WO2017178630A1 - Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques - Google Patents

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WO2017178630A1
WO2017178630A1 PCT/EP2017/059025 EP2017059025W WO2017178630A1 WO 2017178630 A1 WO2017178630 A1 WO 2017178630A1 EP 2017059025 W EP2017059025 W EP 2017059025W WO 2017178630 A1 WO2017178630 A1 WO 2017178630A1
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liver
fenofibric acid
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PCT/EP2017/059025
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Claude Laruelle
Ludovic BONNAFOUS
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Societe Civile Immobiliere Gecinq
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Definitions

  • the present invention relates to the treatment and prevention of liver diseases, such as NAFLD, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis or cirrhosis.
  • liver diseases such as NAFLD, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), liver fibrosis or cirrhosis.
  • the invention relates more particularly to the use of fenofibric acid in the treatment and prevention of NASH.
  • the liver is the second largest organ of the human body. It performs many complex functions including: i) defense against diseases and infections, ii) elimination of toxins from the body (poisons), such as alcohol, iii) control of cholesterol levels, iv) help blood clotting; v) the release of bile which breaks down fat and aids digestion; and vi) the metabolism of foreign bodies, particularly oral drugs.
  • Liver disease usually does not cause obvious signs or symptoms until they are advanced and the liver is damaged. They can be hereditary (genetic), or caused by a variety of factors which damage the liver, such as viruses and excessive alcohol consumption. Obesity is also associated with liver damage. Over time, the damage can cause scarification of the liver, which can lead to liver failure that may be life-threatening. Symptoms of liver diseases are weakness and fatigue, weight loss, nausea, vomiting and a yellowish discolouration of the skin (jaundice).
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • Non-alcoholic fatty liver disease NAFLD often causes no symptoms. Symptoms may include fatigue, weakness, weight loss or appetite, nausea, abdominal pain, yellowing of the skin and eyes (jaundice), itching, accumulation of fluid and swelling of the legs (edema) and abdomen (ascites), and also mental confusion.
  • Non-alcoholic steatohepatitis causes swelling and damage to the liver. It develops in the same people at risk as for NAFLD although, here too, some people contract it without presenting any risk factors.
  • Non-alcoholic steatohepatitis NASH is a complex disease that is only just beginning to be understood and whose definition as well as indices of disease progression (NAS scores) are likely to change with the evolution of scientific knowledge. It is the consequence of a metabolic disorder that finds its base in the "fat" liver.
  • WO2015083164A describes pharmaceutical compositions of aramchol salts which are arachidic acid and 3-aminocholic acid conjugated amides, belonging to the family of FABAC (fatty acid synthesis molecules). conjugated bile acid).
  • FABACs are known to be effective in reducing blood cholesterol levels and lipid levels in the liver (steatosis) but also in improving the metabolic parameters associated with "fatty" liver disease and steatosis. non-alcoholic hepatitis.
  • Galmed Pharmaceuticals describes a selection of new aramchol salts that improves their solubility and absorption, and therefore, their bioavailability.
  • Amino aramchol salts particularly the meglumine, lysine and tromethamine salts, were selected after a permeability study in rats.
  • the present application does not disclose a result relating to the use of amino salts of aramchol in the treatment of NAFLD and NASH.
  • Novo Nordisk application US2015 / 0374794A relates to a glucagon derivative used in the treatment of diabetes and hepatic steatosis.
  • Novo Nordisk has achieved results in the regression of NASH with the corresponding drug, Victoza®. The results are published in a study of 52 patients, but the work was done with the old definition of reversion parameters of NASH, which accepts the removal of steatosis as a criterion.
  • Intercept Pharmaceuticals with its drug OCA (Obstetric Acid), an analogue and agonist of choice for the Farnesoid Receptor X (FXR), demonstrated action on steatosis, inflammation, and fibrosis in a Mb phase study "FLINT” (performed out of 283 patients), without achieving a significant result in the reversion of NASH.
  • OCA Oleric Acid
  • FXR Farnesoid Receptor X
  • Obetictic Acid could not confirm effects on NASH and fibrosis in the subsequent Mb phase study in Japan, which discredits the efficacy of the molecule in the treatment of NASH and fibrosis.
  • OCA Obetictic Acid
  • obetictic acid has been shown to have numerous side effects, including significant pruritus and in particular increased cholesterol, which is not acceptable for patients with cardiovascular risk.
  • the patent US91 15073B2 highlights a molecule developed by Genfit, which has intrinsic agonist properties of the peroxisome proliferator activated receptors (in English, peroxisome proliferator-activated receptor - see details shortly thereafter). These receptors are proteins of the superfamily of nuclear receptors that naturally bind lipids and act as a transcription factor for the target genes involved in particular in metabolism and adipogenesis. The agonist properties of this molecule make it a candidate for the treatment of metabolic disorders and / or inflammatory diseases, and in particular the peripheral and central diseases associated with the metabolic syndrome, including nonalcoholic steatohepatitis.
  • WO2015143367 discloses a new type of drug, cenicriviroc (or CVC), an HIV entry inhibitor that blocks access to the CCR5 receptor, as a candidate for the treatment of NASH in subjects adults with liver fibrosis.
  • cenicriviroc or CVC
  • the phase II study (“CENTAUR") is underway.
  • Cenicriviroc is given orally at 150 mg, daily in the morning with food.
  • US Pat. No. 8,658,787 B2 (Galectin Therapeutics) relates to a polysaccharide formulation containing galactose, in particular galacto-rhamnogalacturonate GR-MD-02.
  • GR-MD-02 is administered in doses up to 8 mg / kg / week. Completion of the study is not expected until 2018.
  • Application WO2015 / 175381 A1 (Conatus Pharmaceuticals) addresses chronic liver disease-related complications with caspase inhibitors, such as emricassan. Conatus Pharmaceuticals reports that apoptosis and caspase activity correlate with the stage of cirrhosis.
  • the patent application WO2013 / 169648A relates to a pharmaceutical composition combining several active ingredients, in particular an inhibitor of DGAT1, in combination with a drug that lowers triglycerides in the blood, and one or more excipients.
  • This application evokes the use of fenofibric acid in combination as a molecule for lowering the triglyceride level.
  • use in the treatment of NAFLD is cited.
  • the active ingredients are used in combination, in order to target a maximum of physiological mechanisms for decreasing the level of triglyceride in the blood, resulting in a difficult to implement composition, the realization of which is complex and expensive.
  • DGAT1 catalyzes the synthesis of triglycerides, its inhibition thus decreases the synthesis of triglycerides
  • the inhibitor of DGAT1 is associated with a drug decreasing the level of triglycerides in the blood.
  • NAFLD is an accumulation of fatty acid in the liver.
  • a hypertriglyceridemia is only a phenomenon associated with the disease and a drop of triglyceride in the blood does not equate to a cure of the disease.
  • Patent application EP2296659 relates to the treatment of obesity, type 2 diabetes, heart disease and cancer. It relates to a combination of a DGAT1 inhibitor and a PPAR- ⁇ agonist. This application discusses the use of fenofibric acid in combination, and the treatment of NASH and NAFLD. However, no data or results relating to the use of the composition in the context of NASH are given.
  • the patent application is intended only to reduce the level of triglyceride in the blood and treat dyslipidemia, which are only peripheral phenomena to the majority of liver diseases (including obesity) and does not target a method of treatment liver diseases, such as NAFLD or NASH.
  • liver diseases such as non-alcoholic fatty liver, steatohepatitis non-alcoholic, liver fibrosis or cirrhosis.
  • Fenofibric acid belongs to the family of fibric acids which are amphiphilic carboxylic acids characterized by the presence of a carboxyl end group (COOH), with polar and non-polar properties.
  • Fibrates have been used for 50 years in the therapy of many forms of hypercholesterolemia, in association or not with statins. Although less effective in lowering LDL cholesterol and triglycerides, the ability of fibrates to increase HDL (good) cholesterol and lower triglyceride levels appears to reduce resistance to cholesterol. insulin when dyslipidemia is associated with other features of the metabolic syndrome (hypertension and type 2 diabetes). Therefore, they are used in many hyperlipidemias. Fibrates are not suitable for patients with low levels of HDL.
  • Peroxisome Proliferator Activated Receptors are members of the nuclear hormone receptor superfamily, which are transcription factors that transmit signals from soluble lipid factors (eg, hormones, vitamins, and fatty acids) to the genome. Nuclear receptors recognize and bind to the DNA at the response element (REs) and activate or repress the expression of a target gene.
  • REs response element
  • Peroxisome proliferator-activated receptors heterodimerize with the retinoid X receptor (RXR) and bind to the response elements, so-called peroxisome proliferator response elements (PPRE).
  • RXR retinoid X receptor
  • PPRE peroxisome proliferator response elements
  • Peroxisome proliferator-activated receptors display distinct expression patterns, suggesting important functional differences.
  • PPARa is mainly expressed in tissues that metabolize high levels of fatty acids, such as the liver, kidneys, heart and muscle.
  • the expression of PPAR- ⁇ is high in adipose tissue, where it triggers the differentiation of adipocytes and induces the expression of genes critical for adipogenesis.
  • PPAR- ⁇ is a nuclear transcription factor (NTF), potentially regulating hundreds of genes involved in energy expenditure: lipid and lipoprotein synthesis and catabolism, fatty acid regulation and vascular wall biology.
  • NTF nuclear transcription factor
  • the natural ligands for PPAR- ⁇ are various fatty acids and derivatives such as 8 (S) hydroxyéicosatétraéno ⁇ que acid, 8 (S) hydroxyeicosapentaenoic acid and leukotrienes B4, while fibrates are synthetic ligands PPAR-a.
  • Some carboxylic acids have the ability to stimulate PPARs ( ⁇ , ⁇ and ⁇ ).
  • fibrates have not yet demonstrated properties on selective receptors SPPARM, more recently identified and which have among others superior clinical benefits, including lesser side effects, as was observed on the molecule K877 developing Kowa Pharmaceutical (“Selective peroxisome proliferator-activated receptor modulators (SPPARMa): the next generation of peroxisome proliferator-activated receptor agonists" Fruchart, Cardiovascular Diabetology 2013, 12:82).
