JP2012031164A - Film-shaped preparation - Google Patents
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Description
本発明は、フィルム状製剤に関するものであり、特に、経口投与用の口腔内速溶性のフィルム状製剤に関するものである。 The present invention relates to a film-form preparation, and more particularly to a film-form preparation which is rapidly dissolved in the oral cavity for oral administration.
近年、嚥下困難者に対しても薬物成分を経口投与し易い製剤に対する要請が高まってきている。特に、社会の高齢化の進行に伴い、老化によって嚥下機能が低下した人が増加する傾向にあることから、口腔内で崩壊又は溶解し易く、物を飲み込みにくい人であっても服用し易い製剤が、強く要望されている。 In recent years, there has been an increasing demand for preparations that facilitate the oral administration of drug components to those who have difficulty swallowing. In particular, as the aging of society tends to increase, the number of people whose swallowing function has declined due to aging tends to increase, so that even those who are easy to disintegrate or dissolve in the oral cavity and are difficult to swallow things are easy to take However, there is a strong demand.
エバスチン（一般名）を有効成分とする内服用医薬品（例えば、商品名エバステル、大日本住友製薬社製）は、スペインのプロデスファーマ社（現：ラボラトリオス・アルミラル社）で開発されたヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を主体とするアレルギー性疾患治療剤である。通常、成人にはエバスチンとして５〜１０ｍｇを１日１回経口投与する。 An internal medicine (for example, the brand name Ebastel, manufactured by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) containing Ebastine (generic name) as an active ingredient is histamine H developed by Prodespharma of Spain (now Laboratorios Aluminum) It is a therapeutic agent for allergic diseases mainly composed of 1 receptor antagonism. In general, for adults, 5-10 mg of ebastine is orally administered once a day.
ファモチジン（一般名）を有効成分とする内服用医薬品（例えば、商品名 ガスター錠、アステラス製薬社製）は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有する胃酸抑制剤である。通常、成人にはファモチジンとして１０〜２０ｍｇを１日２回経口投与する。 An internal medicine (for example, trade name Gaster Tablet, manufactured by Astellas Pharma Inc.) containing famotidine (generic name) as an active ingredient is a gastric acid inhibitor having a histamine H 2 receptor antagonistic action. In general, for adults, 10-20 mg of famotidine is orally administered twice a day.
エバスチンやファモチジン等の塩基性の医薬有効成分についても、嚥下機能の低い人も含めて誰もが服用し易い剤形の製剤とされることが求められている。例えば、特許文献１には、エバスチンを含有する速崩壊性錠剤が開示されており、特許文献２にはファモチジンを含有する速崩壊性錠が開示されている。しかしながら、エバスチンやファモチジン等の塩基性の医薬有効成分を含有する口腔内速溶性のフィルム状製剤については未だ開発されていない。 Basic active pharmaceutical ingredients such as ebastine and famotidine are also required to be formulated in a dosage form that anyone can take, including those with low swallowing function. For example, Patent Document 1 discloses a fast disintegrating tablet containing ebastine, and Patent Document 2 discloses a fast disintegrating tablet containing famotidine. However, an intraoral fast-dissolving film-form preparation containing a basic pharmaceutical active ingredient such as ebastine or famotidine has not been developed yet.
本発明者らは、エバスチンやファモチジン等の塩基性の有効成分を含有する口腔内速溶性のフィルム状製剤に関して種々検討した。その結果、従来のフィルム状製剤と同様な製法では、エバスチンやファモチジン等の塩基性の有効成分の溶出性が著しく悪いという問題が生じており、更なる改善の必要性があることが判明した。 The inventors of the present invention have made various investigations on intraoral fast-dissolving film-form preparations containing basic active ingredients such as ebastine and famotidine. As a result, in the same production method as the conventional film-form preparation, it has been found that there is a problem that elution of basic active ingredients such as ebastine and famotidine is remarkably bad, and there is a need for further improvement.
本発明は、上記現状に鑑み、口腔内で速やかに崩壊又は溶解することにより嚥下がスムーズに行えるうえ、喉及び食道の粘膜に付着及び滞留しにくいため服用が容易であり、さらに塩基性の医薬有効成分の製剤からの溶出性に優れ、かつ製剤中の医薬有効成分の安定性が良好であるフィルム状製剤を提供することを目的とする。 In view of the above situation, the present invention can be swallowed smoothly by rapidly disintegrating or dissolving in the oral cavity, and is easy to take because it is difficult to adhere to and stay in the throat and esophageal mucosa. It is an object of the present invention to provide a film-form preparation that is excellent in dissolution of an active ingredient from a preparation and that has a good stability of the active pharmaceutical ingredient in the preparation.
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、塩基性の医薬有効成分であるエバスチンやファモチジンを含有するフィルム状製剤に、酸性化合物を配合することにより、エバスチンやファモチジンの製剤からの溶出性が改善されることを見出した。更に、フィルム状製剤中のエバスチンの安定性（熱安定性等）についても確認したが、特に著しい含量低下も認められなかった。本発明者らは、上記知見に基づき、更に研究を進め、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent research to solve the above-mentioned problems, the present inventors have formulated an acidic compound into a film-form preparation containing ebastine and famotidine, which are basic pharmaceutically active ingredients, so that ebastine and famotidine It was found that the dissolution from the preparation was improved. Furthermore, although the stability (thermal stability etc.) of ebastine in a film-form preparation was also confirmed, no significant decrease in content was observed. Based on the above findings, the present inventors have further studied and have completed the present invention.
すなわち本発明は、以下の（１）〜（９）に関する。
（１）塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物を含有し、該医薬有効成分の溶出性を向上させたことを特徴とするフィルム状製剤。
（２）経口投与用である前記（１）に記載のフィルム状製剤。
（３）口腔内速溶性である前記（１）又は（２）に記載のフィルム状製剤。
（４）塩基性の医薬有効成分の溶出率が、試験液として水９００ｍＬを用いる毎分５０ｒｐｍ回転のパドル法による溶出試験を行なった場合に、１０分後に５％以上である前記（１）〜（３）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（５）フィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨが、２．５〜６．５の範囲である前記（１）〜（４）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（６）塩基性の医薬有効成分が、エバスチン又はファモチジンである前記（１）〜（５）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（７）酸性化合物が、塩酸、クエン酸水和物及びＬ−アスパラギン酸からなる群より選択される少なくとも１種である前記（１）〜（６）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（８）フィルム状製剤の厚さが、１〜３０００μｍである前記（１）〜（７）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
（９）更に、フィルム基剤としてヒプロメロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースを含有する前記（１）〜（８）のいずれかに記載のフィルム状製剤。
That is, the present invention relates to the following (1) to (9).
(1) A film-form preparation characterized by containing a basic pharmaceutically active ingredient and an acidic compound and improving the elution of the pharmaceutically active ingredient.
(2) The film preparation according to (1), which is for oral administration.
(3) The film-form preparation according to (1) or (2), which is rapidly soluble in the oral cavity.
