WO2018124324A1 - 치주염 개선용 연고 조성물 - Google Patents

치주염 개선용 연고 조성물 Download PDF

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WO2018124324A1
WO2018124324A1 PCT/KR2016/015347 KR2016015347W WO2018124324A1 WO 2018124324 A1 WO2018124324 A1 WO 2018124324A1 KR 2016015347 W KR2016015347 W KR 2016015347W WO 2018124324 A1 WO2018124324 A1 WO 2018124324A1
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periodontitis
weight
ointment composition
cellulose
polyethylene glycol
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신진욱
홍주현
안지해
임종영
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주식회사 쿠보텍
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Definitions

  • the present invention relates to an ointment composition for improving periodontitis, and more particularly, minocycline hydrochloride, which has a high sensitivity to periodontitis-related bacteria, and is adsorbed by calcium on the tooth surface and exhibits a continuous antibacterial effect. It relates to an ointment composition for improving periodontitis that can effectively prevent and improve periodontitis by the composition as a key component.
  • Periodontal disease such as gingivitis or periodontitis
  • segyunmak aka plaque (dental plaque) '
  • Streptococcus mutans Streptococcus mutans
  • Lactobacillus Lactobacillus
  • the calculus thus formed continues to penetrate the interface between the gums and teeth, causing bleeding easily by stimulation such as brushing teeth, and also causes inflammation of the oral bacteria to cause gingivitis and periodontitis. .
  • gingivitis or periodontitis The most important part for the prevention of gingivitis or periodontitis is that each person removes tartar regularly through oral hygiene to reduce infectious diseases caused by microorganisms, and in spite of these efforts, if gingivitis or periodontitis occurs, To cure.
  • Chlorohexidine which can kill periodontal diseases such as gingivitis and periodontitis, can be killed by short-term exposure.
  • Chlorohexidine Gluconate, Cetylpyridium Chloride, Sanguinarine and Triclosan have been developed and antibacterial agents, but the development of periodontal disease such as gingivitis and periodontitis has not been fundamentally prevented.
  • the above technique comprises at least one functional imparting agent selected from the group consisting of brighteners, remineralizing agents, anti-pragases, antigingiva salt agents, detoxifying agents; Probiotic mixtures comprising beneficial oral bacteria; And it relates to a composition comprising at least one natural oil containing an antibacterial functional group, it is a technique aimed at preventing periodontal diseases such as gingivitis and periodontitis.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 2010-523573 discloses 'oral care composition containing a mixed tocopherol component'.
  • the above technique consists of 10 to 90% by weight of the tocopherol component, consisting of gamma tocopherol ( ⁇ -tocopherol) and the remaining alpha-tocopherol ( ⁇ -tocopherol) or delta-tocopherol ( ⁇ -tocopherol).
  • the present invention relates to a composition consisting of the above, and is a technique for preventing inflammation occurring in tissues of the oral cavity such as gingivitis.
  • the present inventors have studied the composition that can effectively improve periodontitis, and as a result, as a base ingredient, minocycline hydrochloride (base), thickeners, antioxidants and stabilizers as a key component, periodontitis related bacteria
  • base minocycline hydrochloride
  • thickeners thickeners
  • antioxidants antioxidants
  • stabilizers as a key component
  • the solution of the problem solution of the present invention is 1.0 to 2.5% by weight of minocycline hydrochloride, 75.5 to 82.5% by weight, 14.4 to 18.5% by weight, 0.1 to 0.5% by weight antioxidant, 2.0 to 3.0% by weight stabilizer %,
  • the base is one of glycerin, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 6000, or two or more thereof, and the thickener is hydroxy.
  • ethyl cellulose Hydroxyethyl Cellulose
  • acrylate-octyl acrylamide copolymer Acrylate, Octylacrylamide Copolymer
  • hydroxypropyl cellulose 2208 Hydroxypropyl Cellulose 2208
  • the antioxidant is butyl It is characterized in that any one selected from hydroxy toluene (Butyl hydroxy Toluene) or tocopherol acetate (Tocopheryl Acetate).
  • the ointment composition is characterized in that it is mixed with a solvent of triacetin (Triacetin) in a ratio of 1: 0.01-0.1.
  • Triacetin triacetin
  • the stabilizer magnesium sulfate (Cagnesyl Sulfate), Cetyl alcohol (Cetyl Alcohol), Carboxymethyl Cellulose (Carboxymethyl Cellulose), Magnesium Chloride (Magnesium Chloride) characterized in that any one or two or more are mixed do.
  • the periodontitis improving agent of the present invention prepared by the above method has a high sensitivity of periodontitis related bacteria to components having excellent drug stability, etc., and it is adsorbed by calcium on the tooth surface and shows a continuous antibacterial effect.
  • minocycline hydrochloride as a key ingredient, it has an excellent effect on preventing or improving periodontitis.
  • 1 is a graph showing a drug dissolution pattern of the periodontitis improver prepared in accordance with a preferred embodiment of the present invention.
  • Ointment composition for improving the periodontitis of the present invention is 1.0 to 2.5% by weight of minocycline hydrochloride, base 75.5 to 82.5%, thickener 14.4-18.5% by weight, antioxidant 0.1-0.5% by weight, stabilizer 2.0-3.0% by weight It is formulated in%.
  • Minocycline Hydrochloride is a semi-synthetic Tetracyclines antibiotic, especially because it is highly susceptible to periodontal bacteria and adsorbed to the calcium of the dental plaque. Inhibition of the activity of collagenase, an enzyme that is involved in the formation of periodontal pockets (collagenase), compared to other antibiotics, such as the efficacy and effectiveness of the prevention and treatment of periodontitis is superior.
