WO2017138838A1 - Производные арилциклоалкиламинов, обладающие нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием - Google Patents

Производные арилциклоалкиламинов, обладающие нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием Download PDF

Info

Publication number
WO2017138838A1
WO2017138838A1 PCT/RU2016/000858 RU2016000858W WO2017138838A1 WO 2017138838 A1 WO2017138838 A1 WO 2017138838A1 RU 2016000858 W RU2016000858 W RU 2016000858W WO 2017138838 A1 WO2017138838 A1 WO 2017138838A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solution
vacuo
evaporated
temperature
ppm
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000858
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ольга Сергеевна ВЕСЕЛКИНА
Максим Евгеньевич БОРОВИТОВ
Валерий Евгеньевич ГМИРО
Артем Владимирович СОФРОНОВ
Original Assignee
Акционерное Общество "Вертекс"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное Общество "Вертекс" filed Critical Акционерное Общество "Вертекс"
Publication of WO2017138838A1 publication Critical patent/WO2017138838A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the technical field relates to the field of pharmaceutical chemistry, namely, to new organic compounds exhibiting non-pyroprotective properties, pharmaceutical compositions based on them, having neuroprotective properties for the treatment of neurodegenerative diseases, depression and pain.
  • the invention relates to derivatives of arylcycloalkylamines, and in particular to salts and hydrates of derivatives of arylcycloalkylamines of general formula (I):
  • R 1 , R 2 H, linear or branched alkyl (C ⁇ Cd), linear or branched alkoxy (C 1 - ⁇ C 4 ), halogen;
  • R 3 , R 4 H, linear alkyl —C4, —CH 2 —C ⁇ CH, - (CH 2 ) 2 —0— (CH 2 ) 2 —NH 2 , cyclopropyl, cyclopropyl methyl; 4-pyridinyl, amino acid residue of an acyclic or aromatic ⁇ -amino acid, proline, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -aminocaproic acid, ⁇ -alanine; —CHR 6 —CH 2 —0-R 7 , where R 6 : H or linear or branched alkyl C G C 4 , benzyl, R 7 : H, linear alkyl C G C 4 ,
  • R 3 , R 4 together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, 1-piperidine, 2- (hydroxymethyl) pyrolidine, 4-aminopyridinium ring; G: low molecular weight (C G C) carboxylic or mineral acid or water.
  • Neurodegenerative diseases are diseases affecting the brain and spinal cord, peripheral and autonomic nervous systems, neuromuscular function and muscles.
  • neurodegenerative diseases include epilepsy, Parkinson's disease, cerebrovascular diseases, stroke, Alzheimer's disease and other dementia, multiple sclerosis, migraine, brain injury, etc. This group of diseases is widespread, sharply worsening the quality and life expectancy of patients.
  • Neurological disorders public health challenges, 2007; Neurological and Psychiatric Disorders. Ed. Frank I. Tarazi and John A. Schetz, Humana Press Inc., 2005].
  • a neurodegenerative disease in each case has its own characteristics. However, in all cases, the disease is associated with damage and apoptosis of cells of the nervous tissue, hyperactivation of neurons, impaired synaptic transmission, functional activity of neurotransmitters and enzyme systems and leads to impaired functioning of the nervous system as a whole and other systems and organs.
  • neuroprotective agents for the treatment of this group of diseases is aimed at reducing damage to brain neurons, as well as at reducing pathophysiological and biochemical disorders in the nerve cell [Pierre Sokoloff .. Levomilnacipran drug for functional rehabilitation after an acute neurological stroke, WO2013014263A1; Stacey E. Seidl and Judith A. Potashkin. The promice of neuroprotective agents in Parkinson disease. Front Neurol. 2011.2, Art. 68].
  • the treatment of each of the diseases of this group is quite specific. So, the most common drug for the treatment of Parkinson's disease is levodopa [Merims D, Giladi N. "Dopamine dysregulation syndrome, addiction and behavioral changes in Parkinson's disease”.
  • Levodopa crosses the blood-brain barrier, is a source of dopamine.
  • levodopa undergoes decarboxylation and methylation in peripheral tissues, which significantly reduces its level in the brain. Therefore, the clinic uses drugs that suppress the activity of DOPA decarboxylase and inhibitors of catecholamine-O-methyltransferase, a key enzyme in the biochemical conversion of catecholamines - Sinemet, Madopar, Tolkapon, Entakapon [Goldenberg MM. "Medical management of Parkinson's disease". P & T, 2008, 55 (10): 590-606].
  • levodopa The disadvantage of using levodopa is the development of levodopa-induced dyskinesia, as well as the fact that its use does not suppress the whole complex of symptoms of Parkinson's disease [E. Manfred; P. Riederer, D. Scheller. Mechanisms underlying and medical management of L-Dope-associated motor complications. J. of Neural Transmission, December 2011, 118 (12): 1659-1660; Cenci MA. Presynaptic Mechanisms of 1-DOPA-Induced Dyskinesia: The Findings, the Debate, and the Therapeutic Implications. Front Neurol, 2014, 5: 242; Heky MA et al. Sydney Multicenter Study of Parkinson disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years.
  • Parkinson's disease dopamine deficiency is also compensated by dopamine agonists: Adartrel, Mirapex [Kvernmo T, Hartter S, Burger E. A review of the receptor-binding and pharmacokinetic properties of dopamine agonists. Clinical Therapeutics, 2006, 28 (8): 1065-78].
  • side effects such as nausea, insomnia, dizziness, hallucinations, nightmares, and changes in higher mental functions are observed.
  • the course of epilepsy is largely due to an increase in the activity of the glutamatergic system, a violation of the activity of the GABAergic system of the brain.
  • This explains the use of anticonvulsants that reduce the activity of the glutamatergic system, compounds that increase the activity of the GABAergic system of the brain and voltage-dependent sodium and calcium channels, thereby limiting the conduction of a nerve impulse, such as Valproate, Phenytoin, Phenobarbital, Benzodiazepines, Vigabatrin, Gabapentin, Carbamazepine [Meldrum BS, Rogawski MA. Molecular targets for antiepileptic drug development. Neurotherapeutics. 2007; 4: 18-61].
  • GABAergic system of the brain reducing the activity of the glutamatergic system.
  • Therapy is aimed at suppressing seizures, the formation of a stable remission, but the therapeutic effect on the GABAergic system does not eliminate, but even exacerbates many manifestations of the disease, for example, enhances depression, impairs cognitive function, and causes suicidal syndrome [J. Christensen et al. Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism JAMA. 2013; 309 (16): 1696-1703].
  • acetylcholinesterase inhibitors (Ache) for treatment of neurodegenerative diseases, in particular Dopenesil [Birks J, Harvey RJ (2006). Birks, Jacqueline, ed. "Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease.”
  • McHardlt et all, oximes for treatment of peripheral and central nervous system explore to acetylcholinesterase inhibitors. US 8,653,108]. However, these drugs are not effective in treating dementia in patients with advanced disease. Side effects and low therapeutic efficacy of Ache inhibitors limit their use.
  • arylcycloalkane polyalkylamines and their pharmaceutically acceptable salts of the General formula:
  • any R 3 can be covalently linked by a bridge of 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3 H, alkyl, aryl, OR 2 , OC (O) R 2 , CH 2 OR 2 or CO 2 R 2 .
  • the technical problem solved by the authors was the creation of new organic substances exhibiting neuroprotective activity, as well as pharmaceutical compositions for the treatment of neurodegenerative diseases and related diseases.
  • R 1 , R 2 H, linear or branched alkyl (C ⁇ C 4 ), linear or branched alkoxy (C ⁇ C halogen;
  • R 3 , R 4 H, linear alkyl dC 4 , —CH 2 —C ⁇ CH, - (CH 2 ) 2 —0— (CH 2 ) 2 —NH 2 , cyclopropyl, cyclopropylmethyl; 4-pyridinyl, amino acid residue of an acyclic or aromatic ⁇ -amino acid, proline, ⁇ -aminobutyric acid,
  • ⁇ -aminocaproic acid, ⁇ -alanine —CHR 6 —CH 2 —0-R 7 where R 6 : H or linear or branched alkyl C G C 4 , benzyl, R 7 : H, linear alkyl C G C 4 ,
  • R 3 , R 4 together with the nitrogen to which they are attached form a pyrrolidine, 1 - piperidine, 2- (hydroxymethyl) pyrolidine, 4-aminopyridinium ring; G: low molecular weight (C 4 ) carboxylic or mineral acid or water.
  • ⁇ -amino acid derivatives of the arylcycloalkylamines of the general formula (I) and (II) may contain residues of an acyclic or aromatic proteinogenic ⁇ -amino acid, such as L-alanine, L-aspartic acid, L-glutamine, L-glycine, L-leucine, L-tyrosine, L-phenylalanine, L-tyrosine, etc.
  • carboxylic acid derivatives arylcycloalkylamine of the formula (I) and (II) may contain acetic, fumaric, succinic, tartaric, malic, maleic acid, and as the mineral - hydrochloric, phosphoric, sulfuric, methanesulfonic and etc. acids.
  • Mass spectra were measured on a Bruker AmaZon instrument (Germany), electrospray ionization. Melting points were determined on a PTP-M device ( Russia). The purity of the substances was determined by 1H NMR and RP HPLC. The content of the basic substance was not less than 98%.
  • arylcycloalkylamines of general formula (I) exhibit neuroprotective activity, i.e. are neuroprotective. Studies have shown that, as an option, along with the compound of the general formula (I), derivatives of arylcycloalkylamines of the general formula (II) that are simpler in structure can also act as a neuroprotective agent
  • the compounds can be used as an active principle either alone or in a mixture with other biologically active substances.
  • the composition may additionally include auxiliary substances that affect the physicochemical properties of the compositions used.
  • levodopa palmitoylethanolamide, rasagilin, risperidone, toloxatone, quetiapine, gamma-aminobutyric acid (GABA), sodium valproate, amitriptyline, clomepramine, fluoxetine, paroxetine, sertrimelin, adrenaline, adrenaline, adrenaline, for example .P.
  • compositions for enteral use are used as excipients in the compositions for enteral use. improving the conditions for the preparation, storage or use of a pharmaceutical composition, such as solvents, fillers, binders, disintegrants, lubricants, film formers, pigments, flavoring agents, plasticizers, prolonging agents, flavorings, stabilizers, preservatives, and the like.
  • the composition may contain substances from the group consisting of sugars and their derivatives, magnesium salts, crospovidone, copovidones, saccharin and its salts, sodium salts, potassium salts, citric acid and its salts, succinic acid, tartaric acid or its salts, proteinogenic amino acids and their derivatives, and as binders, sucrose, cellulose ethers, polyvinylpyrrolidone, gelatin, alginic acid or its salts, shellac, gum arabic, polyvinyl alcohol, methacrylic acid and its copolymers, sodium carboxymethylcell lulose.
  • substances from the group consisting of sugars and their derivatives, magnesium salts, crospovidone, copovidones, saccharin and its salts, sodium salts, potassium salts, citric acid and its salts, succinic acid, tartaric acid or its salts, proteinogenic amino acids and their derivatives and as binders, sucrose, cellulose ethers, polyvinylpyrrol
  • baking powder in the composition can be croscarmellose sodium, corn starch, pregelatinized corn starch, crospovidone, croscarmellose calcium salt; as sliding lubricants - sodium stearyl fumarate, calcium stearate, magnesium stearyl fumarate, calcium stearyl fumarate, stearic acid, colloidal silicon dioxide, wax; as a pigment - titanium dioxide, talc, iron salts, dyes, kaolin, as a plasticizer polysorbates, glycerol and its esters, polyethylene glycol, propylene glycol, dibutyl phthalate, triethyl citrate, triacetin, povidone, mineral oils, vegetable oils; as aromatic substances - essential oils of mint, lemon, orange, etc.
  • sliding lubricants - sodium stearyl fumarate, calcium stearate, magnesium stearyl fumarate, calcium stearyl fumarate, stearic acid, colloidal silicon dioxide, wax; as
  • compositions can be used for enteral administration in the form of tablets, coated tablets, capsules, dragees, suspensions, solutions, powders, powders for the preparation of solutions, etc., and for parenteral administration in the form of solutions, powders for the preparation of solutions for parenteral administration emulsions, suspensions, and the like.
  • cellulose ethers sodium carboxymethyl cellulose and its derivatives, povidones, copovidones, methacrylic are used as a coating acid and its copolymers, sucrose, ready-made coating mixtures containing cellulose and its esters, povidones, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, shellac, gelatin, xanthan gum, gum arabic, alginic acid and its salts.
  • compositions for parenteral administration can be obtained in the form of a powder, for example, lyophilized powder, for the preparation of a solution for parenteral administration (solution for injection or infusion).
  • a powder for example, lyophilized powder
  • Such compositions may include auxiliary substances that provide porosity and form of the powder, which improves its solubility and provide storage stability, for example arginine, glycine or its esters, citric acid and its salts, succinic acid and its salts, polyols, benzoic acid and its salts, ascorbic acid etc.
  • Dilution of the powder compositions in order to obtain parenteral solutions is carried out immediately before administration, for which sterile pyrogen-free solvents are used - water, saline, mannitol 15% infusion solution, glucose solution, magnesium sulfate solution, Ringer's solution, amino acid solutions for parenteral nutrition, etc.
  • Dilution of powders for enteral administration is carried out with water.
  • compositions for parenteral administration can be obtained in the form of a solution containing, as a physiologically active substance, derivatives of arylcycloalkylamines of the general formula (I), or mixtures thereof with one or more other physiologically active substances.
  • auxiliary substances such compositions contain water and, for example, dextrose, sodium chloride, a mixture of dextrose and sodium chloride, citric acid and its salts, succinic acid and its salts, magnesium salts, auxiliary solvent, for example, polyethylene glycol, a chelating agent, for example ethylenediaminetetraacetic acid sodium salt, solubilizer, for example, cyclodextrin, mannitol, preservative, for example, nipagin, nipazole, benzoic acid salts, antioxidant, for example, ascorbic acid, sodium metabisulfite, etc.
  • Physiologically active substances in pharmaceutical compositions are effective in a wide range of doses, and are administered therapeutically effective amount, taking into account data about the patient, method of administration of the composition, course of administration, etc.
  • the daily dose may be administered in a single dose or in divided doses.
  • Treatment of neurodegenerative diseases using the claimed composition is carried out by enteral or parenteral administration of the drug.
  • the agent is injected into the body of a physiologically active substance in the form of tablets, coated tablets, dragees, capsules, solution, powders or granules with the content of derivatives of arylcycloalkylamines from 0.001 to 0.100 g in a single dose.
  • the content of derivatives of arylcycloalkylamines in the administered dose should be at least 0.001 g.
  • the course of use of such pharmaceutical compositions can be from several weeks to several months or more.
  • Parenteral treatment is carried out in the form of injections or infusions at a daily dose of from 0.005 g to 0.100 g and an active substance content of from 0.001 to 0.05 g per dose.
  • Dilution of the compositions with pyrogen-free solvents in order to obtain solutions for intravenous injection and / or infusion is carried out immediately before administration.
  • the resulting solution is administered intravenously by injection or by intravenous drip infusion, intramuscularly, subcutaneously.
  • the course of parenteral use of pharmaceutical compositions can be from several days to several months or more.
  • the benzene extract is washed with water (3x50 ml), extracted with 10% hydrochloric acid (3x25 ml).
  • the aqueous extract is evaporated in vacuo at a temperature of 45 ° C.
  • the residue is treated with boiling diethyl ether (3x25 ml), dried in vacuum, at a temperature of 50 ° C, recrystallized from propan-2-ol.
  • the extract is washed with water (3x25 ml), extracted with 10% hydrochloric acid (3x25 ml).
  • the aqueous extract is evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • the residue is crystallized in a mixture of propan-2-ol and n-heptane (1: 3), dried in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • Receive 2- (diethylamino) -1- (1-phenylcyclopentyl) ethan-1-one hydrochloride as colorless crystals, 4.19 g (47%), Tpd-148.5 ° C.
  • the oil is dissolved in 10 ml of diethyl ether, a mixture of 10 ml of diethyl ether with phosphoric acid (85%, 0.39 g, 3.4 mmol) is added. Evaporate in vacuo at a temperature of 45 ° C. The residue is dissolved in 5 ml of acetone, precipitated with 20 ml of diethyl ether, the precipitate is filtered, washed with ether (2x10 ml), dried in vacuum at a temperature of 50 ° C.
  • Example 7 Synthesis of 2- (diethylamino) -1- (1-phenylcyclo-pentyl) ethane-
  • the suspension is left at room temperature for 12 hours, evaporated in vacuo at 40 ° C, the residue is dissolved in 50 ml of water, 10 ml of a 20% KOH solution are added, extracted with diethyl ether (3x25 ml), the extract is washed with water (3x25 ml), dried over MgSO 4 , filtered, evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, eluent gradient from ethyl acetate to a mixture of ethyl acetate: triethylamine 100: 1).
  • the extract is washed with water (3x 15 ml), evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, eluent a gradient from ethyl acetate to a mixture of ethyl acetate: triethylamine (100: 1)).
  • the fractions containing the product are evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, extracted with 10% hydrochloric acid (3x25 ml).
  • the aqueous extract is evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • 2-bromo-1- (1-phenylcyclobutyl) ethan-1-one (5.06 g, 0.02 mol) and diethylamine (14) are mixed in 20 ml of propan-2-ol. , 63 g, 0.20 mol), left at room temperature for 12 hours. It is evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C, 11 ml of a 10% KOH solution are added to the residue, and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 20 ml of water, 5 ml of a 10% KOH solution are added, and extracted with diethyl ether (3 x 15 ml).
  • ether extract is washed with water (3x 15 ml), extracted with 10% hydrochloric acid (3x25 ml).
  • the aqueous extract was evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • the residue was recrystallized from propan-2-ol: n-heptane 1: 3.
  • Get 2- (diethylamino) -1- (1-phenylcyclobutyl) ethan-1-one hydrochloride in the form of crystals, 3.77 g (67%), mp 133.0-133.5 ° C.
  • the extract is dried over K 2 CO 3 , filtered, evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, eluent gradient from ethyl acetate to a mixture of ethyl acetate: triethylamine 20: 1).
  • the fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • a 10% hydrochloric acid solution (30 ml) was added to the residue, and the solvent was distilled off.
  • the residue is treated with diethyl ether heated to boiling (3x 10 ml), dried in vacuum at a temperature of 50 ° C.
  • Example 19 Synthesis of 2 - ((2-methoxyethyl) amino) -1- (1-phenylcyclopentyl) ethan-1-one hydrochloride
  • 2-bromo-1- (1-phenylcyclopentyl) ethan-1-one (2.67 g, 0.01 mol) obtained in Example 2 is mixed in 10 ml of propan-2-ol. 1, 2-methoxyethylamine (3.00 g, 0.04 mol), stirred at a temperature of 20 ° C for 12 hours. Evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C, add 5 ml of a 10% solution of KOH, evaporated.
  • the residue is dissolved in 20 ml of water, 5 ml of a 10% KOH solution are added, extracted with diethyl ether (3 x 15 ml), washed with water (3 * 15 ml), extracted with 10% hydrochloric acid (3x15 ml).
  • the aqueous extract was evaporated in vacuo at a temperature of 45 ° C.
  • the residue is dissolved in 4 ml of acetone, 20 ml of diethyl ether are precipitated, the precipitate is filtered off, washed with ether (2x5 ml), dried in vacuum at a temperature of 50 ° C.
  • 2-bromo-1- (1-phenylcyclopentyl) ethan-1-one (1.0 g, 3.7 mmol) is mixed in 10 ml of propan-2-ol, obtained in example 1, (S) pyrrolidin-2-ylmethanol hydrochloride (1.03 g, 7.5 mmol) and anhydrous K 2 CO 3 (2.07 g, 15 mmol).
  • the solution was left at room temperature and stirring for 12 hours, evaporated in vacuo, at a temperature of 45 ° C, 5 ml of 10% KOH solution were added, and evaporated.
  • the residue is dissolved in 20 ml of water, 5 ml of a 10% KOH solution are added, extracted with ether (3x 15 ml). The extract is washed with water (3 x 15 ml), dried over anhydrous K 2 CO 3 , filtered, evaporated in vacuo at a temperature of 45 ° C.
  • the residue is chromatographed (sorbent silica gel 40-60 ⁇ m, eluent ethyl acetate). The fractions containing the product are evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C with the addition of 1 ml of concentrated hydrochloric acid.
  • Example 23 Synthesis of (5) 2- (1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl) amino) -1- (1-phenylcyclopentyl) ethan-1-one hydrochloride
  • K 2 C0 3 4.2 g, 0.0304 mol
  • 2-bromo-1- ( 1-phenyl-cyclopentyl) ethan-1-one (2.0 g, 7.5 mmol) obtained in Example 1 was left at room temperature and stirred for 12 hours.
  • the extract was washed with water (3-15 ml), evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is chromatographed (sorbent - silica gel 40-60 ⁇ m, eluent - gradient from ethyl acetate to a mixture of ethyl acetate: triethylamine 100: 1).
  • the fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with 10% hydrochloric acid (3x25 ml).