(4) The elution rate of the basic pharmaceutically active ingredient is 5% or more after 10 minutes when an elution test by a paddle method rotating at 50 rpm per minute using 900 mL of water as a test solution is performed. (3) The film-form formulation in any one of.
(5) The film-form preparation according to any one of (1) to (4), wherein the pH of the 1 w / v% aqueous solution of the film-form preparation is in the range of 2.5 to 6.5.
(6) The film-form preparation according to any one of (1) to (5), wherein the basic pharmaceutically active ingredient is ebastine or famotidine.
(7) The film-form preparation according to any one of (1) to (6), wherein the acidic compound is at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, citric acid hydrate and L-aspartic acid.
(8) The film-form preparation according to any one of (1) to (7), wherein the film-form preparation has a thickness of 1 to 3000 μm.
(9) The film-form preparation according to any one of (1) to (8), further containing hypromellose and / or hydroxypropylcellulose as a film base.
本発明によれば、口腔内の微量な唾液で実用上問題ない崩壊性と溶解性を有するため嚥下がスムーズに行えるうえ、喉及び食道の粘膜に付着又は滞留しにくいため製剤の服用が容易となる。また、塩基性の医薬有効成分の製剤からの溶出性に優れるため有効成分の薬効を効率よく発揮させることができる。さらに、フィルム状製剤が実用的な強度を有すると共に製剤中の有効成分の安定性が良好であることから取扱いが容易となる。 According to the present invention, it can be swallowed smoothly because it has disintegration and solubility that are practically no problem with a small amount of saliva in the oral cavity, and it is easy to take the preparation because it is difficult to adhere to or stay in the mucous membrane of the throat and esophagus. Become. Moreover, since the elution from the formulation of a basic pharmaceutically active ingredient is excellent, the efficacy of the active ingredient can be efficiently exhibited. Furthermore, since the film-form preparation has practical strength and the stability of the active ingredient in the preparation is good, handling is easy.
本発明のフィルム状製剤は、塩基性の医薬有効成分及び酸性合物を含有する。
塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物は、それぞれ１種でもよく、２種以上であってもよい。
The film-form preparation of the present invention contains a basic pharmaceutically active ingredient and an acidic compound.
Each of the basic pharmaceutically active ingredient and the acidic compound may be one kind or two or more kinds.
「塩基性の医薬有効成分」とは、解離して水素イオン（プロトン）を受容しうる官能基を有する医薬有効成分であればよい。本発明における塩基性の医薬有効成分として、例えば、ファモチジン、ドネペシル塩酸塩、ロペラミド塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、エメダスチンフマル酸塩、エバスチン、レボカバスチン塩酸塩等が挙げられる。特に、中でも、本発明のフィルム状製剤の有効成分としては、エバスチン又はファモチジンが好適である。 The “basic pharmaceutical active ingredient” may be any pharmaceutical active ingredient having a functional group that can dissociate and accept hydrogen ions (protons). Examples of basic pharmaceutically active ingredients in the present invention include famotidine, donepecil hydrochloride, loperamide hydrochloride, azelastine hydrochloride, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, ebastine, levocabastine hydrochloride and the like. In particular, ebastine or famotidine is suitable as the active ingredient of the film-form preparation of the present invention.
「酸性化合物」とは、無機化合物であっても有機化合物であってもよく、一般的に製剤に使用されている酸性の化合物であればよい。酸性の有機化合物として、例えば、酢酸、乳酸、安息香酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルコン酸、クエン酸水和物、酒石酸等の弱酸（有機酸）；Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸等の酸性アミノ酸等が挙げられる。また、酸性の無機化合物として、塩酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機酸が挙げられる。中でも、塩酸、クエン酸水和物及びＬ−アスパラギン酸からなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。 The “acidic compound” may be an inorganic compound or an organic compound, and may be any acidic compound that is generally used in pharmaceutical preparations. Examples of acidic organic compounds include weak acids (organic acids) such as acetic acid, lactic acid, benzoic acid, malic acid, ascorbic acid, gluconic acid, citric acid hydrate, and tartaric acid; acidic acids such as L-aspartic acid and L-glutamic acid An amino acid etc. are mentioned. Examples of acidic inorganic compounds include inorganic acids such as hydrochloric acid, potassium dihydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate. Among these, at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, citric acid hydrate and L-aspartic acid is preferable.
本発明において、塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物の組み合わせは特に限定されず、適宜選択すればよい。例えば、塩基性の医薬有効成分がエバスチン等であれば、酸性化合物として有機酸、酸性アミノ酸等の酸性の有機化合物が好ましく、中でも、クエン酸水和物及び／又はＬ−アスパラギン酸がより好ましい。また、例えば塩基性の医薬有効成分がファモチジン等であれば、酸性化合物として酸性アミノ酸、酸性の無機化合物等が好ましく、塩酸及び／又はＬ−アスパラギン酸がより好ましい。 In the present invention, the combination of the basic pharmaceutically active ingredient and the acidic compound is not particularly limited and may be appropriately selected. For example, if the basic pharmaceutically active ingredient is ebastine or the like, an acidic organic compound such as an organic acid or an acidic amino acid is preferable as the acidic compound, and citric acid hydrate and / or L-aspartic acid is more preferable. For example, if the basic pharmaceutical active ingredient is famotidine or the like, an acidic amino acid, an acidic inorganic compound or the like is preferable as the acidic compound, and hydrochloric acid and / or L-aspartic acid is more preferable.
本発明のフィルム状製剤は、更に、フィルム基剤を含有することが好ましい。「フィルム基剤」とは、フィルム形成能を有し、フィルム状製剤におけるフィルムの母体を形成する材料である。本発明においては、フィルム基材として、製剤分野で一般的に使用されているものを使用できるが、不快な味を有しないものを使用することが好ましい。このようなフィルム基材を使用することにより、口腔内で速やかに溶解又は崩壊しても、不快な味を感じにくいフィルム状製剤を提供することができる。フィルム基材は、例えば、ゼラチン、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、グァーガム、プルラン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボキシビニルポリマー等が好ましい。これらは１種でもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等がフィルム基材として好適である。ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースは、共にフィルム形成能に優れ、形成されたフィルムは水溶性が高いため、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースをフィルム基材として含むことにより、本発明の効果をより十分に奏することができる。 The film-form preparation of the present invention preferably further contains a film base. The “film base” is a material having a film forming ability and forming a film base in a film-form preparation. In the present invention, as the film substrate, those generally used in the pharmaceutical field can be used, but those having no unpleasant taste are preferably used. By using such a film substrate, it is possible to provide a film-form preparation that does not feel an unpleasant taste even if it dissolves or disintegrates rapidly in the oral cavity. The film substrate is, for example, gelatin, pectin, alginic acid, sodium alginate, carrageenan, xanthan gum, guar gum, pullulan, hypromellose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carmellose, carmellose sodium, polyvinyl alcohol, povidone, carboxyvinyl polymer, etc. Is preferred. These may be used alone or in combination of two or more. Of these, hypromellose, hydroxypropylcellulose and the like are suitable as the film substrate. Hypromellose and hydroxypropylcellulose are both excellent in film-forming ability, and the formed film is highly water-soluble, so that the effects of the present invention are more fully achieved by including hypromellose and / or hydroxypropylcellulose as a film base material. be able to.
