WO2018073474A1 - Inhibidores alostericos de tao como agentes antiparasitarios y antifúngicos - Google Patents

Inhibidores alostericos de tao como agentes antiparasitarios y antifúngicos Download PDF

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trypanosoma
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Christophe DARDONVILLE
Hendrik Pieter DE KONING
Godwin Unekwuojo EBILOMA
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University of Glasgow
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
University of Glasgow
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of 2,4-dihydroxybenzoic acid and its potential for the treatment of infectious (antiparasitic) diseases both human and animal. Therefore, the invention is part of the pharmaceutical and veterinary sector.
  • meiarsoprol whose treatment has 5-10% mortality.
  • meiarsoprol eflornithine
  • DFMO eflornithine
  • these drugs have many drawbacks due to selective efficacy depending on the trypanosome subspecies or the status of the infection.
  • both its high toxicity and the mode of parenteral administration and the emerging resistance of current drugs highlight the need to find new therapeutic weapons for the treatment of HAT.
  • the discovery of new drugs that penetrate the central nervous system and cure the late stage of the disease, for which there are no satisfactory medications remains a priority in tropical medicine.
  • Trypanosomes adapt their energy metabolism according to the availability of substrates.
  • blood trypomastigotes form of the parasite present in the mammalian host
  • Ciarkson et al. have shown that the respiration of the blood trypomastigotes of T. b. brucei depends on an enzyme called "trypanosome oxidase alternative" (TAO) (Ciarkson et ai, J. Bioi Chem. 1989, 284, 7770-17776.).
  • TAO trypanosome oxidase alternative
  • TAO is the only oxidase available to re-oxidize the NADH that accumulates during glycolysis.
  • TAO is an oxidase of! ubiquinoi independent of cytochrome that is not inhibited by cyanide.
  • said enzyme is sensitive to specific inhibitors such as saiicylhydroxamic acid (SHA) or ascofuranone (Minagawa, et ai., Mol. Biochem. Parasitol. 1997, 84, 271-280).
  • TAO is an enzyme that mammals don't have and that is essence! for the viability of blood trypomastigotes. Therefore, TAO is a good target for chemotherapy since a selective inhibitor should not cause side effects in the host (Chaudhuri, ei ai, Trends Parasitol. 2006, 22, 484-491). In addition, this enzyme is conserved among the different subspecies of T. brucei so that TAO inhibitors could be useful for different subspecies of trypanosomes. Previous studies both in vitro and in vivo have shown the potential of TAO inhibitors to inhibit the growth of trypanosomes, and, in certain cases, cure murine models of trypanosomiasis (Yabu, et al., Parasitol. Int. 2003, 52 , 155-164).
  • AOX alternative oxidase
  • TAO inhibitors based on the structure of salicylic hydroxamic acid (SHAM), 3,4-dihydroxybenzoic acid and the naturally occurring antibiotic ascofuranone have been described. Such inhibitors bind! active site of the enzyme similar to the endogenous ubiquinone substrate.
  • the inhibitors described to date have several limitations related to their toxicity, their low selectivity or a low inhibitory potency.
  • a strategy is proposed to remedy said problems by preparing new allosteric TAO inhibitors that bind at the enzyme interface that interacts with the membrane lipids of the mitochondria. By not competing with the ubiquinone substrate, these inhibitors have low cytoxicity to human cells.
  • the compounds described in the present invention may be useful for treating infections caused by trypanosomatid protozoa (Trypanosoma), apicomplexes ⁇ Crypiosporidium), or fungi (Candida).
  • a first aspect of the present invention relates to a compound of general formula (i), pharmaceutically acceptable sai, or soivate thereof
  • R 1 is selected from H, OH, NHOH, NH 2 and NH-aiquyl CC 4 ;
  • R 2 is selected from halogen, EIGHT, and
  • R 3 is selected from OH, halogen, and CC 4 alkyl
  • R 4 is selected from H and C r C 4 alkyl; Z was selected e - (CH 2 ) n where n is an integer comprised
  • Ri is H, R 3 is OH, R 4 is H and R 2 is Br, n is different from 6, 8, 9, 10 and 12;
  • Ri is H
  • R 3 is OH
  • R 4 is H and R 2 is
  • n is different from 6, 8, 10 and
  • Ri is OH
  • R 3 is OH
  • R 4 is H
  • R 2 is 3 ⁇ 4
  • n is different from 8 and 10.
  • solvate is intended to indicate a pharmaceutically acceptable solvate form of a specified compound that maintains the biological efficacy of said compound.
  • salts include compounds of the invention together with water, isopropanol, ethanol, methanol, DIVISO (dimethyl sulfoxide), ethyl acetate, acetic acid or ethanoamine.
  • hydrate is used when said solvent is water. Solvation methods are of general knowledge in the field.
  • salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like salts.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including natural substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N.N '-dibencyletylenediamine, diethiamine, 2- diethylaminoethanol, 2-dimethylaminGetanoi, ethane! amine, eti! endiamine, N-ethyl-morpholine,
  • N-eti! Piperidine, glucamine, giucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethiamine, yrimethylamine, rometamine, similar.
  • salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • Such acids include acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, brombromic acid, hydrochloric acid, isethionic, lactic acid, maieic acid, malic acid, manic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, nitric acid, pantoic acid, pantothenic acid, pantothenic acid, pantothenic acid, pantothenic acid, pantothenic acid, pantothenic acid, pantothenic acid, pantothenic acid, pantothenic phosphoric acid , sulfuric, tartaric, ptoluenosuifonic and the like.
  • Preferred examples of pharmaceutically acceptable salts include ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts, and those formed from maieic, fumaric, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic, hydrochloric, sulfuric, bismethylenesalicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, propionic acids , tartaric, salicylic, citric, gluconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic, cyclohexylsulfamic, phosphoric and nitric.
  • alkyl refers, in the present invention, to saturated, linear or branched hydrocarbon chains having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butium , tere-butyl or sec-butyio.
  • the alkyl group has between 1 and 2 carbon atoms and more preferably they are a methyl group.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as alkynyl, alkenyl, halogen, hydroxyl, aicoxy, carboxy, cyano, carbonium, aciium, alkoxycarbony, amino, nitro or mercapto.
  • halogen is meant in the present invention a bromine, chlorine, iodine or fluorine atom.
  • R- ⁇ is selected from H and OH, and more preferably
  • R 2 is halogen, and more preferably bromine. In another preferred embodiment, R 2 is EIGHT.
  • R 2 is In another preferred embodiment, R 3 is selected from F, OH and CH 3 , and more preferably R 3 is OH.
  • R 4 is H.
  • Z is ⁇ - (CH 2 ) n where n is an integer between 8 and 20, and even more preferred n is an integer and even number between 10 Y
  • the compounds of formula (i) are selected from the list comprising:
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the general formula! (!)