  • SPPARMa selective peroxisome proliferator-activated receptor modulators
  • the ability of fibrates to inhibit platelet function is recognized, thereby reducing cardiovascular and thrombotic risks (Arterioscler Thromb Vase Biol-2009-Al-706-1 1).
  • Fibrates can also influence other nuclear transcription factors such as liver LXR receptors and ANGPTLs, which also play a key role in lipid biology.
  • the process is extremely complex and very specific to the tissues; it also depends on the presence or absence of several other proteins that serve as co-activators or co-repressors of nuclear transcription factor.
  • fenofibrate is an LXR antagonist (important in inhibiting triglyceride synthesis), whereas fenofibric acid (and not the ester form) does not have the Hepatic antagonism of LXRs in triglyceride synthesis but, on the other hand, has an LXR agonist activity to regulate the ABCA1 gene belonging to the family of ABC transporters and involved in the transport of cholesterol.
  • esters such as fenofibrate are only PPAR ⁇ and not other isoform agonists, while the acidic bezafibrate is a panagonist of the 3 PPAR ⁇ , ⁇ / ⁇ and Y isoforms (Grygielen). Gergniak Nutrition Journal 2014, 13:17). The pharmacodynamic roles are therefore recognized as being different depending on whether there is esterification or amidation of the carboxylic group of the fib rate molecule (Mol and Cell Bioch Nov 2010, 344, 91-98).
  • fenofibric acid alone has an interesting potential in the prevention of liver diseases, in particular NAFLD, NASH, liver cirrhosis and liver fibrosis, but also that unlike fenofibrate , fenofibric acid has the advantage of not requiring hepatic metabolism to modify its structure and exert a PPAR ⁇ agonist activity.
  • fenofibric acid or one of its pharmaceutically acceptable salts, is theoretically safer than fenofibrate because it does not require hepatic activation.
  • the fenofibric acid which is a selective activator of PPAR ⁇ receptors is in this respect the only active ingredient which covers almost all the pathologies that make up NASH.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising as sole active ingredient fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt for use in the treatment of liver diseases.
  • the pharmaceutically acceptable salt of fenofibric acid consists of a choline salt
  • the choline salt improves the aqueous solubility of fenofibric acid, allowing in the case of oral administration a facilitated absorption, and in the case of intravenous administration obtaining a solution easier to inject.
  • the pharmaceutically acceptable salt of fenofibric acid is the metformin salt.
  • Metformin salt improves the efficacy of fenofibric acid.
  • fenofibric acid salt form with metformin which is a new molecular entity, provides advantageous effects different from the sum of fenofibric acid and metformin taken individually.
  • metformin salt allows a synergistic action of the active ingredients influencing in particular the efficacy in the treatment of liver diseases and in particular non-alcoholic steatohepatitis or non-alcoholic fatty liver disease associated with diseases of the metabolic syndrome such as than diabetes and obesity.
  • the liver disease consists of a stéato non-alcoholic hepatitis.
  • the liver disease consists of non-alcoholic fatty liver disease.
  • the liver disease consists of liver fibrosis.
  • the liver disease consists of cirrhosis.
  • the mode of administration consists of a sublingual administration.
  • the mode of administration consists of oral administration.
  • the mode of administration consists of subcutaneous administration.
  • the mode of administration consists of an intravenous administration.
  • the sublingual, subcutaneous and intravenous modes of administration make it possible to reduce the first pass effect.
  • the drug form consists of a ring.
  • the ring shape has the advantage of having a larger contact area.
  • the drug form consists of the form of sublingual ring, sublingual stick, bucco-adhesive ring, bucket stick, freeze-dried ring, soluble ring, orodispersible ring, effervescent ring or a single-dose oral solution.
  • the distribution profile of the fenofibric acid comprises particles of fenofibric acid, at least 50% of the particles being of sizes less than 2000 nm and the set of particles being less than 5000 nm.
  • micronization of fenofibric acid improves its solubility and its penetration through the mucous membranes.
  • the drug form consists of a sublingual ring comprising particles of fenofibric acid, at least 50% of the particles being of sizes less than 2000 nm and the set of particles being less than 5000 nm.
  • the unit dose of fenofibric acid administered is between 10 and 10 mg.
  • the unit dose of fenofibric acid is between 10 and 50 mg.
  • the daily dose of fenofibric acid is between 25 and 10 mg.
  • the composition comprises at least one excipient, in particular at least one of binders, disintegrating agents, diluents, lubricants, surfactants, oral adhesion agents, absorption promoters / promoters, buffering agents. , flow agents, colorants, flavors, sweeteners, solvents or preservatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of a composition comprising as active ingredient fenofibric acid, characterized in that this active principle is mixed with excipients, in particular binding agents, by the wet granulation method. .
  • the formed grains are then dried and sized, and then mixed with the remaining excipients of the composition prior to compression of the obtained powder mixture to present the desired shape (e.g., ring, stick).
  • the invention relates to a use of a composition comprising, as sole active ingredient, fenofibric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for obtaining a medicinal product intended for use in the treatment of liver diseases, in particular NAFLD, NASH, liver fibrosis, cirrhosis.
  • the invention relates to a method of treating liver diseases, including NAFLD, NASH, liver fibrosis, cirrhosis comprising the use of fenofibric acid as the sole active ingredient.
  • Figure 1 is a solubility versus pH curve.
  • the present invention relates to the use of fenofibric acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a polymorphic crystalline form thereof, in the preparation of a medicament for the treatment and prevention of diseases hepatic, especially non-alcoholic steatatohepatitis (NASH), fatty liver disease or non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), liver fibrosis, and cirrhosis.
  • NASH non-alcoholic steatatohepatitis
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • liver fibrosis liver fibrosis
  • cirrhosis cirrhosis
  • the invention also relates to the use of 2- (4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid (C17H15ClO4) (below), from one of its pharmaceutically acceptable salts or one of its crystalline polymorphic forms, can be used in a pharmaceutical composition to prevent or treat liver diseases.
  • polymorphic crystalline form is understood by way of example and non-exhaustively: the polymorphic form I (melting point at 175 ° C.), the polymorphic form II of fenofibric acid prepared in particular from a setting in suspension of fenofibrate in isopropanol (melting point of about 184 ° C).
  • the pharmaceutical composition of the invention may be administered orally, mucosally, parenterally or topically.
  • the composition is administered enterally, such as, for example, a sublingual ring, a sublingual breakable stick, an adhesive mouth ring or an adhesive mouth stick, a soluble ring, a lyophilized ring, a ring effervescent, a fast oral disintegrating ring or a single-dose oral fluid.
  • the composition is administered via the oral mucosa.
  • the oral mucosa There are three different categories of drug delivery in the oral cavity: sublingual, oral and local / localized administration.
  • the sublingual mucosa is relatively permeable, giving rapid absorption and acceptable bioavailability for many active molecules; it is convenient, accessible, and generally well accepted (Drug delivery via the mucous membranes of the oral cavity, J. Pharm Sci, 81: 1-10, 1992).
  • the oral mucosa is much less permeable than the sublingual area, but has the same benefits, including liver bypass: no hepatic first-pass effect, enzymatic degradation in the area of the gastrointestinal tract.
  • Saliva is an aqueous fluid with 1% organic and inorganic matter.
  • the salivary pH varies from 5.5 to 7 depending on salivary flow.
  • the daily salivary volume is between 0.5 and 2 liters depending on the person and some physiological factors (stress, ... etc).
  • the average volume available to hydrate and disintegrate the pharmaceutical forms present in the oral mucosa is about 10 ml.
  • Formulations intended to be administered by the oral mucosa route contain absorption promoters and / or buffering agents, and / or surfactants well known to those skilled in the art to optimize absorption. oral medication.
  • a non-exhaustive list is given here: 23-lauryl ether, aprotinine, azone, cyclodextrin, dextran sulfate, lauric acid, lauric acid and propylene glycol, lysophosphatidylcholine, menthol, methoxysalicylate, methyl oleate, oleic acid, phosphatidylcholine, polyoxyethylene, polysorbate 80, sodium EDTA, sodium glycocholate, sodium glycodeoxycholate, sodium lauryl sulphate, sodium salicylate, sodium taurocholate, sodium taurodeoxycholate, etc.
  • Formulations for oral mucosal delivery contain micronized fenofibric acid to improve solubility in saliva and penetration through the oral mucosa (paracellular and transcellular).
  • the particle size distribution of micronized fenofibric acid is characterized in that more than 50% of the particles are less than or equal to 2000 nm, and all the particles are smaller than 5000 nm.
  • the particles are measured using a Malvern type laser granulometer or equivalent, and a wet-validated method (wetting with a surfactant) is preferred.
  • One of the preferred pharmaceutical compositions of the invention is a sublingual ring of micronized fenofibric acid, wherein the ring is maintained in the oral cavity, under the tongue, until the drug is dissolved and absorbed.
  • the Applicant has decided to explore in vitro approaches to test fenofibric acid as a drug inhibitor of progression of fatty liver / non-alcoholic steatohepatitis.
  • NASH / NAFLD using cell models
  • models and means of research are more numerous and more studied.
  • primary cell cultures and immortalized cell lines are widely used to develop in vitro models for research.
  • the immortalized primary cells are candidate cells selected for the in vitro study because of their stable phenotype, but also because of a simple and standardized culture method to implement.
  • Immortalized human cells were cultured in enriched medium containing increasing concentrations of fenofibric acid.
  • the objective of the study was to measure the level of intracellular lipid droplets.
  • the entire staining procedure is conducted at room temperature, protecting the samples from direct light.
  • the images were acquired with a fluorescence microscope.
  • fenofibric acid exhibited pharmacological activity when administered orally in a validated mouse model of NASH.
  • the Applicant has chosen a mouse model used and validated for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and hepatocellular carcinoma (HCC) because it is well suited to study the efficacy of the drug candidate which exhibits LXR agonist activity, unlike fenofibrate (ester).
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • HCC hepatocellular carcinoma
  • Fenofibric acid is studied in 2 doses and administered orally once a day.
