WO2017170193A1 - 化学センサ - Google Patents

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WO2017170193A1
WO2017170193A1 PCT/JP2017/011936 JP2017011936W WO2017170193A1 WO 2017170193 A1 WO2017170193 A1 WO 2017170193A1 JP 2017011936 W JP2017011936 W JP 2017011936W WO 2017170193 A1 WO2017170193 A1 WO 2017170193A1
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film
soft magnetic
chemical sensor
group
substance
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PCT/JP2017/011936
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祥生 坪池
進 原谷
北川　寿美子
菊川　隆
春希 柚賀
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Tdk株式会社
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    • G—PHYSICS
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
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    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
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    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
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    • C12Q1/6816—Hybridisation assays characterised by the detection means
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • G01N27/745—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables of fluids for detecting magnetic beads used in biochemical assays

Definitions

  • the present invention relates to a chemical sensor for detecting a substance to be detected in a sample.
  • the applicant applied to the magnetoresistive effect element 3x and the magnetoresistive effect element 3x as biosensors for detecting biomolecules in the sample as shown in the cross-sectional view of FIG.
  • a soft magnetic thin film 2x disposed adjacently and a protective film 4x covering the surface of the soft magnetic thin film 2x, and an affinity substance for recognizing a substance to be detected is provided on the outer surface of the protective film 4x.
  • the biosensor 100x is proposed.
  • the applicant in the same application, as a method for detecting a biomolecule using a biosensor having such a magnetoresistive effect element, the applicant accumulates a biomolecule in a sample on a protective film via an affinity substance; , The step of accumulating magnetic beads on the protective film via biomolecules, and applying a magnetic field in a direction crossing the soft magnetic thin film to apply a detection magnetic field to the magnetoresistive effect element. And a detection method including a step of detecting a value. According to this, since there is a correlation between the resistance value of the magnetoresistive effect element and the number of magnetic beads integrated on the protective film, the number of biomolecules in the sample can be detected.
  • the inventor uses magnetic beads on the protective film even if the number of magnetic beads integrated on the protective film is the same.
  • the resistance value of the magnetoresistive effect element fluctuates depending on the arrangement, and a problem that high detection accuracy cannot be obtained was discovered. More specifically, the resistance value (or change in resistance value) of the magnetoresistive effect element when one magnetic bead is placed on the magnetoresistive effect element is the magnetism when placed on the soft magnetic thin film.
  • An object of the present invention is to provide a chemical sensor capable of obtaining high detection accuracy.
  • a chemical sensor includes a soft magnetic film, a magnetoresistive element, a first film disposed on the soft magnetic film, and a magnetoresistive element.
  • the soft magnetic film so that at least a part of the soft magnetic film does not overlap the magnetoresistive effect element when viewed from a direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film.
  • the magnetoresistive element is arranged so that at least a part thereof does not overlap the soft magnetic film when viewed from a direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film, The solubility in a specific liquid is larger than that of the first film.
  • the second film is preferentially brought into contact with the first film and the second film by bringing a liquid having a solubility of the second film higher than that of the first film into contact with the first film and the second film. Can be dissolved.
  • the magnetic beads are placed on the region of the first film facing the soft magnetic film, even if the magnetic beads are placed on the second film, that is, on the magnetoresistive element, the second film is given priority.
  • the magnetic beads arranged on the second film, that is, on the magnetoresistive effect element are maintained while the magnetic beads arranged on the region of the first film facing the soft magnetic film are maintained. Can be removed.
  • the chemical sensor of the present invention is high. Detection accuracy can be obtained.
  • the first film is disposed on the soft magnetic film and the magnetoresistive element, and the second film is disposed on the first film. It is characterized by being.
  • the chemical sensor of the present invention is characterized in that the specific liquid is an alkaline liquid.
  • the chemical sensor of the present invention is characterized in that the specific liquid is an acidic liquid.
  • the chemical sensor of the present invention is characterized in that the material of the first film is at least one selected from the group consisting of carbon, diamond-like carbon, and resin.
  • the material of the first film is silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, gold, silver, rhodium, ruthenium, palladium and It is at least one selected from the group consisting of alloys of these combinations.
  • the material of the first film is selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof. It is at least one oxide.
  • the material of the first film is made of an alloy of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, niobium, molybdenum, tungsten, gold, silver, rhodium, ruthenium, palladium, and combinations thereof. It is at least one selected from the group consisting of:
  • the material of the first film is at least one oxide selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, niobium, molybdenum, tungsten, and combinations thereof. It is characterized by being.
  • the material of the second film is at least one selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, niobium, molybdenum, tungsten, and alloys of these combinations. It is characterized by that.
  • the material of the second film is at least one oxide selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, niobium, molybdenum, tungsten, and combinations thereof. It is characterized by being.
  • the material of the second film is selected from the group consisting of alloys of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof. It is characterized by being at least one kind.
  • the material of the second film is selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof. It is at least one oxide.
  • the chemical sensor of the present invention for achieving the above object includes a soft magnetic film, a magnetoresistive effect element, a first film disposed on the soft magnetic film, and the magnetoresistive effect element.
  • the soft magnetic film does not overlap at least part of the magnetoresistive element when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film.
  • the magnetoresistive effect element is arranged such that at least a part thereof does not overlap the soft magnetic film when viewed from a direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film.
  • the material of the film is at least selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, gold, silver, rhodium, ruthenium, palladium and combinations thereof one At least one oxide selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth and combinations thereof, or a group consisting of carbon, diamond-like carbon and resin
  • the material of the second film is at least one selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, niobium, molybdenum, tungsten and a combination thereof, or It is at least one oxide selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, niobium, molybdenum, tungsten, and combinations thereof.
  • the alkaline liquid is mixed with the first film and the second film.
  • the second film can be preferentially dissolved.
  • the chemical sensor of the present invention is high. Detection accuracy can be obtained.
  • the chemical sensor of the present invention for achieving the above object includes a soft magnetic film, a magnetoresistive effect element, a first film disposed on the soft magnetic film, and the magnetoresistive effect element.
  • the soft magnetic film does not overlap at least part of the magnetoresistive element when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film.
  • the magnetoresistive effect element is arranged such that at least a part thereof does not overlap the soft magnetic film when viewed from a direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film.
  • the material of the film is at least one selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, niobium, molybdenum, tungsten, gold, silver, rhodium, ruthenium, palladium and combinations thereof, silicon, titanium At least one oxide selected from the group consisting of titanium, zirconium, indium, tantalum, niobium, molybdenum, tungsten and combinations thereof, or at least one selected from the group consisting of carbon, diamond-like carbon, and resin,
  • the material of the second film is at least one selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth and combinations thereof, or aluminum, zinc And at least one oxide selected from the group consisting of gallium, tin, lead, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof.
  • the material of the first film is hardly dissolved in the acidic liquid and the material of the second film is easily dissolved in the acidic liquid.
  • the second film can be preferentially dissolved.
  • the chemical sensor of the present invention is high. Detection accuracy can be obtained.
  • a chemical sensor capable of obtaining high detection accuracy can be provided.
  • FIG. 1 is a perspective view of a main part of the chemical sensor 100 according to the first embodiment
  • FIG. 2 is a cross-sectional view taken along the line II-II in FIG.
  • the chemical sensor 100 detects the detection target substance 40 in the sample.
  • the chemical sensor 100 is disposed on the substrate 1 on the soft magnetic film 2, the magnetoresistive effect element 3, the first film 10 disposed on the soft magnetic film 2, and the magnetoresistive effect element 3.
  • the second film 20 is provided.
  • the soft magnetic film 2 is arranged so that at least a part of the soft magnetic film 2 does not overlap the magnetoresistive effect element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the magnetoresistive effect element 3 is arranged so that at least a part thereof does not overlap the soft magnetic film 2 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the chemical sensor 100 has a protective film 4 that covers the surface of the substrate 1 and the periphery of the soft magnetic film 2 and the magnetoresistive element 3.
  • the first film 10 has an organic material containing an affinity substance (capture probe 30) that binds to the substance 40 to be detected in the first region A1 facing the soft magnetic film 2 on the surface thereof.
  • the first film is a film in which the detection target substance 40 is accumulated on the first region A1. Further, the solubility of the second film 20 in a specific liquid (dissolved liquid described later) is larger than that of the first film 10.
  • two magnetoresistive elements 3 are arranged on both sides of the soft magnetic film 2 on the direction side parallel to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the first film 10 is disposed on the soft magnetic film 2 and the magnetoresistive effect element 3, and the second film 20 is disposed on the first film 10.
  • the capture probe 30, the substance to be detected 40, the magnetic beads 5, the labeled probe 50, the probe 60, and the like are schematically drawn with great exaggeration.
  • the substrate 1 examples include a semiconductor or a conductor such as silicon or AlTiC (Altic), or a substrate made of an insulator such as alumina or glass, and the form thereof is not particularly limited.
  • the soft magnetic film 2 has a direction of a magnetic field 6 (described later) applied in a direction crossing the film surface and a direction of a leakage magnetic field (floating magnetic field) generated from a magnetic bead 5 described later by application of the magnetic field 6. It has a function of transmitting these magnetic fields to the magnetoresistive effect element 3 in the direction of the film surface (the magnetosensitive effect direction of the magnetoresistive effect element 3).
  • a magnetic field 6 applied in a direction intersecting the film surface of the soft magnetic film 2 and a leakage magnetic field (floating magnetic field) generated from the magnetic beads 5 by the application of the magnetic field 6 are caused by the soft magnetic film 2 to generate a soft magnetic film.
  • 2 is applied to the magnetoresistive effect element 3 from the end face of the soft magnetic film 2. Examples of the material of the soft magnetic film 2 include permalloy.
  • the magnetoresistive effect element 3 is provided so that its laminated surface is substantially parallel to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the magnetoresistive effect element 3 includes a magnetization fixed layer having a magnetization direction fixed in a certain direction within the laminated surface, a magnetization free layer whose magnetization direction changes according to an external magnetic field, a magnetization fixed layer, and a magnetization free layer.
  • a spin valve type element having an intermediate layer located between the two is preferable.