  • R- is selected from H, OH, NHOH, NH 2 and NH-aiquyl CC 4 ;
  • R 2 is selected from halogen, EIGHT, and ⁇
  • R 3 is selected from OH, halogen, and CH 3 ;
  • R 4 is selected from H and CH 3 ;
  • Z was selected e - (CH 2 ) n where n is an integer comprised
  • compositions are substances known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • compositions of this invention can be used with other drugs to provide a combination therapy.
  • the other drugs may be part of the same composition, or they may be provided as a separate composition for administration at the same time or at a different time. Therefore, in another preferred embodiment, the composition of the invention is characterized in that it can also comprise at least one other active ingredient, preferably an antiparasitic agent.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of the invention, of general formula (I), for the preparation of a medicament.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of the invention, of the formula generates! (I), for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases caused by parasites or fungi, preferably diseases caused by protozoan parasites.
  • diseases occur in an animal, preferably in a mammal, including humans.
  • the diseases are diseases caused by a parasite of the genus Trypanosoma ,, Cryptosporidiuni or a fungus of the genus Candida.
  • the parasites are of the species Trypanosoma brucei, Trypanosoma congolense, Trypanosoma equinum, Trypanosoma equiperdum, Trypanosoma evansi, Trypanosoma vivax, Cryp ⁇ ospor ⁇ dium parvu, or Candida a ⁇ hicans.
  • the disease is selected from human African trypanosomiasis (sleeping sickness), animal trypanosomiasis, cryptosporidiosis, or candidiasis.
  • Another aspect of the present invention relates to a method of treatment and / or prevention of parasitic or parasitic diseases comprising the administration to an individual in need thereof of a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention of formula (I), or of the pharmaceutical composition as described in the present invention.
  • the individual may be an animal, preferably in a mammal, including humans.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, by the characteristics of the compounds, as well as the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder , and of the route and frequency of administration.
  • Said therapeutic composition can be prepared in solid form or in suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the therapeutic composition provided by this invention may be administered by any appropriate route of administration, for which said composition will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • the reaction is carried out in a Kimax tube under an argon atmosphere.
  • An equimolar amount of 2,4-dihydroxybenzoic acid 1 (142 mg, 0.9 mmoi), NaHC0 3 (78 mg, 0.9 mmol), and dibromoalkane (0.9 mmoi) in anhydrous DMF (10 mL) is heated 65 ° C for 24h.
  • the solvent is evaporated in vacuo to obtain a solid crude containing 3 major products 7, 8, and 15.
  • the compounds were evaluated as inhibitors of purified recombinant TAO enzyme in the ubiquinol oxidase assay.
  • ubiquinol oxidase activity is measured by recording the absorbance change of ubiquinol-1 at 278 nm in the presence of rTAO in Tris-HCi (pH 7.4) at 25 ° C.
  • the rTAO enzyme was purified following the protocol of Kido et a! (Biochim. Biophys. Acta, Bioenerg. 2010, 1797, 4: 443-450). In vi ⁇ ro activity tests on e! parasite T. b.
  • the compounds object of the present patent are potent inhibitors of rTAO with IC 50 values in the nanomolar range (6.9-150 nM). These values are of the same order as the reference compound ascofuranone and up to 1000 times more potent than the reference drug SHAIV1 (Table 1).
  • the compounds object of this patent show activities on T. brucei in the micromolar range (3.8-49 ⁇ ) being 10h and 13h up to 10 times more potent than SHAM in this test. These compounds are also active on the resistant strain B48 (resistance factor « 1 ⁇ , so they do not show cross-resistance with other trypanocidal drugs such as pentamidine and diminacene.
  • Example 4 Efficiency of the igands (LE) and binding efficiency index (BEI) of the compounds of the invention
  • the efficiency of the igands (LE) and the binding efficiency index (BEI) at rTAO of the compounds of the invention were calculated to determine whether they were good drug candidates (Table 4). Normally, a compound with LE> 0.3 is considered as a good drug candidate. The higher the EIB, the better. Six of the seven compounds have an LE> 0.3 so they can be considered drug candidates.

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Abstract

La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos derivados del ácido 2,4-dihidroxibenzoico. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y al uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas por parásitos, preferiblemente parásitos protozoarios u hongos. Estas enfermedades pueden producirse tanto en humanos como en animales.

Description

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La presente invención se refiere a derivados del ácido 2,4-dihidroxibenzoico y a su potencial para el tratamiento de enfermedades infecciosas (antiparasitario) tanto humanas como animales. Por tanto, la invención se enmarca en el sector farmacéutico y veterinario.
ESTADO DE LA TECNICA
La tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño) es una parasitosis, transmitida por la mosca tse-tsé, provocada por dos subespecies de Trypanosoma hrucei, gambiense y rhodesiense. Otras especies y subespecies de Trypanosoma (T congolense, T. bruces subs. bruces) infectan el ganado, causando ¡a enfermedad denominada nagana, con grandes daños económicos en estos países de! Africa subsahariana. Esta enfermedad está resurgiendo en las últimas décadas y tiene un coste humano y económico enorme. Existen hoy en día cuatro fármacos registrados para tratar dicha enfermedad: la fase primaria se trata con pentamidina o con suramina mientras que en ía fase tardía, (neuroiógica) se usa el arsénica! meiarsoprol, cuyo tratamiento tiene un 5-10% de mortalidad. La única alternativa ai meiarsoprol, la eflornitina (DFMO), es cara, activa sólo contra T. b. gambiense y de administración compleja e incómoda, por lo que su uso está reservado a casos refractarios ai meiarsoprol (Dardonville Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15, 1241-1257). Estos fármacos presentan muchos inconvenientes debido a una eficacia selectiva dependiendo de la subespecie de tripanosoma o el estado de la infección. Además, tanto su alta toxicidad como el modo de administración parenteral y la emergente resistencia de ¡os fármacos actuales ponen de manifiesto la necesidad de encontrar nuevas armas terapéuticas para el tratamiento de la HAT. En particular, el descubrimiento de nuevos fármacos que penetren en el sistema nervioso central y curen la fase tardía de la enfermedad, para el cual no hay medicamentos satisfactorios, sigue siendo una prioridad en medicina tropical.
Por otra parte, está aumentando el fenómeno de resistencia a los fármacos veterinarios (diminaceno, bromuro de etidio) utilizados para tratar la tripanosomiasis animal en el ganado. Por lo tanto, el descubrimiento de nuevos fármacos tripanocidas para uso veterinario es un tema altamente prioritario.