  • the extract was evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is treated with diethyl ether heated to boiling (3x25 ml), dried in vacuum, at a temperature of 50 ° C.
  • the extract is washed with water (3x15 ml), evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is chromatographed (sorbent silica gel 40-60 ⁇ m, eluent gradient from ethyl acetate to a mixture of ethyl acetate: triethylamine 100: 1).
  • the fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with 10% hydrochloric acid (3x25 ml).
  • the extract was evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • the extract is washed with water (3x15 ml), evaporated in vacuo at a temperature of 45 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, gradient from heptane to heptane: ethyl acetate 3: 1 mixture). The fractions containing the product are combined, evaporated in vacuum, at a temperature of not more than 50 ° C.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with 10% hydrochloric acid (3x25 ml), the extract was evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, gradient from heptane to heptane: ethyl acetate 1: 3 mixture). The fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C. The residue was dissolved in ethyl acetate, extracted with 10% hydrochloric acid (3 x 25 ml). The aqueous extract is evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C. Obtain 2 - ((2-hydroxyethyl) amino) 1- (1-phenylcyclohexyl) heptan-1-one hydrochloride as a white powder, 0.47 g (34%).
  • the phases are separated, the aqueous phase is extracted with benzene (3 25 ml).
  • the extracts are combined with the organic phase, washed with saturated NaHCO 3 solution (2x25 ml), saturated NaCl solution (25 ml), dried over MgSO 4 , filtered, evaporated in vacuo at 40 ° C.
  • the residue is chromatographed (sorbent silica gel 40-60 ⁇ m, eluent - mixture ethyl acetate: heptane, 1: 1), the fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • aqueous extract is evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • the residue is treated with diethyl ether heated to boiling (3x5 ml), dried in vacuum at a temperature of 50 ° C.
  • 1- (2-bromo-5-methoxyphenyl) cyclopentyl) -2- (diethylamino) ethane-1-one hydrochloride is obtained in the form of a colorless powder, 0.14 g (20%).
  • Example 31 Synthesis of 3- (dimethylamino) -1- (1-phenylcyclopentyl) propan-1-one hydrochloride
  • 1- (1-phenylcyclopentyl) ethan-1-one (1.9 g, 0.01 mol) obtained in Example 1
  • dimethylamine hydrochloride (1.22) was mixed g, 0.015 mol) and paraform (0.42 g, 0.014 mol), boil for 1 hour, paraform (0.42 g, 0.014 mol) is added, boil for 5 hours.
  • the extract was washed with diethyl ether (20 ml), cooled to 0 ° C, a 20% KOH solution was added to pH ⁇ 12-13, and extracted with ether (3x50 ml). The extract is dried over K 2 CO 3 , filtered, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is chromatographed (sorbent silica gel 40-60 ⁇ m, eluent - gradient from ethyl acetate to a mixture of ethyl acetate: triethylamine 100: 1). The fractions containing the product were evaporated in vacuo at 40 ° C, 10% hydrochloric acid solution (25 ml) was added, and evaporated.
  • the mixture is cooled, extracted with 5% hydrochloric acid (3 x 50 ml), the extract is washed with diethyl ether (50 ml), cooled to 0 ° C, a 20% KOH solution is added to pH ⁇ 12-13, extracted with diethyl ether (3x50 ml) .
  • the extract is dried over K 2 CO 3 , filtered, evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, gradient from ethyl acetate to ethyl acetate: triethylamine 100: 1). The fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the extract is dried over K 2 CO 3 , filtered, evaporated in vacuo at a temperature of 45 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, gradient from ethyl acetate to ethyl acetate: triethylamine 100: 1). The fractions containing the product are combined, evaporated in vacuo at a temperature of 50 ° C. 10% hydrochloric acid (30 ml) was added to the residue and evaporated.
  • the residue is treated with diethyl ether heated to boiling (3-15 ml), dried in vacuum at a temperature of 50 ° C.
  • the mixture was cooled, extracted with 5% hydrochloric acid (3 ⁇ 25 ml), the extract was washed with diethyl ether (25 ml).
  • the aqueous phase is cooled to a temperature of 0 ° C, a 20% KOH solution is added to a pH of ⁇ 12-13, and extracted with diethyl ether (3x25 ml).
  • the extract is dried over K 2 CO 3 , filtered, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • the residue is chromatographed (silica gel sorbent 40-60 ⁇ m, gradient from ethyl acetate to ethyl acetate: triethylamine 100: 1).
  • Methyl (4- (3,4-dimethoxyphenyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -carbamate is obtained as a light yellow oil, 1.59 g (65%), 1H NMR spectrum (CDC1 3 ), ⁇ , ppm (J, Hz): 2.05-2.35 (4H, m, s-C 4 H 8 O); 3.61 (ZN, s, CHjOCNH); 3.70-3.85 (2H, m, s-C 4 H 8 O); 3.87 - 3.95 (8H, m, s-C 4 H 8 O and CH 3 O); 5.03 (1H, s, CH 3 OC H); 6.85 - 7.10 (ZN, m., C 6 H 3 ).
  • HNOCCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH2NH 3.65 - 3.80 (2H, m, s-C 4 H 8 O); 3.80 - 3.95 (8H, m, c-C 4 H 8 O and CH 3 O.), 4.59 (1H, br s, HNOCCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N.); 5.71 (b, broad s, HNOCCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH); 6.80 - 7.00 (ZN, m., C b N 3 ).
  • Methyl (4-phenyltetrages) are obtained dro-2D-pyran-4-yl) carbamate as a white powder, 9.96 g (73%).
  • 1H NMR spectrum (CDC1 3 ), ⁇ , ppm (J, Hz): 2.05 - 2 35 (4H, m, s-C 4 H 8 O); 3.60 (3H, s, CHjOCNH); 3.70 - 3.85 (4H, m, s-C 4 H 8 O); 5.36 (W, s, CH 3 OCNH); 7.3 - 7.50 (5H, m, Ph).
  • 6-amino- (4-phenyltetra2hydro-2H-pyran-4-yl) hexanamide hydrochloride 6-amino- (4-phenyltetra2hydro-2H-pyran-4-yl) hexanamide hydrochloride.
  • tert-butyl (6-oxo-6 - ((4-phenyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) hexyl) carbamate (3.02 g, 7.7 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) add a solution of methanesulfonic acid (1.12 g, 1 1.6 mmol) in 1 ml of methylene chloride, incubated for 15 hours.
  • 6-aMHHo-N- (4-phenyltetrahydro-2 ⁇ pyran-4-yl) hexanamide hydrochloride is obtained in the form of a crystallizing oil, 1.88 g (74%).
  • HNCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NHCO 2 CH 2 Ph 5.23 (b, broad s, HNCH 2 CH 2 CH 2 —CH 2 CH 2 CH 2 NHC0 2 CH 2 Ph); 7.12 - 7.41 (UN, M., Ph, Ph).
  • N-methylmorpholine (1.43 g, 14.1 mmol) in benzene (30 ml) at a temperature of 0 ° C is added dropwise a solution of 1- (2-methylphenyl) cyclopentane-1-carboxylic acid chloride (9.4 mmol) in benzene ( 20 ml), stirred for 2 hours at room temperature.
  • the mixture was diluted with benzene (20 ml), the organic layer was washed with saturated ammonium chloride solution (2x30 ml), water (2x30 ml), saturated NaHCO 3 solution (2x30 ml), saturated NaCl solution (2x30 ml), dried over MgSO 4 , filtered, evaporated in vacuum at a temperature of 40 ° C.
  • the mixture was poured into 50 ml of water, extracted with ethyl acetate (3x40 ml). The extract was washed with 4% phosphoric acid solution (2 40 ml), water (40 ml), 10% NaHC0 3 solution (2 40 ml), 35% NaCl solution (2x40 ml), dried over Na 2 S0 4 , filtered, evaporated in vacuum. The residue is recrystallized from 50 ml heptane, dried in vacuum at a temperature of 50 ° C.
  • Example 50 Synthesis of (5) L '- (2-oxo-2- (1-phenylcyclopentyl) ethyl) pyrrolidin-2-carboxy id hydrochloride (S) tert-Butyl 2 - ((2-oxo-2- (1-phenylcyclopentyl) ethyl) carbomoyl) - n irrolidine-1-carboxylate.
  • the reaction mixture was poured into 50 water, extracted with ethyl acetate (3x40 ml). The extract was washed with 4% H 3 P0 4 solution (2x40 ml), water (40 ml), 10% NaHC0 3 solution (2x40 ml), 35% NaCl solution (2x40 ml), dried over Na 2 S0 4 , filtered, evaporated in vacuum. The residue is recrystallized from 50 ml of heptane, dried in vacuum at a temperature of 50 ° C. Obtain tert-butyl (3-oxo-3 - ((2-oxo-2- (1-phenylcyclopentyl) ethyl) amino) propyl) carbamate as a white powder, 1.96 g
  • Example 52 Synthesis of 4-amino-L '- (2-oxo-2- (1-phenylcyclopentyl) ethyl) butanamide hydrochloride tert-Butyl (4-oxo-4 - ((2-oxo-2- (1-phenylcyclopentyl) ethyl) amino) butyl) carbamate.
  • Example 59 Synthesis of 6-amino-L g - ((1- (4-tre / i-butylphenyl) cyclopentyl) methyl) hexanamide hydrochloride 1- (4-tert-Butylphenyl) cyclopentane-1-carbonitrile.
  • the mixture is stirred for 2 hours, diluted with water, extracted with methylene chloride (3x 10 ml).
  • the extract was washed with water (2x5 ml), saturated NaHCO 3 solution (2x5 ml), saturated NaCl solution (2x5 ml), dried over MgSO 4 , filtered, evaporated in vacuum at a temperature of 40 ° C.
  • the residue was recrystallized from hexane (20 ml), dried in vacuo at a temperature of 50 ° C.
  • Mpem-butyl (6-oxo-6 ((1 - (4-iso-butoxyphenyl) cyclopentyl) methylamino) -6-oxahexyl) carbamate is obtained in the form of a white powder, 0.65 g (68%).
  • Example 40 To a solution of 1-phenyltetrahydro-2 ⁇ pyran-4-yl-1-carbonitrile (3.74 g, 20 mmol) obtained in Example 40, with di-tert-but-dicarbonate (8.74 g, 40 mmol) and NiCl 2 6H 2 O (0.56 g, 2 mmol) in methanol (75 ml) at 0 ° C, NaBHL4 (9.66 g, 0.25 mol) is added in portions so that the temperature does not rise above 5 ° C, stirred for 5 hours at room temperature, evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C.
  • bromine (3.0 ml, 9.33 g, 0.0583 mol) is added dropwise to a solution of KOH (29.7 g, 0.53 mol) in water (150 ml) at a temperature of (-) 14 ° ⁇ , 1 - phenylcyclopentane-1-carboxamide (10.0 g, 0.053 mol) was added, stirred at 10 ° C for 2 hours. Extracted with ether (3x70 ml). The extract was washed with water (20 ml), evaporated in vacuo at 40 ° ⁇ , 35% hydrochloric acid (40 ml) was added and refluxed for 1 hour, evaporated in vacuo at 40 ° ⁇ .
  • 1-Phenylcyclopentan-1-amine hydrochloride is obtained in the form of a white powder, 6.4 g (60%).
  • Example 40 In a reflux flask, a solution of 4-phenyltetrahydro-2H-irapaH-4-aMHHa hydrochloride (5.34 g, 0.025 mol) obtained in Example 40 is heated with 2- (6-bromohexyl) isoindolin-1,3-dione ( 7.75 g, 0.025 mol) and K 2 CO 3 (6.9 g, 0.05 mol) in dimethylformamide (40 ml) for 12 hours at 100 ° C, diluted with water (100 ml), extracted with ethyl acetate ( 3 x 40 ml).
  • a mixture of 31.2 g of palmitic acid butyl ether, 36 ml of ethylenediamine and 0.5 g of ammonium chloride is boiled for 14 hours.
  • the mixture is cooled, shaken with 70 ml of hexane, filtered, washed with hexane, isopropanol, the filter cake is boiled with 100 ml of isopropanol, the hot solution is filtered, the precipitate of the base precipitated from the filtrate (palmitic acid 2-aminoethylamide) is crystallized again from isopropanol and transferred to HCI -salt by adding 35% HCI (4 ml) to a solution of the base in isopropanol.
  • the resulting HCI salt is crystallized from isopropanol.
  • the yield of palmitic acid 2-aminoethylamide hydrochloride was 4.6 g (14% based on the starting palmitic acid butyl ester), mp. 138-140 ° C (lit. data: mp 141 ° C. M. Naudet, et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1954, 1167-1172.). Found,%: C 64.65, H 11.17, N 8.22. C 18 H 39 C1N 2 0. Calculated,%: C 64.40, H 11.62, N 8.31.
  • Example 72 The study of the activity of derivatives of arylcycloalkylamines in vitro
  • Substrates acetylthiocholine and butyrylthiocholine, chromogen - Ellman's reagent.
  • the measurements were carried out on an Infinite M200 tablet reader (Tesap, Switzerland) at a temperature of 37 ° C; detection wavelength 405 nm; Greiner 96U Transparent Dice the number of flashes (flashes) 5; number of kinetic cycles 50.
  • AMPA-blocking activity was performed on the native receptors of neurons of surviving brain sections of Wistar rat rats by vibration dissociation.
  • the pyramidal neurons of the CA1 hippocampus field were used; for work with calcium-permeable AMPA receptors, giant striatum interneurons were used.
  • Activation of NMDA receptors was carried out by L-aspartate (100 ⁇ M), activation of AMPA receptors by cainate (100 ⁇ M). The currents were recorded by the potential fixation method in the “whole cell” configuration.
  • the membrane potential was (-) 80 mV.
  • the extracellular solution contained (mM): NaCl 143; KCl 5; CaCl 2 2.5; D-glucose 10; HEPES 10 (pH adjusted to 7.4 0.1 M HC1).
  • Pipette solution (mM): CsF 100; CsCl 40; NaCl 5; CaCl 2 0.5; EGTA 5; HEPES 10 (pH adjusted to 7.2 0.1 M CsOH).
  • the solution was supplied with the RSC-200 perfusion system (BioLogic Science Instr., France), providing a change of solution in no more than 50 ms.
  • an EPC 8 amplifier was used (NECA Elektronik, Germany). The experiment was controlled using a personal computer.
  • the blocking effect of the compounds was established by their ability to inhibit the transmembrane current maintained during application of the agonist.
  • the values of 1C 50 are calculated by the Hill equation.
  • Statistical processing was performed using the Microcal Origin 6.0 program.
  • arylcycloalkyl amines are blockers of NMDA receptors and Buche enzyme.
  • Example 73 Neuroprotective activity of derivatives of arylcycloalkylamines with the introduction of neurotoxins
  • Anticonvulsant action was determined by reducing the severity of seizures within 4 hours after administration of kainate, in points: 0 - no; 1 - twitching of individual muscles, "shaking off a wet dog", 2 - clonus of paws; 3 - strong clonus of paws with rising, loss of posture; 4 - clonic-tonic convulsions; 5 - tonic cramps. With the repetition of seizures, their severity increases by 0.5 points. Kainate toxicity was determined by mortality of rats within 2 weeks after administration of kainate.
  • arylcycloalkylamines and their combinations with palmitoylethanolamide and levodopa exhibit dose-dependent antipsychotic and neuroprotective activity in excess of memantine activity.
  • the introduction of drugs'. 0.2 ml of a solution of the arylcycloalkylamine derivative in saline is administered intraperitoneally (iv) for 5 days, the last administration is carried out 30 minutes before haloperidol is administered.
  • Control 0.2 ml of saline solution is similarly administered.
  • the introduction of haloperidol 0.2 ml of a solution in saline, in / br, 1 mg / kg
  • arylcycloalkylamines inhibit the development of parkinsonism caused by a toxic dose of haloperidol, exceeding the comparison drugs in activity.
  • the combination of derivatives of arylcycloalkylamines with levodopa can increase its antiparkinsonian effect and reduce the side effects of levodopa.
  • Corazole causes seizures typical of neurodegenerative diseases.
  • the elimination of such seizures is regarded as the potential activity of drugs, in particular, with Parkinson's disease, epilepsy, etc.
  • Evaluation of the anticonvulsant effect was carried out in the following way: the prepart was administered intragastrically, an injection of cortex was carried out after 40 minutes, then the decrease in seizures against the background of drug administration was compared with the control (untreated animals).
  • the effective dose of the compound that eliminates generalized corazole spasms is determined.
  • corazole in / br, 0.2 ml of a solution in water, 65 mg / kg.
  • seizures recur, their severity increases by 0.5 points. Seizures are recorded within 30 minutes after administration of corazole.
  • derivatives of arylcycloalkylamines inhibit the development of corazole seizures.
  • the greatest effectiveness among the compounds studied in the test is shown by derivatives of arylcycloalkylamines according to examples 9, 21, 42, 43.
  • the administration of derivatives of arylcycloalkylamines in combination with phenylephrine, palmitoylethanolamide or - (2-aminoethyl) palmitamide hydrochloride allows to reduce the dose of derivatives of arylcycloalkylamine, .
  • compositions were compiled, the compositions of which are shown in Table 7.
  • composition of the pharmaceutical compositions The composition of the pharmaceutical compositions.
  • Composition 1 A solution for parenteral administration
  • composition 1. Solution for parenteral administration
  • composition 3 Solution for parenteral or enteral
  • composition lyo powder for cooking Name of component Quant., G solution for enteral or parenteral administration).
  • Composition 15 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration).
  • Composition 16 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration).
  • Composition 17 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration).
  • Composition 18 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration).
  • Composition 19 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration). A drug Name of component Amount., G comparison.
  • Composition 20 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration). Comparison drug.
  • Composition 21 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration). Comparison drug.
  • Composition 22 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration).
  • Composition 23 Lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration).
  • Composition 24 (lyophilized powder for the preparation of a solution for enteral or parenteral administration).
  • pacrinsonism was induced by subcutaneous administration of rotenone.
  • the drugs are administered intragastrically according to the treatment regimen; their effect on the development of catalepsy, ataxia, and oligokinesia of rats is determined.
  • rotenone 90 minutes prior to the first administration of rotenone, rats with high locomotor activity were selected (horizontal activity for at least 12 seconds, vertical activity for at least 4 racks). 0.2 ml of the solution in a mixture of water is administered once a day, for 25 days, subcutaneously, at a dose of 2.3 mg / kg.
  • the anti-Parkinsonian effect is determined to eliminate extrapyramidal disorders (ataxia and catalepsy) and oligokinesia in rats.
  • Catalepsy test "inclined mesh", in points: 3 - immobilization from 80 to 120 seconds; 2 - immobilization from 40 to 70 seconds; 1 - immobilization from 20 to 35 seconds; 0 - immobilization of less than 20 seconds.
  • Ataxia in points: 0 - no ataxia; 1 - uncoordinated movements, hyperlocomotion; 2 - hyperlocomotion, stereotype, fall on the side; 3 - complete violation of antigravity reflexes.
  • Oligokinesis Open Field test, testing for 3 minutes, in points: 0 - total walking time more than 12 seconds, the number of vertical racks more than 3; 1 - total walking time 6–1 1 sec and the number of vertical racks 1–3; 2 - total walking time 2 - 5 sec and the number of vertical racks 0 - 1; 3 - total walking time 0 - 1 sec and the number of vertical racks 0.
  • Nonspecific neuroprotective action was determined to eliminate the mortality and weight loss of rats, the effectiveness of the therapeutic effect is to reduce the number of rats with rotenone parkinsonism.
  • arylcyclomines inhibit the development of catalepsy, ataxia, oligokinesia, that is, the development of parkinsonism, while the comparison drug, levodopa, eliminates extrapyramidal disorders and oligokinesia in rats with parkinsonism only in doses of 20 and 40 mg / kg, which cause side stimulating effects on the central nervous system.
  • levodopa derivatives of arylcycloalkylamines eliminate extrapyramidal disorders and oligokinesia in rats with parkinsonism and do not cause the side excitatory effect characteristic of levodopa and memantine.
  • the combination of levodopa and rasagiline with derivatives of arylcycloalkylamines has a therapeutic anti-Parkinsonian and neuroprotective effect without the development of a pronounced stimulating effect on the central nervous system.
  • the effect of arylcycloalkylamine derivatives is enhanced in the presence of 1M- (2-aminoethyl) palmitamide hydrochloride.
  • the use of derivatives of arylcycloalkylamines and their combination with levodopa or with N- (2-aminoethyl) palmitamide hydrochloride are promising for the treatment of parkinsonism.
  • Example 76 The activity of derivatives of arylcycloalkylamines in the disease
  • Algeimer type amnesia is induced by intracerebral administration of ⁇ -amshoid 1-40 ( ⁇ 1-40, Bachem, US).
  • the drugs are administered intragastrically according to the treatment regimen.
