WO2018113085A1 - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
WO2018113085A1
WO2018113085A1 PCT/CN2017/074738 CN2017074738W WO2018113085A1 WO 2018113085 A1 WO2018113085 A1 WO 2018113085A1 CN 2017074738 W CN2017074738 W CN 2017074738W WO 2018113085 A1 WO2018113085 A1 WO 2018113085A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
compound
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/074738
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈荣耀
Original Assignee
南京亘泰医药技术有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南京亘泰医药技术有限公司 filed Critical 南京亘泰医药技术有限公司
Publication of WO2018113085A1 publication Critical patent/WO2018113085A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and in particular relates to Bruton's tyrosine kinase inhibitor, a pharmaceutical composition thereof, a preparation method thereof and use thereof in preparing a medicament.
  • the B-cell receptor (BCR) signaling pathway plays a key role in the maturation, differentiation and development of B cells.
  • Abnormal BCR-mediated signal transduction can cause deregulated B cell activation and/or pathogenic autoantibody formation, leading to a variety of human diseases, including cancer, autoimmune diseases, and xenogenic immune diseases, autoimmune
  • the diseases include lupus erythematosus, chronic lymphocytic lymphoma, diffuse large cell lymphoma, follicular lymphoma or chronic lymphocytic leukemia, and xenogeneic diseases include inflammatory diseases, asthma and the like.
  • BTK Bruton tyrosine kinase
  • BCR non-receptor tyrosine kinase TEC family
  • Btk plays an important role in regulating B cell proliferation and apoptosis (Islam and Smith, Immunol Rev 2000 178:49; Davis et al, Nature 2010 463:88-94), therefore, inhibition of Btk can be used to treat certain B cells. Lymphoma and leukemia (Feldhahn et al, J Exp Med 2005 201:1837).
  • CLL Chronic lymphocytic leukemia
  • NDL non-Hodgkin's lymphoma
  • MCL Mantle cell lymphoma
  • the first-line treatment plan for CLL is the FCR program, which is a combination of fludarabine (F), cyclophosphamide (C) and rituximab (R).
  • the program has a certain effect, but no disease.
  • the progression survival rate was 38%, and grade 3 or 4 adverse reactions occurred (Xia Wei et al., Chinese Journal of Blood 201334 (2): 182-183).
  • MCL often uses anthracyclines or drugs containing high doses of cytarabine, but most of them are not sensitive to conventional chemotherapy drugs, although more drugs have been used.
  • Ibrutinib (trade name Imbruvica), jointly developed by Pharmacyclics and Jassen, is the first innovative drug for oral Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors, due to its remarkable efficacy, Therapeutic drugs for MCL and CLL were approved on November 13, 2013 and February 12, 2014.
  • BTK Bruton's tyrosine kinase
  • Btk-deficient mice In preclinical murine models of systemic lupus erythematosus (SLE), Btk-deficient mice showed a significant improvement in disease progression. Furthermore, Btk-deficient mice are resistant to collagen-induced arthritis (Jansson and Holmdahl, Clin Exp Immunol 1993 94:459). Selective Btk inhibitors have a significant dose-effect relationship in the mouse arthritis model (Pan et al, Chem. Med. Chem. 2007 2: 58-61). Several clinical studies have been conducted into the arthritis of Btk inhibitors.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a novel, unreported, compound which is a Bruton's tyrosine kinase inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, active metabolite, polymorph thereof. , esters, isomers or prodrugs, the use of said compounds in pharmaceuticals and methods of using the compounds of the invention to prevent or treat diseases associated with excessive Btk activity in humans or mammals.
  • the technical solution adopted by the present invention is:
  • A is selected from CH or N;
  • the ring B is a substituted or unsubstituted aromatic or aromatic heterocyclic ring; and the C ring is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring containing at least one N;
  • R 1 is selected from R 3 or one of the following structures,
  • R 3 is selected from substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl a substituted or unsubstituted C 1-9 heteroaryl, a substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted C 2-7 heterocycloalkylamino;
  • R 4 is selected from substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted C 1-9 heteroaryl, substituted or unsubstituted C 3-7 Cycloalkyl;
  • R 3 , R 4 and the N attached thereto may form a C 3-7 heterocyclic amino group or a C 3-9 heteroaryl ring amino group;
  • R 2 is selected from R 5 , C(O)-OR 5 , C(O)-NHR 5 or C(O)-NR 5 2 , and said R 5 is selected from H, halogen, substituted or unsubstituted C 1- 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-7 heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl or substituted or unsubstituted C 1 -9 heteroaryl.
  • substituted C 1-6 alkyl group in the R 3 a substituted C 1-6 alkynyl substituted C 1-6 alkenyl group, a substituted C 6-10 aryl group, a substituted C 1-9 heteroaryl group
  • the substituent in the substituted C 3-7 cycloalkyl or substituted C 2-7 heterocycloalkylamino group is selected from halogen, hydroxy, cyano, amino, substituted or unsubstituted C 1-4 alkenyl, substituted or Unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 1-4 alkylamino, di[substituted or unsubstituted C 1-4 alkane Amino, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkylamino, substituted or unsubstituted C 3-7 heterocycloalkylamino, substituted or unsubsti
  • the substituted C 1-6 alkyl group in the R 4 , the substituted C 6-10 aryl group, the substituted C 1-9 heteroaryl group, the substituent in the substituted C 3-7 cycloalkyl group is selected from a halogen , hydroxy, cyano, amino, substituted or unsubstituted C 1-4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkoxy, substituted or non Substituted C 1-4 alkylamino, bis[substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl]amino, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkylamino, substituted or unsubstituted C 3-7 heterocyclic Alkylamino, substituted or unsubstituted C 1-3 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkoxy, substituted or unsub
  • R 5 is substituted C 1-3 alkyl, substituted by a C 3-7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-7 heterocycloalkyl, substituted C 6-10 aryl group or a substituted
  • the substituent in the C 1-9 heteroaryl group is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkoxy, [C 1-4 alkyl]amino , bis[C 1-4 alkyl]amino, C 3-7 cycloalkylamino, C 3-7 heterocycloalkylamino, C 1-3 alkoxy, C 3-7 cycloalkoxy, C 6-10 One or more of an aryl group or a C 3-7 heterocycloalkyl group.
  • the B ring is a substituted or unsubstituted aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring; the aromatic heterocyclic ring contains one or more N atoms.
  • the B-ring structure can be of the following formula:
  • B 1 is selected from N or CR 6 ;
  • B 2 is selected from N or CR 7 ;
  • B 3 is selected from N or CR 8 ;
  • B 4 is selected from N or CR 9 ; wherein R 6 , R 7 , R 8 and R
  • Each of 9 is independently selected from the group consisting of H, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-3 alkoxy.
  • the R 6 and R 7 may form a C 6-10 aryl group or a C 1-9 heteroaryl group together with the carbon atom to which they are attached;
  • the C ring is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring containing at least one N; the hetero atom is selected from N, O or S.