Los tripanosomas adaptan su metabolismo energético en función de ¡a disponibilidad de sustratos. Así pues, los tripomastigotes sanguíneos (forma del parásito presente en el huésped mamífero) principalmente producen su energía mediante glicólisis de ¡a glucosa presente en la sangre del huésped puesto que no poseen una cadena respiratoria funciona! (Grant, et al., Biochem. J, 1960, 78, 229-237). Ciarkson et al. han demostrado que la respiración de ios tripomastigotes sanguíneos de T. b. brucei depende de una enzima denominada "oxidasa alternativa de tripanosoma" (TAO en sus siglas en inglés) (Ciarkson et ai, J. Bioi Chem. 1989, 284, 7770-17776.). TAO es ¡a única oxidasa disponible para re-oxidar el NADH que se acumula durante la glicólisis. TAO es una oxidasa de! ubiquinoi independiente de citocromo que no es inhibida por cianuro. Ai contrario, dicha enzima es sensible a inhibidores específicos como el ácido saiicilhidroxámico (SHA ) o la ascofuranona (Minagawa, et ai., Mol. Biochem. Parasitol. 1997, 84, 271-280).
TAO es una enzima que no tienen ios mamíferos y que es esencia! para la viabilidad de los tripomastigotes sanguíneos. Por lo tanto, TAO es una buena diana para la quimioterapia ya que un inhibidor selectivo no debería producir efectos secundarios en el huésped (Chaudhuri,eí ai, Trends Parasitol. 2006, 22, 484-491). Además, esta enzima se conserva entre las diferentes subespecies de T. brucei por lo que ios inhibidores de TAO podrían ser útiles para las diferentes subespecies de tripanosomas. Estudios anteriores tanto in vitro como in vivo han mostrado el potencial de los inhibidores de TAO para inhibir el crecimiento de ios tripanosomas, y, en ciertos casos, curar modelos murinos de tripanosomiasis (Yabu, et al., Parasitol. Int. 2003, 52, 155-164).
Otros parásitos, como Cryptosporidium parvum, u hongos, como Candida aibicans, poseen una oxidasa alternativa (AOX) que resulta esencia! para su crecimiento. Es conocido que la inhibición de la AOX del hongo Candida aibicans aumenta la susceptibilidad de dicho hongo ai tratamiento por medicamentos de la familia de ios azoles (Yan, et ai. J. Antimicrob. Chemother. 2009, 64, 784-773). Por lo tanto, los inhibidores de TAO descritos en esta patente podrían ser útiles para el tratamiento de la candidiasis. Hasta ¡a fecha, se han descrito principalmente tres familias de inhibidores de TAO basadas en la estructura del ácido salicilhidroxámico (SHAM), el ácido 3,4- dihidroxibenzoico y el antibiótico de origen natural ascofuranona. Dichos inhibidores se unen a! sitio activo de la enzima de manera similar al sustrato endógeno ubiquinona.
Sin embargo, ios inhibidores descritos hasta la fecha presentan varias limitaciones relacionadas con su toxicidad, su baja selectividad o una baja potencia inhibitoria. En esta la presente invención, se propone una estrategia para remediar dichos problemas mediante la preparación de nuevos inhibidores alostéricos de TAO que se unen en la interfaz de la enzima que interacciona con los lípidos de membrana de la mitocondria. Al no competir con el sustrato ubiquinona, estos inhibidores presentan baja citoxicidad para las células humanas.
Figure imgf000004_0001
Los compuestos descritos en la presente invención pueden ser útiles para tratar infecciones causadas por protozoos tripanosomátidos ( Trypanosoma) , apicomplejos {Crypíosporidium), u hongos (Candida).
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (i), sai farmacéuticamente aceptable, o soivato del mismo
Figure imgf000004_0002
0)
donde:
R1 se selecciona de entre H, OH, NHOH, NH2 y NH-aiquilo C C4;
R2 se selecciona de entre halógeno, OCHO, y
Figure imgf000004_0003
R3 se selecciona de entre OH, halógeno, y alquilo C C4;
R4 se selecciona de entre H y alquilo CrC4; Z se selecci e -(CH2)n donde n es un número entero comprendido
entre 8 y 20,
Figure imgf000005_0001
donde m es un número entero comprendido entre 1 y 3; con la condición de que cuando
Ri es H, R3 es OH, R4 es H y R2 es Br, n es diferente a 6, 8, 9, 10 y 12;
Ri es H, R3 es OH, R4 es H y R2 es
Figure imgf000005_0002
, n es diferente a 6, 8, 10 y
12; o
R, O
Ri es OH, R3 es OH, R4 es H y R2 es ¾ , n es diferente a 8 y 10.
A partir de ahora puede referirse a ios compuestos de fórmula (I) como compuestos de la invención.
El término "solvato" pretende indicar una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que mantiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de sales incluyen compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, DIVISO (dimetilsuifóxido), acetato de etilo, ácido acético o etanoiamina. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los métodos de solvatación son de conocimiento general en la materia.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N.N'-dibencíletilendiamina, dietiiamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminGetanoi, etano!amina, eti!endiamina, N-etil-morfolina,
N-eti!piperidina, glucamina, giucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietiiamina, írimeíilamina, íripropilamina, írometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, brombídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maieico, málico, mandéiico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosuifónico y similares.
Los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de ácidos maieico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicóiico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciciohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butiio, tere-butilo o sec-butiio. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 2 átomos de carbono y más preferiblemente son un grupo metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionaimente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquinilo, alquenilo, halogéno, hidroxilo, aicoxilo, carboxilo, ciano, carboniio, aciio, alcoxicarboniio, amino, nitro o mercapto.
Por "halógeno" se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor.
En una realización preferida, R-¡ se selecciona de entre H y OH, y más preferiblemente
En otra realización preferida, R2 es halógeno, y más preferiblemente bromo. En otra realización preferida, R2 es OCHO.
En otra realización preferida, R2 es
Figure imgf000007_0001
En otra realización preferida, R3 se selecciona de entre F, OH y CH3, y más preferiblemente R3 es OH.
En otra realización preferida, R4 es H. En otra realización preferida, Z es ~-(CH2)n donde n es un número entero comprendido entre 8 y 20, y aún más preferido n es un número entero y par comprendido entre 10 y
16.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (i) se seleccionan de la lista que comprende:
Ácido 4-((10-bromodecil)oxi)-2-bidroxibenzóico (7f),
Ácido 4-((10-(formiioxi)decii)oxi)-2-hidroxibenzoico (8f),
Ácido 4~((12~bromododecii)oxi)-2-hidroxibenzoico (7g),
Ácido 4-((12-(formiloxi)dodecil)oxi)-2-hidrox¡benzoico (8g),
Ácido 4,4'-(dodecano-1 , 12-diiibis{oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15g),
Acido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7h),
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8h),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1 , 14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15h),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-metilbenzoico (9h),
Ácido 4-((14-(formiioxi)tetradecii)oxi)-2-metilbenzoico (10h),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-fluorobenzoico (11 h),
4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzaldehido (12h),
14-{4-formil-3-hídroxifenoxi)tefradecii formiato (13h),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxi-6-metilbenzoico (14h),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1 , 14-diilbis(oxi))bis(2-metilbenzoico) (16h),
4,4'-(tetradecano-1 , 14-diilbis(oxi))b¡s(2-hidroxibenzaldehido) (17h),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1 , 14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxi-6-metilbenzoico) (18h) Ácido 4-((18-bromohexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (7i),
Ácido 4-((16-(formi!oxi)hexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico (8i) y
Ácido 4,4'-(hexadecano-1 ,16-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (151).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula genera! (!)
