RU2699808C2 - Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin - Google Patents
Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699808C2 RU2699808C2 RU2017142389A RU2017142389A RU2699808C2 RU 2699808 C2 RU2699808 C2 RU 2699808C2 RU 2017142389 A RU2017142389 A RU 2017142389A RU 2017142389 A RU2017142389 A RU 2017142389A RU 2699808 C2 RU2699808 C2 RU 2699808C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- delivery system
- drotaverine
- derivatives
- cyclodextrin
- transmucosal delivery
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J9/00—Feeding-bottles in general
- A61J9/006—Feeding-bottles in general having elongated tubes, e.g. for drinking from bottle in upright position
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию трансмукозального фармацевтического препарата, обладающего спазмолитическим действием.The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to the creation of a transmucosal pharmaceutical preparation with antispasmodic action.
Уровень техникиState of the art
В настоящее время известен широкий ряд спазмолитических препаратов, одним из представителей которых является дротаверина гидрохлорид (Но-шпа®). По фармакологическим свойствам дротаверин весьма близок к папаверину, но обладает более выраженным и более продолжительным фармакологическим действием. Применяют при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желче- и мочекаменной болезни (колики), холециститах, холангитах. Может также применяться как вспомогательное средство при гипертонических кризах, головной боли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2000, том 1, стр. 397).Currently, a wide range of antispasmodic drugs is known, one of the representatives of which is drotaverine hydrochloride (No-shpa®). According to the pharmacological properties, drotaverine is very close to papaverine, but has a more pronounced and longer pharmacological effect. It is used for cramping of the stomach and intestines, spastic constipation, attacks of bile and urolithiasis (colic), cholecystitis, cholangitis. It can also be used as an adjuvant for hypertensive crises, headache (Mashkovsky MD Medicines. M., 2000, volume 1, p. 397).
В отличие от многих обезболивающих препаратов, Но-шпа® воздействует непосредственно на ферменты, влияющие на расслабление гладких мышц. Тем самым спазм, являющийся причиной боли, снимается. Клинически доказано, что частота побочных явлений при приеме Но-шпа® составляет менее 1% за период ее применения с 1964 года. Это один из лучших на данный момент показателей среди лекарственных препаратов группы спазмолитиков.Unlike many painkillers, No-shpa® acts directly on enzymes that affect smooth muscle relaxation. Thus, the spasm that causes the pain is relieved. It has been clinically proven that the incidence of adverse events when taking No-shpa® is less than 1% for the period of its use since 1964. This is one of the best indicators at the moment among the drugs of the antispasmodic group.
На сегодняшний день Но-шпа® входит в десятку самых востребованных на нашем рынке лекарственных препаратов.Today, No-shpa® is one of the ten most popular drugs in our market.
Среди современных форм препараты для перорального применения (таблетки, капсулы, растворы и др.) являются наиболее распространенной и предпочтительной группой, так как обеспечивают терапевтический эффект за счет всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и удобны при применении.Among modern forms, preparations for oral administration (tablets, capsules, solutions, etc.) are the most common and preferred group, as they provide a therapeutic effect due to absorption in the gastrointestinal tract (GIT) and are convenient for use.
Примеры таких препаратов раскрыты, например, в патенте RU 2183119 С1, опубл. 10.06.2002, где раскрыта фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая спазмолитической активностью, содержащая дротаверин в виде его хлористоводородной соли и целевые добавки - лактозу, крахмал картофельный, кросповидон, тальк, стеарат кальция. В патенте ЕА 022944 В1, опубл. 2016.03.31, раскрыта фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая 5-30% (м/м) дротаверина гидрохлорида, не менее 60% (м/м) жидкой смеси неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества и неионного гидрофобного поверхностно-активного вещества. Композиция имеет форму мягкой капсулы, твердой капсулы, капсулы из двух частей или таблетки. В патенте RU 2232018 С2, опубл. 10.07.2004, раскрыто спазмолитическое лекарственное средство в форме таблетки, содержащее дротаверина гидрохлорид, инертный фармацевтический наполнитель, связующее, стеариновую кислоту и/или ее соль, 0,004-1,4 мас. % неорганической кислоты.Examples of such preparations are disclosed, for example, in patent RU 2183119 C1, publ. 06/10/2002, where a pharmaceutical composition in the form of a tablet is disclosed having antispasmodic activity, containing drotaverin in the form of its hydrochloride salt and target additives are lactose, potato starch, crospovidone, talc, calcium stearate. In patent EA 022944 B1, publ. 2016.03.31, a pharmaceutical composition for oral administration is disclosed, comprising 5-30% (m / m) of drotaverine hydrochloride, at least 60% (m / m) of a liquid mixture of a nonionic hydrophilic surfactant and a nonionic hydrophobic surfactant. The composition is in the form of a soft capsule, hard capsule, two-part capsule or tablet. In the patent RU 2232018 C2, publ. 07/10/2004, an antispasmodic drug in the form of a tablet is disclosed containing drotaverine hydrochloride, an inert pharmaceutical excipient, a binder, stearic acid and / or its salt, 0.004-1.4 wt. % inorganic acid.
Однако данные способы доставки активных субстанций не лишены недостатков: во-первых, пероральный прием неэффективен для лекарственных препаратов, плохо всасывающихся или разрушающихся в ЖКТ и образующих неактивные метаболиты при прохождении через печень или оказывающих выраженное раздражающее действие; во-вторых, пероральный прием затруднен или невозможен при рвоте, в бессознательном состоянии больного; в-третьих, на биодоступность пероральных препаратов оказывают влияние прием пищи и других лекарственных препаратов, а также состояние органов ЖКТ.However, these methods of delivery of active substances are not without drawbacks: firstly, oral administration is ineffective for drugs that are poorly absorbed or destroyed in the digestive tract and form inactive metabolites when passing through the liver or have a pronounced irritating effect; secondly, oral administration is difficult or impossible with vomiting, in the unconscious state of the patient; thirdly, the bioavailability of oral drugs is influenced by food intake and other drugs, as well as the state of the digestive tract.