また、日本薬局方ではヒドロキシプロプルセルロースについては、「白色〜帯黄色の白色の粉末で、におい及び味はない」と記述されており、ヒプロメロースについては、「白色〜帯黄白色の粉末又は粒で、においはないか、又はわずかに特異なにおいがあり、味はない」と記述されているように、ヒドロキシプロピルセルロースヒプロメロースは何れも味がない。このため、口腔内で速やかに溶解又は崩壊しても、不快な味を感じにくいフィルム状製剤の製造に好適である。 In addition, the Japanese pharmacopoeia describes that hydroxypropylcellulose is “white to yellowish white powder with no odor and taste”, and hypromellose is “white to yellowish white powder or granules. No scent or slightly unique scent, no taste ", as described in" Hydroxypropylcellulose hypromellose has no taste. " For this reason, even if it dissolves or disintegrates rapidly in the oral cavity, it is suitable for the production of a film-form preparation that does not feel an unpleasant taste.
ヒプロメロースには、２９１０、２９０６、２２０８の置換度タイプがあるが、製剤分野で一般的に使用されているものを何れも使用することができる。例えば、置換度タイプ２９１０としては、信越化学工業社製、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６０ＳＨ−５０（粘度５０ｍＰａ・ｓ）、６０ＳＨ−４０００（粘度４０００ｍＰａ・ｓ）、６０ＳＨ−１００００（粘度１００００ｍＰａ・ｓ）；信越化学工業社製、ＴＣ−５Ｅ（粘度３．０ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｍ（粘度４．５ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｒ（粘度６．０ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（粘度１５．０ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。置換度タイプ２９０６としては、信越化学工業社製、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ６５ＳＨ−５０（粘度５０ｍＰａ・ｓ）、６５ＳＨ−４００（粘度４００ｍＰａ・ｓ）、６５ＳＨ−１５００（粘度１５００ｍＰａ・ｓ）、６５ＳＨ−４０００（粘度４０００ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。置換度タイプ２２０８としては、信越化学工業社製、ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＲ ９０ＳＨ−１００（粘度１００ｍＰａ・ｓ）、９０ＳＨ−４０００（粘度４０００ｍＰａ・ｓ）、９０ＳＨ−１５０００（粘度１５０００ｍＰａ・ｓ）、９０ＳＨ−１０００００（粘度１０００００ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。なお、粘度は、日本薬局方の規定する２０℃における２％水溶液の粘度であり、以下でも同様である。
Hypromellose has substitution types of 2910, 2906, and 2208, and any of those commonly used in the pharmaceutical field can be used. For example, as the substitution degree type 2910, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., METOLOSE 60SH-50 (viscosity 50 mPa · s), 60SH-4000 (viscosity 4000 mPa · s), 60SH-10000 (viscosity 10000 mPa · s); TC-5E (viscosity 3.0 mPa · s), TC-5M (viscosity 4.5 mPa · s), TC-5R (viscosity 6.0 mPa · s), TC-5S (viscosity 15.0 mPa · s), etc. (All are trade names). As the substitution degree type 2906, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., METOLOSE 65SH-50 (viscosity 50 mPa · s), 65SH-400 (viscosity 400 mPa · s), 65SH-1500 (viscosity 1500 mPa · s), 65SH-4000 (viscosity 4000 mPa · s). -S) etc. (all are brand names). As the substitution degree type 2208, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., METALOSE SR 90SH-100 (
ヒドロキシプロピルセルロースは、製剤分野で一般的に使用されているものを何れも使用することができる。例えば、日本曹達社製、ＨＰＣ−ＳＳＬ（粘度２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（粘度３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（粘度１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（粘度１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）等が挙げられる（いずれも商品名）。 As the hydroxypropyl cellulose, any of those generally used in the pharmaceutical field can be used. For example, Nippon Soda Co., Ltd., HPC-SSL (viscosity 2.0-2.9 mPa · s), HPC-SL (viscosity 3.0-5.9 mPa · s), HPC-L (viscosity 6.0-10. 0 mPa · s), HPC-M (viscosity 150 to 400 mPa · s), HPC-H (viscosity 1000 to 4000 mPa · s), etc. (all are trade names).
本発明のフィルム状製剤には、上記成分に加え、可塑剤、賦形剤、乳化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、香料、防腐剤等の医薬品に一般的に使用される添加剤を適量含有させることができる。一例を挙げると、可塑剤として、マクロゴール、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。賦形剤として、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、乳糖、果糖、ショ糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン等のデンプン類；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類；タルク、酸化チタン等が挙げられる。乳化剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。甘味剤として、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア抽出物、スクラロース、グリチルリチン酸二カリウム等が挙げられる。矯味剤として、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。着色剤として、食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。香料として、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油等が挙げられる。防腐剤として、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。これらの添加剤は単独で使用してもよく、２種以上を用いてもよい。 In the film-form preparation of the present invention, in addition to the above components, an appropriate amount of additives generally used in pharmaceuticals such as plasticizers, excipients, emulsifiers, sweeteners, corrigents, colorants, fragrances, preservatives, etc. It can be included. For example, macrogol, glycerin, propylene glycol and the like can be cited as plasticizers. As excipients, sugars such as mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, lactose, fructose, sucrose, glucose and trehalose; starches such as corn starch, potato starch and wheat starch; celluloses such as crystalline cellulose and powdered cellulose; Examples include talc and titanium oxide. Examples of the emulsifier include sodium lauryl sulfate, glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyethylene glycol fatty acid ester. Examples of the sweetening agent include aspartame, acesulfame potassium, saccharin, saccharin sodium, stevia extract, sucralose, dipotassium glycyrrhizinate and the like. Examples of the corrigent include tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and the like. Examples of the colorant include edible dyes, edible lake dyes, iron sesquioxide, and yellow iron sesquioxide. Examples of the fragrances include fennel oil, orange oil, chamomile oil, spearmint oil, cinnamon oil, clove oil, bergamot oil, eucalyptus oil, lavender oil, lemon oil, rose oil, roman chamomile oil and the like. Examples of the preservative include benzoic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate. These additives may be used alone or in combination of two or more.
本発明のフィルム状製剤に含まれる各成分の含有量は、塩基性の医薬有効成分の種類、酸性化合物の種類等に応じて適宜設定すればよい。例えば、塩基性の医薬有効成分は、通常、フィルム状製剤中の固形分量の合計に対して０．１〜７０質量％とすることが好ましく、１〜５０質量％とすることがより好ましい。 What is necessary is just to set suitably content of each component contained in the film-form preparation of this invention according to the kind of basic pharmaceutical active ingredient, the kind of acidic compound, etc. For example, the basic pharmaceutically active ingredient is usually preferably 0.1 to 70% by mass and more preferably 1 to 50% by mass with respect to the total solid content in the film-form preparation.