  • the C ring structure can be of the following formula:
  • E 1 is selected from CH, N, O or S
  • E 2 is selected from CR 10 , N, O or S
  • E 3 is selected from CR 11 , N, O or S
  • E 4 is selected from CH, N, O or key
  • R 10 is selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, substituted or unsubstituted C 1-4 alkylamino, [substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl] 2 amino, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkylamino, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-3 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted a C 3-6 cycloalkoxy group, a C 6-10 aryl group, a C 1-9 heteroaryl group or a C 2-7 heterocycloalkyl group; the substitution being selected from one or more of halogens;
  • R 11 is selected from H, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-3 alkoxy.
  • R 10 and R 11 may together form a substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkenyl group or a substituted or unsubstituted C 2-6 heterocycloalkenyl group; the substituted substituent group is selected from a C 1-3 alkyl group.
  • the C ring is selected from one of the following structures:
  • the R 1 is selected from one of the following structures:
  • the disease or cancer is associated with excessive Bruton's tyrosine kinase activity.
  • the disease or cancer is associated with abnormal B cell proliferation.
  • the xenogeneic immune disease is an inflammatory disease or asthma.
  • the autoimmune disease is lupus erythematosus, chronic lymphocytic lymphoma, diffuse large cell lymphoma, follicular lymphoma or chronic lymphocytic leukemia.
  • a pharmaceutical composition comprising one or more compounds according to any one of the inventions.
  • a pharmaceutical formulation comprising a therapeutically effective amount of a compound of any of the invention in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical preparation formulated for administration route selected from the group consisting of oral administration, parenteral administration, buccal administration, nasal administration, topical administration, or rectal administration.
  • Said pharmaceutical preparation for the treatment of a disease or condition associated with excessive Bruton's tyrosine kinase activity comprising administering said pharmaceutical preparation to a human or mammal in need thereof; said excessive Bruton's tyrosine kinase activity
  • the related disease is a heterogeneous immune disease, an autoimmune disease or a cancer
  • the xenogeneic immune disease is an inflammatory disease, asthma
  • the autoimmune disease is lupus erythematosus, chronic lymphocytic lymphoma, diffuse large cell Lymphoma, follicular lymphoma or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention includes the step of contacting the pharmaceutical formulation with Btk, the contacting step comprising an in vitro or in vivo assay.
  • Process 1 for the preparation of the above compound I comprises the steps of: (1a) Compound A is treated with hydrobromic acid to remove benzyloxycarbonyl to give compound A-1; (2a) compound A-1 is coupled with acid or acid chloride to form compound A-2. (3a) Compound A-2 and boric acid B are subjected to Suzuki coupling to obtain Compound I;
  • the preparation method 2 of the above compound I comprises the following steps: (1b) compound A and boric acid B are subjected to Suzuki coupling to obtain compound A-3; (2b) compound A-3 is treated with hydrobromic acid to remove benzyloxycarbonyl group to obtain compound A- (3b) Compound A-4 and an acid or acid chloride are coupled to form compound I as claimed in claim 1;
  • Compound A was coupled by starting materials 9 and 10 under the action of HATU to form intermediate 11.
  • Intermediate 11 is heated to form a ring under the action of benzene phenoxide to give intermediate 12.
  • Intermediate 12 is halogenated to form intermediate 13 under the action of NIS, and the chlorine on intermediate 12 can be subjected to aminolysis in aqueous ammonia isopropanol to form intermediate A.
  • Starting materials 9 and 10 can be purchased commercially or directly by organic synthesis.
  • Each of the products obtained by the reaction in Processes 1 and 2 can be obtained by conventional separation techniques including, but not limited to, filtration, distillation, crystallization, chromatographic separation and the like.
  • the starting materials required for the synthesis can be synthesized by themselves or purchased from commercial establishments such as, but not limited to, Adrich or Sigma. These materials can be characterized using conventional means such as physical constants and spectral data.
  • the compounds described herein can be synthesized using synthetic methods to obtain a single isomer or a mixture of isomers.
  • the letter superscript indicates the number of the group, and the subscript indicates the number of the atoms, for example, R 1 , R 2 , and R 3 represent the first to third R groups, and the C 1-4 alkyl group contains 1 ⁇ 4 C atomic alkyl groups.
  • the substrate solution was prepared by adding the substrate poly(Glu, Tyr) sodium salt (Sigma Aldrich, St. Louis, MO). Into the substrate reaction buffer (20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT and 1% DMSO) (final substrate in the reaction) The concentration is 0.2 uM). Test compounds were formulated in 10% DMSO stocks in 100% DMSO and serially diluted 3 times in 10 doses in 384 well circulating olefin copolymer LDV microplates.
  • BTK kinase (recombinant human full-length protein, histidine tag, expressed in insect cells, Invitrogen, Carlsbad, CA) was added to the substrate solution and gently mixed (final BTK concentration in the reaction was 8 nM).
  • Test compounds in 100% DMSO were then added to the kinase reaction mixture by acoustic liquid transfer technique (Echo 550; nanoliter range) (Labcyte Inc, Sunnyvale, CA) and incubated for 20 minutes at room temperature.
  • 33P-ATP specific activity 10 ⁇ Ci/ ⁇ l
  • kinase activity data is expressed as a percentage of the remaining kinase activity in the test sample versus the carrier (dimethyl sulfoxide) blank reaction.
  • the obtained data was curve fitted using Prism (GraphPad Software) software to calculate IC50 values.

Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，包含式I的化合物的药物组合物及其作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂用于制备预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物的用途。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 技术领域
本发明属于医药领域，具体是涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、其药物组合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。
背景技术
B细胞受体(B-cell receptor，BCR)信号通路在B细胞的成熟，分化和发展中起关键作用。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(deregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，导致多种人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和异种免疫性疾病，自身免疫疾病包括红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，异种免疫性疾病包括炎性疾病、哮喘等。
布鲁顿酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase，BTK)是非受体型酪氨酸激酶TEC家族的一员，在BCR信号通路的活化过程中起着关键的作用，是早期B细胞形成以及成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 1995 3：283；Ellmeier等，J Exp Med2000 192：1611)。Btk在调节B细胞增殖和凋亡发挥重要的作用(Islam和Smith，Immunol Rev 2000 178：49；Davis等，Nature 2010 463：88-94)，因此，对Btk的抑制可用于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等，J Exp Med 2005 201：1837)。
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡，反而在淋巴组织中克隆性增殖而引发的一种慢性血液系统恶性肿瘤(李菲等，中华血液学杂志，2013 34(5)：384)。CLL有一定的家族遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)中较常见的一种。套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一种罕见的B细胞NHL，约占全部NHL的5％～10％，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性(Novero等，Exp Hematol Oncol 2014 3(1)：4)。MCL不易诊断，约85％的患者确诊时已处于晚期；且易复发，是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。
目前CLL的一线治疗方案是FCR方案，即氟达拉滨(F)、环磷酰胺(C)和利妥昔单抗(R)三者联合治疗的方案，该方案有一定疗效，但无疾病进展生存率为38％，3或4级不良反应时有发生(夏奕等，中华血液杂志201334(2)：182-183)。MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，然而对常规化疗药大多不敏感，虽然已有较多药物用 于治疗，但患者的总生存期并没有明显延长(Chandran等，Leuk Lymphoma 2012 53(8)：1488-1493)；尽管也采用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL，但毒性较大，感染发生率约为14％，3～4级不良反应发生率高达87％(朱军等，中国肿瘤临床杂志2011 38(18)：1067-1069)。因此，急待开发更有效安全的药物。由Pharmacyclics公司和杨森制药(Jassen)共同研制的依鲁替尼(Ibrutinib，商品名Imbruvica)作为口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类首创新药，因其显著的疗效，分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物。
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模式得到确认。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk-缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱惑的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl，Clin Exp Immunol 1993 94：459)。选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中有着明显的量效关系(Pan等，Chem.Med.Chem.2007 2：58-61)。目前已有几个Btk抑制剂进入关节炎的临床研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供新颖的、未见文献报道的可作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，所述化合物在制药中的用途以及使用本发明化合物预防或治疗人或哺乳动物与过度Btk活性相关疾病的方法。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
式(I)的化合物
Figure PCTCN2017074738-appb-000001
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
其中，A选自CH或N；B环为取代或非取代的芳环或芳杂环；C环为取代或非取代的含至少一个N的芳杂环；
R1选自R3或以下结构之一，
Figure PCTCN2017074738-appb-000002
R3选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6炔基、取代或非取代的C1-6烯基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基或取代或非取代的C2-7杂环烷氨基；
R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基；
R3、R4以及与之相连的N可形成C3-7杂环氨基或C3-9杂芳环氨基；
R2选自R5，C(O)-O-R5，C(O)-NHR5或C(O)-NR5 2，所述R5选自H、卤素、取代 或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C2-7杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C1-9杂芳基。
所述R3中的取代的C1-6烷基、取代的C1-6炔基取代的C1-6烯基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基或取代的C2-7杂环烷氨基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。
所述R4中的取代的C1-6烷基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。
所述R5中的取代的C1-3烷基、取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C2-7杂环烷基、取代的C6-10芳基或取代的C1-9杂芳基中的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、[C1-4烷基]氨基、二[C1-4烷基]氨基、C3-7环烷氨基、C3-7杂环烷氨基、C1-3烷氧基、C3-7环烷氧基、C6-10芳基或C3-7杂环烷基中的一个或多个。
所述B环为取代或非取代的芳环或芳杂环；所述芳杂环含一个或多个N原子。
所述B环结构可以如下式：
Figure PCTCN2017074738-appb-000003
其中，B1选自N或C-R6；B2选自N或CR7；B3选自N或C-R8；B4选自N或C-R9；其中，R6、R7、R8和R9各自独立的选自H、卤素、羟基、取代或非取代C1-3烷基或取代或非取代C1-3烷氧基。
所述R6和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C6-10芳基或C1-9杂芳基；
C环为取代或非取代的含至少一个N的芳杂环；所述杂原子选自N、O或S。
所述C环结构可以如下式：
Figure PCTCN2017074738-appb-000004
其中，E1选自CH、N、O或S；E2选自C-R10、N、O或S；E3选自C-R11、N、O或S；E4选自CH、N、O或键；
其中R10选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、[取代或非取代的C1-4烷基]2氨基、取代或非取代的C3-6环烷氨基、取代或非取代的C1-4烷基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的C3-6环烷氧基，C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-7杂环烷基；所述取代选自卤素中的一个或多个；
R11选自H、卤素、羟基、氰基、取代或非取代的C1-3烷基或取代或非取代的C1-3烷氧基。
R10和R11可以一起形成取代或非取代的C3-7环烯基或取代或非取代的C2-6杂环烯基；所述取代的取代基团选自C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素中的一个或多个。
优选的，所述C环选自以下结构之一：
Figure PCTCN2017074738-appb-000005
优选的，所述R1选自以下结构之一：
Figure PCTCN2017074738-appb-000006
更优选的，所述式I化合物如下图中任一结构所示：
Figure PCTCN2017074738-appb-000007
本发明中，任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物中的用途。
进一步的，所述疾病或癌症与过度布鲁顿酪氨酸激酶活性相关。
进一步的，所述疾病或癌症与异常B细胞增殖相关。
进一步的，所述异种免疫性疾病为炎性疾病、哮喘。
进一步的，所述自身免疫性疾病为红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
一种药物组合物，包含一种以上本发明任一项所述的化合物。
一种药物制剂，包含治疗有效量的本发明任一项所述的化合物在药学上可接受的赋形剂。
所述的药物制剂，其配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径。
所述的药物制剂用于治疗与过度布鲁顿酪氨酸激酶活性相关的疾病或状况，包括向需要的人或哺乳动物施用所述的药物制剂；所述过度布鲁顿酪氨酸激酶活性相关的疾病为异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症；所述异种免疫性疾病为炎性疾病、哮喘；所述自身免疫性疾病为红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
本发明包括将所述药物制剂与Btk接触的步骤，所述的接触步骤包括体外或者体内试验。
上述化合物I的制备方法1：包括以下步骤：(1a)化合物A用氢溴酸处理脱去苄氧羰基得到化合物A-1；(2a)化合物A-1和酸或酰氯偶合生成化合物A-2；(3a)化合物A-2和硼酸B进行Suzuki偶合得到化合物I即可；
Figure PCTCN2017074738-appb-000008
上述化合物I的制备方法2，包括以下步骤：(1b)化合物A和硼酸B进行Suzuki偶合得到化合物A-3；(2b)化合物A-3用氢溴酸处理脱去苄氧羰基得到化合物A-4；(3b)化合物A-4和酸或酰氯偶合生成权利要求1中所述的化合物I即可；
Figure PCTCN2017074738-appb-000009
化合物A由原料9和10在HATU的作用下偶合生成中间体11。中间体11在三苯氧磷的作用下中加热成环得到中间体12。中间体12在NIS的作用下卤代生成中间体13，中间体12上的氯可以在氨水异丙醇溶液中加热氨解生成中间体A。原料9和10可通过商业途径直接购买或通过有机合成得到。
