WO2017149794A1 - クロマトグラフ装置 - Google Patents

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大介 中山
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株式会社島津製作所
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Definitions

  • the present invention relates to a chromatographic apparatus that temporally separates and measures a plurality of components contained in a sample.
  • the present invention relates to a chromatographic apparatus that can be suitably used for quantifying known components contained in a sample.
  • a chromatographic apparatus such as a liquid chromatograph or a gas chromatograph
  • a detector such as a mass spectrometer or an absorbance detector.
  • a chromatographic apparatus that uses a mass spectrometer as a detector is called a chromatographic mass spectrometer.
  • components separated in the column and eluted together with the mobile phase are sequentially ionized, and mass separation is performed to detect only ions derived from the components in the sample.
  • the mass separation is roughly divided into a selected ion monitoring (SIM) mode in which only ions having a specific mass-to-charge ratio are allowed to pass through the mass separation unit, and a mass-to-charge ratio of ions that are allowed to pass through the mass separation unit.
  • SIM ion monitoring
  • the SIM mode is capable of measuring ions with a specific mass-to-charge ratio for a long time, so the detection sensitivity and accuracy of the ions are high.
  • the scan mode has a feature that it can comprehensively measure ions with a mass-to-charge ratio within the scanning range. ing. Therefore, the SIM mode is used when measuring a component whose mass-to-charge ratio of the generated ions is known, and the scan mode is used when measuring an unknown component.
  • the chromatographic mass spectrometer is used for quantifying a plurality of known components (hereinafter referred to as “target components”) as in the measurement of residual agricultural chemicals contained in food such as agricultural crops.
  • target components a plurality of known components
  • the measurement condition includes a mass-to-charge ratio for detecting each target component.
  • mass-to-charge ratios of ions generated from different components are different, usually, different mass-to-charge ratios are associated with a plurality of target components.
  • the mass-to-charge ratio is a measurement parameter.
  • the sample is introduced into the chromatograph mass spectrometer, and the mass-to-charge ratio (measurement parameter) is switched before each target component begins to elute from the column.
  • the target component (ion generated from) is measured.
  • the measurement parameter switching timing switching time
  • the measurement parameter switching timing is obtained by measuring the standard sample (generated ions) under the same conditions as the column type, mobile phase type and flow rate when measuring the actual sample, for example.
  • an intermediate timing between the retention times of the two target components eluting from the column before and after (the time corresponding to the peak top of the chromatogram) is set as the measurement parameter switching time of the two components. Etc. are determined in advance.
  • a specific wavelength is associated with each target component as a measurement parameter, and the wavelength between the retention times of the two target components eluted before and after. (Measurement parameter) is switched (for example, Patent Document 1).
  • the state of the stationary phase inside the column changes in the meantime, and the retention force of the stationary phase of the column gradually changes from the start of measurement, and even the same component may gradually change its retention time.
  • the retention time is gradually increased even if the flow rate of the mobile phase changes from the initial flow rate due to deterioration over time, such as a feed pump that feeds the mobile phase. Sometimes it changes.
  • the retention parameter switching time is determined in advance based on the retention time obtained by measuring the standard sample.
  • the next target component is changed before switching the measurement parameter. Elution from the column, or conversely, after switching to the measurement parameter for the next target component to be eluted, the previous target component is eluted from the column and the target component cannot be measured correctly. was there.
  • the quantitative analysis of the target component has been described as an example.
  • a plurality of known target components contained in the sample are measured separately in time, and each target is switched by switching the flow path based on the timing.
  • the problem to be solved by the present invention is that, even when the state of each part of the apparatus changes and the retention time of the target component changes from the presumed retention time, the target component can always be measured correctly.
  • a chromatographic apparatus is provided.
  • the present invention made to solve the above problems is a chromatographic apparatus for measuring a plurality of components contained in a sample by separating them in time, a) Switching that is the timing for switching the measurement parameters associated with each of a plurality of target components assumed to be included in the sample to be measured and the measurement parameters of the two target components eluting from the column before and after A storage unit storing measurement conditions including time and a calculation formula for obtaining the switching time using a predetermined retention time of one or more target components of the plurality of target components; b) a measurement data storage unit in which data acquired by measurement using the chromatograph apparatus is stored together with information on the column type and mobile phase type and flow rate in the measurement; c) Prior measurement data, which is data obtained by measuring the one or more target components in the measurement in which the type of column, the type of mobile phase, and the flow velocity are the same as the measurement at the time of measurement of the sample to be measured is the measurement A preceding measurement data determination unit that determines whether or not the data storage unit exists; d) When
  • the one or more objects are determined from the latest preceding measurement data.
  • Determine the retention time of the component determine an update switching time that is a new switching time from the retention time and the calculation formula, change the switching time included in the measurement condition to the update switching time, and
  • a measurement execution unit for performing measurement It is characterized by providing.
  • the chromatographic apparatus includes a measurement parameter for measuring a plurality of target components contained in a sample and a switching time that is a timing for switching the measurement parameters of two target components eluted from the column before and after.