  • aggregatibacter actinomycetem comitans tannerella forsythia , treponema denticola , parvimonas , which are sensitive to minocycline hydrochloride.
  • Acrylate, Octylacrylamide Copolymer A substance that can resist flowability such as liquid phase, and it is an air of ethyl acrylate, acrylamide and acrylic acid. It is coalescing.
  • Hydroxypropyl Cellulose 2208 A substance that can resist flowability such as liquid phase, and is mainly used in viscosity increasing agent and is hydroxypropyl ether of cellulose.
  • Triacetin A colorless liquid obtained by the acetylation of glycerin, a substance that can dissolve solutes into a homogeneously dispersed mixture (solution) in a molecular or ionic state.
  • the solvent is polar or nonpolar.
  • Butyl hydroxy toluene Synthetic antioxidant, insoluble in water but soluble in methanol, ethanol, petroleum ether, benzene and fats and oils.
  • Tocopheryl Acetate A substance that delays the oxidation, odor, and rubber-forming reactions in organic substances. It can prevent the automatic oxidation that may occur. In other words, it can perform a function of preventing and suppressing deterioration, aging, and decay due to oxidation.
  • Glycerin is a viscous, wettable, and soluble ingredient. Like fatty acids, it is a type of fat. Colorless and sticky liquid, hygroscopic, mainly used in medicines such as lubricants and ointments.
  • Polyethyleneen Glycol 400 A substance obtained by polymerizing ethylene oxide. Soluble in water and non-volatile sticky liquid or solid.
  • polyethylene glycol 400 is a low vapor pressure, viscous, transparent liquid with an average molecular weight of polymerized ethylene oxide of 400. They are excellent solvents in molecular structure and are thermally stable.
  • Polyethyleneen Glycol 6000 Like polyethylene glycol 400, a material obtained by polymerizing ethylene oxide has an average molecular weight of 6000. Polyethylene glycol 6000 is not irritating, well soluble in water, and lubricity, making it an important material for pharmaceutical manufacturing.
  • Magnesium Sulfate Sulfate of magnesium, white crystalline powder. It is mainly used for laxative medicine.
  • Cetyl Alcohol A waxy modified alcohol that can be obtained by hydrolyzing and refining natural crude oil, palm oil, and palm trees. It is a higher fatty alcohol component with 16 carbon atoms. It is mainly used as a raw material to help stabilize the emulsification of other ingredients that do not mix with each other.
  • Carboxymethyl Cellulose Pale yellow powder or granule or fibrous material, odorless. Stabilizing role such as preventing phase separation or deterioration of contents.
  • Magnesium Chloride Mainly used as food industry medicine. It dissolves well in water and ethanol and prevents decomposition by acid, moisture and light.
  • minocycline hydrochloride is 1.0% to 2.5% by weight
  • the base is 75.5% to 82.5% by weight
  • the thickener is 14.4% by weight
  • the antioxidant is 0.1% to 0.5% by weight
  • the stabilizer is most preferably composed of 2.0% by weight to 3.0% by weight, characterized by exhibiting strong antimicrobial activity against periodontitis-inducing bacteria.
  • the minocycline hydrochloride is preferably added in an amount of 1.0% to 2.5% by weight relative to the total weight of the composition of the present invention, when the minocycline hydrochloride is added in less than 1.0% by weight of the minocycline hydrochloride described above If the anti-resistance is insignificant, the antimicrobial activity is not exerted, and if it is added in excess of 2.5% by weight, it may exceed the daily use (administration) dose of the antibiotic and may cause the expression of resistant bacteria.
  • the minocycline hydrochloride may be a material contained in the tetracite system except for the minocycline hydrochloride as a material of tetracite series (Tetracyclines).
  • any one of Tetracycline, Minocycline, and Doxycycline may be used in place of the minocycline hydrochloride.
  • the base is an inert substance that can be used as a vehicle for an active drug, and any one or two or more of glycerin, polyethylene glycol 400, and polyethylene glycol 6000 may be used in combination. Can be. At this time, when mixing two or more of the glycerin (Glycerin), polyethylene glycol 400 (Polyethylen Glycol 400), polyethylene glycol 6000 (Polyethylen Glycol 6000) it is preferable to mix each component in the same ratio.
  • the thickener is a substance capable of resisting flowability such as liquid phase, and includes hydroxyethyl cellulose (Hydroxyethyl Cellulose), acrylate-octylacrylamide copolymer (Acrylate, Octylacrylamide Copolymer), and hydroxypropyl cellulose 2208 (Hydroxypropyl Cellulose 2208). ) Can be used or a mixture of two or more.
  • the thickener when added in less than 14.4% by weight relative to the total weight of the composition according to the present invention, the viscosity of the formulation of the final composition is low, the discharge of the active ingredient is not easy, and more than 18.5% by weight When added, the viscosity of the formulation of the final composition is high, the active ingredient is not separated in the formulation, it is difficult to achieve the desired effect of the present invention.
  • the antioxidant may be any one selected from butyl hydroxy toluene or tocopheryl acetate as a material for retarding oxidation, odor, and rubber formation in an organic material.
  • the antioxidant is added in less than 0.1% by weight relative to the total weight of the composition according to the present invention, oxidation or decay progresses in a short time, and when added in excess of 0.5% by weight, the economical efficiency is lowered since it is added more than necessary. .
  • the stabilizer is a material for further improving long-term storage stability and the like, any one selected from magnesium sulfate, cetyl alcohol, carboxymethyl cellulose, magnesium chloride (Magnesium Chloride) or Two or more kinds can be mixed and used. At this time, when mixing two or more of the magnesium sulfate (Cagnesyl Sulfate), cetyl alcohol (Cetyl Alcohol), carboxymethyl cellulose (Carboxymethyl Cellulose), Magnesium Chloride (Magnesium Chloride) is preferably mixed in the same proportions Do.
