WO2018147768A1 - Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration - Google Patents

Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration Download PDF

Info

Publication number
WO2018147768A1
WO2018147768A1 PCT/RU2018/000062 RU2018000062W WO2018147768A1 WO 2018147768 A1 WO2018147768 A1 WO 2018147768A1 RU 2018000062 W RU2018000062 W RU 2018000062W WO 2018147768 A1 WO2018147768 A1 WO 2018147768A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
film
cyclodextrin
paragraphs
drug according
films
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/000062
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Адмир Мусаевич АБИДОВ
Дмитрий Анатольевич МАЛЬЧУК
Александр Владимирович КУЛЕССКИЙ
Муса Тажудинович Абидов
Original Assignee
Адмир Мусаевич АБИДОВ
АБИДОВА, Флора Андреевна
Дмитрий Анатольевич МАЛЬЧУК
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адмир Мусаевич АБИДОВ, АБИДОВА, Флора Андреевна, Дмитрий Анатольевич МАЛЬЧУК filed Critical Адмир Мусаевич АБИДОВ
Publication of WO2018147768A1 publication Critical patent/WO2018147768A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Definitions

  • the invention relates to the field of the pharmaceutical industry, namely to drugs that have immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, with the form of delivery in the form of buccal films.
  • PDUs were developed on the basis of technology of transdermal therapeutic systems and are thin films 1-20 cm in size (depending on the dose and concentration of the active substance) containing one or more active and auxiliary components (film-forming polymers, plasticizers, surfactants, flavoring agents taste and / or smell, stimulators of saliva production, etc.), which are placed on the mucous membrane of the oral cavity (cheek, palate) and during the dissolution process release active components.
  • active and auxiliary components film-forming polymers, plasticizers, surfactants, flavoring agents taste and / or smell, stimulators of saliva production, etc.
  • ak in the prior art [patent RU 2109509 C1, publ. 04/27/1998] discloses a composition for buccal administration of a drug, including agar and sugar, consisting of lactose and / or mannitol.
  • the source indicates that various active agents can be used as a medicine, for example, analgesics, hormone hypnotics, etc.
  • specific examples of this patent describe films containing famotidine or formoterol fumarate as an active agent.
  • an adhesive adhesive film with bilateral adhesion is known for fixing removable laminar dentures, including a drug, one or more water-soluble polymers, one or more plasticizers (not more than 10% by weight of the polymer), a partially soluble polymer compatible with the main one water-soluble polymer, in an amount of not more than 30%.
  • Solcoseryl and Actovegin are used as a medicine.
  • films for buccal administration comprising in a therapeutically effective amount a combination of active agents such as buprenorphine and naloxone (or their pharmaceutically acceptable salts), a polymer matrix and a buffer to create a local pH of 3.0-3.5 in the presence of saliva.
  • active agents such as buprenorphine and naloxone (or their pharmaceutically acceptable salts)
  • a polymer matrix and a buffer to create a local pH of 3.0-3.5 in the presence of saliva.
  • acetaminophen As active substances, acetaminophen, acetylsalicylic acid, ibuprofen, fenbuprofen, fenoprofert, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen are considered. These films provide a sustained release of the active (s) agent (s).
  • ⁇ -cyclodextrins such as ⁇ -cyclodextrin (or native ⁇ -cyclodextrin) and modified ⁇ -cyclodextrins (methyl ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin sulfobutyl ether sodium salt), represent are cyclic oligosaccharides that have an external hydrophilic surface and an internal hydrophobic cavity.
  • ⁇ -cyclodextrins are used in pharmaceutical formulations to increase the solubility of a substance in water; increasing chemical and physical stability; reduction of local toxic effects (with oral or local use); improving delivery to and through biological membranes, as well as masking the taste and smell of the drug, as they are also flavor and / or odor correlators.
  • transmucosal buccal films including an active agent, a steroid hormone, and a film-forming polymer and cyclodextrin.
  • the prior art drug is known - a salt of an alkaline or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, having immunomodulating, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects [patent RU 2163122 C1, publ. 02/20/2001; Patent RU 2169139 C1, publ. 06/20/2001; patent RU 2211036 C2, publ. 08/27/2003].
  • biocompatible polymer films comprising, as a pharmacologically active agent, the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione (Galavit [patent RU 2185807 C1, publ. 27.07: 2002] or its combination with another active agent (lincomycin) [patent RU 2185806 C1, publ. 07.27.2002].
  • the disadvantages include the absence in these sources of experiments to study the release rate of the active agent, as well as the lack of data on the study of the organoleptic and physico-mechanical properties of these films and their storage stability, which makes it impossible to evaluate their effectiveness and quality.
  • An object of the present invention is to provide a medicine based on a salt of an alkali or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione in the form of a rapidly dissolving biocompatible film for buccal administration having
  • the technical result of the present invention is to increase the release rate of the pharmacologically active agent in the use of films, as well as to increase the transparency, uniformity of the films and their stability during storage, while maintaining their elasticity and strength.
  • the new drug in the form of an instant biocompatible film for buccal administration, comprising a therapeutically effective amount of a pharmacologically active agent, such as a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione in the form of an anhydrous salt or its monohydrate or dihydrate or a mixture thereof, a film-forming mucoadhesive polymer, a plasticizer and flavor flavor, which use a mixture of ⁇ - iklodekstrina or modified ⁇ -cyclodextrin with sorbitol at a weight ratio of 4: 1-1: 2, wherein the content of said mixture in the film is 15-40% by weight of the entire film.
  • a pharmacologically active agent such as a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione in the form of an anhydrous salt or its monohydrate or di
  • the proposed drug in the form of a film based on a salt of an alkaline or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 1, 4-dione has an immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effect.
  • a pharmacologically active agent such as a 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali or alkaline earth metal salt in the form of an anhydrous salt or a monohydrate or dihydrate thereof, can be used in combination with another pharmacologically active agent .
  • the amount of pharmacologically active agent such as a salt of an alkali or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, can be 5-50 wt.% Of the weight of the entire film.
  • immunomodulators for example, gramicidin, tyrocidin, bacitracin, tizotricin, polymyxins, cephalosporins, aminoglycosides, tetracyclines, macrolides, aminoglycoside, lincosamide, etc.
  • antibiotics for example, gramicidin, tyrocidin, bacitracin, tizotricin, polymyxins, cephalosporins, aminoglycosides, tetracyclines, macrolides, aminoglycoside, lincosamide, etc.
  • antimicrobial for example, antimicrobial, benzene, microbial, ethylbenzetonium chloride, cetyl pyridinium chloride, cetrimide, chlorhexidine salts, imidazolidinyl urea, metronidazole, etc.
  • anti-inflammatory drugs benzidamine, diclofenac sodium, indium tatsin, ketoprofen, ketorolac, metamizole sodium, piroxicam and others.
  • film-forming mucoadhesive polymers and plasticizers can be used those that are widely used in the manufacture of films for buccal administration, for example, those described in the source [Patel 'Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film / Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research (JPSBR), 2015, V.5, N ° 3, pp. 279-285].
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) from pullulan, gelatin, modified starch, hypromellose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium alginate and mixtures thereof.
  • the amount of film-forming mucoadhesive polymer in the film is 15-40% by weight of the total film.
  • plasticizer glycerol, propylene glycol, castor oil, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl citrate, triacetin and mixtures thereof can be used.
  • the amount of plasticizer in the film is 4-10% by weight of the total film.