  • a calculation formula for obtaining the switching time using a predetermined retention time of one or more target components as a parameter is stored in the storage unit. Then, when measuring the sample, the same component is measured in the measurement in which the column type, mobile phase type and flow rate are the same as the measurement (typically, the measurement conditions affecting the retention time are completely the same). It is determined whether or not the preceding measurement data exists. If the previous measurement data exists, the sample is measured by updating the measurement parameter switching time from the latest previous measurement data and the above calculation formula.
  • the measurement parameter switching time is determined in advance based on the measurement result of the standard sample, and since it has not been assumed that the retention time of the target component changes, the retention time of the target component changes. There is a problem that the target component cannot be measured correctly. In such a case, it is necessary to measure the standard sample again after determining the holding time again by measuring the standard sample again.
  • the retention time of the target component is obtained from the latest previous measurement data, and the measurement parameter switching time is updated based on this, so the state of the column, liquid pump, etc. is reflected. The target component can be measured correctly with an appropriate switching time.
  • the retention time used in the calculation formula for obtaining the (update) switching time of the measurement parameters of the two target components eluting from the column before and after may be the retention time of the two target components, or one of them or Both may be retention times of a target component different from the two target components.
  • the switching time can be updated to reflect a more accurate change in the holding time.
  • the holding times of the two target components are used to change all the switching times of the measurement parameters. I can decide.
  • the target component is always measured correctly. Can do.
  • the principal part block diagram of the liquid chromatograph mass spectrometer which is one Example of the chromatograph apparatus which concerns on this invention.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the liquid chromatograph mass spectrometer of the present embodiment.
  • the liquid chromatograph mass spectrometer of the present embodiment is composed of a liquid chromatograph section 1, a mass analyzer section 2, and a control section 4 that controls these operations.
  • the liquid chromatograph unit 1 includes a mobile phase container 10 in which a mobile phase is stored, a pump 11 that sucks the mobile phase and delivers it at a constant flow rate, and a mobile phase.
  • a mobile phase container 10 in which a mobile phase is stored
  • a pump 11 that sucks the mobile phase and delivers it at a constant flow rate
  • a mobile phase are provided with an injector 12 for injecting a predetermined amount of sample liquid prepared in advance, and a column 13 for separating various compounds contained in the sample liquid in the time direction.
  • the mass analysis unit 2 includes first and second vacuums whose degree of vacuum is increased stepwise between the ionization chamber 20 at approximately atmospheric pressure and the high-vacuum analysis chamber 23 evacuated by a vacuum pump (not shown). 2
  • a multi-stage differential exhaust system having intermediate vacuum chambers 21 and 22 is provided.
  • an electrospray ionization probe (ESI probe) 201 that sprays while applying a charge to the sample solution is disposed.
  • the ionization chamber 20 and the first intermediate vacuum chamber 21 in the subsequent stage communicate with each other through a small heating capillary 202.
  • the first intermediate vacuum chamber 21 and the second intermediate vacuum chamber 22 are separated by a skimmer 212 having a small hole at the top, and ions are focused in the first intermediate vacuum chamber 21 and the second intermediate vacuum chamber 22, respectively.
  • ion guides 211 and 221 for transporting to the subsequent stage are arranged.
  • the analysis chamber 23 includes a front quadrupole mass filter (Q1) 231, a collision cell 232 in which a multipole ion guide (q2) 233 is disposed, a rear quadrupole mass filter (Q3) 234, and an ion detector. 235 is arranged.
  • the power supply unit 24 applies predetermined voltages to the ESI probe 201, the ion guides 211, 221, 233, the quadrupole mass filters 231, 234, and the like.
  • Each of the quadrupole mass filters 231 and 234 has a pre-rod electrode for correcting the disturbance of the electric field at the inlet end in front of the main rod electrode.
  • the pre-rod electrode is different from the main rod electrode. A voltage can be applied.
  • the mass spectrometer 2 can perform MS scan measurement, SIM measurement, MS / MS scan measurement, MRM measurement, and the like.
  • MS scan measurement and SIM measurement the front quadrupole mass filter (Q1) 231 is not functioned as a mass filter (that is, all ions are allowed to pass), and only the rear quadrupole mass filter (Q3) 234 is used as a mass filter. Make it work.
  • MS scan measurement the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter 234 is scanned, and in the SIM measurement, the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter 234 is fixed.
  • both the front quadrupole mass filter (Q1) 231 and the rear quadrupole mass filter (Q3) 234 are functioned as mass filters.
  • the first-stage quadrupole mass filter (Q1) 231 passes only ions set as precursor ions. Further, CID gas is supplied into the collision cell 232, and the precursor ions are cleaved to generate product ions.
  • the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter (Q3) 234 is scanned.
  • the mass-to-charge ratio of ions passing through the subsequent quadrupole mass filter (Q3) 234 is scanned. Fix it.