Figure PCTCN2017074738-appb-000010
方法1和2中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料可以自己合成或从商业机构购买获得，例如，但不限于，Adrich或Sigma。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本发明所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
本发明中字母上标表示基团的标号，下标表示该原子的个数，例如：R1、R2、R3表示第1～3个R基团，C1-4烷基表示含1～4个C原子的烷基。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
中间体的合成
中间体9的合成路线
Figure PCTCN2017074738-appb-000011
2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯1
Figure PCTCN2017074738-appb-000012
向保持在惰性气氛下的三乙胺(9.6g，98.2mmol)和BzCl(9.3g，66.7mmol)的CH2Cl2溶液中加入D，L-丝氨酸甲酯盐酸盐(4.5g，28.9mmol)。将混合物在室温下搅拌7小时，然后用饱和NaHCO3溶液(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将白色固体溶于CH2Cl2中，保持在58℃的惰性气氛下，然后加入DBU(5.2g，33.9mmol)。在相同温度下搅拌3小时后，将反应用水(50mL)和饱和NaHCO3溶液(2×50mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到5.5g油状化合物1，产率(93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)；5.95-6.02(m，1H)；6.79(s，1H)，7.43-7.58(m，3H)；7.79-7.88(m，2H)；8.55(br s，1H，NH)。
1-苯甲酰氨基-4-羰基代环己烷羧酸甲酯3
Figure PCTCN2017074738-appb-000013
将2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(8.3g，58.5mmol)在惰性气氛下加入到2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯1(4.0g，19.5mmol)和ZnI2(6.3g，19.5mmol)的无水CH2Cl2溶液中。在搅拌下回流24小时后，将溶液过滤并用水(1×20mL)洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩并通过柱色谱纯化，得到粗中间体2。然后，将1M HCl-THF(1∶4)(40mL)的溶液加入到中间体2中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，并将混合物用CH2Cl2(75mL)稀释，用盐水(2×20mL)洗涤。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶上色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脱，得到5.0g化合物3，产率94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.40-2.58(m，8H)；3.77(s，3H)；6.67(br s，1H，NH)；7.24-7.54(m，3H)；7.60-7.81(m，2H)。
N-(3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-4-基)苯甲酰胺4
Figure PCTCN2017074738-appb-000014
将1-苯甲酰氨基-4-氧代环己烷羧酸甲酯3(5g，18.18mmol)的无水THF(50ml)溶液冷却至-78℃。在此温度下滴加1M L-Selectride(21.8ml，21.8mmol)。将混合物在该温度下搅拌10小时，升至室温搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。分离有机相并用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油＝1∶1纯化，得到2.4g化合物4，产率48％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.72-1.81(2H，m)；1.93-2.00(2H，m)；2.14-2.20(2H，m)；3.25-3.33(2H，m)；4.80(t，J＝4.0Hz，1H)；7.43-7.54(4H，m)；7.80-7.82(2H，m)。LS-MS m/z 246.1[M+1]+。
反式-4-羟基-1-[(苯甲酰基)氨基]环己烷羧酸甲酯5
Figure PCTCN2017074738-appb-000015
向N-(3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-4-基)苯甲酰胺4(2.4g，9.8mmol)的MeOH(50ml) 溶液中加入甲磺酸(179mg，1.862mmol)，将其加热至回流过夜。浓缩并通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油＝1∶1至EA过柱得到1.55g化合物5，产率57％。
LC-MS m/z 278.1[M+1]+。
7-苯甲酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯7
Figure PCTCN2017074738-appb-000016
向上述制备的反式-4-羟基-1-[(苯基羰基)氨基]环己烷羧酸甲酯5(1.55g，4.36mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙烷-2-胺(1.94mL)。滴加甲磺酰氯(0.87mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应体系依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(50mL)中，并冷却至-78℃。滴加1M叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(8.6mL)，将混合物在相同温度下搅拌1小时，使反应体系温热至室温。搅拌过夜后，混合物用1M盐酸酸化，有机产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到230mg化合物7，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43-1.55(m，2H)；1.67-1.97(m，4H)；2.22-2.35(m，2H)；3.73(s，3H)；4.14-4.24(m，1H，H4)；7.27-7.46(m，3H)，7.57-7.64(m，2H)。LC-MS m/z260.2[M+1]+。
7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸盐酸盐8
Figure PCTCN2017074738-appb-000017
将化合物7(10g，38.6mmol)悬浮于6N HCl水溶液(300ml)中，加热回流24小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水，用乙醚(2×100ml)洗涤，水层蒸发，得到6.78g化合物8盐酸盐，产率：99％。
7-(苄氧羰基)-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸9
Figure PCTCN2017074738-appb-000018
向冷却至5℃的化合物8(4g，22.5mmol)在45ml 1M NaOH水溶液中的溶液中分期加入7等份的0.6ml(4mmol)CbzCl在7ml二恶烷中的溶液，并在上述间隔期分别加入7等份3.2ml(3.2mmol)1M NaOH水溶液，历时1小时。将混合物在3小时内温热至室温，再搅拌15小时，然后用NaOH碱化至pH12。将混合物搅拌1.5小时，用67％乙醚/己烷(2×250ml)萃取。将水层用盐酸酸化至pH 2并用二氯甲烷(7×250ml)萃取。将合并的有机相干燥并蒸发，得到5.8g化合物9，产率：93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49-1.58(m，2H)；1.80-2.00(m，4H)；2.17-2.30(m，2H)；4.44(bt，1H)；5.13(s，2H)，7.26-7.40(m，5H)；9.63(s，1H)。LC-MS m/z276.0[M+1]+。
中间体硼酸的合成
中间体B-1的合成路线
Figure PCTCN2017074738-appb-000019
4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2017074738-appb-000020
在冰浴中向4-溴苯甲酸(5g，24.8mmol)和吡啶-2-胺(4.68g，49mmol)在吡啶(30mL)中的混合物中滴加POCl3(11.4g，74mmol)。将悬浮液在室温下搅拌20分钟。将反应倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2×50mL)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱 法用乙酸乙酯/石油＝1∶9～1∶1进行纯化，得到3.28g产物4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，产率：48％。LC-MS m/z＝277.0[M+1]+。
(吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2017074738-appb-000021
将4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(2g，7.22mmol)，4，4，5，5-四(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.75g，10.83mmol)，PdCl2(dppf)(527mg，0.72mmol)和KOAc(235mg，2.4mmol)在甲苯(30mL)中的混合物加热至110℃保持6小时。将反应液蒸发并加入水(100mL)。将其用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚＝1∶4～1∶1纯化，得到2g产物(吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，产率：85％。
(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-1
Figure PCTCN2017074738-appb-000022
向N-(吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(2g，6.2mmol)在THF∶H2O(24mL∶6mL)的混合溶剂中的溶液中加入NaIO4(3.27g，18.6mmol)，并在室温下搅拌30分钟。加入2N HCl水溶液(1.65mL)。将其在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。分离并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用MeOH/DCM＝1∶10的柱色谱法纯化得到1.4g化合物(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸，产率：93％。LC-MS m/z＝243.1[M+1]+。
中间体B-2的合成路线
Figure PCTCN2017074738-appb-000023
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氯
Figure PCTCN2017074738-appb-000024
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(10g，40mmol)和1滴DMF的DCM(100mL)溶液中加入在冰浴中滴加草酰氯(10.2g，80mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温另外3小时。浓缩，不经纯化用于下一步骤。
N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2017074738-appb-000025