  • the film may include additional excipients, such as stimulants for the production of saliva, flavorings, dyes or mixtures thereof in an amount of not more than 4 wt.% From the weight of the entire film.
  • additional excipients such as stimulants for the production of saliva, flavorings, dyes or mixtures thereof in an amount of not more than 4 wt.% From the weight of the entire film.
  • stimulants for the production of saliva such as malic acid, citric acid, lactic acid, and ascorbic acid can be used as a stimulator of saliva production.
  • modified ⁇ -cyclodextrin methyl ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin, sulfobutyl ether of the sodium salt of ⁇ -cyclodextrin can be used.
  • the film comprises a mixture of hydroxypropyl ⁇ -cycle ⁇ dextrin and sorbitol.
  • Preferred weight ratios of ⁇ -cyclodextrin or modified ⁇ -cyclodextrin to sorbitol in the film are 2: 1 or 1: 1.
  • the preferred content of a mixture of ⁇ -cyclodextrin or modified ⁇ -cyclodextrin with sorbitol in the film is 20-40 wt.%, Even more preferred 25-35 wt.%.
  • the film thickness is not more than 150 ⁇ m.
  • the resulting mixture was poured into a Teflon or glass Petri dish and dried in an oven at a temperature of 40-50 ° C for 18-24 hours to obtain a dried film.
  • the amounts of the starting ingredients in each case were selected and measured depending on the desired final quantitative composition of the film.
  • Example 2 Films were also prepared according to Example 2 (Table 1) with the difference that the lithium salt of 5-amino-2,3 was used as the active agent instead of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1, 4-dione -dihydrophthalazine-1, 4-dione (Example 5 (A5)), or the calcium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione (Example 6 (A6)).
  • films were prepared according to Example 2 (Table 1) with the difference that ⁇ -cyclodextrin (Example 7 (P7)) or methyl ⁇ -cyclodextrin (Example 8 (P8)) were used instead of hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) (example 9 (P9)), or polyvinylpyrrolidone (example 10 (P10)), or polyvinyl alcohol (example 1 1 (GS)), or sodium alginate (example 12 (P12)), or a mixture of pullulan and polyvinylpyrrolidone in their mass ratio 1: 1 (Example 13 (GS)).
  • a film was also prepared that included a combination of pharmacologically active agents: 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione sodium salt and diclofenac sodium.
  • the film was prepared in accordance with example 3 (table 1) with the difference that instead of 80 mg of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, 55 mg of the 5-amino-2 sodium salt was included in the film, 3-dihydrophthalazine-1, 4-dione and 25 mg of diclofenac sodium (example 16 (P 16)).
  • the release rate of the active agent ("dissolution test").
  • the drug content in the samples was evaluated with
  • the film thickness was evaluated using a Mitutoyo 547-401 thickness gauge with a resolution of 0.001 mm (1 ⁇ m).
  • the strength and elasticity of the films was measured using a texture analyzer (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).
  • Orgacoleptic properties were visually evaluated on a 3-point scale: 3 - transparent, uniform (no microcracks, tears and bubbles), pleasant to taste; 2 - slightly cloudy, microcracks are present, neutral in taste; 1 - cloudy, tears present, taste unpleasant.
  • the uniformity index was also evaluated after bending the film.
  • the data in table 1 indicate a high dissolution rate of the films of the present invention, and as a consequence of the high release rate of the pharmacologically active agent. It should be noted that in almost all cases, more than 95% of the active agent is released within 30 seconds, for comparison, the dissolution rate of the film in comparative example 1 (SP 1) is less than the claimed films, and more than 90%) of the active agent is released in a longer time - 120 sec.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) film ⁇ 15 - ⁇ ⁇ 2 ⁇ , 2 ⁇ ⁇ , 1 69.3 ⁇ 0.6 3 3 3 3 film ⁇ 6 - 120 19.6 ⁇ 0.8 65.6 ⁇ 0.5 3 3 3 3 ⁇ .
  • the data presented in table 2 show high strength and elasticity parameters of the films for buccal administration obtained in the present invention. Moreover, for different films P1-P16, these parameters are comparable with each other. All organoleptic characteristics of these films have the highest score ("3"), which allows us to conclude that they are of high quality and satisfactory characteristics for the consumer. It is worth noting that the films of comparative example 1 had slightly lower strength and elasticity indicators (perhaps this is due to the fact that the thickness of these films is less), but low organoleptic parameters of the film (in particular, the uniformity of the films after bending) indicate that during storage, removal from packaging and use of such a film, damage may occur, which is not satisfactory to the consumer.
  • Determination of the stability of the films during storage was evaluated by the content of the pharmacologically active agent, as well as by the presence of impurities.
  • the resulting films were packaged in aluminum foil blisters ('Alu-Alu') and placed in a climate chamber for 6 months under accelerated and long-term (“real-time” ") Tests.
  • the content of the pharmacologically active agent salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione
  • any impurities was determined by HPLC using standards.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) dihydrophthalazine-1, 4-dione decreased by no more than 0, 1%, impurities were not present).
  • the films obtained in accordance with comparative example 1 (SP 1) remained chemically pure for 1 year, then the sodium salt content of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione decreased by more than 1.0%. Thus, the films obtained in accordance with the present invention are more stable.
  • saliva production - 1.0 1.0 1, 0 4.0 1, 0 1.0 1, 0 1, 0 1, 0 citric acid
  • Amount 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
  • hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin to sorbitol was 1: 3, and the film of comparative example 7, in which hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin is not included in the film, showed a decrease in all physical, mechanical and organoleptic characteristics;
  • the film according to comparative example 4 in which the total amount of a mixture of hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin and sorbitol in the film is 14 wt.% (i.e. less than 15 wt.%), is characterized by a slight decrease in strength and elasticity, but its transparency, uniformity and uniformity after bending is not satisfactory;
  • the film according to comparative example 5 in which, on the contrary, the total amount of a mixture of hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin and sorbitol in the film is 43 wt.% (i.e. more than 40 wt.%), is characterized by a significant decrease in elasticity and slight changes in strength and uniformity after bending;
  • the data given in table 5 indicate that the choice in the present invention of a mixture of ⁇ -cyclodextrin or modified ⁇ -cyclodextrin with sorbitol at a certain ratio and the choice of the amount of this mixture in the film are not random, but are based on numerous studies of the parameters of films for buccal administration based on the salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, and these distinctive features affect the achievement of positive technical effects.
  • the drugs of the present invention in the form of films for buccal administration (use) based on the salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione have high quality and satisfactory organoleptic and mechanical parameters for consumer.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to the pharmaceutical industry, and specifically to a medicinal preparation in the form of a fast-dissolving biocompatible film for transbuccal use that includes a therapeutically effective quantity of a pharmacologically active agent, such as an alkali salt or alkali earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of an anhydrous salt or the monohydrate or dihydrate thereof or a mixture thereof; a film-forming mucoadhesive polymer; a plasticizer; and a flavoring, for which a mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol in a mass ratio of 4:1-1:2 is used, the content of said mixture in the film constituting 15-40 mass percent of the mass of the entire film. The invention provides an increase in the rate of release of the pharmacologically active agent when the films are used, as well as increased transparency and uniformity of the films and their storage stability, while maintaining their elasticity and strength.