Таким образом, на современном этапе развития фармацевтической науки актуально внедрение инновационных способов доставки лекарственных веществ. Одним из перспективных направлений в решении задачи улучшения биодоступности лекарственных препаратов является создание быстрорастворимых лекарственных форм (таблетки и пленки).Thus, at the present stage of development of pharmaceutical science, the introduction of innovative methods of drug delivery is relevant. One of the promising directions in solving the problem of improving the bioavailability of drugs is the creation of instant dosage forms (tablets and films).
Трансмукозальные пленки представляют собой тонкие пленки, содержащие один или несколько активных и вспомогательных компонентов, которые размещаются на слизистой оболочке полости рта (щеки, неба) и в процессе растворения высвобождают активные компоненты. Трансмукозальные формы обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционно используемыми пероральными лекарственными средствами:Transmucosal films are thin films containing one or more active and auxiliary components, which are placed on the mucous membrane of the oral cavity (cheek, palate) and release the active components during dissolution. Transmucosal forms have several advantages compared to traditionally used oral drugs:
1) быстрое всасывание в полости рта с небольшим количеством слюны;1) rapid absorption in the oral cavity with a small amount of saliva;
2) не требуется дополнительного запивания водой и разжевывания;2) additional washing down with water and chewing is not required;
3) высокая проницаемость слизистой оболочки полости рта и большая площадь взаимодействия ускоряет поступление лекарственного вещества непосредственно в кровоток, минуя агрессивную среду желудка и ферментные системы печени;3) the high permeability of the oral mucosa and a large area of interaction accelerates the flow of the drug directly into the bloodstream, bypassing the aggressive environment of the stomach and liver enzyme systems;
4) высокая биодоступность обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта;4) high bioavailability provides a rapid onset of therapeutic effect;
5) возможность минимального дозирования и практически полное отсутствие побочных эффектов;5) the possibility of minimal dosing and the almost complete absence of side effects;
6) возможность применения в тех случаях, когда прием сиропов, таблеток, суспензий и других форм невозможен из-за наличия у больного кашля, проблем с глотанием, аллергического отека, рвоты, диареи;6) the possibility of use in cases where the intake of syrups, tablets, suspensions and other forms is not possible due to the patient’s cough, problems with swallowing, allergic edema, vomiting, diarrhea;
7) возможность применения в педиатрии;7) the possibility of use in pediatrics;
8) точное дозирование в каждой пленке по сравнению с сиропами и суспензиями;8) accurate dosing in each film compared to syrups and suspensions;
9) локальное и резорбтивное действие при заболеваниях полости рта (прорезывание зубов, травмы слизистой, герпес и др.).9) local and resorptive action in diseases of the oral cavity (teething, mucosal injury, herpes, etc.).
В настоящее время дротаверин присутствует на рынке только в форме таблеток и растворов для инъекций. Было бы желательным создать быстродействующую лекарственную форму дротаверина, обладающую вышеизложенными преимуществами.Drotaverin is currently only on the market in the form of tablets and injectable solutions. It would be desirable to provide a fast-acting dosage form of drotaverine with the above advantages.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Объектом настоящего изобретения является биоразлагаемая система трансмукозальной доставки, содержащая дротаверин в качестве действующего вещества в терапевтически эффективном количестве и один или более вспомогательный компонент, обеспечивающий форму, пригодную для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.The object of the present invention is a biodegradable transmucosal delivery system containing drotaverine as an active substance in a therapeutically effective amount and one or more auxiliary components, providing a form suitable for application to the mucous surface of the oral cavity.
При создании трансмукозальной системы для доставки дротаверина важной особенностью является то, что дротаверин имеет очень горький вкус, а разрабатываемая лекарственная форма должна находиться в полости рта субъекта.When creating a transmucosal system for the delivery of drotaverine, an important feature is that drotaverin has a very bitter taste, and the developed dosage form must be in the subject's oral cavity.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно создать органолептически приемлемую систему трансмукозальной доставки дротаверина, если дротаверин использовать в комбинации с маскирующим вкус агентом.The inventors of the present invention have found that it is possible to create an organoleptically acceptable transmucosal delivery system of drotaverin if drotaverin is used in combination with a taste masking agent.
Таким образом, техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала лекарственных средств с дротаверином путем разработки эффективной трансмукозальной системы с дротаверином, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, обладающей хорошими вкусовыми характеристиками.Thus, the technical result of the claimed invention is the expansion of the arsenal of drugs with drotaverine by developing an effective transmucosal system with drotaverine, suitable for application to the mucous surface of the oral cavity, which has good taste characteristics.
Система трансмукозальной доставки по настоящему изобретению может включать следующие вспомогательные компоненты и добавки: пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, маскирующие вкус агенты, пластификаторы, консерванты, красители и пигменты, вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, корригенты вкуса и/или запаха, вкусовые и/или ароматические вещества, подсластители, поверхностно-активные вещества, стимуляторы слюноотделения и др. эксципиенты, обычно используемые при производстве трансмукозальных систем.The transmucosal delivery system of the present invention may include the following auxiliary components and additives: film-forming and / or mucoadhesive polymers, taste masking agents, plasticizers, preservatives, colorants and pigments, substances that enhance absorption and / or penetration, flavor and / or odor flavoring agents, and flavoring and / or aromatic substances, sweeteners, surfactants, salivary stimulants, and other excipients commonly used in the manufacture of transmucosal systems.
Признак «дротаверин» в соответствии с настоящим изобретением относится также к фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам дротаверина, например, к гидрохлориду дротаверина и др.The sign "drotaverin" in accordance with the present invention also relates to pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of drotaverine, for example, drotaverine hydrochloride, etc.