  • the control unit 4 includes a storage unit 41, and includes a measurement data storage unit 42, a preceding measurement data determination unit 43, and a measurement execution unit 44 as functional blocks.
  • the function of controlling the operation of each part such as the pump 11 and the injector 12 of the liquid chromatograph part 1, the power supply part 24 and the CID gas supply part (not shown) of the mass analysis part 2 in accordance with the operation of each part described above.
  • the entity of the control unit 4 is a personal computer, and functions as the control unit 4 are exhibited by executing data processing software installed in the computer in advance.
  • An input unit 6 and a display unit 7 are connected to the control unit 4.
  • MRM measurement is performed to quantify a plurality of known target components contained in a food sample.
  • the storage unit 41 stores in advance measurement conditions for measuring a sample (measurement parameters associated with each target component and switching time of the parameters).
  • the measurement parameters include the type of column to be used, the type and flow velocity of the mobile phase, the MRM transition associated with each target component, and the value of collision energy (CE).
  • the MRM transition is a set of a mass-to-charge ratio of a precursor ion that passes through the front-stage quadrupole mass filter (Q1) 231 and a mass-to-charge ratio of product ions that passes through the rear-stage quadrupole mass filter (Q3) 234 in MRM measurement. is there.
  • the CE value is a voltage value applied when the precursor ion is cleaved in the collision cell 232.
  • Fig. 2 (a) shows an example of measurement parameters
  • Fig. 2 (b) shows an example of measurement parameter switching time.
  • the storage unit 41 stores three types of measurement conditions used for quantifying pesticides (components A to F), which are known target components contained in a food sample.
  • the measurement condition of food 1 is used in MRM measurement for quantifying components A, B, C, and D.
  • a sample is introduced into the column A together with the mobile phase a having a flow rate of 1 and the components A to D are separated, and then a precursor ion having a mass-to-charge ratio A1 is cleaved at a specified CE value.
  • Measurement parameters such as measuring the product ion having the mass-to-charge ratio a1 are associated.
  • ta and tb are the retention times of component A and component B, respectively.
  • FIG. Fig. 3 (a) is a mass chromatogram explaining the formula for calculating the switching time described in the measurement conditions for food 1
  • Fig. 3 (b) is a formula for calculating the switching time described in the measurement conditions for food 2.
  • FIG. 3C is a mass chromatogram illustrating a calculation formula for the switching time described in the measurement condition of the food 3.
  • the switching time from the measurement parameter of component A (C) to the measurement parameter of component B (D) is set at the central point of the retention time of these components.
  • the switching time from the measurement parameter of component B to the measurement parameter of component C is set closer to the retention time of component B. This is because the bottom of the peak of the component C extends to the component B side as shown in FIG.
  • the example of FIG. 3 (b) includes a calculation formula for determining the switching time from the retention time of two components which is not the retention time of two components eluting from the column before and after, such as tc + 0.7 (tf-tc). Yes. This is because the component E is often not contained in the sample, or it is often contained in a very small amount even if it is contained. The switching time is obtained from the easily obtainable components C and F.
  • the preceding measurement data determination unit 43 uses the same conditions as the food 1 for the column and mobile phase type and flow rate. It is determined whether data obtained by measuring components A to D (preceding measurement data) is stored in the measurement data storage unit 42. That is, it is determined whether data obtained by measuring the components A to D according to the measurement conditions of the food 1 or the food 3 is stored in the measurement data storage unit 42. Since the measurement conditions of food 2 are different in the column type and the flow rate of the mobile phase, even if data obtained by measuring the components A to D under these conditions are stored in the measurement data storage unit 42, this data is different from the previous measurement data. do not do.
  • the measurement execution unit 44 switches the measurement parameter of the food 1 at the time of the specified value of the switching time, and then changes the sample. taking measurement. Data obtained by this measurement is stored in the measurement data storage unit 42 together with the measurement parameters of the food 1.
  • the measurement execution unit 44 reads the preceding measurement data and holds the components A to D from the data. Ask for.
  • the latest one is selected from them.
  • the holding times of the components A to D are applied to the calculation formulas for the switching times included in the measurement conditions for the food 1, and new switching times (update switching times) are calculated.
  • the measurement execution unit 44 measures the sample by switching the measurement parameter of the food 1 with the update switching time. Data obtained by this measurement is stored in the measurement data storage unit 42 together with the measurement parameters of the food 1.
  • the components A to D may not be included depending on the sample. For example, when only the components A, B, and D are detected in the latest preceding measurement data X, and all the components A to D are detected in the preceding measurement data Y immediately before that, the preceding measurement data The retention times of components A, B, and D are acquired from X, and the retention times of component C are acquired from the preceding measurement data Y.
  • the measurement parameters for measuring a plurality of target components contained in the sample and the measurement parameters for the two target components eluted from the column before and after In addition to the measurement conditions including the switching time that is the timing of switching, a calculation formula for obtaining the switching time (update switching time) using a predetermined holding time of one or more target components as a parameter is stored in the storage unit. Then, when measuring the sample, the same component is measured in the measurement in which the column type, the mobile phase type and the flow rate are the same as the measurement (typically all the measurement conditions affecting the retention time are the same). It is determined whether or not the preceding measurement data exists.