Description

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ОСНОВЕ  DRUG BASED ON THE BASIS
5-АМИНО-2,3-ДИГИДРОФ ГАЛАЗИН-1 ,4-ДИОНА В ВИДЕ БЫСТРОРАСТВОРИМОЙ ПЛЕНКИ ДЛЯ TP АНСБУККАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ  5-AMINO-2,3-DIHYDROPH GALAZIN-1, 4-DIONA AS A QUICK SOLVENT FILM FOR TP ANSBUCKAL ADMINISTRATION
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным препаратам, которые обладают иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, с формой доставки в виде трансбуккальных пленок.  The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, namely to drugs that have immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects, with the form of delivery in the form of buccal films.
На современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание быстрорастворимых лекарственных форм (таблетки и пленки), использование которых особенно актуально в педиатрии и у людей, имеющих трудности при глотании.  At the present stage of development of pharmaceutical science, the introduction of innovative methods of drug delivery is relevant. One of the promising directions in solving the problem of improving the bioavailability of drugs is the creation of instant dosage forms (tablets and films), the use of which is especially important in pediatrics and in people who have difficulty swallowing.
В этой связи в 70-х годах прошлого столетия начались первые исследования по созданию быстрорастворимых таблеток и капсул, которые в дальнейшем способствовали переходу от простых таблеток к капсулам с модифицированным высвобождением й быстрораспадающимся таблеткам, а затем к быстрорастворимым пленкам (БРП).  In this regard, in the 70s of the last century, the first studies on the creation of instant tablets and capsules began, which further facilitated the transition from simple tablets to modified-release capsules and rapidly disintegrating tablets, and then to instant films (PDP).
БРП были разработаны на основе технологии трансдермальных терапевтических систем и представляют собой тонкие пленки размером 1-20 см (в зависимости от дозы и концентрации действующего вещества), содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов (пленкообразующие полимеры, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, корригенты вкуса и/или запаха, стимуляторы выработки слюны и др.), которые размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. БРП обладают  PDUs were developed on the basis of technology of transdermal therapeutic systems and are thin films 1-20 cm in size (depending on the dose and concentration of the active substance) containing one or more active and auxiliary components (film-forming polymers, plasticizers, surfactants, flavoring agents taste and / or smell, stimulators of saliva production, etc.), which are placed on the mucous membrane of the oral cavity (cheek, palate) and during the dissolution process release active components. PDUs possess
1  one
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами [Егорова А. С. и др. Быстрорастворимые пленки — инновационный способ доставки лекарственных средств / Вестник РУДН, серия Медицина, 2013, N°3, с. 100- 104]: SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) a number of advantages compared with traditionally used oral medicines [Egorova A. S. et al. Instant films - an innovative method of drug delivery / Bulletin of RUDN, Medicine series, 2013, N ° 3, p. 100-104]:
- быстрое растворение в полости рта с небольшим количеством слюны; - rapid dissolution in the oral cavity with a small amount of saliva;
- не требуется дополнительного запивания водой и разжевывания; - no additional washing down with water and chewing;
- высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряет поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;  - high permeability of the oral mucosa and a large area of interaction accelerates the flow of the drug directly into the bloodstream, bypassing the aggressive environment of the stomach and liver enzyme systems;
высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;  high bioavailability provides a rapid onset of therapeutic effect;
- возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;  - the possibility of minimal dosing and the almost complete absence of side effects;
- возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов^ таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи;  - the possibility of use in cases where taking syrups ^ tablets, suspensions and other forms is impossible due to the patient's cough, problems with swallowing, allergic edema, vomiting, diarrhea;
- возможность применения в педиатрии;  - the possibility of use in pediatrics;
- точное дозирование в каждой пленке по сравнению с сиропами и суспензиями;  - exact dosage in each film in comparison with syrups and suspensions;
- локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).  - local and resorptive effect in diseases of the oral cavity (teething, mucosal injury, herpes, etc.).
Кроме преимуществ, существуют и недостатки быстрорастворимых пленок: дороговизна упаковки и трудность включения больших доз лекарственного вещества, а также трудности в достижении желаемых механических свойств, способствующих устранению преждевременного повреждения пленок при извлечении из упаковки и применении.  In addition to the advantages, there are also disadvantages of instant films: the high cost of packaging and the difficulty of incorporating large doses of a medicinal substance, as well as the difficulty in achieving the desired mechanical properties that contribute to the elimination of premature damage to the films when removed from the package and use.
2 2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В настоящее время быстрорастворимые пленки широко применяются для буккального введения различных лекарственных средств.SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Currently, instant films are widely used for buccal administration of various drugs.
ак, в уровне техники [патент RU 2109509 С1, опубл. 27.04.1998] раскрывается композиция для буккального введения лекарственного средства, включающая агар и сахар, состоящий из лактозы и/или маннита. В источнике указано, что в качестве лекарственного средства могут использоваться различные активны агенты, например, анальгетики, снотворные гормональные и пр. Однако в конкретных примерах данного патента описываются пленки, содержащие в качестве активного агента фамотидин или формотерол фумарат.  ak, in the prior art [patent RU 2109509 C1, publ. 04/27/1998] discloses a composition for buccal administration of a drug, including agar and sugar, consisting of lactose and / or mannitol. The source indicates that various active agents can be used as a medicine, for example, analgesics, hormone hypnotics, etc. However, specific examples of this patent describe films containing famotidine or formoterol fumarate as an active agent.
В качестве недостатков раскрытых в указанном источнике пленок отмечается их не вполне достаточная распадаемость (скорость растворения пленок). Попытки повысить скорость растворения данных пленок приводили к повышению их хрупкости, что может негативно влиять на их преждевременное повреждение при хранении, извлечении из упаковки и применении.  As the disadvantages of the films disclosed in the indicated source, their not quite sufficient disintegration (the dissolution rate of the films) is noted. Attempts to increase the dissolution rate of these films led to an increase in their fragility, which could negatively affect their premature damage during storage, removal from packaging, and use.
Из документа [патент RU 2225705 С2, опубл. 20.03.2004] известна адгезивная эластичная с двусторонней адгезией пленка для фиксации съемных пластиночных протезов, включающая лекарственное средство, один или несколько водорастворимых полимеров, один или несколько пластификаторов (не более 10% от веса полимера), частично растворимый в воде полимер, совместимый с основным водорастворимым полимером, в количестве не более 30%. В качестве лекарственного средства используется Солкосерил и Актовегин.  From the document [patent RU 2225705 C2, publ. 03/20/2004] an adhesive adhesive film with bilateral adhesion is known for fixing removable laminar dentures, including a drug, one or more water-soluble polymers, one or more plasticizers (not more than 10% by weight of the polymer), a partially soluble polymer compatible with the main one water-soluble polymer, in an amount of not more than 30%. As a medicine, Solcoseryl and Actovegin are used.
В документе [US 8475832 В2, опубл. 02.07.2013], раскрываются пленки для буккального введения, включающие в терапевтически эффективном количестве комбинацию активных агентов, таких как бупренорфин и налоксон (или их фармацевтически приемлемые соли), полимерную матрицу и буфер для создания местного рН, равного 3,0-3,5, в присутствии слюны.  In the document [US 8475832 B2, publ. 07/02/2013], films for buccal administration are disclosed, comprising in a therapeutically effective amount a combination of active agents such as buprenorphine and naloxone (or their pharmaceutically acceptable salts), a polymer matrix and a buffer to create a local pH of 3.0-3.5 in the presence of saliva.
з  s
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Кроме того, из уровня техники известен документ [патент RU 2492854 С2, опубл. 20.09.2013], в котором решается проблема создания быстрорастворимых пленок, включающих большую долю активных веществ (по меньшей мере, 60 мас.% от массы сухой пленки). Указанные пленки включают одно или несколько активных веществ, по меньшей мере, один водорастворимый полимер, выбранный из пуллулана, гидроксиПропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей в количестве 12-18 мас.% от массы сухой пленки, и дополнительные ингредиенты. В качестве активных веществ рассматриваются ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, фенбупрофен, фенопроферт, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, напроксен. Указанные пленки обеспечивают замедленное высвобождение активного(ых) агента(ов). SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) In addition, the prior art document is known [patent RU 2492854 C2, publ. 09/20/2013], in which the problem of creating instant films comprising a large proportion of active substances (at least 60 wt.% Of the dry film mass) is solved. These films include one or more active substances, at least one water-soluble polymer selected from pullulan, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof in an amount of 12-18 wt.% By weight of the dry film, and additional ingredients. As active substances, acetaminophen, acetylsalicylic acid, ibuprofen, fenbuprofen, fenoprofert, flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, naproxen are considered. These films provide a sustained release of the active (s) agent (s).
