WO2018016999A1 - Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями - Google Patents

Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями Download PDF

Info

Publication number
WO2018016999A1
WO2018016999A1 PCT/RU2017/050034 RU2017050034W WO2018016999A1 WO 2018016999 A1 WO2018016999 A1 WO 2018016999A1 RU 2017050034 W RU2017050034 W RU 2017050034W WO 2018016999 A1 WO2018016999 A1 WO 2018016999A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
solution
bone
hydroxy
malignant neoplasms
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/050034
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2018016999A8 (ru
Inventor
Екатерина Алексеевна ИВАНОВА
Александр КАРПЕЙСКИЙ
Шон П. ЗИННЕН
Лиза Линн КАРАЛЛИ
Рина Диана САЛУРИАЛАМ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика"
Priority to US16/318,852 priority Critical patent/US11045487B2/en
Priority to AU2017297989A priority patent/AU2017297989B2/en
Publication of WO2018016999A1 publication Critical patent/WO2018016999A1/ru
Publication of WO2018016999A8 publication Critical patent/WO2018016999A8/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to oncology, in particular to a new drug and method for treating bone lesions caused by malignant neoplasms.
  • Metastatic bone damage is one of the common manifestations of malignant neoplasms. Most often, they accompany breast, thyroid, prostate, kidney, and lung cancer. Tumors of the gastrointestinal tract, ovarian cancer, melanoma, lymphoma, although less commonly, can also metastasize to the bones. Multiple tumor damage to the bones is one of the main manifestations of myeloma. Bone metastases significantly aggravate the condition of patients, causing pain, pathological fractures. When the spine is affected, symptoms of spinal cord compression occur with paresis or paralysis of the extremities and pelvic disorders. Primary malignant neoplasms of the bones are relatively less common, such diseases include, in particular, osteosarcoma, Ewing's sarcoma, chondrosarcoma, fibrosarcoma.
  • Cytarabine is a drug from the group of antimetabolites-analogues of pyrimidine nucleosides, which is an effective cytostatic agent used in the treatment of malignant diseases such as myeloid leukemia, lymphogranulomatosis, erythromyelosis, neuroleukemia, non-Hodgkin's lymphomas.
  • malignant diseases such as myeloid leukemia, lymphogranulomatosis, erythromyelosis, neuroleukemia, non-Hodgkin's lymphomas.
  • its use in the treatment of solid tumors and their metastases is limited due to the impossibility of its delivery to the target action in the concentration necessary for the destruction of the tumor.
  • Bisphosphonates are synthetic analogues of pyrophosphates and are characterized by the presence in the structure of the backbone of a molecule of a phosphorus-carbon-phosphorus bond (compared with phosphorus-oxygen-phosphorus bond in the composition of pyrophosphate), which ensures their resistance to hydrolysis, as well as their suitability for the treatment of degenerative bone diseases.
  • the chemical and biological properties of bisphosphonates vary depending on various substituents at the carbon atom in the phosphorus-carbon-phosphorus bond.
  • Bisphosphonates have a high chemical affinity for hydroxyapatite, as a result of which, by binding to the surface of the bone, they inhibit the activity of osteoclasts - cells whose function is bone resorption. Bisphosphonates can also act on osteoblasts, which play an important role in bone formation. Thus, bisphosphonates are used in clinical practice to inhibit bone resorption in diseases such as Paget's disease, osteoporosis, metastatic bone lesions, as well as benign and malignant hypercalcemia (see, for example, US patents US5428181, US7645459).
  • Bisphosphonates are also used to regulate the side effects of antitumor therapy by modifying the surface of the bone and its microenvironment, inhibiting specific enzymatic chains and stimulating apoptosis of osteoclasts and tumor cells.
  • the use of bisphosphonates, in addition to chemotherapy, hormone therapy and radiation therapy, has become the modern international standard for the treatment of patients with bone metastases of malignant tumors, as well as the treatment of patients with multiple myeloma.
  • bisphosphonates do not have a direct cytostatic effect on tumor cells in pharmacologically acceptable concentrations.
  • chemotherapeutic agent in the concentration necessary for the destruction of the tumor into the bone tissue is one of the unresolved problems in the treatment of bone lesions caused by malignant neoplasms. Finding the combination of maximum efficacy and acceptable toxicity is a difficult task for researchers in developing antitumor drugs.
  • the mechanism of action of the drug substance is based on the ability of the bisphosphonate part of the molecule to direct the conjugate to the sites of bone destruction.
  • the stability of the conjugate in the blood stream after intravenous administration is such that it provides the time necessary for the release of the antitumor agent mainly in the bone.
  • the present invention is the creation of a medicinal product and the development of an effective method for the treatment of patients with bone lesions caused by malignant neoplasms.
  • the divalent metal salt is magnesium chloride or calcium chloride.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine is a trisodium salt.
  • the molar ratio of the components is from 1: 1 to 12: 1.
  • the molar ratio of the components is from 1: 1 to 2: 1.
  • the molar ratio of the components is 2: 1. This problem is also solved by using the conjugate of ethidronate with cytarabine for the treatment of bone lesions caused by malignant neoplasms.
  • This problem is also solved by developing a method for the treatment of bone lesions caused by malignant neoplasms, including parenteral administration of a solution of the drug of the invention in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the pharmaceutically acceptable solvent is a 5% aqueous dextrose (glucose) solution and / or sterile water for injection.
  • parenteral administration is given as an intravenous drip infusion.
  • the concentration of the ethidronate-cytarabine conjugate, calculated as the free acid in the solution for administration, is from 0.01 to 5 mg / ml.
  • the concentration of ethidronate-cytarabine conjugate, calculated as the free acid in the solution for administration, is from 0.04 to 2 mg / ml.
  • the drug is administered in a dose of from 0.5 to 5 mg of the conjugate of ethidronate with cytarabine in terms of free acid per 1 kg of patient weight in the form of an intravenous drip infusion.
  • a solution of a drug in a volume of 500 ml is administered to a patient.
  • the infusion is carried out in cycles: daily administration for 5 days, followed by a break of at least 23 days.
  • the infusion is carried out in cycles: daily administration for 5 days, followed by a break for 23-40 days.
  • the infusion is carried out in cycles: 3 injections every other day, followed by a break of at least 23 days.
  • the infusion is carried out in cycles: at least one administration per week for 12 months
  • the infusion is carried out in cycles: at least one administration per month for 12 months.
  • the number of cycles is from 1 to 12 per treatment course.
  • the number of cycles is from 1 to 6 per treatment course. This problem is also solved by using the conjugate of ethidronate with cytarabine to produce a drug (preparation) for the treatment of bone lesions caused by malignant neoplasms.
  • the bone lesion caused by malignant neoplasms is primary bone cancer, for example, osteosarcoma, Ewing's sarcoma, chondrosarcoma, fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, giant cell tumor of the bone or chordoma.
  • the bone lesion caused by malignant neoplasms is multiple myeloma, metastatic bone lesions caused by cancer of the breast, prostate or thyroid gland, lungs, kidneys, gastrointestinal tract, ovaries, melanoma, lymphoma or malignant neoplasms of other tissues and organs.
  • Fig. 1 The effect of magnesium chloride on the formation of arabinosylcytosine monophosphate (Ara-CMP) in an aqueous solution of the trisodium salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine (MBC-1 1). “Excess” refers to the ratio of MgCI 2 : MBC-1 1 12: 1.
  • Fig. 2 20 ml vials with lyophilized dosage form; the concentration of MVS-11 is 50 mg / ml, filling the bottle with 2 ml.
  • the photographs presented illustrate the appearance of the sintered material: a) compression; b) free movement when the bottle is turned over; c) about 40% of all bottles in this experiment contain cracked material.
  • Fig. 3 Vials with a volume of 20 ml with lyophilized dosage form: a) the concentration of MBC-11 20 mg / ml, filling the bottle with 5 ml; b) the concentration of MVS-1 1 20 mg / ml, filling the bottle 5 ml (left) in comparison with the concentration of MVS-11 50 mg / ml, filling the bottle 2 ml (right).
  • Fig. 4 The scheme for obtaining a batch of the finished drug product according to the invention in the amount of 15 liters ( ⁇ 3000 bottles with a filling volume of 5.0 ⁇ 0, 1 ml).
  • MCC-1 1 refers to the trisodium salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine.
  • an “ethidronate-cytarabine conjugate” (i.e., free acid) is a molecule obtained by conjugating two molecules - ethidronate (1 - hydroxyethane-1, 1-diyl) bis (phosphonoic acid) and cytarabine (4-amino-1 - beta-0-arabinofuranosyl-2 (1 H) -pyrimidinone; [1 - [[[(2R, 3S, 4S, 5R) -5- (4-aMHHO-2-OKConnpnflHH-1 - yl) -3,4- dihydroxy oxolan-2-yl] methoxy-hydroxyphosphoryl] oxy-hydroxyphosphoryl] -1 - hydroxyethyl] phosphonoic acid) and has the name IUPAC 1 - (((((2R, 3S, 4S, 5R) -5- (4-amino 2-oxopyrimidine -1 (2H) -yl) -3,4-di
  • the disodium salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine (MVS-11) is a compound having the following structural formula:
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc. and meet a reasonable balance of benefits and risks.
  • pharmaceutically acceptable salts of the invention include trisodium, disodium, monosodium, trilithium, dilithium, monolithium and others.
  • divalent metal salts refers to inorganic and organic salts of calcium and magnesium.
  • acceptable and non-toxic acid salts are salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, or perchloric acids, or organic acids such as acetic, citric, or maleic.
  • pharmaceutically acceptable solvent refers to solvents that are not toxic or harmful to the patient when used in the compositions of this invention, including parenteral administration by the methods provided herein. It is intended that the solvent be able to dissolve the appropriate amounts of the dosage form of the invention, preferably with moderate stirring at room temperature.
  • pharmaceutically acceptable solvents in the framework of the present invention can be sterile water for injection, 5% solution of dextrose (glucose) in water (D5W), physiological saline, in particular, isotonic saline, and others.
  • parenteral administration is meant intravenous, intraarterial, intramuscular, intraosseous, intraarticular, subcutaneous or intrathecal administration.
  • the introduction can be carried out by injection of small volume (up to 100 ml) or infusion, in particular, by intravenous drip infusion (intravenous drip).
  • therapeutically effective amount is meant the amount of a drug substance (or drug) administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to exhibit the expected therapeutic effect.
  • the exact amount required can vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
  • therapeutically effective are doses from 0.001 to 50 mg / kg, more preferably from 0.001 to 25 mg / kg.
  • patient is meant a person or animal who needs treatment or prevention of the disease using a conjugate.
  • the administration of the conjugate of ethidronate with cytarabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment is carried out in a dose sufficient to achieve a therapeutic effect.
  • the introduction can be carried out both once and several times a day, week (or any other time interval).
  • the drug can be introduced into the patient’s body every day for a certain period of days (for example, 2-10 days), followed by a period without taking the drug (for example, 1-30 days).
  • the treatment regimen, as well as the duration of treatment can also vary from patient to patient and range from the minimum course of treatment to treatment with courses throughout the patient's life.
  • a new drug which is a stable dosage form of the conjugate of ethidronate with cytarabine according to the invention and its use for the treatment of bone damage caused by malignant neoplasms, including primary bone cancer.
  • Embodiments of the invention are also provided by methods of treating bone lesions caused by malignant neoplasms.
  • the method includes parenterally administering to the patient a therapeutically effective amount of a medicament of the invention in the form of a solution in a pharmaceutically acceptable solvent.
  • the drug solution of the invention is administered as an intravenous drip infusion.
  • bone lesions caused by malignant neoplasms may include multiple myeloma, osteosarcoma, metastatic bone lesions caused by breast or prostate or thyroid cancer or other tissues and organs.
  • bone lesions caused by malignant neoplasms can be primary bone cancer, including, but not limited to, osteosarcoma, Ewing's sarcoma, chondrosarcoma fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, giant cell tumor of the bone or chordoma.
  • the medicament of the invention can be administered to patients in combination with other drugs in various modes of therapy, as well as in combination with other methods of therapy, such as, for example, radiation therapy or surgical treatment.
  • This invention also relates to a kit comprising a lyophilized dosage form of an ethidronate-cytarabine conjugate contained in a container, an aqueous solution or a 5% dextrose solution, in-line filters.