酸性化合物の含有量は、酸性化合物の種類や塩基性の医薬有効成分の配合量等に応じて適宜設定すればよいが、通常、フィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常０．０１〜５０質量％が好ましく、１〜３０質量％がより好ましい。例えば、クエン酸水和物等の有機酸を使用する場合、有機酸はフィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常約０.１〜３０質量％が好ましく、約０．５〜３０質量％がより好ましい。Ｌ−アスパラギン酸等の酸性アミノ酸を使用する場合、酸性アミノ酸はフィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常約１．５〜３０質量％が好ましく、約２〜３０質量％がより好ましい。塩酸等の無機酸を使用する場合、無機酸はフィルム状製剤中の固形分量の合計に対して通常約０．０１〜１０質量％が好ましい。また、２種以上の酸性化合物を用いる場合には、各化合物の含有量を上記の範囲内で適宜選択すればよい。 The content of the acidic compound may be appropriately set according to the kind of the acidic compound, the blending amount of the basic pharmaceutically active ingredient, etc., but is usually 0.01 with respect to the total solid content in the film-form preparation. -50 mass% is preferable and 1-30 mass% is more preferable. For example, when an organic acid such as citric acid hydrate is used, the organic acid is usually preferably about 0.1 to 30% by mass, preferably about 0.5 to 30% by mass with respect to the total solid content in the film-form preparation. % Is more preferable. When an acidic amino acid such as L-aspartic acid is used, the acidic amino acid is usually preferably about 1.5 to 30% by mass and more preferably about 2 to 30% by mass with respect to the total solid content in the film-form preparation. When an inorganic acid such as hydrochloric acid is used, the inorganic acid is usually preferably about 0.01 to 10% by mass with respect to the total solid content in the film-form preparation. Moreover, what is necessary is just to select suitably content of each compound within said range, when using 2 or more types of acidic compounds.
フィルム基材の使用量は、本発明の効果を奏することになる限り特に限定されず、例えば、経口投与用のフィルム状製剤に通常使用される範囲で用いることができる。 The usage-amount of a film base material is not specifically limited as long as the effect of this invention is produced, For example, it can use in the range normally used for the film-form preparation for oral administration.
本発明のフィルム状製剤は、単層フィルムであってもよく、複層からなる積層フィルムであってもよい。本発明のフィルム状製剤は、好ましくは単層である。複層からなる積層フィルムとする場合には、例えば、塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物を含有する層の片面又は両面に支持層を設けてもよい。また、塩基性の医薬有効成分を含有する層と酸性化合物を含有する層を別々に設けてもよく、さらに支持層を設けてもよい。支持層の成分は、本発明の効果を奏することになる限り特に限定されず、上述したフィルム基材等が好適である。 The film-form preparation of the present invention may be a single layer film or a laminated film composed of multiple layers. The film-form preparation of the present invention is preferably a monolayer. When it is set as the laminated film which consists of a multilayer, you may provide a support layer in the single side | surface or both surfaces of the layer containing a basic pharmaceutical active ingredient and an acidic compound, for example. Moreover, the layer containing a basic pharmaceutical active ingredient and the layer containing an acidic compound may be provided separately, and a support layer may be further provided. The component of the support layer is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, and the above-described film base material and the like are preferable.
本発明のフィルム状製剤の厚さは、本発明の効果を奏することになる限り特に限定されないが、通常、約１μｍ〜３０００μｍの範囲内で設定することが好ましい。例えば、ハンドリングのし易さ、製造効率等の点からは約１０μｍ〜１０００μｍとすることが好ましい。また、例えば、フィルム状製剤の口腔内での溶解性又は崩壊性をより向上させるためには、約５μｍ〜５００μｍとすることが好ましい。厚みを約１０μｍ〜５００μｍとすると、ハンドリングのし易さ、製造効率がより向上するとともに、フィルム状製剤の口腔内での溶解性又は崩壊性もより向上することから好ましい。 The thickness of the film-form preparation of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, but it is usually preferable to set the thickness within a range of about 1 μm to 3000 μm. For example, it is preferably about 10 μm to 1000 μm from the viewpoint of ease of handling, production efficiency, and the like. For example, in order to further improve the solubility or disintegration property of the film-form preparation in the oral cavity, the thickness is preferably about 5 μm to 500 μm. When the thickness is about 10 μm to 500 μm, it is preferable because the handling and production efficiency are further improved, and the solubility or disintegration property of the film preparation in the oral cavity is further improved.
本発明のフィルム状製剤は、口腔内速溶性であることが好ましい。口腔内速溶性であるとは、例えば、口腔内で約６０秒以内に溶解又は崩壊するものであることが好ましい。また、日本薬局方の一般試験法に記載の崩壊試験法により約３０秒以内に溶解又は崩壊することが好ましい。 The film-form preparation of the present invention is preferably rapidly soluble in the oral cavity. The fast solubility in the oral cavity is preferably one that dissolves or disintegrates within about 60 seconds in the oral cavity, for example. Moreover, it is preferable to dissolve or disintegrate within about 30 seconds by the disintegration test method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
本発明は、塩基性の医薬有効成分と共に酸性化合物を含有することにより、該医薬有効成分の溶出性を向上させたフィルム状製剤である。溶出性が向上されたとは、塩基性の医薬有効成分の溶出率が、通常、試験液として水９００ｍＬを用いる毎分５０ｒｐｍ回転のパドル法による溶出試験を行なった場合に、１０分後に５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上である。このように溶出性が向上されたことにより、該医薬有効成分が効率的に吸収され、薬効を速やかに発揮できることになる。 This invention is a film-form preparation which improved the elution property of this pharmaceutical active ingredient by containing an acidic compound with a basic pharmaceutical active ingredient. Improved dissolution means that the dissolution rate of a basic active pharmaceutical ingredient is usually 5% or more after 10 minutes when a dissolution test is performed by the paddle method rotating at 50 rpm per minute using 900 mL of water as a test solution. , Preferably 10% or more, more preferably 15% or more. Thus, by improving the dissolution property, the active pharmaceutical ingredient is efficiently absorbed, and the medicinal effect can be rapidly exhibited.
本発明においては、フィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨが、２．５〜６．５の範囲であることが好ましい。すなわちフィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨがこのような範囲となるように、各成分の配合量等を適宜選択することが好ましい。より好ましくは、フィルム状製剤の１ｗ／ｖ％水溶液のｐＨが、３〜６であり、さらに好ましくは４〜５である。 In the present invention, the pH of the 1 w / v% aqueous solution of the film-form preparation is preferably in the range of 2.5 to 6.5. That is, it is preferable to appropriately select the blending amounts of the respective components so that the pH of the 1 w / v% aqueous solution of the film-form preparation is in such a range. More preferably, the pH of the 1 w / v% aqueous solution of the film-form preparation is 3 to 6, and further preferably 4 to 5.