向4-氟吡啶-2-胺(421mg，3.76mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)的DCM(6mL)溶液中，将悬浮液在0℃下搅拌30分钟。将其倒入水中并用DCM(2×20mL)萃取， 有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，分离并用无水Na2SO4干燥。蒸发并通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油＝1∶9纯化，得到1.04g粗产物，产率：81％。LC-MS m/z＝343.2[M+1]+。
4-((4-氟吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-2
Figure PCTCN2017074738-appb-000026
向N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烯苯甲酰胺(1.04g，3.04mmol)在THF∶H2O(24mL∶6mL)的混合溶剂中的溶液中加入NaIO4(1.9g，9.12mmol)，并在室温下搅拌30分钟。加入HCl水溶液(1.65ml)。将其在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。分离并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法用MeOH/DCM＝1∶10纯化。得到648mg所需化合物，产率：82％。LC-MS m/z＝261.1[M+1]+。
4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-3
Figure PCTCN2017074738-appb-000027
以4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(609mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到607mg所需化合物。LC-MS m/z＝311.1[M+1]+。
4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-4
Figure PCTCN2017074738-appb-000028
以4-甲基-吡啶-2-胺(406mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到589mg所需化合物。LC-MS m/z＝257.1[M+1]+。
4-((4-乙基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-5
Figure PCTCN2017074738-appb-000029
以4-乙基-吡啶-2-胺(459mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到1.06g所需化合物。LC-MS m/z＝271.2[M+1]+。
4-((4-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-6
Figure PCTCN2017074738-appb-000030
以4-氰基-吡啶-2-胺(447mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到465mg所需化合物。LC-MS m/z＝268.0[M+1]+。
中间体B-7的合成路线
Figure PCTCN2017074738-appb-000031
4-溴-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
在冰浴中向4-溴-2-氟苯甲酸(1g，4.56mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加草酰氯(1.16g，9.13mmol)，然后加入1滴DMF。将混合物在室温下搅拌3小时。将其浓缩并溶于DCM(6mL)中，将该溶液在0℃下加入吡啶-2-胺(428mg，4.56mmol)的吡啶(3ml)溶液中，将悬浮液在0℃下搅拌，30分钟。将其倒入水中并用DCM(2×20mL)萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，分离并用无水Na2SO4干燥。蒸发并通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油＝1∶9纯化，得到产物1.05g，产率：78％。LC-MS m/z＝295.0[M+1]+。
(吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2017074738-appb-000032
将4-溴-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.05g，3.55mmol)，(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.36g，5.3mmol)，PdCl2(dppf)(260mg，0.36mmol)和KOAc(1.04g，10.65mmol)的甲苯(30mL)溶液加热至110℃保持6小时。将反应物蒸发并加入水(100mL)。将其用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚＝1∶4～1∶1进行纯化，得到971mg产物，产率：80％。
3-氟-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-7
Figure PCTCN2017074738-appb-000033
向2-氟-N-(吡啶-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烯苯甲酰胺(970mg，2.84mmo1)在THF∶H2O(24mL∶6mL)的混合溶剂中的溶液中加入NaIO4(1.8g，8.52mmo1)，并在室温下搅拌30分钟。HCl水溶液(1.65m1)。将其在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。分离并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法用MeOH/DCM＝1∶10纯化。得到605mg的产物，产率：82％。LC-MS m/z＝261.1[M+1]+。
4-((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-8
Figure PCTCN2017074738-appb-000034
以4-溴苯甲酸和4-甲氧基-吡啶-2-胺为原料，使用与B-1相同的合成方法得到64mg所需化合物。LC-MS m/z＝273.1[M+1]+。
(哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-9
Figure PCTCN2017074738-appb-000035
以哒嗪-3-胺(357mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到425mg所需化合物。LC-MS m/z＝244.1[M+1]+。
(嘧啶-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-10
Figure PCTCN2017074738-appb-000036
以嘧啶-2-胺(357mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到 412mg所需化合物。LC-MS m/z＝244.1[M+1]+。
(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-11
Figure PCTCN2017074738-appb-000037
以噻唑-2-胺(376mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到580mg所需化合物。LC-MS m/z＝249.1[M+1]+。
(异恶唑-3-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-12
Figure PCTCN2017074738-appb-000038
以异恶唑-3-胺(316mg，3.76mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰氯(1g，3.76mmol)为原料，使用与B-2相同的合成方法得到355mg所需化合物。LC-MS m/z＝233.1[M+1]+。
2-氟-4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-13
Figure PCTCN2017074738-appb-000039
以4-溴-3-氟-苯甲酸和吡啶-2-胺为原料，使用与B-1相同的合成方法得到138mg所 需化合物。LC-MS m/z＝261.0[M+1]+。
2-氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-14
Figure PCTCN2017074738-appb-000040
以4-溴-3-氟-苯甲酸和4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺为原料，使用与B-1相同的合成方法得到130mg所需化合物。LC-MS m/z＝329.0[M+1]+。
2-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-15
Figure PCTCN2017074738-appb-000041
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1g，4.36mmol)和4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺(706mg，4.36mmol)为原料，使用与B-7相同的合成方法得到440mg所需化合物。LC-MS m/z＝341.0[M+1]+。
2-甲基-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸B-16
Figure PCTCN2017074738-appb-000042
以4-溴-3-甲基苯甲酸(1g，4.65mmol)和4-(三氟甲基)-吡啶-2-胺(753mg，4.65mmol)为原料，使用与B-7相同的合成方法得到325mg所需化合物。LC-MS m/z＝325.0[M+1]+。
实施例1
化合物16-1的合成路线
Figure PCTCN2017074738-appb-000043
N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)-(7-苄氧羰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1)-甲酰胺10
Figure PCTCN2017074738-appb-000044
向化合物9(3g，10.9mmol)和(3-氯吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(1.96g，10.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入DIEA(5.62g，43.6mmol)。将其在该温度下搅拌15分钟，加入HATU(4.35g，11.44mmol)，并在0℃下再搅拌1小时。然后在室温下搅拌过夜。倒入水(100ml)中，分离有机相。水相用二氯甲烷(2×30ml)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙 酯/石油醚＝1∶5洗脱得到3.12g化合物10，产率：71％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.60(m，2H)；1.85-2.10(m，4H)；2.15-2.25(m，2H)；2.40-2.60(m，1H)；4.50(s，2H)；4.70(m，1H)；5.03(s，2H)，5.09-5.12(m，1H)；7.21-7.33(m，5H)；8.30(m，1H)；8.38(m，1H)。
LC-MS m/z＝401.0[M+1]+。
1-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-7-苄氧羰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷11
Figure PCTCN2017074738-appb-000045