  • the stabilizer is easily decomposed by moisture, light, etc. when added in less than 2.0% by weight relative to the total weight of the composition according to the present invention, and when added in excess of 3.0% by weight, it is economically low because it is added more than necessary.
  • composition comprising the above-mentioned materials may be mixed in a ratio of 1: 0.01-0.1 with a solvent, that is, a substance which causes the solute to be a homogeneously dispersed ointment in a molecular or ionic state. It is preferable to use triacetin, which is a colorless liquid obtained by acetylation of glycerin.
  • the periodontitis improving agent of the ointment formulation according to the present invention was prepared by dividing the components and composition ratios, respectively, into Examples 1 to 4, respectively.
  • Example 1 (unit: weight%)
  • Example 2 (unit: weight%)
  • Example 3 (unit: weight%)
  • Example 4 (unit: weight%)
  • Minocycline Hydrochloride 2 2 2 2 Hydroxyethyl Cellulose 4 6 - - Acrylate, Octylacryamide Copolymer 1.2 - - - Hydroxypropyl Cellulose 2208 - 12 8 18
  • Triacetin - 2 4 - Butyl hydroxy toluene - - 0.3 - Tocopheryl Acetate - 0.3 - 0.3
  • Magnesium Chloride - 0.5 0.5 0.5 Sum 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
  • Each of the periodontitis therapeutic agents prepared in Examples 1 to 4 were put in artificial saliva and maintained in a constant temperature water bath at 37 ° C for 14 days.
  • Comparative control and periodontitis treatments of Examples 1 to 4 were put in artificial saliva, respectively, and maintained at 20 rpm in a shaking water bath at 37 ° C. for 14 days, and drug release patterns were analyzed by UV absorbance from each experimental condition. Drug release pattern results analyzed by UV absorbance are shown in Table 3 below.
  • Example 3 and Example 4 showed the maximum drug dissolution within 3 days, and 100% of the drug was eluted for 7 days, which was appropriate during the treatment period. Drug dissolution patterns were shown.
  • Example 1 the drug dissolution was abruptly within 1 day, and the drug dissolution was completed within 4 days, which showed a slightly shorter drug dissolution pattern than the expected treatment period. This resulted in a drug dissolution pattern that was somewhat longer than expected. Therefore, it can be seen that Examples 1 and 2 are somewhat different from the elution time and pattern of the control group.
  • the periodontitis treatment agents of Examples 1 to 4 were respectively set to Experimental Groups 1 to 4, and a control group for comparison with the Experimental Groups 1 to 4 was set to represent the representative causative agents of periodontitis ( Porphyromonas gingivalis , Prevotella intermedia , Fusobacterium nucleatim , Actinobacillus actinomycetemcomitans , Dialister pneumosintes The sensitivity measurement shown in Fig. 10 ) was performed. The experiment used a shake flask method.
  • each of the experimental groups 1 to 4 and the control sample was put in a flask, the test strain was selected and evenly inoculated in the experimental group and the control sample, each flask was incubated at a temperature of 37 °C in an incubator for 24 hours. After incubation, the initial number of bacteria and the number of bacteria after 24 hours were measured and shown in Tables 4 to 8 below. The reduction rate of the number of bacteria was calculated by the following formula.
  • the experimental groups 1 to 4 which are the periodontitis treatment agents according to the present invention, all showed a decrease rate of 99.9%, while the control group showed a 37-fold increase rate.
  • Actinobacillus actinomycetemcomitans bacterial growth rate Actinobacillus actinomycetemcomitans bacterial growth rate
  • composition ratio according to the present invention can also be derived.

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Abstract

본 발명은 치주염 개선용 연고 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 치주염 관련균의 감수성(感受性)이 크고, 치면(齒面)의 칼슘에 흡착되어 지속적인 항균작용을 나타낼 수 있는 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride)을 핵심성분으로 조성됨으로써 치주염을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 치주염 개선용 연고 조성물에 관한 것이다. 이를 위해 본 발명은, 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride) 1.0 - 2.5중량%, 기제 75.5 - 82.5중량%, 점증제 14.4 - 18.5중량%, 항산화제 0.1 - 0.5중량%, 안정화제 2.0 - 3.0중량%로 조성되고, 상기 기제는, 글리세린(Glycerin), 폴리에틸렌글리콜400(Polyethylen Glycol 400), 폴리에틸렌글리콜6000(Polyethylen Glycol 6000) 중 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것이며, 상기 점증제는, 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose), 아크릴레이트ㆍ옥틸아크릴아미드코폴리머(Acrylate, Octylacrylamide Copolymer), 히드록시프로필셀룰로오스2208(Hydroxypropyl Cellulose 2208) 중 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것이고, 상기 항산화제는, 부틸히드록시톨루엔(Butyl hydroxy Toluene) 또는 토코페롤아세테이트(Tocopheryl Acetate) 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.

Description

치주염 개선용 연고 조성물
본 발명은 치주염 개선용 연고 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 치주염 관련균의 감수성(感受性)이 크고, 치면(齒面)의 칼슘에 흡착되어 지속적인 항균작용을 나타낼 수 있는 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride)을 핵심성분으로 조성됨으로써 치주염을 효과적으로 예방 및 개선할 수 있는 치주염 개선용 연고 조성물에 관한 것이다.