本発明のフィルム状製剤は、通常、例えば、塩基性の医薬有効成分及び酸性化合物、並びに所望によりフィルム基材を含む混合液を調製する混合液調製工程と、該混合液をベースフィルム上に流延する流延工程と、流延された混合液を乾燥させてフィルム化する乾燥工程とをこの順に行うことにより容易に製造される。本発明のフィルム状製剤の製造においては、さらに、乾燥工程により形成されたフィルム状製剤をベースフィルムから剥離する剥離工程と、得られるフィルム状製剤を所定のサイズにカットする切断工程とを行なってもよい。 The film-form preparation of the present invention usually comprises, for example, a mixed liquid preparation step of preparing a mixed liquid containing a basic pharmaceutically active ingredient and an acidic compound, and optionally a film base material, and the mixed liquid is allowed to flow on the base film. It is easily manufactured by performing a casting process for extending and a drying process for drying the cast mixed liquid to form a film in this order. In the production of the film-form preparation of the present invention, a peeling process for peeling the film-form preparation formed by the drying process from the base film and a cutting process for cutting the obtained film-form preparation into a predetermined size are further performed. Also good.
上記混合液調製工程では、エバスチン、ファモチジン等の塩基性の医薬有効成分、酸性化合物、及びフィルム基材、並びに添加剤の所定量を、水又は有機溶媒と混合又は撹拌して溶液又は懸濁液とし、脱泡処理して、混合液を調製する。有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のアルコールが使用される。 In the mixed solution preparation step, a basic pharmaceutically active ingredient such as ebastine and famotidine, an acidic compound, a film base material, and a predetermined amount of additives are mixed or stirred with water or an organic solvent to obtain a solution or suspension. And defoaming to prepare a mixed solution. As the organic solvent, alcohols such as ethanol and isopropanol are used.
流延工程では、平滑な平面にベースフィルムを固定し、調製された混合液をベースフィルム上に均一にコーティングする。ここで、ベースフィルムは、フィルム状製剤の原液である混合液をその上面に流延することにより、フィルムを成形する原型となる面を構成するフィルムであり、例えば、鏡面研磨したステンレス製のベルト；ドラム等の平滑な面上に固定された、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン等のプラスチックフィルム等を使用することができるが、特に限定されない。フィルム状製剤の厚さは、混合液の濃度、粘度、コーティング速度等に依存するため、所望の厚さとなるように適宜調整する。 In the casting process, the base film is fixed on a smooth plane, and the prepared mixed solution is uniformly coated on the base film. Here, the base film is a film constituting a surface that becomes a prototype for forming a film by casting a mixed solution, which is a stock solution of a film-form preparation, on the upper surface thereof, for example, a mirror-polished stainless steel belt A plastic film such as polyethylene terephthalate or polypropylene fixed on a smooth surface such as a drum can be used, but is not particularly limited. Since the thickness of the film-form preparation depends on the concentration, viscosity, coating speed and the like of the mixed solution, it is appropriately adjusted so as to have a desired thickness.
乾燥工程では、例えば、温度及び湿度が調整された空気の対流、遠赤外線の照射等によって、流延された溶液をベースフィルムごと乾燥させることにより、混合液がフィルム化され、フィルム状製剤を得ることができる。剥離工程及び切断工程を行なう場合、順番は特に限定されず、剥離工程を行なった後切断工程を行なってもよく、切断工程を行なった後剥離工程を行なってもよい。また、剥離工程を行なわずにフィルム状製剤を製造することもできる。例えば、ベースフィルムに貼着された状態でフィルム状製剤を保存し、服用時にベースフィルムからフィルム状製剤を剥離するタイプの製剤とすることもできる。本発明のフィルム状製剤には、このようなタイプのフィルム状製剤も包含される。 In the drying step, for example, the mixed solution is made into a film by drying the cast solution together with the base film by convection of air with adjusted temperature and humidity, irradiation with far infrared rays, etc., and a film-form preparation is obtained. be able to. When performing a peeling process and a cutting process, an order is not specifically limited, After performing a peeling process, you may perform a cutting process, You may perform a peeling process after performing a cutting process. Moreover, a film-form preparation can also be manufactured without performing a peeling process. For example, the film-form preparation can be stored in a state of being attached to the base film, and the film-form preparation can be peeled off from the base film at the time of taking. Such a film-form preparation is also included in the film-form preparation of the present invention.
本発明のフィルム状製剤は、経口投与用として好適である。本発明のフィルム状製剤は、口腔内水分で容易に溶解するものであるため水の飲用なしに服用することができるものであるが、所望により水と共に服用してもよい。フィルム状製剤の投与量等は、塩基性の医薬有効成分の種類等により適宜選択すればよい。 The film-form preparation of the present invention is suitable for oral administration. The film-form preparation of the present invention can be taken without drinking water because it dissolves easily with moisture in the oral cavity, but may be taken with water if desired. What is necessary is just to select the dosage etc. of a film-form preparation suitably according to the kind etc. of a basic pharmaceutical active ingredient.
本発明のフィルム状製剤は、口腔内で速やかに（約６０秒以内）溶解するため服用が容易であり、例えば、唾液量の少ない高齢者、病気、治療の副作用等により唾液が出にくい患者等が、水を飲用せずに服用しても口腔内で容易に溶解するものである。さらに、本発明のフィルム状製剤は、塩基性の医薬有効成分の溶出性が良好であることから、有効成分の作用が速やかに発現されるものである。したがって、本発明のフィルム状製剤は、錠剤、カプセル剤等の従来の経口製剤と同等の薬理効果を奏することができ、しかも水なしで容易に服用できることから、高齢者、病人、小児等にも安全に投与できるものである。 The film-form preparation of the present invention dissolves quickly (within about 60 seconds) in the oral cavity and is therefore easy to take. For example, elderly patients with a small amount of saliva, patients with difficulty in saliva due to illness, side effects of treatment, etc. However, even if it is taken without drinking water, it dissolves easily in the oral cavity. Furthermore, since the film-form preparation of the present invention has a good dissolution property of the basic pharmaceutically active ingredient, the action of the active ingredient is rapidly expressed. Therefore, the film-form preparation of the present invention can exhibit the same pharmacological effects as conventional oral preparations such as tablets and capsules, and can be easily taken without water. It can be safely administered.
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, these do not limit this invention at all.
製剤例１〜７においては、薬効成分として、エバスチン（ＤＫＳＨジャパン社製）を使用した。フィルム基剤としてヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）を使用した。添加剤として、グリセリン（花王社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）、Ｌ−メントール（長岡実業社製）、Ｄ−マンニトール（ロケットジャパン社製）、アスパルテーム（味の素社製）、ショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ社製）及びアセスルファムカリウム（キリン協和フーズ社製）を使用した。酸性化合物として、クエン酸水和物及びＬ−アスパラギン酸を用いた。 In Formulation Examples 1 to 7, Ebastine (manufactured by DKSH Japan) was used as a medicinal component. Hydroxypropyl cellulose (trade name HPC-L, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was used as the film base. As additives, glycerin (manufactured by Kao Corporation), low-substituted hydroxypropyl cellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), L-menthol (manufactured by Nagaoka Jitsugyo Co., Ltd.), D-mannitol (manufactured by Rocket Japan), aspartame (manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) ), Sucrose fatty acid ester (Mitsubishi Chemical Foods) and acesulfame potassium (Kirin Kyowa Foods) were used. Citric acid hydrate and L-aspartic acid were used as acidic compounds.