将化合物10(837mg，2.1mmol)溶于乙腈(65ml)中，加入1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(718mg，6.3mmol)，将反应混合物冷却至0℃，然后加入POCl3(1.28g，8.4mmol)，同时温度保持在约5℃。将反应混合物在60-65℃回流过夜。将反应混合物小心地倒入25％氢氧化铵水溶液(25ml)/碎冰(50ml)中，得到黄色悬浮液(pH8-9)，将其搅拌15分钟直至悬浮液中不存在冰。加入乙酸乙酯，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。使用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝1/4v/v％)纯化，得到159mg化合物11，产率20％。
LC-MS m/z＝383.0[M+1]+。
1-(8-氯-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-7-苄氧羰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷12
Figure PCTCN2017074738-appb-000046
向化合物11(2g，5.23mmol)的DMF(2ml)溶液中加入NIS(2.36g，10.46mmol)，加热至60℃ 2小时。倒入水(40ml)中，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚＝1∶6洗脱纯化得到800mg化合物12，产率：30％。
LC-MS m/z＝509.1[M+1]+。
1-碘-3-(7-苄氧羰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺13
Figure PCTCN2017074738-appb-000047
化合物12(600mg，1.18mmol)在IPA(30ml)中的溶液中加入氨水(6ml)并加热至120℃ 5小时。蒸发溶剂并加入1ml饱和NaHCO3水溶液和20ml水。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。分离有机相并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩。将其通过柱色谱法用MeOH/DCM(1∶20)纯化，得到351mg化合物13，产率：61％。
LC-MS m/z＝490.0[M+1]+。
(8-氨基-3-(7-苄氧羰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-吡啶-2-基)苯甲酰胺14-1
Figure PCTCN2017074738-appb-000048
将化合物13(30mg，0.06mmol)，4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸B-1(18mg，0.074mmol)，Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)和Cs2CO3(25mg，0.074mmol)在DME∶H2O(2.5ml∶0.5ml)的混合溶剂中的混合物加热至80℃过夜。将其浓缩并通过柱色谱法纯化，用EA-MeOH/DCM(1∶40)洗脱得到25mg化合物14-1，产率：75％。
LC-MS m/z＝560.2[M+1]+。
4-(3-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)15-1
Figure PCTCN2017074738-appb-000049
向化合物14-1(20mg，0.036mmol)的DCM(5ml)溶液中加入HBr(33％，在AcOH中)溶液(2滴)。将悬浮液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂得到粗产品15-1的氢溴酸盐，不经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS m/z＝426.1[M+1]+。
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺16-1
Figure PCTCN2017074738-appb-000050
向4-(3-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺氢溴酸盐15-1(30mg，0.045mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(8.5mg，0.023mmol)和丁-2-炔酸(1.9mg，0.023mmol)在DMF中的混合物，然后加入DIEA(29mg，0.225mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2×10ml)洗涤。分离有机相并干燥。将其蒸发并通过TLC柱纯化，得到4mg化合物16-1。LC-MS m/z＝ 492.2[M+1]+。
实施例2
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺16-2
Figure PCTCN2017074738-appb-000051
化合物16-2的合成以中间体13和B-2为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到7mg化合物16-2。LC-MS m/z＝510.2[M+1]+。
实施例3
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺16-3
Figure PCTCN2017074738-appb-000052
化合物16-3的合成以中间体13和B-3为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到11mg化合物16-3。LC-MS m/z＝560.2[M+1]+。
实施例4
化合物16-4的合成采用以下合成路线
Figure PCTCN2017074738-appb-000053
3-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺13-1
Figure PCTCN2017074738-appb-000054
向化合物13(200mg，0.41mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入6滴HBr的AcOH(33％)溶液。将悬浮液在室温下搅拌2小时。将其倒入冰水(20mL)中并将pH调节至9，将混合物用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将其通过柱色谱法用DCM/MeOH＝10∶1纯化，得到87mg产物13-1，产率：60％。
1-(1-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)7-丁-2-炔酰胺13-2
Figure PCTCN2017074738-appb-000055
向化合物13-1(87mg，0.246mmol)的DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(93mg，0.246mmol)和丁-2-炔酸(21mg，0.246mmol)在DMF中的混合物，然后加入DIEA(63mg，0.492mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×10ml) 萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2×10ml)洗涤。分离有机相并干燥。将其蒸发并通过TLC柱纯化，得到65mg产物13-2，产率：62％。LC-MS m/z＝422.0[M+1]+。
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺16-4
Figure PCTCN2017074738-appb-000056
将化合物13-2(30mg，0.07mmol)，4-((4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基硼酸(22mg，0.086mmol)，Pd[PPh3]4(8mg，0.007mmol)和Cs2CO3(28mg，0.086mmol)在DME∶H2O(2.5ml∶0.5ml)的混合溶剂中的混合物加热至80℃过夜。将其浓缩并通过使用EA-MeOH/DCM(1∶40)的柱色谱法纯化得到17mg化合物16-4，产率：50％。LC-MS m/z＝506.2[M+1]+。
实施例5
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺16-5
Figure PCTCN2017074738-appb-000057
化合物16-5的合成以中间体13和B-5为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到5.6mg化合物16-2。LC-MS m/z＝520.2[M+1]+。
实施例6
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺16-6
Figure PCTCN2017074738-appb-000058
化合物16-6的合成以中间体13-2和B-6为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到10mg化合物16-6。LC-MS m/z＝517.2[M+1]+。
实施例7
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)-2-氟苯甲酰胺16-7
Figure PCTCN2017074738-appb-000059
将化合物13-2(30mg，0.07mmol)和(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸(23mg，0.086mmol)，Pd[PPh3]4(8mg，0.007mmol)和Cs2CO3(28mg，0.086mmol)在DME∶ H2O(2.5ml∶0.5ml)的混合溶剂中的混合物加热至80℃过夜。将其浓缩并通过使用EA-MeOH/DCM(1∶40)的柱色谱法纯化。得到10mg化合物16-7，产率：28％。LC-MS m/z＝510.3[M+1]+。
实施例8
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺16-8
Figure PCTCN2017074738-appb-000060
化合物16-8的合成以中间体13和B-8为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到6.2mg化合物16-8。LC-MS m/z＝522.1[M+1]+。
实施例9
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(哒嗪-3-基)苯甲酰胺16-9
Figure PCTCN2017074738-appb-000061
化合物16-9的合成以中间体13和B-9为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后 得到6.2mg化合物16-9。LC-MS m/z＝493.2[M+1]+。
实施例10
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺16-10
Figure PCTCN2017074738-appb-000062
化合物16-10的合成以中间体13和B-10为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到2.7mg化合物16-10。LC-MS m/z＝493.2[M+1]+。
实施例11
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺16-11
Figure PCTCN2017074738-appb-000063
化合物16-11的合成以中间体13和B-11为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到3mg化合物16-11。LC-MS m/z＝498.2[M+1]+。
实施例12
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1- 基)-N-(异恶唑-3-基)苯甲酰胺16-12
Figure PCTCN2017074738-appb-000064
化合物16-12的合成以中间体13和B-12为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到1.4mg化合物16-12。LC-MS m/z＝482.2[M+1]+。
实施例13
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)-3-氟苯甲酰胺16-13
Figure PCTCN2017074738-appb-000065
化合物16-13的合成以中间体13和B-13为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到化合物16-13。LC-MS m/z＝510.1[M+1]+。
实施例14
