WO2018015593A1 - Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis - Google Patents

Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis Download PDF

Info

Publication number
WO2018015593A1
WO2018015593A1 PCT/ES2017/070490 ES2017070490W WO2018015593A1 WO 2018015593 A1 WO2018015593 A1 WO 2018015593A1 ES 2017070490 W ES2017070490 W ES 2017070490W WO 2018015593 A1 WO2018015593 A1 WO 2018015593A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dermatitis
combination
weight
compound
formula
Prior art date
Application number
PCT/ES2017/070490
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ricardo Palacios Peláez
Javier ALCOVER DÍAZ
David RODRÍGUEZ GIL
Fernando Pineda De La Losa
Concepción TIANA FERRER
Laura FERNÁNDEZ LORENZANA
José Ángel SÁNCHEZ GARCÍA
Marta Vicario De La Torre
Original Assignee
Diater Laboratorio De Diagnóstico Y Aplicaciones Terapéuticas, S.A.
Farmalider S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Diater Laboratorio De Diagnóstico Y Aplicaciones Terapéuticas, S.A., Farmalider S.A. filed Critical Diater Laboratorio De Diagnóstico Y Aplicaciones Terapéuticas, S.A.
Priority to EP17830533.0A priority Critical patent/EP3482761B1/en
Priority to MX2019000136A priority patent/MX2019000136A/es
Priority to US16/314,971 priority patent/US20190240193A1/en
Priority to RU2019103272A priority patent/RU2754006C2/ru
Priority to CN201780051717.0A priority patent/CN109715153A/zh
Priority to DK17830533.0T priority patent/DK3482761T3/da
Publication of WO2018015593A1 publication Critical patent/WO2018015593A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to the dermatological use of new compositions comprising chromoglycic acid or derivatives thereof.
  • Dermatitis is an acute or chronic inflammatory reaction of the skin that can cover different degrees of severity. It is a disease in which both constitutional factors are involved, for example, greater immune sensitivity and genetic alterations, as well as a multitude of exposure factors that induce, or help to maintain and exacerbate symptoms.
  • Dermatitis is usually divided into different types, among which are atopic dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, eczema, psoriasis, and others.
  • steroid formulations are commonly used.
  • steroid-based formulations such as topical corticosteroid preparations, cause numerous side effects such as excessive skin thinning, atrophy, the so-called "full moon face” produced by fat deposition on the face, skin redness, hirsutism and stretch marks, among others.
  • the body when the patient is exposed to a long-term use of steroids, the body usually develops resistance to them and there are even cases in which the symptoms of dermatitis regrow more aggressively.
  • Chromoglycic acid is a mast cell stabilizer and is commonly marketed as sodium salt (sodium cromoglycate). The most frequent uses of this drug are in the treatment of asthma and conjunctivitis.
  • WO 99/60997 A1 describes sodium cromoglycate formulations that include an amphoteric surfactant and an alkoxylated cetyl alcohol as essential ingredients for the treatment of atopic dermatitis.
  • EP 0084190 A2 describes a composition comprising chromoglycic acid, or salts thereof, as well as a hydrophilic macromolecular material.
  • the composition is useful in the treatment of wounds and skin lesions that generate secretions, such as those formed with dermatitis.
  • EP 1040826 A1 discloses chromoglycic acid esters that are useful in the treatment of dermatitis in which an allergic process takes place.
  • the authors of the present invention have now discovered a combination of ingredients comprising chromoglycic acid or a derivative thereof, and that is suitable for treating dermatitis. It has also been discovered that the ingredients of the combination act unexpectedly synergistically, thus offering a particularly effective and / or safe treatment against dermatitis.
  • the invention is directed to a combination comprising:
  • each F independently, is selected from H, or together with the group -O- C (O) - to which it is attached forms an ester or carboxylic anhydride group;
  • R 2 is selected from H, or together with the oxygen atom to which it is attached forms an ether, ester, carbamate or carbonate group; or a salt or solvate thereof;
  • the invention in a second aspect, relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the combination of the first inventive aspect, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another aspect of the present invention is directed to the combination of the first aspect of the invention, or to the composition of the second aspect of the invention, for use as a medicament, in particular for use in the treatment or prophylaxis of dermatitis.
  • Also part of the object of the invention is the use of the combination of the first aspect of the invention, or of the composition of the second aspect of the invention, to prepare a medicament, in particular a medicament for the treatment or prophylaxis of dermatitis.
  • It is also the object of the present invention a method of treating dermatitis comprising: a) providing a subject that requires treatment or prophylaxis of dermatitis; and b) administering to said subject the combination of the first aspect of the invention, or the composition of the second aspect of the invention. It is also the object of the present invention the cosmetic (non-therapeutic) use of the combination of the first aspect of the invention, or of the composition of the second aspect of the invention, in the treatment of the skin to alleviate the effects derived from dermatitis.
  • FIG. 1 The changes in ear thickness are shown during the sensitization phase and during the subsequent treatment phase of the test described in Example 2. Each entry corresponds to a group of mice and represents the average ear thickness counted at from the ear thickness of all the ears collected in said group.
  • FIG. 2 The changes in ear thickness are shown during the sensitization phase and during the subsequent treatment phase of the test described in Example 3. Each entry corresponds to a group of mice and represents the average ear thickness counted at from the ear thickness of all the ears collected in said group.
  • An object of the present invention is a combination comprising:
  • each RL independently or simultaneously, is selected from H, or together with the group -O-C (O) - to which it is attached forms an ester or carboxylic anhydride group;
  • R 2 is selected from H, or together with the oxygen atom to which it is attached forms an ether, ester, carbamate or carbonate group;
  • the compound of formula (I) comprised in the combination of the present invention is chromoglycic acid or a derivative thereof.
  • Chromoglycic acid IUPAC name: 5,5 '- (2-hydroxypropane-1, 3-diyl) bis (oxy) bis (4-oxo-4 / - / - chromone-2-carboxylic acid) is a mast cell stabilizer typically known for its usefulness in the treatment of asthma and conjunctivitis.
  • the formula of the compound is as follows:
  • the compounds of formula (I) can be obtained from commercial sources or prepared by chemical synthesis procedures described in the state of the art or variations thereof which fall within the common knowledge of the person skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) can be prepared as described in patent application EP 1040826 A1.
  • independently or simultaneously is selected from H, or together with the group -OC (O) - to which it is attached forms an ester group; and R 2 is selected from H, or together with the oxygen atom to which it is attached forms an ether or ester group.
  • said ether, ester, carboxylic anhydride, carbamate and carbonate groups are as defined below.
  • X represents a straight or branched chain alkyl group, preferably represents a straight or branched chain CM 2 alkyl group, more preferably represents a straight or branched Ci_ 6 alkyl group.
  • X is methyl; ethyl; propyl or isopropyl; or linear or branched butyl (for example branched butyl is tere-butyl).
  • X is methyl or ethyl, preferably ethyl.
  • Ri is H or a group
  • Y is X as defined above.
  • Y is methyl.
  • R 2 is H or X, wherein X represents a straight or branched chain alkyl group, preferably represents a straight or branched chain CM 2 alkyl group, more preferably represents a straight or branched Ci_ 6 alkyl group.
  • X is methyl; ethyl; propyl or isopropyl; or linear or branched butyl (for example branched butyl is tere-butyl).
  • X is methyl or ethyl, preferably ethyl.
  • R 2 is H or a group
  • R 2 is H or a group
  • R 2 is H or a group , where each Y, independently or simultaneously, is as defined above.
  • R 2 is H or a group
  • R is H or X, preferably is ethyl, and R 2 is
  • it is H or X, where X is as defined above, and R 2 is H.
  • R ⁇ and R 2 are H, that is, the compound of formula (I) is chromoglycic acid.
  • the salt of the compound of formula (I), preferably of the chromoglycic acid is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt is understood as any salt that is physiologically tolerated when used in an appropriate manner for a treatment, applied or used, particularly, in humans and / or mammals.
  • the pharmaceutically acceptable salt is a dermatologically acceptable salt, that is, it is a salt suitable for application on the skin that does not present problems of toxicity, incompatibility, irritation, allergic response or the like.
  • the salt is a salt in which the compound of formula (I) forms the anion, preferably, and where applicable, by deprotonation of at least one carboxylic and / or hydroxyl group, and the countercathion is an alkali metal or alkaline earth metal, or an ammonium cation.
  • the counter-cation is an alkali metal. More preferably, the counterpart is sodium or potassium. Even more preferably, the counterpart is sodium.
  • the salt is a salt of the chromoglycic acid in which one or both of the carboxylic groups and / or the secondary hydroxyl group are in the deprotonated state, and the countercathion is an alkali or alkaline earth metal, or an ammonium cation.
  • the counter-cation is an alkali metal. More preferably, the counterpart is sodium or potassium. Even more preferably, the counterpart is sodium.
  • the salt is a salt of the chromoglycic acid in which the carboxylic groups are in the deprotonated state
  • the counter-cation is an alkali or alkaline earth metal, or an ammonium cation.
  • the counter-cation is an alkali metal.
  • the counterpart is sodium or potassium. Even more preferably, the counterpart is sodium.
  • the compound of formula (I) is sodium cromoglycate, which can be monosodium or disodium, that is the salt of the chromoglycic acid in which respectively one or both carboxylic groups are in the deprotonated state, and the Countercathion (of each deprotonated carboxylic group) is sodium.
  • the compound of formula (I) is disodium cromoglycate (DSCG, for its acronym in English disodium cromogycate).
  • salts mentioned above can be obtained from commercial sources or prepared according to methods widely known in the field of the invention.
  • salts in which the countercation of the carboxylic groups is an alkali metal or alkaline earth metal can be prepared by reacting the chromoglycic acid with hydroxides or alkoxides of alkali metal or alkaline earth metals in an appropriate solvent.
  • the solvate of the compound of formula (I), preferably of the cromoglycic acid, even more preferably of the disodium cromoglycate, is any form in which said compound is linked by a non-covalent bond to another molecule (normally a polar solvent), especially including hydrates and alcoholates, such as methanolate.
  • a preferred solvate is hydrate.
  • Croton lechler ⁇ is the scientific name of the tree called "dragon's blood", belonging to the family of the Euphorbiaceae. From this tree a resin is extracted whose most active components are proanthocyanidins and the taspin alkaloid. Others Resin components are lignans, polyunsaturated fatty acids, pigments and flavonoids.
  • C. lechleri resin can be found commercially, for example in the form of a hydro-glycol solution (water and propylene glycol), under the name Dragon's Blood, from the Cobiosa company, the resin content being between 1% and 5% in weight.
  • the C. lechleri resin comprised in the combination of the invention is a hydro-glycol solution, preferably from water and propylene glycol.
  • this hydro-glycol solution comprises the resin in a weight content of between 1% and 5%.
  • Panthenol is a compound that belongs to the group of vitamin B and is transformed into pantothenic acid (vitamin B 5 ) in the skin, so it is also called provitamin B 5 .
  • Said compound is well known in the cosmetic industry, since it has been used for years as a skin moisturizing agent.
  • Panthenol is a chemical compound that has a chiral carbon atom, therefore existing in two enantiomeric forms, of which only D-panthenol (dexpanthenol) is biologically active.
  • both enantiomers have moisturizing activity and in cosmetic compositions both D-panthenol and the racemic mixture that includes D-panthenol and L-panthenol can be used.
  • panthenol is selected from D-panthenol and the racemic mixture, and preferably D-panthenol is used.
  • the ratio between Croton lechleri resin and panthenol is between 1: 500 and 1: 2, expressed in weight: weight, preferably between 1: 200 and 1: 10, especially between 1: 100 and 1: 20, especially between 1: 50 and 1: 30, and in particular between 1: 50 and 1: 40, more particularly between 1: 45 and 1:44.
  • weight B The combination of the weight of the Croton lechieri resin and the panthenol forms weight B.
  • the weight ratio between the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the acid chromoglycic (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof); and the weight B is 2.5: 2,045 or greater (it being understood that the weight of the compound of formula (I) is increased or the weight B is reduced), of 4,5: 2,045 or greater; or 4.9: 2,045 or higher.
  • the ratio is between 2.5: 2,045 and 10: 2,045; between 4.5: 2,045 and 10: 2,045; or between 4.9: 2,045 and 10: 2,045. More specifically, the ratio is between 2.5: 2,045 and 5.5: 2,045; between 4.5: 2,045 and 5.5: 2,045; or between 4.9: 2.045 and 5.5: 2.045. More specifically, the ratio is between 2.5: 2,045 and 5.1: 2,045; between 4.5: 2,045 and 5.1: 2,045; or between 4.9: 2,045 and 5, 1: 2,045.
  • the weight ratio of the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the cromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof); and the weight of panthenol is 2.5: 2,000 or greater (it being understood that the weight of compound of formula (I) is increased or the weight of panthenol is reduced); 4.5: 2,000 or higher; or 4.9: 2,000 or higher. More specifically, the ratio is between 2.5: 2,000 and 10: 2,000; between 4.5: 2,000 and 10: 2,000; or between 4.9: 2,000 and 10: 2,000.
  • the ratio is between 2.5: 2,000 and 5.5: 2,000; between 4.5: 2,000 and 5.5: 2,000; or between 4.9: 2,000 and 5.5: 2,000. More specifically, the ratio is between 2.5: 2,000 and 5.1: 2,000; between 4.5: 2,000 and 5, 1: 2,000; or between 4.9: 2,000 and 5, 1: 2,000.
  • the weight ratio of the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the cromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof); and the weight of the Croton lechieri resin is 2.5: 0.045 or greater (it being understood that the weight of the compound of formula (I) is increased or the weight of the Croton lechieri resin is increased); 4.5: 0.045 or higher; or 4.9: 0.045 or higher. More specifically, the ratio is between 2.5: 0.045 and 10: 0.045; between 4.5: 0.045 and 10: 0.045; or between 4.9: 0.045 and 10: 0.045.
  • the ratio is between 2.5: 0.045 and 5.5: 0.045; between 4.5: 0.045 and 5.5: 0.045; or between 4.9: 0.045 and 5.5: 0.045. More specifically, the ratio is between 2.5: 0.045 and 5, 1: 0.045; between 4.5: 0.045 and 5, 1: 0.045; or between 4.9: 0.045 and 5, 1: 0.045.
  • the combination of the invention consists essentially of:
  • the combination cannot comprise additional ingredients that are active ingredients against dermatitis.
  • the combination of the invention consists of:
  • the combinations of the present invention may comprise additional ingredients.
  • the combination of the invention comprises aloe vera gel.
  • Aloe vera gel is obtained from the succulent Aloe barbadensis plant of the Asphodelaceae family. The leaves of this plant are composed of three layers: an outer leathery protection, a fibrous layer under it and a jelly-like heart where it stores its water reserves and with which dermatological and cosmetic products are prepared.
  • 1: 1 gel the aloe vera gel extracted from the plant with a solids content of approximately 0.5% by weight, and which is called 1: 1 gel. It can also be found in the form of concentrated gel which part of the water has been removed.
  • the 2: 1 concentrated gel has solids content of about 1% by weight; the 10: 1 concentrated gel has a solids content of about 5% by weight; The 40: 1 concentrated gel has a solids content of approximately 20% by weight.
  • 100: 1 and 200: 1 atomized products which allow reconstitute the original gel by mixing a part thereof and 99 parts of water or 1 part and 199 parts of water respectively.
  • a 10: 1 concentrated aloe vera gel is preferably used, so that the combination of 1 part of said gel with 9 parts of water leads to the original plant gel.
  • the combination of the invention comprises rosehip oil.