  • the sample is measured by updating the measurement parameter switching time from the latest previous measurement data and the above calculation formula.
  • the measurement parameters that do not affect the retention time such as the MRM transition and the CE value, do not necessarily have to be the same.
  • the measurement parameter switching time is determined in advance based on the measurement result of the standard sample, and since it has not been assumed that the retention time of the target component changes, the retention time of the target component changes. There is a problem that the target component cannot be measured correctly. In such a case, it is necessary to measure the standard sample again, determine the holding time again, and then measure the actual sample again.
  • the retention time of the target component is obtained from the most recent preceding measurement data, and the measurement parameter switching time is updated based on this, so that the state of the column, liquid feed pump, etc. The target component can be measured correctly with an appropriate switching time reflecting the above.
  • the MRM measurement is performed.
  • the SIM measurement can be performed in the same manner as described above.
  • the said Example was a liquid chromatograph mass spectrometer, it can be comprised similarly in a gas chromatograph mass spectrometer.
  • a chromatographic apparatus using an absorbance detector or the like as a detector can also be configured in the same manner as described above by using a wavelength or the like as a measurement parameter.
  • a plurality of known target components contained in the sample can be separated and measured in time, and the same configuration as described above can be adopted when switching the flow path based on the timing. .

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Abstract

目的成分の保持時間が変化する場合でも正しく測定することができるクロマトグラフ装置を提供する。　クロマトグラフ装置において、複数の目的成分の測定パラメータと、前後して溶出する２つの目的成分の測定パラメータの切替時間を含む測定条件と、該切替時間を予め決められた目的成分の保持時間から求める計算式とが保存された記憶部４１と、測定データ蓄積部４２と、試料の測定時にカラム１３の種類及び移動相の種類と流速が同じである先行測定データが存在するかを判定する先行測定データ判定部４３と、先行測定データが存在しない場合には前記測定条件に基づいて測定を実行し、先行測定データが存在する場合には直近の先行測定データから目的成分の保持時間を求め、該保持時間と計算式から更新切替時間を決定し、切替時間を更新切替時間に変更して測定を実行する測定実行部４４とを備える。

Description

クロマトグラフ装置
　本発明は、試料に含まれる複数の成分を時間的に分離して測定するクロマトグラフ装置に関する。特に、試料に含まれる既知の成分を定量する際に好適に用いることができるクロマトグラフ装置に関する。
　液体クロマトグラフやガスクロマトグラフのようなクロマトグラフ装置では、試料に含まれる複数の成分をカラムにおいて時間的に分離し、質量分析計や吸光度検出器などの検出器で順次検出する。質量分析計を検出器として用いるクロマトグラフ装置はクロマトグラフ質量分析装置と呼ばれる。クロマトグラフ質量分析装置では、カラムにおいて分離され移動相とともに溶出する成分を順次イオン化し、質量分離して試料中の成分由来のイオンのみを検出する。
