WO2017204685A1

WO2017204685A1 - Бифункциональная композиция для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата

Info

Publication number: WO2017204685A1
Application number: PCT/RU2017/000324
Authority: WO
Inventors: Владислав Николаевич ШЕСТАКОВ; Людмила Васильевна ПЕРСАНОВА; Кристина Романовна САВЕЛЬЕВА; Татьяна Юрьевна АНДРЕЕВИЧЕВА; Оксана Александровна ОСТАПЮК
Original assignee: Федеральное Бюджетное Учреждение "Государственный Институт Лекарственных Средств И Надлежащих Практик"
Priority date: 2016-05-27
Filing date: 2017-05-19
Publication date: 2017-11-30
Also published as: EA201800480A1; RU2630064C1

Abstract

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и представляет собой фармацевтическую композицию активных субстанций для пероральной лекарственной формы, выполненную в виде твердой лекарственной формы. Изобретение заключается в том, что является бифункциональным лекарственным средством, содержащим в качестве биологически активных веществ - хондроитина сульфат, целекоксиб и вспомогательные вещества -остальное, при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает создание препарата для перорального применения в виде капсул, который обладает репаративным, противовоспалительным и обезболивающим действиями и может быть использован как самостоятельное или вспомогательное лекарственное средство при состояниях, связанных со снижением функций опорно-двигательного аппарата.

Description

БИФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и представляет собой фармацевтическую композицию активных субстанций для пероральной лекарственной формы, выполненную в виде твердой лекарственной формы. Лечебный эффект предлагаемого препарата обусловлен влиянием хондроитина сульфата процессы деструкции в суставе, усилением пролиферативной активности хряща и остеоцитов субхондральной кости и способностью селективной нестероидной противовоспалительной субстанции (HI ШС) - ЦОГ-2 ингибитора -целекоксиба, оказывать обезболивающее и противовоспалительное действия.

Болезни костно-мышечной системы находятся на 4 месте по количеству случаев заболеваемости, немногим уступая сердечным, дыхательным и пищеварительным В последнее десятилетие XX века и в начале XXI века отмечается рост заболеваемости и распространенности болезней XIII класса по МКБ-10 "Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани" (БКМС), особенно остеоартроза (OA).

Медико-социальная значимость болезней опорно-двигательного аппарата определяется их большой распространенностью (ПО на 1000 взрослого населения) хроническим прогрессирующим течением, ростом показателей первичной заболеваемости (число вновь заболевших ежегодно увеличивается на 25%) и инвалидности (третье место после болезней органов кровообращения и злокачественных новообразований) значительными прямыми и косвенными экономическими затратами, а также снижением качества жизни и сокращением ее продолжительности. Известно, что развитие OA у женщин приводит к уменьшению продолжительности жизни в среднем на 10-15 лет В настоящее время широкое распространение в практике лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата применяются препараты на основе натриевой соли хондроитина сульфата (ХС) - мукополисахарида из животных тканей, являющегося естественным компонентам хрящевого межклеточного вещества. Препараты ХС относятся к медленнодействующим симптом-модифицирующим и способны контролировать течение заболевания, замедлять темпы его прогрессирования, стабилизировать структурные изменения в гиалиновом хряще, стимулируя и нормализуя биосинтез гликозаминогликанов. тем самым предупреждая развитие остеоартроза в интактных суставах (Структум, Терафлекс, Хондроитин- Акос) [1].

Известно, что уменьшение продолжительности жизни у пожилого контингента больных, страдающих дегенеративными заболеваниями опорно- двигательного аппарата, в большей степени зависит от интенсивности боли, чем от наличия или отсутствия жизнеугрожающих заболеваний (например, ИБС, артериальной гипертензии и др.). [2]. Поэтому в комплексной терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата наряду с хондропротективными средствами используются нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, диклофенак, нимесулид и пр.).

В настоящее время отсутствуют пероральные препараты, обладающие бифункциональным действием, способные одновременно осуществлять хондропротективное действие, присущее ХС и обезболивающее, противовоспалительное действие, присущее НПВП.

Задачей настоящего изобретения является создание комбинированного лекарственного средства, предназначенного для перорального применения при заболеваниях суставов и позвоночника, сочетающего в себе лечебные свойства фармацевтических субстанций с установленными и хорошо изученными фармакологическими свойствами: хондроитина сульфата и целекоксиба, являющегося высоко селективным ингибитором ЦОГ2 [3]. Поставленная задача решается тем, что состав композиции разрабатывался с учетом предполагаемого фармакологического действия. Она должна обладать хондропротективным действием, оказывая положительный эффект на процессы, способные подавлять катаболические процессы в хряще и в субхондральной кости, а также анальгетическим и противовоспалительным действиями. Действие препарата должно быть направлено на активизацию развития клеток хряща - хондроцитов и синтез протеогликанов. Препарат должен оказывать ЦОГ-2 ингибирование, являясь безопасной альтернативой «традиционным» НПВП.

Вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в составе композиции, представляют собой стандартные ингредиенты, например: лактоза, крахмал, ПВП, ПЭГ 6000, кроскармелоза натрия, магния стеарат, кальция гидрофосфат дигидрат, додецилсульфат натрия, тальк либо другие, обеспечивающие создание пероральной лекарственной формы.

Технологической формой приготовления композиции является твердая лекарственная форма - капсулы.

Активные компоненты взяты в следующем соотношении, %:

Хондроитина сульфат - 75-85 (предпочтительно 80);

Целекоксиб - 19-11 (предпочтительно 14).

Вспомогательные вещества взяты в количестве, необходимом для создания композиции, пригодной для осуществления технологического процесса капсулирования.

Способ исполнения изобретения заключается в приготовлении гранулята целекоксиба, смешении его с хондроитина сульфатом и магния стеаратом.