  • Rosa mosqueta is a plant belonging to the Rosaceae family, which includes three species: Rosa moschata, Rosa canina and Rosa rubiginosa. It is a shrub with thin, flexible and very thorny branches, which can exceed 2 meters high. At present it is extended by diverse zones of the planet, especially in regions of temperate climate. The oil is extracted from the seeds that contain its fruits.
  • the present invention relates to a combination as defined above, which additionally comprises:
  • the combination of the invention consists essentially of:
  • the combination cannot comprise additional ingredients that are active ingredients against dermatitis.
  • the combination of the invention consists of:
  • the weight ratio of the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the cromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof); and the weight of the aloe vera gel (preferably of the 10: 1 concentrate) is 2.5: 3,000 or greater (it being understood that the weight of the compound of formula (I) is increased or the weight of the aloe vera gel is reduced ); 4.5: 3,000 or higher; or 4.9: 3,000 or higher. More specifically, the ratio is between 2.5: 3,000 and 10: 3,000; between 4.5: 3,000 and 10: 3,000; or between 4.9: 3,000 and 10: 3,000.
  • the ratio is between 2.5: 3,000 and 5.5: 3,000; between 4.5: 3,000 and 5.5: 3,000; or between 4.9: 3,000 and 5.5: 3,000. More specifically, the ratio is between 2.5: 3,000 and 5.1: 3,000; between 4.5: 3,000 and 5.1: 3,000; or between 4.9: 3,000 and 5, 1: 3,000.
  • the weight ratio of the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the cromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof); and the weight of Rosehip oil is 2.5: 0.500 or greater (it being understood that the weight of the compound of formula (I) is increased or the weight of Rosehip oil is reduced); 4.5: 0.500 or higher; or 4.9: 0.500 or higher. More specifically, the ratio is between 2.5: 0.500 and 10: 0.500; between 4.5: 0.500 and 10: 0.500; or between 4.9: 0.500 and 10: 0.500.
  • the ratio is between 2.5: 0.500 and 5.5: 0.500; between 4.5: 0.500 and 5.5: 0.500; or between 4.9: 0.500 and 5.5: 0.500. More specifically, the ratio is between 2.5: 0.500 and 5, 1: 0.500; between 4.5: 0.500 and 5, 1: 0.500; or between 4.9: 0.500 and 5, 1: 0.500.
  • Also object of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the combination of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle is understood to be a vehicle that is physiologically tolerated when used appropriately for a treatment, applied or used, particularly in humans and / or mammals, that is to say a vehicle that does not exhibit toxicity, incompatibility, irritation problems. , allergic response or similar, and that does not show incompatibilities with the ingredients of the combination of the invention.
  • the pharmaceutical composition is a dermatological composition
  • the pharmaceutically acceptable carrier is a carrier. dermatologically acceptable.
  • Dermatological composition is understood as a pharmaceutical composition suitable for treating and / or preventing skin conditions
  • dermatologically acceptable vehicle is understood as a vehicle suitable for application on the skin that does not present problems of toxicity, incompatibility, irritation, allergic response or similar on the skin.
  • compositions of the invention comprise:
  • the weight of the combination of the invention with respect to the total weight of the composition is between 5 and 20%, in particular between 7 and 15%, in particular between 10 and 1 1%, and even more particularly between 10.5 and 10.6%.
  • the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the cromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof), is between 0.01%, 0.1%, 1% and 30% of the total weight of the composition. In another embodiment it is between 0.01%, 0.1%, 1% and 20%. In another embodiment it is between 0.01%, 0.1%, 1% and 10%.
  • the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably chromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably disodium cromoglycate (or a solvate thereof), it is 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5% or higher with respect to the total weight of the composition.
  • the weight is between 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5%, and 10% with respect to the total weight of the composition.
  • the weight is between 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5%, and 8%.
  • the weight is between 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5%, and 7%.
  • the weight is between 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5%, and 6%. In another more particular embodiment, the weight is between 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5%, and 5.5%. %. In another more particular embodiment, the weight is between 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5%, and 5.1%. In another more particular embodiment, the weight is between 2.5%, 3%, 3.5%, 4% or 4.5%, and 5%. In an even more particular embodiment, the weight is between 4.5% and 5.5%. In an even more particular embodiment, the weight is between 4.9% and 5.1%.
  • the weight of Croton lechieri resin plus the weight of panthenol, preferably D-panthenol is weight B.
  • weight B is 0.2-12% of the total weight. of the composition, preferably 1-9%, more preferably 1-3%, even more preferably 1.5-2.5%, even more preferably 2.0-2.1%.
  • the weight ratio between Croton lechieri resin and panthenol, preferably D-panthenol is between 1: 500 and 1: 2, expressed in weight: weight, preferably between 1: 200 and 1: 10, especially between 1: 100 and 1: 20, with particular preference between 1: 50 and 1: 30, and in particular between 1: 50 and 1: 40, more particularly between 1: 45 and 1: 44.
  • the weight of the aloe vera gel preferably of the 10: 1 concentrated aloe vera gel, ranges between 2% and 4%, preferably between 2.5% and 3.5%, especially between 2.9% and 3.1% with respect to the total weight of the composition, or is 3.0%.
  • the weight of Rosehip oil ranges from 0.01% to 1%, preferably between 0.1% and 1%, especially between 0.3% and 0.8%, and in particular between 0.4% and 0.6%, more particularly between 0.45% and 5.5%, especially particularly between 0.49% and 0.51% with respect to the total weight of the composition, or is 0.50%.
  • the ingredients of the combination of the invention are dissolved, emulsified, dispersed or suspended in the pharmaceutically acceptable carrier.
  • Said vehicle is selected from water, a water miscible non-aqueous vehicle, for example ethanol, isopropanol, and a water non-water miscible vehicle, for example paraffin oil.
  • the compositions of the invention include water as a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions of the invention further comprise at least one additional dermatological active ingredient or cosmetic.
  • the total weight of additional dermatological and cosmetic active ingredients is between 5 and 40% with respect to the total weight of the composition.
  • composition of the invention comprises:
  • the weights of the combination of the invention are as defined above.
  • the weight of the additional dermatological and cosmetic active ingredients is between 10% and 35%, in particular between 15% and 30%, especially between 20% and 25% with respect to total weight of the composition.
  • the additional dermatological active ingredient is a spheroid, more preferably a corticosteroid.
  • the corticosteroid is selected from prednisolone, hydrocortisone butyrate, dexamethasone valerate, betamethasona dipropionate, clobetasol propionate and clobetasone butyrate.
  • said additional dermatological active ingredient is an antihistamine.
  • the antihistamine is selected from diphenhydramine hydrochloride, mequitazine, promethazine hydrochloride and chlorpheniramine maleate.
  • said additional dermatological active ingredient is an antiallergen.
  • the antiallergen is selected from tranilast, ketotifen fumarate, oxatomide, azelastine hydrochloride.
  • said additional dermatological active ingredient is an antibacterial agent, preferably an antibacterial agent useful for treating acne.
  • the antibacterial agent is clindomycin phosphate or tetracycline.
  • said cosmetic ingredient is selected from at least: a humectant, emulsifying agent, emollient, a silicone, a chelator, preservative and a pH regulator.
  • Moisturizers are substances that moisturize and soften the skin.
  • the humectants in the context of the present invention, can be selected from others, of glycerin, propylene glycol, glycols, polyethylene glycols and mixtures thereof.
  • the humectant content is between 5 and 10% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Emulsifying agents favor the formation of intimate mixtures of non-miscible liquids by alteration of the interfacial tension.
  • Emulsifying agents in the context of the present invention, can be selected, among others, from polysorbates, sorbitan esters, fatty alcohols, ethoxylated fatty alcohols, fatty acids and mixtures thereof such as alba wax.
  • the content of emulsifying agents is between 5 and 10% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Emollients help optimize the organoleptic and dermatological properties of the composition.
  • the emollients in the context of the present invention, may be selected, among others, from alkanes and esters, such as glycerides, propylene glycol esters, alkyl esters, ethers, glycols, and mixtures thereof.
  • the total amount of emollients is between 8 and 12% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Silicones are also used in the formulations of the present invention, which although they could be identified as a type of emollient, emollients are presented separately in the context of the present invention. Silicones, in the context of the present invention, can be selected, among others, from poly (dialkylsiloxanes), poly (diarylsiloxanes), and poly (alkylarylsiloxanes), such as dimethicone, hexamethylcyclotrisiloxane, phenyldimethicone, cyclomethicone, hexamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane or poly (methylphenylsiloxane).
  • the total amount of silicones is between 1 and 3% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Chelating agents complex and neutralize metal ions that can affect the stability and / or appearance of the composition.
  • Chelating agents can be monodentate and multidentate.
  • Chelating agents in the context of the present invention, can be selected, among others, from ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), nitrilotriacetic acid (NTA), hydroxyethyl-ethylene-diamine-triacetic acid (HEEDTA), diethylene-triamine-pentaacetic acid (DTPA), dietanol glycine (DEG), ethanoldiglycine (EDG), citric acid, phosphoric acid and tartaric acid, or salts thereof, and mixtures thereof.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • NTA nitrilotriacetic acid
  • HEEDTA hydroxyethyl-ethylene-diamine-triacetic acid
  • DTPA diethylene-triamine-pentaacetic acid
  • DEG dietanol
  • the total amount of chelating agents is between 0.01 and 1% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Preservatives stop or minimize the deterioration of the components of the formulation caused by the presence of different types of microorganisms.
  • the preservatives in the context of the present invention, may be selected, among others, from phenoxyethanol, tropolone, chlorophenesin, ethylhexylglycerin, isothiazolidone, diazolidinylurea, imidazolidinylurea and parabens, and mixtures thereof.
  • the total amount of preservatives is between 0.5 and 1.5% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • the pH regulators establish and / or maintain the pH of the composition at the desired value.
  • the pH regulators in the context of the present invention, can be selected, among others, from citric acid, acetic acid, phosphoric acid, propionic acid, lactic acid, carbonic acid, ammonia / ammonia, sodium hydroxide, and mixtures of the same.
  • the total amount of pH regulators is between 0.01 and 1% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • compositions of the present invention contain water and a lipophilic phase and are generally in the form of emulsions or dispersions, for example of the oil-in-water type (07W), water in oil (W / O), multiple emulsions (W / O / W) or emulsions of the PIT type, as described in Spanish patent ES 2169908 T3, or as microemulsions. They can also be presented as a suspension. Preferably, they are in the form of an emulsion. Even more preferably, they are in the form of an emulsion of the oil-in-water type (07W).
  • compositions of the present invention are presented in various pharmaceutical forms, preferably dermatological, even more preferably dermatological forms of topical application, even more preferably dermatological forms of topical application to the skin.
  • the compositions are presented in the form of cream, ointment, ointment, balm, lotion, milk, gel, foam, gelatin, etc.
  • compositions When the compositions are prepared to be of low viscosity, they can also be applied by spraying, i.e. in these cases the compositions can presented in a sprayable form, for example as a spray or aerosol. In a preferred embodiment, the compositions are a spray emulsion.
  • compositions can also be incorporated into sponges, tapes, patches, dressings or bandages.
  • the compositions are presented as a patch, preferably a transdermal patch.
  • compositions of the invention are in the form of cream, lotion, milk or spray emulsion. Even more preferably, they are in the form of cream, lotion or milk. Even more preferably, they are in cream form.
  • compositions of the invention can be prepared following conventional procedures in the cosmetic / pharmaceutical industry for the preparation of lotions, milks, creams, and sprayable emulsions. Emulsion preparation is described for example in the Remington manual: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472].
  • a process for preparing a composition of the invention can be, for example, the following.
  • hydrophilic components such as water, glycerin or panthenol are weighed and melted at a temperature between 70 ° C and 85 ° C, preferably between 75 ° C and 80 ° C.
  • the lipophilic components and the emulsifiers are weighed and heated at a temperature between 70 ° C and 85 ° C, preferably between 75 ° C and 80 ° C.
  • an emulsion is prepared from the lipophilic mass and hydrophilic components with appropriate agitation.
  • the emulsion obtained is cooled to a temperature between 35 ° C and 45 ° C, preferably 40 ° C (+/- 2 ° C).
  • water is heated to a temperature between 35 ° C and 45 ° C, preferably 40 ° C (+/- 2 ° C), and then the compound of formula ( I), preferably the chromoglycic acid or a salt thereof, even more preferably the disodium cromoglycate, until its complete dissolution is achieved, all maintaining the temperature between 35 ° C and 45 ° C, preferably 40 ° C (+/- 2 ° C).
  • the solution of the compound of formula (I) is added to the emulsion that has been prepared in parallel. The mixture is homogenized and the temperature is maintained between 35 ° C and 45 ° C, preferably 40 ° C (+/- 2 ° C).
  • Crotón lechler ⁇ resin is added to the homogenized mixture.
  • the cooled mixture is added, one by one, and preferably in the following order: i) Crotón lechler ⁇ resin; ii) aloe vera gel; iii) Rosehip oil.
  • any other component that can be sensitive to high temperatures is also added.
  • the mixture obtained is homogenized to obtain the composition of the invention. During this phase of addition and homogenization a temperature between 35 ° C and 45 ° C, preferably 40 ° C (+/- 2 ° C), is also maintained.
  • viscosity and pH are desired. If not, the viscosity can be modified by common techniques in the field of the invention. On the other hand, if necessary, the pH of the composition is also adjusted by common techniques in the field of the invention, for example by the addition of citric acid, hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • composition is ready for packaging.
  • compositions comprising a combination according to the present invention are useful as a pharmaceutical composition, preferably dermatological, for treating or preventing dermatitis.
  • the combinations of the invention are capable of regulating different molecular markers associated with dermatitis. Specifically, it has been observed that the combinations of the invention induce the synthesis of neuroprotective docosanoids Neuroprotectin D1 and its isomers; reduce the production of pruritus markers PAR2 (receptor activated by protease 2) and TRPV1 and 4 (transient vaniloid potential receptor 1 and 4); and reduce the production of COX-2 (cyclooxygenase-2) and TNF-alpha (tumor necrosis factor alpha) inflammation markers.
  • PAR2 receptor activated by protease 2
  • TRPV1 and 4 transient vaniloid potential receptor 1 and 4
  • COX-2 cyclooxygenase-2
  • TNF-alpha tumor necrosis factor alpha
  • these biomolecular effects are observed or are particularly pronounced when the weight ratio between the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the cromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof); and the weight B is preferably 2.5: 2,045 or more, more preferably 4,5: 2,045 or more; or when the weight of the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably of the cromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably of the disodium cromoglycate (or a solvate thereof), is preferably of 2.5% or more with respect to the total weight of the composition, preferably 4.5% or more.