　上記の質量分離には、大別して、質量分離部において特定の質量電荷比のイオンのみを通過させる選択イオンモニタリング（ＳＩＭ：Selected Ion Monitoring）モードと、質量分離部を通過させるイオンの質量電荷比を走査するスキャンモードの２通りのモードがある。ＳＩＭモードは特定の質量電荷比のイオンを長時間測定できることからイオンの検出感度及び精度が高く、一方、スキャンモードは走査範囲内の質量電荷比のイオンを網羅的に測定できるという特徴を有している。そのため、生成されるイオンの質量電荷比が既知である成分を測定する際にはＳＩＭモードが用いられ、未知成分を測定する際にはスキャンモードが用いられる。
　クロマトグラフ質量分析装置は、例えば農作物等の食品中に含まれる残留農薬の測定のように、複数の既知の成分（以下、これを「目的成分」と呼ぶ。）を定量する際に用いられる。上述のとおり、こうした測定ではＳＩＭモードを用いるため、その測定条件には各目的成分を検出するための質量電荷比が含まれる。一般的に、異なる成分から生成されるイオンの質量電荷比は異なるため、通常は複数の目的成分にそれぞれ異なる質量電荷比が対応付けられる。このように、クロマトグラフ質量分析装置では質量電荷比が測定パラメータとなる。
　全ての目的成分について質量電荷比を対応付けた後、試料をクロマトグラフ質量分析装置に導入し、各目的成分がカラムから溶出し始めるタイミングよりも前に質量電荷比（測定パラメータ）を切り替えてその目的成分（から生成されたイオン）を測定する。測定パラメータを切り替えるタイミング（切替時間）は、例えばカラムの種類及び移動相の種類と流速が実試料の測定時と同じ条件で標準試料（から生成されたイオン）を測定することにより取得した各目的成分の保持時間に基づいて、例えば、前後してカラムから溶出する２つの目的成分の保持時間（クロマトグラムのピークトップにあたる時間）の中間のタイミングを該２つの成分の測定パラメータの切替時間とするなどして予め決められている。
　検出器として吸光光度計を備えたクロマトグラフ装置においても同様に、目的成分のそれぞれに特定の波長を測定パラメータとして対応付けておき、前後して溶出する２つの目的成分の保持時間の間で波長（測定パラメータ）を切り替える（例えば特許文献１）。
特開昭６１－１２８１６５号公報
　前述した食品中の残留農薬の測定では、通常、多数の試料（例えば数百の試料）が連続測定される。こうした場合、その間にカラム内部の固定相の状態が変化してカラムの固定相の保持力が測定開始時から徐々に変わり、同一成分であってもその保持時間が少しずつ変化することがある。また、クロマトグラフ装置の使用を重ねるにつれ、移動相を送液する送液ポンプ等の経年劣化により、移動相の流速が使用初期の流速から変化して同一成分であっても保持時間が少しずつ変化していくこともある。前述のとおり、保持パラメータの切替時間は標準試料を測定することにより取得した保持時間に基づいて予め決められているため、目的成分の保持時間が変化すると、測定パラメータを切り替える前に次の目的成分がカラムから溶出してしまったり、逆に次に溶出する目的成分の測定パラメータに切り替わった後に前の目的成分がカラムから溶出したりして、目的成分を正しく測定することができなくなる、という問題があった。
　ここでは、目的成分の定量分析を例に説明したが、その他、試料に含まれる複数の既知の目的成分を時間的に分離して測定し、そのタイミングに基づいて流路を切り替えることにより各目的成分を試料容器に分取する際にも同様の問題があった。
　本発明が解決しようとする課題は、装置の各部の状態が変化して目的成分の保持時間が予め想定された保持時間から変化していく場合でも、常に当該目的成分を正しく測定することができるクロマトグラフ装置を提供することである。
　上記課題を解決するために成された本発明は、試料に含まれる複数の成分を時間的に分離して測定するクロマトグラフ装置であって、
　a) 測定対象試料に含まれていることが想定される複数の目的成分のそれぞれに対応付けられた測定パラメータと、前後してカラムから溶出する２つの目的成分の測定パラメータを切り替えるタイミングである切替時間を含む測定条件と、該切替時間を前記複数の目的成分のうちの、予め決められた１乃至複数の目的成分の保持時間を用いて求める計算式と、が保存された記憶部と、
　b) 当該クロマトグラフ装置を用いた測定により取得されるデータが、当該測定におけるカラムの種類及び移動相の種類と流速に関する情報とともに蓄積される測定データ蓄積部と、
　c) 測定対象試料の測定時に、カラムの種類及び移動相の種類と流速が当該測定と同じである測定において前記１乃至複数の目的成分を測定して得たデータである先行測定データが前記測定データ蓄積部に存在するか否かを判定する先行測定データ判定部と、
　d) 前記先行測定データが存在しない場合には前記測定条件に基づいて前記測定対象試料の測定を実行し、前記先行測定データが存在する場合には直近の先行測定データから前記１乃至複数の目的成分の保持時間を求め、該保持時間と前記計算式から新たな切替時間である更新切替時間を決定し、前記測定条件に含まれる切替時間を前記更新切替時間に変更して前記測定対象試料の測定を実行する測定実行部と、
　を備えることを特徴とする。
　本発明に係るクロマトグラフ装置では、試料に含まれる複数の目的成分を測定するための測定パラメータと、前後してカラムから溶出される２つの目的成分の測定パラメータを切り替えるタイミングである切替時間を含む測定条件に加え、予め決められた１乃至複数の目的成分の保持時間をパラメータとして切替時間を求める計算式が記憶部に保存されている。そして、試料の測定時に、カラムの種類及び移動相の種類と流速が当該測定と同じ（典型的には保持時間に影響を与える測定条件が完全同一）である測定において同一成分を測定して得た先行測定データが存在するか否かを判定する。そして、先行測定データが存在する場合には、直近の先行測定データと前記計算式から測定パラメータの切替時間を更新して試料を測定する。