  • the dosage form is suitable for parenteral administration of effective doses of the conjugate, and is also suitable for infusion administration, i.e. for aseptic connection with intravenous valves, tubes, parts, lines, etc., or for transporting the drug between infusion devices.
  • the kit may also include one or more dosage forms packaged with instructional materials for administering the dosage form, or with instructional materials including labeling means, for example labels, tags, CDs, DVDs, recording tapes, and the like, describing the use of the drug forms in a manner approved by the government regulatory authority.
  • instructional materials for example labels, tags, CDs, DVDs, recording tapes, and the like, describing the use of the drug forms in a manner approved by the government regulatory authority.
  • the dosage form in this invention provides one or more unit dosage forms adapted to the practice of the method of administration, comprising a conjugate of ethidronate with cytarabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a suitable concentration in a biocompatible carrier, packaged to maintain sterility and to protect the active ingredient from decay.
  • the aqueous solution of the finished dosage form of the drug must have stability, providing sufficient time for its clinical preparation, short-term storage and use.
  • the finished form itself must have sufficient stability during long-term storage.
  • the present invention provides specific concentrations of the conjugate and the ratio of salts of divalent metals and the conjugate, which allowed to simultaneously stabilize the drug in an aqueous solution and achieve optimal lyophilization conditions.
  • MgCI 2 was added to solutions of MVC-1 1 conjugate in water, tartrate buffer (50 mmol / L, pH 5) and succinate buffer (50 mmol / L, pH 5).
  • the following molar ratios of MgCI 2 to the substance MBC-11 were used: (1: 2), (1: 1), (2: 1) and higher (-12: 1).
  • To assess the degree of hydrolysis the formation of arabinosylcytosine monophosphate (Aga- ⁇ ) (%) was recorded after 24 hours at 25 ° C.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the lyophilization temperature must be close to T article so that the process proceeds efficiently, and on the other hand, it cannot exceed T article due to process requirements and product quality parameters.
  • the temperature of the collapse and glass transition are important parameters for calculating the safe upper temperature limits that can be used for lyophilization.
  • Dosage forms A, C, D and E were selected for a short-term accelerated stability study at 40 and 60 ° C. To assess the degree of hydrolysis, the formation of Aga- ⁇ (in%) was evaluated. After 21 days at 40 ° C, all dosage forms containing MgCI 2 showed similar increases in Aga-CMP by approximately 0.4-0.5%. For samples with a molar ratio of 2: 1, the formation of Aga- ⁇ occurred to a slightly lesser extent compared to samples with a molar ratio of 1: 1. After 8 days at 60 ° ⁇ , an increase in the Aga- ⁇ content of approximately 0.8% was shown. After 8 days, the ⁇ sample showed a larger increase in Aga-CMP (0.6% at 40 ° C and 1.6% at 60 ° C).
  • Annealing is a process step during which samples are held at a specific temperature below the freezing point for a certain period of time. It is used to promote crystallization of active ingredients and excipients, as well as to change the shape and size of ice crystals using Oswald ripening. Annealing can affect both the cycle time and the stability of the finished product.
  • modulated DSC to characterize the dosage form with the active substance at a concentration of 50 mg / ml showed a clear crystallization at -37 ° C, which was not previously isolated from the enthalpy component (-27 ° C) during quick output to a given temperature regime.
  • the observation also confirmed why in the sintered material during the first lyophilization cycle at a basic drying temperature of -26 ° C there was a melting.
  • 5 ml vials were used, which were filled with a solution of 2 ml each.
  • the annealing stage does not have clear advantages or disadvantages, it is recommended to use it to obtain larger and more uniform crystals, thereby increasing the cycle efficiency.
  • a solution was prepared with a concentration of MBC-1 1 25 mg / ml and a molar ratio of MgCI 2 to MVC-1 1 2: 1 with 5% dextran, which was then diluted to a concentration of 1 mg / ml in various intravenous fluids: phosphate-saline buffer, saline, Dulbecco's phosphate-buffered saline, isotonic sodium chloride solution, Ringer's solution with lactate and 5% dextrose in water (D5W).
  • D5W dextrose solution showed the lowest degradation of MBC-1 1, the content of Ara- ⁇ within one day increased by 1%. This increase was similar to the water control sample, which indicates that dextrose does not adversely affect the active pharmaceutical ingredient MBC-1 1.
  • the lyophilized dosage form was evaluated for compatibility with three different intravenous fluids for 24 hours — sterile water for injection (SVDI), D5W and 0.9% sodium chloride solution.
  • Low and high infusion doses for clinical use were investigated, which were 0.25 mg / ml and 10 mg / ml MBC-1 1 in solution, respectively.
  • a reconstituted lyophilisate solution is prepared by dissolving the contents of the vial preferably in water or D5W so that the concentration of the drug is not more than 10 mg / ml. It was found that at high concentrations, the reconstituted solution of the drug does not have physical stability.
  • the reconstituted solution thus obtained is transferred to a standard volume infusion pack containing saline nnnD5W.
  • the number of vials with reconstituted lyophilisate solution per infusion package is determined by the dosage as prescribed by the doctor.
  • a drug in the form of a lyophilisate (pharmaceutical composition) of the following composition (per 1 vial with a volume of 20 ml) is used:
  • a reconstituted solution 10 ml of water for injection is added to the vial containing the drug (to obtain a solution with a concentration of 10 mg / ml in terms of free acid), the contents of the vial are mixed with gentle swaying movements to prevent foaming.
  • the dissolution time of the lyophilisate is not more than 5 minutes.
  • the reconstituted solution is stored in a vial for no more than one hour at a temperature of 2-8 ° C.
  • the prepared reconstituted solution of the drug is diluted in a 5% solution of dextrose (glucose) for injection (D5W) to a total volume of 500 ml by sterile transfer of the reconstituted solution to the infusion bag containing the calculated amount of D5W.
  • D5W dextrose
  • the number of vials with the reconstituted lyophilisate solution per infusion package is determined so as to provide the required daily dose of the active component (trisodium salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine in terms of free acid) for administration to the patient.
  • the concentration of the ethidronate-cytarabine conjugate, calculated as the free acid in the solution should be from 0.01 to 5 mg / ml. In more preferred embodiments, the concentration of the ethidronate-cytarabine conjugate, calculated as the free acid in the solution, is from 0.04 to 2 mg / ml.
  • the amount of lyophilisate i.e., the drug, which is a lyophilisate for the preparation of a solution for parenteral administration, containing components: a pharmaceutically acceptable salt of a divalent metal and 1 - ((((((2 ⁇ , 38,48,5 ⁇ ) -5- (4- amino-2-oxopyrimidine -1 (2H) -yl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) methoxy) (hydroxy) phosphoryloxy) (hydroxy) phosphoryl) -1 - hydroxyethylphosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in molar the ratio of components from 1: 1 to 20: 1), which must be taken to obtain a solution Qdim concentration can be calculated based on known calculations, and based on the materials contained in the application data of a therapeutically effective amount of a medicament according to the invention.
  • the daily dose for each patient is calculated individually based on a therapeutically effective amount, depending on the general condition of the patient, the severity of the disease, the technique, the regimen of the drug, combined treatment with other drugs and other antitumor therapy, etc., and may be from 0.001 to 50 mg / kg, more preferably from 0.001 to 25 mg / kg, even more preferably from 0, 1 to 10 mg / kg, from 0, 1 to 6 mg / kg, most preferably from 0, 5 to 5 mg / kg (based on the amount of active Ponent i.e. free acid conjugate etidronate with cytarabine on patient weight).
  • the duration of the intravenous infusion is about 2 hours, more preferably not more than 2 hours.
  • the above methodology for preparing the solution can be modified in accordance with the accepted methods for preparing solutions for intravenous drip infusion. So, for example, the volume of the injected solution can vary from 100 to 1000 ml, while the daily dose can be administered in one or more doses, depending on the individual characteristics of the patient. Dilution of lyophilisate in two stage, as indicated above in the above example, is also not mandatory and the only way to obtain a solution of the required concentration.
  • phase I clinical trials were conducted according to the protocol “Open non-randomized multicenter clinical trial”.
  • the doses of the drug were studied at the rate of 0.5 mg / kg, 1.0 mg / kg, 2.5 mg / kg, 5 mg / kg, 10 mg / kg of the active component (ethidronate-cytarabine conjugate in terms of free acid).
  • a parenteral solution obtained by dissolving a pharmaceutical composition according to the invention which is a lyophilizate for preparing a parenteral solution, including magnesium chloride and the trisodium salt of the ethidronate-cytarabine conjugate, in a molar ratio of 2: 1,
  • the maximum tolerated daily dose of the active substance is a dose of 5 mg / kg. Doses in excess of 5 mg / kg are also effective, but less recommended because of their worse tolerance. For doses of 0.5 mg / kg, 1.0 mg / kg, 2.5 mg / kg, 5 mg / kg, a good safety and efficacy profile has been identified.
  • DLT dose-limiting toxicity
  • the following treatment regimens can be used, but not limited to:
  • the number of cycles above is usually 1 to 12 per treatment course. In some embodiments, the number of cycles is from 1 to 6 per treatment course.
  • the treatment regimen can also vary from patient to patient and range from the minimum course of treatment to treatment with courses throughout the patient's life.
  • a combination of different treatment regimens in one patient is also possible during the course of treatment.
  • the following are clinical examples of treating patients with the drug of the invention.
  • Patient E (gender - female), diagnosis - widespread breast cancer. Multiple metastases in the bones of the cranial vault, cervical, thoracic and lumbar spine, clavicle, sternum, humerus, and ilium.
  • I received treatment with the drug according to the invention solution of magnesium chloride lyophilisate and trisodium salt of conjugate of ethidronate with cytarabine in molar the ratio of components 2: 1, in a pharmaceutically acceptable solvent
  • a dose of 0.5 mg / kg After 2 cycles of using the drug according to the results of PET-CT (positron emission and computed tomography), a partial metabolic reaction of bone foci of metastasis was recorded. In total, she received 4 cycles of therapy with the investigational drug: daily administration for 5 days, followed by a break of 23 days.
  • Patient K. (gender - female), diagnosis - widespread breast cancer.
  • I received treatment with the drug according to the invention (a solution of magnesium chloride lyophilisate and the trisodium salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine in a molar ratio of components 2: 1, in a pharmaceutically acceptable solvent) at a dose of 2.5 mg / kg.
  • Patient S. (gender - male.), Diagnosis - common prostate cancer. Multiple bone metastases (thoracic and lumbar vertebrae, ilium, ribs, pubic bones).
  • I received treatment with the drug according to the invention (a solution of magnesium chloride lyophilisate and the trisodium salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine in a molar ratio of components 2: 1, in a pharmaceutically acceptable solvent) at a dose of 1.0 mg / kg.
  • a regression of metabolic activity was recorded in all metastatic foci.
  • Patient P (gender - female), diagnosis - widespread breast cancer. Multiple bone metastases (sacrum, ilium, sternum, acetabulum).
  • I received treatment with the drug according to the invention (a solution of magnesium chloride lyophilisate and the trisodium salt of the conjugate of ethidronate with cytarabine in a molar ratio of components 2: 1, in a pharmaceutically acceptable solvent) at a dose of 5.0 mg / kg.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к онкологии, а именно к новому лекарственному препарату и способу лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями. Для этого предлагается лекарственный препарат, представляющий собой лиофилизат для приготовления раствора для парентерального введения, включающий компоненты: фармацевтически приемлемую соль двухвалентного металла и 1-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1(2H)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидро- фуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси) (гидрокси) фосфорил)-1-гидроксиэтил- фосфониевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в молярном соотношении компонентов от 1:1 до 20:1. Способ лечения включает введение раствора лекарственного препарата по изобретению в виде внутривенных капельных инфузий в дозе от 0,01 до 5 мг/кг активного компонента на 1 кг массы пациента в виде внутривенных капельных инфузий. Лечение лекарственным препаратом по изобретению позволяет снизить метаболическую активность костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями, до 100%.