Пленкообразующие и/или мукоадгезивные полимеры, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть природными или синтетическими и могут быть выбраны из пуллулана, целлюлозы и ее производных (например, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза), крахмала (например, крахмал гороховый) и производных крахмала, полимеров N-поливинилпирролидона и их производных, поливинилового спирта и его производных, альгиновой кислоты и ее производных, полиэтиленгликоля и его производных, полиэтиленоксида и его производных, смеси амилопектина и карбомера (например, доступной под маркой Proloc®, Henkel), камедей (трагакантовая камедь, гуаровая камедь, камедь акации, аравийская камедь), полиакриловой кислоты и ее производных, хитозана, желатина и др., а также их смесей.The film-forming and / or mucoadhesive polymers used in the system of the present invention can be natural or synthetic and can be selected from pullulan, cellulose and its derivatives (e.g., hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, e.g. krah, krach, for example pea) and starch derivatives, polymers of N-polyvinylpyrrolidone and their derivatives, polyvinyl alcohol and its derivatives, alginic acid and its derivatives, polyethylene glycol ol and its derivatives, polyethylene oxide and its derivatives, a mixture of amylopectin and carbomer (for example, available under the brand name Proloc®, Henkel), gums (tragacanth gum, guar gum, acacia gum, Arabian gum), polyacrylic acid and its derivatives, chitosan, gelatin and others, as well as mixtures thereof.
Маскирующие вкус агенты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина и их производных, в частности алкилированных производных, в частности гидроксипропил-бета-циклодекстрина и др., а также их смесей.The taste masking agents used in the system according to the present invention can be selected from α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin and their derivatives, in particular alkylated derivatives, in particular hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, etc., as well as mixtures thereof .
Пластификаторы, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, в частности, ПЭГ 400, касторовое масло, сорбитол, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, диглицерол, олеиловый спирт, цетиловый спирт, кетостеариловый спирт, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, диэтилфталат, бутилфталат, бутилгликолят, триацетилглицерин, трибутирин, триацетин, минеральное масло, вазелин, триглицериды, соевое масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, пегилированные триглицериды, такие как Labnfil®, Labrasol® и PEG-4 пчелиный воск, ланолин, полиэтиленоксид (РЕО), этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетиловый эфир воска, глицерил монолаурат, глицерил моностеарат, твин и др., а также их смеси.The plasticizers used in the system according to the present invention can be selected from the group consisting of glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, in particular PEG 400, castor oil, sorbitol, diethylene glycol, triethylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol, diglycerol, oleyl alcohol, cetol, alcohol, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, diethyl phthalate, butyl phthalate, butyl glycolate, triacetyl glycerol, tributyrin, triacetin, mineral oil, petrolatum, triglycerides, soybean oil, s Florovit oil, peanut oil, pegylated triglycerides such as Labnfil ®, Labrasol ® and PEG-4 beeswax, lanolin, polyethylene oxide (PEO), ethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl ester wax, glyceryl monolaurate, glyceryl monostearate, Tween et al. , as well as mixtures thereof.
Консерванты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть представлены лимонной кислотой, сорбиновой кислотой, бензетония хлоридом, парабеном и его производными, бензиловым спиртом, цетилпиридин хлоридом, хлорбутанолом, фенолом, фенилэтиловым спиртом, тиомерсалом и др., а также их смесями.The preservatives used in the system according to the present invention can be represented by citric acid, sorbic acid, benzethonium chloride, paraben and its derivatives, benzyl alcohol, cetylpyridine chloride, chlorobutanol, phenol, phenylethyl alcohol, thiomersal, etc., as well as mixtures thereof.
Красители и пигменты, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут быть представлены натуральными и синтетическими красителями и могут выбираться из группы тартразина, кармина, индигокармина, бриллиантового синего, диоксида титана, оксида железа, кармазина, понсо 4R, желтого "солнечный закат", красного очаровательного АС, экстракта винограда, паприки, красного порошка свеклы, куркумы и др.Dyes and pigments used in the system according to the present invention can be represented by natural and synthetic dyes and can be selected from the group of tartrazine, carmine, indigo carmine, brilliant blue, titanium dioxide, iron oxide, carmazine, ponso 4R, yellow "sunset", red charming AS, grape extract, paprika, red beetroot powder, turmeric, etc.
Вещества, усиливающие поглощение и/или проникновение, используемые в системе согласно настоящему изобретению, могут выбираться из группы, включающей насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, особенно сложные эфиры с метанолом, этанолом или изопропанолом, жирные спирты с прямой или разветвленной цепью или их сложные эфиры, особенно сложные эфиры с уксусной кислотой или молочной кислотой, поливалентные алифатические спирты или полиэтиленгликоли, сорбитановые сложные эфиры жирных кислот и их производные, полученные этоксилированием, этоксилированные жирные спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот и др., а также их смеси.The absorption and / or penetration enhancing agents used in the system of the present invention can be selected from the group consisting of saturated and unsaturated fatty acids, fatty acid esters, especially esters with methanol, ethanol or isopropanol, straight or branched chain fatty alcohols or their esters, especially esters with acetic acid or lactic acid, polyvalent aliphatic alcohols or polyethylene glycols, sorbitan esters of fatty acids and their derivatives, gender chennye ethoxylation, ethoxylated fatty alcohols, polyoxyethylene fatty acid esters, etc., as well as mixtures thereof.
Корригенты вкуса и/или запаха являются важной группой вспомогательных веществ в технологии изготовления пероральных лекарственных форм, которые способны изменять неприятный вкус лекарственной формы. К корригентам вкуса и/или запаха в соответствии с настоящим изобретением относятся подсластители, а также вкусовые и/или ароматические вещества.Flavors of taste and / or smell are an important group of excipients in the technology of manufacturing oral dosage forms that are capable of changing the unpleasant taste of the dosage form. The flavor and / or odor flavoring agents in accordance with the present invention include sweeteners as well as flavoring and / or aromatic substances.
