WO2018117151A1 - ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 - Google Patents

７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 Download PDF

Info

Publication number
WO2018117151A1
WO2018117151A1 PCT/JP2017/045728 JP2017045728W WO2018117151A1 WO 2018117151 A1 WO2018117151 A1 WO 2018117151A1 JP 2017045728 W JP2017045728 W JP 2017045728W WO 2018117151 A1 WO2018117151 A1 WO 2018117151A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
crystal
added
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/045728
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
尊久 嶋崎
Original Assignee
日本たばこ産業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本たばこ産業株式会社 filed Critical 日本たばこ産業株式会社
Priority to AU2017384316A priority Critical patent/AU2017384316B2/en
Priority to KR1020197016801A priority patent/KR20190092433A/ko
Priority to US16/470,843 priority patent/US11312728B2/en
Priority to MX2019007452A priority patent/MX2019007452A/es
Priority to CN201780079190.2A priority patent/CN110099910B/zh
Priority to CA3044796A priority patent/CA3044796A1/en
Priority to RU2019122565A priority patent/RU2779212C2/ru
Priority to JP2018511785A priority patent/JP6359791B1/ja
Priority to EP17883651.6A priority patent/EP3560931A4/en
Priority to BR112019012267A priority patent/BR112019012267A2/pt
Publication of WO2018117151A1 publication Critical patent/WO2018117151A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivative useful as a Janus kinase (JAK) inhibitor, its cocrystal, a method for producing the cocrystal, and 7H-pyrrolo [
  • the present invention relates to a method for purifying a 2,3-d] pyrimidine derivative.
  • JAK belongs to the cytoplasmic protein tyrosine kinase family and includes JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2.
  • Patent Document 1 discloses compound A (3-[(3S, 4R) -3-methyl-6- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1, useful as a JAK inhibitor. 6-diazaspiro [3.4] octane-1-yl] -3-oxopropanenitrile: also referred to herein as “compound [4]”.
  • the present invention relates to a method for producing a 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivative useful as a JAK inhibitor, a cocrystal thereof, a method for producing the cocrystal, and 7H-pyrrolo [2,3- (3) using the cocrystal. d] A method for producing or purifying pyrimidine derivatives is provided.
  • the present invention includes the following embodiments: 3-[(3S, 4R) -3-Methyl-6- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1,6-diazaspiro [3.4] octan-1-yl]- Co-crystal of 3-oxopropanenitrile and 3,5-dimethylpyrazole.
  • FIG. 1 shows a differential scanning calorimetry (DSC) curve of a compound A (compound [4]) co-crystal with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (compound [3-1]) seed crystal.
  • FIG. 2 shows multiple recordings of powder X-ray diffraction patterns of compound A (compound [4]) co-crystal with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (compound [3-1]) seed crystals. Show. The vertical axis represents the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 1 shows a differential scanning calorimetry (DSC) curve of a compound A (compound [4]) co-crystal with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (compound [3-1]) seed crystal.
  • the vertical axis represents the diffraction intensity (cps: counts per second), and
  • FIG. 3 shows a differential scanning calorimetry (DSC) curve of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole co-crystal (molar ratio 2: 1) (compound [3-1]).
  • FIG. 4 shows multiple recordings of the powder X-ray diffraction pattern of Compound A (Compound [4]) co-crystal with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (Compound [3-1]).
  • the vertical axis represents the diffraction intensity (cps: counts per second), and the horizontal axis represents the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • FIG. 5 shows an ORTEP diagram of compound A (compound [4]) and 3,5-dimethylpyrazole co-crystal (molar ratio 2: 1) (compound [3-1]).
  • the compound of formula [4] or a salt thereof is obtained from the co-crystal (for example, the compound [3a]) isolated in the above (1) or (2). be able to.
  • a co-crystal (for example, compound [3a]) prepared in advance is added as a seed crystal to the reaction mixture, and then the compound of formula [4] is co-crystallized (for example, compound [3a]) from the reaction mixture.
  • a crude product of the compound of the formula [4] or a salt thereof is added as a seed crystal to a co-crystal (for example, the compound [3a]) prepared in advance.
  • Compound [3a] isolating the compound of formula [4] as a co-crystal (eg, compound [3a]).
  • a purified compound of the formula [4] or a salt thereof can be obtained via
  • a compound of the formula [4] may be described as a compound [4].
  • the salt of the compound may be any salt formed with the compound according to the present invention.
  • a salt with an inorganic acid a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, or an amino acid. Salt and the like are included.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • organic acids include oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, Examples thereof include benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid and the like.
  • the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • organic base examples include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine, guanidine, pyridine, and picoline. , Choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • amino acids include lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a salt of the compound of the present invention can be obtained by reacting the compound of the present invention with an inorganic base, organic base, inorganic acid, organic acid or amino acid.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof may exist as a solvate thereof.
  • a solvate is a compound in which a solvent molecule is coordinated to a compound according to the present invention or a salt thereof, and includes a hydrate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, for example, a hydrate, ethanol solvate, DMSO solvate, 1-propanol solvate, 2-propanol solvate of the compound according to the present invention or a salt thereof, Chloroform hydrate, dioxane solvate, anisole solvate, acetone solvate, ethylene glycol solvate, dimethylacetamide solvate and the like can be mentioned.
  • a solvate of the compound according to the present invention or a salt thereof can be obtained.
  • the compounds according to the present invention may exist as tautomers. In that case, the compounds according to the invention may exist as individual tautomers or as a mixture of different tautomers.
  • the compound according to the present invention may have a carbon-carbon double bond. In that case, the compound according to the present invention may exist as E-form, Z-form, or a mixture of E-form and Z-form.
  • the compounds according to the invention may exist as stereoisomers to be recognized as cis / trans isomers. In that case, the compound according to the present invention may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.
  • the compounds according to the invention may have one or more asymmetric carbon atoms.
  • the compounds according to the invention may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers.
  • the compounds according to the invention may exist as atropisomers. In that case, the compounds according to the invention may exist as individual atropisomers or as a mixture of different atropisomers.
  • the compounds according to the invention may contain simultaneously a plurality of structural features giving rise to the isomers described above. In addition, the compound according to the present invention may contain the above isomers in any ratio.
  • the formula, chemical structure, or compound name expressed without specifying stereochemistry can include all of the above-mentioned isomers that may exist, unless otherwise noted.
  • the chemical bond indicated by the wavy line indicates that the compound is a mixture of stereoisomers or one of the isomers.
  • the formula [10] The compound of the formula [10-1] and the formula [10-2] Or any one of the compounds.
  • the diastereomer mixture can be separated into each diastereomer by a conventional method such as chromatography or crystallization.
  • Each diastereomer can also be obtained by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
  • Separation of each enantiomer from the enantiomeric mixture can be accomplished by methods well known in the art. For example, fractional crystallization or chromatography from a mixture of diastereomers formed by reacting a mixture of enantiomers with a compound that is a substantially pure enantiomer known as a chiral auxiliary. Standard methods can be used to separate single diastereomers with increased isomer ratios or substantially pure. This separated diastereomer can be converted to the desired enantiomer by removing the added chiral auxiliary by a cleavage reaction.
  • the desired enantiomer can also be obtained by directly separating the enantiomeric mixture by a chromatographic method using a chiral stationary phase well known in the art.
  • the desired enantiomer can be synthesized by using a substantially pure optically active starting material, or by stereoselective synthesis using a chiral auxiliary or asymmetric catalyst for a prochiral synthetic intermediate (ie, It can also be obtained by carrying out (asymmetric induction).
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystal structure analysis of the crystalline final product or synthetic intermediate. At that time, if necessary, the absolute configuration may be determined using a crystalline final product or synthetic intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center whose configuration is known. The configuration in this specification was specified based on the X-ray crystal structure analysis of the crystal of the chloroformate of Compound [4].