Description

Препарат для лечения костных поражений,
вызванных злокачественными новообразованиями
Область техники
Настоящее изобретение относится к онкологии, а именно к новому лекарственному препарату и способу лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями.
Уровень техники
Метастатическое поражение костей - одно из частых проявлений злокачественных новообразований. Наиболее часто они сопровождают рак молочной железы, щитовидной железы, предстательной железы, почек и легких. Опухоли желудочно-кишечного тракта, рак яичников, меланомы, лимфомы хотя и реже, но также могут метастазировать в кости. Множественное опухолевое поражение костей является одним из основных проявлений миеломной болезни. Костные метастазы существенно отягчают состояние больных, вызывая боли, патологические переломы. При поражении позвоночника возникают симптомы компрессии спинного мозга с явлениями пареза либо паралича конечностей и тазовыми нарушениями. Первичные злокачественные новообразования костей встречаются относительно реже, к таким заболеваниям относятся, в частности, остеосаркома, саркома Юинга, хондросаркома, фибросаркома.
Цитарабин - препарат из группы антиметаболитов-аналогов пиримидиновых нуклеозидов, являющийся эффективным цитостатиком, применяемым в лечении злокачественных заболеваний, таких как миелоидный лейкоз, лимфогранулематоз, эритромиелоз, нейролейкемия, неходжкинские лимфомы. Однако его применение при лечении солидных опухолей и их метастазов ограничено из-за невозможности его доставки к мишени действия в необходимой для разрушения опухоли концентрации.
Бисфосфонаты являются синтетическими аналогами пирофосфатов и характеризуются наличием в структуре остова молекулы фосфор-углерод-фосфорной связи (по сравнению с фосфор-кислород-фосфорной связью в составе пирофосфата), которая обеспечивает их устойчивость к гидролизу, а также пригодность для лечения дегенеративных заболеваний костей. Химические и биологические свойства бисфосфонатов варьируются в зависимости от различных заместителей при атоме углерода в фосфор-углерод-фосфорной связи.
Бисфосфонаты обладают высокой химической аффинностью к гидроксиапатиту, вследствие чего, связываясь на поверхности кости, ингибируют активность остеокластов - клеток, функцией которых является резорбция костной ткани. Бисфосфонаты также могут воздействовать на остеобласты, которые играют важную роль в образовании кости. Таким образом, бисфосфонаты используются в клинической практике для ингибирования резорбции костной ткани при таких заболеваниях, как болезнь Педжета, остеопороз, метастатические поражения костной ткани, а также доброкачественная и злокачественная гиперкальциемия (см., например, патенты США US5428181 , US7645459). Бисфосфонаты также используются для регулирования побочных эффектов противоопухолевой терапии, изменяя поверхность кости и ее микросреду, ингибируя специфические ферментативные цепочки и стимулируя апоптоз остеокластов и опухолевых клеток. Применение бисфосфонатов, помимо химио-, гормоно- и лучевой терапии, стало современным международным стандартом лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей, также как и лечения пациентов с множественной миеломой. Однако бисфосфонаты не оказывают прямого цитостатического воздействия на клетки опухоли в фармакологически приемлемых концентрациях.
Доставка химиотерапевтического агента в необходимой для разрушения опухоли концентрации в костную ткань является одной из нерешенных проблем в лечении костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями. Поиск сочетания максимальной эффективности и приемлемой токсичности - сложная задача для исследователей при разработке противоопухолевых препаратов.
Для решения такой задачи был разработан и синтезирован химическим путем конъюгат двух молекул: этидроната - бисфосфоната со свойствами, направленными на предотвращение разрушения кости, и цитарабина - цитотоксического агента, разрушающего клетки опухоли (патенты США US8586781 , US9216204; Monica М. Reinholz et. al., A promising approach for treatment of tumor-induced bone diseases: utilizing bisphosphonate derivatives of nucleoside antimetabolite //. Bone., 2010, 47(1 ), 12-22).
1 -(((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2- ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси)(гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевой кислоты тринатриевая соль (МВС-1 1 )
Figure imgf000004_0001
C Hi7N3Na30i4P3 (Mr = 577.15 г/моль)
Механизм действия лекарственной субстанции, представленной конъюгатом этидроната с цитарабином, основан на способности бисфосфонатной части молекулы направлять конъюгат к местам костной деструкции. Устойчивость конъюгата в кровотоке после внутривенного введения такова, что обеспечивает время, необходимое для высвобождения противоопухолевого агента преимущественно в кости. Попав к месту костной деструкции, лекарственная субстанция гидролизуется с образованием цитарабина и этидроната, каждый из которых воздействует на пораженные ткани: цитарабин подавляет рост самой опухоли, а бисфосфонат останавливает резорбцию костной ткани, вызываемую воздействием опухолевых клеток, сосредоточенных на поверхности кости.
Однако применение конъюгата этидроната с цитарабином в клинической практике до настоящего времени невозможно из-за того, что конъюгат нестабилен как в кислой среде (что в совокупностью с низкой биодоступностью осложняет его пероральное применение), так и в водных растворах (что осложняет его парентеральное применение).
Несмотря на многочисленные исследования в этой области, проблема целенаправленной доставки химиотерапевтического агента в необходимой для разрушения опухоли концентрации в костную ткань и эффективного лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями, до сих пор является нерешенной.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства и разработка эффективного способа лечения пациентов с костными поражениями, вызванными злокачественными новообразованиями.
Указанная задача решается путем создания нового лекарственного средства для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями, представляющего собой лиофилизат для приготовления раствора для парентерального введения, включающего компоненты:
- фармацевтически приемлемую соль двухвалентного металла и
- конъюгат этидроната с цитарабином (1 -(((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин - 1 (2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси) (гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевую кислоту) или его фармацевтически приемлемую соль,
в молярном соотношении компонентов от 1 : 1 до 20: 1.
В некоторых вариантах изобретения соль двухвалентного металла представляет собой магния хлорид или кальция хлорид.
В части вариантов изобретения фармацевтически приемлемая соль конъюгата этидроната с цитарабином представляет собой тринатриевую соль.
В некоторых вариантах изобретения молярное соотношение компонентов составляет от 1 : 1 до 12: 1.
В некоторых частных вариантах изобретения молярное соотношение компонентов составляет от 1 : 1 до 2:1.
В некоторых наиболее предпочтительных вариантах изобретения молярное соотношение компонентов составляет 2:1. Указанная задача также решается путем применения конъюгата этидроната с цитарабином для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями.
Указанная задача также решается путем разработки способа лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями, включающего парентеральное введение раствора лекарственного средства по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе.
В некоторых вариантах выполнения изобретения фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой 5%-ый водный раствор декстрозы (глюкозы) и/или стерильную воду для инъекций.
В предпочтительных вариантах изобретения в качестве парентерального введения используют введение в виде внутривенной капельной инфузии.
В некоторых вариантах изобретения концентрация конъюгата этидроната с цитарабином в пересчете на свободную кислоту в растворе для введения составляет от 0,01 до 5 мг/мл.
В некоторых частных вариантах изобретения концентрация конъюгата этидроната с цитарабином в пересчете на свободную кислоту в растворе для введения составляет от 0,04 до 2 мг/мл.
В частных вариантах изобретения лекарственный препарат вводят в дозе от 0,5 до 5 мг конъюгата этидроната с цитарабином в пересчете на свободную кислоту на 1 кг массы пациента в виде внутривенной капельной инфузии.
В некоторых частных вариантах изобретения пациенту вводят раствор лекарственного препарата в объеме 500 мл.
В некоторых вариантах выполнения изобретения инфузии проводят циклами: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом не менее 23 дней.
В некоторых частных вариантах изобретения инфузии проводят циклами: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом в течение 23-40 дней.
В некоторых других вариантах изобретения инфузии проводят циклами: 3 введения через день с последующим перерывом не менее 23 дней.
В некоторых других вариантах изобретения инфузии проводят циклами: не менее одного введения в неделю на протяжении 12 месяцев
В некоторых других вариантах изобретения инфузии проводят циклами: не менее одного введения в месяц на протяжении 12 месяцев.
В некоторых вариантах изобретения количество циклов составляет от 1 до 12 на курс лечения.
В некоторых частных вариантах изобретения количество циклов составляет от 1 до 6 на курс лечения. Указанная задача также решается путем применения конъюгата этидроната с цитарабином для производства лекарственного средства (препарата) для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями.
Данная задача также решается путем получения лекарственного средства (препарата) для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями, включающего следующие этапы:
- готовят водный раствор, содержащий конъюгат этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемую соль и стабилизатор, представляющий собой соль двухвалентного металла, причем молярное соотношение стабилизатора и конъюгата выбирают от 1 : 1 до 20:1 ;
- проводят стерильную фильтрацию полученного раствора;
- разливают полученный раствор в ёмкости для лиофилизации;
- проводят лиофилизацию.
В частных случаях выполнения изобретения костное поражение, вызванное злокачественными новообразованиями, представляет собой первичный рак кости, например, остеосаркому, саркому Юинга, хондросаркому, фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, гигантоклеточную опухоль кости или хордому.
В других частных вариантах изобретения костное поражение, вызванное злокачественными новообразованиями, представляет собой множественную миелому, метастатические поражения костной ткани, вызванные раком молочной, предстательной или щитовидной железы, легких, почек, желудочно-кишечного тракта, яичников, меланомой, лимфомой или злокачественными новообразованиями других тканей и органов.
При осуществлении изобретения достигаются следующие технические результаты: - разработана лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающая его стабильность при длительном хранении;
- разработаны растворы для парентерального введения конъюгата этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемой соли, обладающие гидролитической и физической стабильностью при их применении;
- разработано новое эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения пациентов с костными поражениями, вызванными злокачественными новообразованиями;
- разработан новый эффективный способ лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями. Краткое описание рисунков
Рис. 1. Влияние хлорида магния на образование арабинозилцитозин монофосфата (Ara-СМР) в водном растворе тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином (МВС-1 1). «Избыток» относится к соотношению MgCI2: МВС-1 1 12:1 .
Рис. 2. Флаконы объемом 20 мл с лиофилизированной лекарственной формой; концентрация МВС-11 50 мг/мл, заполнение флакона 2 мл. Представленные фотографии иллюстрируют вид спекшегося материала: а) сжатие; б) свободное перемещение при переворачивании флакона; в) около 40% всех флаконов в этом эксперименте содержат растрескавшийся материал.
Рис. 3. Флаконы объемом 20 мл с лиофилизированной лекарственной формой: а) концентрация МВС-11 20 мг/мл, заполнение флакона 5 мл; б) концентрация МВС-1 1 20 мг/мл, заполнение флакона 5 мл (слева) в сравнении с концентрацией МВС-11 50 мг/мл, заполнением флакона 2 мл (справа).
Рис. 4. Схема получения партии готового лекарственного препарата по изобретению в размере 15 литров (~3000 флаконов с объемом заполнения 5,0±0, 1 мл).
Определения (термины)
Используемый в документе термин «МВС-1 1 » относится к тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином.
«Конъюгат этидроната с цитарабином» (т.е. свободная кислота) представляет собой молекулу, полученную путем конъюгирования двух молекул - этидроната (1 - гидроксиэтан-1 ,1 -диил)бис(фосфониевой кислоты) и цитарабина (4-амино-1 -бета-0- арабинофуранозил-2(1 Н)-пиримидинона; [1-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-aMHHO-2-OKConnpnflHH-1 - ил)-3,4-дигидрокси оксолан-2-ил]метокси-гидроксифосфорил]окси-гидроксифосфорил]-1 - гидроксиэтил] фосфониевой кислоты) и имеет название ИЮПАК 1 -(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4- амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил) метокси) (гидрокси) фосфорилокси)(гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевая кислота.
Тринатриевая соль конъюгата этидроната с цитарабином (МВС-11) представляет собой соединение, имеющее следующую структурную формулу:
Figure imgf000008_0001
и название ИЮПАК 1 -(((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси)(гидрокси)
фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевой кислоты тринатриевая соль.
Используемый в документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д. и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей по изобретению включают тринатриевую, динатриевую, мононатриевую, трилитиевую, дилитиевую, монолитиевую и другие.
Термин «соли двухвалентных металлов» в настоящем документе относится к неорганическим и органическим солям кальция и магния. Примером приемлемых и нетоксичных солей кислот могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, или хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, лимонная или малеиновая.