  • the present invention is directed to the combinations of the present invention for use in the treatment or prevention of dermatitis through the modulation of PAR2, more specifically through the reduction of the expression / PAR2 levels.
  • the correlation between the PAR2 marker and dermatitis is widely documented in the state of the art, for example in Zhu et al., Int Immunopharmacol, 2015, 28: 507-512; in Zhu et al., Int Immunopharmacol 2009, 9: 1332-1336; or in Carvalho et al., Exp Dermatol, 2010, 19: 117-122.
  • the combinations of the present invention are useful in the treatment or prevention of itching and / or inflammation associated with dermatitis, and in a more particular embodiment, the combinations of the present invention are useful in the treatment or prevention of itching and / or inflammation associated with dermatitis through the modulation of, more specifically reduction of expression / levels of, PAR2.
  • the present invention is directed to the combinations of the present invention for use in the treatment or prevention of dermatitis through the modulation of TRPV4, more specifically through the reduction of expression / TRPV4 levels.
  • the correlation between the TRPV4 marker and dermatitis is widely documented in the state of the art, for example in White et ai, Physiol Rev, 2016, 96: 911-973; or in Poole et ai, J Biol Chem, 2013, 22, 288: 5790-5802.
  • the combinations of the present invention are useful in the treatment or prevention of itching and / or inflammation associated with dermatitis through the modulation of, more specifically reduction of the expression / levels of, TRPV4.
  • the combinations of the present invention are useful in the treatment or prevention of itching and / or inflammation associated with dermatitis a through the modulation of, more specifically reduction of the expression / levels of, PAR2 and TRPV4.
  • the present invention is directed to the combinations of the present invention for use in the treatment or prevention of dermatitis through the modulation of TNF-alpha, more specifically through the reduction of expression / TNF-alpha levels.
  • the correlation between the TNF-alpha marker and dermatitis is widely documented in the state of the art, for example in Dinarello, Chest, 2000, Aug 118 (2): 503-8; or in Danso et al. J Invest Dermatol, 2014, Jul 134 (7): 1941-50.
  • the combinations of the present invention are useful in the treatment or prevention of inflammation associated with dermatitis through the modulation of, more specifically reduction of the expression / levels of, TNF-alpha.
  • the itching or inflammation associated with dermatitis are respectively itching or inflammation in subjects suffering from dermatitis (treatment), or respectively itching or inflammation that the subjects would suffer with the onset of dermatitis (prevention).
  • the ingredients of the combination act unexpectedly synergistically.
  • the compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably chromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably disodium cromoglycate (or a solvate thereof), It acts synergistically with the other constituents of the combination, in particular with Crotón lechler ⁇ resin and panthenol.
  • the combinations of the invention, or the compositions of the invention are synergistic combinations, or compositions.
  • the invention relates to a compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably chromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably disodium cromoglycate (or a solvate thereof), for use in the treatment of dermatitis, which comprises administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I), or of the salt or solvate thereof, in combination, preferably synergistic combination, with a therapeutically effective amount of Croton resin. lechler ⁇ and panthenol.
  • the invention relates to a compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably chromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably disodium cromoglycate (or a solvate thereof), for use in the treatment of dermatitis, which comprises administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I), or of the salt or solvate thereof, in combination, preferably synergistic combination, with a therapeutically effective amount of Croton resin. lechler ⁇ and panthenol, and additionally with a therapeutically effective amount of aloe vera gel and / or rosehip oil.
  • compositions of the invention are applied topically, preferably on the skin.
  • Topical application can be in affected areas or in unaffected areas (prophylaxis).
  • dermatitis generally encompasses any inflammatory skin reaction.
  • dermatitis refers to or is related to atopic dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, herpetiform dermatitis, stasis dermatitis, neurodermatitis, traumatic dermatitis, perioral dermatitis, exfoliative dermatitis, caloric dermatitis (congelationis or ambustionis), X-ray dermatitis, eczema, psoriasis, dermatitis derived from vasculitis, Behcet syndrome, pemphigus, urticaria, urticaria pigmentosa, pyoderma gangrenosum, ulcers, burns, bites / insect bites, herpetic infections, multiple sclerosis (systemic scleroderma), morph ( circumscribed or localized scleroderma) or dermal nodular fibrosis.
  • systemic scleroderma systemic scleroderma
  • morph circumscribed or
  • dermatitis refers to atopic dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, herpetiform dermatitis, stasis dermatitis, neurodermatitis, traumatic dermatitis, eczema or psoriasis.
  • dermatitis refers to atopic dermatitis or contact dermatitis. Even more preferably, dermatitis is atopic dermatitis. In one embodiment, dermatitis is chronic. In another embodiment the dermatitis is acute.
  • the treatment of dermatitis is contemplated in both humans and animals (veterinary use).
  • the subject affected with dermatitis is an animal, for example a cat, dog or horse.
  • the subject affected with dermatitis is a human.
  • the amounts of the combinations or compositions of the invention that are used for the treatment or prophylaxis of dermatitis, or to prepare a medicament for the treatment or prophylaxis of dermatitis are amounts therapeutically effective.
  • Therapeutically effective amount is understood as that amount that results in an improvement or prevention detectable in the physiology of the patient, that is to say in the dermatitic state of the patient, to which the combination or composition of the invention is administered or administered.
  • the amounts to be administered of the combinations of the invention, or compositions comprising a combination according to the present invention will vary depending on different factors.
  • the dose will vary depending on the specific dermatitis that you want to be treated, in particular it will vary depending on the severity or extent of the affected area.
  • the health expert knows how to consider the different factors involved and determine the specific dose suitable for a particular patient.
  • compositions comprising a combination according to the present invention are arranged in containers, for example packages, which administer a predetermined amount of composition by pulsation.
  • the container administers between 1.0 and 0.1 ml_, more specifically between 0.7 and 0.2 ml_, even more specifically between 0.45 and 0.55 ml_ per pulse.
  • the contained composition is in cream form.
  • the administration regime of the combinations of the invention, or the compositions comprising a combination according to the present invention will also vary depending on the mentioned different factors.
  • the health expert knows how to determine a suitable administration regimen for a specific patient.
  • the combinations of the invention, or compositions comprising a combination according to the present invention are administered for the time necessary for dermatitis to disappear or it is no longer detectable
  • they are administered for one or two months.
  • they are administered for one, two or three weeks.
  • they are administered for 1-6 days, preferably for 6-4 days, more preferably for 5 days.
  • the combinations of the invention, or compositions comprising a combination according to the present invention are administered once, twice or three times per day; once, twice or three times every two days; or once, twice or three times a week. Preferably, they are administered twice a day.
  • they are administered twice a day during any of the aforementioned periods, preferably for one or two months.
  • they are administered three times per day for 1-6 days, preferably for five days.
  • the administration regimen does not have to be the same throughout the entire treatment, it being understood that different administration frequencies can occur, for example initially a more frequent administration and subsequently a less frequent administration.
  • the constituents of the combination of the invention a) compound of formula (I) (or a salt or solvate thereof), preferably chromoglycic acid (or a salt or solvate thereof), preferably disodium cromoglycate ( or a solvate thereof);
  • aloe vera gel d) aloe vera gel; and / or rosehip oil.
  • compositions can be provided in the same pharmaceutical composition, as described above, or in separate compositions for administration at the same time or different times. If the mentioned constituents are administered at different times, they should be administered sufficiently close in time, for example they should be administered on the same day, or within two days, to ensure that therapeutic efficacy is maintained, and above all, the synergistic response . When the constituents are administered in separate compositions, these compositions are prepared and are of the type as already described above.
  • the combinations of the invention, or compositions comprising a combination according to the present invention can be used cosmetically to treat dermatitis or reduce the effects of dermatitis, for example as regenerators or skin moisturizers or antioxidants.
  • the cosmetic use is performed once the inflammation has been overcome (inflammation is no longer suffered) but the effects of it continue (for example wounds).
  • Cosmetic use comprises applying a cosmetically effective amount of the composition or combination of the invention to the skin. It is understood that in the context of the invention these cosmetic uses are contemplated in both humans and animals.
  • the subject is an animal, for example a cat, dog or horse.
  • the subject is a human.
  • Example 1 Preparation of composition 5% disodium cromoglycate (5% DSCG).
  • the percentages indicated correspond to the percentage by weight of each ingredient in the final composition obtained.
  • Steareth-2 (3.5%), stearyl alcohol (3.5%), Steareth-21 (3%), cetearyl ethylhexanoate (5.7%), paraffin oil (3) are added %), alba wax (0.5%), dimethicone (0.8%), phenoxyethanol (0.67%), stearoxidimeticone (0.5%), cocoglycerides (0.5%), isopropyl myristate (0, 3%), stearic acid (0.2%), ethylhexylglycerin (0.075%) and the whole is mixed and heated at 75 ° C-80 ° C. Next, an emulsion is prepared from the lipophilic mass and hydrophilic components with appropriate agitation. Finally, the emulsion obtained is cooled to 40 ° C (+/- 2 ° C).
  • Croton lechieri resin 0.045%
  • propanediol 1.8%
  • aloe vera gel 10: 1 concentrate
  • Rosehip oil 0.5%)
  • imidazolidinyl urea 0.25%
  • the obtained mixture is homogenized to obtain the composition of the invention.
  • the temperature of 40 ° C (+/- 2 ° C) is also maintained.
  • the pH was adjusted by adding NaOH (0.5%).
  • Example 2 In vivo study of dermatitis treatment
  • mice The following formulations were tested in a model of dermatitis in mice:
  • DC dermatitis control (sensitized mice that are not treated);
  • D dermatitis (sensitized mice receiving treatment).
  • the 5% DSCG formulation is the composition prepared according to Example 1.
  • the 2% DSCG formulation is a composition prepared following the preparation procedure of Example 1 but in which an amount of disodium cromoglycate which represents only 2% by weight with respect to the total weight of the composition was added.
  • the Non-DSCG formulation is a comparative composition prepared following the preparation procedure of Example 1 but in which the step of adding disodium cromoglycate was omitted, such that the composition does not comprise disodium cromoglycate.
  • the 2% DSCG formulation (not CL / P) is a composition prepared following the preparation procedure of Example 1 but in which the step of adding Croton lechler ⁇ resin and panthenol was omitted, and in which an amount was added of disodium cromoglycate representing only 2% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • DNFB 2,4-Dinotrofluorobenzene
  • mice served as controls: a first "C” group that was neither sensitized nor treated with a formulation; and a second "CD” group, which served as a dermatitis control, which was sensitized but not treated with a formulation.
  • the formulations tested (5% DSCG, 2% DSCG, No DSCG, 2% DSCG (not CL / P)) were applied to the ears of a respective group of mice for 7 days, and the ears were collected.
  • mice All groups of mice consisted of 6 mice (12 ears).
  • DNFB 2,4-Dinotrofluorobenzene
  • mice served as controls: a first "C” group that was neither sensitized nor treated with a formulation; and a second "CD” group, which served as a dermatitis control, which was sensitized but not treated with a formulation.
  • the formulations tested (5% DSCG, 2% DSCG) were administered, respectively, to two groups of mice for 9 days, and the ears were collected.
  • mice All groups of mice consisted of 4 mice (8 ears). Results
  • Example 4 In vivo study III of dermatitis treatment
  • Example 2 A protocol similar to that of Example 2 was followed, in which the sensitization phase lasted 7 days (first week), and the compositions were applied during the second week. Again, similar results were observed, especially as regards the synergistic activity of the 5% DSCG composition on dermatitis. The results observed for the different compositions tested are shown numerically below:
  • the theoretical additive activity for the 5% DSCG formulation was a reduction of 17 mm (7 mm attributable to Croton lechler ⁇ resin and panthenol, and 10 mm attributable to DSCG [2.5 x 4 mm]). However, it was unexpectedly observed that the reduction was greater, specifically 20 mm, which demonstrates the synergistic effect that occurs when using the combinations of the present invention.
  • Example 5 In vivo study of dermatitis prevention
  • Example 2 The test of Example 2 was followed with modifications. Specifically, the formulations were applied in parallel to the application of 2,4-dinotrofluorobenzene (DNFB). It was observed that the 5% DSCG and 2% DSCG formulations managed to prevent thickening of the ear compared to the dermatitis control group. Furthermore, again, it was observed that the action of the 5% DSCG formulation acts synergistically. It was observed that the 5% DSCG formulation has a great capacity to prevent pruritus and inflammation.
  • DNFB 2,4-dinotrofluorobenzene
  • Example 6 Study of levels of PAR2, TRPV4 and TNF-alpha
  • Ear tissue obtained after the test of Example 4 was triturated and homogenized (glass on glass) at 4 ° C using RIPA buffer (Thermo-Fisher Scientific) formed by a mixture of protease and phosphatase inhibitor (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). The samples were sonicated and centrifuged for 10 minutes at 14,000 g. Protein concentration was determined with a Bradford assay (Bio-Rad, Hercules, CA). The supernatant was used for a polyacrylamide gel electrophoresis with sodium dodecyl sulfate (SDS-PAGE) and the pellet was stored at -20 ° C.
  • RIPA buffer Thermo-Fisher Scientific
  • Equal amounts of boiled protein (20 ⁇ g per lane) were diluted with SDS buffer, loaded into pre-molded BioRad Criterion gels (4-12%) for SDS-PAGE (BioRad, Hercules, CA) and electrophoresed at 125 V 1.5 hours on ice. Proteins were studied in polyvinylidene difluoride membranes (PVDF) using the BioRad Criterion TransBlot system. The transfer was carried out in a turbo transfer system (BioRad) following the manufacturer's instructions. Gel retention was assessed by Coomassie blue staining (Pierce, Rockford, IL). Non-specific binding was blocked for 1 hour at room temperature with SuperBIock blocking solution (Thermo-Fisher Scientific).
  • the membranes were incubated overnight at 4 ° C with primary antibodies against PAR2, TRPV4 and TNF- ⁇ in TTBS.
  • the bound primary antibody was detected by secondary antibody linked to HRP at 55, 98 and 17 kDa, respectively.
  • Protein bands were visualized with a Fujifilm LAS-3000 digital scanner following the manufacturer's instructions and quantified using ImageQuant TL software (GE Healthcare).
  • the membranes were separated for 30 minutes, retested with GAPDH (38 kDa, mouse monoclonal IgG) as load control (EMD Millipore) and detected with mouse anti-lgG HRP (Santa Cruz).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención está dirigida a una combinación que comprende ácido cromoglícico o derivados del mismo, y a composiciones dermatológicas que comprenden dicha combinación. La invención también se relaciona con el uso de dicha combinación o composición para tratar la dermatitis.