  • Antiamnestic activity is confirmed by preservation spatial memory, non-protective activity - to preserve cognitive functions, the survival of rat brain neurons.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к солям и гидратам производных арилциклоалкиламинов, общей формулы (I) и формулы (II) где в формуле (I) Rl, R2 означают Н, линейный или разветвленный алкил (С1,С4), линейный или разветвленный алкокси (С1,С4), галоген; Y: -СН2-0-СН2-, -(СН2)п-, где п: 1-3; X: -CO-NH-(CH2)6-, -CO-(CH2)k-, -CH2-NH-(CH2)6-, - CH(CH3)-NH-(CH2)6-, -(CO)p-(CHR5)m-(CH2)n-, где p, m, n: 0, 1, k: 4-6, R5: H, линейный алкил C1-C5; R3, R4: H, линейный алкил С1-С4, -СН2-С°СН, -(CH2)2-0-(CH2)2-NH2, цикло пропил, циклопропилметил; 4-пиридинил, аминокислотный остаток ациклической или ароматической а-аминокислоты, пролина, g-аминомасляной кислоты, е- аминокапроновой кислоты, b-аланина; -CHR6-CH2-0-R7, где R6: Н или линейный или разветвленный алкил С1-С4, бензил, R7: Н, линейный алкил С1-С4, R3, R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пирролидиновый, 1 -пиперидиновый, 2-(гидроксиметил)пиролидиновый, 4-аминопиридиниевый цикл; G: низкомолекулярная (С1-С4) карбоновая или минеральная кислота или вода. В формуле (II) Y означает -СН2-0-СН2, -(СН2)2-. Соединения обладают нейропротективным, анальгетическим и антидепрессивным действием.

Description

ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛЦИКЛОАЛКИЛАМИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ
НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ И АНТИДЕПРЕССИВНЫМ
ДЕЙСТВИЕМ
Область техники Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно, к новым органическим соединениям, проявляющим неиропротективные свойства, фармацевтическим композициям на их основе, обладающим нейропротекторными свойствами для лечения нейродегенеративных заболеваний, депресии и боли.
Точнее, изобретение относится к производным арилциклоалкиламинов, а именно к солям и гидратам производных арилциклоалкиламинов общей формулы (I):
Figure imgf000003_0001
(I)
где R1, R2: Н, линейный или разветвленный алкил (С^Сд), линейный или разветвленный алкокси (С1-^С4), галоген;
Y: -СН2-0-СН , -(СН2)П-, где п: 1-3;
X: -CO-NH-(CH2)6-, -CO-(CH2)k-, -CH NH-(CH2)6-, -CH(CH3)-NH-(CH2)6-,
-(CO)p-(CHR5)ra-(CH2)n-, где p, m, n: 0, 1, k: 4-6, R5: H, линейный алкил C C5;
R3, R4: H, линейный алкил -C4, -CH2-C^CH, -(CH2)2-0-(CH2)2-NH2, циклопропил, циклопропил метил; 4-пиридинил, аминокислотный остаток ациклической или ароматической α-аминокислоты, пролина, γ-аминомасляной кислоты, ε-аминокапроновой кислоты, β-аланина; -CHR6-CH2-0-R7, где R6: H или линейный или разветвленный алкил СГС4, бензил, R7: Н, линейный алкил СГС4,
R3, R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пирролидиновый, 1- пиперидиновый, 2-(гидроксиметил)пиролидиновый, 4-аминопиридиниевый цикл; G: низкомолекулярная (СГС ) карбоновая или минеральная кислота или вода.
Предшествующий уровень техники
Нейродегенеративные заболевания представляют собой заболевания, затрагивающие головной и спинной мозг, периферическую и автономную нервные системы, нервно-мышечную функцию и мышцы. В частности, к нейродегенеративным заболеваниям относят эпилепсию, болезнь Паркинсона, цереброваскулярные заболевания, инсульт, болезнь Альцгеймера и другие деменции, рассеянный склероз, мигрень, травму головного мозга и т.д. Эта группа заболеваний являются широко распространенной, резко ухудшающей качество и продолжительность жизни пациентов. [WHO Press. Neurological disorders: public health challenges, 2007; Neurological and Psychiatric Disorders. Ed. Frank I. Tarazi and John A. Schetz, Humana Press Inc., 2005].
Развитие нейродегенеративного заболевания в каждом конкретном случае имеет свои особенности. Однако во всех случаях заболевание связано с повреждением и апоптозом клеток нервной ткани, гиперактивацией нейронов, нарушением синаптической передачи, функциональной активности нейромедиаторов и ферментных систем и приводит к ухудшению функционирования как нервной системы в целом, так и других систем и органов.
Применение для лечения этой группы заболеваний нейропротективных средств направлено на снижение повреждений нейронов головного мозга, а также на уменьшение патофизиологических и биохимических нарушений в нервной клетке [Pierre Sokoloff.. Levomilnacipran drug for functional rehabilitation after an acute neurological stroke, WO2013014263A1; Stacey E. Seidl and Judith A. Potashkin. The promice of neuroprotective agents in Parkinson disease. Front Neurol. 2011. 2, Art. 68]. Лечение каждого из заболеваний этой группы достаточно специфично. Так, наиболее распространенным препаратом для терапии болезни Паркинсона является леводопа [Merims D, Giladi N. "Dopamine dysregulation syndrome, addiction and behavioral changes in Parkinson's disease". Parkinsonism Relat Disord. 2008, 14 (4): 273-280]. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер, является источником дофамина. Однако леводопа подвергается декарбоксилированию и метилированию в периферических тканях, что значительно снижает ее уровень в головном мозге. Поэтому в клинике применяются препараты подавляющие активность ДОФА-декарбоксилазы и ингибиторы катехоламин-О-метилтрансферразы, ключевого фермента в биохимическом превращении катехоламинов - Синемет, Мадопар, Толкапон, Энтакапон [Goldenberg MM. "Medical management of Parkinson's disease". P & T, 2008, 55 (10): 590-606].
Недостаком применения леводопы является развитие леводопа- индуцированной дискинезии, а также то, что ее использование не подавляет весь комплекс симптомов болезни Паркинсона [Е. Manfred; P. Riederer, D. Scheller. Mechanisms underlying and medical management of L -Dope-associated motor complications. J. of Neural Transmission, December 2011, 118 (12): 1659-1660; Cenci MA. Presynaptic Mechanisms of 1-DOPA-Induced Dyskinesia: The Findings, the Debate, and the Therapeutic Implications. Front Neurol, 2014, 5: 242;Heky MA et al. SydneyMulticenter Study of Parkinson disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Movement Disorders, 2005, 20:190-199]. Компенсацию дефицита дофамина при болезни Паркинсона также обеспечивают дофаминовые агонисты: Адартрель, Мирапекс [Kvernmo Т, Hartter S, Burger Е. A review of the receptor-binding and pharmacokinetic properties of dopamine agonists. Clinical Therapeutics, 2006, 28 (8): 1065-78]. Однако при этом наблюдаются такие побочные эффекты, как тошнота, бессонница, головокружение, галлюцинации, ночные кошмары, изменения высших психических функций.
Течение эпилепсии в значительной мере обусловлено повышением активности глутаматергической системы, нарушением активности ГАМК- ергической системы головного мозга. Это объясняет использование антиконвульсантов, снижающих активность глутаматергической системы, соединений, повышающих активность ГАМК-ергической системы мозга и потенциал-зависимых натриевых и кальциевых каналов, ограничивая тем самым проведение нервного импульса, таких, как Вальпроат, Фенитоин, Фенобарбитал, Бензодиазепины, Вигабатрин, Габапентин, Карбамазепин [Meldrum BS, Rogawski MA. Molecular targets for antiepileptic drug development. Neurotherapeutics. 2007; 4: 18-61]. Однако тормозное действие препаратов на центральную нервную систему приводит к сонливости, астении, головокружению, снижению памяти, ослаблению когнитивных функций (Болдырева СР., Ермаков А.Ю. Побочные действия антиэпилептических препаратов. Медицинский Совет. 2008. jY° 9-10).
При терапии эпилепсии используют препараты, увеличивающие активность
ГАМК-ергической системы головного мозга, снижающие активность глутаматергической системы. Терапия направлена на подавление судорог, формирование устойчивой ремиссии, однако терапевтическое воздействие на ГАМК-ергическую систему не устраняет, а даже усугубляет многие проявления болезни, например, усиливает депрессию, нарушает когнитивную функцию, вызывает суицидальный синдром [J. Christensen et al.Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism JAMA. 2013;309(16):1696-1703].
Известно использование для лечения нейродегенеративных заболеваний ингибиторов ацетилхолинестеразы (Ache), в частности - Допенезила [Birks J, Harvey RJ (2006). Birks, Jacqueline, ed. "Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease". Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1): CD001190; S.J. Shimshok et all, Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics. US 6 100 276; N. Shakya et all, Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors. UD 7 655 801; S.R.McHardlt et all, oximes for treatment of peripheral and central nervous system explore to acetylcholinesterase inhibitors. US 8 653 108]. Однако эти препараты не эффективны при лечении деменции у больных на поздней стадии заболевания. Побочные эффекты и невысокая терапевтическая эффективность ингибиторов Ache ограничивают их применение.
Гиперактивация глутаматергической системы, характерная для нейродегенеративных заболеваний (деменция, болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА), инсульт, рассеянный склероз, шизофрения, эпилепсия и т.п.), приводит к нарушению синаптической пластичности, дисфункции нейронов, деполяризации мембран клеток и т. д, что в итоге усиливает нейродегенерацию и нарушение когнитивных функций [Zukin, S.R. and Javitt, D.C. The NMDA-PCP theory of schizophrenia: implications of receptor interactions. Biol. Psychiatry 27: 91A, 1990; A. Lau, M. Tymianski. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Eur. J. Physiol, 460, 525-542, 2010; Choi, D.W. and Rothman, S.M. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death. Annu Rev Neurosci. 13: 171-182, 1990]. Сказанное объясняет использование антагонистов НМДА- рецепторов при лечении нейродегенеративных заболеваний [Crosby, N. J. et all, (2003). Clarke, Carl E. ed. "Amantadine in Parkinson's disease". Cochrane Database of Systematic Reviews] и мемантина [Arsland, D. et all, E. Jul. Memantine in patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a double-blind, placebo-controlled, multicentre tria. Lancet neurology 8 (7): 613-8, 2009; Reisberg B. et all, Memantine Study Group. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. New Engl. J. Med. 348(14):1333-41, 2003].
Побочными действиями известных НМДА-антагонистов являются головокружение, тошнота, головная боль узкий тепапевтический интевал, что делают целесообразной разработку более безопасных и эффективных веществ с указанным механизмом действия [D.J. Liotta et all, NMDA receptor antagonists for neuroprotection. US 9 079 852; A. Adejare, Non competitive NMDA receptor antagonists. US 8 703 799; H. Furukawa, Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists. US 8 648 198; R.J. Deorazio et all, Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonist. US 6 919 377].
Таким образом, недостатками препаратов, используемых при лечении нейродегенеративных заболеваний, являются их невысокая эффективность, многочисленные побочные эффекты, связанные с появлением нейромедиаторного дисбаланса в центральной нервной системе и действием препаратов на вегетативную нервную систему.
В этой связи вызывают интерес производные арилциклоаминов, незначительное изменение химической структуры которых приводит к существенному изменению спектра их биологической активности. Так, арилциклоалканполиалкиламины и их фармацевтически приемлемые соли общей формулы:
Figure imgf000008_0001
где Аг: арил; R R2: Н, ОН, низший алкил, циклоалкил, алкокси, нитрогруппа, тиогруппа или галоген; X: нуль, эфир, тиоамид, тиокетон, тиоэфир; R3: морфолин; п: 2-5; ш: 0-5, предложены в качестве антипсихотических, антиамнезических и антиишемических агентов [US 5 086 054]. Активность этой группы веществ обусловлена способностью минимизировать дисфункцию сигма- рецепторов ЦНС.
Аминопроизводные 1-фенилциклоалкил карбоновой кислоты [S.N. Calderon et all, J. Med. Chem. 1991, 34, 3159-3164] проявляют антиконвульсантную активность, производные 1-фенилциклоалкил карбоновой кислоты предложены для лечения БА и рассеянного склероза [US 2015/0065567 А1].
В работе И.М. Федоровой [И.М. Федорова и др. Ж. эволюц. биохим. и физиол., 44, JVO 6, 556-562, 2008] описано производное арилциклоалкиламинов следующей формулы:
Figure imgf000008_0002
Соединени изучено in vitro в качестве б локатора NMDA и AMP А рецепторов. Однако данных о нейропротективным воздействии данного соединения на организм in vivo в проанализированной литературе не выявлено. Вместе с тем, проведенные сравнительные эксперименты показали, что нейропротективный эффект при использовании данного соединения невысокий. Наиболее близкими к заявляемым веществам являются арилциклоамины общих формул А и С [US 7 132 551]:
Figure imgf000009_0001
R4(CR5 6)m
С
где X: C(R3)2, О, S, SO, SO2, NR2, NC(O)R7, NC(O)OR2, NS(O)2R7, C=O; Z: C(R3)2, C(O), O, NR, NC(O)OR, S, SO, SO2; m: 1 - 5; n: 1 - 2; p: 0 - 3; у: 0 - 2; R: H, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил; R^ Н, алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил; R, Κχ могут соединяться ковалентной связью; R2: Н, алкил, фторалкил, арил, гетероарил, циклоалкил; R4: Н, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, алкенил, OR; R5, R$: Н, алкил, (CH2)pY, арил, гетероарил, F, OR2 и OC(O)R2, или CR5R6 равен С(О); R7: алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил; R8, R9: Н, алкил, (CH2)pY, арил, гетероарил, F, OR2 и OC(O)R2, или CR8R9 равен С(О); Y: OR2, N(R2)2, SR2, S(O)R2, S(O)2R2, P(O)(OR2)2; любые R2 могут быть ковал ентно связаны; R4 и R5, R4 и R6 , R8 и R9 могут быть ковал ентно связаны; А и С являются стереоизомеров. В веществе общей формулы A R3: Н, алкил, арил, OR2, OC(O)R2, CH2OR2 или CO2R2, любые R3 могут быть ковалентно связаны мостиком, состоящим из 1 - 4 атомов углерода. В веществе общей формулы C,R3: Н, алкил, арил, OR2, OC(O)R2, CH2OR2 или CO2R2.
Данные вещества действуют как лиганды рецепторов и транспортеров моноаминов, ингибируют обратный захват моноаминов, усиливают двигательную активность экспериментальных животных. Однако вещества мало перспективны для лечения нейродегенеративных заболеваний, для которых характерны и нарушения глутаматной или холинергической систем (паркинсонизм, деменция, депрессия). Влияние веществ на функции других нейромедиаторов и рецепторов ЦНС не подтверждены.
Технической задачей, решаемой авторами, являлось создание новых органических веществ, проявляющих нейропротективную активность, а также фармацевтических композиций для лечения нейродегенеративных заболеваний и сопутствующих заболеваний.
Сущность изобретения
Технический результат в отношении новых соединений, обладающих нейропродуктивным действием, был достигнут путем получения производных арилциклоалкиламинов общей формулы (I),
Figure imgf000010_0001
(I)
где R1, R2: Н, линейный или разветвленный алкил (С^С4), линейный или разветвленный алкокси (С^С галоген;
Y: -СН2-0-СН , -(СН2)„-, где п: 1-3;
X: -CO-NH-(CH2)6-, -CO-(CH2)k-, -CH2-NH-(CH2)6-, -CH(CH3)-NH-(CH2)6-,
-(CO)p-(CHR5)m-(CH2)n-, где p, m, n: 0, 1, k: 4-6, R5: H, линейный алкил CrC5;
R3, R4: H, линейный алкил d-C4, -CH2-C^CH, -(CH2)2-0-(CH2)2-NH2, циклопропил, циклопропилметил; 4-пиридинил, аминокислотный остаток ациклической или ароматической α-аминокислоты, пролина, γ-аминомасляной кислоты,
ε-аминокапроновой кислоты, β-аланина; -CHR6-CH2-0-R7, где R6: Н или линейный или разветвленный алкил СГС4, бензил, R7: Н, линейный алкил СГС4,
R3, R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пирролидиновый, 1 - пиперидиновый, 2-(гидроксиметил)пиролидиновый, 4-аминопиридиниевый цикл; G: низкомолекулярная (С С4) карбоновая или минеральная кислота или вода. В качестве -аминокислоты производные арилциклоалкиламинов общей формулы (I) и (II) могут содержать остатки ациклической или ароматической протеиногенной α-аминокислоты, такие, как L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутамин, L -глицин, L -лейцин, L -тирозин, L-фенилаланин, L -тирозин и т.п.
В качестве низкомолекулярной (СГС4) карбоновой кислоты производные арилциклоалкиламинов общей формулы (I) и (II) могут содержать уксусную, фумаровую, янтарную, винную, яблочную, малеиновую кислоты, а в качестве минеральной - соляную, фосфорную, серную, метансульфоновую и т.п. кислоты.
Синтез производных арилциклоалкиламинов проводится стандартными методами органического синтеза с использованием коммерчески доступных реагентов. Степень завершения реакций контролировали методом ТСХ на пластинах Merck "TLC Silica gel 60 F254" в системах элюентов: бензол-метанол (20:1); этилацетат-триэтиламин (100:1); гексан-бензол (2:1); гексан -этилацетат (4:1); этилацетат-бензол (1:10); гептан-этилацетат (1:3); гептан-ацетон (25:1).
Подлинность производных арилциклоалкиламинов общей формулы (I) подтверждена методами ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Спектры ЯМР 1H и 13С записаны на приборе Bruker DPX 300 (Германия) (300 и 75 МГц, соответственно) для растворов в CDC13, DMSO-d6 или D20, внутренние стандарты - сигналы остаточных протонов для 1H (7,26 м. д., 2,50 м. д. и 4,70 м. д., соответственно) и сигналы атомов углерода растворителя для С (77,16 м. д. и 40,52 м.д.). Константы спин-спинового взаимодействия (J) в протонных спектрах измеряли в приближении первого порядка. Масс-спектры измерены на приборе Bruker AmaZon (Германия), ионизация по методу электроспрей. Температуры плавления определяли на приборе ПТП-М (Россия). Чистота веществ определена методом ЯМР 1H и ОФ ВЭЖХ. Содержание основного вещества составляло не менее 98 %.
Производные арилциклоалкиламинов общей формулы (I), как показали проведенные эксперименты, проявляют нейропротективную активность, т.е. являются нейропротекторами. Проведенные исследования показали, что в качестве нейропротектора, как вариант, наряду с соединением общей формулы (I) могут выступать более простые по структуре производные арилциклоалкиламинов общей формулы (II)
Figure imgf000012_0001
(П)
где Y: -CH2-0-CH2-, -(СН2)2-; X: -NH-(CH2)6NH2.
Данные соединения в литературе не описаны. Возможность рассмотрения соединений общей формулы (I) и (II) в качестве вариантов данной группы изобретений обусловлено наличием в их структуре общих функциональных групп, сочетание которых, по-видимому, обеспечивает их нейропротективную, антиамне- стическую и анальгетическую активность при действии на организм.
Дальнейшие проведенные фармако-биологические исследования in vivo на экспериментальных моделях показали, что соединения общей формулы (I) и (II) обладают не только нейропротективным воздействием на организм, но и воздействуют на сопутствующие негативные эффекты заболевания, то есть обладают сочетанным воздействием, включающим нейропротективную, антидепрессантной и анальгетическую активность.
Соединения могут использоваться в качестве активного начала как самостоятельно, так и в смеси с другими биологически активными веществами. При этом в композицию могут дополнительно входить вспомогательные вещества, влияющие на физико-химические свойства используемых композиций.
В качестве дополнительных физиологически активных веществ могут быть использованы леводопа, пальмитоилэтаноламид, расагилин, рисперидон, толоксатон, кветиапин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), натрия вальпроат, амитриптилин, кломепрамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, адреномиметики, например фенилэфрин, адреналин и т.п.
В качестве вспомогательных веществ в составе композиций для энтерального применения используют фармацевтически инертные вещества, улучшающие условия получения, хранения или применения фармацевтической композиции, такие как растворители, наполнители, связующие, разрыхлители, скользяще-смазывающие вещества, пленкообразователи, пигменты, вкусовые добавки, пластификаторы, пролонгирующие вещества, ароматизаторы, стабилизаторы, консерванты и т.п.
Например, в качестве наполнителей композиции может содержать вещества из группы, в которую входят сахара и их производные, соли магния, кросповидон, коповидоны, сахарин и его соли, соли натрия, соли калия, лимонная кислота и ее соли, янтарная кислота, тартаровая кислота или ее соли, протеиногенные аминокислоты и их производные, а в качестве связующих - сахарозу, эфиры целлюлозы, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту или ее соли, шеллак, гуммиарабик, поливиниловый спирт, метакриловую кислоту и ее сополимеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу.
В качестве разрыхлителей в композицию может натрий кроскармеллоза, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кросповидон, кальциевая соль кроскармеллозы; в качестве скользящих-смазывающих веществ - натрий стеарилфумарат, кальция стеарат, магния стеарилфумарат, кальция стеарилфумарат, стеариновая кислота, коллоидная двуокись кремния, воск; в качестве пигмента - титана диоксид, тальк, соли железа, красители, каолин, в качестве пластификатора полисорбаты, глицерин и его эфиры, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилфталат, триэтилцитрат, триацетин, повидон, минеральные масла, растительные масла; в качестве ароматизирующих веществ - эфирные масла мяты, лимона, апельсина и т.п.