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氟-苯甲酰胺16-14
Figure PCTCN2017074738-appb-000066
化合物16-14的合成以中间体13和B-14为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到化合物16-14。LC-MS m/z＝578.1[M+1]+。
实施例15
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺16-15
Figure PCTCN2017074738-appb-000067
化合物16-15的合成以中间体13和B-15为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到化合物16-15。LC-MS m/z＝590.1[M+1]+。
实施例16
4-(8-氨基-3-(7-丁-2-炔基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酰胺16-16
Figure PCTCN2017074738-appb-000068
化合物16-16的合成以中间体13和B-16为原料采用16-1的合成方法1合成。纯化后得到化合物16-16。LC-MS m/z＝574.0[M+1]+。
实施例17
4-(3-(7-丙烯酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-)基)苯甲酰胺16-17
Figure PCTCN2017074738-appb-000069
向4-(3-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺氢溴酸盐15-1(30mg，0.045mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(8.5mg，0.023mmol)和丙烯酸(1.9mg，0.023mmol)在DMF中的混合物，然后加入DIEA(29mg，0.225mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2×10ml)洗涤。分离有机相并干燥。将其蒸发并通过TLC柱纯化，得到6mg化合物16-17。LC-MS m/z＝480.1[M+1]+。
实施例18
(E)-4-(8-氨基-3-(7-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺16-18
Figure PCTCN2017074738-appb-000070
向4-(3-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺氢溴酸盐15-1(30mg，0.045mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(8.5mg，0.023mmol)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(1.9mg，0.023mmol)在DMF中的混合物，然后加入DIEA(29mg，0.225mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2×10ml)洗涤。分离有机相并干燥。将其蒸发并通过TLC柱纯化，得到5.2mg化合物16-18。LC-MS m/z＝524.1[M+1]+。
实施例19
4-(3-(7-乙酰基-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-)基)苯甲酰胺16-19
Figure PCTCN2017074738-appb-000071
向4-(3-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺氢溴酸盐15-1(30mg，0.045mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(8.5mg，0.023mmol)和醋酸(1.9mg，0.023mmol)在DMF中的混合物，然后加入DIEA(29mg，0.225mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2×10ml)洗涤。分离有机相并干燥。将其蒸发并通过TLC柱纯化，得到2.9mg化合物16-19。LC-MS m/z＝468.2[M+1]+。
实施例20
(E)-4-(8-氨基-3-(7-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)咪唑并[a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺16-20
Figure PCTCN2017074738-appb-000072
向4-(3-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-1-基)-8-氨基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺氢溴酸盐15-1(30mg，0.045mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(8.5mg，0.023mmol)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(1.9mg，0.023mmol)在DMF中的混合物，然后加入DIEA(29mg，0.225mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟。加入水(20ml)，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。有机相用饱和NaCl水溶液(2×10ml)洗涤。分离有机相并干燥。将其蒸发并通过TLC柱纯化，得到3.2mg化合物16-20。LC-MS m/z＝537.3[M+1]+。
生物活性测试
对BTK的体外抑制活性(IC50值的测定)
底物溶液的配制是将底物聚(Glu，Tyr)钠盐(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)加 入到底物反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT和1％DMSO)中(最终底物在反应中的浓度是0.2uM)。将测试化合物用100％DMSO配制成10mM浓度的储备液中，并在384孔循环烯烃共聚物LDV微量培养板中进行10次剂量的3倍连续稀释。将BTK激酶(重组人源全长蛋白，组氨酸标签，在昆虫细胞中表达，Invitrogen，Carlsbad，CA)加入底物溶液中并轻轻混合(最终BTK在反应中的浓度为8nM)。然后，通过声学液体转移技术(Echo550；纳升范围)(Labcyte Inc，Sunnyvale，CA)将100％DMSO中的测试化合物加入到激酶反应混合物中，并在室温下温育20分钟。将33P-ATP(特定活性10μCi/μl)加入到反应混合物中以引发反应，随后在室温下孵育2小时。取小部分反应液点在P-81离子交换滤纸(Whatman)上。用0.75％磷酸缓冲液洗去滤纸上未结合的磷酸盐(三次)并干燥后，测量留在滤纸上的放射性。激酶活性数据用测试样品中剩余激酶活性与载体(二甲基亚砜)空白反应的百分比来表示。使用Prism(GraphPad Software)软件对获得数据进行曲线拟合来计算IC 50值。
所选的部分化合物的生物学数据
根据本文所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行分析。其结果显示于下表：
化合物的ICS0值。
Figure PCTCN2017074738-appb-000073
Figure PCTCN2017074738-appb-000074
Figure PCTCN2017074738-appb-000075
Figure PCTCN2017074738-appb-000076
Figure PCTCN2017074738-appb-000077
Figure PCTCN2017074738-appb-000078
Figure PCTCN2017074738-appb-000079
Figure PCTCN2017074738-appb-000080

Claims (22)

  1. 式(I)的化合物
    Figure PCTCN2017074738-appb-100001
    或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，
    其中，A选自CH或N；B环为取代或非取代的芳环或芳杂环；C环为取代或非取代的含至少一个N的芳杂环；
    R1选自R3或以下结构之一，
    Figure PCTCN2017074738-appb-100002
    R3选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6炔基、取代或非取代的C1-6烯基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基或取代或非取代的C2-7杂环烷氨基；
    R4选自取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C1-9杂芳基、取代或非取代的C3-7环烷基；
    R3、R4以及与之相连的N可形成C3-7杂环氨基或C3-9杂芳环氨基；
    R2选自R5，C(O)-O-R5，C(O)-NHR5或C(O)-NR5 2，所述R5选自H、卤素、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C2-7杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C1-9杂芳基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3中的取代的C1-6烷基、取代的C1-6炔基、取代的C1-6烯基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基或取代的C2-7杂环烷氨基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R4中的取代的C1-6烷基、取代的C6-10芳基、取代的C1-9杂芳基、取代的C3-7环烷基中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的C1-4烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、二[取代或非取代的C1-4烷基]氨基、取代或非取代的C3-7环烷氨基、取代或非取代的C3-7杂环烷氨基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-7环烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基或取代或非取代的C3-7杂环烷基中的一个或多个。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R5中的取代的C1-3烷基、取代的C3-7环烷基、取代的C6-10芳基或取代的C1-9杂芳基中的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、[C1-4烷基]氨基、二[C1-4烷基]氨基、C3-7环烷氨基、C3-7杂环烷氨基、C1-3烷氧基、C3-7环烷氧基、C6-10芳基或C3-7杂环烷基中的一个或多个。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述B环为单环或多环的取代或非取代的芳环或芳杂环；所述芳杂环含一个或多个N原子。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述B环结构如下式：
    Figure PCTCN2017074738-appb-100003
    其中，B1选自N或C-R6；B2选自N或CR7；B3选自N或C-R8；B4选自N或C-R9；其中，R6、R7、R8和R9各自独立的选自H、卤素、羟基、取代或非取代C1-3烷基或取代或非取代C1-3烷氧基。
  7. 根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C6-10芳基或C1-9杂芳基。
  8. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，C环为单环或多环的取代或非取代的含至少一个N的芳杂环；所述杂原子选自N、O或S。
  9. 根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述C环结构如下式：
    Figure PCTCN2017074738-appb-100004
    其中，E1选自CH、N、O或S；E2选自C-R10、N、O或S；E3选自C-R11、N、O或S；E4选自CH、N、O或键；