　従来、測定パラメータの切替時間は標準試料の測定結果等に基づいて予め決められており、目的成分の保持時間が変化することは想定されていなかったため、目的成分の保持時間が変化していくと目的成分を正しく測定できなくなるという問題があり、こうした場合には標準試料の測定をやり直して保持時間を再度決定した上で、実試料を測定しなければならなかった。一方、本発明に係るクロマトグラフ装置では、直近の先行測定データから目的成分の保持時間を求め、これに基づいて測定パラメータの切替時間を更新するため、カラムや送液ポンプ等の状態を反映した適切な切替時間により目的成分を正しく測定することができる。
　前後してカラムから溶出する２つの目的成分の測定パラメータの（更新）切替時間を求めるための計算式に用いる保持時間は、該２つの目的成分の保持時間であってもよく、あるいはその一方又は両方が該２つの目的成分とは別の目的成分の保持時間であってもよい。前者の場合には、より正確な保持時間の変化を反映して切替時間を更新することができ、後者の場合には例えば２つの目的成分の保持時間を用いて、測定パラメータの切替時間を全て決めることができる。また、測定パラメータの切替時間を求めるための計算式に用いる保持時間として１つの目的成分の保持時間のみを用い、当該保持時間に予め決めておいた係数を乗じて切替時間を決めることもできる。
　本発明に係るクロマトグラフ装置を用いることにより、装置の各部の状態が変化して目的成分の保持時間が予め想定された保持時間から変化していく場合でも、常に当該目的成分を正しく測定することができる。
本発明に係るクロマトグラフ装置の一実施例である液体クロマトグラフ質量分析装置の要部構成図。 本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置において用いられる測定条件の例。 本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置において（更新）切替時間を求めるための計算式等を説明する図。
　以下、本発明に係るクロマトグラフ装置の一実施例である液体クロマトグラフ質量分析装置について、図面を参照して説明する。図１は、本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置の要部構成図である。
　本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置は、液体クロマトグラフ部１、質量分析部２、及びこれらの動作を制御する制御部４から構成されている。
　本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置において、液体クロマトグラフ部１は、移動相が貯留された移動相容器１０と、移動相を吸引して一定流量で送給するポンプ１１と、移動相中に予め用意された所定量の試料液を注入するインジェクタ１２と、試料液に含まれる各種化合物を時間方向に分離するカラム１３と、を備える。
　質量分析部２は、略大気圧であるイオン化室２０と真空ポンプ（図示なし）により真空排気された高真空の分析室２３との間に、段階的に真空度が高められた第１、第２中間真空室２１、２２を備えた多段差動排気系の構成を有している。イオン化室２０には、試料溶液に電荷を付与しながら噴霧するエレクトロスプレイイオン化用プローブ（ＥＳＩプローブ）２０１が配置されている。イオン化室２０と後段の第１中間真空室２１との間は細径の加熱キャピラリ２０２を通して連通している。第１中間真空室２１と第２中間真空室２２との間は頂部に小孔を有するスキマー２１２で隔てられ、第１中間真空室２１と第２中間真空室２２にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へ輸送するためのイオンガイド２１１、２２１が配置されている。分析室２３には、前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１、多重極イオンガイド（ｑ２）２３３が内部に配置されたコリジョンセル２３２、後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４、及びイオン検出器２３５が配置されている。
　コリジョンセル２３２の内部には、必要に応じてアルゴン、窒素などのＣＩＤガスが連続的又は間欠的に供給される。電源部２４は、ＥＳＩプローブ２０１、イオンガイド２１１、２２１、２３３、四重極マスフィルタ２３１、２３４などにそれぞれ所定の電圧を印加する。なお、四重極マスフィルタ２３１、２３４はそれぞれ、メインロッド電極の前段に、入口端での電場の乱れを補正するためのプリロッド電極を有しており、プリロッド電極にはメインロッド電極とは異なる電圧が印加できるようになっている。
　質量分析部２では、ＭＳスキャン測定、ＳＩＭ測定、ＭＳ／ＭＳスキャン測定、ＭＲＭ測定等を行うことができる。ＭＳスキャン測定及びＳＩＭ測定では、前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１をマスフィルタとして機能させず（即ち全てのイオンを通過させ）、後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４のみをマスフィルタとして機能させる。ＭＳスキャン測定では後段四重極マスフィルタ２３４を通過するイオンの質量電荷比を走査し、ＳＩＭ測定では後段四重極マスフィルタ２３４を通過するイオンの質量電荷比を固定する。