Фармацевтические композиции могут быть использованы для энтерального введения в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, драже, суспензий, растворов, порошков, порошков для приготовления растворов и пр., а для парентерального введения в виде растворов, порошков для приготовления растворов для парентерального введения, эмульсий, суспензий и т.п.
При выполнении композиции в форме таблетки, покрытой оболочкой, или в форме драже, в качестве покрытия используют эфиры целлюлозы, натрий карбоксиметилцеллюлоза и ее производные, повидоны, коповидоны, метакриловая кислота и ее сополимеры, сахароза, готовые смеси для покрытия, содержащие в составе целлюлозу и ее эфиры, повидоны, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, шеллак, желатин, ксантановая камедь, гуммиарабик, альгиновая кислота и ее соли.
Композиции для парентерального введения могут быть получены в виде порошка, например, лиофильзованного порошка, для приготовления раствора для парентерального введения (раствор для инъекций или инфузий), В состав таких композиций могут входить вспомогательные вещества, обеспечивающие пористость и форму порошка, улучшающего его растворимость и обеспечивающие стабильность при хранении, например аргинин, глицин или его эфиры, лимонная кислота и ее соли, янтарная кислота и ее соли, полиолы, бензойная кислота и ее соли, аскорбиновая кислота и т.п.
Разведение композиций, представляющих собой порошок, с целью получения растворов для парентерального , проводится непосредственно перед введением, для чего используются стерильные апирогенные растворители - вода, физраствор, маннитола раствор для инфузий 15 %, раствор глюкозы, раствор магния сульфата, раствор Рингера, растворы аминокислот для парентерального питания и т.п. Разведение порошков для энтерального введения проводится водой.
Композиции для парентерального введения могут быть получены в виде раствора, содержащего в качестве физиологически активного вещества производные арилциклоалкиламинов общей формулы (I), или их смеси с одним или более других физиологически активных веществ. В качестве вспомогательных веществ такие композиции содержат воду и, например, декстрозу, хлорид натрия, смесь декстрозы и хлорида натрия, лимонную кислоту и ее соли, янтарную кислоту и ее соли, соли магния, вспомогательный растворитель, например, полиэтиленгликоль, хелатирующий агент, например, натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, солюбилизатор, например, циклодекстрин, маннитол, консервант, например, нипагин, нипазол, соли бензойной кислоты, антиоксидант, например, аскорбиновую кислоту, натрия метабисульфит и т.п.
Физиологически активные вещества в составе фармацевтических композиций проявляют эффективность в широком интервале доз, и вводятся в терапевтически эффективном количестве с учетом данных о пациенте, способе введения композиции, курсе введения и т.п. Суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или в виде раздельных доз.
Лечение нейродегенеративных заболеваний с помощью заявляемых композиции, как правило, проводят путем энтерального или парентерального введения лекарственного средства.
Энтерально средство вводят в организм физиологически активного вещества в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, капсул, раствора, порошков или гранул при содержании производных арилциклоалкиламинов от 0,001 до 0,100 г в одной дозе. При этом при введении их с другими физиологически активными веществами содержание производных арилциклоалкиламинов во вводимой дозе должно составлять не менее 0,001 г. Курс применения таких фармацевтических композиций может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев и более.
Парентерально лечение осуществляют в виде инъекций или инфузий при суточной дозе от 0,005 г до 0,100 г и содержании активного вещества от 0,001 до 0,05 г на одну дозу. Разведение композиций апирогенными растворителями с целью получения растворов для внутривенных инъекций и/или инфузий проводится непосредственно перед введением. Полученный раствор вводят внутривенно инъекционно или путем внутривенной капельной инфузий, внутримышечно, подкожно. Курс парентерального применения фармацевтических композиций может быть от нескольких суток до нескольких месяцев и более.
Проведенные испытания показали, что заявляемые соединения перспективны для лечения таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, деменция, инсульт, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, шизофрения.
Промышленная применимость
Примеры промышленного применения заявляемой группы изобретений представлены ниже. Сводные данные об отражении в примерах синтеза и использования отдельных соединений, имеющих различные функциональные группы, соответствующие формулам (I) и(П), приведены в таблице 1. Пример 1. Синтез 2-(диметиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000016_0001
1-Фенилциклопентан-1-карбонитрил.
К кипящей суспензии гидрида натрия (10,6 г, 0,44 моль) в тетрагидрофуране (500 мл) при перемешивании, в течение 1,5 час, прикапывают смесь бензилцианида (23,43 г, 0,2 моль) и 1,4-дибромбутана (45,34 г, 0,21 моль). Смесь кипятят 18 час, охлаждают льдом, прикапывают воду (60 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток растворяют в 250 мл гептана, промывают водой (3 х 50 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgS04, фильтруют и упаривают в вакууме при температуре 45 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Т^^ Х -Х Х С (5-6 мм.рт.ст.). Получают 1-фенилциклопентан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла, 26,4 г (77 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,90 - 2,16 (6Н, м, с-С5Н8); 2,46 - 2,56 (2Н, м., с-С5Н8); 7,30 - 7,49(5Н, м., Ph).
1-(1-Фенилциклопентил)этан-1-он.
К раствору 1-фенилциклопентан-1-карбонитрила (26,40 г, 0,154 моль) в 150 мл бензола прибавляют хлорид меди (I) (0,6 г, 0,006 моль), при температуре 60 °С и перемешивании по каплям прибавляют раствор метилмагний йодида (0,31 моль) в диэтиловом эфире (103 мл), эфир отгоняют, остаток кипятят 18 час. Охлаждают реакционную смесь льдом с солью, при перемешивании прибавляют 900 мл 5 % соляной кислоты, кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x75 мл), Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x150 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с =93-98°С (5-6 мм.рт.ст.). Получают 1-(1-фенилцикло-пентил)этан-1-он в виде светло-желтого масла, 26,09 г (90 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,60 - 1,78 (4Н, м., с-С5Н8); 1,86 - 1,98 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8); 1,95 (ЗН, е., СОСН3); 7,22 - 7,39 (5Н, м., Ph).
2-Бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он.
К раствору 1-(1-фенилциклопентил)этан-1-она (9,41 г, 0,05 моль) в 50 мл метанола при перемешивании и охлаждении прибавляют бром (8,0 г, 0,05 моль), перемешивают 2 час при комнатной температуре, прибавляют 30 мл воды. Смесь оставляют на 12 час, разбавляют 100 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (4x20 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4; фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1- он в виде желтого масла, 12,15 г (91 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,68 - 1,81 (4Н, м., с-С5Н8); 1,93 - 2,05 (2Н, м, с-С5Н8); 2,50 - 2,58 (2Н, м, с-С5Н8); 3,90 (2Н, е., СОСН2Вг); 7,25 - 7,39 (5Н, м., Ph).
2-(Димет ламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид.
В толстостенный реактор для работы под давлением помещают 2-бром-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он (10,7 г, 0,04 моль), диметиламин гидрохлорид (13,1 г, 0,16 моль) и 100 мл метанола, быстро прибавляют К2СО3 (45 г, 0,32 моль), реактор плотно закрывают, перемешивают 12 час при комнатной температуре. Содержимое переносят в колбу, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 250 мл воды, прибавляют 50 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют бензолом (3x50 мл). Бензольный экстракт промывают водой (3x50 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток обрабатывают кипящим диэтиловым эфиром (3x25 мл), высушивают в вакууме, при температуре 50 °С, перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 2-(диметиламино)-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид (бесцветные кристаллы), 7,82 г (73 %), ТПЛ-142,9 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,60 - 1,82 (4Н, м.); 1,90 - 2,06 (2Н, м., с-С5Н8); 2,35 - 2,44 (2Н, м., с-С5Н8); 2,79 (ЗН, с); 2,81 (ЗН, с) (+NH(CH3)2); 3,92 (2Н, д., J=3,6, СОСН^ СН- г); 7,14 - 7,41 (5Н, м, Ph); 12,40 (Ш, ш. с, ^(СНз ). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,45 - 1,67 (4Н, м.); 1,85 - 2,00 (2H, м.); 2,22 - 2,38 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,57 (6Н, с, ^(СН^); 4,01 (2Н, с, СОСЩ^ СНзЬ); 7,19 - 7,38 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 23,9 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,6 (С-2, 5 с-С5Н8); 43,0 (N(CH3)2); 59,2 (COCH2N); 64,9 (C-l с-С5Н8); 127,2 (С-3, 5 Ph); 128,4 (С-4 Ph); 129,8 (С-2, 6 Ph); 140,5 (C-l Ph); 203,1 (СО). Масс-спектр: МЫ* найдено - 232,10, МН* вычислено - 232,17.
Пример 2. Синтез 2-(диметиламино)-1-(1-фенилциклогексил)этан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000018_0001
1-Фенилциклогексан-1-карбонитрил.
К кипящей суспензии гидрида натрия (10,6 г, 0,44 моль) в тетрагидрофуране
(500 мл) при перемешивании в течение 1,5 час прикапывают смесь бензилцианида (23,43 г, 0,2 моль) и 1,5-дибромпентана (48,30 г, 0,21 моль), кипятят 15 час, охлаждают льдом, прикапывают воду (60 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток растворяют в 250 мл гептана, промывают водой (3x50 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Ткип=124-130 °С (5-мм.рт.ст.). Получают 1-фенилциклогексан-1-карбонитрил в виде светло-желтого масла, 23,29 г (63 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,20 - 1,37 (1Н, м., с-С6Н10); 1,74 - 1,93 (7Н, м., с-С6Н10); 2,12 - 2,23 (2Н, м., с-С6Н10); 7,30 - 7,45 (ЗН, м., Ph); 7,48 - 7,56 (2Н, м., Ph).
1-(1-Фенилциклогекс л)этан-1-он.
К раствору 1-фенилциклогексан-1-карбонитрила (9,26 г, 0,05 моль) в 50 мл бензола прибавляют хлорид меди (I) (0,2 г, 0,002 моль), при температуре 60 °С и перемешивании по каплям, прибавляют раствор метилмагний йодида (0,1 моль) в диэтиловом эфире (35 мл, ЗМ раствор), эфир отгоняют, остаток кипятят 12 час. Реакционную смесь охлаждают льдом с солью, прибавляют 300 мл 5 % соляной кислоты, кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x25 мл), экстракт объединяют с органической фазой, промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 1-(1-фенилциклогексил)этан-1-он в виде светло-желтого масла, 9,91 г (98 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,27 - 1,38 (1Н, м., с-С6Н10); 1,43 - 1,71 (5Н, м., с-С6Н10); 1,78 - 1,95 (2Н, м, с-С6Н10); 2,28 - 2,41 (2Н, м., с-С6Н10); 1,91 (ЗН, с, СОСНз); 7,22 - 7,39 (5Н, м., Ph).
2-Бром-1-(1-фенилцикпогексил)этан-1-он.
К раствору 1-(1-фенилциклогексил)этан-1-она (10,1 г, 0,05 моль) в 50 мл метанола при перемешивании и охлаждении прибавляют бром (8,0 г, 0,05 моль). Перемешивают при комнатной температуре 2 час, прибавляют 30 мл воды. Смесь оставляют на 12 час, разбавляют 100 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (4x20 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 2-бром-1-(1-фенилциклогексил)этан-1- он в виде желтого масла, 13,50 г (96 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,20 - 1,43 (1Н, м, с-С6Н10); 1,45 - 1,73 (5Н, м., с-С6Н10); 1,75 - 2,02 (2Н, м., с-С6Н10); 2,25 - 2,42 (2Н, м., с-С6Н10); 3,88 (2Н, с, СОСН2Вг); 7,23 - 7,42 (5Н, м., Ph).
2-(Диметиламино)-1-(1-фенилциклогексил)этан-1-он гидрохлорид.
В толстостенный реактор для работы под давлением помещают 2-бром-1-(1- фенилциклогексил)этан-1-он (11,2 г, 0,04 моль), диметиламина гидрохлорид (13,1 г, 0,16 моль) и 100 мл метанола, быстро прибавляют К2СО3 (45 г, 0,32 моль), плотно закрывают. Суспензию перемешивают 12 час при комнатной температуре, переносят в колбу, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток растворяют в 250 мл воды, прибавляют 50 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют бензолом (3χ50 мл). Органический экстракт промывают водой (3x50 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой(Зх25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 2-(диметиламино)-1-(1-фенилциклогексил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветных игольчатых кристаллов, 8,90 г (79 %), 1^=143, 1 °С. Спектр ЯМР 1H (CDCI3), δ, м. д. (J, Гц): 1,31 - 1,71 (6Н, м.); 1,84 - 1,97 (2Н, м., с-С6Н10); 2,25 - 2,36 (2Н, м. с-С6Н10); 2,77 (ЗН, с); 2,78 (ЗН, с) (^(О ; 3,86 (2Н, с, СОСЩ^ СНз ; 7,20 - 7,42 (5Н, м., Ph); 12,36 (1Н, ш. с, "г СНз),). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 23,0 (С-3, 5 с-С6Н10); 25,7 (С-4 с-С6Н10); 32,8 (С-2, 6 с-С6Н10); 43,4 (N(CH3)2); 55,8 (COCH2N); 60,2 (С-1 с-С6Н10); 127,0 (С-3, 5 Ph); 128,1 (С-4 Ph); 129,7 (С-2, 6 Ph); 139,7 (С-1 Ph); 203,6 (СО). Масс-спектр: МН+ найдено - 246,14, МН+ вычислено - 246,19.
Пример 3. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000020_0001
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 2- бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (8,00 г, 0,03 моль), полученный по примеру 1, диэтиламин (3,3 г, 0,045 моль) и 2СО3 (6,22 г, 0,045 моль) в 20 мл метанола. Суспензию перемешивают 12 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 50 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x25 мл). Экстракт промывают водой (3x25 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток кристаллизуют в смеси пропан-2-ола и н-гептана (1:3), высушивают в вакууме при температуре 50 °С Получают 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, 4,19 г (47 %), Тпд-148,5 °С. Спектр ЯМР 1H (CDCI3), δ, м. д. (J, Гц): 1,13 (6Н, тр, J=7,3, ^Н(СН2СНз)2); 1,54 - 1,83 (4Н, м.); 1,88 - 2,07 (2Н, м.); 2,40 - 2,54 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,23 (4Н, кв, J=7,3, Т^ СЬЬСНз ; 3,90 (2Н, д., J=2,9, СОС ^ СгНз),); 7,21 - 7,44 (5Н, м., Ph); 12,15 (1Н, ш. с, +ΉΉ^2Η5)2). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 5, м. д.: 10,1 (N+H(CH2CH3)2); 23,7 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,5 (С-2, 5 с-С5Н8); 48,8 ((N1H(CH2CH3)2); 51,1 (COCH2N); 65,1 (С-1 с-С5Н8); 127,1 (С-3, 5 Ph); 128,4 (С-4 Ph); 129,7 (С-2, 6 Ph); 140,5 (C-l Ph); 203,7 (CO). Масс-спектр: MKT найдено - 260,16, MH+ вычислено - 260,20.
Пример 4. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он
фосфата
Figure imgf000021_0001
2-(Диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид (1,05 г, 3,4 ммоль), полученный по примеру 3, растворяют в 10 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл), экстракт промывают водой (3χ25 мл), эфирный раствор сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он в виде желтого масла, 0,87 г (100 %). Масло растворяют в 10 мл диэтилового эфира, прибавляют смесь 10 мл диэтилового эфира с фосфорной кислотой (85 %, 0,39 г, 3,4 ммоль). Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 5 мл ацетона, осаждают 20 мл диэтилового эфира, осадок фильтруют, промывают эфиром (2x10 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он фосфат в виде бесцветных кристаллов, 1,12 г (92 %), Tra=126-128 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,92 (6Н, тр, J=6, ^ СНгСШг); 1,54 - 1,75 (4Н, м.); 1,88 - 2,07 (2Н, м.); 2,40 - 2,54 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,81 (4Н, кв, J=6, ^ СНзСНз^); 3,64 (2Н, с, СОС ^Г С2Н5)2); 7,21 - 7,44 (5Н, м., Ph); 11,09 (ЗН, ш. с, ^(СгН^)
Пример 5. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилци лопентил)этан-1-он
сульфата
Figure imgf000021_0002
2-(Диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид (1,05 г, 3,4 ммоль), полученный по примеру 3, растворяют в 10 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл), экстракт промывают водой (3x25 мл), эфирный раствор сушат над безводным К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 2- (диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он в виде желтого масла, 0,87 г (100 %). Масло растворяют в 10 мл диэтилового эфира, прибавляют смесь 10 мл диэтилового эфира с серной кислотой (98 %, 0,17 г, 1,7 ммоль). Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он сульфат, 1,21 г (100%). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,05 (6Н, тр, 7=7,1, N1H(CH2CH3)2); 1,54 - 1,75 (4Н, м.); 1,88 - 2,07 (2Н, м.); 2,40 - 2,54 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,26 (4Н, кв, J=7,4, N+H(CH2CH3)2); 4,14 (2Н, с, COCHzN^Q^Hs);,); 7,21 - 7,44 (5Н, м., Ph); 9,64 (1Н, ш. с, +NH(C2H5)2).
Пример 6. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилци лопентил):
метансульфоната
Figure imgf000022_0001
2-( Диэтиламино)- 1 -( 1 -фенилциклопентил)этан- 1 -он гидрохлорид, полученный по примеру N°3, (1,0 г, 3,4 ммоль) растворяют в 10 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствор КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл), экстракт промывают водой (3x25 мл), эфирный раствор сушат над безводным К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают 2- (диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он в виде желтого масла, 0,87 г (100 %). Масло растворяют в 10 мл диэтилового эфира, прибавляют смесь 10 мл диэтилового эфира с метансульфоновой кислотой (0,324 г, 3,4 ммоль), упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он метансульфонат, 1,20 г (100 %). Спектр ЯМР 1H
(CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,08 (6Н, т., J=7,4, ^(СНгСЬ ; 1,54 - 1,75 (4Н, м.); 1,88 - 2,07 (2Н, м.); 2,40 - 2,54 (2Н, м., с-С5Н8); 2,76 (ЗН, с, CH3SO;,); 3,10-3,30 (4Н, м., ^ СНгСНзЮ; 3,96 (2H, д., J=3,7, СОСШ С2Н5)2); 7,21 - 7,44 (5Н, м., Ph); 10,44 (1Н, ш. с, ^ЩСгНз^)
Пример 7. Пример 7. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилцикло-пентил)этан-
1-он фумарата
Figure imgf000023_0001
2-(Диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид (1,0 г, 3,4 ммоль), полученный по примеру 3, растворяют в 10 мл воды и прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x 15 мл), экстракт промывают водой (3x25 мл), эфирный раствор сушат над безводным К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают 2- (диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он в виде желтого масла, 0,87 г (100%), который растворяют в 10 мл метанола, прибавляют раствор 0,39 г (3,4 моль) фумаровой кислоты в 30 мл метанола. Упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток, в виде желтого медленно кристаллизующегося масла, которое обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x20 мл). Осадок фильтруют, сушат в вакууме, при температуре 45 °С. Получают 2- (диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он фумарат в виде порошка, 0,8 г,
1^=100,0-101,5 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,96 (6Н, т., J=7,5, N*H(CH2CH3)2); 1,85 - 2,03 (2Н, м.); 2,37 - 2,55 (2Н, м.); 2,73 - 2,88 (2Н, м.) (с- С4Н6); 2,99 (4Н, п., J=7,0, ^ С СНз ); 3,76 (2Н, с, СОСЬ ^ СгНз ; 6,77 (1,45Н, с.,=СНСО2Н); 7,17 - 7,44 (5Н, м., Ph); 12,50 (1,49Н, ш. с,
Figure imgf000023_0002
и=СНСО2Н). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 10,8 (N1H(CH2CH3)2); 16,7 (С-3 с- С4Н6); 31,1 (С-2, 4 с-С4Н6); 47,5 ((N1H(CH2CH3)2); 53,5 (COCH2N); 58,6 (С-1 с-С4Н6); 126,6 (С-3, 5 Ph); 127,6 (С-4 Ph); 129,4 (С-2, 6 Ph); 135,6 (=СНСО2Н); 142,4 (С-1 Ph); 170,8 (=СНСО2Н); 206,4 (СО).