  • the material of the intermediate layer is a nonmagnetic conductor or insulator.
  • the magnetoresistive element 3 is called a GMR (giant magnetoresistive effect) element when the intermediate layer is a conductor, and is called a TMR (tunnel magnetoresistive effect) element when the intermediate layer is an insulator.
  • the resistance value of the magnetoresistive effect element 3 changes according to the relative angle between the magnetization direction of the magnetization fixed layer and the magnetization direction of the magnetization free layer.
  • the magnetization pinned direction of the magnetization pinned layer is preferably substantially parallel or substantially antiparallel to the magnetic field applied to the magnetoresistive effect element 3 from the end face of the soft magnetic film 2 (hereinafter also referred to as a detection magnetic field). . That is, the soft magnetic film 2 and the magnetoresistive effect element 3 are on the same straight line along the magnetization direction of the magnetization fixed layer of the magnetoresistive effect element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2. It is preferable that they are arranged. Furthermore, it is preferable that the magnetization fixed directions of the magnetization fixed layers of the two magnetoresistive effect elements 3 are substantially the same direction. In the present embodiment, “substantially parallel” or “substantially antiparallel” may be approximately parallel or antiparallel, and may deviate from parallel or antiparallel within a range of 10 ° or less.
  • the magnetoresistive effect element 3 may be arranged so that at least a part thereof does not overlap with the soft magnetic film 2 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2. As shown in FIG. 2, the entire magnetoresistive element 3 may be arranged so as not to overlap the soft magnetic film 2 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2. A part of the magnetoresistive effect element 3 may be disposed so as to overlap the soft magnetic film 2 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the protective film 4 is preferably an insulating film, and examples of the material of the protective film 4 include inorganic substances such as aluminum oxide, aluminum nitride, silicon oxide, and silicon nitride, and organic substances such as polyimide.
  • the first film 10 is disposed on at least the soft magnetic film 2 that does not overlap the magnetoresistive effect element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the material of the first film 10 has a low solubility in a solution to be described later.
  • the material of the first film 10 is, for example, silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, gold, silver, rhodium, ruthenium. And at least one selected from the group consisting of alloys of palladium and combinations thereof.
  • the material of the first film 10 is selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof. It may be at least one oxide selected from the group consisting of carbon, diamond-like carbon, and resin.
  • the material of the first film 10 is, for example, silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, niobium, molybdenum, tungsten, gold, silver, rhodium, ruthenium, palladium, and combinations thereof. And at least one selected from the group consisting of these alloys.
  • the material of the first film 10 is at least one selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, niobium, molybdenum, tungsten, and combinations thereof. It may be at least one selected from the group consisting of oxides, carbon, diamond-like carbon, and resins.
  • the material of the second film 20 has a high solubility in a solution to be described later.
  • the material of the second film 20 is, for example, at least selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, niobium, molybdenum, tungsten, and combinations thereof. It is a kind.
  • the material of the second film 20 is at least one selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, niobium, molybdenum, tungsten, and combinations thereof. It may be an oxide.
  • the material of the second film 20 is made of an alloy of, for example, aluminum, zinc, gallium, tin, lead, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof. At least one selected from the group.
  • the material of the second film 20 is selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof. It may be at least one oxide selected.
  • the solubility of the second film 20 in the solution is larger than the solubility of the first film 10 in the same condition, and is more than 10 times the solubility of the first film 10 in the same condition. It is preferable that
  • the substance to be detected 40 is, for example, a protein such as an antigen or an antibody, a nucleic acid such as DNA or RNA, a cell, a virus, a bacterium, or a fungus.
  • the substance 40 to be detected includes those in which several antigens, proteins such as antibodies, nucleic acids such as DNA and RNA, cells, viruses, bacteria, fungi and the like form a complex.
  • a substance to be detected can be used as a substance to be detected 40 by combining another substance with a substance to be detected or by converting a substance to be detected into another substance.
  • the substance to be detected 40 can be obtained by complexing DNA having biotin at its end to the RNA to be detected by hybridization.
  • Such a substance to be detected 40 can specifically bind to streptavidin by adding biotin to the complex.
  • the substance 40 to be detected binds to a capture probe 30 and a magnetic bead 5 (labeled probe 50), which will be described later, and a site that binds to the capture probe 30 is different from a site that binds to the magnetic bead 5 (labeled probe 50). It is preferable.
  • the sample containing the substance to be detected 40 is not particularly limited as long as it contains the substance to be detected 40.
  • the chemical sensor 100 when used for diagnosis of a disease, the onset of the disease is confirmed.
  • Blood, lymph fluid, cerebrospinal fluid, semen, saliva, urine, etc. of a subject such as a person who is or is suspected of developing a disease, or a patient undergoing treatment for a disease.
  • Blood, lymph, cerebrospinal fluid, semen, saliva, urine, or the like may be subjected to some pretreatment to remove a contaminant that hinders detection.
  • nucleic acid such as DNA or RNA
  • nucleic acid is extracted from blood, lymph, spinal fluid, semen, saliva, urine, etc., and a liquid containing the extracted nucleic acid is used as a sample. desirable.
  • the capture probe 30 is an affinity substance that binds to the substance to be detected 40.
  • the capture probe 30 is preferably one that binds specifically (with high selectivity) to the substance 40 to be detected, and an appropriate probe is used depending on the type of the substance 40 to be detected.
  • the capture probe 30 includes a nucleic acid complementary to the nucleic acid when the detected substance 40 is a nucleic acid, and an antibody that binds to the antigen when the detected substance 40 is an antigen.
  • the substance to be detected 40 is a primary antibody
  • an antigen or a secondary antibody that binds to the primary antibody can be mentioned, and when the substance to be detected 40 is a cell, virus, bacterium, fungus, etc. And an antibody that binds to an antigen present on the surface.
  • the capture probe 30 faces the soft magnetic film 2 on the surface of the first film 10 (the soft magnetic film 2 that does not overlap the magnetoresistive element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2).
  • the first region A1 is fixed via an organic material called a linker.
  • An appropriate linker is used in consideration of the bonding property with the first film 10.
  • the linker for example, when the first film 10 is an oxide, a silane coupling agent or a phosphonic acid derivative can be used. In the case where the first film 10 is a metal such as gold or silver, a thiol derivative or a disulfide derivative can be used.
  • the linker has a functional group in the molecule that can form a bond with the capture probe 30. For example, when the capture probe 30 has a carboxy group, a linker having an amino group in the molecule is used. Further, when the capture probe 30 has an amino group, a linker having a carboxy group in the molecule is used.
  • the capture probe 30 may be directly fixed to the first region A1 on the surface of the first film 10 without using a linker.
  • the capture probe 30 when the capture probe 30 is a nucleic acid having a thiol group at the end and the first film 10 is gold, the capture probe 30 can be directly bonded to the first film 10 without using a linker.
  • the capture probe 30 when the capture probe 30 is an antibody and the first film is a resin, the capture probe 30 can be directly fixed to the first film 10 by physical adsorption.
  • ⁇ Chemical sensor fabrication method> An example of a method for manufacturing the chemical sensor 100 will be briefly described.
  • the soft magnetic film 2, the magnetoresistive effect element 3, the protective film 4, the first film 10, and the second film 20 are formed on the substrate 1 using a vacuum film forming technique and a photolithography technique.
  • the solution in which the linker is dissolved is brought into contact with the first film 10 and the second film 20 by a dipping method, a spotting method, or the like, and left for a predetermined time.
  • the linker is bonded to the surfaces of the first film 10 and the second film 20.
  • the solvent of the solution containing the linker is, for example, ethanol, butanol, toluene or the like, and an appropriate solvent is used depending on the type of the linker, the first film 10 and the second film 20.
  • an aqueous solution in which the capture probe 30 is dissolved is brought into contact with the first film 10 and the second film 20 having linkers on the surface by a dipping method, a spotting method, or the like, and left for a certain period of time.
  • the capture probe 30 is fixed on the first film 10 and the second film 20 via the linker.
  • the chemical sensor 100 can be manufactured.
  • a method for detecting the detection target substance 40 using the chemical sensor 100 will be described.
  • a sample containing the substance to be detected 40 is brought into contact with the first film 10 and the second film 20, and the substance 40 to be detected is brought into contact with the first film 10.
  • a magnetic bead for collecting the magnetic beads on the first film 10 by bringing the liquid containing the magnetic beads 5 into contact with the first film 10 and the second film 20.
  • a magnetic field 6 is applied in a direction intersecting the soft magnetic film 2, an accumulation process, a dissolution process in which the solution is brought into contact with the first film 10 and the second film 20, and the second film 20 is dissolved.
  • detecting a change in resistance value or resistance value of the magnetoresistive effect element 3 by applying a detection magnetic field to the magnetoresistive effect element 3.
  • the detected substance accumulation step is a step in which the sample containing the detected substance 40 is brought into contact with the first film 10 and the second film 20 to accumulate the detected substance 40 on the first film 10.
  • the chemical sensor 100 is preferably used in a microfluidic device.
  • a sample containing the detection substance 40 is caused to flow through the microchannel of the microfluidic device, whereby the sample containing the detection substance 40 is removed from the first film 10 and the second film 20. Contact.
  • the substance to be detected 40 in the sample flowing in the microchannel is combined with the capture probe 30 on the first film 10 and the second film 20 as shown in the sectional view of FIG.
  • the substance 40 to be detected forms a complex with the capture probe 30 on the first film 10 and the second film 20 by hybridization, antigen-antibody reaction, or the like.
  • the magnetic bead accumulation step is a step in which a liquid containing the magnetic beads 5 is brought into contact with the first film 10 and the second film 20 to accumulate the magnetic beads 5 on the first film 10.
  • the liquid containing the magnetic beads 5 is caused to flow into the microchannel, thereby bringing the liquid containing the magnetic beads 5 into contact with the first film 10 and the second film 20.
  • the magnetic beads 5 include, for example, magnetic particles in beads formed of an organic material.
  • a polystyrene bead including a plurality of iron oxide particles in the core can be given.
  • the iron oxide particles contained in the core each have, for example, a particle size of 100 nm or less and exhibit superparamagnetism.