Приемлемыми подсластителями для использования в системах по настоящему изобретению являются аспартам, сахаринат натрия, сукралоза, стевиозид, ацесульфам калия, алитам, неогеспередина дигидрохалкон, неотам, тауматин и др, а также их смеси.Acceptable sweeteners for use in the systems of the present invention are aspartame, sodium saccharin, sucralose, stevioside, potassium acesulfame, alitam, neo-non-dihydrochalcon, neotam, thaumatin, etc., as well as mixtures thereof.
Приемлемыми вкусовыми и/или ароматическими веществами для использования в системах по настоящему изобретению являются искусственные или натуральные вкусовые и/или ароматические вещества и смеси, в частности, эфирные масла, эссенции, экстракты, кислоты. Ароматы, которые можно использовать, включают кокосовый, кофейный, аромат колы, шоколадный, ванильный, грейпфрутовый, ментоловый, лакричный, анисовый, абрикосовый, карамельный, медовый, ананасовый, клубничный, малиновый, аромат тропических фруктов, вишневый, коричный, аромат перечной мяты, аромат гаультерии, аромат мяты колосовой, эвкалиптовый и мятный ароматы и др., а также их смеси. В частных вариантах осуществления используются левоментол, лимонная кислота, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному "грейпфрут".Acceptable flavoring and / or aromatic substances for use in the systems of the present invention are artificial or natural flavoring and / or aromatic substances and mixtures, in particular, essential oils, essences, extracts, acids. Flavors that can be used include coconut, coffee, cola, chocolate, vanilla, grapefruit, menthol, licorice, anise, apricot, caramel, honey, pineapple, strawberry, raspberry, tropical fruit flavor, cherry, cinnamon, peppermint flavor, aroma of gaulteria, aroma of peppermint, eucalyptus and mint aromas, etc., as well as mixtures thereof. In private embodiments, levomenthol, citric acid, essential oils of lemon, orange, peppermint, flavor identical to the natural "grapefruit" are used.
Поверхностно-активные вещества могут быть представлены фармацевтически приемлемыми анионными, неионными и катионными сурфактантами.Surfactants may be pharmaceutically acceptable anionic, nonionic and cationic surfactants.
Стимуляторы слюноотделения также могут быть введены в системы согласно настоящему изобретению. Агенты, способствующие слюноотделению, включают пищевые кислоты, такие как лимонная, молочная, яблочная, янтарная, аскорбиновая, адипиновая, фумаровая, винная кислоты и др., а также их смеси.Salivary stimulants can also be incorporated into systems of the present invention. Salivating agents include food acids such as citric, lactic, malic, succinic, ascorbic, adipic, fumaric, tartaric acids, etc., as well as mixtures thereof.
Кроме того, биоразлагаемая система трансмукозальной доставки, может включать другие добавки, например, наполнители, стабилизаторы, активаторы распада, смягчители, увлажнители, регуляторы рН и др., а также их смеси.In addition, the biodegradable transmucosal delivery system may include other additives, for example, fillers, stabilizers, decay activators, emollients, humectants, pH regulators, etc., as well as mixtures thereof.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, полиэтиленгликоль, аспартам, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, polyethylene glycol, aspartame, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), крахмал гороховый, пропиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), pea starch, propylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), поливинилпирролидон, пропиленгликоль, аспартам, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), polyvinylpyrrolidone, propylene glycol, aspartame, levomenthol, orange essential oil and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, глицерин, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, glycerin, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, сахаринат натрия, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, propylene glycol, sodium saccharin, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), гидроксиэтилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), hydroxyethyl cellulose, polyethylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, полиэтиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и бензетония хлорид.In one embodiment of the invention, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, polyethylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and benzethonium chloride.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, стевиозид, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, propylene glycol, stevioside, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин, циклодекстрин (или его производные), ГПМЦ, пропиленгликоль, сукралозу, левоментол, эфирное масло апельсина и лимонную кислоту.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine, cyclodextrin (or derivatives thereof), HPMC, propylene glycol, sucralose, levomenthol, orange essential oil, and citric acid.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 1-50% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 1-50% of the mass. drotaverine or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать дротаверин или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты в количестве 5-250 мг.In one embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise drotaverine or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof in an amount of 5-250 mg.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 5-70% масс. одного или более маскирующего вкус агента.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 5-70% of the mass. one or more taste masking agents.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 5-70% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 5-70% of the mass. one or more film-forming and / or mucoadhesive polymer.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 1-50% масс. одного или более пластификатора.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 1-50% of the mass. one or more plasticizer.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 0,01-40% масс. одного или более корригента вкуса и/или запаха, выбранного из группы, включающей подсластители и вкусовые и/или ароматические вещества.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain from 0.01 to 40% of the mass. one or more flavoring agents of taste and / or smell selected from the group comprising sweeteners and flavoring and / or aromatic substances.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения подсластители могут содержаться в количестве 0,01-15% масс. биоразлагаемой системы, а вкусовые и/или ароматические вещества могут содержаться в количестве 0,01-35% масс. биоразлагаемой системы.In a preferred embodiment, the sweeteners may be contained in an amount of 0.01-15% by weight. biodegradable system, and flavoring and / or aromatic substances may be contained in an amount of 0.01-35% of the mass. biodegradable system.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки не содержит корригентов вкуса и/или запаха.In another embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system does not contain flavoring agents of taste and / or odor.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может содержать 0,01-30% масс. одного или более консерванта.In one of the embodiments of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may contain 0.01-30% of the mass. one or more preservatives.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки не содержит консерванта.In another embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system does not contain a preservative.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать 5-45% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, 5-60% масс. одного или более маскирующего вкус агента, 10-60% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера, 5-40% масс. одного или более пластификатора, 1-35% масс. одного или более вкусового и/или ароматического вещества, 0,05-10% масс. одного или более подсластителя.In a preferred embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise 5-45% by weight. drotaverine or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates, 5-60% of the mass. one or more taste masking agent, 10-60% of the mass. one or more film-forming and / or mucoadhesive polymer, 5-40% of the mass. one or more plasticizer, 1-35% of the mass. one or more flavoring and / or aromatic substances, 0.05-10% of the mass. one or more sweeteners.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать 5-40% масс. дротаверина или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, 10-60%) масс. одного или более маскирующего вкус агента, 15-50% масс. одного или более пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера, 7-30% масс. одного или более пластификатора, 1-30% масс. одного или более вкусового и/или ароматического вещества, 0,05-8% масс. одного или более подсластителя.In a most preferred embodiment, the biodegradable transmucosal delivery system may comprise 5-40% by weight. drotaverine or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates, 10-60%) of the mass. one or more taste masking agent, 15-50% of the mass. one or more film-forming and / or mucoadhesive polymer, 7-30% of the mass. one or more plasticizer, 1-30% of the mass. one or more flavoring and / or aromatic substances, 0.05-8% of the mass. one or more sweeteners.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения маскирующий вкус агент может образовывать комплекс включения.In one embodiment, the taste masking agent may form an inclusion complex.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биоразлагаемая система трансмукозальной доставки может включать комплекс дротаверина с маскирующим вкус агентом.In one embodiment of the present invention, the biodegradable transmucosal delivery system may include a complex of drotaverine with a taste masking agent.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение между маскирующим вкус агентом и дротаверином находится в диапазоне от 1:10 до 10:1 по массе.In one embodiment of the present invention, the ratio between the taste masking agent and drotaverin is in the range of 1:10 to 10: 1 by weight.