Термин «фармацевтически приемлемый растворитель», применяемый в данном документе, относится к растворителям, которые не являются токсичными или вредными для пациента при применении в композициях по данному изобретению, включая парентеральное применение способами, представленными в данном документе. Подразумевается, что растворитель должен быть способен растворить соответствующие количества лекарственной формы по изобретению, предпочтительно, при умеренном перемешивании при комнатной температуре. Примерами фармацевтически приемлемых растворителей в рамках настоящего изобретения могут быть стерильная вода для инъекций, 5 % раствор декстрозы (глюкозы) в воде (D5W), физиологический раствор, в частности, изотонический физиологический раствор, и другие.
Под «парентеральным введением» в настоящем документе подразумевается внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрикостное, внутрисуставное, подкожное или интратекальное введение. Введение может осуществляться путем инъекций малого объёма (до 100 мл) или инфузией, в частности, путем внутривенной капельной инфузии (внутривенного капельного вливания).
Под «терапевтически эффективным количеством (терапевтической дозой)» подразумевается количество лекарственной субстанции (или лекарственного препарата), вводимой или доставляемой пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится ожидаемый терапевтический эффект. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. В частности, для конъюгата этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемой соли терапевтически эффективными являются дозы от 0,001 до 50 мг/кг, более предпочтительно, от 0,001 до 25 мг/кг. При этом под «пациентом» подразумевают человека или животное, которому необходимо проведение лечения или профилактики заболевания с помощью конъюгата. Введение конъюгата этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в лечении, осуществляется в дозе, достаточной для достижения терапевтического эффекта.
При проведении лечения введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал). Кроме того, лекарственное средство может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), после которого следует период без приема лекарственного средства (например, 1 -30 дней). Схема лечения, а также длительность лечения также могут варьировать от пациента к пациенту и составлять от минимального курса лечения до проведения лечения курсами на протяжении всей жизни пациента.
Различные варианты изобретения относятся к новому лекарственному средству (препарату), представляющему собой стабилизированную лекарственную форму конъюгата этидроната с цитарабином по изобретению и его применению для лечения костного поражения, вызванного злокачественным новообразованием, в том числе первичного рака кости.
Варианты изобретения также представлены способами лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями. Способ включает парентеральное введение пациенту терапевтически эффективного количества лекарственного препарата по изобретению в виде раствора в фармацевтически приемлемом растворителе. В наиболее предпочтительных вариантах раствор лекарственного препарата по изобретению вводят в виде внутривенных капельных инфузий. В различных вариантах изобретения костные поражения, вызванные злокачественными новообразованиями, могут включать множественную миелому, остеосаркому, метастатические поражения костной ткани, вызванные раком молочной или предстательной или щитовидной железы или других тканей и органов. В других вариантах изобретения костные поражения, вызванные злокачественными новообразованиями, могут представлять собой первичный рак кости, в том числе, но не ограничиваясь ими, остеосаркому, саркому Юинга, хондросаркому фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, гигантоклеточную опухоль кости или хордому. В различных вариантах данного изобретения лекарственный препарат по изобретению может вводиться пациентам в сочетании с другими препаратами в различных режимах терапии, а также в сочетании с другими приемами терапии, такими как, например, лучевая терапия или хирургическое лечение.
Данное изобретение также относится к набору, включающему лиофилизированную лекарственную форму конъюгата этидроната с цитарабином, содержащуюся в контейнере, водный раствор или 5% раствор декстрозы, встроенные фильтры. Лекарственная форма пригодна для парентерального введения эффективных доз конъюгата, а также является пригодной для инфузионного введения, т.е. для асептического соединения с внутривенными клапанами, трубками, деталями, линиями и т.п., или для транспортировки препарата между устройствами для инфузии.
Набор также может включать одну или больше лекарственных форм, упакованных вместе с инструкционными материалами, касающимися введения лекарственной формы, или с инструкционными материалами, включающими средства маркировки, например, этикетки, ярлыки, CD, DVD, кассеты с записью и тому подобное, описывающие применение лекарственной формы способом, одобренным правительственным регулирующим органом.
Таким образом, лекарственная форма в данном изобретении предоставляет одну или более единичных лекарственных доз, адаптированных к практике способа применения, включающих конъюгат этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемой соли в подходящей концентрации в биологически совместимом носителе, упакованном для сохранения стерильности и для защиты активного ингредиента от распада.
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученными в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области. Сущность изобретения поясняется рисунками.
Нижеследующие примеры приведены в целях иллюстрирования способа согласно настоящему изобретению и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.
Подробное раскрытие изобретения
Для создания фармацевтических композиций, пригодных для парентерального введения, водный раствор готовой лекарственной формы препарата должен обладать стабильностью, обеспечивающей время, достаточное для его клинического приготовления, краткосрочного хранения и применения. Кроме этого, сама готовая форма должна обладать достаточной стабильностью при длительном хранении.
Известно, что обеспечение стабильности фармацевтических композиций при длительном хранении может быть достигнуто лиофилизацией. Проведенными исследованиями было выявлено, что введение солей двухвалентных металлов несколько повышает гидролитическую стабильность водных растворов конъюгата этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемых солей. Однако ни один из вышеуказанных подходов не обеспечивает получения стабильной лекарственной формы конъюгата этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемой соли для парентерального введения. Комбинированное же использование этих двух подходов осложняется тем, что двухвалентные катионы обычно снижают температуру стеклования, что осложняет процесс лиофилизации. Кроме того, двухвалентные катионы являются причиной физической нестабильности (способствуют образованию осадка) восстановленных растворов лиофилизатов.
В результате проведенных исследований неожиданно было выявлено, что в случае применения солей двухвалентных металлов в растворах конъюгата этидроната с цитарабином или его фармацевтически приемлемой соли, эффект влияния двухвалентных катионов на получение стабильной лекарственной формы зависит от соотношения солей двухвалентных металлов и конъюгата в растворе для лиофилизации так, что оптимальным является соотношение стабилизатора и конъюгата, по меньшей мере, 1 : 1 , более оптимальным - соотношение от 1 : 1 до 20:1 , еще более оптимальным - от 1 : 1 до 12: 1 , и еще более оптимальным - от 1 : 1 до 2: 1. При таком соотношении компонентов обеспечивается не только гидролитическая стабильность конъюгата, но и эффективное прохождение всех этапов процесса его лиофилизации. Образуемые в результате лиофилизаты сохраняют стабильность на протяжении длительного времени (до нескольких лет) и обладают оптимальной растворимостью, а получаемые из них растворы физически и гидролитически стабильны на протяжении нескольких часов, что обеспечивает возможность их применения для парентерального введения в клинической практике.
Исследование влияния двухвалентных катионов магния и кальция на гидролитическую стабильность конъюгата этидроната с цитарабином
Исследовалась способность солей двухвалентных металлов (MgCI2 и CaCI2) замедлять гидролиз конъюгата этидроната с цитарабином.
В настоящем изобретении представлены специфические концентрации конъюгата и соотношения солей двухвалентных металлов и конъюгата, позволившие одновременно стабилизировать лекарственное средство в водном растворе и добиться оптимальных условий лиофилизации. Были проведены исследования, в которых в качестве стабилизатора против гидролитического разложения был исследован хлорид магния. MgCI2 был добавлен к растворам конъюгата МВС-1 1 в воде, тартратном буфере (50 ммоль/л, рН 5) и сукцинатном буфере (50 ммоль/л, рН 5). Были использованы следующие молярные соотношения MgCI2 к субстанции МВС-11 : (1 :2), (1 : 1), (2:1) и выше (-12: 1). Для оценки степени гидролиза регистрировали образование арабинозилцитозин монофосфата (Ага- СМР) (в %) через 24 часа при 25°С.
Добавление MgCI2 к растворам конъюгата привело к заметному улучшению стабильности последнего. Через 8 часов при 25°С несколько образцов, преимущественно в воде, показали увеличение содержания Ага-СМР всего лишь на 0,2% по сравнению с предыдущими наблюдениями в ~2% (Таблица 1). В целом, образцы, приготовленные в воде, были более стабильными по сравнению с образцами, приготовленными с использованием буферных растворов. Исключение составляли образцы с большим избытком MgCI2, для которых стабильность конъюгата в буферных растворах и воде была относительно сопоставима.
Таблица 1. Влияние MgCI2 на образование Ага-СМР при 25°С.
Figure imgf000013_0001
*t - время (час.)
Согласно данным результатов эксперимента, при молярном соотношении MgCI2 и конъюгата от 1 : 1 обеспечивается высокая гидролитическая стабильность конъюгата. Как следует из таблицы, использование воды в качестве растворителя и молярное соотношение MgCI2 к МВС-1 1 2:1 обеспечивает наиболее высокую стабильность конъюгата в водных растворах. При более высоких концентрациях MgCI2 отмечалось некоторое снижение эффекта, однако стабильность оставалась на высоком уровне (Рис.1).
Также было исследовано использование хлорида кальция в качестве стабилизатора от гидролитического разложения в обоих буферных растворах и воде, константа скорости гидролиза сравнивалась с константой для MgCI2. В воде при молярном соотношении MgCI2 или CaCI2 к МВС-11 2: 1 константы скорости гидролиза оказались сходными (К=0,0005) и значительно превышали значения для водного раствора тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином, не содержащим вышеназванных солей (К=0,0044). При молярных соотношениях менее 2: 1 скорость гидролиза была ниже для растворов, содержащих MgCI2.
Добавление солей двухвалентных металлов к водному растворуМВС-1 1 в молярном соотношении 2: 1 приводит к замедлению реакции гидролиза на 90%. Таким образом, предпочтительным соотношением соли двухвалентного металла и конъюгата этидроната и цитарабина является соотношение 2: 1 , однако положительный эффект влияния солей на гидролитическую стабильность проявляется уже при соотношении 1 : 1 и сохраняется при соотношении более 2: 1 (при соотношении 12: 1 и выше). Термическая характеристика растворов для лиофилизации
Были исследованы термические свойства растворов, предлагаемых для лиофилизации.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) использовалась для идентификации наиболее низкой возможной переходной температуры внутри раствора на протяжении всего процесса лиофилизации, включая замораживание и обезвоживание. Для растворов большинства фармацевтических продуктов этим параметром является температура стеклования или «Тст». Все компоненты и их количества в растворе вносят вклад в итоговое значение Тст. Эта температура обычно на несколько градусов ниже температуры, при которой спекшийся материал может разрушиться в процессе лиофилизации (температура коллапса, Тк). Без определения температуры коллапса при помощи таких методов, как криомикроскопия, температура стеклования может использоваться для выбора первичной температуры для сушки. До того момента, как первичная сушка завершится, исходная температура сушки должна быть установлена таким образом, чтобы не было флаконов, для которых была бы превышена температура стеклования (либо Тк, если она известна). В противном случае структура спекшегося материала может нарушиться. С одной стороны, температура лиофилизации должна быть близкой к Тст, чтобы процесс протекал эффективно, а с другой - она не может превышать Тст из-за требований к процессу и качественным параметрам продукта. Таким образом, показатели температуры коллапса и стеклования являются важными параметрами расчета безопасных верхних температурных пределов, которые могут быть использованы для лиофилизации.
На основании предлагаемого наполнения флаконов лекарственным средством (100 мг действующего вещества на флакон) были приготовлены потенциальные растворы для наполнения. Вспомогательные вещества включали стерильную воду для инъекций (СВДИ), 50 мМ сукцинатный и тартратный буферы при рН 5, MgCI2, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (εΒΕβΟϋ), маннитол и декстран 40. Кроме того, для растворов, содержащих маннитол, было проведено исследование влияния этапа отжиг (стадия процесса лиофилизации, при которой образцы выдерживаются при определенной температуре ниже точки замерзания в течение определенного промежутка времени) на улучшение кристалличности готового продукта. Результаты ДСК представлены в таблице 2.
Таблица 2. Термические характеристики растворов для лиофилизации
МВС-11 Вспомогательное Термический эффект
Растворитель
(мг/мл) вещество РН (событие)
50 - 5,2 -21 °С (ТСТ)
100 - 5,4 -21 °С (ТСТ)
100 MgCI2, 3 ммоль/л -- -22°С
(эндотермичность)
100 MgCI2, 350 ммоль/л -- -26°С
(эндотермичность)
50 20% εΒΕβΰϋ -- -26°С (Тст)
50 MgCI2, 3 ммоль/л 4,23 -26°С
(эндотермичность)
-34°С (Тст)
50 MgCI2, 86,5 ммоль/л 4,52 -21 °С
(эндотермичность)
СВДИ 25 MgCI2, 86,5 ммоль/л 4,35 -26°С
(эндотермичность)
25 MgCI2, 43,25 ммоль/л 4,59 -22°С (Тст)
-21 °С (эндотерм)
Тст/ эндотермичность
50 MgCI2, 173 ммоль/л - перед расширением Маннитол, 25 мг/мл
сплава
Тст/ эндотермичность
50 MgCI2, 86,5 ммоль/л - перед расширением Маннитол, 25 мг/мл
сплава
Тст/ эндотермичность
25 MgCI2, 86,5 ммоль/л -- перед расширением Маннитол, 25 мг/мл
сплава
Возможная
25 MgCI2, 43,25 ммоль/л -- кристаллизация при Маннитол, 25 мг/мл
-27°С Кристаллизации после температурной
MgCI2, 43,25 ммоль/л
25 -- обработки нет,
Маннитол, 25 мг/мл
характерная Отжиг при -20°С
эндотермичность при -22°С