Полученной смесью заполняют желатиновые капсулы.

Фармакологические эффекты и высокая биодоступность обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата компонентов.

з Хондроитина сульфат. Представляет собой сульфированный глюкозаминогликан (ГАГ), состоящий из цепи переменных Сахаров (N- ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты) и обладает способностью присоединяется к белкам как часть протеогликана. Цепи хондроитина сульфата связаны с гидроксильными группами на сериновых остатках некоторых белков. Функции хондроитина в значительной степени зависят от свойств всего протеогликана, частью которого он является. Хондроитина сульфат является основным компонентом внеклеточного матрикса и играет важную роль в поддержании структурной целостности ткани. Эта функция характерна для крупных агрегированных протеогликанов: аггрекана, версикана, бревикана и нейрокана (лектиканы). В качестве части аггрекана, хондроитина сульфат является основным компонентом хряща. Плотно упакованные и высокозаряженные сульфатные группы хондроитинсульфата генерируют электростатическое отталкивание, что обеспечивает большую часть сопротивления сжатию хряща. Потеря хондроитина сульфата в хряще является основной причиной остеоартрита. Хондроитина сульфат обладает способностью подавлять катаболические процессы в хряще и в субхондральной кости, блокируя повреждающее сустав действие папаина и калликреина,

Целе оксиб. Эффективный контроль боли - одна из приоритетных задач терапевтической практики. Хроническая боль, оказывая значительное негативное влияние на витальные функции организма (прежде всего на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС)), не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность. Целекоксиб относится к нестероидным противовоспалительным препаратам последнего поколения - коксибам, являющимся высокоселективными ЦОГ-2 ингибиторами, которые были созданы как более безопасная альтернатива «традиционным» НПВП. Их основным достоинством является избирательность воздейст вия на различные формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В терапевтических дозах они практически не влияют на «физиологический» фермент ЦОГ- 1 , подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2, который активно синтезируется в области тканевого повреждения клетками «воспалительного ответа». Благодаря работе ЦОГ-2 в пораженной области резко повышается концентрация простагландинов (ПГ), важнейших медиаторов боли и воспаления. Целекоксиб избирательно подавляет этот процесс, что определяет его высокие анальгетическое и противовоспалительное действия

[4].

Пример 1.

1. 28 г целекоксиба измельчают в ступке или шаровой мельнице.

2. Измельченный целекоксиб смешивают с 7,4 г лактозы, 0,98 г поливинилпирролидона и 0,42 г кроскармелозы натрия.

3. К сухой порошкообразной смеси прибавляют 10-15 мл воды очищенной, массу перемешивают и прибавляют 1 ,2 г додецилсульфата натрия. Массу перемешивают до получения однородной консистенции.

4. Влажную смесь подвергают гранулированию и сушке при Т= (37-^-40) °С до постоянного веса.

5. Сухой гранулят измельчают и просеивают через сито с размером ячеек 0,5-1 ,0 мм.

6. Гранулят смешивают со 160 г хондроитина сульфата и 2 г стеарата магния, тщательно перемешивают. Получают 200 г смеси, пригодной для капсулирования.

7. Заполнение капсул осуществляют любым известным способом.

Получают 785 капсул, содержащих 250 мг, либо 390 капсул, содержащих 500 мг, либо 195 капсул, содержащих 1 г лекарственной формы.

Полученный препарат по физико-химическим показателям соответствует разработанному проекту ФСП (таблица 1). Источники информации:

1. Pincus Т, Sokka Т. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005 Scientific Sessions. San Diego, California

2. Патент RU 2216332 C I , 2002. Акционерное Курганское общество Медицинских препаратов и изделий «Синтез», Россия.

3. Патент 003363 В1 , 1999. ДЖ.Д.СИРЛ ЭНД КО. (US)..

4. Каратеев А.Е. Что лучше для профилактики НПВП-гастропатии: коксибы или комбинация «традиционных» НПВП и гастропротектора? // Русский медицинский журнал,

673.

Таблица 1

раствор через 45 минут,

должно быть не менее 75 %

Количество целекоксиба, 83,5 85,1 перешедшее в раствор через 45

минут, должно быть не менее

75 %

6 Однородность Не менее 85 % и не более 115%

дозирования хондроитина сульфата, В В не менее 85 % и не более 1 15 %

мг целекоксиба в капсуле.

7 Потеря в

массе при Не более 10 %. 9,12 9, 18 высушивании

8 Количественн Содержание хондроитина

ое сульфата в одной капсуле 391,3 395,3 определение: должно быть не менее 360 мг и

-хондроитина не более 440 мг.

сульфат

-целекоксиб Содержание целекоксиба в 67,5 70,4 одной капсуле должно быть не

менее 63 мг и не более до 77

мг.

где: С - соответствует, В - выдерживает испытания.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Средство для лечения болезней суставов и позвоночника, являющееся бифункциональным и обладающее хондропротективным, противовоспалительным и обезболивающим действием, отличающееся тем, что в качестве хондропротективного средства содержит хондроитина сульфат, а в качестве нестероидного противовоспалительного средства оно содержит специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб взятые в количествах из следующих интервалов, масс.%:

хондроитина сульфат 75-85,

целекоксиб 1 1-19,

при этом количество активных веществ не превышает 98 мас.%, а вспомогательные вещества составляют остальное до 100 масс.%.

2. Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что содержит хондроитина сульфат в количестве 80 масс. % и целекоксиб в количестве 14 масс.% .

3. Композиция по пункту 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ включает смесь следующих компонентов, масс.%: поливинилпирролидон 0,49,

кроскармелоза натрия 0,21,

додецилсульфат натрия 0,6,

стеарат магния 1 ,0,

лактоза остальное до 100.