Форма, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением может являться плоской, в частности, она может представлять собой пленку, пастилку, лепешку, лист, диск, пластину и подобные формы.A form suitable for application to the mucosal surface of the oral cavity in accordance with the present invention may be flat, in particular, it may be a film, lozenge, lozenge, sheet, disk, plate and the like.
Форма, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением, может иметь следующие геометрические размеры: площадь 1-10 см2, толщина 0,05-0,5 мм.A form suitable for application to the mucous surface of the oral cavity in accordance with the present invention may have the following geometric dimensions: area 1-10 cm 2 , thickness 0.05-0.5 mm.
Изобретение касается также способа трансмукозальной доставки дротаверина в организм субъекта, включающего наложение на слизистую поверхность ротовой полости биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки.The invention also relates to a method for the transmucosal delivery of drotaverine into the body of a subject, comprising applying a biodegradable transmucosal delivery system to the oral mucosa.
Изобретение касается также способа лечения и/или профилактики заболеваний, при которых назначается дротаверин, в частности, спазма гладких мышц моче- и желчевыводящих органов (почечная колика, пиелит, тенезмы, желчная колика, кишечная колика, дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря по гиперкинетическому типу, холецистит, постхолецистэктомический синдром); спазма гладких мышц желудочно-кишечного тракта (пилороспазм, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спастические запоры, спастический колит, проктит), тензорной головной боли; дисменореи, угрожающего выкидыша, угрожающих преждевременных родов, послеродовых схваток и др.The invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of diseases in which drotaverine is prescribed, in particular, smooth muscle spasm of the urinary and biliary organs (renal colic, pyelitis, tenesmus, biliary colic, intestinal colic, hyperkinetic type of biliary tract and gall bladder dyskinesia , cholecystitis, postcholecystectomy syndrome); spasm of smooth muscles of the gastrointestinal tract (pylorospasm, gastroduodenitis, peptic ulcer of the stomach and duodenum, spastic constipation, spastic colitis, proctitis), tensor headache; dysmenorrhea, threatening miscarriage, threatening preterm birth, postpartum contractions, etc.
Изобретение касается также способа получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки.The invention also relates to a method for producing a biodegradable transmucosal delivery system.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки включает растворение или суспендирование дротаверина и вспомогательных компонентов в растворителе с последующей гомогенизацией, нанесение полученной смеси на подложку, сушку и стадию придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.In one embodiment of the present invention, a method for producing a biodegradable transmucosal delivery system comprises dissolving or suspending drotaverine and auxiliary components in a solvent, followed by homogenization, applying the resulting mixture to a substrate, drying and shaping a stage suitable for application to the mucous surface of the oral cavity.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения способ получения биоразлагаемой системы трансмукозальной доставки включает образование комплекса дротаверин-маскирующий вкус агент, растворение или суспендирование данного комплекса и вспомогательных компонентов в растворителе с последующей гомогенизацией, нанесение полученной смеси на подложку, сушку и стадию придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости.In one embodiment of the present invention, a method for producing a biodegradable transmucosal delivery system comprises the formation of a drotaverin-taste masking agent complex, dissolving or suspending the complex and auxiliary components in a solvent, followed by homogenization, applying the resulting mixture to a substrate, drying, and the shaping step suitable for overlay on the mucous surface of the oral cavity.
Комплекс дротаверин-маскирующий вкус агент по настоящему изобретению может быть получен любым известным способом, например:The drotaverin-taste-masking agent complex of the present invention can be obtained by any known method, for example:
1. Простое физическое смешивание.1. Simple physical mixing.
Твердую смесь действующего вещества и маскирующего вкус агента тщательно механически перетирают в течение определенного времени.The solid mixture of the active substance and the taste masking agent is thoroughly mechanically rubbed for a certain time.
2. Метод замешивания.2. The method of kneading.
Метод основан на добавлении в маскирующий вкус агент небольшого количества воды или водно-спиртового раствора до получения пастообразной массы. Действующее вещество добавляется в пастообразную массу и перетирается некоторое время. Полученная масса высушивается и при необходимости перетирается через сито/измельчается.The method is based on adding a small amount of water or a water-alcohol solution to the taste masking agent until a paste is obtained. The active substance is added to the paste-like mass and rubbed for a while. The resulting mass is dried and, if necessary, rubbed through a sieve / crushed.