Кристаллизации после
MgCI2, 43,25 ммоль/л отжига не
25 Маннитол, 25 мг/мл -- наблюдалось, слабая Отжиг при -24°С эндотермичность при
-22°С
100 MgCI2, 3 ммоль/л -- -29°С (Тст)
5% декстран-40
50 MgCI2, 3 ммоль/л -- -36°С (Тст)
5% декстран-40
50 MgCI2, 86,5 ммоль/л -- -24°С (Тст)
5% декстран-40
25 MgCI2, 86,5 ммоль/л -- -27°С (Тст)
5% декстран-40
25 MgCI2, 43,25 ммоль/л -- -21 °С (ТСТ)
5% декстран-40
-40°С (Тст)
25 )
MgCI2, 86,5 ммоль/л 4,48 -30°С (кристаллизация
Тартратный -22°С
(эндотермичность) буфер
25 MgCI2, 86,5 ммоль/л -- -40°С (Тст)
Маннитол, 25 мг/мл
25 MgCI2, 86.5 ммоль/л -- -26°С (Тст)
5% декстран-40
-34°С (кристаллизация)
25 MgCI2, 86,5 ммоль/л 4,52 -26°С
Сукцинатный (эндотермичность)
Тст/ эндотермичность буфер 25 MgCI2, 86,5 ммоль/л -- перед расширением
Маннитол, 25 мг/мл
сплава
25 MgCI2, 86.5 ммоль/л -- -30°С (Тст)
5% декстран-40
Появление эндотермичности, позднее определенной как релаксация энтальпии, было характерно для большинства образцов, содержащих MgCI2.
Исследование химической стабильности растворов для лиофилизации Несколько вариантов растворов для лиофилизации были изучены в краткосрочном исследовании химической стабильности при 25 °С, при этом буферные растворы не использовались. Результаты исследований представлены в таблице 3. Таблица 3. Химическая стабильность растворов для лиофилизации
Figure imgf000017_0001
t - время час.
Как отмечалось ранее, наиболее стабильные растворы содержат MgCI2 в молярном соотношении к лекарственному веществу 2: 1. Образцы с соотношением 1 :1 несколько менее стабильны, но всё же демонстрируют низкие значения константы гидролиза. Выявлено, что присутствие маннитола или декстрана, вопреки ожиданиям, не приводит к улучшению химической стабильности. В растворах с концентрацией 100 мг/мл на следующий день были обнаружены признаки образования осадка, что могло отразиться на приведенных в таблице значениях чистоты. Образцы, выделенные жирным шрифтом, показали достаточную стабильность для того, чтобы быть перспективными растворами для наполнения флаконов для проведения лиофилизации. За сутки при 25°С содержание конъюгата этидроната с цитарабином в этих образцах снизилось всего на 1- 1 ,5%. Варианты лиофилизированной лекарственной формы
Несколько растворов для заполнения флаконов были выбраны в качестве вариантов для приготовления лиофилизированной лекарственной формы. Выбранные лекарственные формы представлены ниже (Таблица 4).
Таблица 4. Выбранные лекарственные формы
Figure imgf000018_0001
Данные растворы были лиофилизированы с использованием обычного цикла с установленной первичной температурой сушильного стеллажа -26°С и температурой вторичного высушивания 32°С. Этап отжига не применялся (Таблица 5).
Таблица 5. Характеристика спекшегося материала
Figure imgf000018_0002
+ 5% декстран
* Расшифровка характеристики внешнего вида: 1 - отличный; 2 - растрескавшийся; 3 - слегка уменьшенный в объеме; 4 - уменьшение в объеме/сплавление; 5 - полный коллапс/деформация.
Лекарственные формы А, С, D и Е были выбраны для краткосрочного ускоренного исследования стабильности при 40 и 60°С. Для оценки степени гидролиза оценивалось образование Ага-СМР (в %). Через 21 день при 40°С все лекарственные формы, содержащие MgCI2, показали сходные увеличения содержания Ага-СМР приблизительно на 0,4-0,5%. Для образцов с молярным соотношением 2: 1 образование Ага-СМР происходило в несколько меньшей степени по сравнению с образцами с молярным соотношением 1 : 1. Через 8 дней при 60°С было показано увеличение содержания Ага- СМР приблизительно на 0,8%. Образец εΒΕβΟϋ через 8 дней показал большее увеличение Ага-СМР (0,6% при 40°С и 1 ,6% при 60°С). Приблизительные оценки срока годности с использованием уравнения Аррениуса показывают, что длительное хранение при температуре 2-8°С должно обеспечить срок годности не менее двух лет, принимая во внимание тот факт, что уровень Ага-СМР, указанный в спецификации, должен быть менее 5,0%.
Исследование влияния использования этапа отжига
Для оценки использования этапа отжига в качестве части цикла была выбрана лекарственная форма с молярным соотношением MgCI2 к МВС-11 (2: 1). Отжиг является этапом процесса, во время которого образцы выдерживаются при специфической температуре ниже точки замерзания в течение определенного периода времени. Он используется, чтобы способствовать кристаллизации активных ингредиентов и наполнителей, а также для изменения формы и размера кристаллов льда при помощи Освальдовского созревания. Отжиг может влиять как на длительность цикла, так и на стабильность готового продукта.
Использование модулированной ДСК для характеристики лекарственной формы с действующим веществом в концентрации 50 мг/мл показало явную кристаллизацию при -37°С, которая не была ранее выделена из энтальпической составляющей (-27°С) во время быстрого вывода на заданный температурный режим. Наблюдение также подтвердило, почему в спекшемся материале в течение первого цикла лиофилизации при основной температуре сушки в -26°С имело место расплавление. Этап отжига при -35°С, что на два градуса выше температуры стеклования, был включен в лиофилизационный цикл. Для лиофилизции использовали флаконы объемом 5 мл, которые заполняли раствором по 2 мл в каждый. В результате цикла лиофилизации образовывался спекшийся материал без трещин. Лиофилизированный материал выдерживался при 40°С для определения стабильности. Гидролиз оценивали по образованию Ага-СМР. Через 21 день (3 недели) содержание Ага-СМР повысилось на 0,4%, что было сходно с образцом, полученным с использованием лиофилизационного цикла без этапа отжига.
Не смотря на то, что с точки зрения химической стабильности этап отжига не имеет четких преимуществ или недостатков, рекомендуется использовать его для получения более крупных и однородных кристаллов, повышая таким образом эффективность цикла.
Стабильность предлагаемых растворов для наполнения
флаконов для лиофилизации
Было проведено несколько исследований стабильности растворов, предлагаемых для наполнения флаконов для лиофилизации. Во время первого исследования оценивались следующие растворы при 2-8°С, 25°С и температуре окружающей среды в течение 30 часов (Таблица 6). Количество субстанции МВС-11 составляло 100 мг на флакон.
Таблица 6. Предлагаемые растворы для наполнения
Figure imgf000020_0001
В целом, все растворы с молярным соотношением MgCI2: МВС-1 1 2: 1 показали одинаковые уровни деградации МВС-1 1 (увеличение содержания Ага-СМР на 0,75% в течение 30 часов при температуре окружающей среды). За это же время содержание Ага- СМР в растворе с соотношением 1 : 1 в большинстве случаев было приблизительно на 0, 1 - 0,3% выше. Этот результат находится в соответствии с другими наблюдениями, свидетельствующими в пользу того, что при увеличении соотношения стабилизатора и конъюгата от 1 : 1 и более, гидролитическая стабильность растворов увеличивается. Количество МВС-11 или количество присутствующего декстрана не оказывало существенного влияния на химическую стабильность.
Исследование физической стабильности растворов для наполнения
Как отмечалась ранее, использование двухвалентных катионов приводит к физической нестабильности, а именно, в результате применения двухвалентных катионов может образовываться нерастворимый осадок. Поэтому были проведены исследования с целью оценки физической стабильности растворов, содержащих различные концентрации конъюгата этидроната с цитарабином (от 10 мг/мл до 50 мг/мл) с соотношениями MgCI2 к лекарственному веществу от 1 : 1 до 10: 1. Приготовленные растворы хранили в стеклянных флаконах, часть из них профильтровали через 0,2 мкм поливинилиденфторидный (PVDF) фильтр. Исследование проводили при 2-8°С и комнатной температуре.
В целом, снижение общей концентрации МВС-1 1 в растворе для наполнения флаконов для лиофилизации улучшило физическую стабильность растворов, полученных растворением лиофилизата. Все растворы с концентрацией 10 мг/мл при обоих вариантах условий (то есть при 2-8°С и при комнатной температуре) были физически стабильны на протяжении 27 часов. Через 27 часов стал появляться некоторый осадок в одном из образцов, хранившихся при 2-8°С. Растворы с концентрацией 25 мг/мл были стабильны в течение 24 часов. После 24 часов несколько лекарственных форм показали признаки появления осадка. В растворах с концентрацией 25 мг/мл через 8 часов при 2- 8°С наблюдали появление осадка. Также в процессе исследования отслеживалась химическая стабильность, и полученные данные соответствовали результатам предыдущих исследований. Сводные таблицы физических наблюдений представлены ниже.
Код результатов визуальных наблюдений:
* - прозрачный раствор (твердые частицы отсутствуют),
** - небольшие хлопьевидные частицы,
*** - большие белые хлопьевидные частицы.
Таблица 7. Результаты визуальных наблюдений за растворами для наполнения при температуре 2-8°С.
Код Время (часы)
лекарств Состав
енной лекарственной
формы формы t=0 t=2 t=4 t=8 t=24 t=27 t=30 t=48
50 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
F1 a-NF 173 ммоль/л MgCI2 * * * ** ·*"*"* ·*"*"* ·*"*"* ·*"*"*
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
50 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
F1 a-F * * * *
173 ммоль/л MgCI2
(раствор
отфильтрован после
приготовления)
50 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
F2a-NF 86,5 ммоль/л MgCI2 * * * * *** *** *** ***
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
50 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
86,5 ммоль/л MgCI2
F2a-F * * * * *
(раствор *** *** *** отфильтрован
после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
F1 b-NF 173 ммоль/л MgCI2 * * * * * * * **
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
173 ммоль/л MgCI2
F1 b-F * * * * *
(раствор * * ** отфильтрован
после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
F2b-NF 86,5 ммоль/л MgCI2 * * * * * ** ** **
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
86,5 ммоль/л MgCI2
F2b-F * * * * * * **
(раствор *
отфильтрован
после
приготовления)
10 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
F1 c-NF 173 ммоль/л MgCI2 * * * * * * * *
(раствор не
фильтровали после
приготовления) 10 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
173 ммоль/л MgCI2
F1 c-F
(раствор * * * * * * * * отфильтрован
после
приготовления)
10 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
F2c-NF 86,5 ммоль/л MgCI2 * * * * * * * **
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
10 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и
86,5 ммоль/л MgCI2
F2c-F
(раствор * * * * * * * * отфильтрован
после
приготовления)
Таблица 8. Результаты визуальных наблюдений за растворами для наполнения при комнатной температуре.
Figure imgf000023_0001
приготовления)
50 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 86,5
F2a-F ммоль/л MgCI2 * * * * *** *** *** ***
(раствор
отфильтрован после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 173
F1 b-NF ммоль/л MgCI2 * ** ** **
* * * *
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 173
F1 b-F ммоль/л MgCI2 *
* * * * ** ** ** (раствор
отфильтрован после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 86,5
F2b-NF ммоль/л MgCI2 * * *
* * ** ** ** (раствор не
фильтровали после
приготовления)
25 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 86,5
F2b-F ммоль/л MgCI2 * * * **
* * * *
(раствор
отфильтрован после
приготовления)
10 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 173
F1 c-NF ммоль/л MgCI2 * * * * * * * *
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
10 мг/мл
тринатриевой соли
F1 c-F
МВС-1 1 и 173 * * * * * * * * ммоль/л MgCI2
(раствор отфильтрован после
приготовления)
10 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 86,5
F2C-NF ммоль/л MgCI2 * * * * * * * *
(раствор не
фильтровали после
приготовления)
10 мг/мл
тринатриевой соли
МВС-1 1 и 86,5
F2c-F
ммоль/л MgCI2 * * * * * * * * (раствор
отфильтрован после
приготовления)
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что при увеличении соотношения стабилизатора к конъюгату от 1 : 1 физическая стабильность растворов увеличивается. Кроме того, установлено, что увеличение концентрации конъюгата этидроната с цитарабином в растворе более 25 мг/мл отрицательно влияет на его физическую стабильность.
Исследование совместимости со средой для внутривенного введения
Был приготовлен раствор с концентрацией МВС-1 1 25 мг/мл и молярным соотношением MgCI2 к МВС-1 1 2: 1 с 5% декстраном, который затем разводили до концентрации 1 мг/мл в различных средах для внутривенного введения: фосфатно- солевой буфер, физиологический раствор, фосфатно-солевой буфер Дульбекко, изотонический раствор хлорида натрия, раствор Рингера с лактатом и 5% раствор декстрозы в воде (D5W). Раствор декстрозы D5W показал наименьшую деградацию МВС- 1 1 , содержание Ara-СМР в течение одного дня увеличилось на 1 %. Данное увеличение было сходно с водным контрольным образцом, что указывает на то, что декстроза не оказывает отрицательного влияния на активный фармацевтический ингредиент МВС-1 1 .
Исследование физической и гидролитической стабильности восстановленных лиофилизатов
В следующем исследовании использовался восстановленный лиофилизат следующего состава, из расчета на один флакон:
Figure imgf000025_0001
Лиофилизированную лекарственную форму оценивали на совместимость с тремя различными средами для внутривенного введения в течение 24 часов - стерильную воду для инъекций (СВДИ), D5W и 0,9% раствор хлорида натрия. Исследовали низкие и высокие инфузионные дозы для клинического использования, которые составили 0,25 мг/мл и 10 мг/мл МВС-1 1 в растворе, соответственно. Лиофилизированную лекарственную форму сначала растворили в 5 мл СВДИ до получения концентрации 20 мг/мл МВС-11 , а затем помещали в стеклянные флаконы и разбавляли каждой средой для внутривенного введения до получения исследуемых инфузионных доз. Полученные таким образом растворы выдерживали при температурах 2-8°С и 25°С в течение 24 часов, оценивая образцы по внешнему виду, содержанию и чистоте в точках t = 0, 2, 4, 6 и 24 часа.
В каждой контрольной точке растворы для внутривенного введения с высокой дозировкой оценивали по внешнему виду, после чего их разбавляли до номинальной аналитической концентрации 1 мг/мл растворителем, используемым в аналитическом методе оценки чистоты субстанции. Полученные таким образом образцы использовали для определения чистоты и содержания активной фармацевтической субстанции.