Description

COMPOSICIONES DE ÁCIDO CROMOGLÍCICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA
DERMATITIS
DESCRIPCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso dermatológico de nuevas composiciones que comprenden ácido cromoglícico o derivados del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La dermatitis es una reacción inflamatoria aguda o crónica de la piel que puede revestir diferentes grados de gravedad. Se trata de una enfermedad en la que intervienen tanto factores constitucionales, por ejemplo una mayor sensibilidad inmunitaria y alteraciones genéticas, como multitud de factores de exposición que inducen, o ayudan a mantener y exacerbar los síntomas.
En términos generales, al principio de una dermatitis se aprecia un eritema edematoso, seguido por lesiones eritematosas que presentan pápulas y pápulas serosas, a lo que le sigue la formación de vesículas, pústulas, erosiones, costras y descamaciones. Cuando la dermatitis es aguda, estos estados pueden revertir con el tiempo de manera natural. Sin embargo, todo este proceso suele ser recurrente. Cuando la dermatitis se vuelve crónica, se observa adicionalmente engrasamiento de la piel, liquenificación y pigmentaciones, a menudo asociadas a picor.
La dermatitis suele dividirse en diferentes tipos, entre los cuales se encuentran la dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, los eccemas, la psoriasis, y otros.
Los tratamientos actuales más comunes para la dermatitis implican identificar y evitar factores que puedan inducir o exacerbar la inflamación, así como un buen cuidado de la piel, casi siempre en combinación con el uso fármacos adecuados para tratar los síntomas de la enfermedad. Entre dichos fármacos son comúnmente empleadas las formulaciones esteroideas. Sin embargo, pese a su demostrada eficacia clínica, las formulaciones basadas en esteroides, como por ejemplo las preparaciones tópicas de corticosteroides, provocan numerosos efectos secundarios tales como el adelgazamiento excesivo de la piel, atrofia, la llamada "cara de luna llena" producida por la deposición de grasa en la cara, enrojecimiento cutáneo, hirsutismo y estrías, entre otros. Además, cuando el paciente se expone a un empleo a largo plazo de esteroides, el cuerpo suele desarrollar resistencia a los mismos e incluso se dan casos en los cuales los síntomas de la dermatitis rebrotan de manera más agresiva.
En la actualidad se emplean y conocen diferentes tipos de terapias no-esteroideas contra la dermatitis. En particular, en el estado de la técnica se sugiere el empleo del ácido cromoglícico o derivados del mismo.
El ácido cromoglícico es un estabilizador de mastocitos y se comercializa comúnmente en su forma de sal sódica (cromoglicato de sodio). Los usos más frecuentes de este fármaco son en el tratamiento del asma y de la conjuntivitis.
El documento WO 99/60997 A1 describe formulaciones de cromoglicato de sodio que incluyen un surfactante anfótero y un alcohol cetílico alcoxilado como ingredientes esenciales para el tratamiento de la dermatitis atópica.
El documento EP 0084190 A2 describe una composición que comprende ácido cromoglícico, o sales del mismo, así como un material macromolecular hidrofílico. La composición es útil en el tratamiento de heridas y lesiones de la piel que generan secreciones, tales como las que se forman con la dermatitis.
El documento EP 1040826 A1 divulga ésteres del ácido cromoglícico que son útiles en el tratamiento de dermatitis en las cuales tiene lugar un proceso alérgico.
Pese a la existencia de las diferentes formulaciones basadas en ácido cromoglícico que se sugieren en el estado de la técnica para tratar la dermatitis, existe una necesidad continua de desarrollar nuevas composiciones dermatológicas alternativas que enriquezcan el arsenal de tratamientos disponibles.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han descubierto ahora una combinación de ingredientes que comprende ácido cromoglícico o un derivado del mismo, y que es apropiada para tratar la dermatitis. Se ha descubierto además que los ingredientes de la combinación actúan inesperadamente de manera sinérgica, ofreciendo así un tratamiento particularmente eficaz y/o seguro contra la dermatitis.
Por tanto, en un primer aspecto la invención está dirigida a una combinación que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000005_0001
(I)
en donde
cada F , independientemente, se selecciona de H, o junto con el grupo -O- C(O)- al cual está unido forma un grupo éster o anhídrido carboxílico; y
R2 se selecciona de H, o junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forma un grupo éter, éster, carbamato o carbonato; o una sal o solvato del mismo;
b) resina de Crotón lechleri; y
c) pantenol.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la combinación del primer aspecto inventivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a la combinación del primer aspecto de la invención, o a la composición del segundo aspecto de la invención, para su uso como medicamento, en particular para su uso en el tratamiento o profilaxis de la dermatitis.
Forma parte también del objeto de la invención el uso de la combinación del primer aspecto de la invención, o de la composición del segundo aspecto de la invención, para preparar un medicamento, en particular un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la dermatitis.
Es igualmente objeto de la presente invención un método de tratamiento de la dermatitis que comprende: a) proporcionar un sujeto que requiere de tratamiento o profilaxis de la dermatitis; y b) administrar a dicho sujeto la combinación del primer aspecto de la invención, o la composición del segundo aspecto de la invención. Es igualmente objeto de la presente invención el uso cosmético (no terapéutico) de la combinación del primer aspecto de la invención, o de la composición del segundo aspecto de la invención, en el tratamiento de la piel para aliviar los efectos derivados de la dermatitis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Se muestran los cambios en espesor de oreja durante la fase de sensibilización y durante la posterior fase de tratamiento del ensayo descrito en el Ejemplo 2. Cada entrada se corresponde con un grupo de ratones y representa la media del espesor de oreja contabilizada a partir del espesor de oreja de todas las orejas colectadas en dicho grupo.
Figura 2. Se muestran los cambios en espesor de oreja durante la fase de sensibilización y durante la posterior fase de tratamiento del ensayo descrito en el Ejemplo 3. Cada entrada se corresponde con un grupo de ratones y representa la media del espesor de oreja contabilizada a partir del espesor de oreja de todas las orejas colectadas en dicho grupo.
Figura 3. Se muestran los cambios en niveles de PAR2 en tejido de oreja de ratón tras el tratamiento con las composiciones de la presente invención.
Figura 4. Se muestran los cambios en niveles de TRVP4 en tejido de oreja de ratón tras el tratamiento con las composiciones de la presente invención.
Figura 5. Se muestran los cambios en niveles de TNF-alfa en tejido de oreja de ratón tras el tratamiento con las composiciones de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es una combinación que comprende:
a) Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
(l)
en donde
cada RL independiente o simultáneamente, se selecciona de H, o junto con el grupo -O-C(O)- al cual está unido forma un grupo éster o anhídrido carboxílico; y
R2 se selecciona de H, o junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forma un grupo éter, éster, carbamato o carbonato;
o una sal o solvato del mismo;
b) resina de Crotón lechleri; y
c) pantenol.
Compuesto de fórmula (I)
El compuesto de fórmula (I) comprendido en la combinación de la presente invención es el ácido cromoglícico o un derivado del mismo. El ácido cromoglícico (nombre IUPAC: Ácido 5,5'-(2-hidroxipropano-1 ,3-diil)bis(oxi)bis(4-oxo-4/-/-cromona-2- Carboxílico) es un estabilizador de mastocitos conocido típicamente por su utilidad en el tratamiento del asma y de la conjuntivitis. La fórmula del compuesto es la siguiente:
Figure imgf000007_0001
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse por procedimientos de síntesis química descritos en el estado de la técnica o variaciones de los mismos que entran dentro del conocimiento común del experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse tal y como se describe en la solicitud de patente EP 1040826 A1.
En una realización, independiente o simultáneamente, se selecciona de H, o junto con el grupo -O-C(O)- al cual está unido forma un grupo éster; y R2 se selecciona de H, o junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forma un grupo éter o éster. En una realización, en cualquiera de las anteriores realizaciones en el compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato del mismo, los mencionados grupos éter, éster, anhídrido carboxílico, carbamato y carbonato son tal y como se define más abajo.
En una realización particular, es H o X, en donde X representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente representa un grupo alquilo CM2 de cadena lineal o ramificada, más preferiblemente representa un grupo alquilo Ci_6 de cadena lineal o ramificada. En una realización preferida, X es metilo; etilo; propilo o isopropilo; o butilo lineal o ramificado (por ejemplo butilo ramificado es tere-butilo). En una realización particularmente preferida, X es metilo o etilo, preferiblemente etilo. En otra realización Ri es H o un grupo
Figure imgf000008_0001
, en donde Y es H o X tal y como se definió anteriormente. Preferiblemente
Y es X tal y como se definió anteriormente. Preferiblemente Y es metilo.
En una realización R2 es H o X, en donde X representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente representa un grupo alquilo CM2 de cadena lineal o ramificada, más preferiblemente representa un grupo alquilo Ci_6 de cadena lineal o ramificada. En una realización preferida, X es metilo; etilo; propilo o isopropilo; o butilo lineal o ramificado (por ejemplo butilo ramificado es tere-butilo). En una realización particularmente preferida, X es metilo o etilo, preferiblemente etilo.
En otra realización R2 es H o un grupo
Figure imgf000008_0002
, en donde Y es tal y como se definió anteriormente.
En otra realización R2 es H o un grupo
Figure imgf000008_0003
, en donde Y es tal y como se definió anteriormente.
En otra realización R2 es H o un grupo
Figure imgf000009_0001
, en donde cada Y, independiente o simultáneamente, es tal y como se definió anteriormente.
En otra realización R2 es H o un grupo
Figure imgf000009_0002
, en donde Y es tal y como se definió anteriormente.
En una realización concreta, R^ es H o X, preferiblemente es etilo, y R2 es
Figure imgf000009_0003
En otra realización concreta, es H o X, siendo X tal y como se definió anteriormente, y R2 es H.
En una realización aún más preferida, R^ y R2 son H, es decir el compuesto de fórmula (I) es el ácido cromoglícico.
En el contexto de la presente invención, la sal del compuesto de fórmula (I), preferiblemente del ácido cromoglícico, es una sal farmacéuticamente aceptable. Se entiende por sal farmacéuticamente aceptable cualquier sal que se tolera fisiológicamente cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mamíferos. Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal dermatológicamente aceptable, es decir, es una sal apta para aplicarse sobre la piel que no presenta problemas de toxicidad, incompatibilidad, irritación, respuesta alérgica o similar.
Preferiblemente, la sal es una sal en la cual el compuesto de fórmula (I) forma el anión, preferiblemente, y donde aplique, por desprotonación de al menos un grupo carboxílico y/o hidroxilo, y el contracatión es un metal alcalino o alcalinotérreo, o un catión amonio. Preferiblemente, el contracatión es un metal alcalino. Más preferiblemente, el contracatión es el sodio o el potasio. Aún más preferiblemente, el contracatión es el sodio. Preferiblemente, la sal es una sal del ácido cromoglícico en la cual uno o ambos de los grupos carboxílicos y/o el grupo hidroxilo secundario se encuentran en estado desprotonado, y el contracatión es un metal alcalino o alcalinotérreo, o un catión amonio. Preferiblemente, el contracatión es un metal alcalino. Más preferiblemente, el contracatión es el sodio o el potasio. Aún más preferiblemente, el contracatión es el sodio.
Más preferiblemente, la sal es una sal del ácido cromoglícico en la cual los grupos carboxílicos se encuentran en estado desprotonado, y el contracatión es un metal alcalino o alcalinotérreo, o un catión amonio. Preferiblemente, el contracatión es un metal alcalino. Más preferiblemente, el contracatión es el sodio o el potasio. Aún más preferiblemente, el contracatión es el sodio.
En una realización particularmente preferida, el compuesto de fórmula (I) es el cromoglicato de sodio, que puede ser monosódico o disódico, es decir la sal del ácido cromoglícico en la cual respectivamente uno o ambos grupos carboxílicos se encuentran en estado desprotonado, y el contracatión (de cada grupo carboxílico desprotonado) es el sodio. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es el cromoglicato disódico (DSCG, de sus siglas en inglés disodium cromogycate).
Las sales anteriormente mencionadas se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse según procedimientos ampliamente conocidos en el campo de la invención. Por ejemplo, las sales en las cuales el contracatión de los grupos carboxílicos es un metal alcalino o alcalinotérreo pueden prepararse reaccionando el ácido cromoglícico con hidróxidos o alcóxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos en un disolvente apropiado.
En el contexto de la presente invención, el solvato del compuesto de fórmula (I), preferiblemente del ácido cromoglícico, aún más preferiblemente del cromoglicato disódico, es cualquier forma en la que dicho compuesto está unido mediante un enlace no covalente a otra molécula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.
Resina de Crotón Lechlerí
Crotón lechlerí es el nombre científico del árbol denominado "sangre de drago", perteneciente a la familia de las Euphorbiaceae. De dicho árbol se extrae una resina cuyos componentes más activos son proantocianidinas y el alcaloide taspina. Otros componentes de la resina son lignanos, ácidos grasos poliinsaturados, pigmentos y flavonoides.
En el artículo de revisión de K. Jones, Review of Sangre de Drago (Crotón Lechleri) - A South American Tree Sap in the Treatment of Diarrhea, Inflammation, Insect Bites, Viral Infections, and Wounds: Traditional Uses to Clinical Research, J. Altern. Complem. Med., 2003, 9(6), 877-896, se describen las propiedades y aplicaciones tradicionales de la resina de C. lechleri.
La resina de C. lechleri se puede encontrar comercialmente, por ejemplo en forma de solución hidroglicólica (agua y propilenglicol), bajo la denominación Dragon's Blood, de la compañía Cobiosa, estando el contenido en resina comprendido entre el 1 % y el 5% en peso.
Por tanto, en una realización, la resina de C. lechleri comprendida en la combinación de la invención es una solución hidroglicólica, preferiblemente a partir de agua y propilenglicol. Preferiblemente, esta solución hidroglicólica comprende la resina en un contenido en peso de entre el 1 % y el 5%.
Pantenol
El pantenol es un compuesto que pertenece al grupo de la vitamina B y se transforma a ácido pantoténico (vitamina B5) en la piel, por ello también es denominado provitamina B5.
Dicho compuesto es bien conocido en la industria cosmética, ya que se viene empleando hace años como agente hidratante de la piel.
El pantenol es un compuesto químico que tiene un átomo de carbono quiral, existiendo por ello en dos formas enantioméricas, de las cuales solamente el D-pantenol (dexpantenol) es activo biológicamente. No obstante, ambos enantiomeros presentan actividad hidratante y en composiciones cosméticas se puede emplear tanto el D- pantenol como la mezcla racémica que incluye D-pantenol y L-pantenol.