Figure imgf000008_0001
0)
donde:
R-, se selecciona de entre H, OH, NHOH, NH2 y NH-aiquilo C C4;
R2 se selecciona de entre halógeno, OCHO, y
Figure imgf000008_0002
■
R3 se selecciona de entre OH, halógeno, y CH3;
R4 se selecciona de entre H y CH3;
Z se selecci e -(CH2)n donde n es un número entero comprendido
entre 6 y 20,
Figure imgf000008_0003
donde m es un número entero comprendido entre 1 y 3; junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son sustancias conocidas por ios técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración ai mismo tiempo o en un tiempo diferente. Por tanto, en otra realización preferida, la composición de la invención se caracteriza por que además puede comprender ai menos otro principio activo, preferiblemente un agente antiparasitario. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención, de fórmula general (I), para la elaboración de un medicamento.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere ai uso de un compuesto de la invención, de fórmula genera! (I), para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos u hongos, preferiblemente enfermedades causada por parásitos protozoarios. Estas enfermedades se producen en un animal, preferiblemente en un mamífero, incluyendo a humanos. En una realización preferida, las enfermedades son enfermedades causadas por un parásito del género Trypanosoma,, Cryptosporidiuni o un hongo del género Candida. Y aún más preferiblemente los parásitos son de las especies Trypanosoma brucei, Trypanosoma congolense, Trypanosoma equinum, Trypanosoma equiperdum, Trypanosoma evansi, Trypanosoma vivax, Crypíosporídium parvu , o Candida aíhicans.
En otra realización preferida, la enfermedad se selecciona entre tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño), tripanosomiasis animal, criptosporidiosis, o candidiasis.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades parasitarias o causadas por parásitos que comprende la administración a un individuo en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de ai menos un compuesto de la invención de fórmula (I), o de la composición farmacéutica según se describe en la presente invención. El individuo puede ser un animal, preferiblemente en un mamífero, incluyendo a humanos.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, así como la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Dicha composición terapéutica se puede preparar en forma sólida o en suspensión, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para ios expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1 , Ruta sintética para la preparación de ios derivados de fórmula (i): (i) Br-(CH2)n- Br (n = 6, 10, 12, 14, and 16; 1 equiv.), NaHC03, D F o CH3CN, 65 °C.
Ejemplos.
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos descritos en la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) que a continuación se sintetizan están esquematizados en la Figura 1. Ejempfo 1. Síntesis de ios compuestos de la invención Procedimiento general
La reacción se lleva a cabo en un tubo Kimax bajo atmosfera de argón. Una cantidad equimolar de ácido 2,4-dihidroxibenzóico 1 (142 mg, 0,9 mmoi), NaHC03 (78 mg, 0,9 mmol), y dibromoalcano (0,9 mmoi) en DMF anhidra (10 mL) se calienta 65 °C durante 24h. El disolvente se evapora a vacío obteniéndose un crudo sólido que contiene 3 productos mayoritarios 7, 8, y 15, La purificación se lleva a cabo por cromatografía sobre sílice (columna precompactada de 10 g) usando hexano/EtOAc (100/0→ 50/50) como eiuyente, obteniéndose 7 (producto mayoritario, > 30%), 8 (< 10%), y 15 (< 30%).
Ácido 4-((10~bromodecil)oxi)-2-hidroxibenzóico (7f)
Se sigue el procedimiento genera! usando 1 , 10-dibromodecano (276 mg, 0.92 mmoi). 71 se aisla con una mezcla de hexano/EtOAc (98/2). Sólido blanquecino (127 mg, 37%). HPLC (UV) > 91 %; P.f = 41.3 °C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1.06 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.43 - 6.33 (m, 2H), 6.08 - 5.59 (brs, H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.20 (m, 16H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.19, 163.79, 162.12, 131.98, 107.91 , 106.23, 103.26, 65.34, 34.18, 32.95, 29.50, 29.46, 29.31 , 28.85, 28.73, 28.29, 26.08. LRMS (ES+) m/z 375 [M+H]+.
Ácido 4-((10~(forrniloxi)deci!)oxi)~2-hidroxibenzoico (8!)
81 se aisla con una mezcla hexano/EtOAc (96/4). Sólido blanco (20 mg, 5.8%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 62-68 °C. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.96 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.09 (m, 16H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.18, 163.84, 162.27, 161.63, 131.95, 107.93, 106.18, 103.29, 65.31 , 64.43, 29.84, 29.49, 29.28, 29.26, 28.71 , 28.64, 26.08, 25.94. LRMS (ES'f) m/z 339 [M+H]+.
Ácido 4,4'-{decano-1 ,10-diil bis{oxi))bis(2«hidroxibenzoico) (15!)
151 se aisla con una mezcla hexano/EtOAc (70/30). Sólido blanco (83 mg, 24%). HPLC (UV) > 95%; P.f. = 1 18.6-120.1 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 10.76 (br, 3H), 7.62 (dd, J = 4.4, 8,8 Hz, 2H), 6.36 (dt, J = 3.6, 7.7 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 2.5, 5, 1 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.68 (p, J = 6.5 Hz, 4H), 1.30 (m, 12H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) δ 169.26, 164.21, 162.79, 131.44, 108.31, 103.97, 102.43, 64.61, 28.76, 28.53, 28.01, 25.36. LRMS (ES+) m/z447 [M÷H]+.
Ácido 4»((12~bromododecil)oxi)-2» idroxibenzoico (7g)
Se sigue el procedimiento general usando 1,12-dibromododecano (142 mg, 0.92 mmol). 7g se aisla con una mezcla hexano/EtOAc (97/3). Sólido blanco (176 mg, 48%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 48-51 °C.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11.00 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 2,3, 8.4 Hz, 1H), 5.68 (brs, 1 H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (í, J = 6.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 6H), 1.44 - 1.12 (m, 14H). ,3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.19, 163.77, 162.04, 131.99, 107.89, 106.26, 103.26, 65.38, 34.23, 32.97, 29.62, 29.55, 29.35, 28.89, 28.73, 28.31, 26.09. LRMS (ES+) m/ 401, 403 [M+H]*.