Результаты показали, что образцы с низкой концентрацией физически стабильны в течение 24 часов. Образцы, содержащие высокую дозу, физически стабильны до 6 часов. На основании данных, полученных через 6 часов, наилучшая химическая стабильность была достигнута при использовании D5W или воды. Для всех приготовленных растворов лекарственной формы максимальное увеличение содержания Ara-СМР составляло 1 ,4% в образцах с внутривенной средой на основе хлорида натрия с низкой дозой, хранившихся при 25°С в течение 6 часов. Для сравнения, образец с низкой дозой МВС-1 1 в среде D5W показал только 0,5 % повышение содержания Ara-СМР при тех же условиях.
Пример приготовления лекарственного препарата по изобретению
Взвешивают 14, 1±0, 1 г хлорида магния гексагидрата в чистом сосуде емкостью 1л. В эту же емкость добавляют 985,9±1 ,0 г стерильной воды для инъекций. Полученную смесь перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения при комнатной температуре.
Взвешивают 15,69±0,05 г МВС-1 1 (поправка только на содержание воды) в сосуде емкостью 1л. Далее в эту же емкость добавляют 744, 1±3,0 г раствора хлорида магния, приготовленного выше. Полученную смесь перемешивают до полного растворения при комнатной температуре. Отбирают 3 мл аликвоту для контроля рН. Полученный раствор подвергают стерильному фильтрованию через 0,2 мкм поливинилиденфторидный (PVDF) фильтр в стерильную емкость, используя фильтрационный прибор Millipore SCGVU1 1 RE. Полученный фильтрат разливают в стеклянные флаконы емкостью 20 мл по 5,4 мл в каждый и лиофилизируют. Частично укупоренные резиновой пробкой флаконы с готовым продуктом полностью укупоривают с помощью прижимных плит лиофильной камеры и обжимают алюмо-пластовыми колпачками и затем помещают в холодную камеру для хранения при температуре 2-8°С.
Для внутривенного введения готовят восстановленный раствор лиофилизата путём растворения содержимого флакона предпочтительно в воде или D5W таким образом, чтобы концентрация препарата составляла не более 10 мг/мл. Как было установлено, при больших концентрациях восстановленный раствор препарата не обладает физической стабильностью. Полученный таким образом восстановленный раствор переносится в инфузионный пакет стандартного объёма, содержащий физиологический раствор nnnD5W. Количество флаконов с восстановленным раствором лиофилизата на один инфузионный пакет определяется дозировкой по предписанию врача.
Пример приготовления растворов для инфузионного введения
Для приготовления растворов для внутривенного инфузионного (капельного) введения используют лекарственный препарат в форме лиофилизата (фармацевтическую композицию) следующего состава (на 1 флакон объемом 20 мл):
Figure imgf000027_0001
Для получения восстановленного раствора во флакон, содержащий лекарственный препарат, добавляют воду для инъекций в объеме 10 мл (для получения раствора концентрацией 10 мг/мл в пересчете на свободную кислоту), содержимое флакона перемешивают легкими покачивающими движениями, не допуская вспенивания. Время растворения лиофилизата составляет не более 5 минут. Восстановленный раствор хранят во флаконе не более одного часа при температуре 2-8°С. Перед введением пациенту приготовленный восстановленный раствор препарата разводят в 5% растворе декстрозы (глюкозы) для инъекций (D5W) до суммарного объема 500 мл путем стерильного переноса восстановленного раствора препарата в инфузионный пакет, содержащий рассчитанное количество D5W.
Количество флаконов с восстановленным раствором лиофилизата на один инфузионный пакет определяется так, чтобы обеспечить требуемую суточную дозу активного компонента (тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином в пересчете на свободную кислоту) для введения пациенту. Для обеспечения терапевтического эффекта концентрация конъюгата этидроната с цитарабином в пересчете на свободную кислоту в растворе должна составлять от 0,01 до 5 мг/мл. В более предпочтительных вариантах концентрация конъюгата этидроната с цитарабином в пересчете на свободную кислоту в растворе составляет от 0,04 до 2 мг/мл.
Количество лиофилизата (т.е. лекарственного препарата, представляющего собой лиофилизат для приготовления раствора для парентерального введения, содержащий компоненты: фармацевтически приемлемую соль двухвалентного металла и 1 - (((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран- 2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси) (гидрокси) фосфорил)-1 - гидроксиэтилфосфониевую кислоту или его ее фармацевтически приемлемую соль, в молярном соотношении компонентов от 1 :1 до 20: 1), которое необходимо взять для получения раствора необходимой концентрации, может быть рассчитано на основании известных расчетов и исходя из приведенных в материалах заявки данных о терапевтически эффективном количестве лекарственного препарата по изобретению.
Как уже указывалось выше, суточная доза для каждого пациента рассчитывается индивидуально, исходя из терапевтически эффективного количества, зависящего от общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики, режима введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и другой противоопухолевой терапией и т.п., и может составлять от 0,001 до 50 мг/кг, более предпочтительно, от 0,001 до 25 мг/кг, еще более предпочтительно от 0, 1 до 10 мг/кг, от 0, 1 до 6 мг/кг, наиболее предпочтительно - от 0,5 до 5 мг/кг (из расчета количества активного компонента, т.е. свободной кислоты конъюгата этидроната с цитарабином, на массу пациента).
Продолжительность внутривенной инфузии составляет около 2-х часов, более предпочтительно, не более 2-х часов.
Приведенная методика приготовления раствора может быть модифицирована в соответствии с принятыми методами приготовления растворов для внутривенной капельной инфузии. Так, например, объем вводимого раствора может варьировать от 100 до 1000 мл, при этом суточная доза может вводиться в один или несколько приемов, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Разведение лиофилизата в два этапа, как это указано выше в приведенном примере, также не является обязательным и единственным способом получения раствора необходимой концентрации.
Исследование эффективности и безопасности лекарственного препарата
по изобретению при лечении костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями
С целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата были проведены клинические исследования I фазы по протоколу «Открытое нерандомизированное многоцентровое клиническое исследование». В рамках протокола исследовались дозы лекарственного препарата из расчета 0,5 мг/кг, 1 ,0 мг/кг, 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг активного компонента (конъюгата этидроната с цитарабином в пересчете на свободную кислоту).
Пациентам вводили раствор для парентерального введения, полученный растворением фармацевтической композиции по изобретению, представляющей собой лиофилизат для приготовления раствора для парентерального введения, включающий магния хлорид и тринатриевую соль конъюгата этидроната с цитарабином, в молярном соотношении компонентов 2: 1 ,
в фармацевтически приемлемом растворителе, приготовленный вышеуказанным способом.
В результате проведенных экспериментов было выявлено, что максимальной переносимой суточной дозой активного вещества является доза 5 мг/кг. Дозы, превышающие 5 мг/кг, также являются эффективными, но менее рекомендуемыми из-за худшей переносимости. Для доз 0,5 мг/кг, 1 ,0 мг/кг, 2,5 мг/кг, 5 мг/кг выявлен хороший профиль безопасности и эффективности.
Всего в исследовании приняли участие 16 пациентов с костными поражениями, вызванными злокачественными новообразованиями, из них 15 получили однократное и многократное дозирование исследуемым препаратом, 1 пациент выбыл после однократного дозирования в связи с нежелательным явлением, не связанным с исследуемым препаратом. Всего проведено исследование 5-ти когорт пациентов (по 3 человека в каждой), с дозовыми уровнями 0,5 мг/кг, 1 ,0 мг/кг, 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг. Все пациенты получили однократное дозирование исследуемым препаратом в дозе, соответствующей дозовому уровню когорты с последующим недельным периодом наблюдения и, по меньшей мере, 2-х циклов многократного дозирования. Цикл состоял из ежедневного введения (один раз в сутки) лекарственного препарата в течение 5 дней с последующим перерывом 23 дня. В когорте 5 с дозовым уровнем 10 мг/кг зарегистрирована дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) у двух пациентов из 3-х (тромбоцитопения 4 степени и нейтропения 4 степени). Согласно критериям протокола, максимально переносимой дозой считается доза на 1 уровень ниже, чем ДЛТ (5 мг/кг). Из 206 зарегистрированных очагов с костными поражениями, вызванными злокачественными новообразованиями, в 53,8 % случаев отмечено уменьшение уровня стандартизированного накопления радиофармпрепарата (2-фтор-2-дезокси-0-глюкозы ( ДГ)> определяемой по стандартной процедуре ПЭТ-КТ) в метастатических костных очагах на 25 % и более.
В результате проведенных исследований было установлено, что наиболее оптимальным является введение раствора лекарственного препарата в объеме 500 мл на протяжении 2-х часов, хотя могут быть эффективны и другие режимы введения.
Для достижения терапевтического эффекта могут быть использованы следующие режимы лечения, но не ограничиваясь ими:
- ежедневное проведение инфузий раствора лекарственного препарата в течение 5 дней с последующим перерывом не менее 23 дней;
- ежедневное проведение инфузий раствора лекарственного препарата в течение 5 дней с последующим перерывом в течение 23-40 дней;
- проведение инфузий раствора лекарственного препарата в режиме 3 введения через день с последующим перерывом не менее 23 дней;
- проведение инфузий раствора лекарственного препарата в режиме не менее одного введения в неделю на протяжении 12 месяцев;
- проведение инфузий раствора лекарственного препарата в режиме не менее одного введения в месяц на протяжении 12 месяцев.
Количество вышеуказанных циклов обычно составляет от 1 до 12 на курс лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество циклов составляет от 1 до 6 на курс лечения.
Схема лечения, а также длительность лечения также могут варьировать от пациента к пациенту и составлять от минимального курса лечения до проведения лечения курсами на протяжении всей жизни пациента. Кроме того, возможна также комбинация различных схем лечения у одного пациента на протяжении курса его лечения. Ниже приведены клинические примеры лечения пациентов препаратом по изобретению.
Пример 1
Пациент Е. (пол - жен.), диагноз - распространенный рак молочной железы. Множественные метастазы в костях свода черепа, шейных, грудных и поясничных отделах позвоночника, ключицы, грудины, плечевых костях, подвздошных костях.
Получала лечение препаратом по изобретению (раствор лиофилизата магния хлорида и тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином в молярном соотношении компонентов 2:1 , в фармацевтически приемлемом растворителе) в дозе 0,5 мг/кг. После 2-х циклов применения препарата по результатам ПЭТ-КТ (позитронно- эмиссионная и компьютерная томография) зарегистрирована частичная метаболическая реакция костных очагов метастазирования. Всего получила 4 цикла терапии исследуемым препаратом: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом 23 дня.
В результате проведенного лечения метаболическая активность костных очагов в грудине, левой ключице и правой плечевой кости не отмечается (снижение активности на 100%). Также отмечено снижение уровня метаболической активности в подвздошной кости (на 55%), в поясничных позвонках (на 57 %), в шейных позвонках (на 72%), в грудных позвонках.
Пример 2
Пациент К. (пол - жен.), диагноз - распространенный рак молочной железы.
Множественные очаги деструкции и склероза в костях свода черепа, нижней челюсти, шейных, грудных, поясничных позвонках, крестце, лонных и подвздошных костях, ребрах, ключицах, лопатках, костях таза, бедренных, плечевых костях, с патологическими переломами ребер, тел всех грудных и поясничных позвонков.
Получала лечение препаратом по изобретению (раствор лиофилизата магния хлорида и тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином в молярном соотношении компонентов 2:1 , в фармацевтически приемлемом растворителе) в дозе 2,5 мг/кг. Всего получила 4 цикла терапии исследуемым препаратом: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом 23 дня.
В результате проведенного лечения отмечался регресс метаболической активности в различных костных метастатических очагах, зарегистрировано стабильное нарушение метаболизма костных очагов метастазирования. В том числе, в крестце наблюдалось снижение стандартизированного уровня накопления радиофармпрепарата на 20%, в правом 7-ом ребре - на 25%, в левой лонной кости - на 30%, в правой подвздошной кости - на 20%.
Пример 3
Пациент С. (пол - муж.), диагноз - распространенный рак предстательной железы. Множественные метастазы в костях (грудные и поясничные позвонки, подвздошные кости, ребра, лонные кости).
Получал лечение препаратом по изобретению (раствор лиофилизата магния хлорида и тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином в молярном соотношении компонентов 2:1 , в фармацевтически приемлемом растворителе) в дозе 1 ,0 мг/кг. Всего получил 4 цикла терапии исследуемым препаратом: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом 23 дня. В результате проведенного лечения зарегистрирован регресс метаболической активности во всех метастатических очагах. В костных очагах в грудных и поясничных позвонках (Th7, Th12, L1), правой подвздошной кости, 4, 5 и 6-ом ребрах, лонных костях гиперметаболизма более не отмечается (снижение на 100%). В левой подвздошной кости уровень накопления радиофармпрепарата снизился на 40%.
Пример 4
Пациент П. (пол - жен.), диагноз - распространенный рак молочной железы. Множественные метастазы в костях (крестец, подвздошные кости, грудина, вертлужная впадина).
Получала лечение препаратом по изобретению (раствор лиофилизата магния хлорида и тринатриевой соли конъюгата этидроната с цитарабином в молярном соотношении компонентов 2:1 , в фармацевтически приемлемом растворителе) в дозе 5,0 мг/кг. Всего получила 2 цикла терапии исследуемым препаратом: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом 23 дня.
В результате проведенного лечения зарегистрировано стабильное нарушение метаболизма во всех метастатических очагах. Отмечается снижение уровня метаболизма в целевых очагах (крестец и подвздошная кость) на 10 и 50% соответственно, по нецелевым очагам отмечается снижение на 5-15%.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Claims