製剤例８〜１２においては、薬効成分として、ファモチジン（商品名ファモチジンＳ、陽進堂社製）を使用した。フィルム基剤としてヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）を使用した。添加剤として、ポビドン（ポリビニルピロリドンＫ−９０、ＢＡＳＦ社製）、マクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００、和光純薬社製）、ショ糖脂肪酸エステル（商品名Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ社製）、タウマチン（商品名ソーマチン、三栄源エフ・エフ・アイ社製）、及び酸化チタン（テイカ株式会社製）を使用した。酸性化合物として、塩酸及びＬ−アスパラギン酸を用いた。 In Formulation Examples 8 to 12, famotidine (trade name Famotidine S, manufactured by Yoshindo Co., Ltd.) was used as a medicinal ingredient. Hydroxypropyl cellulose (trade name HPC-L, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) was used as the film base. As additives, povidone (polyvinylpyrrolidone K-90, manufactured by BASF), Macrogol 400 (polyethylene glycol 400, manufactured by Wako Pure Chemical Industries), sucrose fatty acid ester (trade name S-1670, manufactured by Mitsubishi Chemical Foods), Taumatin (trade name Saumatine, manufactured by Saneigen FFI Co., Ltd.) and titanium oxide (produced by Teika Co., Ltd.) were used. Hydrochloric acid and L-aspartic acid were used as acidic compounds.
製剤例で得られた各製剤について、下記に示した試験法によって、物性評価及び安定性評価を実施した。 About each formulation obtained by the formulation example, physical property evaluation and stability evaluation were implemented by the test method shown below.
（１）物性評価（ｉ）（溶出性）
１）エバスチン含有製剤（製剤例１〜７の製剤）について：
評価は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に準じて行い（試験液：水、パドルの回転数：５０ｒｐｍ、経過時間：５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間及び１２０分間）、製剤からのエバスチンの溶出量と溶出率を求めた。
具体的には、製剤１個をとり、試験液に水９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法(パドル法)により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分及び１２０分後、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０．５℃に加温した水を正確に注意して補った。溶出液は孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過した。この液４ｍＬを正確に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）４ｍＬを正確に加えて、試料溶液とした。別に定量用エバスチン約１１ｍｇを精密に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）に溶かし、正確に１００ｍＬとした後、この液２ｍＬを正確に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）を加えて正確に２０ｍＬとした。この液４ｍＬを正確に量り、メタノール／塩酸混液（１０００：１）４ｍＬを正確に加えて、標準溶液とした。エバスチン溶出量は、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
(1) Physical property evaluation (i) (elution property)
1) About ebastine-containing preparations (preparations of preparation examples 1 to 7):
Evaluation is carried out using a dissolution tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) according to the dissolution test method method 2 (paddle method), which is a general test method of the Japanese Pharmacopoeia (test solution: water, paddle rotation speed: 50 rpm, elapsed time: 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 60 minutes and 120 minutes), the elution amount and dissolution rate of ebastine from the preparation were determined.
Specifically, one preparation was taken, and 900 mL of water was used as a test solution, and the test was performed at 50 revolutions per minute by the second dissolution test method (paddle method). After 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 60 minutes and 120 minutes from the start of the dissolution test, accurately take 10 mL of the eluate and immediately pay attention to the water heated to 37 ± 0.5 ° C. Made up. The eluate was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less. 4 mL of this solution was accurately weighed and 4 mL of a methanol / hydrochloric acid mixture (1000: 1) was accurately added to obtain a sample solution. Separately, about 11 mg of ebastine for quantification is accurately weighed and dissolved in a methanol / hydrochloric acid mixture (1000: 1) to make exactly 100 mL. Then, 2 mL of this liquid is accurately measured, and a methanol / hydrochloric acid mixture (1000: 1) is added. It was exactly 20 mL. 4 mL of this solution was accurately weighed, and 4 mL of a methanol / hydrochloric acid mixture (1000: 1) was accurately added to obtain a standard solution. The amount of ebastine elution was determined using liquid chromatography.
２）ファモチジン含有製剤（製剤例８〜１２）について：
評価は、溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方の一般試験法である溶出試験法第２法（パドル法）に準じて行い（試験液：水、パドルの回転数：５０ｒｐｍ、経過時間：５分間、１０分間、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間及び１２０分間）、製剤からのファモチジンの溶出量と溶出率を求めた。
具体的には、製剤１個をとり、試験液に水９００ｍＬを用い、溶出試験法第２法(パドル法)により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分及び１２０分後、溶出液１０ｍＬを正確にとり、直ちに３７±０．５℃に加温した水１０ｍＬを正確に注意して補った。溶出液は孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。別に定量用ファモチジン約１１ｍｇを精密に量り、メタノールを加えて溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に５０ｍＬとし，標準溶液とした。ファモチジン溶出量は、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
2) About the preparation containing famotidine (Formulation Examples 8 to 12):
Evaluation is carried out using a dissolution tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) according to the dissolution test method method 2 (paddle method), which is a general test method of the Japanese Pharmacopoeia (test solution: water, paddle rotation speed: 50 rpm, elapsed time: 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 60 minutes, and 120 minutes), and the amount and rate of dissolution of famotidine from the preparation were determined.
Specifically, one preparation was taken, and 900 mL of water was used as a test solution, and the test was performed at 50 revolutions per minute by the second dissolution test method (paddle method). After 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 60 minutes and 120 minutes from the start of dissolution test, accurately take 10 mL of the eluate and immediately pay attention to 10 mL of water heated to 37 ± 0.5 ° C. I made up for it. The eluate was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less to obtain a sample solution. Separately, about 11 mg of famotidine for quantification was accurately weighed and dissolved by adding methanol to make exactly 100 mL. 5 mL of this solution was accurately weighed and water was added to make exactly 50 mL, which was used as a standard solution. The amount of elution of famotidine was determined using liquid chromatography.
（２）物性評価（ｉｉ）（ｐＨ）
評価は、ｐＨ計を用いて、日本薬局方による一般試験法であるｐＨ測定法に従って、製剤の溶解液（１→１００）のｐＨを求めた。
(2) Physical property evaluation (ii) (pH)
For the evaluation, the pH of the solution of the preparation (1 → 100) was determined according to the pH measurement method, which is a general test method by the Japanese Pharmacopoeia, using a pH meter.