Ácido 4»{(12-{formiSoxi)dodeci!)oxi)-2-hidroxibenzoico (8g)
8g se aisla con una mezcla hexano/EtOAc (90/10). Sólido amorfo blanco (14.6 mg, 4%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 68-70 °C.1H NMR (300 MHz, CDC¡3) δ 10.99 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 2,4 Hz, H), 6.31 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.23 (í, J= 6.6 Hz, 2H), 4.10 (í, J= 6.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 6H), 1.22 (m, 14H). LRMS (ES÷) m/z367 [M+H]+.
Ácido 454"~{dodecano»1 ,12»diiibis{oxi))bis(2-hidroxibenzoico) (15g)
15g se aisla con una mezcla hexano/EtOAc (50/50). Sólido amorfo blanco (90 mg, 24%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 96-97 °C. flH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.91 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 7.61 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.32 (dd, J= 2.4, 8.6 Hz, 2H), 4.21 (f, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.68 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 14H), 3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.26, 164.05, 163.75, 131.53, 108.31, 104.87, 103.05, 64.96, 29.73, 29.52, 29.27, 28.68, 26.02. LRMS (ES+) m/z 475 [M+Hjf.
Ácido 4»((14»bromotetradecii)oxi)~2~hidroxibenzosco (7 )
Se sigue el procedimiento general usando 1,14-dibromotetradecano (285 mg, 0.8 mmol).7h se aisla usando hexano/EtOAc (98/2). Sólido blanco (123 mg, 36%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 72-73.8 °C.1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 10.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 6.29 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.59 (brs, 1H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1,52 -1.01 (m, 18H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.18, 163.81, 162.01, 132.00, 107.87, 106.31, 103.26, 65.39, 34.23, 32.99, 29.73, 29.68, 29.63, 29.57, 29,37, 28.91, 28.75, 28,36, 28.32, 26.10. LRMS (ES+) m/z429, 431 [M+Hf.
Ácido 4»((14~{formiloxi)tetradecil)oxi)»2- idroxibenzoico (8 )
8 se aisla usando hexano/EtOAc (96/4), Sólido blanco (3 mg, 0.9%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 70-71 °C.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.96 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38-6.22 (m, 2H), 5.66 (br, 1H), 4.24 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74- 1.52 (m, 6H), 1.33- 1.22 (m, 18H). LRMS (ES+) m/z395 [M+H]+. Ácido 4,4,-{tetradecano-1,14»diilbis(oxi))bis{2-hidroxibenzoico) (15 )
15 se aisla usando hexano/EtOAc (70/30). Sólido blanco (61 mg, 18%). HPLC (UV) > 95%, P.f = 132.7-134.8 °C.1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 10.97 (brs, 2H), 7.62 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 2H), 6.33 - 6,25 (m, 4H), 4.21 (í, J = 6,5 Hz, 4H), 1.67 (p, J = 6.5 Hz, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 20H). 13C NMR (75 MHz, CDC ) δ 170.22, 163.77, 163.27, 131.64, 108.20, 104.89, 102.59, 65.05, 29.56, 29.52, 29.47, 29.21, 28.60, 25.95. LRMS (ES+) m/z 502 [M+H]+.
Ácido 4-((16-bromo exadecil)oxi)-2- idroxibenzoico (7i)
Se sigue el procedimiento general usando 1,16-dibromohexadecano (93 mg, 0,24 mmol).7i se aisla usando hexano/EtOAc (98/2). Sólido amorfo blanco (35 mg, 32%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 58-60 °C.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.98 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.30 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 5.43 (brs, 1H), 4.23 (i, J= 6.5 Hz, 2H), 3.34 (i, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.67 (p, J = 6.8 Hz, 4H), 1.46 - 1.23 (m, 20H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.16, 163.85, 161.94, 132.00, 107.83, 106.35, 103.27, 65.37, 34.22, 33.00, 29.79, 29.76, 29.70, 29.69, 29.65, 29.59, 29.39, 28.92, 28.76, 28.33, 26.12. LRMS (ES+) m/z 456, 458 [M+Hf.
Ácido 4»((16~{formiioxi) exadec )oxi)~2~hidroxibenzoico (8i)
8i se aisla usando hexano/EtOAc (96/4). Sólido blanco (11 mg, 10%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 76-77 °C.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10.96 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.29 (dd, J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 5.36 (brs, 1H), 4.23 (t, J= 6.5 Hz, 3H), 4.10 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.89 - 0.97 (m, 28H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.38, 164,16, 162.21, 161.71, 132.23, 108.04, 106.62, 103.54, 65.59, 64.60, 30.1 1 , 30.01 (m, solapamiento de picos), 29.91 , 29.87, 29,60, 29.55, 29.01 , 28.91 , 26.36, 26.19. LRMS (ES÷) m/z 423 [M+Hf .
Ácido 454"~{hexadecano»1 ,16~diilbis{oxi))bis(2» idroxibenzoico) (15i)
15i se aisla usando hexano/EtOAc (70/30). Sólido amorfo blanco (3 mg, 2.7%). HPLC (UV) > 95%; P.f = 106-1 10 °C. 1H N R (300 MHz, CDCI3) δ 10.99 (s, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 6.29 (m, 4H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 1.81 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 0.99 (m, 20H), 0.77 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.25, 163.77, 163.31 , 131.68, 108.25, 104.96, 102.71 , 102.64, 65.09, 32.60, 30.74, 30.08, 29.72, 29.65, 29.58, 29.53, 29.27, 28.65, 26.00, 25.77. LRMS (ES+) m/z 531 [M÷H]+.
Ácido 4-(f14-bromotetr,adec )oxi)-2-metitbenzo!CO (9h)
9 se aisla usando hexano/EtOAc (90/ 0). Sólido blanco (41 mg, 7%); Pf = 54,4 - 57.3 °C; HPLC (UV) > 95 %. Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, ArH), 6.66 - 6.60 (m, 2H, 2*ArH), 6.17 (s.a., 1 H, COOH), 4.18 (s, 2H, CH20), 3.33 (t, J = 6.83 Hz, 2H, CH2Br), 2.49 (s, J = 3.23 Hz, 3H, ArCH3) 2.03 - 0.83 (m, 24H, 12*CH2). 3C NMR (75 MHz, CDC13) δ 167.8, 159.2, 143.4, 133.4, 122.0, 118.5, 112.8, 65.0, 34.2, 33.0, 32.95, 29.8, 29.7, 29.69, 29.65, 29.6, 29.5, 29.4, 28.9, 28.3, 26.3, 22.4. LRMS (Ε5Γ) m/z 427, 429 (M+H)+. HRMS (ESí+) m/z 426.1790 (C22H35Br03 requiere 426.1770).