  • the compound according to the present invention may be crystalline or amorphous.
  • the compound according to the present invention may be labeled with an isotope element ( 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • m is an arbitrary number from 0.4 to 0.5.
  • the co-crystal represented by is preferably a co-crystal having m of 0.5.
  • m is 0.40 to 0.48, 0.40 to 0.46, 0.40 to 0.44, 0.40 to 0.42. 0.42 to 0.50, 0.44 to 0.50, 0.46 to 0.50, 0.48 to 0.50, 0.42 to 0.44, 0.44 to 0.46, or 0 A co-crystal of .46 to 0.48.
  • the formula [4] The compound or a salt thereof is preferably a free form of the compound of the formula [4].
  • the method for producing the co-crystal according to the present invention, or the compound according to the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof is exemplified below.
  • the reaction may be performed in a solvent.
  • the compound obtained in each step can be isolated and purified by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary. In some cases, the next step is not isolated or purified. You can proceed to.
  • room temperature indicates a state in which the temperature is not controlled, and in one embodiment means 1 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction temperature can comprise the stated temperature ⁇ 5 ° C., preferably ⁇ 2 ° C.
  • a method for producing the co-crystal according to the present invention, or the compound according to the present invention or a salt thereof or a solvate thereof is exemplified in the following scheme. Specifically, a scheme via compound [3a] is shown. [In the scheme, m is an arbitrary number of 0.4 to 0.5. ]
  • the co-crystal represented by the formula [3a] can be produced by condensing the compound of the formula [1] and 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [2].
  • the compound of the formula [1] may be a salt thereof, and formation of a free form from a salt and a free form from a salt may be performed according to a known method.
  • a preferred solvent is acetonitrile.
  • DPCN [2] can be used, for example, in an amount of 0.95 equivalents to 1.2 equivalents, preferably 1.1 equivalents ⁇ 0.05 equivalents, relative to the compound of formula [1]. Another preferred embodiment is 1.0 equivalent ⁇ 0.05 equivalent.
  • the reaction temperature is, for example, room temperature to 80 ° C., preferably 70 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is, for example, 0.5 hours to 12 hours, preferably 0.5 hours to 6 hours.
  • the m of the co-crystal represented by the formula [3a] can be any number from 0.4 to 0.5 depending on the reaction conditions, the filtration conditions of the co-crystal, or the drying conditions.
  • the co-crystal represented by formula [3a] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using, for example, CuK ⁇ radiation of 4.6 ° ⁇ 0.2 °, 18.6 ° ⁇ 0.2 ° or 20.9 °.
  • the co-crystal represented by formula [3a] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 4.6 ° ⁇ 0.1 °, 18.6 ° ⁇ 0.1 ° or 20.
  • the co-crystal represented by the formula [3a] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using, for example, CuK ⁇ radiation of 4.6 ° ⁇ 0.2 °, 12.6 ° ⁇ 0.2 °, 16. Powder having at least one peak (eg, at least 1, 2, 3, 4 or 5) at 1 ° ⁇ 0.2 °, 18.6 ° ⁇ 0.2 ° or 20.9 ° ⁇ 0.2 ° It is a crystal showing an X-ray diffraction pattern.
  • the co-crystal represented by formula [3a] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 4.6 ° ⁇ 0.1 °, 12.6 ° ⁇ 0.1 °, 16.
  • Powder having at least one peak (eg, at least 1, 2, 3, 4 or 5) at 1 ° ⁇ 0.1 °, 18.6 ° ⁇ 0.1 ° or 20.9 ° ⁇ 0.1 ° It is a crystal showing an X-ray diffraction pattern.
  • the co-crystal represented by formula [3a] has a diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation of 4.6 ° ⁇ 0.06 °, 12.6 ° ⁇ 0.06 °, 16 Has at least one peak (eg, at least 1, 2, 3, 4 or 5) at 1 ° ⁇ 0.06 °, 18.6 ° ⁇ 0.06 ° or 20.9 ° ⁇ 0.06 ° It is a crystal showing a powder X-ray diffraction pattern.
  • the co-crystal represented by the formula [3a] is a co-crystal showing an extrapolation start temperature of 172 ⁇ 5 ° C. by differential scanning calorimetry.
  • the co-crystal represented by the formula [3a] is a co-crystal that exhibits an extrapolated onset temperature of 172 ⁇ 3 ° C. by differential scanning calorimetry.
  • the co-crystal represented by the formula [3a] is a co-crystal exhibiting an extrapolation start temperature of 172 ⁇ 1 ° C. by differential scanning calorimetry.
  • the co-crystal represented by the formula [3a] is a co-crystal showing an endothermic peak at 173 ⁇ 5 ° C.
  • the co-crystal represented by the formula [3a] is a co-crystal showing an endothermic peak of 173 ⁇ 3 ° C. by differential scanning calorimetry. More preferably, the co-crystal represented by the formula [3a] is a co-crystal showing an endothermic peak of 173 ⁇ 1 ° C. by differential scanning calorimetry.
  • the temperature at which compound [3a] is dissolved in the crystallization solvent is, for example, 100 ° C. to 117 ° C., and preferably 110 ° C. ⁇ 5 ° C.
  • the crystallization time is, for example, 15 hours to 48 hours, preferably 18 hours to 24 hours.
  • the method for producing a co-crystal according to the present invention, or a compound according to the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof can have, for example, the following advantages compared to Production Example 6 of Patent Document 1: (1) By using a highly stable co-crystal that can be isolated directly from the reaction mixture, it is possible to eliminate the steps of isolation and purification by silica gel column chromatography. Compound A (compound [4]) having a high molecular weight can be produced.
  • the present invention includes the following specific embodiments: Item 1: 3-[(3S, 4R) -3-Methyl-6- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1,6-diazaspiro [3.4] octane-1- Yl] -3-oxopropanenitrile and 3,5-dimethylpyrazole.
  • Item 3 The co-crystal according to Item 2, wherein m is 0.5.
  • Item 4 The co-crystal according to any one of Items 1 to 3, wherein an extrapolation start temperature is 172 ⁇ 5 ° C. by differential scanning calorimetry.
  • Item 5 At least one diffraction angle (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation is 4.6 ° ⁇ 0.2 °, 18.6 ° ⁇ 0.2 °, or 20.9 ° ⁇ 0.2 °.
  • Item 5 The co-crystal according to any one of Items 1 to 4, which exhibits a powder X-ray diffraction pattern having a peak.
  • Item 6 The diffraction angles (2 ⁇ ) measured using CuK ⁇ radiation are 4.6 ° ⁇ 0.2 °, 12.6 ° ⁇ 0.2 °, 16.1 ° ⁇ 0.2 °, 18.6.
  • Item 5 The co-crystal according to any one of Items 1 to 4, which exhibits a powder X-ray diffraction pattern having at least one peak at ° ⁇ 0.2 ° or 20.9 ° ⁇ 0.2 °.
  • Item 7 Using the co-crystal according to any one of Items 1 to 6, the formula [4] Or a salt thereof.
  • Term 8 Formula [1] Or a salt thereof and formula [2] Item 8.
  • Item 9 Using the co-crystal according to any one of Items 1 to 6, the formula [4] Or a salt thereof.
  • Term 10 Formula [1] Or a salt thereof and formula [2] Item 10.
  • Term 11 Formula [3a] (In the formula, m is an arbitrary number from 0.4 to 0.5.) In which a co-crystal represented by formula [1] Or a salt thereof and formula [2] A method comprising a step of obtaining a co-crystal represented by the formula [3a] by reacting the compound of
  • Term 12 Formula [3a] (In the formula, m is an arbitrary number from 0.4 to 0.5.) In which a co-crystal represented by the formula [4] Or a salt thereof and formula [5] A method comprising a step of obtaining a co-crystal represented by the formula [3a] by reacting the compound of
  • Item 13 The method according to Item 11 or 12, wherein m is 0.5.
  • Item 14 The method according to any one of Items 11 to 13, wherein the co-crystal represented by the formula [3a] is a co-crystal exhibiting an extrapolation start temperature of 172 ⁇ 5 ° C. by differential scanning calorimetry.
  • Item 15 Powder X-ray diffraction in which the co-crystal represented by the formula [3a] uses CuK ⁇ radiation has a diffraction angle (2 ⁇ ) of 4.6 ° ⁇ 0.2 °, 18.6 ° ⁇ 0.2 °, or 20.
  • Item 15 The method according to any one of Items 11 to 14, which is a co-crystal having at least one peak at 9 ° ⁇ 0.2 °.
  • Item 16 The diffraction angle (2 ⁇ ) is 4.6 ° ⁇ 0.2 °, 12.6 ° ⁇ 0.2 °, or 16.2 in powder X-ray diffraction in which the co-crystal represented by the formula [3a] uses CuK ⁇ radiation.
  • Item 15 The co-crystal according to any one of Items 11 to 14, which is a co-crystal having at least one peak at 1 ° ⁇ 0.2 °, 18.6 ° ⁇ 0.2 °, or 20.9 ° ⁇ 0.2 °. the method of.
  • Item 17 Formula [4] produced by or capable of being produced by the method according to Item 7 or 8 Or a salt thereof.
  • Item 18 Formula [3a] produced by or capable of being produced by the method according to Item 11 or 12 (In the formula, m is an arbitrary number from 0.4 to 0.5.) A co-crystal represented by
  • Item 19 The co-crystal according to Item 18, wherein m is 0.5.
  • SR-MDOP 4-[(3S, 4R) -3-methyl-1,6-diazaspiro [3.4] -octane-6-yl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compound A (compound [4]): 3-[(3S, 4R) -3-Methyl-6- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1,6-diazaspiro [3.4] octane- 1-yl] -3-oxopropanenitrile
  • S-BAPO (S) -2- (benzylamino) propan-1-ol
  • S-BBMO (S) -N-benzyl-N- (1-hydroxypropane-2 -Yl) tert-butyl glycinate
  • R-BCAB (R) -N-benzyl-N- (2-chloroprop
  • the measurement apparatus and measurement conditions used in this example are shown below.
  • the X-ray diffraction pattern of the sample was measured by a powder X-ray diffraction method.
  • Measuring instrument X'Pert Pro (Spectris) Measurement conditions: Cathode: Copper Tube current and tube voltage of X-ray tube: 45 kV, 40 mA Sample rotation speed: 1 second each time Solar slit on the incident side: 0.02 rad Incident-side vertical divergence slit: 15 mm Divergence slit on the incident side: Automatic, irradiation width 15 mm Incident side scattering slit: 1 °