Однако в указанных документах не исследуются физико-механические свойства полученных пленок.  However, the physicomechanical properties of the obtained films are not investigated in these documents.
При этом, в источнике [Сакипова З.Б. и др. Разработка состава и технологии производства буккалъной пленки с ацетилсалициловой кислотой / Вестник КазНМУ, 2013, N°4(l), с.310-317] на примере различных составов буккальных пленок с ацетилсалициловой кислотой раскрывается, что их органолептические (однородность, прозрачность, о тсу тствие трещин й/или разрывов и др.) и механические свойства (эластичность, прочность и др.) могут существенно изменяться в зависимости от включенных в пленку компонентов. Указанные параметры пленок являются важными, поскольку во много определяют их эффективность, потребительское качество и удобство при применении.  Moreover, in the source [Sakipova Z.B. et al. Development of the composition and technology for the production of a buccal film with acetylsalicylic acid / Bulletin of KazNMU, 2013, N ° 4 (l), pp. 310-317], using the example of different compositions of buccal films with acetylsalicylic acid, reveals that their organoleptic (uniformity, transparency , the absence of cracks and / or tears, etc.) and mechanical properties (elasticity, strength, etc.) can vary significantly depending on the components included in the film. The specified parameters of the films are important because they largely determine their effectiveness, consumer quality and ease of use.
Также из уровня техники известны решения повышения однородности и прозрачности трансбуккальных пленок, например, путем включения в состав пленок β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина.  Also known from the prior art are solutions for increasing the uniformity and transparency of buccal films, for example, by incorporating β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin into the films.
Из литературы [Бета-циклодекстрины как инструмент солюбилизации нерастворимых АФС (BCS класс II и класс VI) / Фармацевтическая отрасль,  From the literature [Beta-cyclodextrins as a tool for the solubilization of insoluble APS (BCS class II and class VI) / Pharmaceutical industry,
4  four
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 2015, 2, c.52-56; заявка на патент WO 2011101734 А2, опубл. 25.08.2011] известно, что β-циклодекстрины, такие как β-циклодекетрин (или нативный β-цикло декстрин) и модифицированные β-циклодекстрины (метил β-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, β-цйклодекстрин сульфобутиловый эфир натриевой соли), представляют собой циклические олигосахариды, которые обладают внешней гидрофильной поверхностью и внутренней гидрофобной полостью. Подобная уникальная структура позволяет формировать комплексы включения, в которых липофильные (гидрофобные) вещества входят во внутреннюю полость β-циклодекстрина без образования ковалентных связей. В результате такого свойства β-циклодекстрины используются в фармацевтических составах для повышения растворимости субстанции в воде; повышение химической и физической стабильности; снижения местного токсического действия (при пероральном или местном применении); улучшения доставки к биологическим мембранам и через них, а также для маскировка вкуса и запаха препарата, так как в том числе являются корригентами вкуса и/или запаха. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 2015, 2, p. 52-56; patent application WO 2011101734 A2, publ. 08/25/2011] it is known that β-cyclodextrins, such as β-cyclodextrin (or native β-cyclodextrin) and modified β-cyclodextrins (methyl β-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sulfobutyl ether sodium salt), represent are cyclic oligosaccharides that have an external hydrophilic surface and an internal hydrophobic cavity. Such a unique structure makes it possible to form inclusion complexes in which lipophilic (hydrophobic) substances enter the internal cavity of β-cyclodextrin without the formation of covalent bonds. As a result of this property, β-cyclodextrins are used in pharmaceutical formulations to increase the solubility of a substance in water; increasing chemical and physical stability; reduction of local toxic effects (with oral or local use); improving delivery to and through biological membranes, as well as masking the taste and smell of the drug, as they are also flavor and / or odor correlators.
Так, в документе [заявка на патент US 20070292479 А 1, опубл. 20.12.2007] раскрываются трансмукозальные буккальные пленки, включающие активный агент - стероидный гормон, и пленкообразующий полимер и циклодекстрин.  So, in the document [patent application US 20070292479 A 1, publ. December 20, 2007] transmucosal buccal films are disclosed, including an active agent, a steroid hormone, and a film-forming polymer and cyclodextrin.
В источнике [Mahesh A. et al. Development of Taste Masked Fast Disintegrating Films of Levocetirizine Dihydrochloride for Oral Use / Current Drug Delivery, 2010, V. 7, pp.21-27] рассматриваются быстрораспадающиеся пленки левоцетиризина дигидрохлорида, включающие также циклодекстрин, водорастворимый полимер (пуллулан или Kollicoat IR, подсластители (аспартам или сахароза) и дезинтегрант (прежелатинизированный крахмал).  In the source [Mahesh A. et al. Development of Taste Masked Fast Disintegrating Films of Levocetirizine Dihydrochloride for Oral Use / Current Drug Delivery, 2010, V. 7, pp.21-27] discusses rapidly decaying films of levocetirizine dihydrochloride, which also include cyclodextrin, a water-soluble polymer (pullulan or Kollicoat IR, sweeteners ( aspartame or sucrose) and disintegrant (pregelatinized starch).
В указанных источниках демонстрируется повышение растворимости активного агента, вследствие чего полученные пленки были прозрачными и  These sources demonstrate an increase in the solubility of the active agent, as a result of which the resulting films were transparent and
5 ' 5 '
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) однородными. Однако механические свойства полученных пленок в большинстве случаев были неудовлетворительными. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) homogeneous. However, the mechanical properties of the obtained films were in most cases unsatisfactory.
Таким образом, исследование и разработка лекарственных препаратов в виде быстрорастворимых пленок для трансбуккального введения, обладающих приемлемыми и желательными органолептическими и физико- механическими свойствами является актуальной задачей фармации, которая позволит повысить качество, стабильность и эффективность таких пленок.  Thus, the research and development of drugs in the form of instant films for buccal administration with acceptable and desirable organoleptic and physico-mechanical properties is an urgent task for pharmacy, which will improve the quality, stability and effectiveness of such films.
Из уровня техники известно лекарственное средство - соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона, обладающее иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием [патент RU 2163122 С1, опубл. 20.02.2001; патент RU 2169139 С1, опубл. 20.06.2001; патент RU 2211036 С2, опубл. 27.08.2003].  The prior art drug is known - a salt of an alkaline or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, having immunomodulating, anti-inflammatory, anti-tumor and antioxidant effects [patent RU 2163122 C1, publ. 02/20/2001; Patent RU 2169139 C1, publ. 06/20/2001; patent RU 2211036 C2, publ. 08/27/2003].
В уровне техники также раскрывается создание биосовместимых полимерных пленок, включающих в качестве фармакологически активного агента натриевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона («Галавит» [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07:2002] или его комбинацию с другим активным агентом (линкомицином) [патент RU 2185806 С1, опубл. 27.07.2002].  The prior art also discloses the creation of biocompatible polymer films comprising, as a pharmacologically active agent, the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione (Galavit [patent RU 2185807 C1, publ. 27.07: 2002] or its combination with another active agent (lincomycin) [patent RU 2185806 C1, publ. 07.27.2002].
В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанных источниках экспериментов по изучению скорости высвобождения активного агента, а также отсутствие данных по исследованию органолептических и физико-механических свойств данных пленок и их стабильности при хранении, что не дает возможности оценить их эффективность и качество.  The disadvantages include the absence in these sources of experiments to study the release rate of the active agent, as well as the lack of data on the study of the organoleptic and physico-mechanical properties of these films and their storage stability, which makes it impossible to evaluate their effectiveness and quality.
Задачей настоящего изобретение является создание лекарственного средства на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, обладающей б  An object of the present invention is to provide a medicine based on a salt of an alkali or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione in the form of a rapidly dissolving biocompatible film for buccal administration having
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) высокой эффективностью > высокими органолептическими, физико- механическими параметрами и высокой стабильностью при хранении. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) high efficiency > high organoleptic, physico-mechanical parameters and high storage stability.
Технический результат настоящего изобретения заключается в увеличений скорости высвобождения фармакологически активного агента при применений пленок, а также в повышении прозрачности, однородности пленок и их стабильности при хранении, с сохранением их эластичности и прочности.  The technical result of the present invention is to increase the release rate of the pharmacologically active agent in the use of films, as well as to increase the transparency, uniformity of the films and their stability during storage, while maintaining their elasticity and strength.