3. Метод соосаждения.3. The method of coprecipitation.
Необходимое количество действующего вещества добавляется в раствор маскирующего вкус агента и полученная система перемешивается на магнитной мешалке некоторое время. Образовавшийся осадок фильтруется и высушивается.The necessary amount of active substance is added to the solution of the masking agent, and the resulting system is stirred on a magnetic stirrer for some time. The precipitate formed is filtered and dried.
4. Метод испарения растворителя.4. The method of evaporation of the solvent.
Маскирующий вкус агент и действующее вещество растворяются отдельно в двух смешивающихся между собой растворителях, далее растворы смешиваются и перемешиваются в течение некоторого времени, а затем растворители удаляются методом сушки под вакуумом до получения твердого комплекса.The taste masking agent and the active substance are dissolved separately in two miscible solvents, then the solutions are mixed and mixed for some time, and then the solvents are removed by drying under vacuum to obtain a solid complex.
5. Метод нейтрализации осадка.5. The method of neutralizing sludge.
Действующее вещество растворяют в щелочном растворе (напр. гидроксида натрия или аммония) и смешивают с водным раствором маскирующего вкус агента. Получившийся прозрачный раствор нейтрализуют при перемешивании, используя раствор соляной кислоты, до достижения точки эквивалентности. Сформировавшийся белый осадок комплекса отфильтровывают и сушат.The active substance is dissolved in an alkaline solution (e.g. sodium or ammonium hydroxide) and mixed with an aqueous solution of a taste masking agent. The resulting clear solution is neutralized with stirring using a hydrochloric acid solution until an equivalence point is reached. The formed white precipitate of the complex is filtered off and dried.
6. Метод совместного измельчения.6. The method of co-grinding.
Действующее вещество и маскирующий вкус агент тщательно смешиваются, а затем перетираются и измельчаются с помощью механических устройств (напр. шаровой или колебательной мельницы).The active substance and the taste masking agent are thoroughly mixed, and then milled and ground using mechanical devices (e.g. ball or vibration mill).
7. Метод распылительной сушки.7. Spray drying method.
Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем из смеси быстро удаляют растворитель.A solution of the active substance and taste masking agent is obtained, and then the solvent is quickly removed from the mixture.
8. Лиофилизация.8. Lyophilization.
Получают раствор действующего вещества и маскирующего вкус агента, а затем удаляют растворитель методом сублимационной сушки.A solution of the active substance and taste-masking agent is obtained, and then the solvent is removed by freeze-drying.
В частном варианте осуществления указанных способов стадия придания формы, пригодной для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, включает вырубку форм необходимой площади, снятие подложки и упаковку форм в индивидуальные саше.In a particular embodiment of these methods, the step of shaping a mold suitable for application to the mucosal surface of the oral cavity includes cutting the molds of the required area, removing the backing and packing the molds in an individual sachet.
В качестве растворителей в настоящем изобретении могут использоваться любые подходящие фармацевтически приемлемые растворители, в частности, органические и водные растворители. Примерами растворителей могут быть вода, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, гептан, этилацетат и др.As the solvents in the present invention, any suitable pharmaceutically acceptable solvents may be used, in particular organic and aqueous solvents. Examples of solvents can be water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, heptane, ethyl acetate, etc.
В одном из вариантов осуществления изобретения биоразлагаемую систему трансмукозальной доставки можно получить способом, включающим следующие стадии:In one embodiment, a biodegradable transmucosal delivery system can be prepared by a process comprising the following steps:
1. Образование комплекса дротаверин - маскирующий вкус агент методом перетирания в механической ступке или другими методами,1. The formation of the drotaverin complex - a taste masking agent by grinding using a mechanical mortar or other methods,
2. Растворение полученного комплекса и вспомогательных компонентов в подходящем растворителе,2. Dissolution of the resulting complex and auxiliary components in a suitable solvent,
3. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,3. Homogenization for 1.5-2 hours,
4. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,4. Settling the mixture to get rid of air bubbles,
5. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,5. Application of the mixture on a substrate and drying at a temperature of 30-80 ° C, preferably at 50 ° C,
6. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.6. Cutting down the films of the necessary mercy, removing the substrate and packing the films in individual sachets.
В одном из вариантов осуществления изобретения биоразлагаемую систему трансмукозальной доставки можно получить способом, включающим следующие стадии:In one embodiment, a biodegradable transmucosal delivery system can be prepared by a process comprising the following steps:
1. Образование комплекса дротаверин - маскирующий вкус агент методом перетирания в механической ступке или другими методами,1. The formation of the drotaverin complex - a taste masking agent by grinding using a mechanical mortar or other methods,
2. Растворение полученного комплекса в спиртовом растворителе с последующим добавлением корригентов вкуса и/или запаха и пластификаторов с получением раствора 1,2. Dissolution of the resulting complex in an alcohol solvent, followed by the addition of flavoring agents and / or odor and plasticizers to obtain a solution of 1,
3. Растворение пленкообразующего и/или мукоадгезивного полимера в воде с получением раствора 2,3. The dissolution of the film-forming and / or mucoadhesive polymer in water to obtain a solution of 2,
4. Смешение раствора 1 и раствора 2,4. The mixture of solution 1 and solution 2,
5. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,5. Homogenization for 1.5-2 hours,
6. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,6. Settling the mixture to get rid of air bubbles,
7. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,7. Application of the mixture on a substrate and drying at a temperature of 30-80 ° C, preferably at 50 ° C,
8. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.8. Cutting down the films of the necessary mercy, removing the substrate and packing the films in individual sachets.