En una realización preferida, en la combinación de la invención, el pantenol se selecciona entre D-pantenol y la mezcla racémica, y preferentemente se emplea D- pantenol.
Combinaciones
En una realización, la proporción entre la resina de Crotón lechleri y el pantenol se encuentra comprendida entre 1 :500 y 1 :2, expresada en peso:peso, preferentemente entre 1 :200 y 1 : 10, en especial entre 1 :100 y 1 :20, con especial preferencia entre 1 :50 y 1 :30, y en particular entre 1 :50 y 1 :40, más particularmente entre 1 :45 y 1 :44.
La combinación del peso de la resina de Crotón lechieri y el pantenol forma el peso B. En una realización preferida, la proporción en peso entre el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo); y el peso B es de 2,5:2,045 o superior (entendiéndose por superior que se incrementa el peso de compuesto de fórmula (I) o reduce el peso B), de 4,5:2,045 o superior; o de 4,9:2,045 o superior. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:2,045 y 10:2,045; de entre 4,5:2,045 y 10:2,045; o de entre 4,9:2,045 y 10:2,045. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:2,045 y 5,5:2,045; de entre 4,5:2,045 y 5,5:2,045; o de entre 4,9:2,045 y 5,5:2,045. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:2,045 y 5,1 :2,045; de entre 4,5:2,045 y 5,1 :2,045; o de entre 4,9:2,045 y 5, 1 :2,045.
En una realización preferida, la proporción en peso entre el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo); y el peso del pantenol es de 2,5:2,000 o superior (entendiéndose por superior que se incrementa el peso de compuesto de fórmula (I) o reduce el peso del pantenol); de 4,5:2,000 o superior; o de 4,9:2,000 o superior. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:2,000 y 10:2,000; de entre 4,5:2,000 y 10:2,000; o de entre 4,9:2,000 y 10:2,000. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:2,000 y 5,5:2,000; de entre 4,5:2,000 y 5,5:2,000; o de entre 4,9:2,000 y 5,5:2,000. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:2,000 y 5,1 :2,000; de entre 4,5:2,000 y 5, 1 :2,000; o de entre 4,9:2,000 y 5, 1 :2,000.
En una realización preferida, la proporción en peso entre el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo); y el peso de la resina de Crotón lechieri es de 2,5:0,045 o superior (entendiéndose por superior que se incrementa el peso de compuesto de fórmula (I) o reduce el peso de la resina de Crotón lechieri); de 4,5:0,045 o superior; o de 4,9:0,045 o superior. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:0,045 y 10:0,045; de entre 4,5:0,045 y 10:0,045; o de entre 4,9:0,045 y 10:0,045. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:0,045 y 5,5:0,045; de entre 4,5:0,045 y 5,5:0,045; o de entre 4,9:0,045 y 5,5:0,045. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:0,045 y 5, 1 :0,045; de entre 4,5:0,045 y 5, 1 :0,045; o de entre 4,9:0,045 y 5, 1 :0,045.
En una realización particular, la combinación de la invención consiste esencialmente en:
a) al menos un compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo);
b) resina de Crotón lechleri;
c) pantenol.
Según esta realización, la combinación no puede comprender ingredientes adicionales que sean ingredientes activos contra la dermatitis.
En una realización particular, la combinación de la invención consiste en:
a) al menos un compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo);
b) resina de Crotón lechleri;
c) pantenol.
Las combinaciones de la presente invención pueden comprender ingredientes adicionales.
En una realización particular, la combinación de la invención comprende gel de aloe vera. El gel de aloe vera se obtiene de la planta suculenta Aloe barbadensis de la familia Asphodelaceae. Las hojas de dicha planta están compuestas de tres capas: una protección coriácea exterior, una capa fibrosa debajo de esta y un corazón gelatinoso donde almacena sus reservas de agua y con el que se preparan productos dermatológicos y cosméticos. En el mercado se puede encontrar el gel de aloe vera extraído de la planta con un contenido en sólidos de aproximadamente el 0,5% en peso, y que se denomina gel 1 : 1. También se puede encontrar en forma de gel concentrado al que se le ha extraído una parte del agua. Por ejemplo, el gel concentrado 2: 1 tiene contenido en sólidos de aproximadamente el 1 % en peso; el gel concentrado 10:1 tiene un contenido en sólidos de aproximadamente el 5% en peso; el gel concentrado 40: 1 tiene un contenido en sólidos de aproximadamente el 20% en peso. También se encuentran productos atomizados 100:1 y 200: 1 , que permiten reconstituir el gel original al mezclar una parte del mismo y 99 partes de agua o 1 parte y 199 partes de agua respectivamente.
En el contexto de la invención preferentemente se emplea un gel de aloe vera concentrado 10: 1 , de manera que la combinación de 1 parte de dicho gel con 9 partes de agua conduce al gel original de la planta.
En otra realización particular, la combinación de la invención comprende aceite de Rosa mosqueta.
La Rosa mosqueta es una planta perteneciente a la familia Rosaceae, que engloba a tres especies: Rosa moschata, Rosa canina y Rosa rubiginosa. Es un arbusto de ramas delgadas, flexibles y muy espinosas, que puede sobrepasar los 2 metros de altura. En la actualidad se encuentra extendida por diversas zonas del planeta, en especial en regiones de clima templado. El aceite se extrae de las semillas que contienen sus frutos.
En una forma de realización, la presente invención se refiere a una combinación tal y como se definió anteriormente, que adicionalmente comprende:
d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
En una realización particular, la combinación de la invención consiste esencialmente en:
a) al menos un compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo);
b) resina de Crotón lechleri;
c) pantenol; y
d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
Según esta realización, la combinación no puede comprender ingredientes adicionales que sean ingredientes activos contra la dermatitis.
En una realización particular, la combinación de la invención consiste en:
a) al menos un compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo);
b) resina de Crotón lechleri;
c) pantenol; y d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
En una realización preferida, la proporción en peso entre el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo); y el peso del gel de aloe vera (preferiblemente del concentrado 10: 1) es de 2,5:3,000 o superior (entendiéndose por superior que se incrementa el peso de compuesto de fórmula (I) o reduce el peso del gel de aloe vera); de 4,5:3,000 o superior; o de 4,9:3,000 o superior. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:3,000 y 10:3,000; de entre 4,5:3,000 y 10:3,000; o de entre 4,9:3,000 y 10:3,000. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:3,000 y 5,5:3,000; de entre 4,5:3,000 y 5,5:3,000; o de entre 4,9:3,000 y 5,5:3,000. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:3,000 y 5,1 :3,000; de entre 4,5:3,000 y 5,1 :3,000; o de entre 4,9:3,000 y 5, 1 :3,000.
En una realización preferida, la proporción en peso entre el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo); y el peso del aceite de Rosa mosqueta es de 2,5:0,500 o superior (entendiéndose por superior que se incrementa el peso de compuesto de fórmula (I) o reduce el peso del aceite de Rosa mosqueta); de 4,5:0,500 o superior; o de 4,9:0,500 o superior. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:0,500 y 10:0,500; de entre 4,5:0,500 y 10:0,500; o de entre 4,9:0,500 y 10:0,500. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:0,500 y 5,5:0,500; de entre 4,5:0,500 y 5,5:0,500; o de entre 4,9:0,500 y 5,5:0,500. Más concretamente la proporción es de entre 2,5:0,500 y 5, 1 :0,500; de entre 4,5:0,500 y 5, 1 :0,500; o de entre 4,9:0,500 y 5, 1 :0,500.
Composiciones
También es objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende la combinación de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se entiende por vehículo farmacéuticamente aceptable un vehículo que se tolera fisiológicamente cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mamíferos, es decir un vehículo que no presenta problemas de toxicidad, incompatibilidad, irritación, respuesta alérgica o similar, y que no presenta incompatibilidades con los ingredientes de la combinación de le invención. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una composición dermatológica, y el vehículo farmacéuticamente aceptable es un vehículo dermatológicamente aceptable. Se entiende por composición dermatológica una composición farmacéutica apta para tratar y/o prevenir condiciones de la piel, y se entiende por vehículo dermatológicamente aceptable un vehículo apto para aplicarse sobre la piel que no presenta problemas de toxicidad, incompatibilidad, irritación, respuesta alérgica o similar en la piel.
En una realización preferida, las composiciones de la invención comprenden:
entre un 4,7% y un 27% en peso de la combinación de la invención; y entre un 95,3% y un 73% en peso del vehículo farmacéuticamente aceptable; ajustándose los porcentajes de los componentes de modo que el balance sea del 100%.
Preferiblemente, el peso de la combinación de la invención respecto del peso total de la composición es de entre el 5 y el 20%, en especial de entre el 7 y el 15%, en particular de entre el 10 y el 1 1 %, y aún más particularmente de entre el 10,5 y el 10,6%.
En una realización, el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo), es de entre el 0,01 %, 0, 1 %, 1 % y el 30% respecto del peso total de la composición. En otra realización es de entre el 0,01 %, 0, 1 %, 1 % y el 20%. En otra realización es de entre el 0,01 %, 0, 1 %, 1 % y el 10%.
En una realización preferida, el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo), es del 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5% o superior respecto del peso total de la composición. En otra realización preferida, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 10% respecto del peso total de la composición. En otra realización más particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 8%. En otra realización más particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 7%. En otra realización más particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 6%. En otra realización más particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 5,5%. %. En otra realización más particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 5, 1 %. En otra realización más particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 5%. En una realización aún más particular, el peso es de entre el 4,5% y el 5,5%. En una realización incluso más particular, el peso es de entre el 4,9% y el 5, 1 %.
Tal y como se indicó anteriormente, el peso de la resina de Crotón lechieri más el peso del pantenol, preferiblemente D-pantenol, es el peso B. En una realización, el peso B es del 0,2-12% respecto del peso total de la composición, preferiblemente del 1-9%, más preferiblemente del 1-3%, aún más preferiblemente del 1 ,5-2,5%, incluso más preferiblemente del 2,0-2,1 %. Para cada uno de estos pesos, la relación en peso entre la resina de Crotón lechieri y el pantenol, preferiblemente D-pantenol, se encuentra comprendida entre 1 :500 y 1 :2, expresada en peso:peso, preferentemente entre 1 :200 y 1 : 10, en especial entre 1 : 100 y 1 :20, con especial preferencia entre 1 :50 y 1 :30, y en particular entre 1 :50 y 1 :40, más particularmente entre 1 :45 y 1 :44.
En otra realización, el peso del gel de aloe vera, preferiblemente del gel de aloe vera concentrado 10: 1 , oscila entre el 2% y el 4%, preferentemente entre el 2,5% y el 3,5%, en especial entre el 2,9% y el 3, 1 %respecto del peso total de la composición, o es del 3,0%.
En otra realización, el peso del aceite de Rosa mosqueta oscila entre el 0,01 % y el 1 %, preferentemente entre el 0,1 % y el 1 %, en especial entre el 0,3% y el 0,8%, y en particular entre el 0,4% y el 0,6%, más particularmente entre el 0,45% y el 5,5%, especialmente particularmente entre el 0,49% y el 0,51 % respecto del peso total de la composición, o es del 0,50%.
Preferiblemente, los ingredientes de la combinación de la invención se encuentran disueltos, emulsionados, dispersados o suspendidos en el vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicho vehículo se selecciona entre agua, un vehículo no acuoso miscible en agua, par ejemplo etanol, isopropanol, y un vehículo no acuoso no miscible en agua, por ejemplo aceite de parafina. Preferentemente las composiciones de la invención incluyen agua como vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otras realizaciones, las composiciones de la invención comprenden, además, al menos un ingrediente activo dermatológico adicional o cosmético.
En una realización particular, el peso del total de ingredientes activos dermatológicos adicionales y cosméticos es de entre el 5 y el 40% respecto del peso total de la composición.
Más particularmente, la composición de la invención comprende:
entre un 4,7% y un 27% en peso de la combinación de la invención; entre un 5% y un 40% en peso de ingredientes activos dermatológicos adicionales y cosméticos (es decir el peso conjunto de ingredientes activos dermatológicos adicionales y cosméticos); y
entre un 33% y un 90,3% en peso del vehículo farmacéuticamente aceptable; ajustándose los porcentajes de los componentes de modo que el balance sea del 100%.
En realizaciones más concretas, los pesos de la combinación de la invención son tal y como se definieron anteriormente.
En una realización más concreta, el peso de los ingredientes activos dermatológicos adicionales y cosméticos está comprendido entre el 10% y el 35%, en particular entre el 15% y el 30%, en especial entre el 20% y el 25% respecto del peso total de la composición.
En una realización, el ingrediente activo dermatológico adicional es un esferoide, más preferiblemente un corticosteroide. En una realización más particular, el corticosteroide se selecciona de entre la prednisolona, hidrocortisona butirato, dexametasona valerato, betamethasona dipropionato, clobetasol propionato y clobetasona butirato.
En otra realización, dicho ingrediente activo dermatológico adicional es un antihistamínico. En una realización más particular, el antihistamínico se selecciona de entre hidrocloruro de difenhidramina, mequitazina, hidrocloruro de prometazina y maleato de clorfeniramina.
En otra realización, dicho ingrediente activo dermatológico adicional es un antialérgeno. En una realización más particular, el antialérgeno se selecciona de entre tranilast, fumarato de ketotifeno, oxatomida, hidrocloruro de azelastina.
En otra realización, dicho ingrediente activo dermatológico adicional es un agente antibacteriano, preferiblemente un agente antibacteriano útil para tratar el acné. En una realización más particular, el agente antibacteriano es la clindomicina fosfato o la tetraciclina.
En una realización, dicho ingrediente cosmético se selecciona de entre al menos: un humectante, agente emulsionante, emoliente, una silicona, un quelante, conservante y un regulador del pH.
Los humectantes son sustancias que que humedecen y suavizan la piel. Los humectantes, en el contexto de la presente invención, se pueden seleccionar, entre otros, de la glicerina, el propilenglicol, los glicoles, los polietilenglicoles y mezclas de los mismos.
En una realización, el contenido de humectantes se encuentra comprendido entre el 5 y el 10% en peso respecto del peso total de la composición.
Los agentes emulsionantes favorecen la formación de mezclas íntimas de líquidos no miscibles por alteración de la tensión interfacial. Los agentes emulsionantes, en el contexto de la presente invención, se pueden seleccionar, entre otros, de polisorbatos, esteres de sorbitan, alcoholes grasos, alcoholes grasos etoxilados, ácidos grasos y mezclas de los mismos tales como la cera alba.
En una realización, el contenido de agentes emulsionantes se encuentra comprendido entre el 5 y el 10% en peso respecto del peso total de la composición.