Ácido 4-((14~(formiloxi)t©trad©cif)oxs)-2-metilbenzoico (10 )
10h se aisla usando hexano/EtOAc (80/20). Sólido amarillento (31 mg, 6%); Pf - 59.0 - 60.5 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.00 (s, 1 H, OCHO), 7.86 - 7.75 (m, 1 H, ArH), 6.66 - 6.60 (m, 2H, 2*ArH), 6.36 (s.a., 1 H, COOH), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH2OCHO), 4.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH20), 2.49 (s, 3H, ArGH3), 1.70 - 1.53 (m, 4H, 2*CH2CH20), 1.34 - 1.15 (m, 20H, 1 Q*CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 167.8, 161.7, 159.2, 143.4, 133.4, 122.0, 118.5, 1 12.8, 65.0, 64.5, 29.8, 29.7, 29.64,
29.61 , 29.5, 29.37, 29.28, 28.9, 28.6, 26.4, 26.3, 25.9, 22.4. LRMS (ESI+) m/z 393 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 392,2548 (C23H3605 requiere 392.2563),
Ácido 4-((14-bromotetradecii)ox!}-2-lluorobenzoico (11 )
Sólido beige (16 mg, 20%); Pf = 42 - 48 °C; HPLC (UV) > 95 %.1 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,95 (s, 1 H, COOH), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, ArH), 6.46 - 6.19 (m, 2H, ArH), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 1 H, CH20), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1 H, CH20), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2Br), 1.97 - 0.57 (m, 24H, 12xCH2). 13C NMR (75 MHz, CDC!3) δ 170,2, 165.2, 164.0, 131.3, 108.0, 105.6, 101.3, 68.1, 33.9, 33.8, 32.8, 32.7, 29.0, 28.01, 27.96, 25.4. LRMS (ESf ) m/z431, 433 (M+H)+. 4-((14-bromotetradecy)oxi)-2-hidroxibenzaWe ido (12 )
12h se aisla usando hexano/EtOAc (97/3). Sólido blanco (17 mg, 4%); Pf = 55.5 - 58.6 °C; HPLC (UV) > 95 %; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11.41 (s, 1H, CHO), 9.64 (s, 1H, OH), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.46 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 3,93 (t, J= 6.6 Hz, 2H, CH2Q), 3,34 (t, J= 6,8 Hz, 2H, CH2Br), 1.82 - 1.69 (m, 4H, CH2CH20, CH2CH2Br), 1.23 (m, 20H, 1Q*CH2).13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 194.4, 166.6, 164.7, 135.3, 115.2, 108.9, 101.2, 68.8, 34.2, 33.0, 29.9, 29.74, 29.68, 29.6, 29.5, 29.1, 28.9, 28.3, 26.1. LRMS (Ε8Γ) m/z413, 415 (M+H)+. HRMS (Ε8Γ) m/z 412.1621 (C21H33Br03 requiere 412.1613). 14-{4-lormi!-3- sdroxsfenoxi}tetradec formiato (13h)
13h se aisla usando hexano/EtOAc (97/3). Sólido amarillento (40 mg, 9%); Pf = 63.5 - 68.8 °C; HPLC (UV) > 95 %.1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 11.41 (s, 1H, CHO), 9.63 (s, 1H, OH), 7.99 (s, 1H, OCHO), 7.34 (dd, J= 3.3, 8.7 Hz, 1H, ArHj, 6.45 (dd, J= 2.4, 8.7 Hz, 1H, ArH), 6.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.09 (t, J= 7.2 Hz, H, CH2OCHO), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH2OCHO), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH20-), 1.82 - 1.42 (m, 8H, 2*CH2CH20, 2xCH2CH2CH20), 1.42 - 1.04 (m, 16H, 8*CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 194.4, 166.6, 164.7, 161.4, 135.3, 115.1, 108.9, 101.2, 68.7, 64.3, 29.74, 29.69, 29.68, 29.63, 29.4, 29.3, 29.1, 28.64, 28.57, 26.1, 26.0. LRMS (ESi+) m/z 379 (M+H)+. HRMS (ESI+) m/z 378.2417 (C22H3405 requiere 378.2406).
Ácido 4-((14-bromotetradecy)oxi)-2-hidrox!-6-rnet enzoico (14h)
14h se aisla usando hexano/EtOAc: 95/5. Sólido blanco (155 mg, 26%); Pf 62.5 - 64.7 °C; HPLC (UV) > 95 %.1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11.88 (s, 1H, COOH), 6.28 (d, J= 2.8 Hz, 1H, ArH), 6.22 (d, J= 2.8 Hz, 1H, ArH), 5.38 (s, 1H, ArOH), 4.33 (f, J = 6.5 Hz, 2H, CH20), 3.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H, CH2Br), 2.50 (s, 3H, ArCH3), 1,93- 1.67 (m, 4H, CH2CH20, CH2CH2B ), 1.52 - 1.14 (m, 20H, 10*CH2).13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 172.0, 165.5, 160.3, 144.1, 111.4, 106.0, 101.4, 65.7, 34.2, 33.0, 29.7, 29.7, 29.67, 29.61, 29.3, 28.9, 28.7, 28.3, 26.3, 24.6. LRMS (ESI+) m/z 443, 445 (M+H)+. HRMS (Ε5Γ) m/z 442.1709 (C22H3SBr04 requiere 442.1719). Ácido 4,4"-{tetradecano-1 ,14-diHbis(oxs))bis{2-meti!benzosco) (16h)
16h se ais!a usando hexano/EíOAc: 90/10. Sólido blanco (15 mg, 6.6%); Pf = 42 - 46 °C; HPLC (UV) > 95 %. 1H N R (300 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H, 2*ArH), 6.74 (m, 2H, 2*ArH), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H, 2*ΑΐΗ), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 4H, 2xCH2G), 2.51 (s, 6H, 2xArCH3), 1.73 (í, J = 7.1 Hz, 4H, 2xCH2CH20), 1.49 - 1.03 (m, 20H, 10*CH2). 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 168.8, 161.5, 143.8, 133.9, 121.3, 118.9, 113.3, 65.3, 30.3, 30.22, 30.20, 29.9, 29.4, 26.8, 22.6. LRMS (ESI*) m/z 499 (M+H)+. HR S (ESI+) m/z 498.2995 (C30H42O6 requiere 498.2981).
4,4'-(tetradecano-1 ,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzaldehido) (17h)
17h se aisla usando hexano/EtOAc: 97/3. Sólido blanco (12 mg, 3%); Pf = 111.0 - 1 12.8 °C; HPLC (UV) > 95 %. flH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 11.46 (s, 2H, 2*CHO), 9.69 (s, 2H, 2*0/-/), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 2*ArH), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 2H, 2*ArH), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H, 2*ArH), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 4H, 2*CH20), 1.83 - 1.20 (m, 24H, 12xCH2), 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 194,4, 166.6, 164.7, 135,3, 115.2, 108.9, 101.2, 68.8, 29.8, 29.77, 29.71 , 29.5, 29.1 , 26.1. LRMS (ESI+) m/z 471 (M÷H)+. HRMS (ESI+) m/z 470.2667 (C28H3806 requiere 470.2668).