  • Light-receiving side filter Nickel filter
  • Light-receiving side solar slit 0.02 rad Divergence slit on the light receiving side: Automatic, irradiation width 15 mm
  • Detector X'Celerator Detector mode: Scanning Detector effective width: 2.122 ° Scanning axis: Gonio Scanning mode: Continuous Scanning range: 3
  • Elemental analysis determined the weight percent of carbon, hydrogen and nitrogen in the sample.
  • the average value of the three measurement values of the sample solution was defined as the ion content in the sample.
  • Measuring instrument Ion chromatograph LC-20 system (Shimadzu Corporation) Measurement conditions: Electric conductivity detector SHIMADZU CDD-10A VP Anion analysis column SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3 Cation analysis column SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1
  • the water content in the sample was measured by the Karl Fischer method.
  • Measuring instrument Coulometric titration moisture measuring device CA-06 (Mitsubishi Chemical Corporation) Measurement conditions: Sample amount: about 20 mg
  • Reagent Anolyte Aquamicron AX (AP Corporation)
  • a diffraction angle 2 ⁇ and a diffraction intensity of the synthesized compound A (compound [4]) and 3,5-dimethylpyrazole co-crystal (molar ratio 2: 1) were measured by a powder X-ray diffraction method.
  • the obtained spectrum is shown in FIG.
  • Each peak in FIG. 2 is as shown in the following table.
  • a co-crystal of Compound A (Compound [4]) synthesized in Example 1 with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (Compound [3-1]) (80 mg) was added at 65 ° C.
  • the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours and then stirred under ice cooling for 2 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was washed with ice-cooled acetonitrile (2.4 L).
  • the obtained wet solid was dried under reduced pressure to co-crystal compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (compound [3-1]) ( 1070 g, 2.99 mol) was obtained with a yield of 90.8%.
  • a diffraction angle 2 ⁇ and a diffraction intensity of the synthesized compound A (compound [4]) and 3,5-dimethylpyrazole co-crystal (molar ratio 2: 1) were measured by a powder X-ray diffraction method.
  • the obtained spectrum is shown in FIG.
  • Each peak in FIG. 4 is as shown in the following table.
  • the obtained organic layer was washed with water (175 mL), then the aqueous layer was discharged, and the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • the operation of adding toluene (105 mL) to the concentrated residue and concentrating was repeated three times, and a toluene solution of S-BBMO [8] (74.0 g, corresponding to 212 mmol) was obtained.
  • the obtained toluene solution of S-BBMO was used in the next step with a yield of 100%.
  • the crude S-BBMO product synthesized by the same method was concentrated to dryness, and NMR and MS were measured.
  • the obtained organic layer was washed successively with aqueous citric acid (25 mL), aqueous sodium bicarbonate (25 mL) and water (25 mL), and then the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • the operation of adding acetonitrile (15 mL) to this concentrated residue and concentrating again was repeated three times.
  • Acetonitrile (15 mL) and activated carbon (0.25 g) were added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The activated carbon was removed by filtration, and the reaction vessel and the filtration residue were washed with acetonitrile (10 mL).
  • Example 8 Production of RS-ZMAA-DN ⁇ 2H 2 O (Compound [14]) Under a nitrogen atmosphere, acetonitrile (15 mL) was added to an acetonitrile solution of RS-ZMBB [13] (13.2 g, corresponding to 16.8 mmol) at room temperature. To this solution, p-toluenesulfonic acid monohydrate (6.4 g, 33.6 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours, cooled to room temperature, and water (7.5 mL) was added dropwise.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then toluene (50 mL) was added and further stirred.
  • the organic layer was separated.
  • the obtained organic layer was washed once with 20 mL of 10% brine, three times with a mixed solution of 5% aqueous sodium bicarbonate (20 mL) and 10% brine (20 mL), 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (10 mL) and 10% brine.
  • the mixture was washed successively with a mixed solution of water (10 mL) once and twice with 10% brine (20 mL).
  • the dropping funnel was washed with toluene (1.8 mL), and the washing solution was combined with the reaction mixture.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. to 10 ° C. for about 2 hours, and water (28 mL) was added dropwise at 0 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. to 20 ° C. for about 30 minutes, and then the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed twice with 10% brine (18 mL).
  • Example 12 Production of SR-ZMDB (Compound [18]) Under a nitrogen atmosphere, toluene (55 mL) was added to a toluene solution of RS-ZMSS [17] (corresponding to 23.7 mmol), benzylamine (17.8 g) was added dropwise at room temperature, and the dropping funnel was added with toluene (9.2 mL). Wash and add wash to reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for about 1 hour, from 55 ° C. to 65 ° C. for about 3 hours, and then from 70 ° C. to 80 ° C. for about 6 hours.
  • Example 13 Production of SR-MDOZ (Compound [19]) Under a nitrogen atmosphere, a toluene solution (corresponding to 23.7 mmol) of SR-ZMDB [18] was added dropwise to a solution of 1-chloroethyl chloroformate (3.72 g) and toluene (28 mL) at 0 to 10 ° C., and a dropping funnel was added. Wash with toluene (4.6 mL) and add the wash to the reaction mixture. Triethylamine (718 mg) was added to the reaction mixture at 0 ° C. to 10 ° C., and the mixture was stirred at 15 ° C. to 25 ° C. for about 2 hours. Stir.
  • the organic layer was separated from the reaction mixture, and the obtained organic layer was washed twice with 20% brine (18 mL), and then the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • SR-MDOZ synthesized by the same method was concentrated to dryness, and NMR and MS were measured.
  • Example 14 Production of SR-MDOZ-OX (Compound [20]) Under a nitrogen atmosphere, oxalic acid (761 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and a tetrahydrofuran solution (corresponding to 3.84 mmol) of SR-MDOZ [19] was added dropwise at room temperature. To this solution, SR-MDOZ-OX crystals (1 mg) prepared in advance in the same manner as this method were added at room temperature, followed by stirring at room temperature for about 3.5 hours to precipitate crystals.
  • the obtained organic layer was washed with 20% aqueous potassium carbonate solution (48 mL), and further washed twice with water (48 mL). Subsequently, the solvent of the organic layer was distilled off under reduced pressure. The operation of adding tert-butanol (60 mL) to the concentrated residue and concentrating was repeated three times. Tert-butanol (36 mL) was added to the concentrated residue to obtain a tert-butanol solution (61.1 g, corresponding to 34.2 mmol) of SR-MDPZ [21]. The obtained tert-butanol solution of SR-MDPZ was used in the next step with a yield of 100%.
  • reaction vessel and insoluble material were washed with tert-butanol (24 mL), and 8M aqueous sodium hydroxide solution (25.7 mL, 205 mmol) and sodium chloride (13.2 g) were added to the washing solution and the filtrate.
  • the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours, toluene (84 mL) was added at room temperature, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with 20% brine (60 mL), then anhydrous sodium sulfate was added and stirred, and then sodium sulfate was filtered.
  • Toluene (60 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Toluene (60 mL) was again added to the concentrated residue and concentrated.
  • Toluene (48 mL) was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then under ice cooling for 1 hour.
  • Example 17 X-ray structural analysis of single crystal Compound A (compound [4]) co-crystal with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (compound [3-1]) single crystal was prepared. Then, X-ray structural analysis was performed. (Single crystal preparation method) Acetonitrile (1 mL) was added to Compound A (Compound [4]) co-crystal with 3,5-dimethylpyrazole (molar ratio 2: 1) (10 mg) and heated at 70 ° C. for 2 hours. The resulting solution was filtered through a membrane filter (PTFE, 13 mm ⁇ ). The filtrate was allowed to stand at room temperature for 4 days to obtain a single crystal.
  • PTFE membrane filter
  • X-ray diffraction data was acquired at the beam line BL2S1 (radiation facility: Aichi Synchrotron Light Center). (Measurement condition) Wavelength: 0.74998mm Beam size: 100 ⁇ m ⁇ Camera length: 90 mm Offset: 70 mm (vertical direction) Vibration angle: 2 ° Measuring range: 180 ° Measurement temperature: 100K (-173.15 °C) The results of analysis with the following data analysis program are shown in the following table.
  • FIG. 5 shows an ORTEP diagram of the cocrystal (molar ratio 2: 1) of the obtained compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole.
  • a co-crystal for example, Compound [3a] of Compound A (Compound [4]) and 3,5-dimethylpyrazole according to the present invention is useful for the production of Compound A (Compound [4]).
  • the present invention provides a method for stably producing the co-crystal with good chemical purity.
  • the present invention also provides a method for stably producing Compound A (Compound [4]) with good chemical purity.
  • the production method according to the present invention is useful as an industrial mass synthesis method because the co-crystal can be directly isolated from the reaction mixture.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)