Частный вариант осуществления указанного способа включает следующие стадии:A particular embodiment of the method comprises the following steps:
1. Образование комплекса Дротаверин - циклодекстрин (или производное циклодекстрина) методом перетирания в механической ступке или другими методами,1. The formation of the complex Drotaverin - cyclodextrin (or a derivative of cyclodextrin) by grinding in a mechanical mortar or other methods,
2. Растворение полученного комплекса в спиртовом растворителе с последующим добавлением вспомогательных компонентов, а именно, левоментола, сукралозы, эфирного масла апельсина и пропиленгликоля с получением раствора 1,2. Dissolution of the resulting complex in an alcohol solvent, followed by the addition of auxiliary components, namely, levomenthol, sucralose, essential oil of orange and propylene glycol to obtain a solution of 1,
3. Растворение ГПМЦ и лимонной кислоты в воде с получением раствора 2,3. Dissolution of HPMC and citric acid in water to obtain a solution of 2,
4. Смешение раствора 1 и раствора 2,4. The mixture of solution 1 and solution 2,
5. Гомогенизация в течение 1,5-2 часов,5. Homogenization for 1.5-2 hours,
6. Отстаивание смеси для избавления от пузырьков воздуха,6. Settling the mixture to get rid of air bubbles,
7. Нанесение полученной смеси на подложку и сушка при температуре 30-80°C, предпочтительно при 50°C,7. Application of the mixture on a substrate and drying at a temperature of 30-80 ° C, preferably at 50 ° C,
8. Вырубка пленок необходимой пощади, снятие подложки и упаковка пленок в индивидуальные саше.8. Cutting down the films of the necessary mercy, removing the substrate and packing the films in individual sachets.
Осуществление изобретения.The implementation of the invention.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1.Example 1
Для получения препарата с оптимальными органолептическими характеристиками, было проведено исследование вкусовых свойств образцов различного состава.To obtain a drug with optimal organoleptic characteristics, a study was conducted of the taste properties of samples of various compositions.
На первом этапе происходил выбор соотношения дротаверина гидрохлорида и маскирующего вкус агента. Для этого исследовались вкусовые характеристики образцов, имеющих составы, приведенные в таблице №1.At the first stage, the ratio of drotaverine hydrochloride and taste masking agent was selected. For this, the taste characteristics of samples having the compositions shown in table No. 1 were investigated.
Составы №1-9 изготавливали следующим образом. Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент» методом замешивания, для этого в навеску маскирующего вкус агента по табл. 1 добавляли воду в количестве, достаточном для образования пастообразной массы. Дротаверин в количестве по табл. 1 добавляли в полученную пастообразную массу и перетирали 2 часа, далее массу высушивали и измельчали до порошкообразного состояния. Полученную порошковую массу, представляющую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», растворяли в этаноле с последующим добавлением пропиленгликоля в количестве по табл. 1 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли ГПМЦ в количестве по табл. 1 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляли отстаиваться до избавления смеси от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°C. По завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.Compounds No. 1-9 were made as follows. Received a complex "drotaverine - taste masking agent" by kneading, for this in a sample of taste masking agent according to table. 1, water was added in an amount sufficient to form a paste. Drotaverine in the amount of the table. 1 was added to the resulting paste-like mass and ground for 2 hours, then the mass was dried and ground to a powder state. The resulting powder mass, which is a complex "drotaverine - taste masking agent", was dissolved in ethanol, followed by the addition of propylene glycol in the amount of table. 1 (for each composition, respectively) with the formation of solution No. 1. Next, HPMC was dissolved in the amount of table. 1 in water to obtain a solution of No. 2. Solution No. 1 and solution No. 2 were mixed and homogenized for 1.5 hours. The resulting mixture was left to settle until the mixture got rid of air bubbles. Next, the mixture was applied to a substrate and dried at a temperature of 50 ° C. Upon completion of this process, the substrate was removed to obtain a finished transmucosal film containing drotaverine in an effective amount.
Все полученные составы обладали хорошими вкусовыми характеристиками.All formulations obtained had good taste characteristics.
На втором этапе исследования составы модифицировали путем добавления различных корригентов вкуса, плекообразующих и/или мукоадгезивных полимеров и пластификаторов. Были подготовлены образцы с составами, приведенными в таблице №2, у которых были изучены органолептические характеристики.At the second stage of the study, the compositions were modified by adding various flavoring agents, stick-forming and / or mucoadhesive polymers and plasticizers. Samples were prepared with the compositions shown in table No. 2, which were studied organoleptic characteristics.
Составы №10-23 изготавливали следующим образом.Compositions No. 10-23 were made as follows.
Получали комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент», для этого дротаверин и маскирующий вкус агент (Гидроксипропил-бета-циклодестрин, альфа-циклодекстрин или гамма-циклодекстрин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 помещали в механическую ступку и осуществляли перетирание. Полученную смесь, представляющую собой комплекс «дротаверин - маскирующий вкус агент» растворяли в этаноле с последующим добавлением вспомогательных компонентов: пластификаторов (пропиленгликоль, триацетин, ПЭГ 400), подсластителей (аспартам, сукралоза, сахаринат натрия), вкусовых и ароматических агентов (левоментол, эфирные масла лимона, апельсина, мяты перечной, ароматизатор идентичный натуральному «грейпфрут») в количестве по табл. 2 (для каждого состава соответственно) с образованием раствора №1. Далее растворяли пленкообразующий, мукоадгезивный полимер (ГПМЦ, крахмал гороховый, поливинилпирродидон или желатин, для каждого состава соответственно) в количестве по табл. 2 в воде с получением раствора №2. Раствор №1 и раствор №2 смешивали и гомогенизировали в течение 1,5 часов. Полученную смесь оставляли отстаиваться до избавления смеси от пузырьков воздуха. Далее смесь наносили на подложку и сушили при температуре 50°C. По завершении указанного процесса снимали подложку с получением готовой трансмукозальной пленки, содержащей дротаверин в эффективном количестве.Received the complex "drotaverine - taste masking agent", for this drotaverin and taste masking agent (hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, alpha-cyclodextrin or gamma-cyclodextrin, for each composition, respectively) in the amount of table. 2 were placed in a mechanical mortar and grinding was carried out. The resulting mixture, which is a drotaverin-taste-masking agent complex, was dissolved in ethanol, followed by the addition of auxiliary components: plasticizers (propylene glycol, triacetin, PEG 400), sweeteners (aspartame, sucralose, sodium saccharin), flavoring agents and aromatic agents (levomenthol, ethereal oils of lemon, orange, peppermint, flavor identical to the natural “grapefruit”) in the amount of table. 2 (for each composition, respectively) with the formation of solution No. 1. Then the film-forming, mucoadhesive polymer (HPMC, pea starch, polyvinylpyrrodidone or gelatin, for each composition, respectively) was dissolved in the amount of Table. 2 in water to obtain a solution of No. 2. Solution No. 1 and solution No. 2 were mixed and homogenized for 1.5 hours. The resulting mixture was left to settle until the mixture got rid of air bubbles. Next, the mixture was applied to a substrate and dried at a temperature of 50 ° C. Upon completion of this process, the substrate was removed to obtain a finished transmucosal film containing drotaverine in an effective amount.