　一方、ＭＳ／ＭＳスキャン測定（プロダクトイオンスキャン測定）及びＭＲＭ測定では、前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１及び後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４の両方をマスフィルタとして機能させる。前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１ではプリカーサイオンとして設定されたイオンのみを通過させる。また、コリジョンセル２３２の内部にＣＩＤガスを供給し、プリカーサイオンを開裂させてプロダクトイオンを生成する。ＭＳ／ＭＳスキャン測定では後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４を通過するイオンの質量電荷比を走査し、ＭＲＭ測定では後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４を通過するイオンの質量電荷比を固定する。
　制御部４は、記憶部４１を有するとともに、機能ブロックとして、測定データ蓄積部４２、先行測定データ判定部４３、及び測定実行部４４を備えている。また、上記各部の動作に合わせて液体クロマトグラフ部１のポンプ１１やインジェクタ１２、質量分析部２の電源部２４やＣＩＤガス供給部（図示せず）などの各部の動作をそれぞれ制御する機能を有している。制御部４の実体はパーソナルコンピュータであり、該コンピュータに予めインストールされたデータ処理用ソフトウェアを実行することにより、制御部４としての機能が発揮される。制御部４には、入力部６、表示部７が接続されている。
　以下、本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置を用いた分析の手順について説明する。本実施例では、食品試料に含まれる複数の既知の目的成分を定量するためのＭＲＭ測定を行う。
　記憶部４１には、試料の測定を行う際の測定条件（各目的成分に対応付けられた測定パラメータと該パラメータの切替時間）が予め保存されている。測定パラメータには、使用するカラムの種類、移動相の種類と流速、各目的成分に対応付けられたＭＲＭトランジション、及び衝突エネルギー（ＣＥ：collision energy）の値が含まれる。ＭＲＭトランジションとは、ＭＲＭ測定において前段四重極マスフィルタ（Ｑ１）２３１を通過させるプリカーサイオンの質量電荷比と後段四重極マスフィルタ（Ｑ３）２３４を通過させるプロダクトイオンの質量電荷比の組である。また、ＣＥ値とは、コリジョンセル２３２においてプリカーサイオンを開裂させる際に印加する電圧値である。
　図２(a)に測定パラメータの一例、図２(b)に測定パラメータの切替時間の一例を、それぞれ示す。本実施例では、記憶部４１に食品試料に含まれる既知の目的成分である農薬（成分Ａ～Ｆ）を定量するために用いられる3種類の測定条件が保存されている。食品１という測定条件は、成分Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤを定量するＭＲＭ測定において用いられる。この測定には、流速が規定値１である移動相aとともに試料をカラムＡに導入して成分Ａ～Ｄを分離した後、質量電荷比A1のプリカーサイオンを規定のＣＥ値により開裂させて生成した質量電荷比a1のプロダクトイオンを測定する、等の測定パラメータが対応付けられている。
　また、測定条件として、成分Ａ～Ｆにそれぞれ対応する測定パラメータを切り替える時間（切替時間）の規定値と計算式が保存されている。食品１の測定条件では、例えば成分Ａの測定パラメータから成分Ｂの測定パラメータへの切替時間の規定値として3.0minが設定されるとともに、切替時間の計算式としてta+0.5(tb-ta)という数式が保存されている。ここで、ta, tbはそれぞれ成分Ａ、成分Ｂの保持時間である。
　図３を参照して上記計算式について説明する。図３(a)は、食品１の測定条件に記載された切替時間の計算式を説明するマスクロマトグラム、図３(b)は、食品２の測定条件に記載された切替時間の計算式を説明するマスクロマトグラム、図３(c)は、食品３の測定条件に記載された切替時間の計算式を説明するマスクロマトグラムである。
　図３(a)の例では、成分Ａ（Ｃ）の測定パラメータから成分Ｂ（Ｄ）の測定パラメータへの切替時間が、これら成分の保持時間の中央の時点に設定される。一方、成分Ｂの測定パラメータから成分Ｃの測定パラメータへの切替時間は、成分Ｂの保持時間に近い側に設定される。これは、図３(a)に示すとおり、成分Ｃのピークの裾が成分Ｂ側に長く延びていることを考慮したものである。
　図３(b)の例には、tc+0.7(tf-tc)という、前後してカラムから溶出する２成分の保持時間ではない２成分の保持時間から切替時間を求める計算式が含まれている。これは、成分Ｅが試料に含まれないことが多かったり、あるいは含まれていても微量であったりする場合が多いことを考慮したものであり、試料に多く含まれており正確な保持時間を求めやすい成分Ｃと成分Ｆから切替時間を求める。
　図３(c)の例では、全ての切替時間を成分Ａの保持時間のみに基づき求める。この場合は、１つの成分の保持時間のみで全ての切替時間を求めることができるという利点がある。
　以上のような測定条件により試料を測定する際の流れを説明する。
　測定者が記憶部４１に保存された測定条件のうちの１つ（ここでは食品１）を選択すると、先行測定データ判定部４３は、カラムと移動相の種類及び流速が食品１と同じ条件で成分Ａ～Ｄを測定したデータ（先行測定データ）が測定データ蓄積部４２に保存されているか否かを判定する。即ち、食品１あるいは食品３の測定条件により成分Ａ～Ｄを測定したデータが測定データ蓄積部４２に保存されているか否かを判定する。食品２の測定条件はカラムの種類及び移動相の流速が異なるため、この条件で成分Ａ～Ｄを測定したデータが測定データ蓄積部４２に保存されていたとしても、このデータは先行測定データとしない。