Abstract

本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の精製方法に関する。本発明は、例えば３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶を用いる３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルの製造方法を提供する。

Description

７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
　本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の精製方法に関する。
　ＪＡＫは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼ族に属し、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２などが含まれる。
　特許文献１には、ＪＡＫ阻害剤として有用な化合物Ａ（３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル：本明細書において「化合物［４］」とも称する）が開示されている。
国際公開公報第ＷＯ２０１１／０１３７８５号
　本発明は、ＪＡＫ阻害剤として有用な７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法、その共結晶、その共結晶の製造方法及びその共結晶を用いる７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造又は精製方法を提供する。
　本発明は、以下の態様を含む：
　３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶。
図１は、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）種晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。 図２は、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）種晶の粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図３は、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。 図４は、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）の粉末Ｘ線回折パターンの多重記録を示す。縦軸に回折強度（ｃｐｓ：counts per second）、横軸に回折角２θ（°）を示す。 図５は、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）のＯＲＴＥＰ図を示す。
　本明細書における用語の定義は以下の通りである。
　式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 の化合物又はその塩を製造する方法において、本発明に係る３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（例えば、化合物［３ａ］）を用いるとは、以下のいずれかの態様を意味する：
（１）反応混合物から、式［４］の化合物を共結晶（例えば、化合物［３ａ］）として単離すること；又は
（２）反応混合物に、予め製造した共結晶（例えば、化合物［３ａ］）を種晶として添加した後、当該反応混合物から、式［４］の化合物を共結晶（例えば、化合物［３ａ］）として単離すること。
　式［４］の化合物又はその塩を製造する方法において、上記（１）又は（２）で単離した共結晶（例えば、化合物［３ａ］）から、式［４］の化合物又はその塩を得ることができる。
　式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 の化合物又はその塩を精製する方法において、本発明に係る３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（例えば、化合物［３ａ］）を用いるとは、以下のいずれかの態様を意味する：
（１）反応混合物から、式［４］の化合物を共結晶（例えば、化合物［３ａ］）として単離すること；
（２）式［４］の化合物又はその塩の粗生成物を共結晶（例えば、化合物［３ａ］）に変換した後、式［４］の化合物を共結晶（例えば、化合物［３ａ］）として単離すること；
（３）反応混合物に、予め製造した共結晶（例えば、化合物［３ａ］）を種晶として添加した後、当該反応混合物から、式［４］の化合物を共結晶（例えば、化合物［３ａ］）として単離すること；又は
（４）式［４］の化合物又はその塩の粗生成物を、予め製造した共結晶（例えば、化合物［３ａ］）を種晶として添加して、共結晶（例えば、化合物［３ａ］）に変換した後、式［４］の化合物を共結晶（例えば、化合物［３ａ］）として単離すること。
　式［４］の化合物又はその塩を精製する方法において、上記（１）～（４）のいずれかで単離した共結晶（例えば、化合物［３ａ］）を溶解後、結晶化を含むステップを経由して、精製された式［４］の化合物又はその塩を得ることができる。
　本明細書中において、例えば式［４］の化合物を化合物［４］と記載することもある。
　化合物の塩は、本発明に係る化合物と形成する塩であればいかなる塩でもよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が含まれる。
　無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等が挙げられる。
　有機酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、テレフタル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等が挙げられる。
　無機塩基との塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基としては、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等が挙げられる。
　アミノ酸としては、例えばリジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
　公知の方法に従って、本発明に係る化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、本発明の化合物の塩を得ることができる。
　本発明に係る化合物又はその塩は、その溶媒和物として存在する場合がある。
　溶媒和物とは、本発明に係る化合物又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば本発明に係る化合物又はその塩の水和物、エタノール和物、ＤＭＳＯ和物、１－プロパノール和物、２－プロパノール和物、クロロホルム和物、ジオキサン和物、アニソール和物、アセトン和物、エチレングリコール和物、ジメチルアセトアミド和物等が挙げられる。
　公知の方法に従って、本発明に係る化合物又はその塩の溶媒和物を得ることができる。
　本発明に係る化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々の互変異性体又は異なる互変異性体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、炭素－炭素二重結合を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、Ｅ体、Ｚ体、又はＥ体とＺ体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　本発明に係る化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、本発明に係る化合物は、個々のアトロプ異性体又は異なるアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　本発明に係る化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含み得る。また、本発明に係る化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　立体化学を特定せずに表記した式、化学構造又は化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体のすべてを含み得る。
　波線で記載された化学結合は、当該化合物が立体異性体の混合物又はいずれか一方の異性体であることを示す。例えば式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 の化合物は、式［１０－１］と式［１０－２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 の混合物又はいずれか一方の化合物であることを意味する。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを得ることもできる。
　エナンチオマー混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
　例えば、エナンチオマー混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物とを反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法により、異性体比率を高めた又は実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。この分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂反応にて除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
　また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマー混合物を直接分離して目的のエナンチオマーを得ることもできる。
　あるいは、目的のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラル（prochiral）な合成中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（すなわち、不斉誘導）を行うことによっても得ることができる。
　絶対立体配置は結晶性の最終生成物又は合成中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の最終生成物又は合成中間体を用いて絶対立体配置を決定してもよい。本明細書における立体配置は、化合物［４］のクロロホルム和物の結晶のＸ線結晶構造解析に基づいて特定した。
　本発明に係る化合物は、結晶又は非晶質（アモルファス）であってもよい。
　本発明に係る化合物は、同位体元素（３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
　本発明に係る３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶は、好ましくは、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとのモル比が２：０．８から２：１である共結晶である。より好ましいモル比は２：１である。
　本発明に係る式［３ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
で示される共結晶は、好ましくは、ｍが０．５である共結晶である。
　別の好ましい態様において、式［３ａ］で示される共結晶は、ｍが０．４０～０．４８、０．４０～０．４６、０．４０～０．４４、０．４０～０．４２、０．４２～０．５０、０．４４～０．５０、０．４６～０．５０、０．４８～０．５０、０．４２～０．４４、０．４４～０．４６又は０．４６～０．４８である共結晶である。
　本発明において、式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 の化合物又はその塩は、好ましくは、式［４］の化合物のフリー体である。
　本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下に例示する。
　各工程において、反応は溶媒中で行ってもよい。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離又は精製せず次の工程に進むことができる。
　本明細書において、室温とは温度を制御していない状態を示し、一つの態様として１℃から４０℃を意味する。反応温度は、記載された温度±５℃、好ましくは±２℃を含むことができる。
　本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法を以下のスキームに例示する。具体的には化合物［３ａ］を経由するスキームを示す。［スキーム中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　以下、上に示されたスキームに記載された製造方法について、説明する。
［製造方法１］式［３ａ］に示される共結晶の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。］
　式［３ａ］に示される共結晶は、式［１］の化合物と１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＤＰＣＮ）［２］を縮合させることにより製造することができる。式［１］の化合物は、その塩であってもよく、フリー体から塩、塩からフリー体の形成は、公知の方法に従って行えばよい。
　好ましい溶媒はアセトニトリルである。
　ＤＰＣＮ［２］は、例えば式［１］の化合物に対して０．９５当量から１．２当量用いることができ、好ましくは１．１当量±０．０５当量である。別の好ましい態様は１．０当量±０．０５当量である。
　反応温度は、例えば室温から８０℃であり、好ましくは７０℃から８０℃である。
　反応時間は、例えば０．５時間から１２時間であり、好ましくは０．５時間から６時間である。
　式［３ａ］に示される共結晶のｍは、反応条件、当該共結晶の濾取条件又は乾燥条件により、０．４～０．５の任意の数字になり得る。
　式［３ａ］に示される共結晶は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．１°、１８．６°±０．１°又は２０．９°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　より好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．０６°、１８．６°±０．０６°又は２０．９°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２または３個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　さらに、式［３ａ］に示される共結晶は、例えばＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．１°、１２．６°±０．１°、１６．１°±０．１°、１８．６°±０．１°又は２０．９°±０．１°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　より好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．０６°、１２．６°±０．０６°、１６．１°±０．０６°、１８．６°±０．０６°又は２０．９°±０．０６°に少なくとも一個（例えば、少なくとも１、２、３、４または５個）のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶である。
　式［３ａ］に示される共結晶は、示差走査熱量測定で１７２±５℃の補外開始温度を示す共結晶である。
　好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、示差走査熱量測定で１７２±３℃の補外開始温度を示す共結晶である。
　より好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、示差走査熱量測定で１７２±１℃の補外開始温度を示す共結晶である。
　式［３ａ］に示される共結晶は、示差走査熱量測定で１７３±５℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
　好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、示差走査熱量測定で１７３±３℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
　より好ましくは、式［３ａ］に示される共結晶は、示差走査熱量測定で１７３±１℃の吸熱ピークを示す共結晶である。
［製造方法２］式［４］の化合物の製造（精製）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、ｍは上記と同義である。］
　式［４］の化合物は、式［３ａ］の化合物を溶解後、結晶化させることにより製造（精製）することができる。結晶化の際に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（ＢＨＴ）を加えて、製造（精製）を実施してもよい。
　結晶化溶媒としては、例えば１－ブタノール、１－プロパノールが例示される。好ましい溶媒は１－ブタノールである。溶媒は、例えば式［３ａ］の化合物の重量に対して８．０倍量から２０倍量用いることができ、好ましくは８．５倍量±０．５倍量である。
　化合物［３ａ］を結晶化溶媒に溶解させる温度は、例えば１００℃から１１７℃であり、好ましくは１１０℃±５℃である。
　結晶化時間は、例えば１５時間から４８時間であり、好ましくは１８時間から２４時間である。
　本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法は、特許文献１の製造例６に比較して、例えば以下の利点を有しうる：
（１）反応混合液から直接単離することのできる、安定性の高い共結晶を利用することにより、抽出及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離精製工程を省くことが可能であり、さらに、化学純度の高い化合物Ａ（化合物［４］）の製造が可能であること。
　本発明は以下の具体的態様を含む：