Пример 8. Синтез 2-(дибутиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000024_0001
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 2- бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (8,00 г, 0,03 моль), полученный по примеру 1, дибутиламин (5,82 г, 0,045 моль) и К2СО3 (6,22 г, 0,045 моль) в 20 мл метанола, перемешивают 12 час при комнатной температуре. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в 50 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x25 мл). Экстракт промывают водой (3x25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 35 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-63 мкм, элюент - смесь бензол:метанол (20:1)). Фракции, содержащие 2-(дибутиламино)-1- (1-фенилциклопентил)этан-1-он, экстрагируют 10 % соляной кислотой (3 25 мл), экстракт упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x25 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(дибутиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 1,48 г (14 %), Тпл=117,0 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 0,83 (6Н, тр, J=6,9, 1чГН(СН2СН2СН2СНз)2); 1,05 - 1,36 (6Н, м.); 1,54 - 1,88 (6Н, м.) (с-С5Н8 и ^ СНгСНзСНзСНз ); 1,91 - 2,08 (2Н, м., с-С5Н8); 2,41 - 2,58 (2Н, м., с-С5Н8); 2,99 - 3,18 (4Н, м., ΝΉ(ΟΗ^Η2ΟΗ2ΟΗ3)2); 3,91 (2Н, с, COCH2N+H(Bu)2); 7,20 - 7,42 (5Н, м, Ph); 12,24 (Ш, ш. с, ^(Bu^). Спектр ЯМР 1H (D2O), 6, м. д. (J, Гц): 0,66 (6Н, тр, J=7,3, N+H(CH2CH2CH2CH3)2); 0,97 - 1,11 (4Н, секст, J=7,3, N1H(CH2CH2CH2CH3)2); 1,11 - 1,26 (4Н, м., ^ СНгСНзСНгСНз ); 1,44 - 1,62 (4Н, м., с-С5Н8); 1,82 - 1,99 (2Н, м., с-С5Н8); 2,27 - 2,41 (2Н, м, с-С5Н8); 2,78 (4Н, тр, J=8,4, ^ С СНзСНгСНз)^; 4,00 (2Н, с, СОСЩ^ Ви)^; 7,19 - 7,36 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР ,3С (CDC13), 6, м. д.: 13,8 (^ СНгСНгСНгСНз^); 20,3 (^ СНгСНгСНгСНз^); 23,6 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,7 (^ СНгСНгСНгСНз ); 34,3 (С-2, 5 с-С5Н8); 51,6 (COCH2N); 54,1 (N1H(CH2CH2CH2CH3)2); 65,4 (С-1 с-С5Н8); 127,2 (С-3, 5 Ph); 128,5 (С-4 Ph); 129,8 (C-2, 6 Ph); 140,3 (C-l Ph); 204,0 (CO). Масс-спектр: MH" найдено - 316,23, MH+ вычислено - 316,26.
Пример 9. Синтез 2-(1-метоксипропан-2-иламино)-1-(1-фенилцикло- пентил)этан-1-он ги охлорида
Figure imgf000025_0001
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 2- бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (8,00 г, 0,03 моль), полученный по примеру 1, 1-метоксипропан-2-амин (4,00 г, 0,045 моль) и К2СО3 (6,22 г, 45 ммоль) в 20 мл метанола. Суспензию оставляют при комнатной температуре на 12 час, упаривают в вакууме при температуре 40 °С, остаток растворяют в 50 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x25 мл), экстракт промывают водой (3x25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от этилацетата до смеси этилацетат : триэтиламин 100: 1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата, экстрагируют 10 % соляной кислоой (3x25 мл). Экстракт упаривают в вакууме при температуре 50 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x25 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-((1-метоксипропан-2- ил)амино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде порошка, 3,92 г (42 %), T^l 06,0-106,5 °С. Спектр ЯМР Ή (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,18 (ЗН, д., J=9,0, СН(СНз)СН2ОСН3); 1,73 (4Н, ш. с); 1,91 - 2,15 (2Н, м.); 2,46 - 2,67 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,26 (ЗН, с, ОСНз); 3,15 - 3,47 (1Н, м., СН); 3,60 (Ш, д. д., J-12,0, J=3,0) и 3,64 (Ш, д. д., J=12,0, J=7,5) (СН(СН3)С ЭСН3); 3,74 (1Н, д. т., J=18,0, J=6,0) и 4,01 (1Н, д. т., J=18,0, J=6,0) (COCHIN); 7,25 - 7,43 (5Н, м., Ph); 8,94 (Ш, ш. с); 10,07 (1Н, ш. с.) (Ν+Щ. Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,03 (ЗН, д., J=9,0, СН(СНз)СН2ОСН3); 1,53 - 1,74 (4Н, м.); 1,94 - 2,11 (2Н, м.); 2,33 - 2,47 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,21 (ЗН, с, ОСЩ); 3,22 - 3,48 (ЗН, м., СЩСН^С ОСНз); 3,94 (2Н, с, COCH2N); 7,28 - 7,45 (5H, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (CDC13); δ, м. д.: 13,8 (СН(СН3)СН2ОСН3); 24,0 и 24,1 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,9 и 35,2 (С-2, 5 с-С5Н8); 49,0 (СН); 54,3 (COCH2N); 59,2 (ОСН3); 64,1 (С-1 с-С5Н8); 73,2 (СН(СН3)СН20); 127,5 (С-3, 5 Ph); 128,1 (С-4 Ph); 129,6 (С-2, 6 Ph); 141,3 (С-1 Ph); 203,7 (СО). Масс- спектр: Mt найдено - 276,13, МЬ вычислено - 276,20.
Пример 10. Синтез 2-(Диэтиламино)-1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)- он гидрохлорида
Figure imgf000026_0001
1-(2-Фторофенил)циклопентан-1-карбонитрил.
К кипящей суспензии гидрида натрия (5,30 г, 0,22 моль) в тетрагидрофуране
(250 мл) при перемешивании в течение 1,5 час прикапывают смесь 2-(2- фторофенил)ацетонитрила (13,51 г, 0,1 моль) и дибромбутана (23,75 г, 0,11 моль), кипятят 12 час, охлаждают льдом, при перемешивании прикапывают воду (50 мл). Фазы разделяют. Органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, остаток растворяют в 150 мл гептана, промывают водой (3x30 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Ткип=110— 115 °С (5-6 мм.рт.ст.). Получают 1-(2-фторофенил)- циклопентан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла, 15,52 г (82 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,85 - 2,25 (6Н, м.); 2,47 - 2,65 (2Н, м.) (с-С5Н8); 7,07 - 7,23 (2Н, м., 3,4-СбЕЦ); 7,29 - 7,40 (1Н, м., 6-С6 ); 7,46 (Ш, т. д.,
Figure imgf000026_0002
J2 0,5, 5-С6 .
1-(1-(2-Фторофенил)циклопентил)этан-1-он.
К раствору 1-(2-фторофенил)циклопентан-1-карбонитрила (15,5 г, 0,082 моль) в 150 мл бензола при перемешивании прибавляют хлорид меди (I) (0,4 г, 0,004 моль), раствор метилмагний йодида (0,165 моль) в диэтиловом эфире (150 мл, 1,1 М раствор). Эфир отгоняют, остаток кипятят 6 час. Реакционную смесь охлаждают льдом с солью, при перемешивании прибавляют 150 мл 15 % соляной кислоты, далее кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x75 мл), экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Ткип =110— 115 °С (5- 6 мм.рт.ст.). Получают 1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)этан-1-он в виде светло- коричневого масла, 8,63 г (51 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,63 - 1,80 (4Н, м.); 1,86 - 2,04 (2Н, м.); 2,36 - 2,50 (2Н, м.) (с-С5Н8); 1,96 (ЗН, с, СОСН3); 6,98 - 7,08 (Ш, м., б-ед); 7,15 (Ш, т. д., J!=7,5, J2=0,5, 5-СбН4); 7,21 - 7,32 (Ш, м., 3-С6Н4); 7,39 (1Н, т. д., J,=7,5, J2=0,5, 4-С6Н4).
2-Бром-1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)этан-1-он.
К раствору 1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)этан-1-она (4,20 г, 0,02 моль) в 20 мл метанола при перемешивании и охлаждении водой прибавляют бром (3,25 г, 0,02 моль), перемешивают при комнатной температуре 2 час, прибавляют 10 мл воды, оставляют на 12 час. Смесь разбавляют 40 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (4x15 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x20 мл), насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушат над MgSO , фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 2-бром-1-(1-(2- фторофенил)циклопентил)этан-1-он в виде желтого масла, 5,42 г (95 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 1,66 - 1,86 (4Н, м.); 1,95 - 2,09 (2Н, м.); 2,43 - 2,57 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,90 (2Н, с, СОСН2Вг); 7,03 - 7,13 (1Н, м., 6-QH4); 7,20 (Ш, т. д., J,=7,5, J2=0,5, 5-С6Н4); 7,26 - 7,38 (1Н, м., 3-С6Н4); 7,42 (Ш, т. д., J,=7,5, J2=0,5, 4-C6H4).
2-(Диэтиламино)-1-(1-(2-фторофен л)циклопентил)этан-1-он
гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 2- бром-1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)этан-1-он (5,00 г, 17 ммоль) и диэтиламин (12,82 г, 0,175 моль) в 20 мл пропан-2-ола, Перемешивают при комнатной температуре 12 час. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл). Экстракт промывают водой (3x 15 мл), упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от этилацетата до смеси этилацетат : триэтиламин (100:1)). Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в 20 мл этилацетата, экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x25 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1-(2- фторофенил)циклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде светло-коричневого порошка, 2,09 г (38 %), Tra=126,0-126,5 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,33 (6Н, т., J=7,5, ТчГ СНгО ; U (4Н, ш. с); 1,90 - 2,07 (2Н, м.); 2,29 - 2,45 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,25 - 3,49 (4Н, м., К ЩС Ж,).,); 3,86 (2Н, д., J=3,0, COCH2N1H(CH3)2); 7,04 - 7,10 (1Н, м.); 7,15 - 7,27 (Ш, м.); 7,28 - 7,41 (2Н, м.) (ОД ; 12,28 (1Н, ш. с, ISIHXQHsk). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 10,4 (^(СНгСНз ); 24,5 (С-3, 4 с-С5Н8); 35,1 (С-2, 5 с-С5Н8); 48,8 ((^(СНгСНз ; 51,6 (COCH2N); 61,2 (С-1 с-С5Н8); 116,6 (д., 2JCF=21,1, С-3 С6Н4); 125,7 (С-5 QH,); 128,0 (д., 3JCF=3,8, С-4 С6 ); 129,1 (д., 2JCF=13,6, С-1 ОД ); 130,6 (д., 3JCF=9,1, С-6 СбД); 160,8 (д., ^СР=244,5, С-2 QH- ; 203,4 (СО). Масс-спектр: МН+ найдено - 278,13, МН+ вычислено - 278,19.
Пример 11. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклобутил)
гидрохлорида
Figure imgf000028_0001
1-Фенилциклобутан-1-карбоншприл.
К суспензии гидрида натрия (10,6 г, 0,44 моль) в диметилсульфоксиде (200 мл) при перемешивании прикапывают раствор бензилцианида (23,43 г, 0,2 моль) и 1,3-дибромпропана (44,4 г, 0,22 моль) в 100 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают 1 час при 20 °С, прибавляют 30 мл пропан-2-ола и 1000 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x100 мл). Экстракт промывают водой (70 мл), насыщенным раствором NaHC03 (70 мл), насыщенным раствором NaCl (70 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток перегоняют в вакууме. T^, =100-106 °С (5-6 мм.рт.ст.). Получают 1- фенилциклобутан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла, 17,00 г (54 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 2,04 - 2,15 (Ш, м.); 2,36 - 2,54 (1Н, м.); 2,59 - 2,73 (2Н, м.); 2,79 - 2,92 (2Н, м.) (с-С4Нб); 7,30 - 7,50 (5Н, м., Ph).
1- (1-Фенилциклобутил)этан-1-он.
К раствору 1-фенилциклобутан-1-карбонитрила (15,7 г, 0,10 моль) в 200 мл бензола при перемешивании прибавляют хлорид меди (I) (0,4 г, 4 ммоль), раствор метилмагний йодида (0,2 моль) в диэтиловом эфире (200 мл, 1М раствор). Диэтиловый эфир отгоняют, остаток кипятят 8 час, Реакционную смесь охлаждают льдом с солью, при перемешивании прибавляют 200 мл 15 % соляной кислоты, затем кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3χ50 мл), экстракт объединяют с органической фазой, промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Тип, =95-100 °С (5- 6 мм.рт.ст.). Получают 1-(1-фенилциклобутил)этан-1-он в виде светло-желтого масла, 8,90 г (51 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,83 - 2,03 (2Н, м.); 2,39 - 2,53 (2Н, м.); 2,71 - 2,84 (2Н, м.) (с-С4Н6); 1,94 (ЗН, с, СОСН3); 7,23 - 7,44 (5Н, м., Ph).
2- Бром-1-(1-фенилциклобутил)этан-1-он.
К раствору 1-(1-фенилциклобутил)этан-1-она (4,4 г, 0,025 моль) в 25 мл метанола при перемешивании и охлаждении водой прибавляют бром (4,0 г, 0,025 моль), перемешивают при комнатной температуре 1 час. Прибавляют 10 мл воды, оставляют смесь на 12 час, разбавляют 50 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (4x20 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 2-бром-1-(1- фенилциклобутил)этан-1-он в виде желтого масла, 6,20 г (98 %). Спектр ЯМР 1Н (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,85 - 2,1 1 (2Н, м.); 2,45 - 2,57 (2Н, м.); 2,80 - 2,92 (2Н, м.) (С-С4Н6); 3,88 (2Н, с, СОСШВг); 7,23 - 7,45 (5Н, м., Ph).
2-(Диэтилам но)-1-(1-фенилциклобутил)этан-1-он гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 20 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклобутил)этан-1-он (5,06 г, 0,02 моль) и диэтиламин (14,63 г, 0,20 моль), оставляют при комнатной температуре на 12 час. Упаривают в вакууме при температуре 50 °С, к остатку прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 15 мл). Эфирный экстракт промывают водой (3x 15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл). Водные экстракте упаривают в вакууме при температуре 50 °С. Остаток перекристаллизовывают из смеси пропан-2-ол:н-гептан 1 :3. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклобутил)этан-1-он гидрохлорид в виде кристаллов, 3,77 г (67 %), Тпл=133,0-133,5 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,12 (6Н, т., J=7,5, ^ЩСНгО ; 1,80 - 1,98 (2Н, м.); 2,37 - 2,59 (2Н, м.); 2,68 - 2,83 (2Н, м.) (с-С4Н6); 3,22 (4Н, п., J=6,8, ^ СНзСТШ; 3,86 (2Н, д., J=3,0, COCH2N+H(C2H5)2); 7,15 - 7,39 (5Н, м., Ph); 12,05 (1Н, ш. с, ^ЩС^). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 10,2 ( ГЩСНгСНз);,); 16,6 (С-3 с-С4Нб); 30,8 (С-2, 4 с-С4Н6); 48,8 ((N+H(CH2CH3)2); 50,3 (COCH2N); 58,7 (C-1 с-С4Н6); 126,4 (С-3, 5 Ph); 128,3 (C-4 Ph); 129,9 (C-2, 6 Ph); 140,9 (C-1 Ph); 203,2 (CO). Масс-спектр: MH^ найдено - 246, 12, МИГ1" вычислено - 246,19.
Пример 12. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-(4-метилфенил)- циклопентил)этан-1-он ги охлорида
Figure imgf000030_0001
1-(4-Метилфенил) цикл о пен ан- 1 -карбон итрил.
К кипящей суспензии гидрида натрия (5,28 г, 0,22 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) при перемешивании в течение 1,5 час прикапывают смесь 2- (4-метилфенил)ацетонитрила (3,12 г, 0,1 моль) и 1 ,4-дибромбутана (23,75 г, 0,11 моль), кипятят 10 час. К охлаждаемой льдом смеси при перемешивании прикапывают воду (50 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в 150 мл гептана, промывают водой (3x30 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с =125-128 °С (5-6 мм.рт.ст.). Получают 1-(4- метилфенил)циклопентан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла, 13,90 г (75 %). Спектр ЯМР 1H (СЬС13), δ, м. д. (J, Гц): 1,88 - 2,16 (6Н, м.); 2,43 - 2,56 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,37 (ЗН, с, 4-СН3); 7,21 (2Н, д., J=9,0, 3,5-СбН,); 7,37 (2Н, д., J=9,0, 2,6- QH4).
1-(4-Метилфенил)циклопентилэтан-1-он.
К раствору (4-метилфенил)циклопентан-1-карбонитрила (9,26 г, 0,05 моль) в 50 мл бензола при перемешивании прибавляют хлорид меди (I) (0,2 г, 0,002 моль), при температуре 60 °С, в течение 10 мин, прибавляют раствор метилмагний йодида (0,105 моль) в диэтиловом эфире (35 мл ЗМ раствора). Диэтиловый эфир отгоняют, смесь кипятят 12 час. Реакционную смесь охлаждают льдом с солью, прибавляют 300 мл 5 % соляной кислоты, далее кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x25 мл). Экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 1-(4-метилфенил)циклопентилэтан-1-он в виде желтого масла, 9,90 г (98 %) Спектр ЯМР 1H (CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 1,60 - 1,78 (4Н, м.); 1,85 - 2,00 (2Н, м.); 2,43 - 2,55 (2Н, м.) (с-С5Н8); 1,95 (ЗН, с, СОСН3); 2,35 (ЗН, с, 4-СН3); 7,15 (2Н, д., J=9,0, 3,5-С6Н4); 7,20 (2Н, д., J=9,0, 2,6-QH,).
2-Бром-1-(1-(4-метилфенил)циклопент л)этан-1-он.
К раствору 1-(4-метилфенил)циклопентилэтан-1-она (4,05 г, 0,02 моль) в 20 мл метанола при перемешивании и охлаждении водой прибавляют бром (3,25 г, 0,02 моль), перемешивают при комнатной температуре 0,5 час. Прибавляют 10 мл воды, оставляют смесь на 2 час, разбавляют 40 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (4x15 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x20 мл), насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают 2-бром-1-(1-(4- метилфенил)циклопентил)этан-1-он в виде красно-коричневого масла, 5,34 г (95 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,69 - 1,80 (4Н, м.); 1,92 - 2,05 (2Н, м.); 2,45 - 2,58 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,35 (ЗН, с, СН3); 3,90 (2Н, с, СОСН2Вг); 7,17 (4Н, с, С6Н4).
2-(Диэтиламино)-1-(1-(4-метилфенил)циклопентил)этан-1-он
гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 20 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-(4-метилфенил)циклопентил)этан-1-он (5,30 г, 0,019 моль) и диэтиламин (12,82 г, 0,17 моль), перемешивают при комнатной температуре 12 час. Упаривают в вакууме при температуре 50 °С, к остатку прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x 15 мл). Экстракт промывают водой (3x 15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой(Зх25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме при температуре 50 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x25 мл), упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1-(4- метилфенил)-циклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде порошка бежевого цвета, 3,20 г (55 %). Tra > 170°С (с разложением). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 1,12 (6Н, тр, J=7,5, N1H(CH2CH3)2); 1,54 - 1,80 (4Н, м.); 1,86 - 2,03 (2Н, м.); 2,35 - 2,51 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,29 (ЗН, с, 4-СН3); 3,20 (4Н, п., J=7,0, ^ СНзСНз^); 3,86 (2Н, д., J=3,0, СОСЩ^ СН- з); 7,03 - 7,19 (4Н, м., ОД ; 12,08 (Ш, ш. с, " H^Hs^). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 10,3 (Г^ СНгСН,);,); 21,3 (4-СН3); 23,7 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,6 (С-2, 5 оС5Н8); 48,8 (( Г СНгСНз);)); 50,9 (COCH2N); 64,8 (С-1 с-С5Н8); 127,0 (С-2, 6 Ph); 130,5 (С-3, 5 Ph); 137,5 (С-4 Ph); 138,3 (С-1 Ph); 204,1 (СО). Масс-спектр: МН* найдено - 274,14, МНГ вычислено - 274,22.
Пример 13. Синтез 2-((2-гидроксиэтил)амино)-1-(1-фенилци ло-пентил)этан- 1-он гидрохлорида
Figure imgf000033_0001
2-((2-Гидроксиэтил)амино)-1-(1-фенилциклопентш1)этан-1-он
гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 20 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (5,34 г, 0,02 моль), полученный по примеру 1, этаноламин (4,89 г, 0,08 моль), перемешивают 12 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С, прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл). Экстракт промывают водой (3* 15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x25 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(2-гидроксиэтил)амино)-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде светло-бежевого порошка, 4,03 г (71 %), TM=170,5-171,0 °С. Спектр ЯМР 1H (DMSO), 6, м. д. (J, Гц): 1,64 (4Н, ш. с); 1,79 - 1,98 (2Н, м.); 2,37 - 2,56 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,85 (2Н, ш. с, COCHIN); 3,62 - 3,77 (4Н, м., NCFbCtbOH); 4,58 (Ш, ш. с, ОН); 7,13 - 7,32 (5Н, м., Ph); 9,22 (2Н, ш. с, N1H2). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,51 - 1,74 (4Н, м.); 1,94 - 2,09 (2Н, м.); 2,32 - 2,45 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,94 (2Н, т., J=4,5, N^Qb); 3,66 (2Н, т., J=4,5, С Я); 3,97 (2Н, с, COCHIN); 7,27 - 7,44 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м. д.: 24,0 (С-3, 4 с-С5Н8); 35,1 (С-2, 5 с-С5Н8); 50,2 (NIH2CH2); 51,7 (COCH2N); 57,5 (СН2ОН); 64,0 (С-1 с-С5Н8); 127,5 (С-3, 5 Ph); 128,0 (С-4 Ph); 129,5 (С-2, 6 Ph); 141,3 (С-1 Ph); 203,7 (СО). Масс-спектр: МН+ найдено - 248,09, МН+ вычислено - 248,17.
Пример 14. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклогептил)
гидрохлорида
Figure imgf000034_0001
1-Фенилциклогептан-1-карбонитрил.
К кипящей суспензии гидрида натрия (3,6 г, 0,15 моль) в тетрагидрофуране (500 мл) при перемешивании в течение 1,5 час прикапывают смесь бензилцианида (7,81 г, 0,07 моль) и 1,6-дибромгексана (16,10 г, 0,07 моль), кипятят 24 час. К охлаждаемой льдом смеси при перемешивании прикапывают воду (60 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в 250 мл гептана, промывают водой (3x50 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Ткип=138- 145 °С (5-6 мм.рт.ст.). Получают 1-фенилциклогептан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла, 2,66 г (20 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,60 - 1,80 (2Н, м.); 1,80 - 1,97 (6Н, м.); 1,97 - 2,14 (2Н, м.); 2,16 - 2,33 (2Н, м.) (с-С7Н12); 7,31 (1Н, т., J=7,5, 4-Ph); 7,39 (2Н, т., J=7,5, 3,5-Ph); 7,52 (2Н, д., J=5,0, 2,6-Ph).
1-(1-Фенилциклогептил)этан-1-он.
К раствору 1-фенилциклогептан-1-карбонитрила (2,65 г, 13,3 ммоль) в 30 мл бензола прибавляют хлорид меди (I) (0,05 г, 0,5 ммоль), при температуре 60 °С и перемешивании, по каплям, прибавляют раствор метилмагний йодида (26,6 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл, 1,1М раствор). Эфир отгоняют, смесь кипятят 10 час, охлаждают льдом с солью, прибавляют 30 мл 15 % соляной кислоты, кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x20 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x20 мл), насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь гексан:бензол 2:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 1-(1- фенилцикло-гептил)этан-1-он в виде желтого масла, 1,79 г (62 %). Спектр ЯМР 1H (CDCI3), δ, м. д. (J, Гц): 1,50 - 1,95 (8Н, м.); 1,98 - 2,11 (2Н, м.); 2,26 - 2,38 (2Н, м.) (с-С7Н12); 1,87 (ЗН, с, СОСН3); 7,20 - 7,53 (5Н, м., Ph).
2-Бром-1-(1-фенилциклогептил)этан-1-он.
К раствору 1-(1-фенилциклогептил)этан-1-она (1,75 г, 8,1 ммоль) в 10 мл метанола при перемешивании и охлаждении водой прибавляют бром (1,29 г, 8,1 ммоль), перемешивают при комнатной температуре 2 час. Прибавляют 10 мл воды, оставляют смесь на 12 час, разбавляют 10 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (4x 10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHC03 (2x 15 мл), насыщенным раствором NaCl (15 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-бром-1-(1- фенилциклогептил)этан-1-он в виде красного масла, 2,29 г (96 %). Спектр ЯМР Ή (CDCI3), 6, м. д. (J, Гц): 1,48 - 1,78 (6Н, м.); 1,55 - 1,98 (2Н, м.); 2,03 - 2,15 (2Н, м.); 2,30 - 2,44 (2Н, м.) (с-С7Н12); 3,81 (2Н, с, СОСН2Вг); 7,20 - 7,54 (5Н, м., Ph).
2-(Диэтиламино)-1-(1-фенилциклогептил)этан-1-он гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклогептил)этан-1-он (2,25 г, 7,6 ммоль) и диэтиламин (5,56 г, 76 ммоль), оставляют при комнатной температуре и перемешивании на 12 час. Упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. К остатку прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл). Экстракт промывают водой (3x 15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3χ25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме при температуре 45 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклогептил)этан-1- он гидрохлорид в виде бледно-желтого порошка, 1,60 г (65 %), Тпл=144,0— 145,0 °С. Спектр ЯМР Ή (CDCI3), 6, м. д. (J, Гц): 1,18 (6Н, тр, J=7,5, 1чГН(СН2СНз)2); 1.49 - 1,74 (8Н, м.); 2,04 - 2,19 (2Н, м.); 2,25 - 2,40 (2Н, м.) (с-С7Н12); 3,27 (4Н, п., J=6,8, N+H(CH2CH3)2); 3,79 (2Н, д., J=2,9, COCH2N1H(C2H5)2); 7,18 - 7,44 (5Н, м., Ph); 12,18 (Ш, ш. с, ^(СгНз ). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 10,4 (^(СНгСНз),); 23,7 (С-3, 6 с-С7Н12); 30,1 (С-4, 5 с-С7Н12); 35,1 (С-2, 7 с-С7Н12); 48,9 (( ГН(СН2СН3)2); 51,1 (COCH2N); 59,9 (С-1 с-С7Н12); 126,6 (C-2, 6 Ph); 128,3 (C-4 Ph); 130,0 (C-3, 5 Ph); 141,6 (C-l Ph); 204,7 (CO). Масс-спектр: Mt найдено - 288,18 MH вычислено - 288,23.
Пример 15. Синтез 2-(морфолино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000036_0001
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (2,67 г, 0,01 моль), полученный по примеру 1, морфолин (3,48 г, 0,04 моль), перемешивают при комнатной температуре 12 час. Смесь упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, к остатку прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл). Экстракт промывают водой (3x15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x 15 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме при температуре 45 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2- (морфолино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 1,48 г (48 %). (с разложением) > 170°С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,66 - 1,87 (4Н, м.); 1,93 - 2,10 (2Н, м.); 2,41 - 2,59 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,05 - 3,24 (2Н, м.) и 3,26 - 3,47 (2Н, м.) (3, 5 - СН2 morpholine); 3,81 (2Н, д., J=3,0, COCH2N1H); 3,88 (2Н, д. д., J=13,5, J=3,0) и 4.23 (2Н, т., /=13,5) (2, 6 - СН2 morpholine); 7,20 - 7,46 (5Н, м., Ph); 13,16 (1Н, ш. с, +ΝΗ)· Спектр ЯМР 13С (CDC13); δ, м. д.: 24,0 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,7 (С-2, 5 с-С5Н8); 51,2 (С-3, 5 morpholine); 58,2 (COCH2N); 64,2 (С-2, 6 morpholine); 65,2 (С-1 с-С5Н8); 127,2 (С-3, 5 Ph); 128,5 (C-4 Ph); 129,9 (С-2, 6 Ph); 140,5 (C-l Ph); 202,7 (СО). Масс-спектр: МВТ найдено - 274, 11 , МН+ вычислено - 274, 18.
Пример 16. Синтез 2-(пиперидин-1-ил)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000037_0001
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (2,67 г, 0,01 моль), полученный по примеру 1, и пиперидин (3,41 г, 0,04 моль), оставляют при комнатной температуре и перемешивании на 12 час. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 15 мл). Экстракт промывают водой (3x 15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3 15 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x25 мл), сушат в вакууме при температуре 40 °С. Получают 2-(пиперидин-1-ил)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 2,06 г (67 %), 1^=173,5-174,0 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,29 - 1,47 (1Н, м.); 1,61 - 1,91 (7Н, м.); 1,93 - 2,10 (2Н, м.); 2,11 - 2,32 (2Н, м.);, 2,39 - 2,56 (2Н, м.) (3-5 - СН2 - N(CH2)5 и с-С5Н8); 3,05 - 3,16 (2Н, м.) и 3,16 - 3,33 (2Н, м.) (2, 6 - СН2 - N(CH2)5); 3,78 (2Н, д., J=3,0, COCH^N+H); 7,20 - 7,44 (5Н, м., Ph); 12,18 (Ш, ш. с, +NH). Спектр ЯМР 13С (CDCI3), δ, м. д.: 22,0 (С-4 N(CH2)5); 23,3 (С-3, 5 N(CH2)5); 23,9 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,6 (С-2, 5 с-С5Н8); 52,4 (С-2, 6 N(CH2)5); 58,3 (COCH2N); 65,2 (С-1 с-С5Н8); 127,1 (С-3, 5 Ph); 128,4 (С-4 Ph); 129,8 (С-2, 6 Ph); 140,5 (С-1 Ph); 203,1 (СО). Масс-спектр: МЬГ найдено - 272,15, Μί- вычислено - 272,20.
Пример 17. Синтез 2-пирролидинил-1-(1-фенилци лопентил)этан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000037_0002
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (2,67 г, 0,01 моль), полученный по примеру 1, пирролидин (2,84 г, 0,04 моль). Раствор оставляют при комнатной температуре и перемешивании на 12 час, Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x 15 мл). Экстракт промывают водой (3x 15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x 15 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром, сушат. Получают 2-пирролидинил-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 1,62 г (55 %), Тпл (с разложением) > 195 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,61 - 1,84 (4Н, м.); 1,93 - 2,06 (2Н, м.); 2,40 - 2,54 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,06 - 2,16 (4Н, м., 3,
4 - СН2 - N(CH2)4); 2,81 - 2,98 (2Н, м.) и 3,56 - 3,70 (2Н, м.) (2, 5 - СН2 - N(CH2)4); 3,92 (2Н, д., J=3,0, СОСЩчГН); 7,21 - 7,44 (5Н, м., Ph); 12,52 (1Н, ш. с, +NH).
Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,52 - 1,74 (4Н, м.); 1,94 - 2,06 (2Н, м.); 2,31 - 2,43 (2Н, м.) (с-С5Н8); 1,90 (4Н, ш. с, 3, 4 - СН2 - N(CH2)4); 2,68 (2Н, ш. с.) и 3,49 (2Н, ш. с.) (2, 5 - СН2 - N(CH2)4); 4,14 (2Н, с, СОСЩ^); 7,28 - 7,44 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР ,3С (CDC13); δ, м. д.: 24,0 (С-3, 4 с-С5Н8); 24,5 (С-3, 4 N(CH2)4); 34,8 (С-2, 5 с-С5Н8); 53,7 (С-2, 5 N(CH2)4); 56,6 (COCH2N); 64,6 (С-1 с-С5Н8); 127,2 (С-3,
5 Ph); 128,2 (С-4 Ph); 129,8 (С-2, 6 Ph); 140,8 (С-1 Ph); 203,1 (СО). Масс-спектр: Mlf найдено - 258,12, МН+ вычислено - 258,19.
Пример 18. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-(3,4-диметоксифенил)цикло- пентил)этан-1-он ги охлорида
Figure imgf000038_0001
1-(3,4-Диметоксифенил)циклопентан-1-карбонитрил. К кипящей суспензии гидрида натрия (5,30 г, 0,22 моль) в тетрагидрофуране (250 мл), при перемешивании прикапывают смесь 2-(3,4- диметоксифенил)ацетонитрила (17,7 г, 0,10 моль) и 1,4-дибромбутана (21,70 г, 0,10 моль), кипятят 10 час. К охлаждаемой льдом смеси при перемешивании прикапывают воду (50 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток растворяют в 150 мл гептана, промывают водой (3x30 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь гексан : этил ацетат 4:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-(3,4-диметоксифенил)циклопентан-1- карбонитрил в виде бесцветного масла, 19,66 г (85 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,85 - 2,12 (6Н, м.); 2,38 - 2,51 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,87 (ЗН, с.) и 3,90 (ЗН, с.) (СН3О); 6,84 (1Н, д., J=9,0, б-ОН,); 6,93 - 7,01 (2Н, м, 2,5-С6Н4).
1-(3,4-Диметоксифенил)циклопентилэтан-1-он.
К раствору 1-(3,4-диметоксифенил)циклопентиан-1-карбонитрила (18,5 г, 0,08 моль) в 200 мл бензола при перемешивании прибавляют хлорид меди (I) (0,2 г, 2 ммоль), раствор метилмагний йодида (0,16 моль) в диэтиловом эфире (150 мл, 1,06 М раствор), эфир отгоняют, остаток кипятят 9 час. Реакционную смесь охлаждают льдом с солью, при перемешивании прибавляют 150 мл 15 % соляной кислоты, кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x50 мл). Экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь гексан : этилацетат 4: 1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-(3,4- диметоксифенил)циклопентилэтан-1-он в виде желтого масла, 14,30 г (72 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,55 - 1,76 (4Н, м.); 1,78 - 1,94 (2Н, м.); 2,38 - 2,49 (2Н, м.) (с-С5Н8); 1,93 (ЗН, с, СОСН3); 3,84 (ЗН, с.) и 3,85 (ЗН, с.) (СН3О); 6,65 - 6,74 (Ш, м., б-Св ; 6,75 - 6,88 (2Н, м., 2,5-С6Н4). 1- (1-(3,4-Диметоксифенил)циклопентил)-2-иодоэтан-1-он.
Смесь 1-(3,4-диметоксифенил)циклопентилэтан-1-она (1 г, 4 ммоль), оксида меди (II) (0,64г, 8 ммоль) и йода кристаллического (1 г, 4 ммоль) в 15 мл абсолютного метанола кипятят 5 час. Охлажденную реакционную смесь фильтруют, осадок промывают метанолом (5 мл), упаривают в вакууме, при температуре 45 °С, остаток растворяют в 50 мл этилацетата, промывают водой (25 мл), 2 % раствором NaHSO3 (25 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-(1-(3,4-диметоксифенил)- циклопентил)-2-иодоэтан-1-он виде желтого масла, 1,37 г (91 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 6, м. д. (J, Гц): 1,72 - 1,80 (4Н, м.); 1,86 - 2,03 (2Н, м.); 2,44 - 2,58 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,80 (2Н, с, СОСВД; 3,86 (ЗН, с.) и 3,87 (ЗН, с.) (СН3О); 6,64 - 6,77 (1Н, м., б-ОД); 6,79 - 6,91 (2Н, м, 2,5-С6Н4).
2- (Дттиламино)-1-(1-(3,4-диметоксифен )циклопентил)этан-1-он гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 1- (1-(3,4-диметоксифенил)циклопентил)-2-йодоэтан-1-он (1,30 г, 3,5 ммоль), диэтиламин (0,42 г, 5,8 ммоль) и К2СО3 (0,80 г, 5,8 ммоль) в 5 мл метанола, перемешивают 12 час при температуре 20 °С. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, остаток растворяют в 10 мл воды, прибавляют 5 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x 15 мл). Экстракт сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от этилацетата до смеси этилацетат : триэтиламин 20: 1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 10 % раствор соляной кислоты (30 мл), отгоняют растворитель. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x 10 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1-(1-(3,4- диметоксифенил)циклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, 0,27 г (25 %), Tra= 142,0- 145,0 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,17 (6Н, т., J=7,2, ^ СНгО ; 1,55 - 1,84 (4Н, м.); 1,89 - 2,04 (2Н, м.); 2,38 - 2,51 (2H, м.) (с-С5Н8); 3,25 (4Н, п., J=6,3, ^ СЬЬСНз ); 3,85 (ЗН, с.) и 3,87 (ЗН, с.) (СН30); 3,94 (2Н, д., /=3,0, СОСЩ^Н); 6,66 - 6,97 (ЗН, м., С6Нз(ОСН3)2); 12,13 (1Н, ш. с, ^(СгНз ). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 0,93 (6Н, т., j=7,5, N+H(CH2CH3)2); 1,46 - 1,67 (4Н, м.); 1,82 - 1,97 (2Н, м.); 2,29 - 2,43 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,94 (4Н, кв., J=8,0, ^ СНгСНз^); 3,75 (6Н, с, СН30 х 2); 4,02 (2Н, с, COCH2N1H); 6,73 - 6,99 (ЗН, м., С6Нэ(ОСН3)2). Спектр ЯМР 13С (CDC13), 5, м. д.: 10,3 Оч СНгСНз ); 23,7 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,6 (С-2, 5 с-С5Н8); 48,8 ((^ СНгСНз^); 50,8 (COCH2N); 56,3 и 56,5 (СН30 * 2); 64,7 (С-1 с-С5Н8); 110,4 (С-2 С6Н3(ОСН3)2); 112,1 (С-5 С6Н3(ОСН3)2); 119,5 (С-6 С6Н3(ОСН3)2); 132,8 (С-1 СбН3(ОСН3)2); 149,3 (С-3 С6Н3(ОСН3)2); 150,0 (С-4 С6Н3(ОСН3)2); 204,2 (СО). Масс- спектр: МЫ* найдено - 320,18, МН* вычислено - 320,22.
Пример 19. Синтез 2-((2-метоксиэтил)амино)-1-(1-фенилцикло-пентил)этан-1- он гидрохлорида
Figure imgf000041_0001
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (2,67 г, 0,01 моль), полученный по примеру 1, 2-метоксиэтиламин (3,00 г, 0,04 моль), перемешивают при температуре 20 °С 12 час. Упаривают в вакууме при температуре 40 °С, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3х 15 мл), промывают водой (3*15 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x15 мл). Водный экстракт упаривают вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 4 мл ацетона, высаживают 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают, промывают эфиром (2x5 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(2-метоксиэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 1,62 г (54 %), Τπ„=112-115 °С. Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,38 - 1,67 (4Н, м., с-С5Н8); 1,78 - 2,05 (2Н, м., с-С5Н8); 2,23 - 2,42 (2Н, м., с-С5Н8); 2,89 - 3.01 (2Н, м., NH2 +CH2CH2OCH3); 3.26(1H, с, СН2СН2ОСН3); 3,40 - 3,57 (2Н, м. NH2 +CH2CH2OCH3) и 3,97 (2Н, с, COCH2N1H); 7,20 - 7,44 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 23,6 (С-3, 4 с- С5Н8); 34,6 (С-2, 5 с-С5Н8); 46,7 (NH2 +CH2CH2OCH3); 51,7 (COCH2NH2 +); 58.7 (NH2 +CH2CH2OCH3); 64,1 (C-l с-С5Н8);67.0 (NH2 +CH2CH2OCH3) 127,7 (С-3, 5 Ph); 128,3 (С-4 Ph); 129,7 (С-2, 6 Ph); 140,8 (C-l Ph); 206,2 (CO).
Пример 20. Синтез 2-((2-бутоксиэтил)а ино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1- он гидрохлорида
Figure imgf000042_0001
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 2- бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (1,00 г, 3,7 ммоль), полученный по примеру 1, 2-бутоксиэтиламин (1,30 г, 11 ммоль) с 10 мл пропан-2-ола, перемешивают 12 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме при температуре 45 °С, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, упаривают, растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют эфиром (3x 15 мл). Экстракт промывают водой (3x15 мл), сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь гексан : этилацетат 4:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С, с добавлением 1 мл 35 % соляной кислоты. 2-(2-бутоксиэтиламино)- 1 -( 1 -фенилциклопентил)этан- 1 -он гидрохлорид получают в виде желтоватого масла, 0,64 г (57 %). ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,92 (ЗН, тр, J=7,4, ^НгСНгСНгОСНгСНзСНгСНз); 1,22 - 1.36 (2Н, м, ^НзСНгСНгОСНгСНгСНгСНз); 1,37 - 1.55 (2Н, м, N i2CH2CH2OCH2CH2CH2CH3); 1,64 - 1,86 (4Н, м.); 1,90 - 2,11 (2Н, м.); 2,46 - 2,64 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,07 - 3,21 (2Н, м., NlH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH3); 3,39 (2Н, т., J=6,3, ^НгСНгСНгОСНгСНгСНгСНз); 3,68 - 3,82(2Н, м., N K2CU2CU2OCU2CH2CU2Cn3) 3,95 (2Н, м., COCH2N1H2); 7,21 - 7,45 (5Н, м., Ph); 9,05 (2Н, ш. с, isTH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH3). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 14,3 О^ НзСНгСНзОСНгСНзСНзСНз); 19,6 (Т^Н2СН2СН2ОСН2СН2-СН2СН3); 24,2 (С-3, 4 c-C5H8);
Figure imgf000043_0001
35,2 (С-2, 5 с-С5Н8); 47,7 (N1H2CH2CH2OCH2CH2CH2CH3); 51,8 (COCH2NH2 +); 63,9
(С- 1 c-C5H8);65,9(NH2 +CH2CH2OCH2CH2CH2CH3); 71 ,7(NH2 +CH2CH2OCH2-
СН2СН2СН3); 127,5 (С-3, 5 Ph); 128,3 (С-4 Ph); 129,7 (С-2, 6 Ph); 141,0 (C-l Ph); 203,57 (СО).
Пример 21. Синтез 2-(этил(проп-2-ин-1-ил)амино)-1-(1- фенилциклопентил этан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000043_0002
N-3mwinpon-2-UHWi-l-aMUH.
В двугорлой колбе с обратным холодильником, капельной воронкой, к раствору этиламина (70 % раствор в воде, 0,1 моль, 6,43 г) в 40 мл диэтилового эфира прикапывают раствор пропаргил бромида (80 % раствор в толуоле, 0,05 моль, 7,4 г) в 10 мл диэтилового эфира в течение 20 мин, перемешивают 4 час. Прибавляют 4 г КОН, перемешивают 1 час, органическую фазу отделяют, перегоняют при атмосферном давлении. Собирают фракцию с Ткип=80-102 °С. Получают ^этилпроп-2-инил-1-амин в виде бесцветной жидкости, 2,5 г (60 %). Спектр МР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,12 (ЗН, т, J=7,2, СНзСН21ЖСН2С=СН); 1,33 (Ш, ш. с, CH3CH2NHCH2C=CH); 2,21 (Ш, т, J=2,2, CH3CH2NHCH2C=CH); 2,73 (2Н, кв., J=7,2, CH3CH^NHCH2C=CH); 3,43 (2Н, д, J=2,2, CH3CH2NHCH2C^CH).
2-(Этил(проп-2-ин-1-ил)амино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (2,67 г, Ю ммоль), полученный по примеру 1, ^этилпроп-2-иниламин (2,49 г, 30 моль), оставляют при комнатной температуре и перемешивании на 12 час. Растворитель отгоняют в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл). Экстракт промывают водой (3x 15 мл), сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь гексан: этилацетат 4: 1). Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, с добавлением 1 мл 35 % соляной кислоты. Получают продукт в виде светло-желтого масла, кристаллизуют кипячением в 20 мл диэтилового эфира. Осадок фильтруют, сушат в вакууме, при температуре 45 °С. Получают
2-(этил(проп-2-инил)амино)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, 1,1 г (57 %), Tra=132-134 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,21 (ЗН, тр, J=7,4,
Figure imgf000044_0001
1,64 - 1,86 (4Н, м.), 1,90 - 2,13 (2Н, м.); 2,45(1 Н, тр, J=2,2, СНзСН^НСНгС^СН) 2,47 - 2,64 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,10 - 3,30 (2Н, м., СН3СН НСН2С=СН); 3,81-4,21 (4Н, м., СНзСН^НСНгС^СН и СОСНгМТ); 7,21 - 7,45 (5Н, м., Ph); 12,8 (1Н, ш. с, СНзСН^НСНгС^СН). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,13 (ЗН, тр, J=7,4, CH3CH2N+HCH2C^CH); 1,56 - 1,81 (4Н, м.); 1,98 - 2,19 (2Н, м.); 2.35-2.57 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,92(1Н, тр, J=2,4, СН3СН2^НСН2С=СН); 3,17 (2Н, кв., J=7,4, СНзСНг^НСНгС^СН); 3,92 (2Н, д., J=2,4, CH3CH2N1HCH2C^CH); 3,81 (2Н, с, COCHzNH"); 7,30 - 7,55 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 8.9 (СНзСНг^НСНгС^СН); 23,3 (С-3, 4 С-С5Н8); 34,3 (С-2, 5 с-С5Н8); 43,2 (CH3CH2N+HCH2C^CH); 50,6 (СН3СН21чГНСН2С^СН); 57,4 (COCHzNH*); 64,5 (С-1 с-С5Н8); 71,1 (СНзСН^НСНгС^СН); 80,6 (CH3CH2N1HCH2C=CH); 127,8 (С-3, 5 Ph); 128,5 (С-4 Ph); 129,8 (С-2, 6 Ph); 140,3 (С-1 Ph); 205,5 (СО).
Пример 22. Синтез (5) 2-(2-(гидроксиметил)пиролидин-1-ил)
фенилциклопентил этан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000044_0002
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл пропан-2- ола смешивают 2-бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (1,0 г, 3,7 ммоль), полученный по примеру 1, (S) пирролидин-2-илметанол гидрохлорид (1,03 г, 7,5 ммоль) и безводный К2СО3 (2,07 г, 15 ммоль). Раствор оставляют при комнатной температуре и перемешивании на 12 час, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют эфиром (3x 15 мл). Экстракт промывают водой (3х 15 мл), сушат над безводным К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - этилацетат). Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме при температуре 40 °С с добавлением 1 мл концентрированной соляной кислоты. Остаток растворяют в 5 мл ацетона, осаждают 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают (5)-2-(2-(гидроксиметил)пиролидин-1- ил)-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов,
0,63 г (52 %),
Figure imgf000045_0001
- 1 16 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,60 -2,31 (6Н, м.); 2,35 - 2,44 (2Н, м., с-С5Н8); 2,90-3,10 (1Н, м., пирролидин); 3,49-3,67 (2Н, м., пирролидин ); 3,67-3,93 (2Н, м., С ОН); 4,01^,27 (2Н, м., COCH2N1H); 4,61 (1Н, ш. с.,СН2ОН); 7,20 - 7,41 (5Н, м., Ph); 11,53 (Ш, ш. с, Ш). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,50 -1,75 (5Н, м.); 1,85 - 2,15 (5Н, м.); 2,31 - 2,46 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,71-2,86 (1Н, м., пирролидин); 3,25-3,77 (4Н,
Figure imgf000045_0002
(2Н, АВ-система., J;=17,8 -63,1 СОСНг ГН); 7,25 - 7,45 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 22,3 (пирролидин); 23,3(С-3, 4 с-С5Н8); 26,0 (пирролидин); 34,5(С-2, 5 с-С5Н8); 56,7 (пирролидин); 60,0 (COCH^); 60,3(пирролидин); 64,3 (С-1 с-С5Н8); 70,3 (пирролидин); 127,8 (С-3, 5 Ph); 128,1 (С-4 Ph); 129,87 (С-2, 6 Ph); 140,5 (С-1 Ph); 205,9 (СО).
Пример 23. Синтез (5) 2-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-ил)амино)-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000045_0003
К раствору гидрохлорида L-лейцинола (1,84 г, П ммоль) в 50 мл Д^диметилформамида прибавляют К2С03 (4,2 г, 0,0304 моль), 15 мин перемешивают, прибавляют 2-бром-1-(1-фенил-циклопентил)этан-1-он (2,0 г, 7,5 ммоль), полученный по примеру 1, оставляют при комнатной температуре и перемешивании на 12 час. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют mpem-бутилметиловый эфир (100 мл), промывают водой (3x50 мл), экстрагируют 5 % соляной кислотой (3x50 мл). Экстракт упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в пропан-2-оле, прибавляют трет- бутилметиловый эфир (200 мл), осадок отделяют, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают (S) 2-(1-гидрокси-4-метилпентан-2-иламино)-1-(1-фенилцикло- пентил)этан-1-он гидрохлорид виде бесцветных кристаллов, 0,6 г (23 %). Спектр 'Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-ёб), δ, м. д. (J, Гц): 0,84 (6Н, д. д., J7=6,2, J2=2,4); 1,36 - 1,15 (ЗН, м.); 1,49 - 1,36 (1Н, м.); 1,82 - 1,55 (4Н, м.); 2,23 - 2,08 (4Н, м.); 2,43 (1Н, д., J=12,2); 3,03 - 2,89 (Ш, м.); 3,53 (2Н, ш. с); 3,78 (2Н, м.); 6,44 (1Н, с); 7,57 - 7,12 (5Н, м.); 8,7 (1Н, д., J=l 1); 9,7 (1Н, д., J=l l). Спектр 13С-ЯМР (75 МГц, DMSO- de), δ, м. д.: 23,45; 24,11 (С-3, 4 с-С5Н8); 24,26; 24,44; 32,85; 33,05 (С-2, 5 с-С5Н8); 38,12; 47,96; 52,13 (COCH2N); 59,36; 61,82 (С-1 с-С5Н8); 96,04; 127,18 (С-3, 5 Ph); 128,45(С-4 Ph); 129,6 (С-2, 6 Ph); 143,4 (С-1 Ph); 203,7 (СО).
Пример 24. Синтез (5) 2-((1-гидрокси-3-фенилпроп-2-ил)амино)-1-(1- фенилциклопентил)этанон гидрохлорида
Figure imgf000046_0001
К раствору гидрохлорида (S) 2-амино-3-фенилпрорпан-1-ола (1,51 г, 0,01 моль) в 50 мл NJV-диметилформамида прибавляют безводный К2СО3 (4,2 г, 0,0304 моль), перемешивают 15 мин, прибавляют 2-бром-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он (2,6 г, 0,01 моль), полученный по примеру 1, оставляют при комнатной температуре и перемешивании на 12 час. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют трет-бутилметиловый эфир (100 мл), промывают водой (3x50 мл). Органическую фазу экстрагируют 5 % соляной кислотой (3x50 мл). Экстракт упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в пропан-2-оле, прибавляют прет-бутилметиловый эфир (200 мл), осадок отделяют, сушат в вакууме при температуре 40 °С. Получают (5) 2-( 1 -гидрокси-3 -фенилпропан-2-иламино)- 1 -( 1 -фенилциклопентил)этанон гидрохлорид виде бесцветных кристаллов, 0,78 г (21 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,38 - 1,67 (4Н, м, с-С5Н8); 1,78 - 2,05 (2Н, м., с-С5Н8); 2,23 - 2,42 (2Н, м., с-С5Н8); 3,25 -3,41 (2Н, м., РЬС ); 3,85 -3,99 (1Н, м., NHCH); 4,05-4,44 (2Н, м., СНгОН); 4,55 (2Н, с, COCHzN+H); 7,20 - 7,54 (ЮН, м., Ph, Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 23,6 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,6 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,5 (PhCH2); 58,1 (COCH2NH2 +); 60,1 (NHCH); 63,1 (C-l оС5Н8); 65,3 (СН2ОН); 126,1 (С-4 PhCH2); 127,5 (С-3, 5 Ph); 128,4 (С-4 Ph); 128,8(С-3, 5 PhCH2); 129,8 (С-2, 6 Ph); 132 С-2, 6 PhCH2); 138,2 (C-l PhCH2); 140,8 (C-l Ph); 207,2 (CO).
Пример 25. Синтез 2-(циклопропила ино)-1-(1-(2-фторофенил)- циклопентил)этан-1-он гид охлорида
Figure imgf000047_0001
B колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл бензола смешивают 2-бром-1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)этан-1-он (1,43 г, 5 ммоль), полученный по примеру 10, циклопропиламин (0,86 г, 0,015 ммоль), кипятят в течение 3 час. Растворитель отгоняют в вакууме, при температуре 50 °С, прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x 15 мл). Экстракт промывают водой (3 15 мл), упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент - силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от этилацетата до смеси этилацетат : триэтиламин 100:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл). Экстракт упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x25 мл), высушивают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают
2-(циклопропиламино)- 1 -( 1 -(2-фторофенил)циклопентил)этан- 1 -он гидрохлорид в виде порошка белого цвета, 0,83 г (56 %),
Figure imgf000048_0001
- 108,5°С. Спектр ЯМР 1H (D2O), 5, м. д. (J, Гц): 0,70-0,85 (4Н, м, с-С3Н5); 1,60 - 1,75 (4Н, м., (с-С5Н8)); 1,95- 2,10 (2Н, м., (с-С5Н8)); 2,35 - 2,45 (2Н, м., (с-С5Н8)); 2,52 - 2,62 (Ш, м, с-С3Н5), 4,10 (2Н, с, COCH2N); 7,15 - 7,25 (1Н, м., 6-С6Н4); 7,33 (Ш, т. д., J 7,6, J2=l,2, 5-С6Н4); 7,42-7,50 (1Н, м., З-ОД ; 7,59 (Ш, т. д., J 7,9, J2=l,6, 4-СбН4). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 2,9 (С-2, 3, с-С3Н5); 23,6 (С-3, 4 с-С5Н8); 29,8 (С-1, с-С3Н5); 34,2 (С-2, 5 с-С5Н8); 52,6 (NCH2); 60,0 (С-1 с-С5Н8); 116,2 (д., VCF-22,0, С-3 СбН,); 124,9 (С-5, 4Jcp-l,0, СбН,); 128,2 (д., 3JCF-2,9, С-4 С6Н4); 128,5 (д., 3JCF-13,9, С-6 С6Н4); 130,2 (д., 2JCT-8,8, С-1 С6Н4); 161,0 (д., ^ст-244,3, С-2 СбН,); 206,1 (СО).
Пример 26. Синтез 2-(циклопропил(циклопропилметил)амино)
фторофенил)циклопентил этан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000048_0002
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 2- бром-1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)этан-1-он (1,43 г, 0,005 моль), полученный по примеру 10, и -(циклопропилметил)циклопропиламин (1,1 г, 0,01 моль) в 10 мл бензола, кипятят в течение 3 час. Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. К остатку прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, упаривают, растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл). Экстракт промывают водой (3x15 мл), упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от этил ацетата до смеси этил ацетат : триэтиламин 100:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл). Экстракт упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток обрабатывают кипящим диэтиловым эфиром (3x25 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(циклопропил(циклопропилметил)- амино)-1-(1-(2-фторофенил)цикло-пентил)этан-1-он гидрохлорид в виде светло- желтого масла, 0,87 г (49 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 0,20-0,40 (2Н, м, с-С3Н5); 0,55 - 0,75 (2Н, м, с-С3Н5); 0,80 - 1,0 (4Н, м, с-С3Н5); 1,45 - 1,64 (2Н, м, с- С3Н5); 1,64 - 1,80 (4Н, м.); 1,95 - 2,15 (2Н, м., (с-С5Н8)); 2,25 - 2,45 (2Н, м., (с- С5Н8)); 2,75- - 3,25 (5Н, м, с-С3Н5 и С ( -С3Н5)), 4,10-4,35 (2Н, м., COCH2N); 7,10 - 7,20 (Ш, м., 6-С6Н4); 7,28 (1Н, т. д, =7,6, J2=l,2, 5-С6Н4); 7,35 - 7,45 (1Н, м., 3- С6Н4); 7,53 (1Н, т. д., =7,5, =1,7, 4-С6Н4). Спектр ЯМР 13С (D20), 6, м. д.: 3,4 (С- 2, 3, с-С3Н5); 4,8 (С-1, 3, СН2-с-С3Н5); 5,0 (С-2, 3, СН2-с-С3Н5); 23,5 (С-3, 4 с-С5Н8); 48,7 (С-1, с-С3Н5); 34,2 (С-2, 5 с-С5Н8); 52,6 (NCH2); 59.6 (СН2-с-С3Н5); 60,3 (С-1 с- С5Н8); 116,1 (д., 2JCF=21,3, С-3 СбН,); 125,2 (С-5, VCF=1,0, QH4); 128,2 (д., VCF-2,5, С-4 СбЫ,); 128,5 (д., VCF=13,9, С-6 СбН,); 130,3 (д., VCF=8,0, С-1 С6Н4); 160,4 (д., 7СТ=243,5, С-2 С6Ы,); 205,4 (СО).
Пример 27. Синтез 1-(4-(-хлорфенил)тетрагидро-2//-пиран-4-ил)
(циклопропиламино пентан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000049_0001
4-(4-Хлорфен л)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрш1.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, к раствору 2-(4- хлорбензил)ацетонитрила (30.25 г, 0,2582 моль) в диметилсульфоксиде (250 мл), при перемешивании прибавляют порциями гидрид натрия (13,08 г, 0,545 моль) и раствор бис(2-хлорэтилового) эфира (40,85 г, 0,286 моль) в диметилсульфоксиде (50 мл), перемешивают 15 час. Смесь охлаждают льдом, при перемешивании прикапывают воду (500 мл), экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Экстракт промывают водой (200 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл), водой (200 мл), насыщенным раствором NaHC03 (200 мл), водой (200 мл), насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перегоняют, собирают фракцию при 135- 140 °C (2 мм.рт.ст.). Получают 4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Я-пиран-4- карбонитрил в виде бесцветного масла, 32,1 г (67 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,95 - 2,20 (4Н, м., с-С4Н8О), 3,85 - 3,95 (2Н, м., с-С4Н8О); 4,00 - 4,15 (2Н, м., с-С4Н8О); 7,35 - 7,50 (4Н, м., С6
1-(4-(4-Хлорфен ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пентан-1-он.
К раствору 4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2^пиран-4-карбонитрила (10,00 г, 0,045 моль) в 200 мл бензола при перемешивании прибавляют хлорид меди (I) (0,40 г, 0,004 моль), раствор и-бутилмагний йодида (0,113 моль) в диэтиловом эфире (150 мл, 0,75 М раствор), эфир отгоняют, остаток кипятят 18 час. Реакционная смесь охлаждают льдом с солью, прибавляют 150 мл 15 % соляной кислоты, кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x50 мл). Экстракты промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь этилацетат : бензол 1:10). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают 1-(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)пентан-1-он в виде светло- желтого масла, 10,20 г (80 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,74 (ЗН, т., J=8, СНзСН2СН2СН2); 0,95 - 1,15 (2Н, м., СН3СН2СН2СН2); 1,3 - 1,42 (2Н, м., СН3СН2СН2СН2); 1,95 - 2,05 (2Н, м, с-С4Н8О); 2,17 (2Н, т., J=8, СНзСНгСНгС ); 2,35 - 2,45 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,50 - 3,65 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,75 - 3,90 (2Н, м., с- С4Н8О); 7,21 (2Н, д., J=8, С4Н6 ); 7,33 (2Н, д., J=8, С4Н6 ).
2-Бром-1-(4-(4-хлорфен л)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пентан-1-он.
К раствору 1-(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2 -пиран-4-ил)пентан-1-она (1,4 г, 0,005 моль) в 20 мл тетрахлорметана при перемешивании прибавляют бром (0,8 г, 0,005 моль), перемешивают при 40 °С в течение 2 час, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают 2-бром-1-(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Я-пиран-4- ил)пентан-1-он в виде желтого порошка, 1,74 г (100 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,64 (ЗН, т., J=7,4, СНзСН2СН2СНВг); 0,95 - 1,12 (2Н, м., СНзС СНгСНВг); 1,27-1,47 (Ш, м., СН3СН2СН2СНВг); 1,95-2,05 (2Н, м, с-С4Н8О); 2,20 - 2,40 (1Н, м., СНзСНгСН СНВг); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,65-4,00 (4Н, м., c-C4H80); 4,1 - 4,21 (1Н, м., CH3CH2CH2CHBr); 7,25 (2Н, д., J=8,7, С4Нб ); 7,39 (2Н, д., /=8,7, С4Н6).
1-(4-(-Хлорфенш1)тетрагидро-2Н-пиран-4-ия)-2-(циклопропшюмино)- пентан-1-он гидрохлорид
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, в 10 мл бензола смешивают 2-бром- 1 -(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2^пиран-4-ил)пентан- 1 -он (1,74 г, 5 ммоль), циклопропиламин (0,85 г, 15 ммоль), кипятят, перемешивают 24 час. Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. К остатку прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 20 мл воды, прибавляют 5 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x15 мл). Экстракт промывают водой (3x15 мл), упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 3:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре не более 50 °С. Остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x25 мл), экстракт упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-(4-(- хлорфенил)тетрагидро-2^пиран-4-ил)-2-(циклопропил-амино)пентан-1-он гидрохлорид в виде белого порошка, 0,71 г (40 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,35 - 1,75 (9Н, м., С С СНгСНК и с-С3Н5); 1,60 - 1,71 (1Н, м., с- С3Н5); 2,0 - 2,49 (6Н, м, CH3CH2CH2CHN и с-С4Н8О); 4,49 (Ш, ш. с, CH3CH2CH2CHN); 7,45 - 7.52 (4Н, м., С4Нб ); 9,39 (1Н, ш. с, NH ), 9,68 (1Н, ш. с, NH ). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), δ, м. д.: 3,3 (С-2, с-С3Н5); 4,2 (С-3, с-С3Н5); 13,7 (NCHCH2CH2CH3); 16,7 6 (NCHCH2CH2CH3); 29,3 (С-1, с-С3Н5); 31,5 (С- 1,4 с- С4Н8О); 33,8 (NCHCH2CH2CH3); 53,1 (С-1 с-С4Н8О); 65,6 (NCHCH2CH2CH3); 64,0 (С-2,3 с-С4Н8О); 129,4 (С-3,5 С6 ); 130,2 (С-2,6 С6 ; 133,1 (С-4 СбН4); 137,3 (С-1 С6а,); 206,5 (СО).
Пример 28. Синтез 2-((2-гидроксиэтил)амино)-1-(1-фенилциклогексил)гептан- 1-он гидрохлорида
Figure imgf000052_0001
1- (1-Фенилциклогексил)гептан-1-он.
К раствору 1-фенилциклогексан-1-карбонитрила (8,34 г, 0,0456 моль), полученный по примеру 2, в 200- мл бензола при перемешивании прибавляют хлорид меди (I) (0,40 г, 0,004 моль), по каплям, прибавляют раствор н- гексилмагний йодида (0,1 13 моль) в диэтиловом эфире (150 мл, 0,75 М раствор), эфир отгоняют, остаток кипятят 18 час. Смесь охлаждают льдом с солью, при перемешивании прибавляют 150 мл 15 % соляной кислоты, далее кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3x50 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaHC03 (2><50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Т^АбБ-ПЗ^ (2 мм.рт.ст.). Получают 1-(1-фенилциклогексил)-гептан- 1-он в виде светло-желтого масла. Масса составляет 4,68 г (38 %). Спектр ЯМР Н (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,82 (ЗН, т., J=8,3, СНзСН2СН2СН2СН2СН2); 1,0 - 2,0 (16Н, м., СНзС С СНгСНгСНг и с-С6Н10); 2,21 (2Н, т., J=7,4, СН3СН2СН2СН2СН2СН2); 2,35 - 2,45 (2Н, м, с-С6Н10); 7,20 - 7,50 (5Н, м., Ph).