  • the magnetic beads 5 have an affinity substance (labeled probe 50) that binds to the substance to be detected 40 on the surface thereof.
  • the labeled probe 50 is preferably one that binds specifically (with high selectivity) to the substance 40 to be detected, and an appropriate one is used depending on the type of the substance 40 to be detected.
  • Examples of the labeled probe 50 include a nucleic acid complementary to the nucleic acid when the detected substance 40 is a nucleic acid, and an antibody that binds to the antigen when the detected substance 40 is an antigen.
  • the substance to be detected 40 is a primary antibody
  • an antigen or a secondary antibody that binds to the primary antibody can be mentioned, and when the substance to be detected 40 is a cell, virus, bacterium, fungus or the like, An antibody that binds to an antigen present on the surface, and when the substance to be detected 40 is a substance having biotin, streptavidin is exemplified.
  • FIGS. 5 and 6 A perspective view and a cross-sectional view of the chemical sensor 100 after the magnetic bead integration process are shown in FIGS. 5 and 6, respectively.
  • the magnetic bead 5 is formed by combining the labeled probe 50 on the surface of the magnetic bead 5 with the target substance 40 existing on the first film 10 and the second film 20.
  • the film is disposed on the first film 10 and the second film 20.
  • any conventional or to be developed in the future can be applied, and the presence of a substance to be detected is indirectly detected by measuring the magnetic beads 5. Any method may be used as long as it can be configured.
  • the dissolving step is a step of dissolving the second film 20 by bringing the dissolving solution into contact with the first film 10 and the second film 20.
  • the dissolving liquid is caused to contact the first film 10 and the second film 20 by flowing the dissolving liquid through the microchannel.
  • an alkaline liquid or an acidic liquid can be used.
  • the alkaline liquid include an aqueous solution containing a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, trishydroxymethylaminomethane, or ammonia.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, trishydroxymethylaminomethane, or ammonia.
  • an aqueous solution of a strong base is preferable.
  • the acidic liquid include an aqueous solution containing an acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid.
  • the acidic solution is preferably a strong acid aqueous solution.
  • the composition of the lysing solution, the pH, the lysis time with the lysing solution, etc. are as follows. 50 (magnetic bead 5) is adjusted so as to maintain the binding.
  • FIGS. 7 and 8 A perspective view and a cross-sectional view of the chemical sensor 100 after the melting step are shown in FIGS. 7 and 8, respectively.
  • the second film 20 is preferentially dissolved by flowing the solution through the microchannel and bringing the solution into contact with the first film 10 and the second film 20, whereby the second film
  • the magnetic beads 5 integrated on 20 and arranged on the magnetoresistive effect element 3 are removed from the magnetoresistive effect element 3. Further, since the solubility of the first film 10 in the solution is small, the magnetic beads 5 arranged on the first film 10 are on the first film 10, that is, on the soft magnetic film 2 (first region A1). Maintained in the above position.
  • a magnetic field 6 is applied to the chemical sensor 100 in a direction crossing the soft magnetic film 2, a detection magnetic field is applied to the magnetoresistive effect element 3, and the resistance value (or resistance value) of the magnetoresistive effect element 3 is applied. Change).
  • the soft magnetic film 2 and the magnetoresistive effect element 3 are identically aligned along the magnetization direction of the magnetization fixed layer of the magnetoresistive effect element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the magnetic field 6 applied in the direction intersecting the film surface of the soft magnetic film 2 is changed in the direction of the film surface of the soft magnetic film 2 by the soft magnetic film 2, and the soft magnetic film is used as a detection magnetic field. 2 is applied to the magnetoresistive element 3 from the end face.
  • the magnetic beads 5 bonded to the substance to be detected 40 are disposed on the soft magnetic film 2 (on the first region A1), but the magnetic beads disposed on the first region A1.
  • the magnetization fixed directions of the magnetization fixed layers of the two magnetoresistive effect elements 3 are the same, and the directions of the detected magnetic fields applied to the magnetoresistive effect elements 3 are opposite to each other.
  • the direction of the change in resistance value of each magnetoresistive element 3 with respect to the intensity change is opposite to each other.
  • the resistance values of the two magnetoresistive elements 3 are output by connecting the two magnetoresistive elements 3 in series and outputting a differential voltage at the midpoint where the two magnetoresistive elements 3 are connected. Changes can be detected. That is, since the voltage output from the middle point connecting the two magnetoresistive elements 3 changes according to the strength of the detected magnetic field, the detected substance 40 is detected by detecting this voltage output.
  • the number of magnetic beads 5 arranged on the first region A1 has a correlation with the number of molecules of the target substance 40 existing on the first region A1, and further, the number of molecules of the target substance 40 in the sample. The number of molecules of the substance to be detected 40 in the sample can be measured.
  • the resistance value (or change in resistance value) of the resistive element 3x is different. The reason for this is generally considered as follows. When a magnetic field is applied in a direction crossing the soft magnetic thin film, a leakage magnetic field (floating magnetic field) is generated from the magnetic beads.
  • the leakage magnetic field from the magnetic beads arranged on the magnetoresistive effect element 3x is applied to the magnetoresistive effect element 3x, and the direction thereof is from the magnetoresistive effect element 3x to the soft magnetic thin film 2x.
  • the direction of the leakage magnetic field is opposite to the direction of the detection magnetic field applied from the soft magnetic thin film 2x to the magnetoresistive element 3x. Therefore, the resistance value (or change in resistance value) of the magnetoresistive effect element 3x due to the leakage magnetic field from the magnetic beads placed on the soft magnetic thin film 2x, and the magnetic bead placed on the magnetoresistive effect element 3x.
  • the resistance value (or change in resistance value) of the magnetoresistive effect element 3x due to the leakage magnetic field from the other is different (the resistance value is changed in the opposite direction). Therefore, when the magnetic beads are arranged on both the magnetoresistive effect element 3x and the soft magnetic thin film 2x, the magnetoresistive effect element 3x can be arranged depending on the arrangement of the magnetic beads even if the number of arranged magnetic beads is the same. Since the resistance value fluctuates, high detection accuracy cannot be obtained. However, in the chemical sensor 100 of the first embodiment, the detected substance 40 is detected in a state where the magnetic beads 5 are disposed on the soft magnetic film 2 and are not substantially disposed on the magnetoresistive effect element 3. Therefore, the chemical sensor 100 can obtain high detection accuracy.
  • the chemical sensor 100 is disposed on the soft magnetic film 2, the magnetoresistive effect element 3, the first film 10 disposed on the soft magnetic film 2, and the magnetoresistive effect element 3.
  • the soft magnetic film 2 is arranged so that at least a part of the soft magnetic film 2 does not overlap the magnetoresistive effect element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the magnetoresistive effect element 3 is arranged so that at least a part thereof does not overlap the soft magnetic film 2 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2, and the second film 20 is provided.
  • the solubility in a specific liquid (dissolved solution) is larger than that of the first film 10.
  • the liquid (dissolved solution) in which the solubility of the second film 20 is larger than the solubility of the first film 10 is brought into contact with the first film and the second film, thereby The two membranes can be preferentially dissolved.
  • the magnetic beads 5 are arranged on the second film 20, that is, on the magnetoresistive effect element 3 when the magnetic beads 5 are arranged on the first region A 1 of the first film 10, the second film 20.
  • the magnetic beads 5 arranged on the second film 20 that is, the magnetoresistive effect element 3 are removed while maintaining the magnetic beads 5 arranged on the first region A 1.
  • the chemical sensor 100 High detection accuracy can be obtained.
  • the chemical sensor 100 includes a soft magnetic film 2, a magnetoresistive element 3, a first film 10 disposed on the soft magnetic film 2, and a second film disposed on the magnetoresistive element 3.
  • the soft magnetic film 2 is arranged so that at least a part thereof does not overlap the magnetoresistive effect element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the magnetoresistive effect element 3 is arranged so that at least a part thereof does not overlap the soft magnetic film 2 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2, and the material of the first film 10 is At least one selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, gold, silver, rhodium, ruthenium, palladium and combinations thereof, silicon, titanium , Zirconi At least one oxide selected from the group consisting of molybdenum, indium, tantalum, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth and combinations thereof, or at least selected from the group consisting of carbon, diamond-like carbon and resin
  • the material of the second film 20 is at least one selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, niobium, molybdenum, tungsten and combinations thereof, or aluminum, zinc, gall
  • the material of the first film 10 is hardly dissolved in the alkaline liquid and the material of the second film 20 is easily dissolved in the alkaline liquid. And the second film 20 are brought into contact with each other, whereby the second film can be preferentially dissolved.
  • the magnetic beads 5 are arranged on the second film 20, that is, on the magnetoresistive effect element 3 when the magnetic beads 5 are arranged on the first region A 1 of the first film 10, the second film 20.
  • the magnetic beads 5 arranged on the second film 20 that is, the magnetoresistive effect element 3 are removed while maintaining the magnetic beads 5 arranged on the first region A 1.
  • Can do since the magnetic beads 5 are arranged on the soft magnetic film 2 and the substance to be detected 40 can be detected in a state where the magnetic beads 5 are not substantially arranged on the magnetoresistive effect element 3, the chemical sensor 100 High detection accuracy can be obtained.
  • the chemical sensor 100 includes a soft magnetic film 2, a magnetoresistive element 3, a first film 10 disposed on the soft magnetic film 2, and a second film disposed on the magnetoresistive element 3.
  • the soft magnetic film 2 is arranged so that at least a part thereof does not overlap the magnetoresistive effect element 3 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the magnetoresistive effect element 3 is arranged so that at least a part thereof does not overlap the soft magnetic film 2 when viewed from the direction perpendicular to the film surface of the soft magnetic film 2, and the material of the first film 10 is At least one selected from the group consisting of silicon, titanium, zirconium, indium, tantalum, niobium, molybdenum, tungsten, gold, silver, rhodium, ruthenium, palladium and combinations thereof, silicon, titanium, zirconium, indium At least one oxide selected from the group consisting of tantalum, niobium, molybdenum, tungsten and combinations thereof, or at least one selected from the group consisting of carbon, diamond-like carbon, and resin.