В результате многочисленных проведенных исследований было установлено, что достижение высоких показателей качества и эффективности пленок для трансбуккального применения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона обеспечивается включением в состав пленки смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном массовом соотношении (4: 1-1 :2) и содержании указанной смеси в пленке 15- 40 мас.% от массы всей пленки.  As a result of numerous studies, it was found that the achievement of high quality and efficiency films for buccal application based on an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione is ensured by the inclusion of a mixture of β-cyclodextrin in the film or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a certain weight ratio (4: 1-1: 2) and the content of the specified mixture in the film 15-40 wt.% from the weight of the entire film.
Таким образом, указанный выше технический результат достигается новым лекарственным препаратом в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, включающей терапевтически эффективное количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино- 2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата или их смеси, пленкообразующий мукоадгезивный полимер, пластификатор и корригент вкуса, в качестве которого используют смесь β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их массовом соотношении 4: 1-1 :2, при этом содержание указанной смеси в пленке составляет 15-40 мас.% от массы всей пленки.  Thus, the above technical result is achieved by the new drug in the form of an instant biocompatible film for buccal administration, comprising a therapeutically effective amount of a pharmacologically active agent, such as a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione in the form of an anhydrous salt or its monohydrate or dihydrate or a mixture thereof, a film-forming mucoadhesive polymer, a plasticizer and flavor flavor, which use a mixture of β- iklodekstrina or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a weight ratio of 4: 1-1: 2, wherein the content of said mixture in the film is 15-40% by weight of the entire film..
Предлагаемый лекарственный препарат в виде пленки на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин-  The proposed drug in the form of a film based on a salt of an alkaline or alkaline earth metal 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-
7 7
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 1 ,4-диона обладает иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксид анТным действием. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 1, 4-dione has an immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effect.
В одном из вариантов осуществления изобретения фармакологически активный агент, такой как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амйно-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата может использоваться в комбинации с другим фармакологически активным агентом.  In one embodiment, a pharmacologically active agent, such as a 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali or alkaline earth metal salt in the form of an anhydrous salt or a monohydrate or dihydrate thereof, can be used in combination with another pharmacologically active agent .
Количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона может составлять 5-50 мас.% от массы всей пленки.  The amount of pharmacologically active agent, such as a salt of an alkali or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, can be 5-50 wt.% Of the weight of the entire film.
В качестве дополнительного активного агента могут использоваться иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, антибиотики (например, грамицидин, тироцидин, бацитрацин, тизотрицин, полимиксины, цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, аминогликозидные, линкозамидные и др.), антимикробные агенты (например, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, этилбензэтонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, цетримид, соли хлоргексидина, имидазолидинилмочевина, метронидазол и др.), противовоспалительные средства (бензидамин, диклофенак натрия, индометацин, кетопрофен, кеторолак, метамизол натрия, пироксикам и др.).  As an additional active agent, immunomodulators, immunostimulants, antibiotics (for example, gramicidin, tyrocidin, bacitracin, tizotricin, polymyxins, cephalosporins, aminoglycosides, tetracyclines, macrolides, aminoglycoside, lincosamide, etc. are used, for example, antimicrobial, benzene, microbial, ethylbenzetonium chloride, cetyl pyridinium chloride, cetrimide, chlorhexidine salts, imidazolidinyl urea, metronidazole, etc.), anti-inflammatory drugs (benzidamine, diclofenac sodium, indium tatsin, ketoprofen, ketorolac, metamizole sodium, piroxicam and others.).
В предлагаемых в настоящем изобретении пленках в качестве пленкообразующих мукоадгезивных полимеров и пластификаторов могут использоваться те, которые широко применяются при изготовлении пленок для трансбуккального введения, например, те, которые описаны в источнике [Patel ' Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film / Journal of pharmaceutical science and bioscientific research (JPSBR), 2015, V.5, N°3, pp.279-285].  In the films of the present invention, film-forming mucoadhesive polymers and plasticizers can be used those that are widely used in the manufacture of films for buccal administration, for example, those described in the source [Patel 'Priti et al. A Review on Fast Dissolving Sublingual Film / Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research (JPSBR), 2015, V.5, N ° 3, pp. 279-285].
А именно, в качестве пленкообразующего мукоадгезивного полимера могут использоваться натуральные и синтетические полимеры, выбираемые  Namely, as the film-forming mucoadhesive polymer, natural and synthetic polymers selected
8 ' 8 '
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) из пуллулана, желатина, модифицированного крахмала, гипромеллозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, альгината натрия и их смесей. Предпочтительно количество пленкообразующего мукоадгезивного полимера в пленке составляет 15-40 мас.% от массы всей пленки. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) from pullulan, gelatin, modified starch, hypromellose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium alginate and mixtures thereof. Preferably, the amount of film-forming mucoadhesive polymer in the film is 15-40% by weight of the total film.
В качестве пластификатора могут использоваться глицерол, пропиленгликоль, касторовое масло, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилцитрат, триацетин и их смеси. Предпочтительно количество пластификатора в пленке составляет 4-10 мас.% от массы всей пленки.  As a plasticizer, glycerol, propylene glycol, castor oil, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl citrate, triacetin and mixtures thereof can be used. Preferably, the amount of plasticizer in the film is 4-10% by weight of the total film.
Кроме того, пленка может включать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стимуляторы выработки слюны, ароматизаторы, красители или их смеси в количестве не более 4 мас.% от массы всей пленки. Например, в качестве стимулятора выработки слюны может использоваться яблочная, лимонная, молочная, аскорбиновая кислоты.  In addition, the film may include additional excipients, such as stimulants for the production of saliva, flavorings, dyes or mixtures thereof in an amount of not more than 4 wt.% From the weight of the entire film. For example, malic acid, citric acid, lactic acid, and ascorbic acid can be used as a stimulator of saliva production.
В качестве модифицированного β-циклодекстрина может использоваться метил β-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир натриевой соли β-циклодекстрина.  As the modified β-cyclodextrin, methyl β-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, sulfobutyl ether of the sodium salt of β-cyclodextrin can be used.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения пленка включает смесь гидроксипропил β-цикл ©декстрина с сорбитолом.  In one preferred embodiment of the invention, the film comprises a mixture of hydroxypropyl β-cycle © dextrin and sorbitol.
Предпочтительные массовые соотношения β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина к сорбитолу в пленке составляет 2: 1 или 1 : 1.  Preferred weight ratios of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin to sorbitol in the film are 2: 1 or 1: 1.
Предпочтительное содержание смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом в пленке составляет 20- 40 мас.%., еще более предпочтительное 25-35 мас.%.  The preferred content of a mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol in the film is 20-40 wt.%, Even more preferred 25-35 wt.%.
Кроме того, предпочтительным является то, что толщина пленки составляет не более 150 мкм.  In addition, it is preferable that the film thickness is not more than 150 μm.
9 9
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The present invention can be illustrated by the following examples.
Общая процедура приготовления пленок для трансбуккального введения на основе соли щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3- дигидрофталазин-1 ,4-диона в качестве фармакологически активного агента: отмеренное количество мукоадгезивного пленкообразующего полимера и пластификатора растворяют в необходимом количестве воды при перемешивании; полученный раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 минут) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха; добавляют в раствор при медленном перемешивании отмеренное количество фармакологически активного агента, β-циклодекстрина и сорбитола и, при необходимости, Других вспомогательных ингредиентов (эксципиентов); осуществляют дальнейшее медленное перемешивание до получения гомогенной дисперсии или раствора; далее при необходимости в некоторых случаях может быть добавлен ароматизатор; после прекращения перемешивания раствор при необходимости выдерживают в течение некоторого времени (5-20 минут) для удаления образовавшихся при перемешивании пузырьков воздуха. Полученную смесь выливали в тефлоновую или стеклянную чашку Петри и сушили в сушильном шкафу при температуре 40-50°С в течение 18-24 часов до получения высушенной пленки. Количества исходных ингредиентов в каждом случае на основании знаний специалиста в данной области техники выбирались и отмерялись в зависимости от требуемого конечного количественного состава пленки.  The general procedure for preparing films for buccal administration based on an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione as a pharmacologically active agent: a measured amount of mucoadhesive film-forming polymer and plasticizer is dissolved in the required amount of water with stirring; the resulting solution, if necessary, incubated for some time (5-20 minutes) to remove air bubbles formed with stirring; add a measured amount of a pharmacologically active agent, β-cyclodextrin and sorbitol and, if necessary, other auxiliary ingredients (excipients) to the solution with slow stirring; carry out further slow mixing until a homogeneous dispersion or solution is obtained; further, if necessary, in some cases, flavoring may be added; after stopping the stirring, the solution, if necessary, is kept for some time (5-20 minutes) to remove air bubbles formed during stirring. The resulting mixture was poured into a Teflon or glass Petri dish and dried in an oven at a temperature of 40-50 ° C for 18-24 hours to obtain a dried film. The amounts of the starting ingredients in each case, based on the knowledge of a person skilled in the art, were selected and measured depending on the desired final quantitative composition of the film.