Los emolientes contribuyen a optimizar las propiedades organolépticas y dermatológicas de la composición. Los emolientes, en el contexto de la presente invención, se pueden seleccionar, entre otros, de alcanos y esteres, tales como glicéridos, esteres de propilenglicol, esteres de alquilo, éteres, glicoles, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de emolientes está comprendida entre un 8 y un 12% en peso respecto del peso total de la composición.
En las formulaciones de la presente invención también se emplean siliconas, que si bien podrían identificarse como un tipo de emoliente, en el contexto de la presente invención se presentan de manera separada a los emolientes. Las siliconas, en el contexto de la presente invención, se pueden seleccionar, entre otros, de poli(dialquilsiloxanos), poli(diarilsiloxanos), y poli(alquilarilsiloxanos), como por ejemplo dimeticona, hexametilciclotrisiloxano, fenildimeticona, ciclometicona, hexametilciclotrisiloxano, polidimetilsiloxano o poli(metilfenilsiloxano).
La cantidad total de siliconas está comprendida entre un 1 y un 3% en peso respecto del peso total de la composición.
Los agentes quelantes complejan y neutralizan iones metálicos que pueden afectar la estabilidad y/o apariencia de la composición. Los agentes quelantes pueden ser monodentados y multidentados. Los agentes quelantes, en el contexto de la presente invención, se pueden seleccionar, entre otros, del ácido etilenodiaminatetracético (EDTA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido hidroxietil-etileno-diamina-triacético (HEEDTA), ácido dietileno-triamina-pentaacetico (DTPA), dietanol-glicina (DEG), etanoldiglicina (EDG), ácido cítrico, ácido fosfórico y ácido tartárico, o las sales de estos, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de agentes quelantes está comprendida entre un 0,01 y un 1 % en peso respecto del peso total de la composición.
Los conservantes detienen o minimizan el deterioro de los componentes de la formulación causado por la presencia de diferentes tipos de microorganismos. Los conservantes, en el contexto de la presente invención, se pueden seleccionar, entre otros, de fenoxietanol, tropolona, clorofenesina, etilhexilglicerina, isotiazolidona, diazolidinilurea, imidazolidinilurea y parabenos, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de conservantes está comprendida entre un 0,5 y un 1 ,5% en peso respecto del peso total de la composición.
Los reguladores de pH establecen y/o mantienen el pH de la composición al valor deseado. Los reguladores de pH, en el contexto de la presente invención, se pueden seleccionar, entre otros, del ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido láctico, acido carbónico, amonio/amoniaco, hidróxido de sodio, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de reguladores de pH está comprendida entre un 0,01 y un 1 % en peso respecto del peso total de la composición.
Las composiciones de la presente invención contienen agua y una fase lipófila y se presentan generalmente en forma de emulsiones o dispersiones, por ejemplo del tipo aceite en agua (07W), agua en aceite (W/O), emulsiones múltiples (W/O/W) o emulsiones del tipo PIT, según se describe en la patente española ES 2169908 T3, o como microemulsiones. También pueden presentarse en forma de suspensión. Preferiblemente, se encuentran en forma de emulsión. Aún más preferiblemente, se encuentran en forma de emulsión del tipo aceite en agua (07W).
Las composiciones de la presente invención se presentan en diversas formas farmacéuticas, preferiblemente dermatológicas, aún más preferiblemente formas dermatológicas de aplicación tópica, todavía más preferiblemente formas dermatológicas de aplicación tópica a la piel. Por ejemplo las composiciones se presentan en forma de crema, pomada, ungüento, bálsamo, loción, leche, gel, espuma, gelatina, etc.
Cuando las composiciones se preparan para ser de baja viscosidad, estas se pueden aplicar también por pulverización, es decir en estos casos las composiciones pueden presentarse en forma pulverizable, por ejemplo como spray o aerosol. En una realización preferida, las composiciones son una emulsión pulverizable.
Las composiciones también pueden incorporarse en esponjas, cintas, parches, apositos o vendajes. En una realización particular, las composiciones se presentan en forma de parche, preferiblemente de parche transdérmico.
Preferiblemente, las composiciones de la invención se encuentran en forma de crema, loción, leche o emulsión pulverizable. Aún más preferiblemente, se encuentran en forma de crema, loción o leche. Todavía más preferiblemente, se encuentran en forma de crema.
Método de preparación
Las composiciones de la invención se pueden preparar siguiendo procedimientos convencionales en la industria cosmética/farmacéutica para la preparación de lociones, leches, cremas, y emulsiones pulverizables. La preparación de emulsiones se describe por ejemplo en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683- 306472].
Un procedimiento para preparar una composición de la invención puede ser, por ejemplo, el siguiente.
En un reactor equipado con un equipo de agitación, se pesan y funden, a una temperatura comprendida entre 70°C y 85°C, preferiblemente entre 75°C y 80°C, los componentes hidrófilos como agua, glicerina o pantenol. En otro recipiente se pesan y calientan, a una temperatura comprendida entre 70°C y 85°C, preferiblemente entre 75°C y 80°C, los componentes lipófilos y los emulsionantes. A continuación, se procede a preparar una emulsión a partir de la masa lipófila y los componentes hidrófilos con agitación apropiada. Finalmente, se enfría la emulsión obtenida hasta una temperatura comprendida entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C).
En paralelo al procedimiento de emulsión, en un recipiente distinto, se calienta agua a una temperatura entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C), y después se añade lentamente el compuesto de fórmula (I), preferiblemente el ácido cromoglícico o una sal del mismo, aún más preferiblemente el cromoglicato disódico, hasta lograr su disolución completa, todo ello manteniendo la temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C). Posteriormente se añade, bajo agitación y manteniendo la temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C), la disolución del compuesto de fórmula (I) a la emulsión que se ha preparado en paralelo. La mezcla se homogeniza y se mantiene la temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C).
Posteriormente, a la mezcla homogeneizada se le añade la resina de Crotón lechlerí. En los casos en los cuales se emplean gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta, a la mezcla enfriada se le añaden, uno a uno, y preferiblemente el siguiente orden: i) la resina de Crotón lechlerí; ii) gel de aloe vera; iii) aceite de Rosa mosqueta. En ambos casos se añade también cualquier otro componente que pueda ser sensible a altas temperaturas. Posteriormente, en todos los casos, la mezcla obtenida se homogeniza para obtener la composición de la invención. Durante esta fase de adición y homogeneización también se mantiene una temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C).
Finalmente, se comprueba que la viscosidad y el pH son los deseados. En caso de no ser así, la viscosidad puede modificarse por técnicas comunes en el campo de la invención. Por otro lado, si fuese necesario, el pH de la composición también se ajusta por técnicas comunes en el campo de la invención, por ejemplo por adición de ácido cítrico, ácido clorhídrico o hidróxido sódico.
Una vez comprobados, y si fuese necesario ajustados, los anteriores parámetros, la composición está lista para su envasado.
Utilidad
Las combinaciones de la invención, o las composiciones que comprenden una combinación según la presente invención, son útiles como composición farmacéutica, preferiblemente dermatológica, para tratar o prevenir la dermatitis.
Se ha observado además que las combinaciones de la invención son capaces de regular diferentes marcadores moleculares asociados a la dermatitis. En concreto se ha observado que las combinaciones de la invención inducen la síntesis de los docosanoides neuroprotectores Neuroprotectina D1 y sus isómeros; reducen la producción de los marcadores de prurito PAR2 (receptor activado por proteasa 2) y TRPV1 y 4 (receptor de potencial transitorio vaniloide 1 y 4); y reducen la producción de los marcadores de inflamación COX-2 (ciclooxigenasa-2) y TNF-alfa (factor de necrosis tumoral alfa). En particular, estos efectos biomoleculares se observan o son particularmente pronunciados cuando la proporción en peso entre el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo); y el peso B es preferiblemente de 2,5:2,045 o superior, más preferiblemente de 4,5:2,045 o superior; o cuando el peso del compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disódico (o un solvato del mismo), es preferiblemente del 2,5% o superior respecto del peso total de la composición, preferiblemente del 4,5% o superior.
Por ello, en una realización preferida, la presente invención se dirige a las combinaciones de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de la dermatitis a través de la modulación de PAR2, más concretamente a través de la reducción de la expresión/los niveles de PAR2. La correlación entre el marcador PAR2 y la dermatitis está ampliamente documentada en el estado de la técnica, por ejemplo en Zhu et al., Int Immunopharmacol, 2015, 28:507-512; en Zhu et al., Int Immunopharmacol 2009, 9: 1332-1336; o en Carvalho et al., Exp Dermatol, 2010, 19: 117-122. Así, en una realización, las combinaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención del picor y/o la inflamación asociados a la dermatitis, y en una realización más particular, las combinaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención del picor y/o la inflamación asociados a la dermatitis a través de la modulación de, más concretamente reducción de la expresión/los niveles de, PAR2.
Igualmente, en otra realización preferida, la presente invención se dirige a las combinaciones de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de la dermatitis a través de la modulación de TRPV4, más concretamente a través de la reducción de la expresión/los niveles de TRPV4. La correlación entre el marcador TRPV4 y la dermatitis está ampliamente documentada en el estado de la técnica, por ejemplo en White et ai, Physiol Rev, 2016, 96:911-973; o en Poole et ai, J Biol Chem, 2013, 22, 288:5790-5802. Así, en una realización más particular, las combinaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención del picor y/o la inflamación asociados a la dermatitis a través de la modulación de, más concretamente reducción de la expresión/los niveles de, TRPV4.
En una relización más particular, las combinaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención del picor y/o la inflamación asociados a la dermatitis a través de la modulación de, más concretamente reducción de la expresión/los niveles de, PAR2 y TRPV4.
Igualmente, en otra realización preferida, la presente invención se dirige a las combinaciones de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de la dermatitis a través de la modulación de TNF-alfa, más concretamente a través de la reducción de la expresión/los niveles de TNF-alfa. La correlación entre el marcador TNF-alfa y la dermatitis está ampliamente documentada en el estado de la técnica, por ejemplo en Dinarello, Chest, 2000, Aug 118(2):503-8; o en Danso et al. J Invest Dermatol, 2014, Jul 134(7):1941-50. Así, en una realización más particular, las combinaciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de la inflamación asociada a la dermatitis a través de la modulación de, más concretamente reducción de la expresión/los niveles de, TNF-alfa.
En una realización, el picor o la inflamación asociados a la dermatitis son respectivamente picor o inflamación en sujetos que sufren dermatitis (tratamiento), o respectivamente picor o inflamación que sufrirían los sujetos con la aparición de la dermatitis (prevención).
Además, como ya se ha mencionado, se ha descubierto que los ingredientes de la combinación actúan inesperadamente de manera sinérgica. En concreto, se ha observado que el compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo), actúa de manera sinérgica con el resto de constituyentes de la combinación, en particular con la resina de Crotón lechlerí y el pantenol. A este respecto, debido al efecto sinérgico puede requerirse menos dosificación del compuesto de fórmula (I), o de la resina de Crotón lechlerí y el pantenol (en comparación con la suma de las cantidades usadas en monoterapia) para obtener la misma o incluso una mayor eficacia que con la suma de las eficacias de las respectivas monoterapias, y pueden reducirse o incluso evitarse los posibles efectos secundarios tóxicos observables en monoterapia. Como alternativa, si la dosificación del compuesto de fórmula (I), y de la resina de Crotón lechlerí y el pantenol es la misma que cuando se procuran en monoterapia, puede esperarse un aumento de eficacia de la combinación superior a la suma de la eficacia de las monoterapias.
Por tanto, en una realización, las combinaciones de la invención, o las composiciones de la invención, son combinaciones, o composiciones, sinérgicas. Igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo), para su uso en el tratamiento de la dermatitis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o de la sal o solvato del mismo, en combinación, preferiblemente combinación sinérgica, con una cantidad terapéuticamente eficaz de resina de Crotón lechlerí y pantenol. Igualmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo), para su uso en el tratamiento de la dermatitis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o de la sal o solvato del mismo, en combinación, preferiblemente combinación sinérgica, con una cantidad terapéuticamente eficaz de resina de Crotón lechlerí y pantenol, y adicionalmente con una cantidad terapéuticamente eficaz de gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
En una realización preferida, las composiciones de la invención se aplican de manera tópica, preferiblemente sobre la piel. La aplicación tópica puede ser en áreas afectadas o en áreas no afectadas (profilaxis).
En el contexto de la presente invención, el término dermatitis engloba de manera general cualquier reacción inflamatoria de la piel.
En una realización más particular, la dermatitis se refiere a o está relacionada con dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, dermatitis por estasis, neurodermatitis, dermatitis traumática, dermatitis perioral, dermatitis exfoliativa, dermatitis calórica (congelationis o ambustionis), dermatitis por rayos X, eccemas, psoriasis, dermatitis derivada de vasculitis, síndrome de Behcet, pénfigo, urticaria, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenosum, úlceras, quemaduras, picadas/mordeduras de insectos, infecciones herpéticas, esclerosis múltiple (escleroderma sistémico), morfa (escleroderma circunscrita o localizado) o fibrosis nodular dérmica.
En una realización aún más particular, dermatitis se refiere a dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, dermatitis por estasis, neurodermatitis, dermatitis traumática, eccemas o psoriasis.
En una realización preferida, dermatitis se refiere a dermatitis atópica o dermatitis de contacto. De manera aún más preferida, dermatitis es dermatitis atópica. En una realización, la dermatitis es crónica. En otra realización la dermatitis es aguda.
Se entiende que en el contexto de la invención el tratamiento de la dermatitis se contempla tanto en humanos como en animales (uso veterinario). En una realización particular, el sujeto afectado con dermatitis es un animal, por ejemplo un gato, perro o caballo. En una realización preferida el sujeto afectado con dermatitis es un humano.