Ácido 4,4"-{tetradecano-1 ,14-dii!bis(oxi))bis{2-hidroxi-6-m©ti!benzoico) (18h)
18h se aisla usando hexano/EíOAc: 85/15. Sólido blanco (29.6 mg, 5%); HPLC (UV) 89%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s.a., 2H), 10.02 (s.a., 2H), 6.25 - 6.06 (m, 4H), 4.22 (í, J = 6.5 Hz, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.46 - 1.16 (m, 20H). 3C NMR (75 MHz, CDCI3+ CD3OD) δ 170.2, 161.8, 161.3, 141.1 , 1 10.5, 107,0, 100.5, 64.8, 29.05, 28.97, 28.6, 28.1 , 25.6, 22.5, 21.3. LRMS (ESO m/z 531 (M+H)+.
Ejemplo 2. Ensayos de la capacidad inhibitoria de TAO y de la actividad tnpanocida de ios compuestos de \a invención
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de la enzima TAO recombinante purificada en el ensayo de ubiquinol-oxidasa. En este ensayo, la actividad ubiquinol- oxidasa se mide mediante el registro del cambio de absorbancia del ubiquinol-1 a 278 nm en presencia de rTAO en Tris-HCi (pH 7,4) a 25 °C. La enzima rTAO se purificó siguiendo el protocolo de Kido et a! (Biochim. Biophys. Acta, Bioenerg. 2010, 1797, 4:443-450). Los ensayos in viíro de actividad sobre e! parásito T. b. brucei (tripomastigotes de las cepas silvestre y resistente Lister 427 y B48, respectivamente) se realizaron siguiendo el método descrito previamente (Rodenko, et ai, Antimicrob. Agents Chemoíher, 2007, 51 , 3796-3802) utilizando el test del "Alamar biue".
Inhibición de TAO
Los compuestos objetos de la presente patente son potentes inhibidores de rTAO con valores de IC50 en el rango nanomolar (6,9 - 150 nM). Estos valores son del mismo orden que el compuesto de referencia ascofuranona y hasta 1000 veces más potentes que el fármaco de referencia SHAIV1 (Tabla 1).
Cabe destacar el efecto potenciador de la actividad inhibitoria de TAO del sustituyente R2 (formula i) en comparación con el compuesto sin sustituir (ej. Comparación de ¡os valores de 81 y 151 con el ácido 4-(deciloxi}-2-hidroxibenzoico).
Estos compuestos son particularmente interesantes al unirse a un sitio alostérico de TAO, cerca de la interfaz con la membrana interna de la mitocondria. Actividad tripanocida en presencia de giicerol
La co-incubación con giicerol (un inhibidor de ¡a glucolisis anaeróbica) aumenta de manera significativa la actividad tripanocida de los compuestos objetos de esta patente, o de SHA , mientras que no tiene efecto sobre la actividad de los fármacos de referencia pentamidina y diminaceno (Tabla 1). Esto indica que TAO es una diana de dichos compuestos en T. brucei.
Tabla 1. Valores de ΕΟ50 (μ ) sobre T. b. brucei WT en presencia de giicerol (5 mM) y valores de IC50 (μ ) para la inhibición de la enzima rTAO purificada.
Re! Compuesto T, b. bruce? FR& rTAOc
TA031 7g 6.2 ± 0.3 0.42 0.0174
TA034 7i 1 1.1 ± 0.6 0.24 0.0124
TA026 81 17.5 ± 0.9 0.55 0.15 TA033 Si 5.1 ± 0.5 0.43 0.0144
151 12.2 ± 0.6 0.25 0.0069
TA022 15g 13,6 ± 1.2 0.41 0,007
TAO30 15h 15.9 ± 1.5 0.38 0.0157
TA032 15s 12.4 ± 0.3 0.46 0.0123
SHA 0' 7.0 ± 0.3 0.18 5.9
4-DHBMe >50
A-4-DHB' 1.9
AF9 0.002
Pentamidina 0.004 ± 0.0006 1.32
Diminaceno 0.063 ± 0.002 0.97 aTripomastigotes de T, b. bruces s427 (n = 3). Factor de resistencia factor relativo a la cepa s427 sin glicerol: FR = EC50 (en presencia de glicero!)/EC50 (sin giicerol). c Enzima TAO recombinante purificada de T. b. brucei (n = 3). °'Ácido saliciihidroxámico. e 4~(Deciloxi)-2-hidroxibenzoato de metilo. ' Ácido 4-(deciloxi)-2-hidroxibenzoico. β Ascofuranona.
Actividad tripanocida sobre T. brucei γ T. congoSense, y citotoxicidad
Los compuestos objetos de esta patente muestran actividades sobre T. brucei en el rango micromolar (3,8 - 49 μΜ) siendo 10h y 13h hasta 10 veces más potentes que SHAM en este ensayo. Estos compuestos son igualmente activos sobre la cepa resistente B48 (factor de resistencia « 1} por lo que no muestran resistencia cruzada con otros fármacos tripanocidas como la pentamidina y el diminaceno. Cabe destacar el efecto potenciador sobre la actividad tripanocida de la presencia de una cadena metilénica de más de 4 carbonos. En efecto, el compuesto de estructura 7e con cadena metilénica de 4 carbonos (7e: Z = (CH2)4, R1 = OH, R2 = Br, R3 = OH, R4 = H) no muestra actividad tripanocida a la concentración de 400 μΜ (concentración más alta ensayada) mientras que el análogo de cadena metilénica de 6 carbonos (7f: Z = (CH2)4, R1 = OH, R2 = Br, R3 = OH, R4 = H) tiene una EC50 = 17.7 μΜ sobre T. brucei WT (Tabla 2). Tabla 2. Valores de ECS0 (μΜ) sobre T. b. brucei, T. congoiense y ciíotoxicidad sobre células humanas.