Качественные и количественные составы полученных конечных пленок (массой 200 мг) согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1 (примеры 1-4 (П1 -П4)), а также в примерах 5-13 (П5-П16).  Qualitative and quantitative compositions of the obtained final films (weighing 200 mg) according to the present invention are presented in table 1 (examples 1-4 (P1-P4)), as well as in examples 5-13 (P5-P16).
ю Yu
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 1 SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Table 1
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве активного агента вместо натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 , 4-диона использовали литиевую соль 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 , 4-диона (пример 5 (П5)), или кальциевую соль 5 -амино-2,3-дигидрофталазин-1 , 4-диона (пример 6 (П6)). Films were also prepared according to Example 2 (Table 1) with the difference that the lithium salt of 5-amino-2,3 was used as the active agent instead of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazin-1, 4-dione -dihydrophthalazine-1, 4-dione (Example 5 (A5)), or the calcium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione (Example 6 (A6)).
Кроме того, получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что вместо гидроксипропил β-циклодекстрина использовали β-циклодекстрин (пример 7 (П7)), или метил β-циклодекстрин (пример 8 (П8)).  In addition, films were prepared according to Example 2 (Table 1) with the difference that β-cyclodextrin (Example 7 (P7)) or methyl β-cyclodextrin (Example 8 (P8)) were used instead of hydroxypropyl β-cyclodextrin.
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве мукоадгезивного пленкообразующего полимера вместо пуллулана использовали гидроксипропилцеллюлозу  Films were also prepared according to Example 2 (Table 1), with the difference that hydroxypropyl cellulose was used instead of pullulan as a mucoadhesive film-forming polymer
11  eleven
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (пример 9 (П9)), или поливинилпирролидон (пример 10 (П10)), или поливиниловый спирт (пример 1 1 (ГШ)), или альгинат натрия (пример 12 (П12)), или смесь пуллулана и поливинилпирролидона при их массовом соотношении 1 : 1 (пример 13 (ГШ)). SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) (example 9 (P9)), or polyvinylpyrrolidone (example 10 (P10)), or polyvinyl alcohol (example 1 1 (GS)), or sodium alginate (example 12 (P12)), or a mixture of pullulan and polyvinylpyrrolidone in their mass ratio 1: 1 (Example 13 (GS)).
Также получали пленки в соответствии с примером 2 (таблица 1) с отличием в том, что в качестве пластификатора вместо пропил енгликоля использовали глицерол .(пример 14 (П14)), или триэтилцитрат (пример 15 (ГШ)). Films were also prepared according to Example 2 (Table 1), with the difference that glycerol was used as a plasticizer instead of propylene glycol . (example 14 (P14)), or triethyl citrate (example 15 (GS)).
Была также приготовлена пленка, включающая комбинацию фармакологически активных агентов: натриевую соль 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона и диклофенак натрия. Пленку готовили в соответствии с примером 3 (таблица 1) с отличием в том, что вместо 80 мг натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона включают в пленку 55 мг натриевой соли 5 -амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона и 25 мг диклофенака натрия (пример 16 (П 16)).  A film was also prepared that included a combination of pharmacologically active agents: 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione sodium salt and diclofenac sodium. The film was prepared in accordance with example 3 (table 1) with the difference that instead of 80 mg of the sodium salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, 55 mg of the 5-amino-2 sodium salt was included in the film, 3-dihydrophthalazine-1, 4-dione and 25 mg of diclofenac sodium (example 16 (P 16)).
Исследовали скорость высвобождения активного агента из указанных пленок, а также органолептические (однородность, прозрачность и др.), физико-механические свойства (прочность, эластичность) полученных пленок и их стабильность при хранении, й сравнивали эти параметры со свойствами пленки на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона, полученной в соответствии с документом [патент RU 2185807 С1, опубл. 27.07.2002] - сравнительный пример 1 (СП1).  We studied the rate of release of the active agent from these films, as well as the organoleptic (uniformity, transparency, etc.), physicomechanical properties (strength, elasticity) of the obtained films and their storage stability, and compared these parameters with the properties of the film based on sodium salt 5 -amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione obtained in accordance with the document [patent RU 2185807 C1, publ. 07.27.2002] - comparative example 1 (SP1).
Скорость высвобождения активного агента («тест на растворение»). Профиль растворимости пленок определяли путем отбора проб фармакологически активного агента, высвобожденного из пленки в растворитель (вода очищенная t=37°C), в часто повторяющиеся моменты времени, такие как 10 сек, 20 сек, 30 сек, 40 сек, 50 сек, 60 сек., 90 сек, 120 сек. Содержание лекарственного вещества в образцах оценивали с  The release rate of the active agent ("dissolution test"). The solubility profile of the films was determined by sampling a pharmacologically active agent released from the film into a solvent (purified water t = 37 ° C) at frequently repeated times, such as 10 sec, 20 sec, 30 sec, 40 sec, 50 sec, 60 sec., 90 sec., 120 sec. The drug content in the samples was evaluated with
12 12
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) помощью ВЭЖХ и составляли профиль растворимости. Анализ проводили до полного растворения плёнки . SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) using HPLC and made up the solubility profile. The analysis was carried out until the film was completely dissolved.
Толщину пленок оценивали с помощью толщиномера Mitutoyo 547-401 с разрешением 0,001 мм (1 мкм).  The film thickness was evaluated using a Mitutoyo 547-401 thickness gauge with a resolution of 0.001 mm (1 μm).
Прочность и эластичность пленок измеряли с использованием анализатора текстуры (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).  The strength and elasticity of the films was measured using a texture analyzer (HD plus, Stable Micro System, Surrey, UK).
Оргацолептйческие свойства (прозрачность, однородность, вкус) оценивали визуально по 3 бальной шкале: 3 - прозрачная, однородная (отсутствие микротрещин, разрывов и пузырьков), приятная на вкус; 2 - слегка мутная, присутствуют микротрещины, нейтральна на вкус; 1 - мутная, присутствуют разрывы, неприятная на вкус. Показатель однородности также оценивали после сгибания пленки.  Orgacoleptic properties (transparency, uniformity, taste) were visually evaluated on a 3-point scale: 3 - transparent, uniform (no microcracks, tears and bubbles), pleasant to taste; 2 - slightly cloudy, microcracks are present, neutral in taste; 1 - cloudy, tears present, taste unpleasant. The uniformity index was also evaluated after bending the film.
Полученные данные сведены в таблицы 2 и 3.  The data obtained are summarized in tables 2 and 3.
Таблица 2 table 2
Профиль растворимости пленок в зависимости от времени Film solubility profile versus time
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
13  13
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пленка П14 40,0 72,5 , 95,3 97,8 98,9 99,3 99,5 99,6 пленка П 15 40,5 73,0 95,1 97,5 98,6 99,1 99,4 99,7 пленка П16 34,2 68,4 86,1 92,3 94,2 97,1 98,6 99,1 пленка СП 1 21 ,3 46,2 68,2 81 ,5 86,7 90,2 92,5 93,9 SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) film P14 40.0 72.5, 95.3 97.8 98.9 99.3 99.5 99.6 film P 15 40.5 73.0 95.1 97.5 98.6 99.1 99, 4 99.7 film П16 34.2 68.4 86.1 92.3 94.2 97.1 98.6 99.1 film СП 1 21, 3 46.2 68.2 81, 5 86.7 90, 2 92.5 93.9
Приведенные в таблице 1 данные свидетельствуют о высокой скорости растворения пленок по настоящему изобретению, и как следствие высокой скорости высвобождения фармакологически активного агента. Стоит отметить, что практически во всех случаях более 95% активного агента высвобождается уже в течение 30 сек, для сравнения - скорость растворения пленки по сравнительному примеру 1 (СП 1) меньше чем заявляемых пленок, и более 90%) активного агента высвобождается за большее время— 120 сек. The data in table 1 indicate a high dissolution rate of the films of the present invention, and as a consequence of the high release rate of the pharmacologically active agent. It should be noted that in almost all cases, more than 95% of the active agent is released within 30 seconds, for comparison, the dissolution rate of the film in comparative example 1 (SP 1) is less than the claimed films, and more than 90%) of the active agent is released in a longer time - 120 sec.
Таблица 3 Table 3
Физико-механические и органолептические свойства полученных пленок Physico-mechanical and organoleptic properties of the obtained films
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
14  fourteen
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пленка П15 - П О 2\ ,2±\ , 1 69,3±0,6 3 3 3 3 пленка Ш 6 - 120 19,6±0,8 65,6±0,5 3 3 3 3 · . пленка СП1 - 60 13, 1±0,7 51 , 1±0,5 1 2 1 3 SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) film П15 - П О 2 \, 2 ± \, 1 69.3 ± 0.6 3 3 3 3 film Ш 6 - 120 19.6 ± 0.8 65.6 ± 0.5 3 3 3 3 · . SP1 film - 60 13, 1 ± 0.7 51, 1 ± 0.5 1 2 1 3