（３）安定性評価
評価は、個々にＳＰ包装（アルミ箔）した製剤を、恒温器（設定温度：６０℃）に４週間保存した後、製剤中のエバスチンの含量を液体クロマトグラフィーにより測定し、初期含量に対する残存率を求めた。内標準物質には、ジフェニルを用い、このメタノール溶液（１→１５００）を内標準溶液として用いた。
具体的には、製剤１個をとり、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液５ｍＬを正確に加えて１５分間超音波処理を行った。この液に内標準溶液５ｍＬを正確に加え、更にメタノール４０ｍＬを加えて１５分間超音波処理を行った。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。別に定量用エバスチン約１０ｍｇを精密に量り、内標準溶液５ｍＬ及び０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸試液５ｍＬを正確に加え、更にメタノールを加えて５０ｍＬとし，標準溶液とした。エバスチン含量は、液体クロマトグラフィーを用いて求めた。
(3) Stability evaluation Evaluation was conducted by storing each SP-wrapped (aluminum foil) preparation in an incubator (set temperature: 60 ° C.) for 4 weeks, and then measuring the content of ebastine in the preparation by liquid chromatography. The residual rate relative to the initial content was determined. Diphenyl was used as the internal standard substance, and this methanol solution (1 → 1500) was used as the internal standard solution.
Specifically, one preparation was taken, and 5 mL of 0.1 mol / L hydrochloric acid test solution was accurately added and sonicated for 15 minutes. To this solution, 5 mL of the internal standard solution was accurately added, 40 mL of methanol was further added, and sonication was performed for 15 minutes. This liquid was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and the filtrate was used as a sample solution. Separately, about 10 mg of ebastine for quantification was accurately weighed, 5 mL of internal standard solution and 5 mL of 0.1 mol / L hydrochloric acid test solution were accurately added, and methanol was further added to make 50 mL, which was used as a standard solution. The ebastine content was determined using liquid chromatography.
上記試験（１）及び（３）に関する定量条件は以下のとおりである。
１）エバスチンに関する試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物７．８ｇを水９００ｍＬに溶かし，薄めたリン酸（１→５）を加えてｐＨ３．０に調製した後、水を加えて１０００ｍＬとした。この液３７５ｍＬにアセトニトリル６２５ｍＬを加えた後にラウリル硫酸ナトリウム０．７２ｇを溶かしたものを移動相として使用した。
流量：エバスチンの保持時間が約８分になるように調整した。
The quantitative conditions for the tests (1) and (3) are as follows.
1) Test conditions for ebastine:
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 254 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 3.0 mm and a length of 15 cm was filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: After dissolving 7.8 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate in 900 mL of water and adding diluted phosphoric acid (1 → 5) to adjust to pH 3.0, Water was added to make 1000 mL. A solution obtained by adding 625 mL of acetonitrile to 375 mL of this solution and dissolving 0.72 g of sodium lauryl sulfate was used as a mobile phase.
Flow rate: The ebastine retention time was adjusted to about 8 minutes.
２）ファモチジンに関する試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム２ｇを水９００ｍＬに溶かし、酢酸（１００）を加えてｐＨ３．０に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとした。この液にアセトニトリル２４０ｍＬ及びメタノール４０ｍＬを加えたものを移動相として使用した。
流量：ファモチジンの保持時間が約５分になるように調整した。
2) Test conditions for famotidine:
Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength: 254 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 3.0 mm and a length of 15 cm was filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: 2 g of sodium 1-heptanesulfonate was dissolved in 900 mL of water, adjusted to pH 3.0 with acetic acid (100), and then added to 1000 mL with water. A solution obtained by adding 240 mL of acetonitrile and 40 mL of methanol to this solution was used as a mobile phase.
Flow rate: Adjusted so that the retention time of famotidine was about 5 minutes.
製剤例１
製剤の調製は、表１に示すエバスチン及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムを形成させた後、形成させたフィルムをベースフィルム上から剥離させ、剥離させたフィルムを、フィルム状製剤の１枚当たりの大きさが約１５ｍｍ×２０ｍｍ、質量が約３５ｍｇとなるように切断した。フィルム状製剤の１枚当たりの厚さは、約１００μｍとなるように調整した。本製剤の処方を、表１に示す。
Formulation Example 1
Preparation of the formulation prepared the liquid mixture which melt | dissolved or disperse | distributed the ebastine and base shown in Table 1 in absolute ethanol or purified water, Then, this liquid mixture was apply | coated on the base film (polyethylene terephthalate film). After the applied mixed liquid is dried to form a film, the formed film is peeled off from the base film, and the peeled film has a size of about 15 mm × 20 mm per film-form preparation, It cut | disconnected so that mass might become about 35 mg. The thickness of one film-form preparation was adjusted to be about 100 μm. Table 1 shows the formulation of this preparation.
製剤例２
製剤の調製は、表１に示すエバスチン、酸性化合物及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムに形成させた後、製剤例１と同様にしてフィルム状製剤を製造した。本製剤の処方を、表１に示す。
Formulation Example 2
The preparation was prepared by preparing a mixed solution in which ebastine, acidic compound and base shown in Table 1 were dissolved or dispersed in absolute ethanol or purified water, and then the mixed solution was applied on a base film (polyethylene terephthalate film). . After the applied mixed solution was dried to form a film, a film-form preparation was produced in the same manner as in Preparation Example 1. Table 1 shows the formulation of this preparation.
製剤例３〜７
エバスチン及び他の成分の配合量を表１〜３に示すようにした以外は、製剤例１〜２と同様の方法によりフィルム状製剤を製造した。表１〜５中のｐＨ以外の数値は、固形分量(質量部)を表し、表１〜３中の合計は、固形分量の合計（質量部）を表す。
Formulation Examples 3-7
A film-form preparation was produced by the same method as in Preparation Examples 1 and 2 except that the compounding amounts of Ebastine and other components were as shown in Tables 1 to 3. Numerical values other than pH in Tables 1 to 5 represent the solid content (parts by mass), and the totals in Tables 1 to 3 represent the total solids (parts by mass).
表１〜２で示す製剤例１〜７の各製剤について、上記（１）〜（３）の試験を行なった。表３〜４及び図１〜２に、溶出試験の結果を示す。表３〜４中の数値は、試験前の製剤に含まれたエバスチン質量を１００とした場合の溶出率（％）である。図１〜２において、横軸は、溶出試験開始（０分）からの時間であり、縦軸は、エバスチンの溶出率である。
別に、エバスチンを含有する市販の内服固形剤である、エバステル錠（商品名、大日本住友製薬社製）、及び口腔内速崩壊錠であるエバステルＯＤ錠（商品名、大日本住友製薬社製）についても、前記の方法でエバスチンの溶出性を確認した（参考例１：エバステル錠、参考例２：エバステルＯＤ錠）。参考例１及び参考例２の製剤を用いた溶出試験の結果を、表４及び図３に示す。その結果、本発明のフィルム状製剤の溶出性は、いずれも、これらの市販製剤を上回っており、充分な溶出性があることが確認された（表４及び図３）。
About each formulation of the formulation examples 1-7 shown in Tables 1-2, the test of said (1)-(3) was done. Tables 3 to 4 and FIGS. 1 and 2 show the results of the dissolution test. The numerical values in Tables 3 to 4 are dissolution rates (%) when the mass of ebastine contained in the preparation before the test is 100. 1-2, the horizontal axis is the time from the start of the dissolution test (0 minutes), and the vertical axis is the dissolution rate of ebastine.
Separately, Ebastel Tablets (trade name, manufactured by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.), which is a commercially available solid agent containing ebastine, and Ebastel OD Tablets (trade name, manufactured by Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.) which are rapidly disintegrating in the oral cavity. In addition, ebastine dissolution was confirmed by the above method (Reference Example 1: Ebastel Tablets, Reference Example 2: Ebastel OD Tablets). The results of dissolution tests using the preparations of Reference Example 1 and Reference Example 2 are shown in Table 4 and FIG. As a result, the dissolution properties of the film-form preparations of the present invention were all superior to those of the commercially available preparations, and it was confirmed that there was sufficient dissolution properties (Table 4 and FIG. 3).
製剤例１〜７で製造した製剤における、酸性化合物の配合量に対する製剤中のエバスチンの残存率(％)を、表５及び図４に示す。図４において、三角（▲）は、酸性化合物としてクエン酸水和物を使用した場合であり、四角（■）は、Ｌ−アスパラギン酸を使用した場合である。 Table 5 and FIG. 4 show the residual ratio (%) of ebastine in the preparation with respect to the compounding amount of the acidic compound in the preparations prepared in Preparation Examples 1 to 7. In FIG. 4, the triangle (▲) is when citric acid hydrate is used as the acidic compound, and the square (■) is when L-aspartic acid is used.
製剤例１〜７の各製剤について、前記に示した試験法に基づき、安定性評価及び物性評価を実施したところ、酸性化合物を配合することにより、塩基性の医薬有効成分であるエバスチンの溶出性が質量依存的に向上した。すなわち酸性化合物は、質量依存的に塩基性の医薬有効成分の溶出性を向上させた。更に、製剤例２〜７の製剤の全てにおいて、初めのサンプリング時点（５分間）で溶出が確認された。また、安定性評価に関しては、すべての製剤例の製剤において、フィルム状製剤中のエバスチン含量の９０％以上の残存率が認められた。 About each formulation of formulation example 1-7, when stability evaluation and physical-property evaluation were implemented based on the test method shown above, the elution property of ebastine which is a basic pharmaceutical active ingredient is mix | blended by mix | blending an acidic compound. Improved in a mass-dependent manner. That is, the acidic compound improved the dissolution property of the basic pharmaceutical active ingredient in a mass-dependent manner. Furthermore, in all of the preparations of Preparation Examples 2 to 7, elution was confirmed at the first sampling time (5 minutes). Regarding the stability evaluation, in the preparations of all preparation examples, a residual ratio of 90% or more of the ebastine content in the film-form preparation was observed.
製剤例８
製剤の調製は、表６に示すファモチジン及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムを形成させた後、形成させたフィルムをベースフィルム上から剥離させ、剥離させたフィルムを、フィルム状製剤の１枚当たりの大きさが約１５ｍｍ×２０ｍｍ、質量が約３５ｍｇとなるように切断した。フィルム状製剤の１枚当たりの厚さは、約１００μｍとなるように調整した。本製剤の処方を、表６に示す。
Formulation Example 8
Preparation of the formulation prepared the liquid mixture which melt | dissolved or disperse | distributed the famotidine and base shown in Table 6 in absolute ethanol or purified water, Then, this liquid mixture was apply | coated on the base film (polyethylene terephthalate film). After the applied mixed liquid is dried to form a film, the formed film is peeled off from the base film, and the peeled film has a size of about 15 mm × 20 mm per film-form preparation, It cut | disconnected so that mass might become about 35 mg. The thickness of one film-form preparation was adjusted to be about 100 μm. Table 6 shows the formulation of this preparation.
製剤例９〜１２
製剤の調製は、表６に示すファモチジン、酸性化合物及び基剤を無水エタノール又は精製水に溶解又は分散させた混合液を調製し、次いで該混合液をベースフィルム（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に塗布した。塗布された混合液を乾燥させてフィルムに形成させた後、製剤例８と同様にしてフィルム状製剤を製造した。本製剤の処方を、表６に示す。
表６中のｐＨ以外の数値は、固形分量（質量部）を表す。
Formulation Examples 9-12
For preparation of the preparation, a mixed solution in which famotidine, acidic compound and base shown in Table 6 were dissolved or dispersed in absolute ethanol or purified water was prepared, and then the mixed solution was applied on a base film (polyethylene terephthalate film). . After the applied mixed solution was dried to form a film, a film-form preparation was produced in the same manner as in Preparation Example 8. Table 6 shows the formulation of this preparation.
Numerical values other than pH in Table 6 represent solid content (parts by mass).
表６で示す製剤例８〜１２の各製剤について、上記（１）〜（２）の試験を行なった。製剤の溶解液（１→１００）のｐＨを、表６に示す。表７及び図５に、溶出試験の結果を示す。表７中の数値は、試験前の製剤に含まれたファモチジン質量を１００とした場合の溶出率（％）である。図５において、横軸は、溶出試験開始（０分）からの時間であり、縦軸は、ファモチジンの溶出率である。図５中、●は製剤例８、▲は製剤例９、■は製剤例１０、○は製剤例１１、△は製剤例１２の各製剤である。 The above tests (1) to (2) were performed for each of the preparations of Preparation Examples 8 to 12 shown in Table 6. Table 6 shows the pH of the solution of the preparation (1 → 100). Table 7 and FIG. 5 show the results of the dissolution test. The numerical values in Table 7 are dissolution rates (%) when the mass of famotidine contained in the preparation before the test is 100. In FIG. 5, the horizontal axis represents the time from the start of the dissolution test (0 minutes), and the vertical axis represents the famotidine dissolution rate. In FIG. 5, ● is Formulation Example 8, ▲ is Formulation Example 9, ■ is Formulation Example 10, ○ is Formulation Example 11, and Δ is Formulation Example 12.
製剤例８〜１２の各製剤について、前記に示した試験法に基づき、物性評価を実施したところ、酸性化合物を配合することにより、塩基性の医薬有効成分であるファモチジンの溶出性が向上した。すなわち酸性化合物は、塩基性の医薬有効成分の溶出性を向上させた。より詳細には、製剤例９〜１２の製剤の全てにおいて、初めのサンプリング時点（５分間）で約９０％を越える溶出が確認され、１０分の時点では、ほぼ１００％の溶出が認められた。他方、酸性化合物を配合しない製剤例８では、５分の時点での溶出は約５５％に留まり、１０分の時点でも約８０％に過ぎなかった。 About each formulation of the formulation examples 8-12, when physical-property evaluation was implemented based on the test method shown above, the dissolution property of the famotidine which is a basic pharmaceutical active ingredient improved by mix | blending an acidic compound. That is, the acidic compound improved the dissolution property of the basic pharmaceutically active ingredient. More specifically, in all of the preparations of Formulation Examples 9 to 12, elution exceeding about 90% was confirmed at the first sampling time (5 minutes), and almost 100% elution was observed at the time of 10 minutes. . On the other hand, in Formulation Example 8 in which no acidic compound was blended, elution at 5 minutes remained at about 55%, and only about 80% at 10 minutes.
本発明は、医療分野等において有用である。 The present invention is useful in the medical field and the like.
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