項１：　３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶。
項２：　式［３ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
で示される、項１に記載の共結晶。
項３：　ｍが０．５である、項２に記載の共結晶。
項４：　示差走査熱量測定で補外開始温度が１７２±５℃である、項１から３のいずれか一項に記載の共結晶。
項５：　ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、項１から４のいずれか一項に記載の共結晶。
項６：　ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、項１から４のいずれか一項に記載の共結晶。
項７：　項１から６のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 の化合物又はその塩を製造する方法。
項８：　式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 の化合物又はその塩と式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 の化合物を反応させることにより式［４］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項７に記載の方法。
項９：　項１から６のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 の化合物又はその塩を精製する方法。
項１０：　式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 の化合物又はその塩と式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 の化合物を反応させることにより式［４］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、項９に記載の方法。
項１１：　式［３ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
で示される共結晶を製造する方法であって、式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 の化合物又はその塩と式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 の化合物を反応させることにより式［３ａ］で示される共結晶を得る工程を含む方法。
項１２：　式［３ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
で示される共結晶を製造する方法であって、式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 の化合物又はその塩と式［５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 の化合物を反応させることにより式［３ａ］で示される共結晶を得る工程を含む方法。
項１３：　ｍが０．５である、項１１又は１２に記載の方法。
項１４：　式［３ａ］で示される共結晶が示差走査熱量測定で１７２±５℃の補外開始温度を示す共結晶である、項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
項１５：　式［３ａ］で示される共結晶がＣｕＫα放射を使用する粉末Ｘ線回折で回折角（２θ）４．６°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
項１６：　式［３ａ］で示される共結晶がＣｕＫα放射を使用する粉末Ｘ線回折で回折角（２θ）４．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
項１７：　項７又は８に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 の化合物又はその塩。
項１８：　項１１又は１２に記載の方法により製造された、又は製造されうる、式［３ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
で示される共結晶。
項１９：　ｍが０．５である、項１８に記載の共結晶。
　本発明に係る共結晶、又は本発明に係る化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を製造する方法を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
　化合物Ａ（化合物［４］）の製造（精製）（実施例３）、化合物［６］の製造（実施例４工程４）及び化合物［２０］の製造（実施例１４）の結晶化過程において、結晶化促進のために、種晶を用いた。これらの化合物の結晶は、種晶を用いなくても、実施例に記載の方法に準じた方法で得ることができる。
　ここで、本明細書で用いられる略号の意味を以下に示す。
ＳＲ－ＭＤＯＰ：４－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］－オクタン－６－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
化合物Ａ（化合物［４］）：３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル
Ｓ－ＢＡＰＯ：（Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール
Ｓ－ＢＢＭＯ：（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｒ－ＢＣＡＢ：（Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－クロロプロピル）グリシン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－１－ベンジル－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ：（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩
Ｓ－ＺＭＡＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３Ｓ）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＢＢ：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３－メチルアゼチジン－１，２－ジカルボン酸１－ベンジル
ＲＳ－ＺＭＡＡ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸
ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－（カルボキシメチル）－３－メチルアゼチジン－２－カルボン酸二ナトリウム塩二水和物
ＲＳ－ＺＭＯＯ：（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＲＳ－ＺＭＳＳ：（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＺＭＤＢ：（３Ｓ，４Ｒ）－６－ベンジル－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＭＤＯＺ：（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジル
ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ：（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボン酸ベンジルシュウ酸塩
ＳＲ－ＭＤＰＺ：ベンジル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－カルボキシラート
ＢＨＴ：２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール
ＤＰＣＮ：１－シアノアセチル－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール
ＣＰＰＹ：４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
ＴＢＢＡ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
　本実施例で用いた測定装置及び測定条件を以下に示す。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６、又は重水中テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示す。なお、特に記述のない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ装置で測定した。
　実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
　粉末Ｘ線回折法により、試料のＸ線回折パターンを測定した。
測定機器：Ｘ’Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ（スペクトリス社）
測定条件：対陰極　　　　　　　　　　　　：銅
　　　　　Ｘ線管球の管電流と管電圧　　　：４５ｋＶ、４０ｍＡ
　　　　　試料の回転速度　　　　　　　　：毎回１秒
　　　　　入射側のソーラースリット　　　：０．０２ｒａｄ
　　　　　入射側の縦発散スリット　　　　：１５ｍｍ
　　　　　入射側の発散スリット　　　　　：自動、照射幅１５ｍｍ
　　　　　入射側の散乱スリット　　　　　：１°
　　　　　受光側のフィルタ　　　　　　　：ニッケルフィルタ
　　　　　受光側のソーラースリット　　　：０．０２ｒａｄ
　　　　　受光側の発散スリット　　　　　：自動、照射幅１５ｍｍ
　　　　　検出器　　　　　　　　　　　　：Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
　　　　　検出器のモード　　　　　　　　：スキャニング
　　　　　検出器の有効幅　　　　　　　　：２．１２２°
　　　　　走査軸　　　　　　　　　　　　：ゴニオ
　　　　　走査モード　　　　　　　　　　：連続
　　　　　走査範囲　　　　　　　　　　　：３°から６０°
　　　　　単位ステップあたりの時間　　　：１０秒
　元素分析により、試料中の炭素、水素及び窒素の重量％を求めた。
　試料溶液３回の測定値の平均値を試料中のイオン含量とした。
測定機器：イオンクロマトグラフＬＣ－２０システム（島津製作所社）
測定条件：電気伝導度検出器　ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＣＤＤ－１０Ａ　ＶＰ
　　　　　陰イオン分析用カラム　ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＳＨＩＭ－ＰＡＣ　ＩＣ－Ａ３
　　　　　陽イオン分析用カラム　ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＳＨＩＭ－ＰＡＣ　ＩＣ－Ｃ１
　試料中の水分含量は、カール・フィッシャー法で測定した。
測定機器：電量滴定式水分測定装置ＣＡ－０６型（三菱化学株式会社）
測定条件：サンプル量：約２０ｍｇ
　　試薬：陽極液　アクアミクロンＡＸ（エーピーアイコーポレーション）
　　　　　陰極液　アクアミクロンＣＸＵ（エーピーアイコーポレーション）
［実施例１］化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）の製造（種晶）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　窒素雰囲気下、化合物Ａ（化合物［４］）（７０．０ｇ，２２６ｍｍｏｌ）及び３，５－ジメチルピラゾール［５］（２１．７ｇ，２２６ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４９０ｍＬ）を加え、８０℃に加熱し溶解した。６５℃で２時間撹拌し、結晶の析出を確認した後、徐々に室温まで冷却した。氷冷下で２時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を氷冷したアセトニトリル（１４０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）（７５．３ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を収率９３．１％で得た。
　合成した化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）のＮＭＲ、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.98 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H,  J = 3.5, 2.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.4 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
元素分析:C 61.9wt%, H 6.1wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定：
　示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図１に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、１００．２６Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１７３．６６℃であり、補外開始温度は、１７２．３６℃であった。得られたスペクトルを図１に示す。
　合成した化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図２に示す。
　図２の各ピークは以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
［実施例２］化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１］（８００ｇ，３．２９ｍｏｌ）にアセトニトリル（８．０Ｌ）を添加した後、ＤＰＣＮ［２］（５６３ｇ，３．４５ｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８Ｌ）溶液を７５℃にて滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（０．８Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を７５℃にて１．５時間撹拌した後、反応混合液を８．０Ｌまで減圧濃縮した。６５℃にて実施例１で合成した化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）（８０ｍｇ）を添加し、６５℃で２時間撹拌した後、氷冷下２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を氷冷したアセトニトリル（２．４Ｌ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）（１０７０ｇ，２．９９ｍｏｌ）を収率９０．８％で得た。
　合成した化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）のＮＭＲ、元素分析と示差走査熱量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.99 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.9, 6.1 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
元素分析:C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.2wt% (理論値 C 62.0wt%, H 6.2wt%, N 27.4wt%)
示差走査熱量測定：
　示差走査熱量測定装置ＤＳＣ－６０Ａ（島津製作所社製）を用いて、昇温速度５℃／分（アルミニウム製密閉パン）で測定した。測定により得られたＤＳＣ曲線を図３に示した。ＤＳＣ曲線上の吸熱ピークのエンタルピーは、７８．０２Ｊ／ｇであり、吸熱温度は、１７３．８１℃であり、補外開始温度は、１７２．０２℃であった。得られたスペクトルを図３に示す。
　合成した化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）について、粉末Ｘ線回折法で回折角２θと回折強度を測定した。得られたスペクトルを図４に示す。
　図４の各ピークは以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　実施例２と同様の方法により、化合物Ａ（化合物［４］）と３，５－ジメチルピラゾールとのモル比が２：０．８４２～２：０．８６４（具体的には、２：０．８４２、２：０．８４８、２：０．８５６、２：０．８６２及び２：０．８６４）の共結晶が得られた。
［実施例３］化合物Ａ（化合物［４］）の製造（精製）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　窒素雰囲気下、化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）（２．００ｋｇ，５．８８ｍｏｌ）、ＢＨＴ（６０ｇ）及び１－ブタノール（１６Ｌ）を混合し、１１０℃にて溶解させた。８５℃に冷却後、予め調製した化合物Ａ（化合物［４］）の結晶（２００ｍｇ）を添加し、８５℃にて２時間撹拌した後、徐々に室温まで冷却し、室温にて３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を１－ブタノール（４Ｌ）及び酢酸エチル（４Ｌ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、化合物Ａ（化合物［４］）（１．６３ｋｇ，５．２７ｍｏｌ）を収率９４．４％で得た。
　同じ方法で合成した化合物Ａ（化合物［４］）のＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.58 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.6 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.94 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 311 [M+H]+