  • the positive control is telmisartan and the fenofibrate (ester) is retained as a negative control, more specifically as a comparator (according to the respective reference articles Liver Int 2009 Aug; 29 (7): 988-96 and Eur J Pharmacol 2016 Feb 5; 772: 22-32).
  • mice Male mice number 60 for the curative part of the study. They follow the cycle of normal light, and are distributed in ventilated and enriched cages, after a period of one week of acclimation.
  • mice are fed high-fat diet and fructose-enriched tap water.
  • the mice are treated with the references or with the test formulation in 2 doses, with daily oral administration for approximately 2 months.
  • mice that do not show sufficient weight gain or conforming biochemical parameters are discarded for the rest of the study and the mice incorporated in the curative part of the study are randomized.
  • blood is collected to measure blood glucose, insulin, total cholesterol and triglyceride levels, as well as ALT and AST levels.
  • the mice are sacrificed to measure hepatic total cholesterol, triglycerides, and fatty acid levels.
  • Liver samples are also collected for histological analysis and the NAS score / index.
  • fenofibric acid prevented the development of hepatic steatosis.
  • Fenofibric acid also significantly reduced the plasma concentration of ALT, which is a marker of liver dysfunction.
  • fenofibric acid could significantly inhibit the increase in liver weight and triglyceride levels. Moreover, among biochemical parameters, ALT levels have decreased significantly.
  • fenofibric acid could significantly inhibit the increase in the hepatic steatosis activity score and areas of fibrosis.
  • One of the preferred modes of administration is the oral mucosal route.
  • the applicant has prepared solutions of fenofibric acid from samples submitted by the supplier Harman Finochem (India).
  • the in vitro penetration of the formulation of fenofibric acid is evaluated using Franz-type diffusion cells at 37 ° C, a system commonly used to evaluate the in vitro penetration of compounds through the skin, but with the oral mucosa as a membrane in this case.
  • the Applicant has chosen a porcine oral tissue because it has a non-keratinized morphology, fairly close to the human oral epithelium (Gandhi, R. B. and Robinson, Adv Drug Deli Rev, 13: 43-74, 1994).
  • the membranes of the oral mucosa are separated by removing the underlying connective tissues using surgical scissors, to ensure that the basement membrane is still present.
  • the tissue sections therefore have a thickness of at least 500 ⁇ and an approximate area of about 4 to 5 cm 2.
  • Each membrane used is mounted between the donor and recipient compartments of Franz's cell system.
  • the receptor compartment is filled with pH 7.4 buffer at 37 ° C and the donor compartment of micronized fenofibric acid solution at 37 ° C of different concentrations (from 0.2 mg / ml) with a pH also adjusted to pH 7 , 4 or a solution of fenofibric acid (0.5 mg / ml) in pH buffer solutions different (4.5, 6.0, 6.8 and 7.4). Samples are taken from the receiving compartment at a predetermined time interval (2, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes), replaced by the same volume of buffer and subsequently analyzed by method HPLC.
  • the amount of fenofibric acid present in the donor compartment is determined as a function of time.
  • the coefficient of permeability (P) can be calculated from the linear part of the measurements made on the first times (regression).
  • the solubility of fenofibric acid increases with pH and is highest at the pH closest to neutral.
  • the results show a significant penetration of fenofibric acid through the porcine oral mucosa, from the first samples, with faster kinetics at higher concentrations and higher pHs.
  • the yield of the study is close to 100%, taking into account the analytical margin of error, compared to the initial theoretical concentration, which validates the test.
  • fenofibric acid is rapidly absorbed through the oral mucosa under the various conditions tested.
  • the molecule is a good candidate for a formulation with absorption in the oral cavity.
  • This example aims to determine the solubility characteristics of different crystalline forms and salts of fenofibric acid, for oral mucosal administration, in order to treat or prevent patients from liver diseases, such as hepatic steatosis. .
  • the solubilization kinetics is determined by placing in excess of samples of fenofibric acid in a buffered aqueous solution at pH 6.0, corresponding to the salivary pH. Samples are taken after 0.5, 1, 2, 4, 6, 12 and 24 hours. They are analyzed by HPLC after centrifugation and filtration of the samples on PTFE filter 0.45 m.
  • Form II of fenofibric acid is obtained from suspension of fenofibrate (ester) in isopropanol.
  • fenofibrate has a melting point of 80 ° C.
  • the Applicant has studied the dissolution profile of several batches of fenofibric acid received from several suppliers.
  • the batches of raw materials have different granulometric characteristics, including a standard grade (non-micronized) and several micronized batches.
  • Fenofibric acid batches were prepared in various pharmaceutical forms including the following excipients: hypromellose, milk protein concentrate, corn starch, lactose monohydrate (0.4 mg / 50 mg of active ingredient), sodium lauryl sulfate as as surfactant, magnesium stearate, and talc as a flow agent necessary during manufacture.
  • Cutting stick 25/50/75/100 mg ++ Micronized Dissolution tests were performed on most formulations in media such as pH 6.0 acetate buffer, pH 4.5 phosphate buffer and purified water. Likewise, the rings were tested in the simulated stomach conditions simulating fed conditions and fed with enzymes (media called respectively FeSSIF and FaSSIF) were also tested after doses of 50 and 100 mg.
  • the USP type II vane system was selected for testing with 1000 ml volume, 37 ° C and samples taken at 0, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 and 60 minutes were analyzed by HPLC without renewal of the media.
  • micronized fenofibric acid alone is completely dissolved after 60 minutes and dissolution kinetics is faster for the most highly micronised batch (100% of particles below 5000 nm and> 53% of particles below 2000 nm). ).
  • the dissolution kinetics is the slowest for the "compressed" form which has the lowest specific exchange surface.
  • FaSSIF and FeSSIF media more than 80% of the fenofibric acid is dissolved after 10 minutes and the whole after 30 minutes. There are no differences between the two environments.

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Abstract

L'invention concerne une composition comprenant comme principe actif unique l'acide fénofibrique ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques. Le domaine de l'invention concerne le traitement et la prévention de maladies hépatiques, telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), la stéato-hépatite non alcoolique (NASH), les fibroses hépatiques ou les cirrhoses.

Description

« UTILISATION DE L'ACIDE FENOFIBRIQUE DANS LE TRAITEMENT DES
MALADIES HEPATIQUES»
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention concerne le traitement et la prévention de maladies hépatiques, telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), la stéato- hépatite non alcoolique (NASH), les fibroses hépatiques ou les cirrhoses.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation de l'acide fénofibrique dans le traitement et la prévention de la NASH.
Le foie est le second plus large organe du corps humain. Il exerce de nombreuses fonctions complexes dont : i) la défense contre les maladies et infections, ii) l'élimination des toxines du corps (poisons), comme l'alcool, iii) le contrôle des niveaux de cholestérol, iv) l'aide à la coagulation du sang, v) la libération de la bile qui décompose les graisses et aide à la digestion, et vi) le métabolisme des corps étrangers et particulièrement des médicaments administrés par voie orale.
Les maladies du foie ne causent généralement pas de signes ou de symptômes évidents jusqu'à ce qu'elles soient à un stade avancé et que le foie soit endommagé. Elles peuvent être héréditaires (génétiques), ou causées par une variété de facteurs qui endommagent le foie, tels que les virus et la consommation excessive d'alcool. L'obésité est aussi associée à des lésions hépatiques. Au fil du temps, les dommages peuvent provoquer une scarification du foie, ce qui peut conduire à une insuffisance hépatique susceptible de menacer le pronostic vital du patient. Les symptômes des maladies du foie sont la faiblesse et la fatigue, la perte de poids, des nausées, des vomissements et une coloration jaunâtre de la peau (jaunisse).
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est l'accumulation de graisse dans les hépatocytes qui n'est pas due à la consommation d'alcool. Le foie contient un peu de graisse mais si plus de 5 à 10% du poids du foie est gras, il est alors appelé un foie « gras » : c'est la stéatose. La NAFLD tend à se développer chez les personnes en surpoids ou obèses ou qui ont le diabète, un taux élevé de cholestérol ou de triglycérides. Une perte de poids rapide et des mauvaises habitudes alimentaires peuvent également conduire à une stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD.) Cependant, certaines personnes développent une NAFLD même si elles ne présentent pas de facteurs de risque identifiables.
La stéatose hépatique non alcoolique NAFLD n'entraîne souvent aucun symptôme. Lorsque les symptômes apparaissent, il peut s'agir de fatigue, de faiblesse, de perte de poids ou d'appétit, de nausées, de douleurs abdominales, de jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse), de démangeaisons, d'une accumulation de liquide et d'un gonflement des jambes (œdème) et de l'abdomen (ascite), et aussi d'une confusion mentale.
La forme la plus grave de la stéatose hépatique non alcoolique est appelée la stéato-hépatite non alcoolique ou NASH. La stéato-hépatite non alcoolique provoque le gonflement du foie et l'endommage. Elle se développe chez les mêmes personnes à risque que pour la NAFLD bien que, là aussi, certaines personnes la contractent sans présenter de facteurs de risque.
La plupart des personnes ayant cette stéato-hépatite non alcoolique sont âgés entre 40 et 60 ans, et il s'agit plus de femmes que d'hommes. La stéato-hépatite ressemble à la maladie alcoolique du foie (AFLD), mais survient chez les personnes qui boivent peu ou généralement pas d'alcool. La progression de la NASH peut prendre des années. Le processus de la maladie peut s'arrêter et, dans certains cas, régresser de lui-même sans traitement spécifique. Par contre, le processus peut aussi insidieusement se détériorer, causant des cicatrices naissantes appelées « fibrose » qui s'accumulent dans le foie. Dès que la fibrose s'amplifie, la cirrhose se développe ; le foie devient sérieusement endommagé, durci, et incapable de fonctionner normalement. Les stéatoses hépatiques et stéato-hépatites non alcooliques sont de plus en plus fréquentes, du fait d'un plus grand nombre d'adultes obèses. L'obésité contribue également au diabète et à un taux de cholestérol élevé, ce qui peut compliquer davantage la santé de quelqu'un souffrant de la NASH.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Actuellement, il n'y a pas encore de traitements médicaux pour la stéatose hépatique non alcoolique et la stétato-hépatite non alcoolique. Seule une alimentation saine et de l'exercice physique régulier peuvent aider à prévenir des dommages du foie ou bien l'inverser, dans les premiers stades de la maladie.
Les causes de la maladie, même si elles sont fortement corrélées à l'obésité et à la consommation excessive de sucres sont, comme souvent dans les maladies métaboliques, multifactorielles. Les prédispositions génétique ou épigénétique sont évidentes et certains groupes ethniques sont nettement plus exposés que d'autres.
L'association de plusieurs pathologies et troubles métaboliques telles que l'obésité, le diabète sucré, la cholestérolémie, la lipidémie, l'uricémie, l'hypertension contribuent à la formation du syndrome métabolique ou cardiométabolique dont l'expression hépatique est la NASH.
La stéato-hépatite non alcoolique NASH est une maladie complexe dont on ne commence qu'à peine à comprendre les contours et dont la définition tout comme les indices d'évolution de la maladie (scores NAS) sont susceptibles de changer avec l'évolution des connaissances scientifiques. Elle est la conséquence d'un trouble métabolique qui trouve son socle dans le foie « gras ».
En l'absence de traitements approuvés et efficaces, les laboratoires testent donc des nouveaux médicaments dont les stratégies et mécanismes d'action sont variés. Un certain nombre de projets sont en développement dont un résumé non exhaustif est donné ci-après :
La demande WO2015083164A (Galmed Pharmaceuticals) décrit des compositions pharmaceutiques de sels d'aramchol qui sont des amides conjugués d'acide arachidique et d'acide 3-aminocholique, appartenant à la famille des FABAC (molécules de synthèse d'acides gras et d'acide biliaire conjugués). Les FABAC sont connus pour être efficaces dans la réduction des taux de cholestérol dans le sang et le taux de lipides dans le foie (stéatose) mais aussi dans l'amélioration des paramètres métaboliques associés à la maladie du foie « gras » et la stéato-hépatite non alcoolique. Dans cette demande, Galmed Pharmaceuticals décrit une sélection de nouveaux sels d'aramchol qui améliore leur solubilité et absorption, et donc, leur biodisponibilité. Les sels d'aramchol aminés, en particulier les sels de méglumine, de lysine et de trométhamine, ont été sélectionnés après une étude de perméabilité sur des rats. Cependant, la présente demande ne divulgue pas de résultat relatif à l'utilisation de sels aminés d'aramchol dans le traitement de la NAFLD et de la NASH.
La demande US2015/0374794A de Novo Nordisk se rapporte à un dérivé du glucagon utilisé dans le traitement du diabète et de la stéatose hépatique. Novo Nordisk a obtenu des résultats dans la régression de la NASH avec le médicament correspondant, Victoza®. Les résultats sont publiés dans une étude de 52 patients, mais les travaux ont été faits avec l'ancienne définition des paramètres de réversion de la NASH, qui accepte la suppression de la stéatose en tant que critère.
Intercept Pharmaceuticals, avec son médicament OCA (acide obéticholique), analogue et agoniste de choix du récepteur farnésoïde X (FXR), a démontré une action sur la stéatose, l'inflammation et la fibrose dans une étude de phase Mb « FLINT » (réalisée sur 283 patients), sans parvenir à un résultat significatif dans la réversion de la NASH.
Par ailleurs, l'acide obéticholique (OCA) n'a pas pu confirmer d'effets sur la NASH et la fibrose dans l'étude de phase Mb au Japon qui s'en suit, ce qui discrédite l'efficacité de la molécule dans le traitement de la NASH et de la fibrose. Par ailleurs, l'acide obéticholique a démontré de nombreux effets secondaires, dont un prurit important et en particulier une augmentation du cholestérol, ce qui n'est pas acceptable pour les patients présentant un risque cardiovasculaire.
D'autres laboratoires ont une approche différente et visent l'inflammation et la ballonisation. Le brevet US91 15073B2 met en évidence une molécule élaborée par Genfit, qui présente des propriétés agonistes intrinsèques des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (en anglais, peroxisome proliferator-activated receptor - voir précisions peu après). Ces récepteurs sont des protéines de la superfamille des récepteurs nucléaires liant naturellement les lipides et agissant comme facteur de transcription des gènes cibles impliqués notamment dans le métabolisme et l'adipogenèse. Les propriétés agonistes de cette molécule en font un candidat pour le traitement de troubles métaboliques et / ou des maladies inflammatoires, et en particulier les maladies périphériques et centrales associées au syndrome métabolique, dont la stéato-hépatite non alcoolique.
Ce brevet a donné lieu à différentes études, notamment une étude clinique chez des patients atteints de la NASH. La sévérité de la NASH est évaluée suivant des critères histologiques donnant lieu à un indice/score NAS. Plus l'indice/score NAS est élevé plus l'expression histologique de la NASH est sévère. Lors de cette étude, la relation de causalité entre les effets métaboliques de la molécule et la réponse histologique n'a pas été évaluée. De plus, peu de différences ont été observées par comparaison au placebo dans les groupes de patients ayant un indice/score NAS inférieur à 4.
D'autres médicaments expérimentaux ciblent seulement un stade avancé de fibrose et la cirrhose. Gilead Sciences étudie deux molécules (simtuzumab et GS- 4997) pour le traitement de la NASH et de la cholangite sclérosante primitive (CSP/PSC). Le simtuzumab est un anti-corps monoclonal anti-LOXL2 testé dans le cadre d'une étude de phase Mb mais dont les résultats ne sont pas encore connus. Le GS-4997 quant à lui, un inhibiteur ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase en anglais) est décrit dans les brevets US8440665B2 et US8927582 B2. La molécule est actuellement en cours d'évaluation dans une étude de phase II des patients atteints de la NASH et, de fibrose hépatique modérée à sévère. Des informations sont données dans la demande US 2015/0342943 Al pour le traitement des maladies du foie.
La demande WO2015143367 (Tobira Therapeutics) décrit un nouveau type de médicament, le cénicriviroc (ou CVC), un inhibiteur d'entrée du HIV qui bloque l'accès au récepteur CCR5, en tant que candidat pour le traitement de la NASH chez des sujets adultes atteints de fibrose du foie. L'étude de phase II (« CENTAUR ») est en cours de réalisation. Le cénicriviroc est administré par voie orale à 150 mg, de manière quotidienne le matin avec de la nourriture.
Le brevet US8658787 B2 (Galectin Therapeutics) se rapporte à une formulation de polysaccharide contenant du galactose, notamment le galacto-rhamnogalacturonate GR-MD-02. Dans l'étude de phase II, le GR-MD-02 est administré selon des doses jusqu'à 8 mg/kg /semaine. L'achèvement de l'étude n'est pas prévu avant 2018. La demande WO2015/ 175381 Al (Conatus Pharmaceuticals) traite des complications liées aux maladies chroniques du foie avec des inhibiteurs de caspases, comme l'emricassan. Conatus Pharmaceuticals indique que l'apoptose et l'activité caspase sont corrélées avec le stade de la cirrhose. Une étude clinique est en cours chez les patients atteints de cirrhose du foie afin de déterminer si des doses de 25mg d'emricassan pourraient avoir une utilité clinique en réduisant le taux d'apoptose chez les patients cirrhotiques, et ainsi potentiellement diminuer la progression de la maladie comme déterminée par des biomarqueurs.
La demande de brevet WO2013/169648A concerne une composition pharmaceutique combinant plusieurs principes actifs, notamment un inhibiteur de DGAT1 , en combinaison avec un médicament diminuant le taux de triglycérides dans le sang, et un ou plusieurs excipients. Cette demande évoque l'utilisation de l'acide fénofibrique en combinaison, comme molécule permettant de diminuer le taux de triglycéride. De plus, l'utilisation dans le cadre du traitement de la NAFLD est citée. Les principes actifs sont utilisés en combinaison, afin de cibler un maximum de mécanismes physiologiques visant à diminuer le taux de triglycéride dans le sang, aboutissant à une composition difficile à mettre en œuvre, dont la réalisation est complexe et coûteuse. Enfin, DGAT1 catalyse la synthèse de triglycérides, son inhibition diminue donc la synthèse de triglycérides, l'inhibiteur de DGAT1 est associé à un médicament diminuant le taux de triglycérides dans le sang. La NAFLD correspond à une accumulation d'acide gras dans le foie. Une hypertriglycéridémie n'est qu'un phénomène associé à la maladie et une baisse de triglycéride dans le sang n'équivaut pas à une guérison de la maladie.
La demande de brevet EP2296659 concerne le traitement de l'obésité, le diabète de type 2, les maladies cardiaques et le cancer. Elle concerne une combinaison d'un inhibiteur de DGAT1 et d'un agoniste des PPAR-α. Cette demande évoque l'utilisation de l'acide fénofibrique en combinaison, et le traitement de la NASH et de la NAFLD. Cependant, aucune donnée, ni aucun résultat relatif à l'utilisation de la composition dans le cadre de la NASH ne sont donnés. La demande de brevet ne vise qu'à diminuer le taux de triglycéride dans le sang et à traiter la dyslipidémie, qui ne sont que des phénomènes périphériques à la majorité des maladies hépatiques (notamment l'obésité) et ne vise pas une méthode de traitement des maladies hépatiques, tel que la NAFLD ou la NASH.
En résumé, ces deux dernières demandes de brevet concernent la diminution des triglycérides dans le sang et le contrôle de la dyslipidémie qui sont des paramètres périphériques aux maladies hépatiques, mais n'apporte pas de solution aux lésions des cellules du foie.
Une conclusion sur ces traitements candidats permet de souligner que les principaux inconvénients de ces médicaments expérimentaux résident dans le fait qu'ils n'agissent que sur les conséquences de l'inflammation, et non sur leurs causes. Dès l'arrêt du traitement, les maladies du foie évoluent à nouveau. Cibler toutes les conséquences de l'inflammation, donne lieu à un traitement lourd des patients, et il existe le besoin d'un traitement simple, permettant le traitement des maladies hépatiques et notamment de la NASH et de l'ensemble des conséquences liées à cette pathologie. Le traitement doit être si possible simple d'administration, présenter un coût de fabrication avantageusement moindre. Plus encore, tous les médicaments existants ne sont encore qu'au stade de développement clinique et leurs effets sont actuellement discutables. Il existe donc le besoin d'une composition présentant des résultats satisfaisants dans le traitement de la NASH, et couvrant toutes les formes d'expressions de cette maladie, de la moins sévère à la plus sévère.
En conséquence, il existe actuellement un besoin non pourvu de médicaments suffisamment sûrs et efficaces, facile d'administration, économique dans sa fabrication, pour traiter ou prévenir les patients atteints de maladies hépatiques, telles que la stéatose hépatique non alcoolique, la stéato-hépatite non alcoolique, la fibrose hépatique ou la cirrhose.
Cependant, alors que la plupart des recherches sont axées sur des combinaisons de molécules ciblant un maximum de phénomènes physiologiques périphériques aux maladies hépatiques, la demanderesse a trouvé, de manière surprenante que l'utilisation de l'acide fénofibrique seul a un potentiel intéressant dans la prévention et le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique NAFLD, de la stéato-hépatite non alcoolique NASH, de la fibrose hépatique et de la cirrhose.
L'acide fénofibrique appartient à la famille des acides fibriques qui sont des acides carboxyliques amphiphiles caractérisés par la présence d'un groupe terminal carboxyle (COOH), avec des propriétés polaires et non polaires.
A l'origine, la plupart des fibrates sont fabriqués et commercialisés en grande partie sous forme d'esters, tels que : le clofibrate, le fénofibrate. Les fibrates sont utilisés depuis 50 ans dans la thérapie de nombreuses formes de l'hypercholestérolémie, en association ou non avec des statines. Bien qu'ils en soient moins efficaces pour abaisser le taux de cholestérol LDL (mauvais cholestérol) et de triglycérides, la capacité des fibrates pour augmenter le taux de cholestérol HDL (bon cholestérol) et abaisser le niveau de triglycérides semble réduire la résistance à l'insuline lorsque la dyslipidémie est associée à d'autres caractéristiques du syndrome métabolique (hypertension et diabète de type 2). Par conséquent, ils sont utilisés dans de nombreuses hyperlipidémies. Les fibrates ne conviennent pas pour les patients présentant des niveaux faibles de HDL.
Il est connu depuis plusieurs années que les fibrates induisent la prolifération des peroxysomes chez les rongeurs. Ce procédé est lié à l'induction de la transcription de gènes impliqués dans la β-oxydation péroxysomale et est médié par des facteurs spécifiques de transcription, par conséquent appelés récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)). Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes sont des membres de la superfamille des récepteurs d'hormones nucléaires, qui sont des facteurs de transcription transmettant des signaux qui proviennent de facteurs de lipides solubles (par exemple hormones, vitamines et acides gras) au génome. Les récepteurs nucléaires reconnaissent et se lient à l'ADN au niveau de l'élément de réponse (REs) et activent ou répriment l'expression d'un gène cible.
Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes s'hétérodimérisent avec le récepteur rétinoïde X (RXR) et se lient aux éléments de réponses, dits éléments de réponse de proliférateur de peroxysomes (PPRE).
À ce jour, il existe 3 différents gènes connus de récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes : α, δ (également appelée β, NUC I, ou FAAR), et γ.
Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes affichent des profils d'expression distincts, ce qui suggère des différences fonctionnelles importantes. Le PPARa est principalement exprimé dans les tissus métabolisant des quantités élevées d'acides gras, tels que le foie, les reins, le cœur et le muscle. L'expression de PPAR-γ est élevé dans les tissus adipeux, où il déclenche la différenciation des adipocytes et induit l'expression de gènes critiques pour l'adipogénèse.
Le PPAR-α est un facteur de transcription nucléaire (NTF), régulant potentiellement des centaines de gènes impliqués dans la dépense énergétique : lipide et synthèse des lipoprotéines et catabolisme, régulation d'acide gras et biologie de la paroi vasculaire.
Les ligands naturels pour les PPAR-α sont divers acides gras et dérivés comme l'acide 8(S) hydroxyéicosatétraénoïque, l'acide 8(S) hydroxyeicosapentaenoique et les leucotriènes B4, alors que les fibrates sont des ligands synthétiques des PPAR-a. Certains acides carboxyliques ont la capacité de stimuler les PPAR (α, γ et δ).
Les fibrates n'ont cependant pas démontré à ce jour des propriétés sur les récepteurs sélectifs SPPARM, plus récemment identifiés et qui présentent entre autres des avantages cliniques supérieurs, notamment avec des effets secondaires moindres, comme cela a été observé sur la molécule K877 en développement de Kowa Pharmaceutical (« Sélective peroxisome proliferator-activated receptora modulators (SPPARMa): the next génération of peroxisome proliferator-activated receptor o agonists » Fruchart ; Cardiovascular Diabetology 2013, 12:82). En revanche, la capacité des fibrates à inhiber la fonction plaquettaire est reconnue, réduisant ainsi les risques cardiovasculaires et thrombotiques (Arterioscler Thromb Vase Biol-2009-Ali- 706-1 1 ). Les fibrates peuvent également influencer d'autres facteurs de transcription nucléaires tels que les récepteurs LXR du foie et les ANGPTL qui jouent également un rôle clé dans la biologie des lipides. Le processus est extrêmement complexe et très spécifique des tissus ; cela dépend également de la présence ou de l'absence de plusieurs autres protéines qui servent de co-activateurs ou co-répresseurs de facteur de transcription nucléaire. Par exemple, dans le foie et non dans les macrophages, le fénofibrate est un antagoniste des LXR (important dans l'inhibition de la synthèse des triglycérides), tandis que l'acide fénofibrique (et non la forme ester) n'a pas la capacité antagoniste hépatique des LXR dans la synthèse des triglycérides mais, a en revanche une activité agoniste des LXR pour réguler le gène ABCA1 appartenant à la famille des transporteurs ABC et intervenant dans le transport du cholestérol.
Il existe donc des différences sur les activités agonistes intrinsèques des fibrates selon qu'il s'agit de l'acide ou de l'ester. A titre d'exemple, les esters comme le fénofibrate ne sont que des agonistes des PPARa et non des 2 autres isoformes, alors que le bézafibrate qui est un acide est un panagoniste des 3 isoformes PPAR α, β/δ et Y (Grygiel-Gôrniak Nutrition Journal 2014, 13:17). Les rôles pharmacodynamiques sont donc reconnus comme étant différents selon qu'il y a estérification ou amidation du groupement carboxylique de la molécule de fib rate (Mol. and Cell. Bioch. Nov 2010, 344, 91 -98).
Les fibrates les plus testés dans les essais cliniques et les plus prescrits à ce jour sont le gemfibrozil, le bézafibrate et le fénofibrate. Ils sont commercialisés sous différents noms de marque.
La demanderesse a trouvé, de manière fortuite que l'utilisation de l'acide fénofibrique seul a un potentiel intéressant dans la prévention des maladies hépatiques, notamment la NAFLD, la NASH, la cirrhose hépatique et la fibrose hépatique, mais également que contrairement au fénofibrate, l'acide fénofibrique présente l'avantage de ne pas avoir besoin de métabolisme hépatique pour modifier sa structure et exercer une activité agoniste des PPARa.
En effet, l'acide fénofibrique, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est théoriquement plus sûr que le fénofibrate car il ne nécessite pas d'activation hépatique.
Enfin, la demanderesse a trouvé que l'utilisation de l'acide fénofibrique seul, joue un rôle agoniste sur les PPARa, et grâce à ses activités pléiotropes, suffit à jouer un rôle bénéfique important dans les pathologies cardio métaboliques périphériques qui constituent le syndrome métabolique :
- Obésité, - Insulino résistance,
- Diabète type II,
- Cholestérolémie,
- Hypertriglycéridémie,
- Hypertension,
- Hyper uricémie (goutte),
- Coagulation/agrégation plaquettaire,
- Inflammation systémique,
dont la NASH est l'expression au niveau hépatique. En effet, l'acide fénofibrique qui est un activateur sélectif des récepteurs PPARa est à ce titre le seul principe actif qui couvre la quasi-totalité des pathologies composant la NASH.
EXPOSE DE L'INVENTION
On rappelle tout d'abord que l'invention concerne une composition comprenant comme principe actif unique l'acide fénofibrique ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques.
Avantageusement, le sel pharmaceutiquement acceptable d'acide fénofibrique consiste en un sel de choline
Le sel de choline améliore la solubilité aqueuse de l'acide fénofibrique, permettant dans le cas d'une administration buccale une absorption facilitée, et dans le cas d'une administration par voie intraveineuse l'obtention d'une solution plus facile à injecter.
Avantageusement, le sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide fénofibrique est le sel de metformine.
Le sel de metformine améliore l'efficacité de l'acide fénofibrique.
De manière surprenante, il a été trouvé que l'acide fénofibrique sous forme de sel avec la metformine, qui est une entité moléculaire nouvelle, procure des effets avantageux différents de la somme de l'acide fénofibrique et de la metformine pris individuellement. En effet, le sel de metformine permet une synergie d'action des principes actifs influençant notamment l'efficacité dans le traitement des maladies hépatiques et notamment de la stéato-hépatite non alcoolique ou de la stéatose hépatique non alcoolique associée aux maladies du syndrome métabolique telles que le diabète et l'obésité.
Avantageusement, la maladie hépatique consiste en une stéato hépatite non alcoolique. Avantageusement, la maladie hépatique consiste en une stéatose hépatique non alcoolique.
Avantageusement, la maladie hépatique consiste en une fibrose hépatique.
Avantageusement, la maladie hépatique consiste en une cirrhose.
Avantageusement, le mode d'administration consiste en une administration par voie sublinguale.
Avantageusement, le mode d'administration consiste en une administration par voie orale.
Avantageusement, le mode d'administration consiste en une administration par voie sous -cutanée.
Avantageusement, le mode d'administration consiste en une administration par voie intraveineuse.
Les modes d'administration par voies sublinguale, sous-cutanée et intraveineuse permettent de diminuer l'effet de premier passage.
Avantageusement, la forme médicamenteuse consiste en un anneau.
La forme en anneau présente l'avantage d'avoir une surface de contact plus importante.
Avantageusement, la forme médicamenteuse consiste en la forme d'anneau sublingual, de bâtonnet sublingual, d'anneau bucco-adhésif, de bâtonnet bucco- adhésif, d'anneau lyophilisée, d'anneau soluble, d'anneau orodispersible, d'anneau effervescent ou d'une solution buccale unidose.
Avantageusement, le profil de distribution de l'acide fénofibrique comporte des particules d'acide fénofibrique, au moins 50% des particules étant de tailles inférieures à 2000 nm et l'ensemble de particules étant inférieures à 5000 nm.
La micronisation de l'acide fénofibrique améliore sa solubilité et sa pénétration à travers les muqueuses.
Avantageusement, la forme médicamenteuse consiste en un anneau sublingual comportant des particules d'acide fénofibrique, au moins 50% des particules étant de tailles inférieures à 2000 nm et l'ensemble de particules étant inférieures à 5000 nm.
Avantageusement, la dose unitaire en acide fénofibrique administrée est comprise entre 10 et 1 10 mg.
Avantageusement, la dose unitaire en acide fénofibrique est comprise entre 10 et 50 mg.
Avantageusement, la dose journalière en acide fénofibrique est comprise entre 25 et 1 10 mg. Avantageusement, la composition comporte au moins un excipient, notamment au moins un parmi les liants, les agents désintégrants, les diluants, les lubrifiants, les agents tensioactifs, les agents d'adhésion buccale, les activateurs/promoteurs d'absorption, les agents tampons, les agents d'écoulement, les colorants, les arômes, les édulcorants, les solvants ou agents conservateurs.
Suivant un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition comportant comme principe actif de l'acide fénofibrique caractérisé en ce que ce principe actif est mélangé avec des excipients, notamment des agents liants, par le procédé de granulation humide. Les grains formés sont ensuite séchés et calibrés, puis mélangés avec les excipients restants de la composition avant compression du mélange de poudre obtenu afin de présenter la forme voulue (par exemple, anneau, bâtonnet).
L'invention concerne une utilisation d'une composition comprenant comme principe actif unique l'acide fénofibrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation dans traitement des maladies hépatiques, notamment la NAFLD, la NASH, la fibrose hépatique, la cirrhose.
L'invention concerne une méthode de traitement des maladies hépatiques, notamment la NAFLD, la NASH, la fibrose hépatique, la cirrhose comprenant l'utilisation de l'acide fénofibrique comme principe actif unique.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 est une courbe de solubilité en fonction du pH.
DESCRIPTION DETAILLEE
La présente invention se rapporte à l'utilisation de l'acide fénofibrique, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou l'une de ses formes cristallines polymorphes, dans la préparation d'un médicament pour le traitement et la prévention des maladies hépatiques, en particulier la stétato-hépatite non alcoolique (NASH), la maladie du foie gras ou stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), les fibroses hépatiques, et les cirrhoses.
L'invention concerne également l'utilisation de la 2- (4- (4-chlorobenzoyl) phénoxy) -2-méthylpropanoïque (C17H15CI04) (ci-dessous), parmi l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'une de ses formes polymorphes cristallines, pouvant être utilisés dans une composition pharmaceutique pour prévenir ou traiter les maladies du foie.
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Par "sel pharmaceutiquement acceptable", on entend à titre d'exemple et de façon non exhaustive, les sels de : éthanolamine, meglumine, L-lysine, trométhamine, arginine, ornithine, choline et metformine.
Par "forme cristalline polymorphe", on comprend à titre d'exemple et de façon non exhaustive : la forme polymorphe I (point de fusion à 175°C), la forme polymorphe Il d'acide fénofibrique préparée notamment à partir d'une mise en suspension de fénofibrate dans de l'isopropanol (point de fusion d'environ 184°C).
La composition pharmaceutique de l'invention peut être administrée par voie orale, par les muqueuses, par voie parentérale ou topique. Selon un mode d'administration, la composition est administrée par voie entérale, tels que, par exemple, un anneau sublingual, un bâtonnet sécable sublingual, un anneau buccal adhésif ou un bâtonnet buccal adhésif, un anneau soluble, un anneau lyophilisé, un anneau effervescent, un anneau à désintégration orale rapide ou un liquide buccal unidose.
Selon un mode d'administration préféré, la composition est administrée par l'intermédiaire de la muqueuse buccale. Il existe trois catégories différentes de délivrance des médicaments dans la cavité buccale : sublinguale, buccale et l'administration locale/localisée. La muqueuse sublinguale est relativement perméable, donnant une absorption rapide et des biodisponibilités acceptables pour de nombreuses molécules actives ; elle est pratique, accessible, et généralement bien acceptée (Drug delivery via the mucous membranes of the oral cavity, J. Pharm Sci, 81 :.. 1 - 10, 1992). La muqueuse buccale est beaucoup moins perméable que la région sublinguale, mais présente les mêmes avantages, y compris de dérivation hépatique : pas d'effet de premier passage hépatique, de dégradation enzymatique dans la zone du tractus gastro-intestinal.
Une autre caractéristique de l'environnement de la cavité buccale est la présence de salive produite par les glandes salivaires. La salive est un fluide aqueux à 1 % de matières organiques et inorganiques. Le pH salivaire varie de 5,5 à 7 selon le débit salivaire. Le volume salivaire quotidien est compris entre 0,5 et 2 litres selon les personnes et certains facteurs physiologiques (stress, ...etc). Le volume moyen, disponible pour hydrater et déliter les formes pharmaceutiques présentes dans la muqueuse buccale est d'environ 10 ml.
L'administration locale aux tissus de la cavité buccale a un certain nombre d'applications, y compris le traitement des maux de dents, les maladies parodontales, les infections bactériennes et fongiques, aphtes et autres problèmes dentaires. Cependant, ce type d'administration n'a pas été testé sur les médicaments hypolipémiants comme les fibrates alors que l'effet de premier passage a été rapporté pour le fénofibrate (Bays HE, et al J Clin Lipidol 2008; 2:. 426-435), et donc sur les acides fibriques correspondants, insolubles dans l'eau, mais pour lesquels la solubilité augmente en fonction du pH dans des milieux tamponnés.
Les formulations destinées à être administrées par la voie de la muqueuse orale contiennent des agents promoteurs d'absorption et / ou des agents tampons, et / ou des agents tensio-actifs bien connus par l'homme du métier afin d'optimiser l'absorption buccale de médicaments. Une liste non exhaustive est donnée ici: 23- lauryl éther, aprotinine, azone, cyclodextrine, sulfate de dextrane, acide laurique, acide laurique et propylène glycol, lysophosphatidylcholine, menthol, méthoxysalicylate, oléate de méthyle, acide oléique, phosphatidylcholine, polyoxyethylene, polysorbate 80, EDTA sodique, glycocholate de sodium, glycodésoxycholate de sodium, laurylsulfate de sodium, salicylate de sodium, taurocholate de sodium, taurodésoxycholate de sodium, etc ....
Les formulations destinées à être administrées par la voie de la muqueuse buccale contiennent de l'acide fénofibrique micronisé afin d'améliorer sa solubilité dans la salive et sa pénétration à travers la muqueuse buccale (par voies paracellulaire et transcellulaire). La distribution de la taille des particules de l'acide fénofibrique micronisé est caractérisé en ce sens que plus de 50% des particules sont inférieures ou égales à 2000 nm, et toutes les particules ont une taille inférieure à 5000 nm.
Les particules sont mesurées à l'aide d'un granulomètre laser type Malvern ou équivalent, et une méthode validée par voie humide (mouillage avec un tensio-actif) est préférée. L'une des compositions pharmaceutiques préférées de l'invention est un anneau sublingual d'acide fénofibrique micronisé, où l'anneau est maintenu dans la cavité buccale, sous la langue, le temps que le médicament soit dissous et absorbé. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention et ne constituent en aucune manière une limitation de celle-ci.
EXEMPLES
EXEMPLE 1 : Modèle cellulaire in vitro dans la NASH/NAFLD
La demanderesse a décidé d'explorer des approches in vitro pour tester l'acide fénofibrique en tant que médicament inhibiteur de progression de la stéatose hépatique/stéato-hépatite non alcoolique. Dans ce domaine, seules quelques données obtenues dans la NASH / NAFLD en utilisant des modèles cellulaires ont été publiés, alors que pour d'autres maladies du foie, les modèles et moyens de recherche sont plus nombreux et plus étudiés. En général, les cultures de cellules primaires et les lignées cellulaires immortalisées sont largement utilisées pour développer des modèles in vitro pour la recherche. Les cellules primaires immortalisées sont des cellules candidats sélectionnés pour l'étude in vitro en raison de leur phénotype stable, mais aussi à cause d'une méthode de culture simple et standardisée à mettre en œuvre.
Protocole expérimental
Les cellules humaines immortalisées ont été cultivées dans un milieu enrichi contenant des concentrations croissantes d'acide fénofibrique. L'objectif de l'étude a consisté à mesurer le taux de gouttelettes lipidiques intracellulaires. Toute la procédure de coloration est menée à température ambiante en protégeant les échantillons de la lumière directe. Les images ont été acquises avec un microscope à fluorescence.
Résultats
La teneur en gouttelettes lipidiques intracellulaires a été déterminée par marquage. L'exposition des cellules à des concentrations μΜ d'acide fénofibrique pendant 24 h, induit une diminution de graisse dose-dépendante. Les images microscopiques montrent la présence d'une quantité et d'une taille significativement moindre de gouttelettes lipidiques cytoplasmiques. Cette tendance est d'autant plus notable à la concentration la plus élevée en acide fénofibrique où la quantité et la taille des gouttelettes ont diminué par rapport à celle observée avec la dose plus faible. EXEMPLE 2: Modèle murin In Vivo de la stéato-hépatite non alcoolique
Au cours d'une expérience réalisée pour l'invention, il a été montré que l'acide fénofibrique affichait une activité pharmacologique lorsqu'administrée par voie orale dans un modèle murin validé de la NASH. La demanderesse a choisi un modèle murin utilisé et validé pour la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) et le carcinome hépatocellulaire (HCC) car il est bien approprié pour étudier l'efficacité du candidat médicament qui présente une activité agoniste LXR, contrairement au fénofibrate (ester).
Protocole expérimental
L'acide fénofibrique est étudié à 2 doses et administré par voie orale une fois par jour. Le contrôle positif est le telmisartan et le fénofibrate (ester) est retenu comme contrôle négatif, plus précisément comme un élément de comparaison (selon les articles de référence respectifs Liver Int. 2009 Aug;29(7):988-96 et Eur J Pharmacol. 2016 Feb 5;772:22-32).
Les souris mâles sont au nombre de 60 pour la partie curative de l'étude. Elles suivent le cycle de la lumière normale, et sont réparties dans des cages ventilées et enrichies, après une période d'une semaine d'acclimatation.
Les souris sont nourries en alimentation à haute teneur en graisses et d'eau du robinet enrichie en fructose. Les souris sont traitées avec les références ou avec la formulation à tester selon 2 doses, avec administration quotidienne par voie orale pendant 2 mois environ.
Les souris ne présentant pas une prise de poids suffisante ou des paramètres biochimiques conformes (ALT et AST), sont écartées pour la suite de l'étude et les souris incorporées dans la partie curative de l'étude sont randomisées. A différentes semaines de traitement, le sang est recueilli pour mesurer la glycémie, le taux d'insuline, de cholestérol total et de triglycérides, ainsi que les niveaux d'ALT et d'AST. Après la dernière collecte, les souris sont sacrifiées pour mesurer le cholestérol total hépatique, les triglycérides et les niveaux d'acides gras.
Des échantillons de foie sont également collectés pour une analyse histologique et le score/indice NAS.
Résultats
L'examen macroscopique et microscopique du foie a montré que l'administration orale de l'acide fénofibrique a empêché le développement de la stéatose hépatique. L'acide fénofibrique a aussi notablement réduit la concentration plasmatique d'ALT, qui est un marqueur de dysfonctionnement hépatique.
Au vu des résultats, la demanderesse a constaté que l'acide fénofibrique pourrait inhiber de manière significative l'augmentation du poids du foie et le taux de triglycérides. Par ailleurs, parmi les paramètres biochimiques, les niveaux d'ALT ont sensiblement diminué.
De plus, nous avons observé que l'acide fénofibrique pouvait inhiber de manière significative l'augmentation du score d'activité de la stéatose hépatique et les zones de fibrose.
EXEMPLE 3: Etude In vitro de pénétration buccale
L'un des modes préférés d'administration est la voie de la muqueuse buccale. Afin d'y parvenir, la demanderesse a préparé des solutions d'acide fénofibrique à partir d'échantillons remis par le fournisseur Harman Finochem (Inde). La pénétration in vitro de la formulation en acide fénofibrique est évaluée en utilisant des cellules de diffusion de type Franz à 37°C, système couramment utilisé pour évaluer la pénétration in vitro des composés à travers la peau, mais avec la muqueuse buccale comme membrane dans le cas présent.
Protocole expérimental
Préparation de la membrane :
La demanderesse a choisi un tissu buccal porcin parce qu'il a une morphologie non kératinisée, assez proche de l'épithélium buccal humain (Gandhi, R.B. and Robinson. Adv Drug Deli Rev, 13:43-74, 1994). Les membranes de la muqueuse buccale sont séparées en enlevant les tissus conjonctifs sous-jacents à l'aide des ciseaux chirurgicaux, pour faire en sorte que la membrane basale soit toujours présente. Les coupes de tissu ont donc une épaisseur d'au moins 500 μηη et une superficie approximative d'environ 4 à 5 cm2. Chaque membrane utilisée est montée entre les compartiments donneur et receveur du système de cellules de Franz.
Préparation du système :
Le compartiment récepteur est rempli de tampon pH 7,4 à 37°C et le compartiment donneur de solution d'acide fénofibrique micronisé à 37°C de concentrations différentes (à partir de 0.2 mg/ml) avec un pH ajusté aussi à pH 7,4 ou une solution d'acide fénofibrique (0,5 mg / ml) dans des solutions tampon de pH différents (4,5, 6.0, 6,8 et 7.4). Des échantillons sont prélevés du compartiment récepteur à un intervalle prédéterminé de temps (2, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes), remplacés par le même volume de tampon et par la suite analysés par méthode HPLC.
La quantité d'acide fénofibrique présente dans le compartiment donneur est déterminée en fonction du temps. Le coefficient de perméabilité (P) peut être calculé à partir de la partie linéaire des mesures effectuées sur les premiers temps (régression).
La voie de transport de l'acide fénofibrique est théoriquement la voie transcellulaire du fait de son caractère lipophile. La lipophilie est accrue aux pH élevés, ce qui conduit en théorie à une augmentation significative de la pénétration à travers la muqueuse buccale porcine en fonction du pH.
Rendement et extraction de l'actif présent dans la membrane :
La muqueuse utilisée dans le test est détachée de la cellule de diffusion après le dernier prélèvement. Elle est désagrégée à l'aide d'un mortier et d'un pilon puis le contenu est extrait avec une solution alcoolique puis passé au bain à ultrasons et refroidi si nécessaire. La couche organique est centrifugée pour séparer les composants cellulaires. L'extrait est dilué si nécessaire avant d'être analysé par HPLC pour déterminer le rendement global (quantité comportement Donneur = quantité compartiment Récepteur + quantité extrait de la membrane).
Résultats :
La solubilité de l'acide fénofibrique augmente en fonction du pH et elle est la plus forte aux pH les plus proches de la neutralité. Les résultats montrent une pénétration notable de l'acide fénofibrique à travers la muqueuse buccale porcine, dès les premiers prélèvements, avec une cinétique plus rapide aux plus fortes concentrations et aux pHs élevés. Le rendement de l'étude est proche de 100 %, en tenant compte de la marge d'erreur analytique, par rapport à la concentration théorique initiale, ce qui permet de valider le test.
En conclusion, l'acide fénofibrique est rapidement absorbé à travers la muqueuse buccale dans les différentes conditions testées. La molécule est un bon candidat à une formulation avec absorption dans la cavité orale. EXEMPLE 4: Test de solubilité de différents sels d'acide fénofibrique
Cet exemple vise à déterminer les caractéristiques de solubilité de différentes formes cristallines et sels d'acide fénofibrique, en vue d'une administration par voie de la muqueuse buccale, afin de traiter ou prévenir les patients des maladies du foie, telles que les stéatoses hépatiques.
La cinétique de solubilisation est déterminée par la mise en excès d'échantillons d'acide fénofibrique dans une solution aqueuse tamponnée à pH 6.0, correspondant au pH salivaire. Les prélèvements sont réalisés au bout de 0.5, 1 , 2, 4, 6, 12 et 24 heures. Ils sont analysés par HPLC après centrifugation et filtration des échantillons sur filtre PTFE 0.45 m.
Les échantillons sont reçus de plusieurs fournisseurs Indiens et Chinois. La forme II de l'acide fénofibrique est obtenue à partir d'une mise en suspension de fénofibrate (ester) dans l'isopropanol.
Les résultats en termes de solubilité à saturation (après 24 heures d'agitation) sont mentionnés dans le tableau ci-dessous et sont exprimés selon les critères de la Pharmacopée Européenne en vigueur au moment des essais. Les points de fusion sont obtenus par DSC (pic endothermique, mesure d'onset).
Figure imgf000020_0001
Note : pour rappel, le fénofibrate a un point de fusion de 80°C.
Les résultats sont complétés par une étude de solubilité en phase aqueuse de l'acide fénofibrique en fonction du pH, seul ou associé en mélange binaire 50/50 à un tensio- actif, et comparés au fénofibrate. Le tableau ci-dessous résume les résultats et montre une solubilité meilleure aux pH les plus proches de la neutralité. (Voir figure 1 )
Figure imgf000021_0001
EXEMPLE 5: Cinétique de dissolution de l'acide fénofibrique.
La demanderesse a étudié le profil de dissolution de plusieurs lots d'acide fénofibrique reçus de plusieurs fournisseurs. Les lots de matières premières comportent différentes caractéristiques granulométriques dont un grade standard (non micronisé) et plusieurs lots micronisés. Les lots d'acide fénofibrique ont été préparés sous diverses formes pharmaceutiques en incluant les excipients suivants : hypromellose, concentré de protéines de lait, amidon de maïs, Lactose monohydrate (0.4 mg/50 mg de principe actif), lauryl sulfate de sodium en tant que tensio-actif, stéarate de magnésium, et talc en tant qu'agent d'écoulement nécessaire au cours de la fabrication.
Formes Surface d'échange Granulométrie principe
Dosages
pharmaceutiques spécifique mm2/ml actif
Comprimé rond 50/100 mg + Standard/micronisé
Anneau (ou comprimé
10/50/100 mg +++ Micronisé type POLO)
Bâtonnet sécable 25/50/75/100 mg ++ Micronisé Des tests de dissolution ont été réalisés sur la plupart des formulations dans des milieux tels que le tampon acétate à pH 6,0, un tampon phosphate à pH 4,5 et de l'eau purifiée. De même, les anneaux ont été testés dans les milieux gastriques simulant les conditions nourries et â jeun, avec apport d'enzymes (milieux dénommés respectivement FeSSIF et FaSSIF) ont été également testés après les doses de 50 et 100 mg. Le système USP type II à palettes a été retenu pour les essais avec 1000 ml de volume, 37°C et les prélèvements, réalisés à 0, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 and 60 minutes ont été analyses par HPLC sans renouvellement des milieux.
Résultats
Les résultats montrent que l'acide fénofibrique micronisé seul est totalement dissous après 60 minutes et la cinétique de dissolution est plus rapide pour le lot le plus fortement micronisé (100 % des particules inférieure à 5000 nm et > 53 % des particules inférieures à 2000 nm).
Pour les formulations galéniques, la cinétique de dissolution est la moins rapide pour la forme « comprimé » qui présente la surface d'échange spécifique la plus faible.
A pH≥ 6,0, plus de 80 % de l'acide fénofibrique est dissous après 10 minutes sur les formes anneaux et bâtonnets, quels que soient les dosages testés.