По результатам исследования на вкусовые характеристики все составы обладали хорошими вкусовыми свойствами.According to the results of the study on taste characteristics, all formulations had good taste properties.
Таким образом, была разработана трансмукозальная система с дротаверином, пригодная для наложения на слизистую поверхность ротовой полости, обладающая хорошими вкусовыми характеристиками и привлекательная для потребителя.Thus, a transmucosal system with drotaverine was developed, suitable for application to the mucous surface of the oral cavity, which has good taste characteristics and is attractive to the consumer.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017142389A RU2699808C2 (en) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017142389A RU2699808C2 (en) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017142389A RU2017142389A (en) | 2019-06-05 |
| RU2017142389A3 RU2017142389A3 (en) | 2019-06-05 |
| RU2699808C2 true RU2699808C2 (en) | 2019-09-11 |
Family
ID=66793077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017142389A RU2699808C2 (en) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2699808C2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070292479A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-12-20 | Hans-Peter Podhaisky | Film-shaped drug forms for use in the oral cavity (wafers) |
| RU2343903C2 (en) * | 2001-08-16 | 2009-01-20 | Улуру Инк | Mucoadhesive destroyable device of delivery of medicines for controllable administration of pharmaceutical preparations and other active bonds |
| US20090110717A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-04-30 | Amarjit Singh | Transmucosal composition |
| WO2010020881A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Sanofi-Aventis | New therapeutic use of drotaverine |
| WO2011101734A2 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Lupin Limited | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone |
| RU2635769C1 (en) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
-
2017
- 2017-12-05 RU RU2017142389A patent/RU2699808C2/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2343903C2 (en) * | 2001-08-16 | 2009-01-20 | Улуру Инк | Mucoadhesive destroyable device of delivery of medicines for controllable administration of pharmaceutical preparations and other active bonds |
| US20070292479A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-12-20 | Hans-Peter Podhaisky | Film-shaped drug forms for use in the oral cavity (wafers) |
| US20090110717A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-04-30 | Amarjit Singh | Transmucosal composition |
| WO2010020881A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Sanofi-Aventis | New therapeutic use of drotaverine |
| WO2011101734A2 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Lupin Limited | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone |
| RU2635769C1 (en) * | 2017-02-08 | 2017-11-15 | Адмир Мусаевич Абидов | Drug based on 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione as quick-soluble film for transbuccal introduction |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Сакипова З.Б. и др. Разработка состава и технологии производства буккальной пленки с ацетилсалициловой кислотой / Вестник КазНМУ, 2013, N.4(1), с.310-317. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017142389A (en) | 2019-06-05 |
| RU2017142389A3 (en) | 2019-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2424793C2 (en) | Pharmaceutical composition including diclofenac | |
| JP6266075B2 (en) | Edible oral strip or wafer dosage form containing ion exchange resin for taste masking | |
| Sharma et al. | Development of taste masked film of valdecoxib for oral use. | |
| TWI376243B (en) | Oral disintegrating tablet | |
| JP2002503267A (en) | Solid preparations containing a physical mixture of a sulfoalkyl ether cyclodextrin and a therapeutic agent | |
| US20020147201A1 (en) | Water soluble and palatable complexes | |
| CN107375945B (en) | Donepezil cyclodextrin inclusion compound and oral instant film agent containing same | |
| PT1998762E (en) | Solid dosage form containing a taste masked active agent | |
| TW201302248A (en) | Stable orodispersible film formulation | |
| EP1974751A1 (en) | Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| JP6417480B2 (en) | Tadalafil oral disintegration film and method for producing the same | |
| US11202756B2 (en) | Oral disintegrating film compositions of paracetamol | |
| JP2007518670A (en) | Flavor masked pharmaceutical composition comprising a bitter drug and a pH sensitive polymer | |
| RU2699808C2 (en) | Biodegradable system of transmucosal delivery of drotaverin | |
| RU2729659C1 (en) | Dosage form for releasing drotaverine in oral cavity | |
| US20080085892A1 (en) | Liquid dosage form of acetaminophen | |
| EP1955710A1 (en) | Aqueous composition comprising chitosan and an acidic drug | |
| KR20180125664A (en) | Oral dissolving film comprising solifenacin as active ingredients | |
| KR100675081B1 (en) | Acetylcysteine oral dosage forms | |
| CA3050738A1 (en) | A lozenge | |
| JP2012031164A (en) | Film-shaped preparation | |
| JP2007521310A (en) | Paroxetine cholate or paroxetine cholic acid derivative salt, and composition comprising paroxetine and cholic acid or cholic acid derivative | |
| KR20130123659A (en) | Fast dissolving oral dosage form of sildenafil improved the property of matter and shielding a bitter taste | |
| JP7182639B2 (en) | Oral dosage form containing theobromine-free cocoa | |
| EP2243473A1 (en) | Tablets comprising a taste masking agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |