WO2018124658A1 - 인공 장 및 그 제조 방법 - Google Patents

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WO2018124658A1
WO2018124658A1 PCT/KR2017/015367 KR2017015367W WO2018124658A1 WO 2018124658 A1 WO2018124658 A1 WO 2018124658A1 KR 2017015367 W KR2017015367 W KR 2017015367W WO 2018124658 A1 WO2018124658 A1 WO 2018124658A1
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cell
cell layer
polymer layer
polymer
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PCT/KR2017/015367
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이준희
김푸름
손미영
김장환
정초록
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한국기계연구원
한국생명공학연구원
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Publication date
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    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
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    • A61F2230/00—Geometry of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2230/0063—Three-dimensional shapes
    • A61F2230/0069—Three-dimensional shapes cylindrical

Definitions

  • the present invention relates to an artificial field and a method for manufacturing the same, and to an artificial field and a method for producing the same, which is suitable for living bodies, can be combined with the field well, and has excellent structural rigidity.
  • Artificial intestines are artificial substitutes for the small intestine and large intestine and refer to the intestines made artificially using synthetic or biopolymers.
  • the suture should be easy to suture in order to suture the intestine in the body, as well as adequate flexibility, and must have a certain level of durability.
  • the artificial intestine has to exist in the body for a long time, so it has to have a low toxic and immune response, and have structural rigidity and durability to prevent warping, bending and bursting.
  • the artificial intestine formed of the above-described PMMA, PDMS, agarose, PLGA / Porogen, etc. when attracted to the body, not only makes foreign substances attracted to the body, but also feels heterogeneity, and its tissue compatibility is not perfect, so the infection or inflammatory response There is a disadvantage in that it is difficult to use different types of cells.
  • artificial intestines can be formed by using autologous muscle layer cells, meninges cells and mesenteric cells obtained from biopsy specimens of skin and veins of patients.
  • One aspect of the present invention is to provide an artificial intestine excellent in durability and structural method to improve the structural rigidity so that the tissue is less toxic and immune response is suitable for living body, so as not to be twisted, bent or burst.
  • Artificial field according to an embodiment of the present invention, a plurality of cell layers formed in a tubular form of the membrane and arranged to surround the outside sequentially; And a polymer layer formed inside at least one of the cell layers and having a plurality of pores; It includes.
  • the cell layer comprises a first cell layer, and a second cell layer formed to surround the outside of the first cell layer, wherein the polymer layer comprises: a first polymer layer formed inside the first cell layer, and the first cell layer; At least one of a second polymer layer, formed between the second cell layer.
  • the first cell layer is the vesicle membrane cell layer, which may be formed by spraying the vesicle membrane solution, which is a solution of cultured vesicle membrane cells and gel.
  • the second cell layer is a muscle layer cell layer, and may be formed by spraying a muscle layer cell solution, which is a solution in which cultured muscle layer cells and a gel are mixed.
  • the third cell layer is a mesenteric cell layer, and may be formed by spraying a membrane cell solution, which is a solution in which cultured membrane cells and a gel are mixed.
  • the polymer layer may be formed between the second cell layer and the third cell layer, and may further include a third polymer layer having a plurality of pores.
  • the polymer layer has a linear structure formed in a straight line or curve along the longitudinal direction and arranged spaced apart along the circumferential direction; Spiral structure; A ring-shaped structure formed in a ring shape and spaced apart along the longitudinal direction; And a mesh structure formed in a lattice shape. Any one or two or more selected of them may be formed in a combined form.
  • the polymer layer includes a first layer and a second layer formed to surround the outside of the first layer, wherein the first layer and the second layer each include the linear structure, the helical structure, the ring-shaped structure, And it may be made of any one selected from the mesh-like structure.
  • the raw material through the injection portion including the receiving portion containing the raw material of each cell layer and polymer layer on the upper side of the tube or rod-shaped collector formed to be rotatable about the central axis while sequentially spraying to the collecting part, the cell layer and the polymer layer are formed through the rotation of the collecting part and the relative movement of the collecting part and the spraying part.
  • the polymer layer, the linear structure is formed in a straight line or curve along the longitudinal direction of the collecting portion and arranged spaced apart in the circumferential direction; Spiral structure; A ring-shaped structure formed in a ring shape and spaced apart along the longitudinal direction; And a mesh structure formed in a lattice shape. Any one or two or more of the selected may be prepared to form a combined form.
  • Raw material of the cell layer and the polymer layer contained in each of the receiving portion may be adjusted to a set temperature and then spray the solution to the collection unit to form each cell layer and the polymer layer.
  • the accommodating part containing the raw material of the polymer layer is heated to a temperature above which the raw material of the polymer layer can be melted to maintain a temperature, and the accommodating parts containing the raw material of each cell layer may be maintained at a temperature of ⁇ 4 ° C. to 40 ° C. have.
  • Artificial intestine and its manufacturing method according to an embodiment of the present invention is less toxic and immune response is suitable for the living body and has the advantage of excellent structural rigidity is improved so as not to be twisted, broken or burst.
  • FIG 1 to 6 are cross-sectional and partial cutaway perspective views showing an artificial field according to the first embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 and 8 are a cross-sectional view and a partially cut perspective view showing an artificial field according to a second embodiment of the present invention.
  • 9 and 10 are a cross-sectional view and a partially cut perspective view showing an artificial field according to a third embodiment of the present invention.
  • 11 to 14 are a perspective view and a plan view showing a polymer layer, a two-layer structure and a linear structure, a ring structure, a spiral structure, and a mesh structure according to the present invention.
  • FIG. 15 is a perspective view showing an embodiment of the artificial field manufacturing apparatus according to the present invention.
  • the tubular form of the membrane form a plurality of cell layers arranged to surround the outside sequentially; And a polymer layer formed inside at least one of the cell layers and having a plurality of pores.
  • the plurality of cell layers are formed to be similar to the cell layers of the actual intestinal tract so that they are biocompatible and the polymer layer provides structural rigidity.
  • FIG 1 to 6 are cross-sectional and partial cutaway perspective views showing an artificial field according to the first embodiment of the present invention.
  • the artificial field 1000 according to the first embodiment of the present invention, the first cell layer 100 formed in a tubular membrane form; A second cell layer formed on the outer side of the first cell layer 100 to surround the first cell layer 100 and formed in a tubular shape in the form of a membrane; And formed at one or more positions of the inside of the first cell layer 100 and between the first cell layer 100 and the second cell layer 200 and coupled to one or more of the cell layers 100 and 200.
  • the first cell layer 100 may be formed in a tubular shape in the form of a membrane, and may be formed in a cylindrical tube such as an intestinal inner wall surrounding the intestinal lumen.
  • the first cell layer 100 is preferably formed in a cylindrical shape, but is not limited to the cylindrical shape may be formed in various shapes. That is, the first cell layer 100 may be formed of a tube of which both ends are open and the circumferential surface is blocked.
  • the first cell layer 100 may be formed of a material suitable for living beings having low toxicity and immune response to the corresponding intestinal tissue.
  • the second cell layer 200 may be formed in a tubular shape of a membrane and may be formed in a cylindrical tube. At this time, the second cell layer 200 is also preferably formed in a cylindrical shape, but is not limited to the cylindrical shape may be formed in various shapes. That is, the second cell layer 200 may be formed of a tube of which both ends are open and the circumferential surface is blocked, and may be formed to surround the outside of the first cell layer 100. In addition, the second cell layer 200 may be formed of a material suitable for a living body having low toxicity and immune response to the corresponding intestinal tissue.
  • the polymer layer 400 may be formed in a tubular shape having a plurality of pores 400a penetrating the inner and outer sides.
  • the polymer layer 400 may be formed at one or more positions inside the first cell layer 100, and between the first cell layer 100 and the second cell layer 200, and at least one of the cell layers 100 and 200. Can be coupled to. That is, as shown in FIGS. 1 and 2, the first polymer layer 401 is formed on the innermost side, and the first cell layer 100 and the second cell layer 200 are sequentially disposed outside of each other to form respective layers. Can be. Alternatively, as shown in FIGS.
  • the first cell layer 100 may be formed at the innermost side, and the second polymer layer 402 and the second cell layer 200 may be disposed in turn, and the respective layers may be combined.
  • the first polymer layer 401 is formed on the innermost side, and the first cell layer 100, the second polymer layer 402, and the second cell layer 200 are sequentially disposed outside thereof. Formed so that the layers can be combined.
  • the void 400a may be formed in various forms so that the polymer layer 400 may have elasticity while maintaining structural rigidity.
  • the first cell layer 100 and the second cell layer 200 may each play a role corresponding to the intestinal mucosa and muscle layer cells, respectively, and may be combined with the corresponding intestinal tissue to serve as an artificial intestine.
  • elasticity and structural rigidity may be maintained by the polymer layer 400 in which the voids 400a are formed.
  • the artificial intestine of the present invention has an advantage of excellent durability due to its low toxicity and immune response, which is suitable for living bodies, and its structural rigidity is improved so as not to be twisted, broken or broken.
  • the first cell layer 100 may be formed by spraying the urethral membrane cell solution, which is a mixed solution of cultured urethral membrane cells and gel.
  • the first cell layer 100 may be formed by spraying the solution of the intestinal membrane cell mixed with the intestinal membrane cell and gel cultured to resemble the intestinal cell layer of the intestine. have.
  • the first cell layer 100 may be formed by spraying or applying the gut membrane cell solution to a round bar or pipe-shaped collection part, and the first cell layer 100 may be formed in a tubular shape in a membrane, and the collection part is immersed in the gut membrane cell solution.
  • the first cell layer 100 may be formed by removing and coating the mesenteric cell solution on the collection unit. That is, the first cell layer 100 may be formed as the urinary membrane cell layer using the cultured urinary membrane cell solution mixed with the gel.
  • Caco-2 cells may be used as mesangial cells.
  • the second cell layer 200 may be a muscle layer cell layer, and may be formed by spraying a muscle layer cell solution, which is a solution in which cultured muscle layer cells and a gel are mixed.
  • the second cell layer 200 is formed by spraying the muscle layer cell solution mixed with the muscle layer cells and the gel cultured to be similar to the muscle layer cells existing outside the gut membrane cells of the intestine.
  • the second cell layer 200 may be formed in a tubular shape in the form of a membrane by spraying or applying a muscle layer cell solution to the outside of the polymer layer 400 formed on the outside of the first cell layer 100, the first cell layer 100.
  • the polymer layer 400 is formed on the outside of the polymer layer 400, it is soaked and taken out of the muscle layer cell solution so that the muscle layer cell solution is coated on the outside of the polymer layer 400 so that the second cell layer 200 may be formed.
  • the muscle layer cell solution on the outer side of the first cell layer 100 may be formed in a tubular form of a membrane, in the state in which the first cell layer 100 is formed, soaked in the muscle layer cell solution to take out the first cell layer 100 Muscle layer cell solution is coated on the outside of the) may be formed so that the second cell layer 200.
  • Myo-fibroblasts cells may be used as the muscle layer cells.
  • the second cell layer 200 may be formed as the muscle layer cell layer by using the cultured muscle layer cell solution and the mixed muscle layer cell solution.
  • FIG. 7 and 8 are a cross-sectional view and a partially cut perspective view showing an artificial field according to a second embodiment of the present invention.
  • the artificial field 1000 according to the second embodiment of the present invention is formed outside the second cell layer 200 to surround the second cell layer 200. It may further comprise a third cell layer 300 formed in a tubular membrane form.
  • the third cell layer 300 may be further formed on the outside of the second cell layer 200 to surround the second cell layer 200, and the third cell layer 300 may be formed in a tubular shape in the form of a membrane.
  • the third cell layer 300 may be formed in a cylindrical tube, and the third cell layer 300 may be formed in a cylindrical shape, but may be formed in various shapes without being limited to the cylindrical shape. That is, the third cell layer 300 is formed as a tube of a shape in which both ends are open and the circumferential surface is blocked to surround the outside of the second cell layer 200, and the third cell layer on the outer circumferential surface of the second cell layer 200. An inner circumferential surface of 300 may be coupled.
  • the third cell layer 300 may be formed of a material suitable for living beings having low toxicity and immune response to the corresponding intestinal tissue.
  • the polymer layer 400 may be further formed on the outside of the third cell layer 300.
  • the third cell layer 300 may be a mesenteric cell layer, and may be formed by injecting a membrane cell solution, which is a solution in which cultured membrane cells and a gel are mixed.
  • the third cell layer 300 may be formed by spraying the membrane cell solution mixed with the intestinal membrane cells and gels cultured to be similar to the membranes existing outside the muscle layer cells of the intestine. have.
  • the third cell layer 300 may be formed in a tubular form in the form of a membrane by spraying or applying a membrane cell solution on the outside of the second cell layer 200, the first cell layer 100, the polymer layer 400 and the first
  • the second cell layer 200 may be immersed in and taken out of the membrane cell solution so that the third cell layer 300 is formed by coating the membrane cell solution on the outside of the second cell layer 200.
  • the third cell layer 300 may be formed as the membrane cell layer by using the culture of the membrane cell membrane and the cultured membrane cell membrane.
  • the membrane cell solution may be sprayed by mixing collagen material in addition to the cultured membrane cells and gels to form a third cell layer 300.
  • the solution for forming the cell layer refers to a mixture of the cultured cells and gel (gel) for each cell layer.
  • the gel may be a variety of substances that add viscosity to inject cultured cells or for binding between the injected cells.
  • a hydrogel having a majority of solution components is recommended, but various gels are not limited thereto. Types of materials can be used.
  • 9 and 10 are a cross-sectional view and a partially cut perspective view showing an artificial field according to a third embodiment of the present invention.
  • the artificial field 1000 is formed between the second cell layer 200 and the third cell layer 300 to form the second cell layer. It is formed to surround the 200, and may include a polymer layer 400 is formed a plurality of voids (400a).
  • the polymer layer 400 is further formed between the second cell layer 200 and the third cell layer 300, and the polymer layer 400 is interposed between the second cell layer 200 and the third cell layer 300. It is formed as. That is, the polymer layer 400 is further formed to surround the second cell layer 200 on the outside of the second cell layer 200 so that the inside of the polymer layer 400 is coupled to the outside of the second cell layer 200 and the polymer The third cell layer 300 may be formed to surround the polymer layer 400 on the outside of the layer 400 so that the inside of the third cell layer 300 may be coupled to the outside of the polymer layer 400. At this time, the polymer layer 400 formed between the first cell layer 100 and the second cell layer 200 becomes the second polymer layer 402, and between the second cell layer 200 and the third cell layer 300.
  • the polymer layer 400 formed may be the third polymer layer 402.
  • the first cell layer 100, the second polymer layer 402, the second cell layer 200, the third polymer layer 403, and the third cell layer 300 may be sequentially formed radially outward. have.
  • the polymer layer 400 may be further formed on the outside of the third cell layer 300.
  • the second polymer layer 402 may be formed and the first polymer layer 401 and the third polymer layer 403 may be formed in the form of the first polymer layer 401 and the second polymer.
  • the layer 402 and the third polymer layer 403 may both be formed.
  • the second cell layer 200 may be directly bonded to the first cell layer 100.
  • the cell layer 200 may be in the form of being directly coupled to the third cell layer 300.
  • 11 to 14 are a perspective view and a plan view showing a one-layer, two-layer structure and linear structure, a ring structure, a spiral structure, a mesh structure of the polymer layer according to the present invention.
  • the polymer layer 400 has a linear structure formed in a straight line or curve along the longitudinal direction and arranged spaced apart along the circumferential direction; Spiral structure; A ring-shaped structure formed in a ring shape and spaced apart along the longitudinal direction; And a mesh structure formed in a lattice shape. Any one or two or more selected of them may be formed in a combined form.
  • the polymer layer 400 is formed in a tubular shape having a plurality of pores 400a, and as shown, a linear structure, a spiral structure, a ring structure, a mesh structure, and the like, such that the pores 400a can be formed in various forms. It may be formed as, and may be formed in a combination of two or more of the above-described form. Thus, the structural rigidity is improved by the polymer layer 400, so that the artificial field may not be easily twisted, folded, or broken, and the first cell layer 100, the second cell layer 200, and the polymer layer 400 are interposed therebetween.
  • the third cell layers 300 may be easily and firmly coupled to each other.
  • the polymer layer 400 may be formed in various forms in addition to the above structure.
  • the polymer layer 400 may be formed in a two-layer structure. That is, as shown, a linear structure, a spiral structure, a ring structure, a mesh type, and the like may be formed in a multilayer structure in which two layers are stacked, and a combination of two or more structures may be formed in a layer stacked in two layers. .
  • the polymer layer 400 may include a first layer 410; And a second layer 420 formed to surround the outside of the first layer 410. It may be made, including.
  • a linear structure and a ring-shaped structure or a linear structure and a spiral structure are formed in two layers, and the polymer layer 400 is formed in two layers by combining two or more structures.
  • the effect of improving the pressure resistance acting in the radial direction, the bending stiffness acting in the direction perpendicular to the longitudinal direction, and the rigidity against distortion can be obtained.
  • the first layer 410 and the second layer 420 is formed in a structure opposite to the above-described form, a ring-like structure or a spiral structure is formed on the first layer 410, the second layer in a linear structure thereon 420 may be formed.
  • the linear structure may be replaced with a mesh-like structure as shown in FIG. 14.
  • the polymer layer may be formed in a two-layer structure, and may be variously modified, such as a fiber bundle form or a mesh-like structure in which two layers are stacked without any distinction of layers.
  • the polymer layer 400 may be manufactured using the artificial field manufacturing apparatus 1 as shown in FIG. 15.
  • the artificial field manufacturing apparatus 1 may include a spraying unit 10, a heating unit 13, a collecting unit 20, a spraying position adjusting unit 30, and a collecting position adjusting unit 40.
  • the polymer solution may be supplied from the receiving portion 11 of the injection portion 10 to be injected through the nozzle portion 12, and the receiving portion 11 is heated by the heating portion 13 to accommodate the receiving portion.
  • the polymer stored therein can be melted and the housing portion 11 can be maintained at an appropriate temperature.
  • the polymer in the solid state when the polymer in the solid state is put into the accommodating part 11 and then heated using the heating part 13, the polymer in the solid state may be melted to become a liquid polymer, and the polymer solution may be brought to an appropriate temperature. It can be maintained to spray the polymer solution through the nozzle unit 12.
  • the collection unit 20 may be provided at a lower portion of the injection unit 10 to collect the polymer solution injected through the nozzle unit 12 of the injection unit 10, and may be provided on the outer circumferential surface of the collection unit 20. In the state in which the cell layer 100 is formed, the polymer solution may be sprayed through the nozzle unit 12 so that the polymer layer 400 may be formed on the outer side of the first cell layer 100.
  • the injection position control unit 30 may move the injection unit 10 or the collection unit 20 in the x, y, z direction to adjust the injection position of the polymer solution to be injected.
  • the collection position adjusting unit 40 may be formed to include a fixed shaft 41 is coupled to both ends of the collecting portion 20 and the drive unit 42 for rotating the fixed shaft 41.
  • the controller 50 may be connected to the driving unit 42 and the collecting position adjusting unit 40 to control the movement of the spray unit 10 and the rotation of the collecting unit 20.
  • the injection unit 10 may be moved by the injection position control unit 30, and the collection unit 20 may be rotated by the collection position control unit 40 to form the polymer layer 400 in various structures. Can be.
  • the injection position control unit 30 and the collection position control unit 40 may be formed so that the injection unit 10 and the collection unit 20 can be relatively moved in the x, y, z direction, the collection unit ( 20) can be rotated, so that the injection position of the polymer solution to be injected can be easily adjusted.
  • the rotational speed of the driving unit 42 may be controlled by the controller 50 so that various types of polymer layers may be formed.
  • the control unit 50 controls the opening and closing of the nozzle unit 12
  • a plurality of injection units 10 may be formed to control a plurality of injection units 10 to form various types of polymer layers, and polymers having different materials may be accommodated in the plurality of injection units, and two or more types of polymers may be provided.
  • the polymer layer may be formed.
  • the artificial field manufacturing apparatus 1 may be formed with the respective injection portion and the receiving portion for forming the first cell layer 100, the second cell layer 200 and the third cell layer 300.
  • by controlling the opening and closing of the nozzle unit through the control unit 50 may be controlled so that the raw material for forming the polymer layer and the raw material for forming each cell layer is sprayed or not sprayed.
  • the raw material through the injection portion including the receiving portion containing the raw material of each cell layer and polymer layer on the upper side of the tube or rod-shaped collection unit 20 formed to be rotatable about the central axis. While sequentially spraying to the collecting unit, the cell layer and the polymer layer may be formed through rotation of the collecting unit 20 and relative movement of the collecting unit and the spraying unit.
  • the artificial field can be manufactured by various methods, but in the present invention, the injection unit and the tube or rod-shaped collection unit 20 including the receiving unit containing the raw material of each cell layer and the polymer layer are moved relative to the collecting unit 20. ) Can be rotated to form a cell layer and a polymer layer, thereby producing an artificial field.
  • the collection unit 20 is connected to the driving unit 42 is formed to be rotatable, the injection unit 10 is formed of a plurality of first cell layer 100, the second cell layer 200 and the third cell layer 300 It may be formed of a total of four injection parts including three injection parts each containing a raw material for forming a) and one injection part containing a raw material for forming a polymer layer.
  • the third cell layer 300 when the third cell layer 300 is not necessary, a total of three injection parts may be formed.
  • the artificial field 1000 is manufactured so that the polymer layer 400 is formed on the outer side of the first cell layer 100 and the second cell layer 200 is formed on the outer side thereof will be described.
  • the tubular collection part 20 As the tubular collection part 20 is rotated by the injection part while spraying the gut membrane cell solution into the collecting part 20 continuously or discontinuously in the injection part containing the urine membrane cell solution, which is the material of the first cell layer 100, 10) may be gradually moved toward one side of the central axis (x-axis direction) of the collection unit 20 may be made of a tubular first cell layer 100.
  • the molten polymer solution which is the material of the polymer layer 400
  • the molten polymer solution is continuously or discontinuously sprayed from the stored spraying portion to the collecting portion 20.
  • various types of polymer layers 400 having voids 400a may be formed.
  • the collection unit 20 is rotated, and the muscle layer cell solution is continuously or unfired from the spraying unit containing the muscle layer cell solution, which is the material of the second cell layer 200.
  • the injection unit may gradually move toward one side of the central axis of the collecting unit 20 to form a tubular second cell layer 200.
  • the collecting unit 20 may be moved in the x-axis direction in a fixed state not to move in the x-axis direction.
  • the moving speed of the injection part, the moving direction and the rotational speed of the collecting part, and the order of opening and closing of the injection parts may be changed to manufacture various artificial fields.
  • the cell layers 100, 200, and 300 may all be formed in the same manner as the method of forming the first cell layer 100, and the polymer layers 401, 402, and 403 may each have a length as described in the embodiment of the polymer layer.
  • the polymer layer 400 may be formed in a multilayer structure in which a linear structure, a spiral structure, a ring structure, and a mesh type are stacked in two layers, and combine two or more structures to form a stacked layer in two layers. Can be prepared.
  • the raw material of the cell layer and the polymer layer contained in each of the accommodating part 11 may be adjusted to a set temperature and then sprayed the solution to the collecting part 20 to form each cell layer and the polymer layer.
  • the temperature of the accommodating part containing the raw material of the polymer layer may be controlled to melt the polymer in the solid state, which is the raw material of the polymer layer.
  • the receiving portion containing the raw material of the polymer layer may be heated up to 300 ° C.
  • the receiving portion containing the raw material of each cell layer may also be cooled and heated to a preset temperature to adjust the temperature.
  • the receiving portion containing the raw material of the polymer layer may be heated above the temperature at which the raw material of the polymer layer can be melted and maintained at a temperature, and the receiving portions containing the raw material of each cell layer are in the range of ⁇ 4 ° C. to 40 ° C. It can be maintained at low or room temperature.
  • the polymer may be sprayed while the polymer is melted and maintained at a temperature suitable for forming the polymer layer, thereby facilitating formation of the polymer layer.
  • the receiving portion containing the raw material of each cell layer may be cooled or heated to the above temperature range to maintain the temperature, thereby maintaining the temperature of the body temperature according to the raw material of the cell layer to improve the cell characteristics, or cooling While spraying to improve the properties of the hydrogel (mixing with the hydrogel) may be improved.
  • first cell layer (mucosal cell layer)
  • first polymer layer 402 second polymer layer
  • first layer 420 second layer

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Abstract

본 발명은 인공 장 및 그 제조 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 장은, 막 형태의 관형으로 형성되며 순차적으로 외측을 감싸도록 배치된 복수의 세포층; 및 상기 복수의 세포층 중 적어도 하나의 내측에 형성되며, 다수의 공극을 갖는 폴리머층; 을 포함한다.

Description

인공 장 및 그 제조 방법
본 발명은 인공 장 및 그 제조 방법에 관한 것으로서, 생체에 적합하고 장과 잘 결합될 수 있으며 구조적인 강성이 향상되어 내구성이 우수한 인공 장 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
인공 장은 소장 및 대장의 인조 대용품으로, 합성 혹은 생체 고분자를 사용하여 인공적으로 만든 장을 지칭한다.
상기 인공 장을 형성하기 위해서는 몇 가지 사항을 고려해야 하는데, 체내의 장과 봉합되기 위해 봉합이 쉬어야 하며, 적절한 유연성뿐만 아니라, 일정 기준 이상의 내구성도 갖추어야 한다.
무엇보다도 인공 장은 체내에 오랫동안 존재해야 하기 때문에 독성 및 면역 반응이 적고, 뒤틀리거나 꺾이고 터지지 않도록 구조적인 강성 및 내구성이 있어야 한다.
Biotechnology&Bioengineering의 논문 'Synthetic Small Intestinal Scaffolds for Improved Studies of Intestinal Differentiation'에 PMMA, PDMS, agarose, PLGA/Porogen 를 사용하여 제작한 몰드를 사용해 소장의 융털 모양 구조의 코팅용 조성물과 이것을 이용한 인공 장의 제조 방법이 제시되었다.
그러나 상기에 기재된 PMMA, PDMS, agarose, PLGA/Porogen 등으로 형성된 인공 장은 체내에 유치되었을 때, 외부물질이 체내에 유치되어 이질감을 느끼게 할 뿐만 아니라, 조직 적합성 또한 완벽하지 않아 감염 또는 이에 따른 염증 반응을 일으킬 수 있으며 각각 다른 종류의 세포 사용이 어렵다는 단점이 있다.
상기의 문제를 해결하기 위해 환자의 피부와 정맥의 생검 표본에서 채취한 자가 근육층세포, 장막세포와 장점막세포를 이용하여 인공 장을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 조직에 독성 및 면역 반응이 적어 생체에 적합하며 뒤틀리거나 꺾이고 터지지 않도록 구조적인 강성이 향상되어 내구성이 우수한 인공 장 및 그 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인공 장은, 막 형태의 관형으로 형성되며 순차적으로 외측을 감싸도록 배치된 복수의 세포층; 및 상기 복수의 세포층 중 적어도 하나의 내측에 형성되며, 다수의 공극을 갖는 폴리머층; 을 포함한다.
상기 세포층은, 제1세포층, 및 상기 제1세포층의 외측을 감싸도록 형성된 제2세포층을 포함하고, 상기 폴리머층은, 상기 제1세포층의 내측에 형성된 제1폴리머층, 및 상기 제1세포층과 상기 제2세포층 사이에 형성된 제2폴리머층, 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 제1세포층은 장점막세포층이며, 배양된 장점막세포와 젤이 혼합된 용액인 장점막세포용액이 분사되어 형성될 수 있다.
상기 제2세포층은 근육층세포층이며, 배양된 근육층세포와 젤이 혼합된 용액인 근육층세포용액이 분사되어 형성될 수 있다.
상기 제2세포층의 외측을 감싸도록 형성되며, 막 형태의 관형으로 형성된 제3세포층을 더 포함할 수 있다.
상기 제3세포층은 장막세포층이며, 배양된 장막세포와 젤이 혼합된 용액인 장막세포용액이 분사되어 형성될 수 있다.
상기 폴리머층은, 상기 제2세포층과 상기 제3세포층의 사이에 형성되며, 다수의 공극을 갖는 제3폴리머층을 더 포함할 수 있다.
상기 폴리머층은, 길이방향을 따라 직선 또는 곡선으로 형성되며 원주방향을 따라 이격되어 배열된 선형 구조; 나선형 구조; 링 형태로 형성되어 길이방향을 따라 이격되어 배열된 링형 구조; 및 격자형으로 형성된 메쉬형 구조; 중 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상이 조합된 형태로 형성될 수 있다.
상기 폴리머층은, 제1층, 및 상기 제1층의 외측을 감싸도록 형성된 제2층을 포함하며, 상기 제1층 및 상기 제2층은 각각 상기 선형 구조, 상기 나선형 구조, 상기 링형 구조, 및 상기 메쉬형 구조 중 선택되는 어느 하나로 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인공 장 제조 방법은, 중심축을 기준으로 회전 가능하도록 형성된 관 또는 봉 형태의 수집부의 상측에서 각 세포층 및 폴리머층의 원료가 각각 담긴 수용부를 포함한 분사부들을 통해 원료를 순차적으로 수집부로 분사하면서, 동시에 상기 수집부의 회전 및 상기 수집부와 분사부들의 상대 이동을 통해 세포층 및 폴리머층을 형성한다.
상기 폴리머층은, 상기 수집부의 길이방향을 따라 직선 또는 곡선으로 형성되며 원주방향을 따라 이격되어 배열된 선형 구조; 나선형 구조; 링 형태로 형성되어 길이방향을 따라 이격되어 배열된 링형 구조; 및 격자형으로 형성된 메쉬형 구조; 중 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상이 조합된 형태를 이루도록 제조될 수 있다.
상기 각각의 수용부에 담긴 세포층 및 폴리머층의 원료는 설정된 온도로 조절된 후 수집부로 용액을 분사하여 각 세포층 및 폴리머층을 형성할 수 있다.
상기 폴리머층의 원료가 담긴 수용부는 폴리머층의 원료가 용융될 수 있는 온도 이상으로 가열되어 온도가 유지되며, 상기 각 세포층의 원료가 담긴 수용부들은 －4℃ 내지 40℃ 로 온도가 유지될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인공 장 및 그 제조 방법은, 독성 및 면역 반응이 적어 생체에 적합하며 뒤틀리거나 꺾이고 터지지 않도록 구조적인 강성이 향상되어 내구성이 우수한 장점이 있다.
또한, 인공 실험체 제작을 통해 실험동물을 사용하여 행하는 신약의 유효성 및 독성 평가 등의 대체가 가능한 장점이 있다.
도 1 내지 도 6은 본 발명의 제1실시예에 따른 인공 장을 나타낸 단면도 및 부분 절개 사시도이다.
도 7 및 도 8은 본 발명의 제2실시예에 따른 인공 장을 나타낸 단면도 및 부분 절개 사시도이다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 제3실시예에 따른 인공 장을 나타낸 단면도 및 부분 절개 사시도이다.
도 11 내지 도 14는 본 발명에 따른 폴리머층 1층, 2층 구조 및 선형 구조, 링형 구조, 나선형 구조, 메쉬형 구조를 나타낸 사시도 및 평면도이다.
도 15는 본 발명에 따른 인공 장 제조 장치의 일 실시예를 나타낸 사시도이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 동일 또는 유사한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 붙였다.
또한, 도면에서 나타난 각 구성의 크기 및 두께는 설명의 편의를 위해 임의로 나타내었으므로, 본 발명이 반드시 도시된 바에 한정되지 않는다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 만 아니라, 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"된 것도 포함한다. 또한, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 실시예에 따른 인공 장은, 막 형태의 관형으로 형성되며 순차적으로 외측을 감싸도록 배치된 복수의 세포층; 및 상기 복수의 세포층 중 적어도 하나의 내측에 형성되며, 다수의 공극을 갖는 폴리머층;을 포함한다. 복수의 세포층은 실제 체내 장의 세포층과 유사하도록 형성되어 생체에 적합하고, 폴리머층은 구조적인 강성을 제공한다.
이하, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 인공 장 및 그 제조 방법을 첨부된 도면을 참고하여 상세하게 설명한다.
[실시예 1]
도 1 내지 도 6은 본 발명의 제1실시예에 따른 인공 장을 나타낸 단면도 및 부분 절개 사시도이다.
도 1 내지 도 6에 도시된 바와 같이 본 발명의 제1실시예에 따른 인공 장(1000)은, 막 형태의 관형으로 형성된 제1세포층(100); 상기 제1세포층(100)의 외측에 형성되어 상기 제1세포층(100)을 감싸도록 형성되며, 막 형태의 관형으로 형성된 제2세포층(200); 및 상기 제1세포층(100)의 내측, 및 상기 제1세포층(100)과 제2세포층(200) 사이, 중 어느 하나 이상의 위치에 형성되어 상기 세포층들(100,200) 중 하나 이상에 결합되며, 다수의 공극(400a)이 형성된 폴리머층(400); 을 포함하여 이루어질 수 있다.
우선, 제1세포층(100)은 막 형태의 관형으로 형성되며, 장의 내강을 둘러싸는 장 내벽과 같이 원통형상의 관으로 형성될 수 있다. 이때, 제1세포층(100)은 원통형상으로 형성되는 것이 바람직하나, 원통형상에 한정되지 않고 다양한 형상으로 형성될 수 있다. 즉, 제1세포층(100)은 양단이 개방되고 둘레면은 막혀있는 형태의 관으로 형성될 수 있다. 그리고 제1세포층(100)은 대응되는 장 조직에 독성 및 면역 반응이 적은 생체에 적합한 물질로 형성될 수 있다.
제2세포층(200)은 막 형태의 관형으로 형성되며, 원통형상의 관으로 형성될 수 있다. 이때, 제2세포층(200)도 원통형상으로 형성되는 것이 바람직하나, 원통형상에 한정되지 않고 다양한 형상으로 형성될 수 있다. 즉, 제2세포층(200)은 양단이 개방되고 둘레면은 막혀있는 형태의 관으로 형성될 수 있고, 제1세포층(100)의 외측을 감싸도록 형성될 수 있다. 그리고 제2세포층(200)은 대응되는 장 조직에 독성 및 면역 반응이 적은 생체에 적합한 물질로 형성될 수 있다.
폴리머층(400)은 내측과 외측을 관통하는 다수의 공극(400a)을 갖는 관형으로 형성될 수 있다. 그리고 폴리머층(400)은 제1세포층(100)의 내측, 및 상기 제1세포층(100)과 제2세포층(200) 사이, 중 어느 하나 이상의 위치에 형성되어 상기 세포층들(100,200) 중 하나 이상에 결합될 수 있다. 즉, 도 1 및 도 2와 같이 가장 안쪽에 제1폴리머층(401)이 형성되고 그 바깥에 차례로 제1세포층(100) 및 제2세포층(200)이 차례로 배치되도록 형성되어 각 층들이 결합될 수 있다. 또는 도 3 및 4와 같이 가장 안쪽에 제1세포층(100)이 형성되고 그 바깥에 차례로 제2폴리머층(402) 및 제2세포층(200)이 배치되도록 형성되어 각 층들이 결합될 수 있다. 또는 도 5 및 도 6과 같이 가장 안쪽에 제1폴리머층(401)이 형성되고 그 바깥에 차례로 제1세포층(100), 제2폴리머층(402) 및 제2세포층(200)이 차례로 배치되도록 형성되어 각 층들이 결합될 수 있다. 이때, 공극(400a)은 폴리머층(400)이 구조적인 강성을 유지하면서 탄력을 가질 수 있도록 다양한 형태로 형성될 수 있다.
그리하여 제1세포층(100), 및 제2세포층(200)이 각각 장의 장점막세포, 및 근육층세포에 대응되는 역할을 할 수 있으며, 각각 대응되는 장 조직에 결합되어 인공 장 역할을 할 수 있다. 이때, 공극(400a)이 형성된 폴리머층(400)에 의해 탄력이 있고 구조적인 강성이 유지될 수 있다. 이에 따라 본 발명의 인공 장은, 독성 및 면역 반응이 적어 생체에 적합하며 뒤틀리거나 꺾이고 터지지 않도록 구조적인 강성이 향상되어 내구성이 우수한 장점이 있다.
여기에서 상기 제1세포층(100)은 장점막세포층이며, 배양된 장점막세포와 젤이 혼합된 용액인 장점막세포용액이 분사되어 형성될 수 있다.
즉, 실제 체내 장의 세포층과 유사하도록 형성하기 위함이며, 장의 가장 내측에 존재하는 장점막세포층과 유사하도록 배양된 장점막세포와 젤이 혼합된 장점막세포용액을 분사하여 제1세포층(100)이 형성될 수 있다. 이때, 제1세포층(100)은 환봉 또는 파이프 형태의 수집부에 상기 장점막세포용액을 분사 또는 도포하여 제1세포층(100)이 막 형태의 관형으로 형성될 수 있으며, 수집부를 장점막세포용액에 담갔다 꺼내어 수집부에 장점막세포용액이 코팅되도록 하여 제1세포층(100)이 형성되도록 할 수도 있다. 즉, 배양된 장점막세포와 젤이 혼합된 장점막세포용액을 이용해 제1세포층(100)이 장점막세포층으로 형성될 수 있다. 이때, 장점막세포는 Caco-2 세포가 사용될 수 있다.
그리고 상기 제2세포층(200)은 근육층세포층이며, 배양된 근육층세포와 젤이 혼합된 용액인 근육층세포용액이 분사되어 형성될 수 있다.
즉, 실제 체내 장의 세포층과 유사하도록 형성하기 위함이며, 장의 장점막세포 외측에 존재하는 근육층세포와 유사하도록 배양된 근육층세포와 젤이 혼합된 근육층세포용액을 분사하여 제2세포층(200)이 형성될 수 있다. 이때, 제2세포층(200)은 제1세포층(100)의 외측에 형성된 폴리머층(400)의 외측에 근육층세포용액을 분사 또는 도포하여 막 형태의 관형으로 형성될 수 있으며, 제1세포층(100)의 외측에 폴리머층(400)이 형성된 상태에서 이를 근육층세포용액에 담갔다 꺼내어 폴리머층(400)의 외측에 근육층세포용액이 코팅되도록 하여 제2세포층(200)이 형성되도록 할 수도 있다. 또는 제1세포층(100)의 외측에 근육층세포용액을 분사 또는 도포하여 막 형태의 관형으로 형성될 수 있으며, 제1세포층(100)이 형성된 상태에서 이를 근육층세포용액에 담갔다 꺼내어 제1세포층(100)의 외측에 근육층세포용액이 코팅되도록 하여 제2세포층(200)이 형성되도록 할 수도 있다. 이때, 근육층세포는 Myo-fibroblasts 세포가 사용될 수 있다.
즉, 배양된 근육층세포와 젤이 혼합된 근육층세포용액을 이용해 제2세포층(200)이 근육층세포층으로 형성될 수 있다.
[실시예 2]
도 7 및 도 8은 본 발명의 제2실시예에 따른 인공 장을 나타낸 단면도 및 부분 절개 사시도이다.
도 7 및 도 8에 도시된 바와 같이 본 발명의 제2실시예에 따른 인공 장(1000)은, 상기 제2세포층(200)의 외측에 형성되어 상기 제2세포층(200)을 감싸도록 형성되며, 막 형태의 관형으로 형성된 제3세포층(300)을 더 포함하여 이루어질 수 있다.
즉, 제2세포층(200)을 감싸도록 제2세포층(200)의 외측에 제3세포층(300)이 더 형성될 수 있으며, 제3세포층(300)은 막 형태의 관형으로 형성될 수 있다. 이때, 제3세포층(300)은 원통형상의 관으로 형성될 수 있으며, 제3세포층(300)도 원통형상으로 형성되는 것이 바람직하나 원통형상에 한정되지 않고 다양한 형상으로 형성될 수 있다. 즉, 제3세포층(300)은 양단이 개방되고 둘레면은 막혀있는 형태의 관으로 형성되어 제2세포층(200)의 외측을 감싸도록 형성되어, 제2세포층(200)의 외주면에 제3세포층(300)의 내주면이 결합될 수 있다. 그리고 제3세포층(300)은 대응되는 장 조직에 독성 및 면역 반응이 적은 생체에 적합한 물질로 형성될 수 있다. 그리고 제3세포층(300)의 외측에는 폴리머층(400)이 한층 더 형성될 수도 있다.
여기에서 상기 제3세포층(300)은 장막세포층이며, 배양된 장막세포와 젤이 혼합된 용액인 장막세포용액이 분사되어 형성될 수 있다.
즉, 실제 체내 장의 세포층과 유사하도록 형성하기 위함이며, 장의 근육층세포 외측에 존재하는 장막과 유사하도록 배양된 장막세포와 젤이 혼합된 장막세포용액을 분사하여 제3세포층(300)이 형성될 수 있다. 이때, 제3세포층(300)은 제2세포층(200)의 외측에 장막세포용액을 분사하거나 도포하여 막 형태의 관형으로 형성될 수 있으며, 제1세포층(100), 폴리머층(400) 및 제2세포층(200)이 형성된 상태에서 이를 장막세포용액에 담갔다 꺼내어 제2세포층(200) 외측에 장막세포용액이 코팅되도록 하여 제3세포층(300)이 형성되도록 할 수도 있다. 즉, 배양된 장막세포와 젤이 혼합된 장막세포용액을 이용해 제3세포층(300)이 장막세포층으로 형성될 수 있다. 또한, 장막세포용액에는 배양된 장막세포와 젤 이외에 콜라겐 물질이 함께 섞여 분사되어 제3세포층(300)을 형성할 수 있다.
이때, 상기 세포층들을 형성하기 위한 용액은 각 세포층마다의 배양된 세포와 젤(gel)이 섞인 것을 말한다. 그리고 상기 젤은 배양된 세포들을 분사하기 위해 또는 분사된 세포들 간의 결합을 위해 점성을 가하는 다양한 물질들이 사용될 수 있으며, 일례로 용액 성분이 대부분인 하이드로젤(hydrogel)이 권장되나 이에 한정하지 않고 다양한 젤 타입의 물질이 사용될 수 있다.
[실시예 3]
도 9 및 도 10은 본 발명의 제3실시예에 따른 인공 장을 나타낸 단면도 및 부분 절개 사시도이다.
도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이 본 발명의 제3실시예에 따른 인공 장(1000)은, 상기 제2세포층(200)과 상기 제3세포층(300)의 사이에 형성되어 상기 제2세포층(200)을 감싸도록 형성되며, 다수의 공극(400a)이 형성되는 폴리머층(400)을 포함하여 이루어질 수 있다.
이는 폴리머층(400)이 제2세포층(200)과 제3세포층(300) 사이에 더 형성되어, 제2세포층(200)과 제3세포층(300) 사이에 폴리머층(400)이 개재된 형태로 형성되는 것이다. 즉, 제2세포층(200)의 외측에 제2세포층(200)을 감싸도록 폴리머층(400)이 더 형성되어 폴리머층(400)의 내측이 제2세포층(200)의 외측에 결합되고, 폴리머층(400)의 외측에 폴리머층(400)을 감싸도록 제3세포층(300)이 형성되어 제3세포층(300)의 내측이 폴리머층(400)의 외측에 결합될 수 있다. 이때, 제1세포층(100)과 제2세포층(200) 사이에 형성되는 폴리머층(400)이 제2폴리머층(402)이 되고, 제2세포층(200)과 제3세포층(300) 사이에 형성되는 폴리머층(400)이 제3폴리머층(402)이 될 수 있다. 그리하여 일례로 반경방향 외측으로 제1세포층(100), 제2폴리머층(402), 제2세포층(200), 제3폴리머층(403) 및 제3세포층(300)이 차례로 형성된 구조가 될 수 있다. 그리고 제3세포층(300)의 외측에는 폴리머층(400)이 한층 더 형성될 수도 있다. 또한, 도시된 바와 같이 제2폴리머층(402)이 없고 제1폴리머층(401) 및 제3폴리머층(403)이 있는 형태로 형성될 수도 있으며, 제1폴리머층(401)과 제2폴리머층(402)과 제3폴리머층(403)이 모두 있는 형태로 형성될 수도 있다. 이때, 제2폴리머층(402)이 없는 경우에는 제1세포층(100)에 제2세포층(200)이 직접 결합되어 있는 형태가 될 수 있으며, 제3폴리머층(403)이 없는 경우에는 제2세포층(200)이 제3세포층(300)과 직접 결합되어 있는 형태가 될 수 있다.
[폴리머층의 실시예]
도 11 내지 도 14는 본 발명에 따른 폴리머층의 1층, 2층 구조 및 선형 구조, 링형 구조, 나선형 구조, 메쉬형 구조를 나타낸 사시도 및 평면도이다.
상기 폴리머층(400)은, 길이방향을 따라 직선 또는 곡선으로 형성되며 원주방향을 따라 이격되어 배열된 선형 구조; 나선형 구조; 링 형태로 형성되어 길이방향을 따라 이격되어 배열된 링형 구조; 및 격자형으로 형성된 메쉬형 구조; 중 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상이 조합된 형태로 형성될 수 있다.
즉, 폴리머층(400)은 다수의 공극(400a)을 갖는 관형으로 형성되되, 도시된 바와 같이 다양한 형태로 공극(400a)이 형성될 수 있도록 선형 구조, 나선형 구조, 링형 구조 및 메쉬형 구조 등으로 형성될 수 있으며, 상기한 형태들 중 둘 이상의 형태가 조합된 형태로 형성될 수도 있다. 그리하여 폴리머층(400)에 의해 구조적이 강성이 향상되어 인공 장이 쉽게 뒤틀리거나 꺾이고 터지지 않을 수 있으며, 폴리머층(400)을 사이에 두고 결합된 제1세포층(100), 제2세포층(200) 및 제3세포층(300)들이 서로 용이하고 견고하게 결합될 수 있다. 그리고 폴리머층(400)은 상기한 구조 이외에도 다양한 형태로 형성될 수 있다.
또한, 상기 폴리머층(400)은 2층 구조로 형성될 수 있다. 즉, 도시된 바와 같이 선형 구조, 나선형 구조, 링형 구조 및 메쉬형 등이 2층으로 적층된 다층 구조로 형성될 수 있으며, 2가지 이상의 구조를 조합하여 2층으로 적층된 형태로 형성될 수 있다.
여기에서 상기 폴리머층(400)은, 제1층(410); 및 상기 제1층(410)의 외측을 감싸도록 형성된 제2층(420); 을 포함하여 이루어질 수 있다.
이는 도 12 및 도 13과 같이 선형 구조와 링형 구조 또는 선형 구조와 나선형 구조를 조합하여 2층으로 형성되는 것이며, 이와 같이 둘 이상의 구조를 조합하여 2층으로 폴리머층(400)이 형성됨으로써 인공 장의 반경방향으로 작용하는 내압성, 길이방향에 수직인 방향으로 작용하는 굽힘 강성 및 뒤틀림에 대한 강성이 향상되는 효과를 얻을 수 있다. 이때, 제1층(410)과 제2층(420)은 상기한 형태와 반대의 구조로 형성되어 제1층(410)에 링형 구조 또는 나선형 구조가 형성되고, 그 위에 선형 구조로 제2층(420)이 형성될 수도 있다. 또한, 여기에서 선형 구조는 도 14와 같은 메쉬형 구조로 대체될 수도 있다. 또한, 상기한 바와 같이 2층 구조로 폴리머층이 형성될 수 있으며, 층의 구분이 없이 복잡하게 얽혀 있는 섬유다발 형태나 메쉬형 구조가 2층으로 적층된 형태 등 다양하게 변형 실시될 수 있다.
그리고 본 발명의 인공 장에서 특히 폴리머층(400)은 도 15와 같은 인공 장 제조 장치(1)를 이용해 제조될 수 있다. 여기에서 인공 장 제조 장치(1)는 크게 분사부(10), 가열부(13), 수집부(20), 분사위치조절부(30) 및 수집위치조절부(40)를 포함하여 이루어질 수 있으며, 폴리머 용액을 분사하여 폴리머층(400)을 이루는 각각의 층이 형성되도록 할 수 있다. 보다 상세하게, 분사부(10)의 수용부(11)로부터 폴리머 용액을 공급받아 노즐부(12)를 통해 분사할 수 있으며, 수용부(11)는 가열부(13)에 의해 가열됨으로써 수용부(11) 내부에 저장된 폴리머를 용융시킬 수 있으며 수용부(11)를 적정 온도로 유지시킬 수 있다. 즉, 수용부(11) 내에 고체 상태의 폴리머를 투입한 후 가열부(13)를 이용해 가열하면 고체 상태의 폴리머가 용융되어 액체 상태의 폴리머가 될 수 있으며, 폴리머 용액이 된 상태에서 적정 온도로 유지되어 노즐부(12)를 통해 폴리머 용액을 분사할 수 있다. 그리고 수집부(20)는 분사부(10)의 노즐부(12)를 통해 분사되는 폴리머 용액이 수집되도록 분사부(10)의 하부에 구비될 수 있으며, 수집부(20)의 외주면에 제1세포층(100)이 형성된 상태에서 노즐부(12)를 통해 폴리머 용액을 분사하여 제1세포층(100)의 외측에 폴리머층(400)이 형성되도록 할 수 있다. 또한, 분사위치조절부(30)는 분사부(10) 또는 수집부(20)를 x, y, z 방향으로 이동시켜 분사되는 폴리머 용액의 분사 위치가 조절되도록 할 수 있다. 또한, 수집위치조절부(40)는 수집부(20)의 양측 단부에 결합 고정되는 고정축(41)과 상기 고정축(41)을 회전시키는 구동부(42)를 포함하여 형성될 수 있다. 또한, 제어부(50)가 구동부(42) 및 수집위치조절부(40)에 연결되어 분사부(10)의 이동 및 수집부(20)의 회전을 제어할 수 있다. 그리하여 분사위치조절부(30)에 의해 분사부(10)가 이동할 수 있고, 수집위치조절부(40)에 의해 수집부(20)가 회전될 수 있어, 다양한 구조로 폴리머층(400)이 형성될 수 있다. 그리고 분사위치조절부(30) 및 수집위치조절부(40)는 분사부(10)와 수집부(20)가 상대적으로 x, y, z 방향으로 이동될 수 있도록 형성될 수 있으며, 수집부(20)가 회전될 수 있도록 형성되어, 분사되는 폴리머 용액의 분사 위치가 용이하게 조절되도록 할 수 있다. 또한, 제어부(50)에 의해 구동부(42)의 회전속도가 제어되어 다양한 형태의 폴리머층이 형성되도록 할 수 있다. 또한, 제어부(50)에 의해 노즐부(12)의 개폐를 제어하여
또한, 분사부(10)는 다수개 형성되어 다수의 분사부(10)가 제어되어 다양한 형태의 폴리머층을 형성할 수 있으며, 다수의 분사부에 재질이 다른 폴리머가 수용되어, 2종류 이상의 폴리머로 폴리머층이 형성될 수도 있다. 또한, 인공 장 제조 장치(1)에는 제1세포층(100), 제2세포층(200) 및 제3세포층(300)을 형성하기 위한 각각의 분사부 및 수용부가 형성될 수 있다. 또한, 제어부(50)를 통해 노즐부들의 개폐를 제어하여 폴리머층을 형성하기 위한 원료 및 각각의 세포층을 형성하기 위한 원료가 분사되거나 분사되지 않도록 제어될 수 있다.
그리고 상기 인공 장을 제조하는 방법은, 중심축을 기준으로 회전 가능하도록 형성된 관 또는 봉 형태의 수집부(20)의 상측에서 각 세포층 및 폴리머층의 원료가 각각 담긴 수용부를 포함한 분사부들을 통해 원료를 순차적으로 수집부로 분사하면서, 동시에 상기 수집부(20)의 회전 및 상기 수집부와 분사부들의 상대 이동을 통해 세포층 및 폴리머층이 형성되도록 할 수 있다.
즉, 다양한 방법으로 인공 장을 제조할 수 있으나, 본 발명에서는 각 세포층 및 폴리머층의 원료가 각각 담긴 수용부를 포함한 분사부들과 관 또는 봉 형태의 수집부(20)의 상대 이동되면서 수집부(20)가 회전되어 세포층 및 폴리머층이 형성될 수 있으며, 이를 통해 인공 장을 제조할 수 있다. 일례로 수집부(20)는 구동부(42)에 연결되어 회전 가능하도록 형성되며, 분사부(10)는 다수개로 형성되어 제1세포층(100), 제2세포층(200) 및 제3세포층(300)을 형성하기 위한 원료가 각각 담겨있는 3개의 분사부와 폴리머층을 형성하기 위한 원료가 담겨있는 1개의 분사부를 포함해 총 4개의 분사부로 형성될 수 있다. 이때, 제3세포층(300)이 필요하지 않은 경우에는 총 3개의 분사부로 형성될 수 있다. 그리하여 제1세포층(100)의 외측에 폴리머층(400)이 형성되고 그 외측에 제2세포층(200)이 형성되도록 인공 장(1000)을 제조하는 경우에 대해 설명하면, 구동부(42)의 작동에 의해 관형의 수집부(20)가 회전되면서 제1세포층(100)의 재료인 장점막세포용액이 담겨있는 분사부에서 장점막세포용액을 수집부(20)로 연속 또는 불연속적으로 분사하면서 분사부(10)가 수집부(20)의 중심축 방향(x축 방향) 일측으로 점차 이동하여 관형의 제1세포층(100)이 만들어질 수 있다. 제1세포층(100)이 경화된 후에는 폴리머층(400)의 재료인 용융된 폴리머용액을 저장된 분사부에서 폴리머용액을 수집부(20)로 연속 또는 불연속적으로 분사하면서 수집부(20)의 회전 및 수집부(20)와 분사부와의 상대 이동을 통해 공극(400a)이 있는 다양한 형태의 폴리머층(400)이 형성될 수 있다. 폴리머층(400)이 경화되고 난 후에는 수집부(20)가 회전되면서 제2세포층(200)의 재료인 근육층세포용액이 담겨있는 분사부에서 근육층세포용액을 수집부(20)로 연속 또는 불연속적으로 분사하면서 분사부가 수집부(20)의 중심축 방향 일측으로 점차 이동하여 관형의 제2세포층(200)이 만들어질 수 있다. 이때, 제1세포층(100)과 제2세포층(200)을 형성함에 있어서, 분사부는 x축 방향으로 움직이지 않도록 고정된 상태에서 수집부(20)가 x축 방향으로 이동될 수도 있다. 이외에도 인공 장의 형태나 각 층을 이루는 재료의 배치에 따라 분사부의 이동속도, 이동방향 및 수집부의 회전속도, 분사부들의 개폐 순서 등이 변경되어 다양한 인공 장을 제조할 수 있다. 이때, 세포층들(100,200,300)은 모두 상기한 제1세포층(100)을 형성하는 방법과 동일한 방법으로 형성될 수 있으며, 폴리머층들(401,402,403)은 각각 상기한 폴리머층의 실시예에서 설명한 바와 같이 길이방향(수집부의 중심축 방향; x축 방향)을 따라 직선 또는 곡선으로 형성되며 원주방향을 따라 이격되어 배열된 선형 구조; 나선형 구조; 링 형태로 형성되어 길이방향을 따라 이격되어 배열된 링형 구조; 및 격자형으로 형성된 메쉬형 구조; 중 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상이 조합된 형태로 형성될 수 있다. 또한, 상기 폴리머층(400)은 선형 구조, 나선형 구조, 링형 구조 및 메쉬형 등이 2층으로 적층된 다층 구조로 형성될 수 있으며, 2가지 이상의 구조를 조합하여 2층으로 적층된 형태를 이루도록 제조될 수 있다.
또한, 상기 각각의 수용부(11)에 담긴 세포층 및 폴리머층의 원료는 설정된 온도로 조절된 후 수집부(20)로 용액을 분사하여 각 세포층 및 폴리머층이 형성될 수 있다.
즉, 폴리머층의 원료가 되는 고체 상태의 폴리머를 용융시킬 수 있도록 폴리머층의 원료가 담긴 수용부의 온도가 조절될 수 있다. 그리고 폴리머층의 원료가 담긴 수용부는 최대 300℃ 까지 가열이 가능할 수 있다. 또한, 각 세포층의 원료가 담긴 수용부들도 미리 설정된 온도로 냉각 및 가열되어 온도가 조절될 수 있다.
이때, 상기 폴리머층의 원료가 담긴 수용부는 폴리머층의 원료가 용융될 수 있는 온도 이상으로 가열되어 온도가 유지될 수 있으며, 상기 각 세포층의 원료가 담긴 수용부들은 －4℃ 내지 40℃ 범위의 저온 또는 상온 온도로 유지될 수 있다.
그리하여 폴리머층을 형성하기 적합한 온도로 폴리머가 용융되어 온도를 유지한 상태에서 폴리머가 분사될 수 있어 폴리머층의 형성이 용이할 수 있다. 또한, 각 세포층의 원료가 담긴 수용부들은 상기한 온도 범위로 냉각되거나 가열되어 온도가 유지될 수 있으며, 이에 따라 세포층의 원료에 따라 체온 정도의 온도를 유지하여 세포 특성이 향상되도록 하거나, 냉각을 하면서 분사되도록 하여 세포와 섞는 하이드로젤(hydrogel)의 특성이 향상되도록 할 수도 있다.
본 발명은 상기한 실시예에 한정되지 아니하며, 적용범위가 다양함은 물론이고, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능한 것은 물론이다.
- 부호의 설명 -
1000 : 인공 장
100 : 제1세포층 (장점막세포층)
200 : 제2세포층 (근육층세포층)
300 : 제3세포층 (장막세포층)
400 : 폴리머층 400a : 공극
401 : 제1폴리머층 402 : 제2폴리머층
403 : 제3폴리머층
410 : 제1층 420 : 제2층
1 : 인공 장 제조 장치
10 : 분사부
11 : 수용부 12 : 노즐부
13 : 가열부
20 ; 수집부
30 : 분사위치조절부
40 : 수집위치조절부
41 : 고정축 42 : 구동부
50 : 제어부

Claims (13)

  1. 막 형태의 관형으로 형성되며 순차적으로 외측을 감싸도록 배치된 복수의 세포층; 및
    상기 복수의 세포층 중 적어도 하나의 내측에 형성되며, 다수의 공극을 갖는 폴리머층;
    을 포함하는 인공 장.
  2. 상기 세포층은,
    제1세포층, 및 상기 제1세포층의 외측을 감싸도록 형성된 제2세포층을 포함하고,
    상기 폴리머층은,
    상기 제1세포층의 내측에 형성된 제1폴리머층, 및 상기 제1세포층과 상기 제2세포층 사이에 형성된 제2폴리머층, 중 적어도 하나를 포함하는 인공 장.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1세포층은 장점막세포층이며,
    배양된 장점막세포와 젤이 혼합된 용액인 장점막세포용액이 분사되어 형성된 인공 장.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 제2세포층은 근육층세포층이며,
    배양된 근육층세포와 젤이 혼합된 용액인 근육층세포용액이 분사되어 형성된 인공 장.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 제2세포층의 외측을 감싸도록 형성되며, 막 형태의 관형으로 형성된 제3세포층을 더 포함하는 인공 장.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제3세포층은 장막세포층이며,
    배양된 장막세포와 젤이 혼합된 용액인 장막세포용액이 분사되어 형성된 인공 장.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 폴리머층은,
    상기 제2세포층과 상기 제3세포층의 사이에 형성되며, 다수의 공극을 갖는 제3폴리머층을 더 포함하는 인공 장.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머층은,
    길이방향을 따라 직선 또는 곡선으로 형성되며 원주방향을 따라 이격되어 배열된 선형 구조; 나선형 구조; 링 형태로 형성되어 길이방향을 따라 이격되어 배열된 링형 구조; 및 격자형으로 형성된 메쉬형 구조; 중 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상이 조합된 형태로 형성된 인공 장.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 폴리머층은,
    제1층, 및 상기 제1층의 외측을 감싸도록 형성된 제2층을 포함하며,
    상기 제1층 및 상기 제2층은 각각 상기 선형 구조, 상기 나선형 구조, 상기 링형 구조, 및 상기 메쉬형 구조 중 선택되는 어느 하나로 이루어지는 인공 장.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 인공 장을 제조하는 방법에 있어서,
    중심축을 기준으로 회전 가능하도록 형성된 관 또는 봉 형태의 수집부의 상측에서 각 세포층 및 폴리머층의 원료가 각각 담긴 수용부를 포함한 분사부들을 통해 원료를 순차적으로 수집부로 분사하면서,
    동시에 상기 수집부의 회전 및 상기 수집부와 분사부들의 상대 이동을 통해 세포층 및 폴리머층을 형성하는 인공 장 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 폴리머층은,
    상기 수집부의 길이방향을 따라 직선 또는 곡선으로 형성되며 원주방향을 따라 이격되어 배열된 선형 구조; 나선형 구조; 링 형태로 형성되어 길이방향을 따라 이격되어 배열된 링형 구조; 및 격자형으로 형성된 메쉬형 구조; 중 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상이 조합된 형태를 이루도록 제조되는 인공 장 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 각각의 수용부에 담긴 세포층 및 폴리머층의 원료는 설정된 온도로 조절된 후 수집부로 용액을 분사하여 각 세포층 및 폴리머층을 형성하는 인공 장 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 폴리머층의 원료가 담긴 수용부는 폴리머층의 원료가 용융될 수 있는 온도 이상으로 가열되어 온도가 유지되며, 상기 각 세포층의 원료가 담긴 수용부들은 －4℃ 내지 40℃ 로 온도가 유지되는 인공 장 제조 방법.
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