Par ailleurs, dans les milieux simulant les conditions â jeun et nourrie, la cinétique de dissolution demeure tout aussi rapide. Dans les milieux FaSSIF et FeSSIF, plus de 80 % de l'acide fénofibrique est dissous après 10 minutes et la totalité après 30 minutes. Il n'y a pas de différences entre les deux milieux.
En conclusion, l'impact de la granulométrie de l'acide fénofibrique sur ses propriétés de dissolution a été démontré, avec une meilleure dissolution pour la forme la plus micronisée. Par ailleurs, les résultats démontrent que la dissolution est rapide et est fonction de la surface d'échange spécifique, qu'il n'y a pas de différence liée à la prise d'aliment car les résultats obtenus pour les milieux FaSSIF et FeSSIF sont similaires dans les formes pharmaceutiques étudiées.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition comprenant comme principe actif unique l'acide fénofibrique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques.
2. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon la revendication 1 caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable d'acide fénofibrique consiste en un sel de choline.
3. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon la revendication 1 caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable d'acide fénofibrique consiste en un sel de metformine.
4. Composition selon la revendication précédente destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques associées à l'obésité et au diabète.
5. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que la maladie hépatique consiste en une stéato hépatite non alcoolique.
6. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que la maladie hépatique consiste en une stéatose hépatique non alcoolique.
7. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que la maladie hépatique consiste en une fibrose hépatique.
8. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que la maladie hépatique consiste en une cirrhose.
9. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée pour une administration par voie sublinguale.
10. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée pour une administration par voie entérale.
1 1 . Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée pour une administration par voie sous - cutanée.
12. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle est sous une forme adaptée pour une administration par voie intraveineuse.
13. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisée en ce que la forme médicamenteuse consiste en un anneau.
14. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications 1 à10 caractérisée en ce que la forme médicamenteuse consiste en la forme d'anneau sublingual, de bâtonnet sublingual, d'anneau bucco-adhésif, de bâtonnet bucco-adhésif, d'anneau lyophilisée, d'anneau soluble, d'anneau orodispersible, d'anneau effervescent ou d'une solution buccale unidose.
15. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des deux revendications précédentes caractérisée en ce que le profil de distribution de l'acide fénofibrique comporte des particules d'acide fénofibrique, au moins 50% des particules étant de tailles inférieures à 2000 nm et l'ensemble de particules étant inférieures à 5000 nm.
16. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon la revendication 9 caractérisée en ce que la forme médicamenteuse consiste en un anneau sublingual comportant des particules d'acide fénofibrique, au moins 50% des particules étant de tailles inférieures à 2000 nm et l'ensemble de particules étant inférieures à 5000 nm.
17. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la dose unitaire en acide fénofibrique est comprise entre 10 et 1 10 mg.
18. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la dose unitaire en acide fénofibrique est comprise entre 10 et 50 mg.
19. Composition destinée à être utilisée dans le traitement des maladies hépatiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un excipient, notamment au moins un parmi les liants, les agents désintégrants, les diluants , les lubrifiants, les agents tensioactifs, les agents d'adhésion buccale, les activateurs/promoteurs d'absorption, les agents tampons, les agents d'écoulement, les colorants, les arômes, les édulcorants, les solvants ou agents conservateurs.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180280394A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
CA3077273A1 (fr) * 2017-10-06 2019-04-11 Gilead Sciences, Inc. Polytherapie comprenant un inhibiteur de l'acc
KR102684334B1 (ko) * 2021-08-18 2024-07-12 제이투에이치바이오텍 (주) 지방간염, 지방증 또는 섬유증의 예방 또는 치료용 복합 제제

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2774591A1 (fr) * 1998-02-12 1999-08-13 Lipha Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie
WO2008046052A1 (fr) * 2006-10-12 2008-04-17 Abbott Laboratories Formulations pharmaceutiques
US20100144874A1 (en) * 2002-11-28 2010-06-10 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of a PPARalpha Agonist and Metformin for Decreasing the Serum Triglycerides
EP2296659A2 (fr) 2008-06-05 2011-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinaisons de médicaments comprenant un inhibiteur de dgat et un agoniste de ppar
US8440665B2 (en) 2010-07-02 2013-05-14 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
WO2013169648A1 (fr) 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Combinaisons pharmaceutiques comprenant un inhibiteur de dgat1 et un médicament abaissant la teneur en triglycérides
US8658787B2 (en) 2011-09-16 2014-02-25 Galectin Therapeutics Inc. Galacto-rhamnogalacturonate compositions for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease
WO2015083164A1 (fr) 2013-12-04 2015-06-11 Galmed Research & Development Ltd. Sels d'aramchol
US9115073B2 (en) 2011-12-28 2015-08-25 Genfit 1,3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses thereof
WO2015143367A2 (fr) 2014-03-21 2015-09-24 Tobira Therapeutics, Inc. Cenicriviroc pour le traitement de la fibrose
WO2015175381A1 (fr) 2014-05-12 2015-11-19 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Traitement des complications de maladies hépatiques chroniques avec des inhibiteurs de caspase
US20150342943A1 (en) 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
US20150374794A1 (en) 2013-04-18 2015-12-31 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
US7569612B1 (en) * 2006-08-21 2009-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2774591A1 (fr) * 1998-02-12 1999-08-13 Lipha Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie
US20100144874A1 (en) * 2002-11-28 2010-06-10 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of a PPARalpha Agonist and Metformin for Decreasing the Serum Triglycerides
WO2008046052A1 (fr) * 2006-10-12 2008-04-17 Abbott Laboratories Formulations pharmaceutiques
EP2296659A2 (fr) 2008-06-05 2011-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinaisons de médicaments comprenant un inhibiteur de dgat et un agoniste de ppar
US8440665B2 (en) 2010-07-02 2013-05-14 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
US8927582B2 (en) 2010-07-02 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
US8658787B2 (en) 2011-09-16 2014-02-25 Galectin Therapeutics Inc. Galacto-rhamnogalacturonate compositions for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease
US9115073B2 (en) 2011-12-28 2015-08-25 Genfit 1,3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses thereof
WO2013169648A1 (fr) 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Combinaisons pharmaceutiques comprenant un inhibiteur de dgat1 et un médicament abaissant la teneur en triglycérides
US20150374794A1 (en) 2013-04-18 2015-12-31 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015083164A1 (fr) 2013-12-04 2015-06-11 Galmed Research & Development Ltd. Sels d'aramchol
WO2015143367A2 (fr) 2014-03-21 2015-09-24 Tobira Therapeutics, Inc. Cenicriviroc pour le traitement de la fibrose
WO2015175381A1 (fr) 2014-05-12 2015-11-19 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Traitement des complications de maladies hépatiques chroniques avec des inhibiteurs de caspase
US20150342943A1 (en) 2014-06-03 2015-12-03 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Drug delivery via the mucous membranes of the oral cavity", J. PHARM SCI, vol. 81, 1992, pages 1 - 10
BAYS HE ET AL., J CLIN LIPIDOL, vol. 2, 2008, pages 426 - 435
DATABASE EMBASE [online] ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL; 1997, ARAKAWA R ET AL: "Effects of oleic acid on transaminase production increased by fenofibric acid", XP002765529, Database accession no. EMB-1997292243 *
EUR J PHARMACOL., vol. 772, 5 February 2016 (2016-02-05), pages 22 - 32
FRUCHART: "Selective peroxisome proliferator-activated receptora modulators (SPPARMa): the next génération of peroxisome proliferator-activated receptor a-agonists", CARDIOVASCULAR DIABETOLOGY, vol. 12, 2013, pages 82
GANDHI, R.B.; ROBINSON, ADV DRUG DELI REV, vol. 13, 1994, pages 43 - 74
GRYGIEL-GÔRNIAK, NUTRITION JOURNAL, vol. 13, 2014, pages 17
JAPANESE PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS 1997 JP, vol. 25, no. 6, 1997, pages 21 - 28, ISSN: 0386-3603 *
LIVER INT., vol. 29, no. 7, August 2009 (2009-08-01), pages 988 - 96
MINAKO KARAHASHI ET AL: "Fibrates Reduce Triacylglycerol Content by Upregulating Adipose Triglyceride Lipase in the Liver of Rats", JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 123, no. 4, 1 January 2013 (2013-01-01), JP, pages 356 - 370, XP055331588, ISSN: 1347-8613, DOI: 10.1254/jphs.13149FP *
MOL. AND CELL. BIOCH., vol. 344, November 2010 (2010-11-01), pages 91 - 98
ORIME KAZUKI ET AL: "Lipid-lowering agents inhibit hepatic steatosis in a non-alcoholic steatohepatitis-derived hepatocellular carcinoma mouse model", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 772, 24 December 2015 (2015-12-24), pages 22 - 32, XP029403234, ISSN: 0014-2999, DOI: 10.1016/J.EJPHAR.2015.12.043 *
PIYUSH PATEL ET AL: "Comparison of efficacy and safety of choline fenofibrate (fenofibric acid) to micronized fenofibrate in patients of mixed dyslipidemia: A randomized, open-label, multicenter clinical trial in Indian population", INDIAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, vol. 20, no. 1, 21 December 2015 (2015-12-21), pages 67, XP055331589, ISSN: 2230-8210, DOI: 10.4103/2230-8210.172243 *
THULIN P ET AL: "PPARalpha regulates the hepatotoxic biomarker alanine aminotransferase (ALT1) gene expression in human hepatocytes", TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY, ACADEMIC PRESS, AMSTERDAM, NL, vol. 231, no. 1, 15 August 2008 (2008-08-15), pages 1 - 9, XP023611810, ISSN: 0041-008X, [retrieved on 20080326], DOI: 10.1016/J.TAAP.2008.03.007 *
YUICHI HARANO ET AL: "Fenofibrate, a peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist, reduces hepatic steatosis and lipid peroxidation in fatty liver Shionogi mice with hereditary fatty liver", LIVER INTERNATIONAL, vol. 26, no. 5, 1 June 2006 (2006-06-01), GB, pages 613 - 620, XP055331592, ISSN: 1478-3223, DOI: 10.1111/j.1478-3231.2006.01265.x *

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