　先行測定データ判定部４３が、測定データ蓄積部４２に先行測定データが保存されていないと判定すると、測定実行部４４は、食品１の測定パラメータを切替時間の規定値の時点で切り替えつつ試料を測定する。この測定により得られたデータは、食品１の測定パラメータとともに測定データ蓄積部４２に保存される。
　一方、先行測定データ判定部４３が、測定データ蓄積部４２に先行測定データが保存されていると判定すると、測定実行部４４は、当該先行測定データを読み出し該データから成分Ａ～Ｄの保持時間を求める。先行測定データが複数、測定データ蓄積部４２に保存されている場合は、その中から最新のものが選ばれる。そして、成分Ａ～Ｄの保持時間を、食品１の測定条件に含まれている各切替時間の計算式に適用して新たな切替時間（更新切替時間）を算出する。更新切替時間が算出されると、測定実行部４４は、食品１の測定パラメータを更新切替時間で切り替えることにより試料を測定する。この測定により得られたデータは、食品１の測定パラメータとともに測定データ蓄積部４２に保存される。
　なお、食品１を用いた試料の測定であっても、試料によっては成分Ａ～Ｄの一部を含んでいない場合がある。例えば、直近の先行測定データＸにおいて成分Ａ、Ｂ、Ｄのみが検出され、それよりも１つ前の先行測定データＹにおいて成分Ａ～Ｄの全てが検出されている場合には、先行測定データＸから成分Ａ、Ｂ、Ｄの保持時間を取得し、先行測定データＹから成分Ｃの保持時間を取得する。
　以上、説明したとおり、本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置では、試料に含まれる複数の目的成分を測定するための測定パラメータと、前後してカラムから溶出される２つの目的成分の測定パラメータを切り替えるタイミングである切替時間を含む測定条件に加え、予め決められた１乃至複数の目的成分の保持時間をパラメータとして切替時間（更新切替時間）を求める計算式が記憶部に保存されている。そして、試料の測定時に、カラムの種類及び移動相の種類と流速が当該測定と同じ（典型的には保持時間に影響を与える測定条件が全て同一）である測定において同一成分を測定して得た先行測定データが存在するか否かを判定する。そして、先行測定データが存在する場合には、直近の先行測定データと前記計算式から測定パラメータの切替時間を更新して試料を測定する。なお、先行測定データの有無を判定する際、測定パラメータのうち、ＭＲＭトランジション及びＣＥ値のように保持時間に影響を与えることがないものは必ずしも同一である必要はない。
　従来、測定パラメータの切替時間は標準試料の測定結果等に基づいて予め決められており、目的成分の保持時間が変化することは想定されていなかったため、目的成分の保持時間が変化していくと目的成分を正しく測定できなくなるという問題があり、こうした場合には標準試料の測定をやり直して保持時間を再度決定した上で、実試料を測定し直さなければならなかった。一方、本実施例の液体クロマトグラフ質量分析装置では、直近の先行測定データから目的成分の保持時間を求め、これに基づいて測定パラメータの切替時間を更新するため、カラムや送液ポンプ等の状態を反映した適切な切替時間により目的成分を正しく測定することができる。
　上記実施例は一例であって、本発明の趣旨に沿って適宜に変更することができる。上記実施例ではＭＲＭ測定を行う構成としたが、ＳＩＭ測定を行う場合も上記同様に構成することができる。また、上記実施例は液体クロマトグラフ質量分析装置であったが、ガスクロマトグラフ質量分析装置においても同様に構成することができる。さらに、検出器として吸光度検出器等を用いるクロマトグラフ装置においても、測定パラメータとして波長等を用いることにより上記同様に構成することができる。その他、分取クロマトグラフ装置において、試料に含まれる複数の既知の目的成分を時間的に分離して測定し、そのタイミングに基づいて流路を切り替える際にも上記同様の構成を採ることができる。
１…液体クロマトグラフ部
２…質量分析部
４…制御部
　４１…記憶部
　４２…測定データ蓄積部
　４３…先行測定データ判定部
　４４…測定実行部
６…入力部
７…表示部

Claims (3)

  1. 　試料に含まれる複数の成分を時間的に分離して測定するクロマトグラフ装置であって、
    　a) 測定対象試料に含まれていることが想定される複数の目的成分のそれぞれに対応付けられた測定パラメータと、前後してカラムから溶出する２つの目的成分の測定パラメータを切り替えるタイミングである切替時間を含む測定条件と、該切替時間を前記複数の目的成分のうちの、予め決められた１乃至複数の目的成分の保持時間を用いて求める計算式と、が保存された記憶部と、
    　b) 当該クロマトグラフ装置を用いた測定により取得されるデータが、当該測定におけるカラムの種類及び移動相の種類と流速に関する情報とともに蓄積される測定データ蓄積部と、
    　c) 測定対象試料の測定時に、カラムの種類及び移動相の種類と流速が当該測定と同じである測定において前記１乃至複数の目的成分を測定して得たデータである先行測定データが前記測定データ蓄積部に存在するか否かを判定する先行測定データ判定部と、
    　d) 前記先行測定データが存在しない場合には前記測定条件に基づいて前記測定対象試料の測定を実行し、前記先行測定データが存在する場合には直近の先行測定データから前記１乃至複数の目的成分の保持時間を求め、該保持時間と前記計算式から新たな切替時間である更新切替時間を決定し、前記測定条件に含まれる切替時間を前記更新切替時間に変更して前記測定対象試料の測定を実行する測定実行部と、
    　を備えることを特徴とするクロマトグラフ装置。
  2. 　前記測定パラメータが質量電荷比を含むことを特徴とする請求項１に記載のクロマトグラフ装置。
  3. 　前記測定パラメータが波長を含むことを特徴とする請求項１に記載のクロマトグラフ装置。
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