Формула изобретения
1 . Лекарственный препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями, представляющий собой лиофилизат для приготовления раствора для парентерального введения, включающий компоненты:
- фармацевтически приемлемую соль двухвалентного металла и
- 1 -(((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси)
(гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевую кислоту или ее
фармацевтически приемлемую соль,
в молярном соотношении компонентов от 1 : 1 до 20: 1.
2. Лекарственный препарат по п.1 , в котором соль двухвалентного металла представляет собой магния хлорид или кальция хлорид.
3. Лекарственный препарат по п.1 , в котором фармацевтически приемлемая соль 1 - (((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси) (гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевой кислоты представляет собой тринатриевую соль.
4. Лекарственный препарат по п.1 , в котором молярное соотношение компонентов составляет от 1 : 1 до 12: 1.
5. Лекарственный препарат по п.1 , в котором молярное соотношение компонентов составляет от 1 : 1 до 2: 1.
6. Лекарственный препарат по п.1 , в котором молярное соотношение компонентов составляет 2: 1.
7. Лекарственный препарат по любому из п.п.1 -6, характеризующийся тем, что костное поражение, вызванное злокачественными новообразованиями, представляет собой первичный рак кости, множественную миелому, метастатические поражения костной ткани, вызванные раком молочной, предстательной или щитовидной железы, легких, почек, желудочно-кишечного тракта, яичников, меланомой, лимфомой или злокачественными новообразованиями других тканей и органов.
8. Лекарственный препарат по п.7, в котором первичный рак кости представляет собой остеосаркому, саркому Юинга, хондросаркому фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, гигантоклеточную опухоль кости или хордому.
9. Способ лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями, включающий парентеральное введение раствора лекарственного препарата по п.1 в фармацевтически приемлемом растворителе.
10. Способ по п.9, в котором фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой 5%-ый водный раствор декстрозы и/или стерильную воду для инъекций.
1 1 . Способ по п.10, в котором парентеральным введением является введение в виде внутривенной капельной инфузии.
12. Способ по п.11 , в котором концентрация лекарственного препарата в пересчете на свободную 1 -(((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси) (гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевую кислоту в растворе составляет от 0,01 до 5 мг/мл.
13. Способ по п.12, в котором концентрация лекарственного препарата в пересчете на свободную 1 -(((((2Р,38,48,5Р)-5-(4-амино-2-оксопиримидин -1 (2Н)-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси) (гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевую кислоту в растворе составляет от 0,04 до 2 мг/мл.
14. Способ по п.9, в котором лекарственный препарат в пересчете на свободную 1 - (((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-aMHHO-2-OKConnpHMHflHH -1 (2Н)-ил)-3,4- дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорилокси) (гидрокси) фосфорил)-1 -гидроксиэтилфосфониевую кислоту вводят в дозе от 0,5 до 5 мг/кг в виде внутривенной капельной инфузии.
15. Способ по любому из п. п.12-14, в котором пациенту вводят раствор лекарственного препарата в объеме 500 мл.
16. Способ по п.15, в котором инфузии проводят циклами: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом не менее 23 дней.
17. Способ по п.16, в котором инфузии проводят циклами: ежедневное введение в течение 5 дней с последующим перерывом в течение 23-40 дней.
18. Способ по п.15, в котором инфузии проводят циклами: 3 введения через день с последующим перерывом не менее 23 дней.
19. Способ по п.15, в котором инфузии проводят циклами: не менее одного введения в неделю на протяжении 12 месяцев.
20. Способ по п.15, в котором инфузии проводят циклами: не менее одного введения в месяц на протяжении 12 месяцев.
21 . Способ по любому из п. п.16-20, в котором количество циклов составляет от 1 до 12 на курс лечения.
22. Способ по любому из п. п.16-20, в котором количество циклов составляет от 1 до 6 на курс лечения.
23. Способ лечения по п.9, в котором костное поражение, вызванное злокачественными новообразованиями, представляет собой первичный рак кости, множественную миелому, метастатические поражения костной ткани, вызванные раком молочной, предстательной или щитовидной железы, легких, почек, желудочно-кишечного тракта, яичников, меланомой, лимфомой или злокачественными новообразованиями других тканей и органов.
24. Способ лечения по п.23, в котором первичный рак кости представляет собой остеосаркому, саркому Юинга, хондросаркому фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, гигантоклеточную опухоль кости или хордому.
PCT/RU2017/050034 2016-07-20 2017-05-05 Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями WO2018016999A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/318,852 US11045487B2 (en) 2016-07-20 2017-05-05 Pharmaceutical preparation treating bone lesions caused by malignant neoplasms
AU2017297989A AU2017297989B2 (en) 2016-07-20 2017-05-05 Pharmaceutical preparation for treating bone lesions caused by malignant neoplasms