Приведенные в таблице 2 данные демонстрируют высокие параметры прочности и эластичности полученных в настоящем изобретении пленок для трансбуккального введения. При этом для разных пленок П1-П16 эти параметры сравнимы друг с другом. Все органолептические показатели данных пленок имеют высший бал («3»), что позволяет сделать вывод об их высоком качестве и удовлетворительных характеристиках для потребителя. Стоит отметить, что пленки по сравнительному примеру 1 имели немного меньшие показатели прочности и эластичность (быть может, это связано с тем, что толщина этих пленок меньше), однако низкие показатели органолептических параметров пленки (в особенности, однородность пленок после сгибания) свидетельствуют о том, что при хранении, извлечении из упаковки и применении такой пленки могут происходить ее повреждения, что не является удовлетворительным для потребителя. The data presented in table 2 show high strength and elasticity parameters of the films for buccal administration obtained in the present invention. Moreover, for different films P1-P16, these parameters are comparable with each other. All organoleptic characteristics of these films have the highest score ("3"), which allows us to conclude that they are of high quality and satisfactory characteristics for the consumer. It is worth noting that the films of comparative example 1 had slightly lower strength and elasticity indicators (perhaps this is due to the fact that the thickness of these films is less), but low organoleptic parameters of the film (in particular, the uniformity of the films after bending) indicate that during storage, removal from packaging and use of such a film, damage may occur, which is not satisfactory to the consumer.
Определение стабильности пленок при хранении оценивали по содержанию фармакологически активного агента, а также наличию примесей Полученные пленки были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание фармакологически активного агента (соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4- диона) и каких-либо примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов.  Determination of the stability of the films during storage was evaluated by the content of the pharmacologically active agent, as well as by the presence of impurities. The resulting films were packaged in aluminum foil blisters ('Alu-Alu') and placed in a climate chamber for 6 months under accelerated and long-term (“real-time” ") Tests. The content of the pharmacologically active agent (salts of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione) and any impurities was determined by HPLC using standards.
Установлено, что после 1 -2 лет хранения пленок, полученных в примерах 1-16 (П1-П16), указанные пленки обладали практически равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми (содержание фармакологически активного агента — соли 5-амино-2,3- It was found that after 1–2 years of storage of the films obtained in Examples 1–16 (P1 – P16), these films had almost equal stability indices and remained chemically pure (the content of the pharmacologically active agent was the salt of 5-amino-2,3-
15 fifteen
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) дигидрофталазин-1 ,4-диона уменьшалось не более чем на 0, 1%, примесей не присутствовало). Пленки, полученные в соответствии со сравнительным примером 1 (СП 1), оставались химически чистыми в течение 1 года, далее содержание натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона уменьшалось более чем на 1 ,0%. Таким образом, пленки, полученные в соответствии с настоящим изобретением, являются более стабильными. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) dihydrophthalazine-1, 4-dione decreased by no more than 0, 1%, impurities were not present). The films obtained in accordance with comparative example 1 (SP 1) remained chemically pure for 1 year, then the sodium salt content of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione decreased by more than 1.0%. Thus, the films obtained in accordance with the present invention are more stable.
Далее, для более очевидной демонстрации положительных технических эффектов пленок, полученных в соответствии с настоящим изобретением, были получены пленки (сравнительные примеры 2-9 (СП2-СП9)), которые не входят в объем заявленных в настоящем изобретении притязаний. Качественный и количественный состав этих пленок представлен в таблице 4. Для полученных в сравнительных примерах 2-9 пленок исследовали их органолептические и физико-механические показатели и сравнивали их с показателями пленки, полученной в примере 2 (в соответствии с настоящим изобретением) - указанные показатели сведены в таблицу 5.  Further, for a more obvious demonstration of the positive technical effects of the films obtained in accordance with the present invention, films were obtained (comparative examples 2-9 (SP2-SP9)), which are not included in the scope of the claims claimed in the present invention. The qualitative and quantitative composition of these films is presented in Table 4. For the 2-9 films obtained in comparative examples, their organoleptic and physicomechanical parameters were studied and compared with the film obtained in Example 2 (in accordance with the present invention) - these indicators are summarized to table 5.
Таблица 4  Table 4
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
16  16
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) стимулятор SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) stimulant
выработки слюны - 1,0 1,0 1 ,0 4,0 1 ,0 1,0 1 ,0 1 ,0 1 ,0 лимонная кислота saliva production - 1.0 1.0 1, 0 4.0 1, 0 1.0 1, 0 1, 0 1, 0 citric acid
корригент вкуса - flavor flavor -
- - - 4,0 - - - 20,0 сахароза - - - 4.0 - - - 20.0 sucrose
корригент вкуса - flavor flavor -
- - - - - - - - 20,0 аспартам - - - - - - - - - 20,0 aspartame
Сумма: 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0  Amount: 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
Таблица 5Table 5
Физико-механические и органолептические свойства пленок, полученных в соответствии с примером 2 (П2) настоящего изобретения и в соответствии со сравнительными примерами 2-9 (СП2-СП9) Physico-mechanical and organoleptic properties of the films obtained in accordance with example 2 (P2) of the present invention and in accordance with comparative examples 2-9 (SP2-SP9)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
17  17
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000020_0001
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
Figure imgf000020_0001
гидроксипропил β-циклодекстрина к сорбитолу составляло 1 :3, и пленка по сравнительному примеру 7, в которой гидроксипропил β-циклодекстрин не включен в состав пленки, демонстрировали уменьшение всех физико- механических и органолептических показателей;  hydroxypropyl β-cyclodextrin to sorbitol was 1: 3, and the film of comparative example 7, in which hydroxypropyl β-cyclodextrin is not included in the film, showed a decrease in all physical, mechanical and organoleptic characteristics;
- пленка по сравнительному примеру 4, в которой суммарное количество смеси гидроксипропил β-циклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 14 мас.% (т.е. менее 15 мас.%), характеризуется небольшим уменьшением прочности и эластичности, но ее показатели прозрачности, однородности и однородности после сгибания не удовлетворительны;  - the film according to comparative example 4, in which the total amount of a mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin and sorbitol in the film is 14 wt.% (i.e. less than 15 wt.%), is characterized by a slight decrease in strength and elasticity, but its transparency, uniformity and uniformity after bending is not satisfactory;
- пленка по сравнительному примеру 5, в которой напротив суммарное количество смеси гидроксипропил β-циклодекстрина и сорбитола в пленке составляет 43 мас.% (т.е. более 40 мас.%), характеризуется значительным снижением эластичности и небольшими изменениями в прочности и однородности после сгибания;  - the film according to comparative example 5, in which, on the contrary, the total amount of a mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin and sorbitol in the film is 43 wt.% (i.e. more than 40 wt.%), is characterized by a significant decrease in elasticity and slight changes in strength and uniformity after bending;
- в пленке по сравнительному примеру 6, в которой сорбитол не включен в состав пленки, происходило значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания;  - in the film according to comparative example 6, in which sorbitol is not included in the composition of the film, there was a significant decrease in strength, elasticity and uniformity after bending;
- пленки по сравнительным примерам 8 и 9, в которых вместо сорбитола в смеси с гидроксипропил β-циклодекстрином соответственно  - films according to comparative examples 8 and 9, in which instead of sorbitol mixed with hydroxypropyl β-cyclodextrin, respectively
18 eighteen
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) использовались сахароза или аспартам, демонстрировали значительное снижение прочности, эластичности и однородности после сгибания. SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) sucrose or aspartame were used, showed a significant decrease in strength, elasticity and uniformity after bending.
Таким образом, данные, приведенные в таблице 5, свидетельствуют о том, что выбор в настоящем изобретении смеси β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина с сорбитолом при их определенном соотношении и выбор количества этой смеси в пленке не являются случайными, а ориентированы на основании многочисленных исследований параметров пленок для трансбуккального введения на основе соли 5-амино- 2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона, и именно эти отличительные признаки влияют на достижение положительных технических эффектов. Кроме того, стоит отметить, что предлагаемые в настоящем изобретении лекарственные препараты в виде пленок для трансбуккального введения (применения) на основе соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1 ,4-диона обладают высоким качеством и удовлетворительными органолептическими и механическими параметрами для потребителя.  Thus, the data given in table 5 indicate that the choice in the present invention of a mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol at a certain ratio and the choice of the amount of this mixture in the film are not random, but are based on numerous studies of the parameters of films for buccal administration based on the salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, and these distinctive features affect the achievement of positive technical effects. In addition, it is worth noting that the drugs of the present invention in the form of films for buccal administration (use) based on the salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione have high quality and satisfactory organoleptic and mechanical parameters for consumer.
19 19
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)  SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)