치은염이나 치주염과 같은 치주질환을 유발하는 주요 원인은 치면세균막(일명 '프라그(dental plaque)')으로서, 그 중에서도 치면세균막에 부착된 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)나 락토바실루스(Lactobacillus) 등의 세균이 증식하면서 부산물로 생성된 산(acid)이 치아의 표면을 부식시킴에 따라 결국 충치를 유발시키는 것으로 알려져 있다.
더욱이, 치면세균막을 제거하지 아니한 채 장기간 방치하면 구강 내 타액 중의 칼슘(Ca), 마그네슘(Mg) 및 인(P) 등의 성분과 결합하여 난용성 염을 형성하여 치아와 유사한 경도를 가진 치석(齒石)이 형성되는데, 이렇게 형성된 치석은 계속 진행되면서 잇몸과 치아의 경계면을 파고들어 양치질 등의 자극에 의해 쉽게 출혈을 유발시키고, 또한 구강 내 세균에 의한 염증을 유발시켜서 치은염 및 치주염을 발생시킨다.
이러한 치은염 또는 치주염의 예방을 위해서 가장 중요시 여겨지는 부분은 각자 개개인이 구강위생을 통해 규칙적으로 치석을 제거하여 미생물로 야기되는 감염증을 줄이고, 이러한 노력에도 불구하고 치은염 또는 치주염이 발생될 경우, 항균제로 치료하는 것이다.
따라서, 현재 치주치료 영역에서의 화학요법에 관한 연구들이 활발하게 이루어지고 있으며, 치은염이나 치주염과 같은 치주질환을 예방하기 위한 것으로 치주질환을 발생시키는 균을 단시간 노출로 사멸시킬 수 있는 클로로헥시딘 글루코네이트(Chlorohexidine Gluconate), 세틸피리디움 클로라이드(Cetylpyridium Chloride), 생귀나린(Sanguinarine) 및 트리클로산(Triclosan)과 항균제가 개발되어 왔으나, 아직까지도 치은염 및 치주염 등의 치주질환의 발생은 근본적으로 예방하지 못하고 있으며, 치료 또한 완벽하게 이루어지는 약제의 개발이 미흡한 상태이다.
한편, 치주질환의 예방 및 치료와 관련된 선행기술로써, 미국 공개특허 제2016-0030331호에 '구강 위생 조성물'이 개시되어 있다.
위 기술은 증백제, 재광화제, 항프라그제, 항치은염 에이전트, 디톡시파잉 에이전트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기능성 부여제; 유익한 구강 세균을 포함하는 프로바이오틱 혼합물; 및 항균 작용기를 포함하는 적어도 하나의 천연오일을 포함하여 이루어진 조성물에 관한 것으로, 치은염 및 치주염과 같은 치주질환을 예방하는데에 목적이 있는 기술이다.
또한, 치주질환의 예방 및 치료와 관련된 또 다른 선행기술로써, 일본 공개특허 제2010-523573호에 '혼합 토코페롤 성분을 함유하는 구강 케어 조성물'이 개시되어 있다.
위 기술은 토코페롤 성분 중 10 - 90중량%는 감마 토코페롤(γ-tocopherol)로 구성되고 나머지는 알파 토코페롤(α-tocopherol), 베타 토코페롤(β-tocopherol), 델타 토코페롤(δ-tocopherol) 중 어느 하나 이상으로 구성되어 이루어진 조성물에 관한 것으로, 치은염 등 구강의 조직에서 발생하는 염증을 예방하기 위한 기술이다.
위와 같은 기술들은 공통적으로 항염증 성분 및 항생제 성분이 첨가되어 있고, 또 그 성분들의 작용기작에 의해 치아에 발생할 수 있는 치은염을 예방할 수는 있으나, 앞서 말했듯이 치은염이나 치주염의 치료 목적으로 사용하기에는 항효능이 미미하고, 또한 상용성 측면에서 비효율적인 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명자들은 치주염을 효과적으로 개선할 수 있는 조성물을 예의 연구한 결과, 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride)을 핵심성분으로 기제, 점증제, 항산화제 및 안정화제를 특정 함량으로 포함함에 따라, 치주염 관련균의 감수성(感受性)이 크고 치면(齒面)의 칼슘에 흡착되어 지속적인 항균작용을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 과제 해결 수단 구성은, 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride) 1.0 - 2.5중량%, 기제 75.5 - 82.5중량%, 점증제 14.4 - 18.5중량%, 항산화제 0.1 - 0.5중량%, 안정화제 2.0 - 3.0중량%로 조성되고, 상기 기제는, 글리세린(Glycerin), 폴리에틸렌글리콜400(Polyethylen Glycol 400), 폴리에틸렌글리콜6000(Polyethylen Glycol 6000) 중 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것이며, 상기 점증제는, 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose), 아크릴레이트ㆍ옥틸아크릴아미드코폴리머(Acrylate, Octylacrylamide Copolymer), 히드록시프로필셀룰로오스2208(Hydroxypropyl Cellulose 2208) 중 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것이고, 상기 항산화제는, 부틸히드록시톨루엔(Butyl hydroxy Toluene) 또는 토코페롤아세테이트(Tocopheryl Acetate) 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
그리고, 상기 연고 조성물은 용제인 트리아세틴(Triacetin)과 1:0.01-0.1의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 안정화제는, 마그네슘 설페이트(Magnesium Sulfate), 세틸알코올(Cetyl Alcohol), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Carboxymethyl Cellulose), 염화마그네슘(Magnesium Chloride) 중 선택된 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것임을 특징으로 한다.
상기의 방법으로 조성된 본 발명의 치주염 개선제는 약력(藥力) 안정성 향상 등이 탁월한 성분들에 치주염 관련균의 감수성(感受性)이 크고, 치면(齒面)의 칼슘에 흡착되어 지속적인 항균작용을 나타낼 수 있는 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride)을 핵심성분으로 함으로써, 치주염 예방 또는 개선에 우수한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 조성된 치주염 개선제의 약물 용출 패턴을 나타낸 그래프.