［実施例４］Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ（化合物［６］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
工程１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　窒素雰囲気下、水（１７５ｍＬ）にＳ－ＢＡＰＯ［７］（３５．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この懸濁液にトルエン（５３ｍＬ）および炭酸カリウム（３２．２ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この溶液にＴＢＢＡ（４３４．４ｇ，２２３ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１７ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を６５℃にて２１時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合液にトルエン（１０５ｍＬ）を加え撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１７５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｓ－ＢＢＭＯ［８］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＢＢＭＯのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＢＢＭＯ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sext, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS: m/z = 280 [M+H]+
工程２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＢＢＭＯ［８］のトルエン溶液（７４．０ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にトルエン（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５．７ｇ，２５４ｍｍｏｌ）を室温にて順次添加した。この混合液にメタンスルホニルクロリド（２６．７ｇ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温にて２時間撹拌し、更に６５℃にて２２時間撹拌した後に室温まで冷却した。反応混合液に重曹水（１０５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を水（１０５ｍＬ）で洗浄後、水層を排出し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１０５ｍＬ）を加え濃縮する操作を３回繰り返した後、Ｒ－ＢＣＡＢ［９］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲ－ＢＣＡＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲ－ＢＣＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
MS: m/z = 298 [M+H]+
工程３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　窒素雰囲気下、Ｒ－ＢＣＡＢ［９］のトルエン溶液（７５．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８８．０ｍＬ）および１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（４２．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１９５ｍＬ，２３３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、室温まで加温した。反応混合液に水（１７５ｍＬ）及びトルエン（１７５ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣に酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返し、Ｓ－ＭＡＢＢ［１０］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＭＡＢＢの酢酸エチル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H]+
工程４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ［１０］の酢酸エチル溶液（６６．５ｇ，２１２ｍｍｏｌ相当）に酢酸エチル（１７５ｍＬ）及び活性炭（３．５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、濾過残渣を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。この溶液に本法と同じ方法で予め調整したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣの結晶（１７．５ｍｇ）を０℃にて添加した後、０℃にて４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５３．０ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃にて１７時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、得られた固体を酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［６］（４８．３ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を収率７６．４％で得た。
　同じ方法で合成したＳ－ＭＡＢＢ－ＨＣのＮＭＲ、ＭＳ及びＣｌ含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.08 (1H, br s), 10.94 (1H, br s), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br m), 3.10-2.73 (2H, br m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 262 [M+H-HCl]+
Ｃｌ含量（イオンクロマトグラフィー）：１１．９％（理論値：１１．９％）
［実施例５］Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ（化合物［１１］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＢＢ－ＨＣ［６］（５．０ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製ＰＨタイプ，５４．１％含水，１．０ｇ）を室温で添加した。反応容器を水素で置換し、水素ガス圧０．４ＭＰａで室温にて１２時間撹拌した後、反応容器を窒素で置換し、５％パラジウム炭素を濾過で除去した。反応容器と５％パラジウム炭素をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加し、Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［１１］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣのメタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＭＡＣＢ－ＨＣ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 172 [M+H]+ (フリー体)
［実施例６］Ｓ－ＺＭＡＢ（化合物［１２］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＭＡＣＢ－ＨＣ［１１］のメタノール溶液（２４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液にクロロギ酸ベンジルエステル（３．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた濃縮残渣にトルエン（２５．０ｍＬ）及びクエン酸水（２５．０ｍＬ）を加えて撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を重曹水（２５．０ｍＬ）及び水（２５．０ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にトルエン（１５．０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を２回繰り返した。濃縮終了後、Ｓ－ＺＭＡＢ［１２］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳ－ＺＭＡＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳ－ＺＭＡＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (br s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 328 [M+Na]+
［実施例７］ＲＳ－ＺＭＢＢ（化合物［１３］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　窒素雰囲気下、Ｓ－ＺＭＡＢ［１２］のトルエン溶液（６．９ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１４．７ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を－７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を－７０℃にて６時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で希釈したＴＢＢＡ（３．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を－７０℃にて滴下した。使用した滴下ロートをテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を－７０℃にて１時間撹拌した後、室温に加温し、塩化アンモニウム水（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を添加して撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層をクエン酸水（２５ｍＬ）で２回、重曹水（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で順次洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、再度濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にアセトニトリル（１５ｍＬ）及び活性炭（０．２５ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。活性炭を濾過にて除き、反応容器と濾過残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去し、ＲＳ－ＺＭＢＢ［１３］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＲＳ－ＺＭＢＢのアセトニトリル溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＢＢ粗生成物を濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J = 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0.6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (br s, 9H), 1.37 (br s, 3.6H), 1.34 (br s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
MS: m/z = 420 [M+H]+
［実施例８］ＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ（化合物［１４］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＢＢ［１３］のアセトニトリル溶液（１３．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ相当）にアセトニトリル（１５ｍＬ）を室温にて添加した。この溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６．４ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合液を５０℃にて１２時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（７．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合液を０℃まで冷却した後、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．６ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌した後、アセトニトリル（７５ｍＬ）を室温にて滴下し、３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をアセトニトリル：水＝４：１混合溶液（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することでＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［１４］（５．２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を収率８５．４％で得た。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２ＯのＮＭＲ、ＭＳ、Ｎａ含量及び水分含量を測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 352 [M+H]+ (無水物)
Ｎａ含量（イオンクロマトグラフィー）：１３．３％（水分含量補正後）（理論値；１３．１％）
水分含量（カール・フィッシャー法）：９．８％（理論値；９．３％）
［実施例９］ＲＳ－ＺＭＡＡ（化合物［１５］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１８０ｍＬ）にＲＳ－ＺＭＡＡ－ＤＮ・２Ｈ２Ｏ［１４］（３０ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、室温にて約１５分撹拌した。この反応混合液に酢酸エチル（２４０ｍＬ）を添加し更に撹拌した後、有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（６ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて、減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を加え、減圧濃縮する操作を３回繰り返した。この濃縮残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、ＲＳ－ＺＭＡＡ［１５］のテトラヒドロフラン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＡＡのテトラヒドロフラン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＡＡを濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48.4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (br m, 1H), 2.91-2.77 (br m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 308 [M+H]+