Claims

Формула изобретения Claim
1. Лекарственный препарат в форме быстрорастворимой биосовместимой пленки для трансбуккального применения, включающей терапевтически эффективное количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5- амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата или их смеси, пленкообразующий мукоадгезивный полимер, пластификатор и корригент вкуса, характеризующейся тем, что в качестве корригента вкуса используют смесь β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина или а- или γ-цикло декстрина или других циклодекстринов с сорбитолом при их массовом соотношении 4: 1 - 1 :2, при этом содержание указанной смеси в пленке составляет 15-40 мае. % от массы всей пленки.  1. The drug is in the form of a rapidly dissolving biocompatible film for buccal administration comprising a therapeutically effective amount of a pharmacologically active agent, such as an alkali or alkaline earth metal salt of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione in the form of an anhydrous salt or its monohydrate or a dihydrate or mixtures thereof, a film-forming mucoadhesive polymer, a plasticizer and flavor flavoring, characterized in that a mixture of β-cyclodextrin or modified o β-cyclodextrin or a- or γ-cyclodextrin or other cyclodextrins with sorbitol in their mass ratio of 4: 1 - 1: 2, while the content of this mixture in the film is May 15-40. % by weight of the entire film.
2. Лекарственный препарат по п. 1 , характеризующийся тем, что обладает иммуномодулирующим, противоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием.  2. The drug according to claim 1, characterized in that it has immunomodulatory, anti-inflammatory, antitumor and antioxidant effects.
3. Лекарственный препарат по п. 1 , характеризующийся тем, что фармакологически активный агент, такой как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3-дигидрофталазин- 1 ,4-диона в виде безводной соли или ее моногидрата или дигидрата может использоваться в комбинации с другим фармакологически активным агентом, выбираемым из иммуномодулятора, иммуностимулятора, иммунодепрессанта, антибиотика, антимикробного агента, противовоспалительного, противовирусного, анальгезирующего, бактерицидного, противогрибкового, наркотического, противопаразитарного, противоопухолевого, противоглистного, противорвотного, органотропного, гормонального, метаболического, нейротропного, растительного средства и биологически активного компонента, пептида, витаминов и микроэлементов.  3. The drug according to claim 1, characterized in that a pharmacologically active agent, such as a salt of an alkaline or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione in the form of an anhydrous salt or its monohydrate or dihydrate, can be used in combination with another pharmacologically active agent selected from an immunomodulator, immunostimulant, immunosuppressant, antibiotic, antimicrobial agent, anti-inflammatory, antiviral, analgesic, bactericidal, antifungal, narcotic, etc. otivoparasitic, antitumor, anthelmintic, antiemetic, organotropic, hormonal, metabolic, neurotropic, herbal remedies and biologically active components, peptides, vitamins and trace elements.
20  twenty
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
4. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что количество фармакологически активного агента, такого как соль щелочного или щелочноземельного металла 5-амино-2,3- дигидрофталазин- 1 ,4-диона, может составлять 5-50 мае. % от массы всей пленки. 4. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the amount of a pharmacologically active agent, such as a salt of an alkali or alkaline earth metal of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1, 4-dione, may be 5-50 may. % by weight of the entire film.
5. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что модифицированный β-циклодекстрин выбирается из метил β- циклодекстрина, гидроксипропил β-циклодекстрина, сульфобутилового эфира натриевой соли β-циклодекстрина.  5. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the modified β-cyclodextrin is selected from methyl β-cyclodextrin, hydroxypropyl β-cyclodextrin, sulfobutyl ether of the sodium salt of β-cyclodextrin.
6. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что используют смесь гидроксипропил β-циклодекстрина с сорбитолом.  6. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that a mixture of hydroxypropyl β-cyclodextrin with sorbitol is used.
7. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что в качестве пленкообразующего мукоадгезивного полимера могут использоваться натуральные и синтетические полимеры, выбираемые из пуллулана, желатина, модифицированного крахмала, гипромеллозы, гидроксиэтилцеллюлозы> гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, альгината натрия и их смесей. 7. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the film-forming mucoadhesive polymer can be used natural and synthetic polymers selected from pullulan, gelatin, modified starch, hypromellose, hydroxyethyl cellulose > hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alginate, and polyvinyl alginate, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol thereof,
8. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что количество пленкообразующего мукоадгезивного полимера в пленке составляет 15-40 мае. % от массы всей пленки.  8. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the amount of film-forming mucoadhesive polymer in the film is May 15-40. % by weight of the entire film.
9. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что в качестве пластификатора могут использоваться глицерол, пропиленгликоль, касторовое масло, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилцитрат, триацетин и их смеси.  9. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that glycerol, propylene glycol, castor oil, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl citrate, triacetin and mixtures thereof can be used as plasticizer.
10. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что количество пластификатора в пленке составляет 4-10 мае. % от массы всей пленки.  10. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the amount of plasticizer in the film is May 4-10. % by weight of the entire film.
21  21
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
1 1. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что пленка может включать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стимуляторы выработки слюны, ароматизаторы, красители или их смеси в количестве не более 4 мае. % от массы всей пленки. 1 1. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the film may include additional excipients, such as stimulants for the production of saliva, flavorings, dyes or mixtures thereof in an amount of not more than May 4. % by weight of the entire film.
12. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что массовое соотношение β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина к сорбитолу в пленке составляет 2 : 1 .  12. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the mass ratio of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin to sorbitol in the film is 2: 1.
13. Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что массовое соотношение β-циклодекстрина или модифицированного β-циклодекстрина к сорбитолу в пленке составляет 1 : 1.  13. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the mass ratio of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin to sorbitol in the film is 1: 1.
14 Лекарственный препарат по любому из пп. 1 -3, характеризующийся тем, что содержание смеси β-циклодекстрина или модифицированного β- циклодекстрина с сорбитолом в пленке составляет 20-40 мае. %.  14 The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the content of the mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol in the film is May 20-40. %
15. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-3, характеризующийся тем, что содержание смеси β-циклодекстрина или модифицированного β- циклодекстрина с сорбитолом в пленке составляет 25-35 мае. %.  15. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the content of the mixture of β-cyclodextrin or modified β-cyclodextrin with sorbitol in the film is May 25-35. %
16. Лекарственный препарат по любому из пп. 1-3, характеризующийся тем, что толщина пленки составляет не более 150 мкм.  16. The drug according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the film thickness is not more than 150 microns.
22 22
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)  SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
PCT/RU2018/000062 2017-02-08 2018-02-05 Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration WO2018147768A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017104165A RU2635769C1 (en) 2017-02-08 2017-02-08 Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction
RU2017104165 2017-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018147768A1 true WO2018147768A1 (en) 2018-08-16

Family

ID=60328719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/000062 WO2018147768A1 (en) 2017-02-08 2018-02-05 Medicinal preparation based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione in the form of a fast-dissolving film for transbuccal administration

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA037769B1 (en)
RU (1) RU2635769C1 (en)
WO (1) WO2018147768A1 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2699808C2 (en) * 2017-12-05 2019-09-11 Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin
WO2023219529A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Акционерное Общество "Производственная Фармацевтическая Компания Обновление" Dosage form for inhibiting bacterial infections and method for organizing same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2211036C2 (en) * 2001-11-20 2003-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Medicinal preparation (variants) and method for its production

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167659C1 (en) * 2000-08-02 2001-05-27 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Method of correction of immune system of living body
RU2194494C1 (en) * 2001-04-28 2002-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Ointment "tamiderm"
RU2245138C1 (en) * 2003-10-21 2005-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Eye drops, eye ointment and method for treatment of ophthalmology diseases
RU2290918C1 (en) * 2005-12-07 2007-01-10 ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Means and method for treating inflammatory diseases of mucous membrane in oral cavity
CH704794B1 (en) * 2010-03-01 2013-04-15 Metriopharm Ag Crystalline form of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and process for their production.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2211036C2 (en) * 2001-11-20 2003-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Абидофарма" Medicinal preparation (variants) and method for its production

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APOORVA MAHAJAN ET AL.: "Formulation and Characterization of Fast Dissolving Buccal Films: A Review", DER PHARMACIA LETTRE, vol. 3, no. 1, 2011, pages 152 - 165, XP055533401 *
SENTHILKUMAR K. ET AL.: "Formulation Development of Mouth Dissolving Film of Etoricoxib for Pain Management", HINDAWI PUBLISHING CORPORATION ADVANCES IN PHARMACEUTICS, vol. 702963, 2015, pages 1 - 11, XP055533400, Retrieved from the Internet <URL:https://www.hindawi.com/journals/ap/2015/702963> *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201800091A1 (en) 2019-08-30
RU2635769C1 (en) 2017-11-15
EA037769B1 (en) 2021-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6266075B2 (en) Edible oral strip or wafer dosage form containing ion exchange resin for taste masking
AU2006327277B2 (en) Water-soluble films comprising low-viscosity alginates
MX2011008698A (en) Fast-dissolving oral film for effectively concealing unpleasant tastes.
JP2010270142A (en) Living body adhesive treating system with sustained release
US11000473B2 (en) Adhesive oral dissolved films in managing oral care
JP2024510035A (en) Composite oral mucosal film composition containing epinephrine particles
RU2635769C1 (en) Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction
Heer et al. Development of fast dissolving oral films and tablets of cinnarizine: effect of superdisintegrants
CN111065384A (en) Composition of orally disintegrating film of paracetamol
JP2019523212A (en) Fast-acting orally disintegrating film for local anesthetic administration
EP2889030A1 (en) Controlling the erosion rates of mucoadhesive devices that deliver actives and other compounds and providing increased and variable therapeutic blood levels
Kulkarni et al. A systematic review on oral drug delivery as a fast dissolving film to improve therapeutic effectiveness
Garg et al. Development and evaluation of a buccal bioadhesive system for smoking cessation therapy
JPS6222713A (en) Mucosa adherent preparation
Khodke et al. Formulation and development of fast disintegrating oral film
Dave et al. A review on promising novel drug delivery system-bioadhesive drug delivery system
Gangurde et al. HYDROXYPROPYL CELLULOSE-CARBOPOL AND HYDROXYPROPYL CELLULOSE-NOVEON COMPOSITE MOUTH DISSOLVING FILMS OF AMBROXOL HYDROCHLORIDE.
Uddin et al. Future drug delivery technologies: benchtop to industry
Shaikh et al. THE FORMULATION OF ORODISPERSIBLE FILM OF CETIRIZINE BY CASTING METHOD
Darekar et al. Buccal film drug delivery system: an innovative & emerging technology
Nayak et al. Formulation design and in vitro characterization of clotrimazole dental implant for periodontal diseases
Chaudhari et al. Mouth dissolving strips–a review
TWI704932B (en) A fast acting orally disintegrating film for administration of local anesthesia
JEEVARAJ et al. Formulation, design and characterization of mucoadhesive buccal film--a systematic review.
Qabajeh Preparation and Characterization of a Novel Chitoson/Soluplus® Fast Oral Dissolving Film

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18751185

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18751185

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1