본 발명의 치주염 개선용 연고 조성물은 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride) 1.0 - 2.5중량%, 기제 75.5 - 82.5중량%, 점증제 14.4 - 18.5중량%, 항산화제 0.1 - 0.5중량%, 안정화제 2.0 - 3.0중량%로 조성된다.
먼저, 상기와 같이 조성되어 첨가되는 각 성분의 특성 및 효능 등에 대하여 설명하면 다음과 같다.
- 다 음 -
1) 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride): 미노사이클린염산염은 반합성 테트라사이클린계(Tetracyclines) 항생제로서, 특히 치주염 관련균의 감수성(感受性)이 크고 치면(齒面)의 칼슘에 흡착되므로 지속적인 항균작용을 나타낼 수 있으며, 치주낭(periodontal pocket) 형성에 관여하는 효소인 콜라게나제(collagenase)의 활성을 저해하는 등 타 항생제에 비해 치주염의 예방 및 치료에 대한 효능과 실효성이 월등하다. 특히, 미노사이클린염산염에 감수성인 aggregatibacter actinomycetemcomitans, tannerella forsythia, treponema denticola, parvimonas micra, campylobacter rectus, eikenella corrodens, streptococcus mutans, streptococcus sorbinus, porphyromonas gingivalis, prevotella intermedia, fusobacterium nucleatim, actinobacillus actinomycetemcomitans 및 dialister pneumosintes 10에 의한 하기질환의 제증상의 개선에 뛰어난 효능을 발휘한다.
2) 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose): 셀룰로스(cellulose)에 가성소다(또는 수산화나트륨)를 작용시켜 알칼리셀룰로오스(alkalicellulose)로 만들어서 이것에 산화에틸렌(ethylene oxide)을 반응시켜 중화, 정제, 건조, 파쇄하여 얻어진 수용성 고분자이다. 거의 모든 무기염류에 사용하고 내염성이 뛰어나며, 그 외에 수용성 고분자와의 상용성도 좋고 병용되기도 한다.
3) 아크릴레이트ㆍ옥틸아크릴아미드코폴리머(Acrylate, Octylacrylamide Copolymer): 액상과 같은 흐름성에 저항할 수 있도록 하는 물질로써, 에틸아크릴레이트(ethylacrylate), 아크릴아미드(acrylamide) 및 아크릴산(acrylic acid)의 공중합체이다.
4) 히드록시프로필셀룰로오스2208(Hydroxypropyl Cellulose 2208): 액상과 같은 흐름성에 저항할 수 있는 물질로써 주로 점도증가제에 사용되고, 셀룰로스의 하이드록시프로필에텔이다.
5) 트리아세틴(Triacetin): 글리세린의 아세틸화로 얻어지는 무색의 액체로써, 용질을 분자 또는 이온 상태의 균일하게 분산된 혼합물(용액)이 되도록 녹일 수 있는 물질로 용매는 극성 또는 비극성 상태이다.
6) 부틸히드록시톨루엔(Butyl hydroxy Toluene): 합성 산화방지제로, 물에는 용해되지 않으나 메탄올ㆍ에탄올ㆍ석유에테르ㆍ벤젠ㆍ유지 등에는 잘 녹는다.
7) 토코페롤아세테이트(Tocopheryl Acetate): 산화, 악취, 유기물질에서의 고무형성반응을 지연시키는 물질로, 발생할 수 있는 자동 산화를 방지할 수 있다. 즉, 산화에 의한 변질, 노화 및 부패 등을 방지ㆍ억제하는 기능을 수행할 수 있다.
8) 글리세린(Glycerin): 점성이 강하며 습윤성 및 용해력이 있는 성분으로, 지방산(fatty acid)과 마찬가지로 유지(油脂) 성분의 일종이다. 무색의 끈기가 있는 액체로 흡습성이 있으며, 주로 윤활제 또는 연고 같은 의약품에 많이 쓰이고 있다.
9) 폴리에틸렌글리콜400(Polyethylen Glycol 400): 산화에틸렌(ethylene oxide)을 중합해 얻을 수 있는 물질로 물에 용해되며 불휘발성의 끈적한 액체 또는 고체이다. 특히, 폴리에틸렌글리콜400은 중합된 산화에틸렌의 평균 분자량이 400으로 저증기압, 점조(粘稠)로 투명한 액체이다. 이들은 분자 구조적으로 뛰어난 용매가 되고 열에 안정적이다.
10) 폴리에틸렌글리콜6000(Polyethylen Glycol 6000): 폴리에틸렌글리콜400과 마찬가지로 산화에틸렌(ethylene oxide)을 중합해 얻을 수 있는 물질로써, 중합된 산화에틸렌의 평균 분자량이 6000이다. 폴리에틸렌글리콜6000은 자극이 없고 물에 잘 용해되며 윤활성이 있어 의약품 제조의 경우 중요한 물질이 된다.
11) 마그네슘 설페이트(Magnesium Sulfate): 마그네슘의 황산염으로 백색의 결정상 분말이다. 주로 의약품의 하제(下劑)에 사용된다.
12) 세틸알코올(Cetyl Alcohol): 천연의 원유나 팜유, 야자수를 가수분해한 후 정제시켜 얻을 수 있는 왁스형태의 변성알코올로, 탄소수가 16개인 고급 지방알코올 성분이다. 주로 서로 섞이지 않는 다른 성분들의 유화 안정에 도움을 주는 원료로 사용된다.
13) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Carboxymethyl Cellulose): 엷은 황색의 분말 또는 알갱이 혹은 섬유모양의 물질로서 무취이다. 상 분리나 내용물의 변질을 막아주는 등의 안정화 역할을 한다.
14) 염화마그네슘(Magnesium Chloride): 식품공업용 약품으로서 주로 사용된다. 물, 에탄올에 잘 용해되며 산, 수분, 빛 등에 의해 분해되는 것을 방지하는 역할을 한다.
한편, 본 발명이 목적하는 치주염 유발 세균의 가장 우수한 성장 억제 활성을 얻기 위해서는 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride)은 1.0중량% 내지 2.5중량%, 기제는 75.5중량% 내지 82.5중량%, 점증제는 14.4중량% 내지 18.5중량%, 항산화제는 0.1중량% 내지 0.5중량%, 안정화제는 2.0중량% 내지 3.0중량%로 조성되는 것이 가장 바람직하며, 치주염 유발 세균들에 대하여 강한 항균활성을 나타내는 것이 특징이다.
특히, 상기 미노사이클린염산염은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량%에 대하여 1.0중량% 내지 2.5중량%로 첨가되는게 바람직하며, 상기 미노사이클린염산염이 1.0중량% 미만으로 첨가되면 상기에서 설명한 미노사이클린염산염의 세균에 대한 항저항력이 미미해져 항균력을 발휘하지 못하고, 2.5중량%를 초과하여 첨가되면 항생물질에 대한 1일 사용(투여) 용량을 넘어서게 되어 내성균의 발현을 초래할 수 있다.
여기서, 상기 미노사이클린염산염은 테트라사이트계(Tetracyclines)의 물질로써, 미노사이클린염산염을 제외한 테트라사이트계에 포함되는 물질을 사용할 수도 있다.
일례로, 테트라사이클린(Tetracycline), 미노사이클린(Minocycline), 독시사이클린(Doxycycline) 중 어느 하나의 물질을 상기 미노사이클린염산염을 대체하여 사용할 수도 있다.
상기 기제는 활성의약품의 매개체로 사용되어질 수 있는 불활성의 물질로, 글리세린(Glycerin), 폴리에틸렌글리콜400(Polyethylen Glycol 400), 폴리에틸렌글리콜6000(Polyethylen Glycol 6000) 중 어느 하나 또는 2가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 글리세린(Glycerin), 폴리에틸렌글리콜400(Polyethylen Glycol 400), 폴리에틸렌글리콜6000(Polyethylen Glycol 6000) 중 2가지 이상을 혼합할 때는 각 성분을 동일비율로 하여 혼합하는게 바람직하다. 한편, 상기 기제는 본 발명에 따른 조성물의 총 중량%에 대하여 75.5중량% 미만으로 첨가되면 최종 조성물의 제형(연고 형태)의 건조화가 빨리 진행되고, 82.5중량%를 초과하여 첨가되면 유지 성분이 많아져 제형화에 문제가 발생할 수 있다.
상기 점증제는 액상과 같은 흐름성에 저항할 수 있도록 하는 물질로, 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose), 아크릴레이트ㆍ옥틸아크릴아미드코폴리머(Acrylate, Octylacrylamide Copolymer), 히드록시프로필셀룰로오스2208(Hydroxypropyl Cellulose 2208) 중 어느 하나 또는 2가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose), 아크릴레이트ㆍ옥틸아크릴아미드코폴리머(Acrylate, Octylacrylamide Copolymer), 히드록시프로필셀룰로오스2208(Hydroxypropyl Cellulose 2208) 중 2가지 이상을 혼합할 때는 각 성분을 동일비율로 하여 혼합하는게 바람직하다. 한편, 상기 점증제는 본 발명에 따른 조성물의 총 중량%에 대하여 14.4중량% 미만으로 첨가되면 최종 조성물의 제형의 점도가 낮아 유효성분의 토출(吐出)이 용이하지 않고, 18.5중량%를 초과하여 첨가되면 최종 조성물의 제형의 점도가 높아 제형 내에서 유효성분이 분리되지 않아 본 발명이 목적하고자 하는 효과를 달성하기가 곤란하다.
상기 항산화제는 산화, 악취, 유기물질에서의 고무형성을 지연시키기 위한 물질로, 부틸히드록시톨루엔(Butyl hydroxy Toluene) 또는 토코페롤아세테이트(Tocopheryl Acetate) 중 선택된 어느 하나를 사용할 수 있다. 상기 항산화제는 본 발명에 따른 조성물의 총 중량%에 대하여 0.1중량% 미만으로 첨가되면 짧은 시간에 산화 또는 부패 등이 진행되고, 0.5중량%를 초과하여 첨가되면 기능상 필요 이상으로 첨가되므로 경제성이 낮아진다.
상기 안정화제는 장기 보관 안정성 등을 더욱 향상시키기 위한 물질로, 마그네슘 설페이트(Magnesium Sulfate), 세틸알코올(Cetyl Alcohol), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Carboxymethyl Cellulose), 염화마그네슘(Magnesium Chloride) 중 선택된 어느 하나 또는 2가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 마그네슘 설페이트(Magnesium Sulfate), 세틸알코올(Cetyl Alcohol), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Carboxymethyl Cellulose), 염화마그네슘(Magnesium Chloride) 중 2가지 이상을 혼합할 때는 각 성분을 동일비율로 하여 혼합하는게 바람직하다. 상기 안정화제는 본 발명에 따른 조성물의 총 중량%에 대하여 2.0중량% 미만으로 첨가되면 수분, 빛 등에 의해 쉽게 분해되고, 3.0중량%를 초과하여 첨가되면 기능상 필요 이상으로 첨가되므로 경제성이 낮아진다.