    其中R10选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或非取代的C1-4烷基氨基、[取代或非取代的C1-4烷基]2氨基、取代或非取代的C3-6环烷氨基、取代或非取代的C1-4烷基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的C3-6环烷氧基，C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-7杂环烷基；所述取代选自卤素中的一个或多个；
    R11选自H、卤素、羟基、氰基、取代或非取代的C1-3烷基或取代或非取代的C1-3烷氧基。
  10. 根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，R10和R11一起形成取代或非取代的C3-7环烯基或取代或非取代的C2-6杂环烯基；所述取代的取代基团选自C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素中的一个或多个。
  11. 根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述C环选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2017074738-appb-100005
  12. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1选自以下结构之一：
    Figure PCTCN2017074738-appb-100006
  13. 根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下图中任一结构所示：
    Figure PCTCN2017074738-appb-100007
  14. 权利要求1～13中任一项所述的化合物在制备预防或治疗异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的制备药物中的用途，其特征在于，所述异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症与过度布鲁顿酪氨酸激酶活性相关。
  16. 根据权利要求14或15所述的制备药物中的用途，其特征在于，所述异种免疫性疾病、自身免疫性疾病或癌症与异常B细胞增殖相关。
  17. 根据权利要求14所述的制备药物中的用途，其特征在于，所述异种免疫性疾病为炎性疾病或哮喘。
  18. 根据权利要求14所述的制备药物中的用途，其特征在于，所述自身免疫性疾病为红斑狼疮、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
  19. 一种药物组合物，包含一种以上如权利要求1～13中任一项所述的化合物。
  20. 一种药物制剂，包含治疗有效量的如权利要求1～13中任一项所述的化合物在药学上可接受的赋形剂。
  21. 权利要求1～13中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1a)化合物A用氢溴酸处理脱去苄氧羰基得到化合物A-1；(2a)化合物A-1和酸或酰氯偶合生成化合物A-2；(3a)化合物A-2和硼酸B进行Suzuki偶合得到权利要求1中所述的化合物I即可；
    Figure PCTCN2017074738-appb-100008
  22. 权利要求1～13中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1b)化合物A和硼酸B进行Suzuki偶合得到化合物A-3；(2b)化合物A-3用氢溴酸处理脱去苄氧羰基得到化合物A-4；(3b)化合物A-4和酸或酰氯偶合生成权利要求1中所述的化合物I即可；
    Figure PCTCN2017074738-appb-100009
PCT/CN2017/074738 2016-12-21 2017-02-24 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 WO2018113085A1 (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611189197 2016-12-21
CN201611189197.3 2016-12-21
CN201710068355.8A CN106831789A (zh) 2016-12-21 2017-02-08 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN201710068355.8 2017-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018113085A1 true WO2018113085A1 (zh) 2018-06-28

Family

ID=59122923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2017/074738 WO2018113085A1 (zh) 2016-12-21 2017-02-24 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN106831789A (zh)
WO (1) WO2018113085A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020028258A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602564B (zh) * 2017-09-20 2019-08-30 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2019090269A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Peng Wang Processes to produce acalabrutinib
CN109748929A (zh) * 2017-11-06 2019-05-14 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的制备方法
CN109836416B (zh) * 2017-11-27 2023-02-03 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的制备方法
CN108129483B (zh) * 2018-01-26 2019-06-04 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种btk抑制剂及其应用
CN109053780B (zh) * 2018-07-05 2020-09-29 浙江合聚生物医药有限公司 一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法
WO2020052628A1 (zh) * 2018-09-14 2020-03-19 正大天晴药业集团股份有限公司 含有呋喃并[3,4-b]吡咯的BTK抑制剂
CN110964016B (zh) 2018-09-29 2021-05-28 南京药捷安康生物科技有限公司 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
WO2021008441A1 (zh) * 2019-07-12 2021-01-21 正大天晴药业集团股份有限公司 含有5-氮杂螺庚烷的btk抑制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1898240A (zh) * 2003-10-15 2007-01-17 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
CN101918408A (zh) * 2007-11-30 2010-12-15 惠氏有限责任公司 作为磷酸二酯酶10的抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑并[1,5-a]吡嗪

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1898240A (zh) * 2003-10-15 2007-01-17 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
CN101918408A (zh) * 2007-11-30 2010-12-15 惠氏有限责任公司 作为磷酸二酯酶10的抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑并[1,5-a]吡嗪

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020028258A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
CN106831789A (zh) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018113085A1 (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP3445357B1 (en) Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use
JP6409116B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノピリダジノン化合物
TWI726030B (zh) 一種ｂｔｋ激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法
AU727013B2 (en) Heterocyclic compound and antitumor agent comprising the same as effective component
TW201704237A (zh) 適用於治療與ｋｉｔ及ｐｄｆｇｒ相關之病症的組合物
US6376490B1 (en) Quinoxalinediones
CN110678472B (zh) 作为a2a抑制剂的2-氧代噻唑衍生物和用于治疗癌症的化合物
WO2009050227A1 (en) Pyridazine derivatives for inhibiting beta amyloid peptide production
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018024188A1 (zh) 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
JP2014515374A (ja) Ｌｒｒｋ２キナーゼ活性の阻害剤
WO2016011979A1 (zh) 2，4-二取代7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
EP3740206A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
PT1546127E (pt) Novos derivados de piridinamida e a sua utilização
IL305046A (en) Pyridopyrimidinone derivative, the method of preparation thereof and its use
TW202000658A (zh) P300/cbp hat 抑制劑及其使用方法
WO2021228248A1 (zh) 氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
WO2020135210A1 (zh) 取代芳基化合物及其制备方法和用途
CN115991706A (zh) Pim激酶抑制剂
CN107602564B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2023036252A1 (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
CN116870016A (zh) 杂芳环化合物及其医药用途
WO2022224278A1 (en) Compounds as pd1/pd-l1 inhibitors and methods thereof
WO2020135195A1 (zh) 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17882305

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17882305

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1