａが、（１）シアノ基および（２）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
    　Ｒ１が、水素原子であり；
    　Ｒ２が、水素原子またはカルバモイル基である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
  5. 　2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-(2-シアノフェニル)-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド、またはその塩。
  6. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  7. 　ＢＥＴファミリータンパク質阻害薬である請求項６記載の医薬。
  8. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＢＥＴファミリータンパク質阻害方法。
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