한편, 상기한 물질들을 포함하는 조성물은 용제, 다시 말해서 용질을 분자 또는 이온 상태의 균일하게 분산된 연고제가 되도록 하는 물질과 1:0.01-0.1의 비율로 혼합될 수 있다. 상기 물질은 글리세린의 아세틸화로 얻어지는 무색의 액체인 트리아세틴(Triacetin)을 사용하는게 바람직하다.
이때, 상기 트리아세틴이 0.01 미만의 비율로 첨가되면 치아흡착이 용이하지 않고, 0.1을 초과한 비율로 첨가되면 조성물의 약성 성분의 흡수가 빨리 진행될 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 한다.
[실시예] 치주염 개선제의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 함유되는 성분과 조성비율을 각기 달리하여 실시예 1 내지 4로 구분하여 본 발명에 따른 연고 제형의 치주염 개선제를 제조하였다.
성분명 실시예 1(단위:중량%) 실시예 2(단위:중량%) 실시예 3(단위:중량%) 실시예 4(단위:중량%)
미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride) 2 2 2 2
히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose) 4 6 - -
아크릴레이트/틸아크릴아미드코폴리머(Acrylate,Octylacryamide Copolymer) 1.2 - - -
히드록시프로필셀룰로오스2208(Hydroxypropyl Cellulose 2208) - 12 8 18
트리아세틴(Triacetin) - 2 4 -
부틸히드록시톨루엔(Butyl hydroxy Toluene) - - 0.3 -
토코페롤아세테이트(Tocopheryl Acetate) - 0.3 - 0.3
글리세린(Glycerin) 92.8 - - -
폴리에틸렌글리콜400(Polyethylen Glycol 400) - 68 73.2 67.2
폴리에틸렌글리콜6000(Polyethylen Glycol 6000) - 9.2 12 12
염화마그네슘(Magnesium Chloride) - 0.5 0.5 0.5
합계 100 100 100 100
[실험예 1] 약물 방출량 실험
실시예 1 내지 4에서 제조된 치주염 치료제를 각각 인공타액에 넣고 37℃의 항온수조에서 유지시키면서, 14일간 관찰하였다.
일정기간 경과 후, 실시예 1 내지 4의 약물 방출량은 UV흡광도로 측정하여 분석하였으며, 이에 대한 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
한편, 미노사이클린염산염 2중량% 및 기제 98중량%로 조성된 연고를 제조하여, 이를 비교예로 설정하였다.
비교예 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
약물 방출량(%) 48 100 100 100 100
[실험예 2] 약물 용출 실험
비교예의 대조군 및 실시예 1 내지 4의 치주염 치료제를 각각 인공타액에 넣고 37℃ 온도의 쉐이킹 워터 배스에서 20rpm으로 14일간 유지시켰으며, 각각의 실험조건으로부터 약물 방출패턴을 UV흡광도로 분석하였다. UV흡광도로 분석한 약물방출패턴 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
또한, 대조군과 실시예 1 내지 4의 치주염 치료제의 용출 실험에 대한 결과를 시간에 따른 약물 용출량을 패턴화하여 도 1에 나타내었다.
대조군 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
3시간 19 26 8 17 22
5시간 35 42 11 28 34
10시간 51 66 14 35 48
1시간 70 89 18 49 69
2시간 88 95 23 65 81
3시간 93 98 39 74 89
4시간 96 100 50 85 93
5시간 98 - 67 93 97
6시간 99 - 77 98 99
7시간 100 - 92 100 100
8시간 - - 98 - -
9시간 - - 100 - -
10시간 - - - - -
11시간 - - - - -
12시간 - - - - -
13시간 - - - - -
14시간 - - - - -
실험결과, 실시예 1 내지 4 모두 약물 용출이 정상적으로 이루어졌으며, 대조군 및 실시예 3, 실시예 4는 3일 이내 최대 약물 용출을 보이며, 7일 동안 100%의 약물이 모두 용출되어 치료기간 내 적절한 약물 용출 패턴을 보여주었다.
반면, 실시예 1의 경우, 약물 용출이 1일 이내 급격하게 이루어져 4일 이내 약물 용출이 모두 이루어져 예상 치료기간 보다 다소 짧은 약물 용출 패턴을 보여주었으며, 실시예 2의 경우, 9일 동안 서서히 약물 용출이 이루어져 예상 치료기간보다 다소 긴 약물 용출 패턴을 보여주었다. 따라서, 실시예 1과 2는 대조군의 용출시간 및 패턴과 다소 차이가 있음을 확인할 수 있다.
[실험예 3] 감수성 측정
실시예 1 내지 4의 치주염 치료제를 각각 실험군 1 내지 4로 설정하고, 상기 실험군 1 내지 4와 비교하기 위한 대조군을 설정하여 치주염의 대표적인 원인균(Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatim, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Dialister pneumosintes 10)에 보이는 감수성 측정을 실시하였다. 실험은 쉐이크 플라스크 방법(shake flask method)을 이용하였다.
한편, 실험군 1 내지 4와 대조군 샘플을 각각 플라스크 안에 3g씩 넣고, 시험균주를 택하여 실험군과 대조군 샘플에 골고루 접종시킨 후, 각각의 플라스크를 인큐베이터에서 37℃의 온도로 24시간 배양시켰다. 배양시킨 후 초기 균수와 24시간 경과 후의 균수를 측정하여 하기 표 4 내지 8에 나타내었다. 균수의 감소율은 하기의 식에 의해 계산하였다.