Figure imgf000019_0001
Trípomasíigoíes de T. b. brucei s427 (n>4). ° Cepa de T. b. brucei resistente a pentamidina y diminaceno. 0 Factor de resistencia = EC50(B48)/EC50(s427). d Citotoxicidad sobre células humanas HFF (Human Foreskin Fibroblast) (n = 2); no se observa actividad cítotóxica hasta 50 μΜ. Θ índice de selectividad = EC5D(7". brucei) i CC50. f4-(Deciloxi)-2-hid¡ xíbenzoato de metilo. 3 Ácido 4-(decilQxi)-2-hidroxíbenzoicQ. "Ácido salicilhidroxámico. ' Oxido de fenilarsina. Ejemplo 3. Cinética de unión a rTAO determinada por Resonancia de Piasmones de Superficie (SPR) de los compuestos de la invención
La cinética de unión a rTAO de ios compuestos se determinó en un instrumento Biacore T200 mediante ensayos de tipo "single-cycle kinetics". Como ejemplo representativo de esta serie de compuestos, se presentan los valores de constantes de asociación y disociación de 1 Si (TA032) con rTAO medidos por SPR. El hecho de que ios sensogramas se ajusten mejor a un modelo de ligando heterogéneo que al modelo 1 : 1 de unión (Tabla 3) sugiere que ios compuestos se unen a un sitio alostérico de TAO, distinto ai sitio activo de ubiquinol. Estos resultados están de acuerdo con datos de co-cristaiización de 15! con rTAO que demuestran que 151 no se une ai sitio activo de TAO sino a otro sitio de la enzima que interacciona con los lípidos de membrana. Tabla 3, Valores de constantes de asociación y disociación de 15i (TA032) con rTAO medidos por SPR
Figure imgf000020_0001
Límite de detección: K = 10 - 5x10 (1/Ms); Kd= 10 - 1 (1/s)
Ejemplo 4. Eficiencia de ios iigandos (LE) e índice de eficiencia de unión (BEI) de ¡os compuestos de la invención
Se calcularon la eficiencia de ios Iigandos (LE) y el índice de eficiencia de unión (BEI) a rTAO de los compuestos de la invención para determinar si eran buenos candidatos a fármacos (Tabla 4). Normalmente, un compuesto con LE > 0,3 se considera como buen candidato a fármaco. Cuanto más alto sea el BEI, mejor. Seis de los siete compuestos tienen un LE > 0.3 por lo que se pueden considerar candidatos a fármaco.
Tabla 4,
Compound !C5o NHA LE p D BEI
TA031 (7g) 7.759 24 0.453 6.051 15.1
TA034 (7i) 7.907 28 0.395 6.764 14.8
TA033 (8i) 7.841 30 0.366 6.895 16.3
TA029 (151) 8.161 32 0.357 6.398 14.3
TA022 (15g) 8.155 34 0.336 6.680 14.1 TAO30 (15h) 7.804 36 0.303 6.532 13.0
TA032 (15i) 7.910 38 0.291 6.455 12.2
AF 9.921 29 0.479 10.32 24.5 plC50 = -(loglC5Q): NHA: átomos que no son hidrógeno ("Non hydrogen atoms"); LE: Eficiencia dei ligando ("Ligand efficiency") en kcai/mol/NHA [caiculado como 1 .4xplC50/NHA]; pKD = - (logKD); BEI: Indice de eficiencia de unión ("Binding efficiency index") [calcuiado como pKD/MW (kDa)j, AF: Ascofuranona.

Claims

1 . Compuesto de fórmula general (i), sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de mismo
Figure imgf000022_0001
(0
donde:
Ri se selecciona de entre H, OH, NHOH, NH2 y NH-alquiloCrC4
R2 se selecciona de entre halógeno, OCHO, y
Figure imgf000022_0002
R3 se selecciona de entre OH, halógeno, y alquiloC C ;
R se selecciona de entre H y aiquiioCy-G4;
Z se sele entre -(CH2)n donde n es un número entero comprendido entre
6 y 20, y
Figure imgf000022_0003
donde m es un número entero comprendido entre 1 y 3; con la condición de que cuando
R, es H, R3 es OH, R4 es H y R2 es Br, n es diferente a 6, 8, 9, 10 y 12;
- Ri es H, R3 es OH, R4 es H y R2 es n es diferente a 6, 8, 10 y 12;
Ri es OH, R3 es OH, R4 es H y R2 e
Figure imgf000022_0004
5 n es diferente a 6 y 10.
2. Compuesto según la reivindicación 1 , donde Ri se selecciona de entre H y OH, y preferiblemente R-: es OH,
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde R2 es halógeno, preferiblemente bromo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde R2 es OCHO.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde R2 es
Figure imgf000023_0001
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 se selecciona de entre F, OH y CH3, y preferiblemente R3 es OH.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R4 es H.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde Z es -(CH2)n- donde n es un número comprendido entre 8 y 20, y preferiblemente n es un número entero y par comprendido entre 10 y 16.
9. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de la lista que comprende:
Ácido 4-((10-bromodecil)oxi)-2-hidroxibenzóico,
Ácido 4-((10-(formiloxi)decil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4-((12-bromododecil)oxi)-2-hidroxibenzo¡co,
Ácido 4-((12-{formiioxi)dodecii)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4,4'-(dodecano-1 , 12-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4,4'-(tefradecano- ,14-diiibis{oxi))bis{2-hidroxibenzoico),
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-mefilbenzoico,
Ácido 4-((14-(formiloxi)tetradecil)oxi)-2-metilbenzoico,
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-fluorobenzoico,
4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxibenzaldehido,
14-(4-formil-3-hidroxifenoxi)tefradecii formiato,
Ácido 4-((14-bromotetradecil)oxi)-2-hidroxi-6-metilbenzoico, Ácido 4,4'-(†eiradecano-1 ,14-diilbis(oxi))bis(2-metilbenzoico),
4,4'-(tetradecano-1 ,14-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzaldehido),
Ácido 4,4'-(tetradecano-1 ,14-diilbis{oxi))bis(2-hidroxi-6-metilbenzoico),
Ácido 4-((16-bromohexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico,
Ácido 4-((16-(formiloxi)hexadecil)oxi)-2-hidroxibenzoico y
Ácido 4,4'-(hexadecano-1 ,16-diilbis(oxi))bis(2-hidroxibenzoico).
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
1 1 . Composición según la reivindicación 10 que además comprende otro principio activo antiparasitario.
12. Uso de un compuesto de fórmula general (!) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento.
13. Uso de un compuesto de fórmula general (i) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos u hongos.
14. Uso según la reivindicación 13, donde la enfermedad es una enfermedad causada por parásitos protozoarios.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde las enfermedades son enfermedades causadas por un parásito del género Trypanosoma o Cryptosporídium,
16. Uso según la reivindicación 15, donde los parásitos son de las especies Trypanosoma brucei, Trypanosoma congolense, Trypanosoma equinum,
Trypanosoma equiperdum, Trypanosoma evansi, Trypanosoma vivax, Cryptosporídium parvu .
17. Uso según la reivindicación a 13, donde la enfermedad es una enfermedad causada por un hongo del género Candida.
18. Uso según la reivindicación 17, donde el hongo es Candida albicans.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, donde las enfermedades se producen en animales, preferentemente en un mamífero.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, donde la enfermedad se selecciona entre tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño), tripanosomiasis animal, criptosporidiosis, o candidiasis.
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