［実施例１０］ＲＳ－ＺＭＯＯ（化合物［１６］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＡＡ［１５］のテトラヒドロフラン溶液（２５．８ｍｍｏｌ相当）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、０℃から５℃でボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体（４．４０ｇ）を滴下した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で滴下ロートを洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から５℃で１．２ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（４３．０ｍＬ）を滴下し、０℃から５℃で約３０分間撹拌した後、室温にて更に終夜撹拌した。反応混合液に１．２ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（２１．１ｍＬ）を０℃から５℃で滴下し、室温にて終夜撹拌した。撹拌後、反応混合液に０℃から１５℃で水（４０ｍＬ）を滴下した。反応混合液に０℃から１５℃にて重曹（５．４２ｇ）を添加し、容器に付着した重曹を水（１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液を室温で２時間撹拌した後、トルエン（５０ｍＬ）を加えて更に撹拌した。有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水２０ｍＬで１回、５％重曹水（２０ｍＬ）と１０％食塩水（２０ｍＬ）の混合溶液で３回、５％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）と１０％食塩水（１０ｍＬ）の混合溶液で１回、１０％食塩水（２０ｍＬ）で２回、順次洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（８．９ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（２０ｍＬ）で洗浄した。この洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（８０ｍＬ）を加え、減圧濃縮し、トルエン（１５ｍＬ）を加え、ＲＳ－ＺＭＯＯ［１６］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＯＯのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＯＯを濃縮し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (br m, 2H), 3.83-3.73 (br m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (br m, 1H), 2.46-2.40 (br m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 280 [M+H]+
［実施例１１］ＲＳ－ＺＭＳＳ（化合物［１７］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＯＯ［１６］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、トリエチルアミン（５．２７ｇ）を－１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液に、メタンスルホニルクロリド（５．６９ｇ）を－１０℃から１０℃で滴下し、滴下ロートをトルエン（１．８ｍＬ）にて洗浄し、洗浄液を反応混合液に合わせた。反応混合液を０℃から１０℃で約２時間撹拌後、０℃から２０℃で水（２８ｍＬ）を滴下した。反応混合液を０℃から２０℃で約３０分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）で２回洗浄した。得られた有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過し、濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した。洗浄液を濾液に添加した後、減圧下にて濾液の溶媒を留去した。この濃縮残渣に、約１８ｍＬになるようにトルエンを添加し、ＲＳ－ＺＭＳＳ［１７］のトルエン溶液を得た。得られたＲＳ－ＺＭＳＳのトルエン溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＲＳ－ＺＭＳＳを濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.27 (br m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (br m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (br m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (br m, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H)
MS: m/z = 436 [M+H]+
［実施例１２］ＳＲ－ＺＭＤＢ（化合物［１８］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　窒素雰囲気下、ＲＳ－ＺＭＳＳ［１７］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）にトルエン（５５ｍＬ）を加え、室温でベンジルアミン（１７．８ｇ）を滴下し、滴下ロートをトルエン（９．２ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。この反応混合液を、室温で約１時間、５５℃から６５℃で約３時間、次いで７０℃から８０℃で約６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、１０％ＮａＣｌ（２８ｍＬ）を滴下し、室温で約３０分間撹拌した。反応混合液にトルエン（３７ｍＬ）を添加した後撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水（１８ｍＬ）と酢酸（２．８４ｇ）の溶液で２回、１０％食塩水（１１ｍＬ）で１回、順次洗浄した。減圧下にて残渣が半量になるまで有機層の溶媒を留去した後、濃縮残渣に室温で無水酢酸（１．４５ｇ）を加えて約３時間撹拌した。反応混合液に硫酸水素カリウム（３．８７ｇ）と水（９２ｍＬ）の溶液を室温で滴下し、撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（１８ｍＬ）で洗浄した後、室温にてトルエン（７３ｍＬ）と重曹（６．５６ｇ）を順次添加し撹拌した。有機層を分取し、得られた有機層を１０％食塩水（１１ｍＬ）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加して撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をトルエン（１８ｍＬ）にて洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（４４ｍＬ）を加え、ＳＲ－ＺＭＤＢ［１８］のトルエン溶液を得た。ＳＲ－ＺＭＤＢのトルエン溶液を収率１００％として次工程へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.9 Hz), 3.73-3.42 (br m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (br m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 351 [M+H]+
［実施例１３］ＳＲ－ＭＤＯＺ（化合物［１９］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　窒素雰囲気下、クロロギ酸１－クロロエチル（３．７２ｇ）とトルエン（２８ｍＬ）の溶液に０℃から１０℃でＳＲ－ＺＭＤＢ［１８］のトルエン溶液（２３．７ｍｍｏｌ相当）を滴下し、滴下ロートをトルエン（４．６ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合液に添加した。反応混合液に、０℃から１０℃でトリエチルアミン（７１８ｍｇ）を添加し、１５℃から２５℃で約２時間撹拌した後、メチルアルコール（４６ｍＬ）を加え、５０℃から６０℃で更に約２時間撹拌した。減圧下にて、残渣が約３７ｍＬ以下になるまで、反応混合液の溶媒を留去した。濃縮残渣に１５℃から２０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（４６ｍＬ）を滴下し撹拌した後、水層を分取した。得られた水層をトルエン（２８ｍＬ）で２回洗浄した。水層に２０％食塩水（４６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を添加した後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を０℃から１０℃で滴下した。反応混合液から有機層を分取し、得られた有機層を２０％食塩水（１８ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下にて有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を加えて減圧濃縮する操作を２回行った。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９２ｍＬ）を添加し溶解し、硫酸マグネシウム（２．７５ｇ）を添加し撹拌した後、硫酸マグネシウムを濾過した。濾過残渣をテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。この濃縮残渣はテトラヒドロフランで約２０ｍＬになるように容量を調製し、ＳＲ－ＭＤＯＺ［１９］のテトラヒドロフラン溶液（正味量４．０１ｇ，１５．４ｍｏｌ）を収率６５．０％で得た。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＺを濃縮乾固し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
［実施例１４］ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ（化合物［２０］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　窒素雰囲気下、シュウ酸（７６１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で溶解し、室温でＳＲ－ＭＤＯＺ［１９］のテトラヒドロフラン溶液（３．８４ｍｍｏｌ相当）を滴下した。この溶液に室温で本法と同じ方法で予め調整したＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸの結晶（１ｍｇ）を添加し、室温で約３．５時間撹拌し、結晶を析出させた。このスラリー液にＳＲ－ＭＤＯＺのテトラヒドロフラン溶液（３．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、室温で約１時間撹拌した。このスラリー液を加熱し、５０℃から６０℃で約２時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。このスラリー液を濾過し、湿結晶をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にて洗浄し、減圧乾燥後、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ［２０］（２．３２ｇ，６．６２ｍｏｌ）を収率８６．２％で得た。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸのＮＭＲ、ＭＳ及び元素分析測定を行なった。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43.5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (br m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz)
MS: m/z = 261 [M+H]+
元素分析:C 58.4wt%, H 6.4wt%, N 7.9%wt% (理論値 C 58.3wt%, H 6.3wt%, N 8.0wt%)
［実施例１５］ＳＲ－ＭＤＰＺ（化合物［２１］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＯＺ－ＯＸ［２０］（１２．０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）にエタノール（３６ｍＬ）を添加し、次いで水（７２ｍＬ）、ＣＰＰＹ（５．３６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１．８ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合液を８０℃にて５時間撹拌した後、４０℃まで冷却し、４０℃にてトルエン（１２０ｍＬ）を添加し、有機層を分取した。得られた有機層を２０％炭酸カリウム水溶液（４８ｍＬ）で洗浄した後、さらに水（４８ｍＬ）で２回洗浄した。次いで減圧下にて有機層の溶媒を留去した。この濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）を加えて濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブタノール（３６ｍＬ）を加え、ＳＲ－ＭＤＰＺ［２１］のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（６１．１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ相当）を得た。得られたＳＲ－ＭＤＰＺのｔｅｒｔ－ブタノール溶液を収率１００％として次工程に用いた。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＰＺを酢酸エチルとｎ－ヘプタン混合溶媒により固体として取得し、ＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22-7.08 (br m, 3H), 6.64-6.51 (br m, 1H), 5.07-4.91 (br m, 2H), 4.09-3.67 (br m, 5H), 3.47-3.32 (br m, 1H), 2.67-2.55 (br m, 2H), 2.21-2.15 (br m, 1H), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 378 [M+H]+
［実施例１６］ＳＲ－ＭＤＯＰ（化合物［１］）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　窒素雰囲気下、ＳＲ－ＭＤＰＺ［２１］のｔｅｒｔ－ブタノール溶液（３４．２ｍｍｏｌ相当）にギ酸アンモニウム（１０．８ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）及び１０％パラジウム炭素（川研ファインケミカル社製　Ｍタイプ，５２．６％含水，１．２０ｇ）を添加した。反応混合液を４０℃にて１３時間撹拌した後、室温まで冷却し、不溶物を濾過で除去した。反応容器と不溶物をｔｅｒｔ－ブタノール（２４ｍＬ）で洗浄し、洗浄液と濾液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．７ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）と塩化ナトリウム（１３．２ｇ）を添加した。反応混合液を５０℃にて２時間撹拌した後、トルエン（８４ｍＬ）を室温にて加え、有機層を分取した。得られた有機層を２０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを添加し撹拌した後、硫酸ナトリウムを濾過した。濾過残渣をトルエン：ｔｅｒｔ－ブタノール＝１：１混合溶液（４８ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣にトルエン（６０ｍＬ）を添加し、５０℃にて２時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。濃縮残渣に再度トルエン（６０ｍＬ）を加えて濃縮した。濃縮残渣にトルエン（４８ｍＬ）を加え、室温にて１時間、次いで氷冷下にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をトルエン（２４ｍＬ）で洗浄した。得られた湿固体を減圧下にて乾燥することで、ＳＲ－ＭＤＯＰ［１］（７．０７ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を収率８４．８％で得た。
　同じ方法で合成したＳＲ－ＭＤＯＰのＮＭＲとＭＳを測定した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (br m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (br m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 244 [M+H]+
［実施例１７］単結晶Ｘ線構造解析
　化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（化合物［３－１］）の単結晶を調製し、Ｘ線構造解析を実施した。
（単結晶調製法）
　化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）（１０ｍｇ）にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、７０℃にて２時間加熱した。得られた溶液をメンブランフィルター（ＰＴＦＥ，１３ｍｍφ）を通してろ過した。そのろ液を室温４日間静置することで単結晶を得た。
　ビームラインＢＬ２Ｓ１（放射光施設：あいちシンクトロン光センタ―）にて、Ｘ線回折データを取得した。
（測定条件）
波長：0.74998Å
ビームサイズ：100 μmφ
カメラ長：90 mm
オフセット：70 mm（垂直方向）
振動角：2°
測角範囲：180°
測定温度：100K（-173.15℃）
　以下のデータ解析プログラムで解析した結果を以下の表に示す。
（データ解析プログラム）
データ測定、回折データ処理：XDS
結晶構造解析：SHELX97
構造精密化手法：Full-matrix least-squares on F2
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　化合物Ａ（化合物［４］）と３，５－ジメチルピラゾール間の水素結合により、得られた単結晶が共結晶であることが確認された。得られた化合物Ａ（化合物［４］）の３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（モル比２：１）のＯＲＴＥＰ図を図５に示す。
　本発明に係る化合物Ａ（化合物［４］）と３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶（例えば、化合物［３ａ］）は、化合物Ａ（化合物［４］）の製造に有用である。本発明は、当該共結晶を良好な化学純度で安定的に製造する方法を提供する。また、本発明は、化合物Ａ（化合物［４］）を良好な化学純度で安定的に製造する方法を提供する。さらに、本発明に係る製造方法は、当該共結晶を反応混合液から直接単離することができることから工業的な大量合成法として有用である。