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201600574 2016-07-20
EA201600574A EA030671B1 (ru) 2016-07-20 2016-07-20 Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2018016999A1 true WO2018016999A1 (ru) 2018-01-25
WO2018016999A8 WO2018016999A8 (ru) 2019-03-07

Family

ID=60996008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/050034 WO2018016999A1 (ru) 2016-07-20 2017-05-05 Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11045487B2 (ru)
AU (1) AU2017297989B2 (ru)
EA (1) EA030671B1 (ru)
WO (1) WO2018016999A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6383999B1 (en) * 2000-02-10 2002-05-07 Unilever Home & Personal Care Usa. Division Of Conopco, Inc. Personal washing bar having adjacent emollient rich and emollient poor phases
RU2433822C2 (ru) * 2005-08-16 2011-11-20 Синта Фармасьютиклз Корп. Композиция бис(тио-гидразид амида)
RU2525392C2 (ru) * 2006-12-28 2014-08-10 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций
US20150165027A1 (en) * 2012-06-27 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts
US9216204B2 (en) * 1998-04-02 2015-12-22 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8615916D0 (en) 1986-06-30 1986-08-06 Amersham Int Plc Bone-seeking complexes of technetium-99m
JP3141053B2 (ja) 1991-12-26 2001-03-05 アベンティス ファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体
RU2068262C1 (ru) 1992-03-06 1996-10-27 Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной иммунологии Противолейкозный лекарственный препарат
ES2160582T3 (es) 1992-04-03 2001-11-16 Nippon Kayaku Kk Capsula dura de ocfosfato de citarabina.
US6896871B2 (en) * 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6750340B2 (en) * 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
EP1188441A4 (en) 1999-06-02 2004-01-28 Procter & Gamble ORAL PREPARATIONS OF DINATRIUM ETIDRONATE
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6780324B2 (en) 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
HUE030913T2 (en) 2003-12-19 2017-06-28 Autotelic Llc A TGF-beta antagonist is a combination therapy associated with a chemotherapeutic agent
US20060141054A1 (en) 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
RU2303997C2 (ru) 2005-09-27 2007-08-10 Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" Конъюгат, обладающий избирательным действием по отношению к раковым опухолям
WO2009152440A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Cedars-Sinai Medical Center Small molecule ligand-drug conjugates for targeted cancer therapy
US8912162B2 (en) 2010-07-13 2014-12-16 Clavis Pharma Asa Parenteral formulations of elacytarabine derivatives
WO2013009701A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9216204B2 (en) * 1998-04-02 2015-12-22 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US6383999B1 (en) * 2000-02-10 2002-05-07 Unilever Home & Personal Care Usa. Division Of Conopco, Inc. Personal washing bar having adjacent emollient rich and emollient poor phases
RU2433822C2 (ru) * 2005-08-16 2011-11-20 Синта Фармасьютиклз Корп. Композиция бис(тио-гидразид амида)
RU2525392C2 (ru) * 2006-12-28 2014-08-10 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций
US20150165027A1 (en) * 2012-06-27 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REINHOLZ MONICA M. ET AL.: "A promising approach for treatment of tumor-induced bone diseases: Utilizing bisphosphonate derivatives of nucleoside antimetabolites", BONE, vol. 47, 2010, pages 12 - 22, XP027074951 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA030671B1 (ru) 2018-09-28
EA201600574A1 (ru) 2018-01-31
WO2018016999A8 (ru) 2019-03-07
AU2017297989A1 (en) 2019-03-07
US11045487B2 (en) 2021-06-29
AU2017297989B2 (en) 2019-10-03
US20190240245A1 (en) 2019-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Blumberg et al. Clinical trials of WR-2721 with radiation therapy
TWI224504B (en) Pharmaceutical compositions comprising bisphosphonate for the treatment of angiogenesis
JP2010531877A (ja) 安定化したピコプラチン投与形態
CN110013478A (zh) 用于抗肿瘤试剂施用的方法
CN100389772C (zh) 唑来膦酸盐在生产用于治疗骨代谢疾病的药物中的用途
US20230158226A1 (en) Perfusion system
AU2001261283A1 (en) Use of zolendronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases
US20070054885A1 (en) Use of zolendronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases
WO2018016999A1 (ru) Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями
JP2004519463A (ja) 骨の代謝病の予防および／または治療のための組成物、その組成物の調製方法およびその使用
ES2215856T3 (es) Solucion de sal monosodica tetrahidrato de n-(o-(p-pivaloiloxibenceno-sulfonilamino)benzoil)glicina y medicamento que contiene esta solucion.
RU2657833C2 (ru) Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
WO2002089768A1 (en) Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
ES2774101T3 (es) Cabazitaxel y su uso para tratar cáncer
RU2162714C1 (ru) Радиофармацевтическая композиция
CN103393687B (zh) 一种含左亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物组合物
RU2360682C1 (ru) Способ лечения метастазов в кости при раке молочной железы

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17831432

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017297989

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20170505

Kind code of ref document: A

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17831432

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1