En el contexto de la presente invención, se entiende que las cantidades de las combinaciones o las composiciones de la invención que se emplean para el tratamiento o profilaxis de la dermatitis, o para preparar un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la dermatitis, son cantidades terapéuticamente eficaces. Se entiende por cantidad terapéuticamente eficaz aquella cantidad que da lugar a una mejora o prevención detectable en la fisiología del paciente, es decir en el estado dermatítico del paciente, al cual se administra o administrará la combinación o composición de la invención.
Las cantidades a administrar de las combinaciones de la invención, o las composiciones que comprenden una combinación según la presente invención, variarán dependiendo de diferentes factores. Por ejemplo, la dosis variará dependiendo de la dermatitis concreta que desee tratarse, en particular variará dependiendo de la gravedad o amplitud de la zona afectada. El experto sanitario sabe considerar los diferentes factores implicados y determinar la dosis concreta apta para un determinado paciente.
En una realización particular, las composiciones que comprenden una combinación según la presente invención, se disponen en contenedores, por ejemplo envases, que administran una predeterminada cantidad de composición por pulsación. Preferiblemente, el contenedor administra entre 1 ,0 y 0,1 ml_, más concretamente entre 0,7 y 0,2 ml_, aún más concretamente entre 0,45 y 0,55 ml_ por pulsación. Preferiblemente, la composición contenida está en forma de crema.
El régimen de administración de las combinaciones de la invención, o las composiciones que comprenden una combinación según la presente invención, variará igualmente dependiendo de los mencionados diferentes factores. El experto sanitario sabe determinar un régimen de administración apto para un determinado paciente.
En una realización particular, las combinaciones de la invención, o las composiciones que comprenden una combinación según la presente invención, se administran durante el tiempo necesario para que desaparezca la dermatitis o ésta ya no sea detectable. En una realización más concreta, se administran durante uno o dos meses. En otra realización más concreta, se administran durante una, dos o tres semanas. En otra realización más concreta, se administran durante 1-6 días, preferiblemente durante 6-4 días, más preferiblemente durante 5 días.
En una realización particular, las combinaciones de la invención, o las composiciones que comprenden una combinación según la presente invención, se administran una, dos o tres veces por día; una, dos o tres veces cada dos días; o una, dos o tres veces por semana. Preferiblemente, se administran dos veces por día.
En una realización aún más particular, se administran dos veces por día durante cualquiera de los periodos anteriormente mencionados, preferiblemente durante uno o dos meses.
En otra realización aún más particular, se administran tres veces por día durante 1-6 días, preferiblemente durante cinco días.
El régimen de administración no tiene por qué ser el mismo a lo largo de todo el tratamiento, entendiéndose que pueden sucederse diferentes frecuencias de administración, por ejemplo inicialmente una administración más frecuente y posteriormente una administración menos frecuente.
Según la presente invención, los constituyentes de la combinación de la invención a) compuesto de fórmula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el ácido cromoglícico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disódico (o un solvato del mismo);
b) resina de Crotón lechleri;
c) pantenol;
y cuando proceda
d) gel de aloe vera; y/o aceite de Rosa mosqueta.
pueden proporcionarse en la misma composición farmacéutica, tal y como se describió anteriormente, o en composiciones separados para administración en el mismo momento o diferentes momentos. Si los mencionados constituyentes se administran en diferentes momentos, deberían administrarse suficientemente cercanos en el tiempo, por ejemplo deberían administrarse el mismo día, o en el plazo de dos días, para asegurar que se mantenga la eficacia terapéutica, y sobre todo, la respuesta sinérgica. Cuando los constituyentes se administran en composiciones separadas, estas composiciones se preparan y son del tipo tal y como ya se ha descrito más arriba.
Por otro lado, las combinaciones de la invención, o las composiciones que comprenden una combinación según la presente invención, pueden emplearse cosméticamente para tratar la dermatitis o reducir los efectos derivados de la dermatitis, por ejemplo como regeneradores o hidratantes de la piel o antioxidantes. En una realización el uso cosmético se realiza una vez se ha superado la inflamación (ya no se sufre inflamación) pero continúan los efectos de la misma (por ejemplo heridas). El uso cosmético comprende aplicar sobre la piel una cantidad cosméticamente eficaz de la composición o combinación de la invención. Se entiende que en el contexto de la invención estos usos cosméticos se contemplan tanto en humanos como en animales. En una realización particular, el sujeto es un animal, por ejemplo un gato, perro o caballo. En una realización preferida el sujeto es un humano.
Ejemplos
Ejemplo 1 : Preparación de composición 5% cromoglicato disódico (5% DSCG).
Los porcentajes indicados se corresponden con el porcentaje en peso de cada ingrediente en la composición final obtenida.
En un reactor equipado con un equipo de agitación, previamente esterilizado, se añade agua (c.s.p.), EDTA disódica (0,2%), propilenglicol (5%), glicerina (3%) y D- pantenol (2%), y el conjunto se mezcla y calienta a 75°C-80°C. En otro recipiente acondicionado aparte se añade Steareth-2 (3,5%), alcohol de estearilo (3,5%), Steareth-21 (3%), etilhexanoato de cetearilo (5,7%), aceite de parafina (3%), cera alba (0,5%), dimeticona (0,8%), fenoxietanol (0,67%), estearoxidimeticona (0,5%), cocoglicéridos (0,5%), miristato de isopropilo (0,3%), ácido esteárico (0,2%), etilhexilglicerina (0,075%) y el conjunto se mezcla y calienta a 75°C-80°C. A continuación, se procede a preparar una emulsión a partir de la masa lipófila y los componentes hidrófilos con agitación apropiada. Finalmente, se enfría la emulsión obtenida hasta los 40°C (+/- 2°C).
En paralelo al procedimiento de emulsión, en un recipiente distinto igualmente acondicionado, se calienta agua (10%) a una temperatura de 40°C (+/- 2°C), y después se añade lentamente cromoglicato disódico (5%) evitando la formación de grumos, hasta lograr su disolución completa. Se forma un gel. Posteriormente se añade, bajo agitación, la disolución acuosa del cromoglicato disódico a la emulsión que se ha preparado en paralelo. La mezcla se homogeniza. Durante esta fase de adición y homogeneización se mantiene la temperatura de 40°C (+/- 2°C).
Posteriormente, a la mezcla homogeneizada se le añade, uno a uno, y en el orden indicado, resina de Crotón lechieri (0,045%), propanediol (1 ,48%), gel de aloe vera (concentrado 10: 1) (3%), aceite de Rosa mosqueta (0,5%), e imidazolidinil urea (0,25%). Posteriormente, la mezcla obtenida se homogeniza para obtener la composición de la invención. Durante esta fase de adición y homogeneización también se mantiene la temperatura de 40°C (+/- 2°C). Por último, se ajustó el pH por adición de NaOH (0,5%).
Ejemplo 2: Estudio in vivo de tratamiento de la dermatitis
Se testaron las siguientes formulaciones en un modelo de la dermatitis en ratones:
Figure imgf000029_0001
en donde
C = control (ratones sin dermatitis);
DC = control dermatitis (ratones sensibilizados que no reciben tratamiento);
D = dermatitis (ratones sensibilizados que reciben tratamiento).
La formulación 5% DSCG es la composición preparada según el Ejemplo 1.
La formulación 2% DSCG es una composición preparada siguiendo el procedimiento de preparación del Ejemplo 1 pero en el cual se añadió una cantidad de cromoglicato disódico que representa únicamente el 2% en peso respecto del peso total de la composición. La formulación No DSCG es una composición comparativa preparada siguiendo el procedimiento de preparación del Ejemplo 1 pero en el cual se omitió la etapa de añadir cromoglicato disódico, de tal manera que la composición no comprende cromoglicato disódico.
La formulación 2% DSCG (no CL/P) es una composición preparada siguiendo el procedimiento de preparación del Ejemplo 1 pero en el cual se omitió la etapa de añadir la resina de Crotón lechlerí y el pantenol, y en el cual se añadió una cantidad de cromoglicato disódico que representa únicamente el 2% en peso respecto del peso total de la composición.
Modelo animal de dermatitis
Se siguió el siguiente protocolo de sensibilización para inducir dermatitis atópica en ratones. Se aplicó 2,4-dinotrofluorobenceno (DNFB) sobre la superficie exterior de ambas orejas de ratones de la cepa BALB/c cada 2 días. Tras 19 días se cesó la aplicación de DNFB. Se observó que durante la fase de sensibilización el espesor de oreja incrementó desde los 0,20 mm iniciales a unos 0,48 mm (un incremento de 0,28 mm o 100%) en 18
Tratamiento
En cuanto se cesó la aplicación de DNFB se comenzó la aplicación de las diferentes formulaciones (cremas). Dos grupos de ratones sirvieron de controles: un primer grupo "C" que ni fue sensibilizado, ni fue tratado con una formulación; y un segundo grupo "CD", que sirvió como control de la dermatitis, que fue sensibilizado pero no fue tratado con una formulación.
Las formulaciones testadas (5% DSCG, 2% DSCG, No DSCG, 2% DSCG (no CL/P)) se aplicaron sobre las orejas de un respectivo grupo de ratones durante 7 días, y se colectaron las orejas.
Todos los grupos de ratones estaban constituidos por 6 ratones (12 orejas).
Resultados
Como era de esperar, en el grupo C no se observó ninguna variación significativa en el espesor de oreja (Figura 1). En el grupo DC, tras cesar la aplicación de DNFB, el espesor de oreja continuó incrementando durante 5 días, alcanzando los 0,68 mm, tras lo cual el espesor comenzó a disminuir. En los demás casos, en los cuales tras cesar la aplicación de DNFB se aplicó una de las formulaciones testadas, se apreciaron dos comportamientos diferentes. En los grupos tratados con las formulaciones 2% DSCG, No DSCG y 2% DSCG (no CL/P), el espesor de oreja dejó de aumentar y se mantuvo relativamente constante durante 3 días, observándose una disminución del espesor de oreja en los posteriores 3 días hasta alcanzar un espesor de oreja de aproximadamente 0,30 mm (un descenso de 0, 18 mm o del 64%) a los 6 días. En el grupo tratado con la formulación 5% DSCG, se observó un sorprendente efecto sinérgico que supuso el descenso del espesor de oreja desde el momento en el cual se aplicó la formulación y un descenso más rápido y acentuado, alcanzándose un espesor de 0,27 mm (un descenso de 0,21 mm o del 75%) tras 6 días.
Ejemplo 3: Estudio in vivo II de tratamiento de la dermatitis Modelo animal de dermatitis
Se siguió el siguiente protocolo de sensibilización para inducir dermatitis atópica en ratones. Se aplicó 2,4-dinotrofluorobenceno (DNFB) sobre la superficie exterior de ambas orejas de ratones de la cepa BALB/c. Cuando el espesor de oreja alcanzó los 0,55 mm se cesó la aplicación de DNFB.
Tratamiento
En cuanto se cesó la aplicación de DNFB se comenzó la aplicación de las formulaciones (cremas) 5% DSCG y 2% DSCG. Dos grupos de ratones sirvieron de controles: un primer grupo "C" que ni fue sensibilizado, ni fue tratado con una formulación; y un segundo grupo "CD", que sirvió como control de la dermatitis, que fue sensibilizado pero no fue tratado con una formulación.
Las formulaciones testadas (5% DSCG, 2% DSCG) se administraron, respectivamente, a dos grupos de ratones durante 9 días, y se colectaron las orejas.
Todos los grupos de ratones estaban constituidos por 4 ratones (8 orejas). Resultados
Como era de esperar, en el grupo C no se observó ninguna variación significativa en el espesor de oreja (Figura 2). En los grupos tratados con formulaciones, tras tres días de tratamiento con las formulaciones el espesor de oreja se redujo rápidamente, mientras que en el grupo DC el espesor de oreja se mantenía alrededor de los 0,57 mm. Tras 8 días de tratamiento, el espesor de oreja en el grupo 5% DSCG se redujo a 0,25 mm; en el grupo 2% DSCG se redujo a 0,28 mm; en el grupo DC se redujo a 0,42 mm.
Ejemplo 4: Estudio in vivo III de tratamiento de la dermatitis
Se siguió un protocolo similar al del Ejemplo 2, en el cual la fase de sensibilización duró 7 días (primera semana), y las composiciones se aplicaron durante la segunda semana. De nuevo, se observaron resultados similares, en especial en lo relativo a la actividad sinérgica de la composición 5% DSCG sobre la dermatitis. Los resultados observados para las diferentes composiciones testadas se muestran numéricamente a continuación:
Figure imgf000032_0001
La actividad aditiva teorética para la formulación 5% DSCG era una reducción de 17 mm (7 mm atribuibles a la resina de Crotón lechlerí y el pantenol, y 10 mm atribuibles al DSCG [2,5 x 4 mm]). Sin embargo, se observó de manera inesperada que la reducción fue mayor, concretamente de 20 mm, con lo cual se evidencia el efecto sinérgico que tiene lugar al emplear las combinaciones de la presente invención.
Ejemplo 5: Estudio in vivo de prevención de la dermatitis
Se siguió el ensayo del ejemplo 2 con modificaciones. Concretamente, las formulaciones se aplicaron en paralelo a la aplicación de 2,4-dinotrofluorobenceno (DNFB). Se observó que las formulaciones 5% DSCG y 2% DSCG consiguieron prevenir el espesamiento de la oreja en comparación con el grupo control dermatitis. Además, de nuevo, se observó que la acción de la formulación 5% DSCG actúa de manera sinérgica. Se observó que la formulación 5% DSCG posee una gran capacidad para prevenir el prurito y la inflamación.
Ejemplo 6: Estudio de niveles de PAR2, TRPV4 y TNF-alfa
El tejido de las orejas obtenidas tras el ensayo del Ejemplo 4 se trituró y se homogeneizó (vidrio sobre vidrio) a 4°C usando tampón RIPA (Thermo-Fisher Scientific) formado por una mezcla de inhibidor de proteasa y fosfatasa (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Las muestras se sonicaron y se centrifugaron durante 10 minutos a 14.000 g. La concentración de proteína se determinó con un ensayo de Bradford (Bio-Rad, Hercules, CA). El sobrenadante se usó para una electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE) y el pellet se almacenó a - 20°C. Se diluyeron cantidades iguales de proteína hervida (20 μg por carril) con tampón SDS, se cargaron en geles pre-moldeados BioRad Criterion (4-12%) para SDS-PAGE (BioRad, Hercules, CA) y se sometieron a electroforesis a 125 V 1 ,5 horas en hielo. Las proteínas se estudiaron en membranas de difluoruro de polivinilideno (PVDF) utilizando el sistema BioRad Criterion TransBlot. La transferencia se llevó a cabo en un sistema de transferencia de turbo (BioRad) siguiendo las instrucciones del fabricante. La retención de gel se evaluó mediante tinción con azul de Coomassie (Pierce, Rockford, IL). La unión no específica se bloqueó durante 1 hora a temperatura ambiente con solución de bloqueo SuperBIock (Thermo-Fisher Scientific). Las membranas se incubaron durante la noche a 4°C con anticuerpos primarios contra PAR2, TRPV4 y TNF-α en TTBS. El anticuerpo primario unido se detectó mediante anticuerpo secundario ligado a HRP a 55, 98 y 17 kDa, respectivamente. Las bandas de proteínas se visualizaron con un escáner digital Fujifilm LAS-3000 siguiendo las instrucciones del fabricante y se cuantificaron usando el software ImageQuant TL (GE Healthcare). Las membranas se separaron durante 30 minutos, se volvieron a probar con GAPDH (38 kDa, IgG monoclonal de ratón) como control de carga (EMD Millipore) y se detectaron con HRP anti-lgG de ratón (Santa Cruz).
Los resultados se muestran en las Figuras 3 (PAR2), 4 (TRPV4) y 5 (TNF-alfa). Se observó una clara reducción de los niveles de estos tres marcadores en las muestras derivadas de las orejas que fueron tratadas con las combinaciones de la invención, y más particularmente con la composición DSCG 5% para la cual de nuevo se evidencia un efecto sinérgico, evidenciado por la disminución de los niveles de PAR2, en más de tres veces (del 22% al 69%), al aumentar solamente 2,5 veces el DGSC (del 2% al 5%).