Figure PCTKR2016015347-appb-I000001
Log10 박테리아 감소 = Log10(B) Log10(A)
A: 시험 후 CFU/㎖
B: 시험 전 CFU/㎖
Porphyromonas gingivalis 균수 증감율
항목 실험결과
실험 전(CFU/㎖) 실험 후(CFU/㎖) 감소율(%)
대조군 2.1×105 8.2×106 39배 증가
실험군 1 2.1×105 1.4×102 99.9
실험군 2 2.1×105 2.2×102 99.9
실험군 3 1.9×105 1.1×102 99.9
실험군 4 2.2×105 1.8×102 99.9
상기 표 4를 참조하여 설명하면, Porphyromonas gingivalis의 균수 증감율에 대한 결과에서 본 발명에 따른 치주염 치료제인 실험군 1 내지 4는 모두 99.9%의 감소율을 나타내는 반면, 대조군은 무려 39배의 증가율을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
Prevotella intermedia 균수 증감율
항목 실험결과
실험 전(CFU/㎖) 실험 후(CFU/㎖) 감소율(%)
대조군 1.9×105 7.0×106 37배 증가
실험군 1 2.1×105 7.2×101 99.9
실험군 2 2.2×105 1.8×102 99.9
실험군 3 2.2×105 0.6×102 99.9
실험군 4 2.0×105 1.5×102 99.9
상기 표 5를 참조하여 설명하면, Prevotella intermedia의 균수 증감율에 대한 결과에서 본 발명에 따른 치주염 치료제인 실험군 1 내지 4는 모두 99.9%의 감소율을 나타내는 반면, 대조군은 무려 37배의 증가율을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
Fusobacterium nucleatim 균수 증감율
항목 실험결과
실험 전(CFU/㎖) 실험 후(CFU/㎖) 감소율(%)
대조군 2.0×105 7.3×106 37배 증가
실험군 1 2.2×105 6.5×101 99.9
실험군 2 2.0×105 1.4×101 99.9
실험군 3 1.8×105 1.2×102 99.9
실험군 4 2.1×105 1.3×102 99.9
상기 표 6을 참조하여 설명하면, Fusobacterium nucleatim의 균수 증감율에 대한 결과에서 본 발명에 따른 치주염 치료제인 실험군 1 내지 4는 모두 99.9%의 감소율을 나타내는 반면, 대조군은 무려 37배의 증가율을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
Actinobacillus actinomycetemcomitans 균수 증감율
항목 실험결과
실험 전(CFU/㎖) 실험 후(CFU/㎖) 감소율(%)
대조군 1.9×105 6.8×106 36배 증가
실험군 1 1.8×105 2.0×101 99.9
실험군 2 2.1×105 2.9×102 99.9
실험군 3 2.0×105 1.8×101 99.9
실험군 4 2.0×105 9.9×101 99.9
상기 표 7을 참조하여 설명하면, Actinobacillus actinomycetemcomitans의 균수 증감율에 대한 결과에서 본 발명에 따른 치주염 치료제인 실험군 1 내지 4는 모두 99.9%의 감소율을 나타내는 반면, 대조군은 무려 36배의 증가율을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
Dialister pneumosintes 10 균수 증감율
항목 실험결과
실험 전(CFU/㎖) 실험 후(CFU/㎖) 감소율(%)
대조군 1.9×105 7.2×106 38배 증가
실험군 1 2.0×105 1.8×102 99.9
실험군 2 2.1×105 1.9×102 99.9
실험군 3 2.3×105 1.1×101 99.9
실험군 4 2.1×105 1.2×101 99.9
상기 표 8을 참조하여 설명하면, Dialister pneumosintes 10의 균수 증감율에 대한 결과에서 본 발명에 따른 치주염 치료제인 실험군 1 내지 4는 모두 99.9%의 감소율을 나타내는 반면, 대조군은 무려 38배의 증가율을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 상기 실험예 3의 결과로 보아, 본 발명의 치주염 치료제는 세균에 대한 감수성이 매우 탁월하다는 결론을 도출할 수 있다.
아울러, 실험군 3에서 가장 탁월한 세균 감수성을 보이는 것으로 보아, 본 발명에 따른 조성 비율이 유의미하다는 결론 또한 도출할 수 있다.

Claims (3)

  1. 미노사이클린염산염(Minocycline Hydrochloride) 1.0 - 2.5중량%, 기제 75.5 - 82.5중량%, 점증제 14.4 - 18.5중량%, 항산화제 0.1 - 0.5중량%, 안정화제 2.0 - 3.0중량%로 조성되고,
    상기 기제는, 글리세린(Glycerin), 폴리에틸렌글리콜400(Polyethylen Glycol 400), 폴리에틸렌글리콜6000(Polyethylen Glycol 6000) 중 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것이며,
    상기 점증제는, 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethyl Cellulose), 아크릴레이트ㆍ옥틸아크릴아미드코폴리머(Acrylate, Octylacrylamide Copolymer), 히드록시프로필셀룰로오스2208(Hydroxypropyl Cellulose 2208) 중 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것이고,
    상기 항산화제는, 부틸히드록시톨루엔(Butyl hydroxy Toluene) 또는 토코페롤아세테이트(Tocopheryl Acetate) 중 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 치주염 개선용 연고 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 연고 조성물은 용제인 트리아세틴(Triacetin)과 1:0.01-0.1의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 치주염 개선용 연고 조성물.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 안정화제는, 마그네슘 설페이트(Magnesium Sulfate), 세틸알코올(Cetyl Alcohol), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Carboxymethyl Cellulose), 염화마그네슘(Magnesium Chloride) 중 선택된 어느 하나 또는 2가지 이상이 혼합된 것임을 특징으로 하는 치주염 개선용 연고 조성물.
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