Claims (16)

  1. 　３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルと３，５－ジメチルピラゾールとの共結晶。
  2. 　式［３ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
    で示される、請求項１に記載の共結晶。
  3. 　ｍが０．５である、請求項２に記載の共結晶。
  4. 　示差走査熱量測定で補外開始温度が１７２±５℃である、請求項１から３のいずれか一項に記載の共結晶。
  5. 　ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１から４のいずれか一項に記載の共結晶。
  6. 　ＣｕＫα放射を使用して測定した回折角（２θ）が４．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１から４のいずれか一項に記載の共結晶。
  7. 　請求項１から６のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の化合物又はその塩を製造する方法。
  8. 　式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     の化合物又はその塩と式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の化合物を反応させることにより式［４］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 　請求項１から６のいずれか一項に記載の共結晶を用いて、式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の化合物又はその塩を精製する方法。
  10. 　式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     の化合物又はその塩と式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     の化合物を反応させることにより式［４］の化合物又はその塩を得る工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
  11. 　式［３ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
    で示される共結晶を製造する方法であって、式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     の化合物又はその塩と式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     の化合物を反応させることにより式［３ａ］で示される共結晶を得る工程を含む方法。
  12. 　式［３ａ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、ｍは０．４～０．５の任意の数字である。）
    で示される共結晶を製造する方法であって、式［４］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     の化合物又はその塩と式［５］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     の化合物を反応させることにより式［３ａ］で示される共結晶を得る工程を含む方法。
  13. 　ｍが０．５である、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 　式［３ａ］で示される共結晶が示差走査熱量測定で１７２±５℃の補外開始温度を示す共結晶である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 　式［３ａ］で示される共結晶がＣｕＫα放射を使用する粉末Ｘ線回折で回折角（２θ）４．６°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 　式［３ａ］で示される共結晶がＣｕＫα放射を使用する粉末Ｘ線回折で回折角（２θ）４．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１６．１°±０．２°、１８．６°±０．２°又は２０．９°±０．２°に少なくとも一個のピークを有する共結晶である、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
PCT/JP2017/045728 2016-12-21 2017-12-20 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶 WO2018117151A1 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2017384316A AU2017384316B2 (en) 2016-12-21 2017-12-20 Method for producing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, and cocrystal of said derivative
KR1020197016801A KR20190092433A (ko) 2016-12-21 2017-12-20 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 공결정
US16/470,843 US11312728B2 (en) 2016-12-21 2017-12-20 Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and co-crystals thereof
MX2019007452A MX2019007452A (es) 2016-12-21 2017-12-20 Proceso para preparar derivados de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina y co-cristales de los mismos.
CN201780079190.2A CN110099910B (zh) 2016-12-21 2017-12-20 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其共晶
CA3044796A CA3044796A1 (en) 2016-12-21 2017-12-20 Method for preparing 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives andd co-cryco-crystals thereof
RU2019122565A RU2779212C2 (ru) 2016-12-21 2017-12-20 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И ИХ СОКРИСТАЛЛОВ
JP2018511785A JP6359791B1 (ja) 2016-12-21 2017-12-20 ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
EP17883651.6A EP3560931A4 (en) 2016-12-21 2017-12-20 METHOD FOR PRODUCING A 7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVE, AND CO-CRYSTAL OF SAID DERIVATIVE
BR112019012267A BR112019012267A2 (pt) 2016-12-21 2017-12-20 processo para a preparação do derivado de 7h-pirrolo [2,3-d]pirimidina e cocristais do mesmo

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-247606 2016-12-21
JP2016247606 2016-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018117151A1 true WO2018117151A1 (ja) 2018-06-28

Family

ID=62627695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/045728 WO2018117151A1 (ja) 2016-12-21 2017-12-20 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11312728B2 (ja)
EP (1) EP3560931A4 (ja)
JP (1) JP6359791B1 (ja)
KR (1) KR20190092433A (ja)
CN (1) CN110099910B (ja)
AU (1) AU2017384316B2 (ja)
BR (1) BR112019012267A2 (ja)
CA (1) CA3044796A1 (ja)
MX (1) MX2019007452A (ja)
TW (1) TWI790218B (ja)
WO (1) WO2018117151A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021025129A1 (ja) 2019-08-07 2021-02-11 ロート製薬株式会社 涙液分泌促進用眼科組成物
WO2021132598A1 (ja) 2019-12-27 2021-07-01 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2022025279A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2022025281A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111606929B (zh) * 2020-06-30 2023-07-07 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 德高替尼的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013785A1 (ja) 2009-07-31 2011-02-03 日本たばこ産業株式会社 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途
WO2017006968A1 (ja) * 2015-07-07 2017-01-12 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011013785A1 (ja) 2009-07-31 2011-02-03 日本たばこ産業株式会社 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途
WO2017006968A1 (ja) * 2015-07-07 2017-01-12 日本たばこ産業株式会社 ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CONCEPCIÓN LÓPEZ, ROSA M. CLARAMUNT, MARÍA ÁNGELES GARCÍA, ELENA PINILLA, M. ROSARIO TORRES, IBON ALKORTA, JOSÉ ELGUERO: "Cocrystals of 3,5-Dimethyl-1 H -pyrazole and Salicylic Acid: Controlled Formation of Trimers via O−H···N Hydrogen Bonds †", CRYSTAL GROWTH & DESIGN., vol. 7, no. 6, June 2007 (2007-06-01), pages 1176 - 1184, XP055587853, ISSN: 1528-7483, DOI: :10.1021/cg0701527 *
See also references of EP3560931A4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021025129A1 (ja) 2019-08-07 2021-02-11 ロート製薬株式会社 涙液分泌促進用眼科組成物
WO2021132598A1 (ja) 2019-12-27 2021-07-01 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2022025279A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物
WO2022025281A1 (ja) 2020-07-30 2022-02-03 ロート製薬株式会社 水性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6359791B1 (ja) 2018-07-18
JPWO2018117151A1 (ja) 2018-12-20
EP3560931A4 (en) 2020-05-13
RU2019122565A3 (ja) 2021-04-21
MX2019007452A (es) 2019-08-29
BR112019012267A2 (pt) 2019-12-03
AU2017384316A1 (en) 2019-05-09
EP3560931A1 (en) 2019-10-30
TW201829421A (zh) 2018-08-16
KR20190092433A (ko) 2019-08-07
CN110099910A (zh) 2019-08-06
US11312728B2 (en) 2022-04-26
RU2019122565A (ru) 2021-01-27
CA3044796A1 (en) 2018-06-28
CN110099910B (zh) 2022-12-20
US20200165269A1 (en) 2020-05-28
TWI790218B (zh) 2023-01-21
AU2017384316B2 (en) 2022-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6359791B1 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
JP6871856B2 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその中間体
JP6434678B2 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその合成中間体
RU2779212C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И ИХ СОКРИСТАЛЛОВ
RU2776802C2 (ru) Способ получения производных 7h-пирроло[2,3-d]пиримидина и промежуточных продуктов для их синтеза

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018511785

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17883651

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017384316

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20171220

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3044796

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197016801

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112019012267

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017883651

Country of ref document: EP

Effective date: 20190722

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112019012267

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20190614