  • the material is at least one selected from the group consisting of aluminum, zinc, gallium, tin, lead, iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof, or aluminum, zinc, gallium, tin, lead And at least one oxide selected from the group consisting of iron, cobalt, nickel, copper, cadmium, bismuth, and combinations thereof.
  • the material of the first film 10 is difficult to dissolve in the acidic liquid and the material of the second film 20 is easily dissolved in the acidic liquid. And the second film 20 are brought into contact with each other, whereby the second film can be preferentially dissolved.
  • the magnetic beads 5 are arranged on the second film 20, that is, on the magnetoresistive effect element 3 when the magnetic beads 5 are arranged on the first region A 1 of the first film 10, the second film 20.
  • the magnetic beads 5 arranged on the second film 20 that is, the magnetoresistive effect element 3 are removed while maintaining the magnetic beads 5 arranged on the first region A 1.
  • the chemical sensor 100 High detection accuracy can be obtained.
  • the second film 20 is preferably disposed in the entire region facing the magnetoresistive effect element 3, and is disposed in a region wider than the region facing the magnetoresistive effect element 3, as shown in FIG. More preferably.
  • the second film 20 is also disposed on the end of the soft magnetic film 2 on the magnetoresistive effect element 3 side.
  • the chemical sensor of the present invention can be modified in addition to the embodiments described above.
  • the capture probe 30 has been described as being fixed on both the first film 10 and the second film 20, but the chemistry of the second embodiment shown in FIG. Like the sensor 200, the capture probe 30 may not be fixed on the second film 20.
  • a metal such as gold or silver is used as the material of the first film 10
  • an oxide such as aluminum oxide or zinc oxide is used as the material of the second film 20
  • a thiolic acid derivative is used as the linker. It can be realized by using.
  • the linker can be bonded to the surface of the first film 10 but not to the surface of the second film 20.
  • the capture probe 30 is fixed to the first film 10 to which the linker is bonded, and is not fixed to the second film 20 without the linker.
  • the first step in the dissolution step is the same as in the chemical sensor 100.
  • the second film 20 is preferentially dissolved with respect to the film 10. Therefore, the detection target substance 40 can be detected in a state where the magnetic beads 5 are disposed on the soft magnetic film 2 and are not substantially disposed on the magnetoresistive element 3.
  • the two magnetoresistive effect elements 3 are described as an example in which the two magnetoresistive elements 3 are arranged on both sides of the soft magnetic film 2 in the direction parallel to the film surface of the soft magnetic film 2.
  • the magnetoresistive effect element 3 may be one.
  • the detection target substance 40 can be detected by detecting the resistance value (or change in resistance value) of the magnetoresistive element 3.
  • the first film 10 and the protective film 4 are described as separate examples.
  • the first film 10 may also serve as the protective film 4.
  • the material of the first film 10 is preferably an insulator.
  • the first film 10 is disposed on the soft magnetic film 2 and the magnetoresistive effect element 3, and the second film 20 is disposed on the first film 10.
  • the second film 20 is disposed on the soft magnetic film 2 and the magnetoresistive effect element 3 as in the chemical sensor 300 of the third embodiment shown in FIG.
  • the first film 10 may be disposed on the second film 20.
  • the composition of the dissolution liquid, the pH, the dissolution time with the dissolution liquid, and the like are adjusted so that the state shown in FIG. 11 is obtained.
  • the first film 10 is preferably not disposed on the end of the soft magnetic film 2 on the magnetoresistive effect element 3 side.
  • the magnetic bead 5 having the labeled probe 50 is directly bonded to the detected substance 40.
  • the detected substance 40 and the magnetic bead 5 (labeled probe 50)
  • the magnetic beads 5 may be bound to the substance to be detected 40 via the probe 60 that can be bound to both of them.
  • the probe binding step for binding the probe 60 to the target substance 40 bound to the capture probe 30 is performed between the target substance integration step and the magnetic bead integration step.
  • FIG. 12 shows a cross-sectional view of the chemical sensor 100 after the magnetic bead integration step when the probe binding step is added between the detected substance integration step and the magnetic bead integration step.
  • the probe 60 when both the detected substance 40 and the labeled probe 50 are nucleic acids, nucleic acids complementary to both nucleic acids can be mentioned.
  • the detected substance 40 is an antigen and the labeled probe 50 is a secondary antibody. Is a primary antibody that binds to this antigen and a secondary antibody, and when the substance to be detected 40 is a nucleic acid and the labeled probe 50 is streptavidin, it is complementary to this nucleic acid and biotin Can be mentioned.
  • the part that binds to the substance to be detected 40 and the part that binds to the labeled probe 50 are different.
  • the example in which the magnetic bead 5 (labeled probe 50) is bonded to the detected substance 40 after the detected substance 40 is bonded to the capture probe 30 is described.
  • the process is such that the presence of the substance to be detected 40 can be indirectly detected by measuring the magnetic beads 5, the binding between the capture probe 30 and the substance to be detected 40, the substance to be detected 40 and the magnetic beads 5
  • the order in which the binding of the target substance 40 and the probe 60 and the binding of the probe 60 and the magnetic beads 5 are formed may be changed. For example, by mixing a dispersion of the sample and the magnetic beads 5, the substance 40 to be detected and the magnetic beads 5 (labeled probe 50) are combined to form a complex of the substance 40 to be detected and the labeled probe 50.
  • the magnetic beads 5 to which the detection target substance 40 is bound are separated using a magnet, washed with a buffer or the like, and redispersed, whereby the magnetic beads 5 having the detection target substance 40 bound to the surface via the labeled probe 50.
  • a dispersion of (shown in FIG. 13) is obtained.
  • the detection target substance 40 and the capture probe bonded to the magnetic beads 5 are contacted. 30 is connected. Even in this case, the presence of the substance to be detected 40 can be indirectly detected by measuring the magnetic beads 5.
  • a plurality of bonds may be formed simultaneously in one step with respect to the binding, the binding between the substance 40 to be detected and the probe 60 and the binding between the probe 60 and the magnetic bead 5.

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Abstract

高い検出精度を得ることが可能な化学センサを提供する。 化学センサ１００は、軟磁性体膜２と、磁気抵抗効果素子３と、軟磁性体膜２上に配置された第１の膜１０と、磁気抵抗効果素子３上に配置された第２の膜２０と、を有し、軟磁性体膜２は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が磁気抵抗効果素子３と重ならないように配置され、磁気抵抗効果素子３は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が軟磁性体膜２と重ならないように配置され、第２の膜２０のある特定の液体に対する溶解度が、第１の膜１０よりも大きいことを特徴とする。

Description

化学センサ
　本発明は、試料中の被検出物質を検出するための化学センサに関する。
　近年、疾患の同定や予防や診断を目的として、検体中に存在する蛋白質、細菌、ウィルス、核酸等のバイオマーカーの濃度あるいは有無を検出する装置（バイオセンサ）の開発が推し進められている（例えば、特許文献１参照）。
出願人は、特願２０１５－２２０７２８の出願において、試料中の生体分子を検出するためのバイオセンサとして、図１４の断面図に示すように、磁気抵抗効果素子３ｘと、磁気抵抗効果素子３ｘに隣接配置された軟磁性体薄膜２ｘと、軟磁性体薄膜２ｘの表面を覆う保護膜４ｘと、を備え、保護膜４ｘの外表面に被検出物質を認識する親和性物質を備えたことを特徴とするバイオセンサ１００ｘを提案している。また、出願人は同出願において、このような磁気抵抗効果素子を有するバイオセンサを用いた生体分子の検出方法として、試料中の生体分子を親和性物質を介して保護膜上に集積させる工程と、生体分子を介して磁気ビーズを保護膜上に集積させる工程と、軟磁性体薄膜と交差する方向に磁界を印加して、検出磁界を磁気抵抗効果素子に印加させ、磁気抵抗効果素子の抵抗値を検出する工程とを含む検出方法を提案している。これによれば、磁気抵抗効果素子の抵抗値と保護膜上に集積された磁気ビーズの個数に相関があるために、試料中の生体分子の数を検出することが可能となっている。
特表２０１４－５０６９９９号公報
発明者は、上記バイオセンサ（化学センサ）を用いた生体分子（被検出物質）の検出において、保護膜上に集積される磁気ビーズの個数が同じであっても、保護膜上での磁気ビーズの配置によって磁気抵抗効果素子の抵抗値が変動し、高い検出精度が得られない、というような問題を発見した。より詳細には、１個の磁気ビーズが磁気抵抗効果素子上に配置された場合の磁気抵抗効果素子の抵抗値（または抵抗値の変化）が、軟磁性体薄膜上に配置された場合の磁気抵抗効果素子の抵抗値（または抵抗値の変化）と異なり、その結果、磁気ビーズが磁気抵抗効果素子上と軟磁性体薄膜上の両方に配置されていると、保護膜上に集積される磁気ビーズの個数が同じであっても、磁気ビーズの配置によって磁気抵抗効果素子の抵抗値が変動し、高い検出精度が得られないという問題を発見した。本発明は、高い検出精度を得ることが可能な化学センサを提供することを目的とする。
　上記目的を達成するための本発明の化学センサは、軟磁性体膜と、磁気抵抗効果素子と、前記軟磁性体膜上に配置された第１の膜と、前記磁気抵抗効果素子上に配置された第２の膜と、を有し、前記軟磁性体膜は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記磁気抵抗効果素子と重ならないように配置され、前記磁気抵抗効果素子は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記軟磁性体膜と重ならないように配置され、前記第２の膜のある特定の液体に対する溶解度が、前記第１の膜よりも大きいことを特徴とする。
　上記特徴の化学センサによれば、第２の膜の溶解度が第１の膜の溶解度よりも大きくなる液体を第１の膜と第２の膜に接触させることで、第２の膜を優先的に溶解させることができる。磁気ビーズを第１の膜の軟磁性体膜に対向する領域上に配置させる際に、第２の膜上すなわち磁気抵抗効果素子上に磁気ビーズが配置されたとしても、第２の膜を優先的に溶解させることで、第１の膜の軟磁性体膜に対向する領域上に配置された磁気ビーズは維持しつつ、第２の膜上すなわち磁気抵抗効果素子上に配置された磁気ビーズを除去することができる。これにより、磁気ビーズが軟磁性体膜上に配置され、磁気抵抗効果素子上には実質的には配置されない状態で被検出物質の検出を行うことができるので、本発明の化学センサは、高い検出精度を得ることが可能となる。
さらに、本発明の化学センサは、前記第１の膜は、前記軟磁性体膜と前記磁気抵抗効果素子の上に配置され、前記第２の膜は前記第１の膜の上に配置されていることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記特定の液体がアルカリ性の液体であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記特定の液体が酸性の液体であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第１の膜の材料が、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマス、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステン、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする。
さらに、本発明の化学センサは、前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする。
また、上記目的を達成するための本発明の化学センサは、軟磁性体膜と、磁気抵抗効果素子と、前記軟磁性体膜上に配置された第１の膜と、前記磁気抵抗効果素子上に配置された第２の膜と、を有し、前記軟磁性体膜は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記磁気抵抗効果素子と重ならないように配置され、前記磁気抵抗効果素子は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記軟磁性体膜と重ならないように配置され、前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマス、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であり、前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種または、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする。
　上記特徴の化学センサによれば、アルカリ性の液体に対して、第１の膜の材料は溶解しにくく、第２の膜の材料は溶解しやすいので、アルカリ性の液体を第１の膜と第２の膜に接触させることで、第２の膜を優先的に溶解させることができる。磁気ビーズを第１の膜の軟磁性体膜に対向する領域上に配置させる際に、第２の膜上すなわち磁気抵抗効果素子上に磁気ビーズが配置されたとしても、第２の膜を優先的に溶解させることで、第１の膜の軟磁性体膜に対向する領域上に配置された磁気ビーズは維持しつつ、第２の膜上すなわち磁気抵抗効果素子上に配置された磁気ビーズを除去することができる。これにより、磁気ビーズが軟磁性体膜上に配置され、磁気抵抗効果素子上には実質的には配置されない状態で被検出物質の検出を行うことができるので、本発明の化学センサは、高い検出精度を得ることが可能となる。
また、上記目的を達成するための本発明の化学センサは、軟磁性体膜と、磁気抵抗効果素子と、前記軟磁性体膜上に配置された第１の膜と、前記磁気抵抗効果素子上に配置された第２の膜と、を有し、前記軟磁性体膜は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記磁気抵抗効果素子と重ならないように配置され、前記磁気抵抗効果素子は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記軟磁性体膜と重ならないように配置され、前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステン、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であり、前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種または、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする。
　上記特徴の化学センサによれば、酸性の液体に対して、第１の膜の材料は溶解しにくく、第２の膜の材料は溶解しやすいので、酸性の液体を第１の膜と第２の膜に接触させることで、第２の膜を優先的に溶解させることができる。磁気ビーズを第１の膜の軟磁性体膜に対向する領域上に配置させる際に、第２の膜上すなわち磁気抵抗効果素子上に磁気ビーズが配置されたとしても、第２の膜を優先的に溶解させることで、第１の膜の軟磁性体膜に対向する領域上に配置した磁気ビーズは維持しつつ、第２の膜上すなわち磁気抵抗効果素子上に配置された磁気ビーズを除去することができる。これにより、磁気ビーズが軟磁性体膜上に配置され、磁気抵抗効果素子上には実質的には配置されない状態で被検出物質の検出を行うことができるので、本発明の化学センサは、高い検出精度を得ることが可能となる。
　本発明によれば、高い検出精度を得ることが可能な化学センサを提供することができる。
第１実施形態の化学センサの斜視図である。 第１実施形態の化学センサの図１のＩＩ－ＩＩ線に沿う断面図である。 第１実施形態における被検出物質集積工程後の化学センサの断面図である。 磁気ビーズの断面模式図である。 第１実施形態における磁気ビーズ集積工程後の化学センサの斜視図である。 第１実施形態における磁気ビーズ集積工程後の化学センサの断面図である。 第１実施形態における溶解工程後の化学センサの斜視図である。 第１実施形態における溶解工程後の化学センサの断面図である。 第２実施形態の化学センサの断面図である。 第３実施形態の化学センサの断面図である。 第３実施形態における溶解工程後の化学センサの断面図である。 第１実施形態における他の例の磁気ビーズ集積工程後の化学センサの断面図である。 被検出物質が結合した状態の磁気ビーズの断面模式図である。 先願に記載のバイオセンサの断面図である。
　本発明を実施するための好適な形態につき、図面を参照しつつ詳細に説明する。以下の実施形態に記載した内容により本発明が限定されるものではない。また、以下に記載した構成要素には、当業者が容易に想定できるもの、実質的に同一のもの、均等の範囲のものが含まれる。さらに、以下に記載した構成要素は適宜組み合わせることが可能である。また、本発明の要旨を逸脱しない範囲で構成要素の種々の省略、置換又は変更を行うことができる。
　＜化学センサの基本構成＞
図１は、第１実施形態の化学センサ１００主要部の斜視図であり、図２は、図１のＩＩ－ＩＩ線に沿う断面図である。化学センサ１００は、試料中の被検出物質４０を検出する。化学センサ１００は、基板１上に、軟磁性体膜２と、磁気抵抗効果素子３と、軟磁性体膜２上に配置された第１の膜１０と、磁気抵抗効果素子３上に配置された第２の膜２０を有している。軟磁性体膜２は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が磁気抵抗効果素子３と重ならないように配置されている。磁気抵抗効果素子３は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が軟磁性体膜２と重ならないように配置されている。更に化学センサ１００は、基板１の表面と、軟磁性体膜２および磁気抵抗効果素子３の周囲とを覆う保護膜４を有している。更に、第１の膜１０は、その表面における軟磁性体膜２に対向する第１領域Ａ１に被検出物質４０と結合する親和性物質（捕捉プローブ３０）を含む有機材料を有しており、第１の膜は、第１領域Ａ１上に被検出物質４０が集積される膜となっている。また、第２の膜２０のある特定の液体（後述する溶解液）に対する溶解度は、第１の膜１０よりも大きくなっている。図１、２に示す化学センサ１００では、２つの磁気抵抗効果素子３が、軟磁性体膜２に対して、軟磁性体膜２の膜面に平行な方向側の両側に配置されている。また、図１、２に示すように、第１の膜１０は、軟磁性体膜２と磁気抵抗効果素子３の上に配置され、第２の膜２０は第１の膜１０の上に配置されている。なお、図２および後述する図３～図１３においては、捕捉プローブ３０、被検出物質４０、磁気ビーズ５、標識プローブ５０およびプローブ６０等は大きく誇張して模式的に描いてある。
＜基板＞
　基板１としては、シリコンやＡｌＴｉＣ（アルティック）などの半導体や導電体、又はアルミナやガラス等の絶縁体から構成されるものが挙げられ、その形態は特に問われるものではない。
＜軟磁性体膜＞
　軟磁性体膜２は、その膜面と交差する方向に印加される磁界６（後述）の方向や、磁界６の印加により後述する磁気ビーズ５から発生する漏れ磁界（浮遊磁界）の方向をその膜面方向（磁気抵抗効果素子３の感磁方向）に変え、これらの磁界を磁気抵抗効果素子３へ伝達する機能を有する。軟磁性体膜２の膜面と交差する方向に印加された磁界６や、磁界６の印加により磁気ビーズ５から発生する漏れ磁界（浮遊磁界）は、軟磁性体膜２により、軟磁性体膜２の膜面方向に方向が変えられ、軟磁性体膜２の端面から磁気抵抗効果素子３に印加される。軟磁性体膜２の材料は例えばパーマロイなどが挙げられる。
＜磁気抵抗効果素子＞
　磁気抵抗効果素子３は、その積層面が軟磁性体膜２の膜面に略平行になるように設けられている。磁気抵抗効果素子３は、その積層面内の一定方向に固着された磁化方向を有する磁化固定層と、外部磁界に応じて磁化方向が変化する磁化自由層と、磁化固定層と磁化自由層との間に位置する中間層を備えたスピンバルブ型素子であることが好ましい。中間層の材料は非磁性体の導体又は絶縁体である。磁気抵抗効果素子３は、中間層が導体の場合はＧＭＲ（巨大磁気抵抗効果）素子と呼ばれ、中間層が絶縁体の場合はＴＭＲ（トンネル型磁気抵抗効果）素子と呼ばれる。磁気抵抗効果素子３の抵抗値は、磁化固定層の磁化方向と磁化自由層の磁化方向との相対角度に応じて変化する。
磁化固定層の磁化固定方向は、軟磁性体膜２の端面から磁気抵抗効果素子３に印加される磁界（以下、検出磁界とも言う）に対して、略平行又は略反平行であることが好ましい。つまり、軟磁性体膜２および磁気抵抗効果素子３は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、磁気抵抗効果素子３の磁化固定層の磁化方向に沿って同一直線上に配置されていることが好ましい。更に、２つの磁気抵抗効果素子３の磁化固定層の磁化固定方向は略同一方向であることが好ましい。なお、本実施形態において、略平行又は略反平行とは、凡そ平行又は反平行であればよく、１０゜以下の範囲で平行又は反平行からずれていてもよい。
　磁気抵抗効果素子３は、その少なくとも一部が、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、軟磁性体膜２と重ならないように配置されていれば良い。図２に示すように、磁気抵抗効果素子３の全体が、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、軟磁性体膜２と重ならないように配置されていても良いし、磁気抵抗効果素子３の一部が、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、軟磁性体膜２と重なるように配置されていても良い。
＜保護膜＞
　保護膜４は絶縁膜であることが好ましく、保護膜４の材料としては、例えば酸化アルミニウム、窒化アルミニウム、酸化シリコンまたは窒化シリコン等の無機物や、ポリイミド等の有機物が挙げられる。
＜第１の膜＞
第１の膜１０は、少なくとも、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て磁気抵抗効果素子３と重ならない軟磁性体膜２の上に配置されている。第１の膜１０の材料は、後述する溶解液に対する溶解度が小さいものである。溶解液がアルカリ性の液体である場合、第１の膜１０の材料は、例えば、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマス、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種である。また、溶解液がアルカリ性の液体である場合、第１の膜１０の材料は、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であってもよい。
　溶解液が酸性の液体である場合、第１の膜１０の材料は、例えば、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステン、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種である。また、溶解液が酸性の液体である場合、第１の膜１０の材料は、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であってもよい。
＜第２の膜＞
第２の膜２０の材料は、後述する溶解液に対する溶解度が大きいものである。溶解液がアルカリ性の液体である場合、第２の膜２０の材料は、例えば、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種である。また、溶解液がアルカリ性の液体である場合、第２の膜２０の材料は、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であってもよい。
　溶解液が酸性の液体である場合、第２の膜２０の材料は、例えば、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種である。また、溶解液が酸性の液体である場合、第２の膜２０の材料は、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であってもよい。
　第２の膜２０の溶解液に対する溶解度は、同一条件下での第１の膜１０の溶解液に対する溶解度よりも大きく、同一条件下での第１の膜１０の溶解液に対する溶解度の１０倍以上であることが好ましい。
＜被検出物質＞
被検出物質４０は、例えば、抗原、抗体などのタンパク質、ＤＮＡやＲＮＡなどの核酸、細胞、ウイルス、細菌、真菌などである。被検出物質４０には、いくつかの抗原、抗体などのタンパク質、ＤＮＡやＲＮＡなどの核酸、細胞、ウイルス、細菌、真菌などが、複合体を形成しているものも含まれる。
また、検出対象となる物質に別の物質を複合体化させたもの、または、検出対象となる物質を別の物質に変換したものを被検出物質４０とすることもできる。例えば、検出対象となるＲＮＡに対して、ビオチンを末端に有するＤＮＡをハイブリダイゼーションにより複合体化させたものを被検出物質４０とすることができる。このような被検出物質４０は、複合体化によってビオチンが付加されたことにより、ストレプトアビジンと特異的に結合することが可能である。被検出物質４０は、後述する捕捉プローブ３０および磁気ビーズ５（標識プローブ５０）と結合するものであり、捕捉プローブ３０と結合する部位と磁気ビーズ５（標識プローブ５０）と結合する部位とが異なるものであることが好ましい。
被検出物質４０が含まれる試料としては、被検出物質４０を含有するものであれば、特に限定されないが、例えば、化学センサ１００を疾患の診断に用いる場合には、疾患の発症が確認されている者、若しくは疾患の発症が疑われている者、又は疾患に対する治療を受けている患者等の被験者の血液、リンパ液、髄液、精液、唾液または尿等が挙げられる。血液、リンパ液、髄液、精液、唾液または尿等に対して、何らかの前処理を施すことで、検出の妨げとなる夾雑物を除去したものを試料としてもよい。例えば、ＤＮＡやＲＮＡ等の核酸を被検出物質４０とする場合には、血液、リンパ液、髄液、精液、唾液、尿等から核酸を抽出し、抽出した核酸を含む液体を試料とすることが望ましい。
＜捕捉プローブ＞
捕捉プローブ３０は、被検出物質４０と結合する親和性物質である。捕捉プローブ３０は、被検出物質４０と特異的に（高い選択性で）結合するものであることが好ましく、被検出物質４０の種類によって、適当なものを用いる。例として、捕捉プローブ３０としては、被検出物質４０が核酸の場合には、この核酸に相補的な核酸が挙げられ、被検出物質４０が抗原の場合には、この抗原と結合する抗体が挙げられ、被検出物質４０が１次抗体の場合には、この１次抗体と結合する抗原または２次抗体が挙げられ、被検出物質４０が細胞、ウイルス、細菌、真菌等の場合には、これらの表面に存在している抗原と結合する抗体が挙げられる。
捕捉プローブ３０は、第１の膜１０の表面における軟磁性体膜２（軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て磁気抵抗効果素子３と重ならない軟磁性体膜２）に対向する第１領域Ａ１に、リンカーと呼ばれる有機材料を介して固定されている。リンカーは、第１の膜１０との結合性を考慮して、適当なものを用いる。リンカーとしては、例えば、第１の膜１０が酸化物である場合は、シランカップリング剤またはホスホン酸誘導体などを用いることができる。第１の膜１０が金や銀などの金属である場合には、チオール誘導体またはジルスフィド誘導体などを用いることができる。リンカーは、分子内に、捕捉プローブ３０と結合を形成することができる官能基を有する。例えば、捕捉プローブ３０がカルボキシ基を有する場合には、リンカーとして分子内にアミノ基を有するものを用いる。また、捕捉プローブ３０がアミノ基を有する場合には、リンカーとして分子内にカルボキシ基を有するものを用いる。
捕捉プローブ３０は、リンカーを介さずに、第１の膜１０の表面の第１領域Ａ１に直接に固定されていてもよい。例えば、捕捉プローブ３０が末端にチオール基を有する核酸であり、第１の膜１０が金である場合は、捕捉プローブ３０はリンカーを介さずに直接に第１の膜１０に結合させることができる。例えば、捕捉プローブ３０が抗体であり、第１の膜が樹脂である場合には、物理吸着によって、捕捉プローブ３０を第１の膜１０に直接に固定することができる。
＜化学センサの作製方法＞
化学センサ１００の作製方法例について簡単に説明する。軟磁性体膜２、磁気抵抗効果素子３、保護膜４、第１の膜１０および第２の膜２０を、真空成膜技術およびフォトリソグラフィ技術を用いて基板１上に作製する。
次に、ディッピング法やスポッティング法などによって、リンカーを溶解させた溶液を第１の膜１０および第２の膜２０に接触させ一定時間放置する。これにより、リンカーが第１の膜１０および第２の膜２０の表面に結合する。リンカー含む溶液の溶媒は、例えば、エタノール、ブタノール、トルエンなどであり、リンカー、第１の膜１０および第２の膜２０の種類によって適当なものを使用する。
次に、ディッピング法やスポッティング法などによって、捕捉プローブ３０を溶解させた水溶液を、リンカーを表面に有する第１の膜１０および第２の膜２０に接触させ一定時間放置する。このようにすることで、捕捉プローブ３０がリンカーを介して第１の膜１０および第２の膜２０上に固定される。このようにして、化学センサ１００を作製することができる。
＜被検出物質の検出方法＞
次に、化学センサ１００を用いた被検出物質４０の検出方法について説明する。化学センサ１００を用いた被検出物質４０の検出方法は、被検出物質４０を含有する試料を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させて、被検出物質４０を第１の膜１０の上に集積させる被検出物質集積工程と、磁気ビーズ５を含む液体を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させて、磁気ビーズを第１の膜１０の上に集積させる磁気ビーズ集積工程と、溶解液を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させて、第２の膜２０を溶解させる溶解工程と、軟磁性体膜２と交差する方向に磁界６を印加して、検出磁界を磁気抵抗効果素子３に印加させ、磁気抵抗効果素子３の抵抗値または抵抗値の変化を検出する検出工程と、を有する。以下、各工程について詳細に説明する。
（被検出物質集積工程）
被検出物質集積工程は、被検出物質４０を含有する試料を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させて、被検出物質４０を第１の膜１０上に集積させる工程である。簡便である等の観点から、化学センサ１００はマイクロ流体デバイス中で用いられることが好ましい。被検出物質集積工程において、まずマイクロ流体デバイスのマイクロ流路中に被検出物質４０を含有する試料を流すことにより、被検出物質４０を含有する試料を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させる。
マイクロ流路中を流れる試料中の被検出物質４０は、図３に示す断面図のように、第１の膜１０および第２の膜２０上の捕捉プローブ３０と結合する。被検出物質４０は、ハイブリダイゼーション、抗原抗体反応等により、第１の膜１０および第２の膜２０上で、捕捉プローブ３０と複合体を形成する。第１の膜１０上に捕捉プローブ３０と被検出物質４０との複合体が形成された後、第１の膜１０と第２の膜２０を、バッファー等を用いて洗浄することが好ましい。洗浄により、第１の捕捉プローブ３０と複合体を形成していない夾雑物を除去することができ、被検出物質４０の検出精度を向上させることができる。
（磁気ビーズ集積工程）
磁気ビーズ集積工程は、磁気ビーズ５を含む液体を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させて、磁気ビーズ５を第１の膜１０上に集積させる工程である。磁気ビーズ集積工程において、マイクロ流路中に磁気ビーズ５を含む液体を流すことにより、磁気ビーズ５を含む液体を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させる。
磁気ビーズ５は、例えば、有機材料で形成されるビーズの中に磁性粒子を含むものである。より具体的な例としては、コアに複数の酸化鉄の粒子を含むポリスチレンビーズが挙げられる。コアに含まれる酸化鉄の粒子は、例えば、各々が粒径１００ｎｍ以下であり、超常磁性を示すものである。また、磁性ビーズ５は、図４に示すように、その表面に、被検出物質４０と結合する親和性物質（標識プローブ５０）を有する。標識プローブ５０は、被検出物質４０と特異的に（高い選択性で）結合するものであることが好ましく、被検出物質４０の種類によって、適当なものを用いる。標識プローブ５０の例としては、被検出物質４０が核酸である場合は、この核酸に相補的な核酸が挙げられ、被検出物質４０が抗原の場合には、この抗原と結合する抗体が挙げられ、被検出物質４０が１次抗体の場合には、この１次抗体と結合する抗原または２次抗体が挙げられ、被検出物質４０が細胞、ウイルス、細菌、真菌等の場合には、これらの表面に存在している抗原と結合する抗体、被検出物質４０がビオチンを有する物質である場合には、ストレプトアビジンが挙げられる。
磁気ビーズ集積工程後の化学センサ１００の斜視図と断面図を図５と図６にそれぞれ示した。磁気ビーズ集積工程において、磁気ビーズ５は、磁気ビーズ５の表面の標識プローブ５０と第１の膜１０および第２の膜２０上に存在する被検出物質４０とが結合して複合体を形成することで、第１の膜１０および第２の膜２０上に配置される。第１の膜１０上に磁気ビーズ５を配置させる方法は、従来の又は今後開発されるべきあらゆる技術が適用可能であり、磁気ビーズ５を測定することで間接的に被検出物質の存在を検出できるように構成されるものであれば、如何なる手法であっても構わない。
（溶解工程）
溶解工程は、溶解液を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させて、第２の膜２０を溶解させる工程である。溶解工程において、マイクロ流路中に溶解液を流すことにより、溶解液を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させる。
溶解液としては、例えばアルカリ性の液体や酸性の液体を用いることができる。アルカリ性の液体の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタンまたはアンモニアなどの塩基を含む水溶液が挙げられる。アルカリ性の溶解液としては、強塩基の水溶液が好ましい。酸性の液体の例としては、塩酸、硝酸、硫酸、またはリン酸などの酸を含む水溶液が挙げられる。酸性の溶解液としては、強酸の水溶液が好ましい。溶解液の組成、ｐＨ、および溶解液による溶解時間等は、第１の膜１０と捕捉プローブ３０との結合、捕捉プローブ３０と被検出物質４０との結合、および、被検出物質４０と標識プローブ５０（磁気ビーズ５）との結合が維持されるように調整される。
溶解工程後の化学センサ１００の斜視図と断面図を図７と図８にそれぞれ示した。溶解工程において、マイクロ流路中に溶解液を流し、溶解液を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させることで、第２の膜２０が優先的に溶解し、第２の膜２０上に集積し磁気抵抗効果素子３上に配置されていた磁気ビーズ５は、磁気抵抗効果素子３上から除去される。また、第１の膜１０の溶解液に対する溶解度は小さいので、第１の膜１０上に配置されていた磁気ビーズ５は、第１の膜１０上すなわち軟磁性体膜２上（第１領域Ａ１上）に配置された状態で維持される。
（検出工程）
検出工程は、軟磁性体膜２と交差する方向に磁界６を化学センサ１００に印加して、検出磁界を磁気抵抗効果素子３に印加させ、磁気抵抗効果素子３の抵抗値（または抵抗値の変化）を検出する工程である。検出工程について、軟磁性体膜２および磁気抵抗効果素子３が、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、磁気抵抗効果素子３の磁化固定層の磁化方向に沿って同一直線上に配置され、２つの磁気抵抗効果素子３の磁化固定層の磁化固定方向は同一方向である例で説明する。軟磁性体膜２の膜面と交差する方向に印加された磁界６は、軟磁性体膜２により、軟磁性体膜２の膜面方向に方向が変えられ、検出磁界として、軟磁性体膜２の端面から磁気抵抗効果素子３に印加される。溶解工程の後には、被検出物質４０と結合した磁気ビーズ５が、軟磁性体膜２上（第１領域Ａ１上）に配置されているが、第１領域Ａ１上に配置されている磁気ビーズ５の数が多いほど検出磁界の強度が大きくなる。この例では、２つの磁気抵抗効果素子３の磁化固定層の磁化固定方向は同一方向であり、各々の磁気抵抗効果素子３に印加される検出磁界の向きは逆向きとなるため、検出磁界の強度変化に対する各々の磁気抵抗効果素子３の抵抗値の変化の向きは互いに逆向きとなる。この場合、２つの磁気抵抗効果素子３を直列接続し、２つの磁気抵抗効果素子３を接続する中点で差動電圧を出力させるようにすることで、２つの磁気抵抗効果素子３の抵抗値の変化を検出することができる。つまり、２つの磁気抵抗効果素子３を接続する中点からの電圧出力が検出磁界の強度に応じて変化するため、この電圧出力を検出することで被検出物質４０を検出する。第１領域Ａ１上に配置された磁気ビーズ５の個数は、第１領域Ａ１上に存在する被検出物質４０の分子数、更には、試料中の被検出物質４０の分子数と相関があるため、試料中の被検出物質４０の分子数を測定することが可能となる。
ここで、図１４に示す先願に記載のバイオセンサ１００ｘの表面上（保護膜４ｘ上）に、１個の磁気ビーズが配置される場合を考える。１個の磁気ビーズが１つの磁気抵抗効果素子３ｘ上に配置された場合の磁気抵抗効果素子３ｘの抵抗値（または抵抗値の変化）と、軟磁性体薄膜２ｘ上に配置された場合の磁気抵抗効果素子３ｘの抵抗値（または抵抗値の変化）は異なる。この理由は概ね以下のように考えられる。軟磁性体薄膜と交差する方向に磁界が印加されると、磁気ビーズから漏れ磁界（浮遊磁界）が発生する。磁気抵抗効果素子３ｘ上に配置された磁気ビーズからの漏れ磁界は、磁気抵抗効果素子３ｘに印加されるが、その方向は磁気抵抗効果素子３ｘから軟磁性体薄膜２ｘへの方向になる。この漏れ磁界の方向は、軟磁性体薄膜２ｘから磁気抵抗効果素子３ｘに印加される検出磁界の方向とは逆方向である。したがって、軟磁性体薄膜２ｘ上に配置された磁気ビーズのからの漏れ磁界による磁気抵抗効果素子３ｘの抵抗値（または抵抗値の変化）と、磁気抵抗効果素子３ｘ上に配置された磁気ビーズのからの漏れ磁界による磁気抵抗効果素子３ｘの抵抗値（または抵抗値の変化）が異なる（抵抗値の変化の仕方が逆方向になる）と考えられる。したがって、磁気ビーズが磁気抵抗効果素子３ｘ上と軟磁性体薄膜２ｘ上の両方に配置されると、配置される磁気ビーズの個数が同じであっても、磁気ビーズの配置によって磁気抵抗効果素子３ｘの抵抗値が変動するため、高い検出精度が得られない。しかし本第１実施形態の化学センサ１００では、磁気ビーズ５が軟磁性体膜２上に配置され、磁気抵抗効果素子３上には実質的には配置されない状態で被検出物質４０の検出を行うことができるので、化学センサ１００は、高い検出精度を得ることが可能となる。
　このように、化学センサ１００は、軟磁性体膜２と、磁気抵抗効果素子３と、軟磁性体膜２上に配置された第１の膜１０と、磁気抵抗効果素子３上に配置された第２の膜２０と、を有し、軟磁性体膜２は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が磁気抵抗効果素子３と重ならないように配置され、磁気抵抗効果素子３は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が軟磁性体膜２と重ならないように配置され、第２の膜２０のある特定の液体（溶解液）に対する溶解度が、第１の膜１０よりも大きくなっている。
　したがって、化学センサ１００によれば、第２の膜２０の溶解度が第１の膜１０の溶解度よりも大きくなる液体（溶解液）を第１の膜と第２の膜に接触させることで、第２の膜を優先的に溶解させることができる。磁気ビーズ５を第１の膜１０の第１領域Ａ１上に配置させる際に、第２の膜２０上すなわち磁気抵抗効果素子３上に磁気ビーズ５が配置されたとしても、第２の膜２０を優先的に溶解させることで、第１領域Ａ１上に配置された磁気ビーズ５は維持しつつ、第２の膜２０上すなわち磁気抵抗効果素子３上に配置された磁気ビーズ５を除去することができる。これにより、磁気ビーズ５が軟磁性体膜２上に配置され、磁気抵抗効果素子３上には実質的には配置されない状態で被検出物質４０の検出を行うことができるので、化学センサ１００は、高い検出精度を得ることが可能となる。
また、化学センサ１００は、軟磁性体膜２と、磁気抵抗効果素子３と、軟磁性体膜２上に配置された第１の膜１０と、磁気抵抗効果素子３上に配置された第２の膜２０と、を有し、軟磁性体膜２は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が磁気抵抗効果素子３と重ならないように配置され、磁気抵抗効果素子３は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が軟磁性体膜２と重ならないように配置され、第１の膜１０の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマス、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であり、第２の膜２０の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種または、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物となっている。
　したがって、化学センサ１００によれば、アルカリ性の液体に対して、第１の膜１０の材料は溶解しにくく、第２の膜２０の材料は溶解しやすいので、アルカリ性の液体を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させることで、第２の膜を優先的に溶解させることができる。磁気ビーズ５を第１の膜１０の第１領域Ａ１上に配置させる際に、第２の膜２０上すなわち磁気抵抗効果素子３上に磁気ビーズ５が配置されたとしても、第２の膜２０を優先的に溶解させることで、第１領域Ａ１上に配置された磁気ビーズ５は維持しつつ、第２の膜２０上すなわち磁気抵抗効果素子３上に配置された磁気ビーズ５を除去することができる。これにより、磁気ビーズ５が軟磁性体膜２上に配置され、磁気抵抗効果素子３上には実質的には配置されない状態で被検出物質４０の検出を行うことができるので、化学センサ１００は、高い検出精度を得ることが可能となる。
また、化学センサ１００は、軟磁性体膜２と、磁気抵抗効果素子３と、軟磁性体膜２上に配置された第１の膜１０と、磁気抵抗効果素子３上に配置された第２の膜２０と、を有し、軟磁性体膜２は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が磁気抵抗効果素子３と重ならないように配置され、磁気抵抗効果素子３は、軟磁性体膜２の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が軟磁性体膜２と重ならないように配置され、第１の膜１０の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステン、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であり、第２の膜２０の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種または、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする。
　したがって、化学センサ１００によれば、酸性の液体に対して、第１の膜１０の材料は溶解しにくく、第２の膜２０の材料は溶解しやすいので、酸性の液体を第１の膜１０と第２の膜２０に接触させることで、第２の膜を優先的に溶解させることができる。磁気ビーズ５を第１の膜１０の第１領域Ａ１上に配置させる際に、第２の膜２０上すなわち磁気抵抗効果素子３上に磁気ビーズ５が配置されたとしても、第２の膜２０を優先的に溶解させることで、第１領域Ａ１上に配置された磁気ビーズ５は維持しつつ、第２の膜２０上すなわち磁気抵抗効果素子３上に配置された磁気ビーズ５を除去することができる。これにより、磁気ビーズ５が軟磁性体膜２上に配置され、磁気抵抗効果素子３上には実質的には配置されない状態で被検出物質４０の検出を行うことができるので、化学センサ１００は、高い検出精度を得ることが可能となる。
また、第２の膜２０は、磁気抵抗効果素子３に対向する全領域に配置されることが好ましく、図２に示すように、磁気抵抗効果素子３に対向する領域よりも広い領域に配置されることがより好ましい。図２に示すように、化学センサ１００では、第２の膜２０は、軟磁性体膜２における磁気抵抗効果素子３側の端部の上にも配置されている。このようにすることで、磁気ビーズ５が磁気抵抗効果素子３に近い位置には配置されない状態で被検出物質４０の検出を行うことができるので、化学センサ１００は、より高い検出精度を得ることが可能となる。
以上、本発明の好適な実施形態について説明したが、本発明の化学センサは、上記で説明した実施形態以外にも変更することが可能である。例えば、上記第１実施形態では、捕捉プローブ３０が、第１の膜１０と第２の膜２０の両方の上に固定されている例で説明したが、図９に示す第２実施形態の化学センサ２００のように、第２の膜２０の上には捕捉プローブ３０が固定されていない形態でも良い。このような形態は、例えば、第１の膜１０の材料として金や銀などの金属を用い、第２の膜２０の材料として酸化アルミニウムや酸化亜鉛などの酸化物を用い、リンカーとしてチオール酸誘導体を用いることで実現することができる。このような材料を用いることで、リンカーが第１の膜１０の表面には結合するが、第２の膜２０の表面には結合しないようにすることができる。この場合、捕捉プローブ３０は、リンカーが結合している第１の膜１０に固定され、リンカーの存在しない第２の膜２０には固定されない。化学センサ２００において、仮に磁気ビーズ集積工程により第２の膜２０上（磁気抵抗効果素子３上）に磁気ビーズ５が配置されたとしても、化学センサ１００と同様にして、溶解工程において、第１の膜１０に対して第２の膜２０が優先的に溶解する。そのため、磁気ビーズ５が軟磁性体膜２上に配置され、磁気抵抗効果素子３上には実質的には配置されない状態で被検出物質４０の検出を行うことができる。
また、上記第１実施形態では、２つの磁気抵抗効果素子３が、軟磁性体膜２に対して、軟磁性体膜２の膜面に平行な方向側の両側に配置されている例で説明しているが、磁気抵抗効果素子３は１つでも良い。この場合でも、磁気抵抗効果素子３の抵抗値（または抵抗値の変化）を検出することで、被検出物質４０の検出を行うことができる。
また、上記第１実施形態では、第１の膜１０と保護膜４とが別個の例で説明しているが、第１の膜１０が保護膜４を兼ねるようにしても良い。この場合、第１の膜１０の材料は絶縁体であることが好ましい。
また、上記第１実施形態では、第１の膜１０が、軟磁性体膜２と磁気抵抗効果素子３の上に配置され、第２の膜２０が第１の膜１０の上に配置されている例で説明しているが、図１０に示される第３実施形態の化学センサ３００のように、第２の膜２０が、軟磁性体膜２と磁気抵抗効果素子３の上に配置され、第１の膜１０が第２の膜２０の上に配置されるようにしてもよい。この場合、溶解工程の完了時に、図１１に示されるような状態になるように、溶解液の組成、ｐＨおよび溶解液による溶解時間等を調整する。
化学センサ３００では、図１０に示すように、第１の膜１０は、軟磁性体膜２における磁気抵抗効果素子３側の端部の上には配置されないことが好ましい。このようにすることで、磁気ビーズ５が磁気抵抗効果素子３に近い軟磁性体膜２の部分の上には配置されない状態で被検出物質４０の検出を行うことができるので、化学センサ３００は、より高い検出精度を得ることが可能となる。
また、上記第１実施形態では、標識プローブ５０を有する磁気ビーズ５を被検出物質４０と直接的に結合させる例で説明しているが、被検出物質４０と磁気ビーズ５（標識プローブ５０）との両方と結合することができるプローブ６０を介して、磁気ビーズ５を被検出物質４０と結合させるようにしてもよい。この場合、捕捉プローブ３０と結合した被検出物質４０に対してプローブ６０を結合させるプローブ結合工程を、被検出物質集積工程と磁気ビーズ集積工程の間に行う。図１２に、プローブ結合工程を被検出物質集積工程と磁気ビーズ集積工程の間に追加した場合の、磁気ビーズ集積工程後の化学センサ１００の断面図を示した。プローブ６０の例としては、被検出物質４０と標識プローブ５０がともに核酸である場合は、両方の核酸に相補的な核酸が挙げられ、被検出物質４０が抗原であり標識プローブ５０が二次抗体である場合は、この抗原および二次抗体と結合する一次抗体が挙げられ、被検出物質４０が核酸であり標識プローブ５０がストレプトアビジンである場合は、この核酸に相補的であり、かつ、ビオチンを末端に有する核酸が挙げられる。プローブ６０は、被検出物質４０と結合する部位と標識プローブ５０と結合する部位とが異なるものであることが好ましい。
また、上記第１実施形態では、被検出物質４０を捕捉プローブ３０と結合させた後に、磁気ビーズ５（標識プローブ５０）を被検出物質４０と結合させる例で説明している。しかし、磁気ビーズ５を測定することで間接的に被検出物質４０の存在を検出できる工程となっていれば、捕捉プローブ３０と被検出物質４０との結合、被検出物質４０と磁気ビーズ５との結合、被検出物質４０とプローブ６０との結合およびプローブ６０と磁気ビーズ５との結合が形成される順序は変更してもよい。例えば、試料と磁気ビーズ５の分散液を混合させることで、被検出物質４０と磁気ビーズ５（標識プローブ５０）を結合させ、被検出物質４０と標識プローブ５０の複合体を形成させる。その後、被検出物質４０が結合した磁気ビーズ５を磁石を用いて分離し、バッファー等によって洗浄し、再分散させることで、標識プローブ５０を介して表面に被検出物質４０が結合した磁気ビーズ５（図１３に示す）の分散液を得る。さらに、被検出物質４０が結合した磁気ビーズ５の分散液を化学センサ１００の第１の膜１０と第２の膜２０に接触させることで、磁気ビーズ５に結合した被検出物質４０と捕捉プローブ３０とを結合をさせる。このようにしても、磁気ビーズ５を測定することで間接的に被検出物質４０の存在を検出できる。また、磁気ビーズ５を測定することで間接的に被検出物質の存在を検出できる工程となっていれば、捕捉プローブ３０と被検出物質４０との結合、被検出物質４０と磁気ビーズ５との結合、被検出物質４０とプローブ６０との結合およびプローブ６０と磁気ビーズ５との結合について、１つの工程において同時に複数の結合が形成されるような形態となっていてもよい。
１　基板
２　軟磁性体膜
３　磁気抵抗効果素子
４　保護膜
５　磁気ビーズ
６　磁界
１０　第１の膜
２０　第２の膜
３０　捕捉プローブ
４０　被検出物質
５０　標識プローブ
６０　プローブ
１００、２００、３００　化学センサ

Claims (15)

  1. 　軟磁性体膜と、
    　磁気抵抗効果素子と、
    　前記軟磁性体膜上に配置された第１の膜と、
    　前記磁気抵抗効果素子上に配置された第２の膜と、を有し、
    　前記軟磁性体膜は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記磁気抵抗効果素子と重ならないように配置され、
    　前記磁気抵抗効果素子は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記軟磁性体膜と重ならないように配置され、
    　前記第２の膜のある特定の液体に対する溶解度が、前記第１の膜よりも大きいことを特徴とする化学センサ。
  2. 　前記第１の膜は、前記軟磁性体膜と前記磁気抵抗効果素子の上に配置され、前記第２の膜は前記第１の膜の上に配置されていることを特徴とする請求項１に記載の化学センサ。
  3. 　前記特定の液体がアルカリ性の液体であることを特徴とする請求項１または２に記載の化学センサ。
  4. 　前記特定の液体が酸性の液体であることを特徴とする請求項１または２に記載の化学センサ。
  5. 　前記第１の膜の材料が、炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化学センサ。
  6. 　前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマス、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項３に記載の化学センサ。
  7. 　前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする請求項３に記載の化学センサ。
  8. 　前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステン、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項４に記載の化学センサ。
  9. 　前記第１の膜の材料が、シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする請求項４に記載の化学センサ。
  10. 　前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項３または５または６または７に記載の化学センサ。
  11. 　前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする請求項３または５または６または７に記載の化学センサ。
  12. 　前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項４または５または８または９に記載の化学センサ。
  13. 　前記第２の膜の材料が、アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする請求項４または５または８または９に記載の化学センサ。
  14. 　軟磁性体膜と、
    　磁気抵抗効果素子と、
    　前記軟磁性体膜上に配置された第１の膜と、
    　前記磁気抵抗効果素子上に配置された第２の膜と、を有し、
    　前記軟磁性体膜は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記磁気抵抗効果素子と重ならないように配置され、
    　前記磁気抵抗効果素子は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記軟磁性体膜と重ならないように配置され、
    　前記第１の膜の材料が、
    シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマス、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種、
    シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、
    炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であり、
    　前記第２の膜の材料が、
    アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種または、
    アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする化学センサ。
  15. 　軟磁性体膜と、
    　磁気抵抗効果素子と、
    　前記軟磁性体膜上に配置された第１の膜と、
    　前記磁気抵抗効果素子上に配置された第２の膜と、を有し、
    　前記軟磁性体膜は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記磁気抵抗効果素子と重ならないように配置され、
    　前記磁気抵抗効果素子は、前記軟磁性体膜の膜面に垂直な方向から見て、その少なくとも一部が前記軟磁性体膜と重ならないように配置され、
    　前記第１の膜の材料が、
    シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステン、金、銀、ロジウム、ルテニウム、パラジウムおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種、
    シリコン、チタン、ジルコニウム、インジウム、タンタル、ニオブ、モリブデン、タングステンおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物または、
    炭素、ダイヤモンドライクカーボンおよび樹脂からなる群から選ばれた少なくとも一種であり、
    　前記第２の膜の材料が、
    アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせの合金からなる群から選ばれた少なくとも一種または、
    アルミニウム、亜鉛、ガリウム、スズ、鉛、鉄、コバルト、ニッケル、銅、カドミウム、ビスマスおよびこれらの組み合わせからなる群から選ばれた少なくとも一種の酸化物であることを特徴とする化学センサ。
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