Claims

REIVINDICACIONES
1- Combinación que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000034_0001
(l)
en donde
cada R independientemente, se selecciona de H, o junto con el grupo -O- C(O)- al cual está unido forma un grupo éster o anhídrido carboxílico; y
R2 se selecciona de H, o junto con el átomo de oxígeno al cual está unido forma un grupo éter, éster, carbamato o carbonato;
o una sal o solvato del mismo;
b) resina de Crotón lechleri; y
c) pantenol.
Combinación según la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (I) es el ácido cromoglícico o una sal o solvato del mismo.
Combinación según la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula (I) es el cromoglicato disódico o un solvato del mismo.
Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la proporción en peso del compuesto de fórmula (I) respecto del peso combinado de la resina de Crotón lechleri y el pantenol es de 2,5:2,045 o superior.
Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta. 6- Composición farmacéutica que comprende:
a) una combinación tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7- Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula (I) comprendido en la combinación está presente en un peso de entre el 2,5% y el 10% respecto del peso total de la composición farmacéutica.
8- Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el compuesto de fórmula (I) comprendido en la combinación está presente en un peso de entre el 4,5% y el 5,5% respecto del peso total de la composición farmacéutica.
9- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende adicionalmente al menos un ingrediente activo que se selecciona entre corticoesteroides, antihistamínicos, antialérgenos y antibacterianos.
10- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la composición farmacéutica es una emulsión del tipo aceite en agua.
1 1- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde la composición farmacéutica es una crema, loción o leche.
12- Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 1 1 , para su uso como medicamento.
13- Combinación o composición para su uso según la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la dermatitis, preferiblemente la dermatitis atópica.
14- Combinación o composición para su uso según la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento o profilaxis del picor y/o la inflamación asociados a la dermatitis, preferiblemente a la dermatitis atópica.
15- Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 , para preparar un medicamento.
16- Uso según la reivindicación 15, en donde el medicamento está destinado al tratamiento o profilaxis de la dermatitis, preferiblemente la dermatitis atópica. 17- Uso cosmético de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 , para tratar la dermatitis o los efectos derivados de la dermatitis.
PCT/ES2017/070490 2016-07-07 2017-07-06 Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis WO2018015593A1 (es)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17830533.0A EP3482761B1 (en) 2016-07-07 2017-07-06 Compositions comprising cromoglicic acid for the treatment of dermatitis
MX2019000136A MX2019000136A (es) 2016-07-07 2017-07-06 Composiciones de acido cromoglicico para tratamiento de dermatitis.
US16/314,971 US20190240193A1 (en) 2016-07-07 2017-07-06 Compositions comprising cromoglicic acid for the treatment of dermatitis
RU2019103272A RU2754006C2 (ru) 2016-07-07 2017-07-06 Композиции, содержащие кромоглициевую кислоту, для лечения дерматита
CN201780051717.0A CN109715153A (zh) 2016-07-07 2017-07-06 用于治疗皮炎的包含色甘酸的组合物
DK17830533.0T DK3482761T3 (da) 2016-07-07 2017-07-06 Sammensætninger, der omfatter cromoglicinsyre til behandling af dermatitis

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201630928A ES2653787B1 (es) 2016-07-07 2016-07-07 Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis
ESP201630928 2016-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018015593A1 true WO2018015593A1 (es) 2018-01-25

Family

ID=60992131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2017/070490 WO2018015593A1 (es) 2016-07-07 2017-07-06 Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20190240193A1 (es)
EP (1) EP3482761B1 (es)
CN (1) CN109715153A (es)
DK (1) DK3482761T3 (es)
ES (1) ES2653787B1 (es)
MA (1) MA45609A (es)
MX (1) MX2019000136A (es)
RU (1) RU2754006C2 (es)
WO (1) WO2018015593A1 (es)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008148573A2 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Consumer Care Ag Arzeimittel mit einer wirkstoffkombination enthaltend pantothensäure oder deren derivate zur behandlung von allergischen symptomen
WO2008148572A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Consumer Care Ag Antiinflammatorische wirkstoffkombinationen zur behandlung von erkrankungen der haut und schleimhäute
WO2011012737A1 (es) * 2009-07-30 2011-02-03 Farmalider, S.A. Combinacíon de ingredientes activos cosméticos y composición cosmética obtenida a partir de la misma y su utilización

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999027926A1 (fr) * 1997-12-03 1999-06-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Usage medicinal de composes de l'acide cromoglycique
MXPA06013384A (es) * 2004-05-19 2007-03-01 Emisphere Tech Inc Formulaciones topicas de cromolin.
TR200907914A2 (tr) * 2009-10-20 2011-05-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kortlkosteroid içeren kuru toz formunda farmasötik bileşim.
IT1400386B1 (it) * 2010-05-27 2013-05-31 Roberto Logi Kit di parti per il trattamento e/o prevenzione delle ulcere cutanee

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008148573A2 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Consumer Care Ag Arzeimittel mit einer wirkstoffkombination enthaltend pantothensäure oder deren derivate zur behandlung von allergischen symptomen
WO2008148572A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Consumer Care Ag Antiinflammatorische wirkstoffkombinationen zur behandlung von erkrankungen der haut und schleimhäute
WO2011012737A1 (es) * 2009-07-30 2011-02-03 Farmalider, S.A. Combinacíon de ingredientes activos cosméticos y composición cosmética obtenida a partir de la misma y su utilización

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EBNER, F. ET AL.: "Topical Use of Dexpanthenol in Skin Disorders", AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL DERMATOLOGY, vol. 3, no. 6, 2002, pages 427 - 433, XP009181863, ISSN: 1179-1888, Retrieved from the Internet <URL:https://doi.org/10.2165/00128071-200203060-00005> *
EYAL, Z.: "Topical Use of Sodium Cromoglicate (Cromolyn Sodium) To Treat Atopic Dermatitis and Other Skin Allergies", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDING, vol. 16, no. 5, September 2012 (2012-09-01), pages 386 - 393, XP009514916, ISSN: 1516-5140 *
JONES, K ET AL.: "Review of Sangre de Drago (Croton lechleri)-A South American Tree Sap in the Treatment of Diarrhea, Inflammation, Insect Bites, Viral Infections, and Wounds: Traditional Uses to Clinical Research", THE JOURNAL OF ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE, vol. 9, no. 6, 2003, pages 877 - 896, XP009141651, ISSN: 1557-7708 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190240193A1 (en) 2019-08-08
EP3482761A1 (en) 2019-05-15
RU2019103272A3 (es) 2020-11-03
RU2019103272A (ru) 2020-08-07
RU2754006C2 (ru) 2021-08-25
ES2653787A1 (es) 2018-02-08
MA45609A (fr) 2019-05-15
EP3482761B1 (en) 2024-04-24
DK3482761T3 (da) 2024-05-27
MX2019000136A (es) 2019-10-21
EP3482761A4 (en) 2020-03-11
CN109715153A (zh) 2019-05-03
ES2653787B1 (es) 2018-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190167765A1 (en) Human serum albumin-based topical ointment for treatment of acne, psoriasis, egfr-induced toxicity, premature skin aging and other skin conditions
ES2320054T3 (es) Composiciones farmaceuticas que comprenden un surfactante anfoterico, un alcohol cetilico polipropoxilado y farmaco polar.
US20170087073A1 (en) Mild leave-on skin care compositions
BRPI0616520A2 (pt) emulsão de tipo óleo-em-água, processo de preparação de uma emulsão e seu uso
RU2384337C2 (ru) Композиция в форме аэрозоля, включающая комбинацию клобетазола пропионата и кальцитриола, спиртовую фазу и масляную фазу
TWI794222B (zh) 組成物在製備治療睡眠障礙的藥劑的用途
JP2009184951A (ja) 皮膚外用剤組成物
JP2016130224A (ja) 外用組成物
WO2021017834A1 (zh) 具有抗炎功效的皮肤外用组合物
AU2008203101A1 (en) Topical compositions comprising telmesteine for treating dermatological disorders
US20150238462A1 (en) Composition comprising plant phenols for preventing or reducing tewl and associated disorders and diseases
KR101892079B1 (ko) 여드름 개선용 조성물 및 이를 포함하는 여드름 개선용 키트
JP6725207B2 (ja) 皮膚色素沈着抑制剤
ES2275846T3 (es) Composicion dermatologica veterinaria.
ES2653787B1 (es) Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis
ES2884787T3 (es) Uso de derivados de ramnosa como agentes antifúngicos
JP2007332055A (ja) 皮膚外用剤
US10786441B2 (en) Skin barrier repair and maintenance composition
US20070141167A1 (en) Use of Benzyl Nicotinate for Pain Relief
JPH06316553A (ja) アルカノールアミンの用途
US20210169823A1 (en) Topical skin care composition and methods for treating eczema
JPH10182428A (ja) 外用組成物
WO2024042018A1 (en) A topical composition comprising chlorine e6 and zinc l-pyroglutamate
RU2414884C1 (ru) Композиция на основе пиритиона цинка и способ ее получения
CN116685302A (zh) 局部组合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17830533

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017830533

Country of ref document: EP

Effective date: 20190207

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017830533

Country of ref document: EP

Effective date: 20190207