2- Бром-1-(1-фенилциклогексил)гептан-1-он.
К раствору 1-(1-фенилциклогексил)гептан-1-она (1,36 г, 5 ммоль) в 20 мл тетрахлорметана при перемешивании прибавляют бром (0,8 г, 5 ммоль), перемешивают при 50 °С в течение 2 час, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 2-бром-1-(1-фенилциклогексил)гептан-1-он в виде желтого порошка, 1,56 г (89 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,77 (ЗН, т., J=8,4, СН,СН2СН2СН2СН2СНВг); 0,9 - 2,0 (ЮН, м., СНзСЩСНЬС СНгСНВг и с- С6Н10); 2,21 - 2,45 (4Н, м., СНзСНгСНгСНгС СНВг и с-С6Н10); 4,25 - 4,35 (Ш, м., СН3СН2СН2СН2СН2СНВг ); 7,20 - 7,45 (5Н, м., Ph) 2-((2-Гидроксиэтил)амино)-1-(1-фенилциклогексил)гептан-1-он
гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, в 10 мл пропан-2-ола, смешивают 2- бром-1-(1-фенилциклогексил)гептан-1-он (1,34 г, 3,8 ммоль) и этаноламин (0,93 г, 15 ммоль), кипятят при перемешивании в течение 24 час, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. К остатку прибавляют 11 мл 10 % раствора КОН, экстрагируют этилацетатом (Зх30 мл). Экстракт промывают водой (3х 15 мл), упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан: этилацетат 1 :3). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в этилацетате, экстрагирую 10 % соляной кислотой (3χ25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 2-((2- гидроксиэтил)амино)1-(1-фенилциклогексил)гептан-1-он гидрохлорид в виде белого порошка, 0,47 г (34 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,5 - 1,65 (15Н, м., СНзСНзСНгСНгСНгСН и с-С6Н10); 2,49 - 1,95 (4Н, м, СНзСНгСНгСНгСНгСНИ и с-С6Н10); 2,65 (2Н, ш. с, Н^СНгСЩШ); 3,59 (2Н, т., J=4,4, NH2 +CH2CH2OH); 4,46 (1Н, ш. с, CH3CH2CH2CH2CH2CHN ); 5,24 (1Н, ш. с, NH2 +CH2CH2OH), 7,20 - 7,50 (5Н, м., Ph), 8,79 (Ш, ш. с, NH ), 9,20 (Ш, ш. с, NH ). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), 5, м. д.: 14,2 (NCHCH2CH2CH2CH2CH3); 22,1 (NCHCH2CH2CH2CH2CH3); 22,4 (С-3,5, с-С6Н10); 22,9 (NCHCH2CH2CH2CH2CH3); 26,6 (С-4, с-С6Н10); 29,6 (NCHCH2CH2CH2-CH2CH3); 31,2 (ИСНСНгСНгСНгСНгСНз); 31,3 (С-2, 6, с-С6Н10); 48,7 (СН2СН2ОН); 55,1 (С-1, с- С6Н10); 56,8 (NCHCH2CH2CH2CH2CH3); 62,1 (СНгСНгОН); 16,7 6 (NCHCH2CH2CH3); 31,5 (С-1,4 с-С6Н10); 33,8 (NCHCH2CH2CH3); 53,1 (С-1 с-С6Н10); 65,6 (NCHCH2CH2CH3); 127,9 (С-3,5 Ph); 128,1 (С-2,6 Ph); 129,4 (С-4 Ph); 138,9 (С-1 Ph); 207,7 (СО).
Пример 29. Синтез 2-(диэтиламино)-1-(1-(3-метоксифенил)цикло-пентил)этан- 1-он гидрохлорида
Figure imgf000054_0001
1-(3-Метоксифенил)циклопентан-1-карбонитр л.
К кипящей суспензии гидрида натрия (1,54 г, 0,064 моль) в тетрагидрофуране (70 мл) при перемешивании прикапывают 2-(3-метоксифенил)ацетонитрил (4,3 г, 0,029 моль) и 1,4-дибромбутан (3,66 мл, 6,62 г, 0,031 моль), кипятят 11 час. К охлаждаемой льдом смеси, при перемешивании, прикапывают воду (20 мл), фазы разделяют. Органическую фазу упаривают, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в 50 мл гептана, промывают водой (3x20 мл), насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь н- гептан: ацетон 25:1), фракции содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме при температуре 45 °С. Получают 1-(3-метоксифенил)циклопентан-1- карбонитрил получают в виде бесцветного масла, 4,65 г (79 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,81 - 2,11 (6Н, м., с-С5Н8); 2,41 - 2,55 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,87 (ЗН, с.СНзО); 6,71 - 6,85 (Ш, м., 4-С6КЦ); 6,95 - 7,15 (2Н, м., 2,6-С6Н4); 7,20 - 7,35 (1Н, м., 5-QH4).
1-(1-(-3-Метоксифенил)циклопентил)этан-1-он.
К раствору 1-(3-метоксифенил)циклопентан-1-карбонитрила (4,62 г, 0,023 моль) в 50 мл бензола прибавляют хлорид меди (I) (0,11 г, 0,001 моль), при температуре 60 °С и перемешивании, в течение 10 мин, прибавляют раствор метилмагний йодида (0,046 моль) в диэтиловом эфире (46 мл 1М раствора). Эфир отгоняют, остаток кипятят 18 час. Реакционную смесь охлаждают льдом с солью, при перемешивании прибавляют 50 мл 5 % соляной кислоты, кипятят в течение 2 час, охлаждают. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют бензолом (3 25 мл). Экстракты объединяют с органической фазой, промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2x25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - смесь этилацет:гептан, 1 :1), фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают 1-(1-(-3- метоксифенил)циклопентил)этан-1-он в виде светло-желтого масла, 4,82 г (96 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 6, м. д. (J, Гц): 1,55 - 1,78 (4Н, м, с-С5Н8); 1,78 - 1,95 (2Н, м., с-С5Нх); 2,38 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8); 2,33 (ЗН, с, СОСН3); 3,74 (ЗН, с, СН3О); 6,81 - 7,05 (1Н, м., 4-С6Н4); 7,00 - 7,15 (2Н, м., 2,6-С6Н4); 7,20 - 7,35 (1Н, м., 5-С6Н4).
2-Иодо-1-(1-(3-метоксифенил)циклопентил)этан-1-он.
Смесь 1-(1-(3-метоксифенил)циклопентил)этан-1-она (0,87 г, 4 ммоль), растертого оксида меди (И) (0,64 г, 8 ммоль) и йода кристаллического (1 г, 4 ммоль) в 15 мл абсолютного метанола кипятят 5 час, охлаждают, фильтруют, осадок промывают метанолом (5 мл). Фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, промывают водой (25 мл), 2 % раствором NaHSO3 (25 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 2-йодо-1-(1-(3-метоксифенил)-циклопентил)этан-1-он в виде желтого масла, темнеющего со временем, 1,11 г (80 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), б, м. д. (J, Гц): 1,74 - 1,84 (4Н, м.); 1,86 - 2,05 (2Н, м.); 2,46 - 2,59 (2Н, м.) (с-С5Н8); 3,95 (2Н, с, СОСН21); 3,83 (ЗН, с, СН3О); 6,70 - 6,85 (Ш, м., 4-Сб ); 6,95 - 7,15 (2Н, м., 2,6- О ; 7,20 - 7,35 (Ш, м., 5-С6Н4).
2-(Диэтиламино)-1-(1-(3-метоксифенил)циклопентил)этан-1-он
гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, смешивают 2- йодо-1-(1-(3-метоксифенил)циклопентил)этан-1-он (1,0 г, 2,9 ммоль), диэтиламин (0,85 г, 11,6 ммоль) в 5 мл метанола, перемешивают 12 час при температуре 25 °С. Смесь упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, остаток растворяют в 50 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x 10 мл). Экстракт промывают водой (3>< 10 мл), экстрагируют 10 % соляной кислотой (3x5 мл), водный экстракт упаривают в вакууме при температуре 50 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x5 мл), осадок отделяют, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(диэтиламино)-1- (1-(3-метоксифенил)циклопентил)этан-1-он гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 0,70 г (74 %). Спектр ЯМР Ή (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,27 (6Н, т., J=7,23, ^ СНгСНз ; 1,55 - 1,85 (4Н, м., с-С5Н8); 1,89 - 2,04 (2Н, м., с-С5Н8); 2,38 - 2,51 (2Н, м., с-С5Н8); 3,26 (4Н, м., ^ СНгСНз ; 3,85 (ЗН, с, СН30); 4,54 (2Н, д., J=3,0, СОСЩ^Н); 7,00-7,15 (1Н, м., 4-С6Н4); 7,25-7,35 (2Н, м., 2,6-С6Н4); 7,40 - 7,55 (1Н, м, 5-С6Н4);12,25(Ш, ш. с, +NH(C2H5)2). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 9,3 (^ СНзСНз),); 23,8 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,7 (С-2, 5 с-С5Н8); 48,9 ((N1H(CH2CH3)2); 51,8 (COCH2N); 55,3 (СН30); 64,7 (С-1 с-С5Н8); 110,4 (С-2 С6Н3(ОСНз)2); 117,1 (С-4 С6Н3(ОСН3)2); 119,5 (С-6 С6Н3(ОСН3)2); 129,8 (С-5 С6Н3(ОСН3)2); 149,3 (С-1 С6Н3(ОСН3)2); 158,0 (С-3 С6Н3(ОСН3)2); 214,3 (СО).
Пример 30. Синтез 1-(1-(2-бром-5-метоксифенил)циклопентил)-2- (диэтиламино)этан-1-он ги охлорида
Figure imgf000056_0001
К раствору 2-(диэтиламино)-1-(1-(3-метоксифенил)циклопентил)этан-1-он гидрохлорида (0,5 г, 1,53 ммоль), полученному по примеру 29, в 5 мл уксусной кислоты при комнатной температуре прибавляют раствор брома (0,25 г, 1,56 ммоль) в 1 мл уксусной кислоты, перемешивают 2 час, упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл воды, прибавляют 10 мл 20 % раствора КОН, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x10 мл). Эфирный экстракт промывают водой, экстрагируют 10 % соляной кислотой (3 x25 мл). Водный экстракт упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x5 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 1- ( 1 -(2-бром-5-метоксифенил)циклопентил)-2-(диэтиламино)этан- 1 -он гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 0,14 г (20 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,31 (6Н, т., J=7,25, N1H(CH2CH3)2); 1,55 - 1,85 (4Н, м., с-С5Н8); 1,89 - 2,04 (2Н, м., с-С5Н8); 2,38 - 2,51 (2Н, м., с-С5Н8); 3,26 (4Н, м., Г СНгСНз^); 3,88 (ЗН, с, CH3O); 4,54 (2H, с, COCHJSTH); 6,45-7,25 (2Н, м., 4, 6-С6Н4); 7,40 - 7,55 (1Н, м., 3-С6Н4).12,00(1Н, ш. с, чЩ(С2Н5)2). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 9,4 (^(СНгСНз),); 24,8 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,6 (С-2, 5 с-С5Н8); 49,9 ((N1H(CH2CH3)2); 51,7 (COCH2N); 55,5 (СН3О); 64,7 (С-1 с-С5Н8); 111,3 (С-6 адОСНз); 114,2 (С-2 QH4OCH3); 117,4 (С-4 Сб ОСНз); 128,8 (С-3 С6Н4ОСН3); 149,3 (С-1 С^ОСНз); 158,6 (С-5 ОДОСНз); 210,3 (СО).
Пример 31. Синтез 3-(диметиламино)-1-(1-фенилциклопентил)пропан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000057_0001
В колбе с обратным холодильником, в 7 мл бутан- 1-ола смешивают 1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он (1,9 г, 0,01 моль), полученный по примеру 1, диметиламина гидрохлорид (1,22 г, 0,015 моль) и параформа (0,42 г, 0,014 моль), кипятят 1 час, прибавляют параформ (0,42 г, 0,014 моль), кипятят 5 час. Смесь охлаждают, экстрагируют 5 % соляной кислотой (3x20 мл), экстракт промывают диэтиловым эфиром (20 мл). Водную фазу охлаждают до 0 °С, прибавляют 20 % раствор КОН до рН~12-13, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл). Экстракт сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, градиент от этилацетата к смеси этилацетат : триэтиламин 100:1). Фракции, содержащие продукт объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 10 % раствор соляной кислоты (25 мл), растворитель отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x15 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 3-(диметиламино)-1-(1-фенилциклопентил)пропан-1-он гидрохлорид в виде светло- бежевых кристаллов, 1,10 г (39 %), Тпл=175,5 - 176,0 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,57 - 1,83 (4Н, м.); 1,89 - 2,06 (2Н, м.); 2,46 - 2,64 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,57 (ЗН, с.) и 2,59 (ЗН, с.) (^ СЬ ; 2,96 (2Н, т., J=6,0, СОСЬЬСН;,); 3,13 (2Н, кв., J=6,0, СНгСН^ СН- г); 7,21 - 7,43 (5Н, м., Ph); 12,42 (1Н, ш. с, "NH CH^). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 24,0 (С-3, 4 с-С5Н8); 32,7 (СОСН2); 34,8 (С-2, 5 с-С5Н8); 43,2 (NH(CH3)2); 53,2 (CH2N1H); 65,7 (С-1 с-С5Н8); 127,4 (С-3, 5 Ph); 128,1 (С-4 Ph); 129,5 (С-2, 6 Ph); 140,0 (С-1 Ph); 207,9 (СО)- Масс-спектр: M найдено - 246,13, МЬГ вычислено - 246,19. Пример 32. Синтез 3-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)пропан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000058_0001
Смесь 1-(1-фенилциклопентил)этан-1-она (1,90 г, 0,01 моль), полученного по примеру 1, диэтиламина (1,6 мл, 1,10 г, 0,015 моль), и-толуолсульфокислоты моногидрата (3,04 г, 0,016 моль) и 5 мл формалина (0,07моль) в 40 мл толуола кипятят с отгонкой воды (насадка Дина-Старка) до исчезновения исходного кетона (контроль методом ТСХ). Смесь охлаждают, экстрагируют 5 % соляной кислотой (3x20 мл). Экстракт промывают диэтиловым эфиром (20 мл), охлаждают до 0 °С, прибавляют 20 % раствор КОН до рН~12-13, экстрагируют эфиром (3x50 мл). Экстракт сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от этилацетата к смеси этилацетат : триэтиламин 100:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют 10 % раствор соляной кислоты (25 мл), упаривают. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x15 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 3-(диэтиламино)-1-(1-фенилциклопентил)пропан-1- он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, 1,80 г (58 %), Тпл=102,0 - 104,0°С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,22 (6Н, тр, J=6,0, К"Н(СН2СНз)2); 1,55 - 1,81 (4Н, м.); 1,89 - 2,04 (2Н, м.); 2,47 - 2,62 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,85 (4Н, м, ^ СНгСНз ; 2,94 - 3,13 (4Н, м., СО С СШ^Н(С2Н5)2); 7,21 - 7,38 (5Н, м., Ph); 12,06 (1Н, ш. с, ^(СзНз^). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 8,7 (^ СНгСНз^); 23,9 (С-3, 4 с-С5Н8); 32,2 (СОСН2); 34,7 (С-2, 5 с-С5Н8); 46,8 ((N1H(CH2CH3)2); 47,3 (CH^HE^); 65,9 (С-1 с-С5Н8); 127,4 (С-2, 6 Ph); 127,8 (С-4 Ph); 129,4 (С-3, 5 Ph); 142,1 (C-l Ph); 208,1 (CO). Масс-спектр: ЕГ найдено - 274,13, MH+ вычислено -
274,22.
Пример 33. Синтез 3-( орфолино)-1-(1-фенилциклобутил)пропан-1-он
гидрохлорида
Figure imgf000059_0001
Смесь 1-(1-фенилциклобутил)этан-1-она (4,4 г, 0,025 моль), полученного по примеру 1 1, морфолина (3,3 мл, 3,27 г, 0,038 моль), и-толуолсульфокислоты моногидрата (7,61 г, 0,04 моль) и 12,5 мл формалина (0,175 моль) в 100 мл толуола, кипятят с отгонкой воды (насадка Дина-Старка) до исчезновения исходного кетона (контроль методом ТСХ). Смесь охлаждают, экстрагируют 5% соляной кислотой (3 х 50 мл), экстракт промывают диэтиловым эфиром (50 мл), охлаждают до температуры 0 °С, прибавляют 20 % раствор КОН до рН~12-13, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл). Экстракт сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, градиент от этилацетата до смеси этилацетат : триэтиламин 100:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 10 % соляную кислоту (50 мл), растворитель отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x 15 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают З-(морфолино)- 1 -( 1 -фенилциклобутил)пропан- 1 -он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, 2,48 г (32 %), TM=186 °С. Спектр ЯМР 1H (CDC13), 6, м. д. (J, Гц): 1,89 (2Н, п., J=8,3); 2,44 - 2,59 (2Н, м.); 2,62 - 2,74 (2Н, м.) (с-С4Н6); 2,74 - 2,90 (2Н, м.); 2,98 - 3,11 (4Н, м.) и 3,1 1 - 3,22 (2Н, м.) (3, 5 - СН2 morpholine и СОС СН^); 3,84 (2Н, д. д., J=12,0, J=3,0) и 4,12 (2Н, т., J=12,0) (2, 6 - СН2 morpholine); 7,19 - 7,45 (5Н, м., Ph); 13,04 (1Н, ш. с, Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 16,5 (С-3 с-
С4Н6); 31,0 (СОСН2); 31,2 (С-2, 4 с-С4Н6); 52,3 (С-3, 5 morpholine); 52,7 (COCH2CH2N); 59,4 (C-l с-С4Н6); 63,8 (С-2, 6 morpholine); 126,8 (С-2, 6 Ph); 127,3 (C-4 Ph); 129,5 (C-3, 5 Ph); 142,3 (C-l Ph); 207,6 (CO). Масс-спектр: ΜϊΤ найдено - 274,12, MH+ вычислено - 274,18.
Пример 34. Синтез 3-(Пирролидинил)-1-(1-(2-фторофенил)цикло- пентил)пропан-1-она ги охлорида
Figure imgf000060_0001
Смесь 1-(1-(2-фторофенил)циклопентил)этан-1-она (4,20 г, 0,02 моль), полученного по примеру 10, пирролидина (2,5 мл, 2,13 г, 0,03 моль), и-толуолсульфокислоты моногидрата (5,71 г, 0,03 моль), 10 мл формалина (0,14 моль) в 75 мл толуола кипятят с отгонкой воды (насадка Дина-Старка) до исчезновения исходного кетона (контроль методом ТСХ). Смесь охлаждают, экстрагируют 5% соляной кислотой (3 χ 25 мл), экстракт промывают диэтиловым эфиром (25 мл), охлаждают до температуры 0 °С, прибавляют 20 % раствора КОН до рН~12-13, экстрагируют диэтиловым эфиром (3^25 мл). Экстракт сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, градиент от этилацетата до смеси этилацетат : триэтиламин 100:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. К остатку прибавляют 10 % соляную кислоту (30 мл), упаривают. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3 15 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают З-(пирролидинил)- 1 -( 1 -(2-фторофенил)циклопентил)пропан- 1 -он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, 2,61 г (40 %), Tra =147,5-148,0°C. Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,70 (4Н, ш. с); 2,09 - 2,24 (2Н, м.); 2,31 -
2.49 (2Н, м.) (с-С5Н8); 1,87 - 2,07 (4Н, м., 3, 4 - СН2 - N(CH2)4); 2,64 - 2,81 (2Н, м., 2, 5 - СН2 - N(CH2)4); 2,95 (2Н, т., J=7,0, СОСШ; 3,27 (2Н, кв., J=6,6, СЩ^Н);
3.50 - 3,63 (2Н, м., 2, 5 - СН2 - N(CH2)4); 6,96 - 7,09 (1Н, м.); 7,13 - 7,24 (1Н, м.); 7,24 - 7,34 (1Н, м.); 7,36 - 7,47 (1Н, м.) (Qb^F); 12,35 (1Н, ш. с, ^ЫН(СН2)4). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 23,7 (С-3, 4 с-С5Н8); 24,6 (С-3, 4 N(CH2)4); 34,6 (СОСН2); 35,0 (С-2, 5 с-С5Н8); 50,4 (СН21чГН); 54,0 (С-2, 5 N(CH2)4); 61,9 (С-1 c-C5H8); 116,3 (д., 2JCF=21,9, С-3 QH4); 125,2 (С-5, VCF=3,0, С6Н4); 128,3 (д., 3JCF=4,5, С-4 С6Н4); 129,7 (д., 3JCF=7,5, С-6 С^) 130,6 (д., 2JCF=14,3, С-1 С6 ; 161,0 (д., \7СТ=245,3, С-2 С6Н4); 207,6 (СО). Масс-спектр: ЮГ найдено - 290,14, МН* вычислено - 290,19. Пример 35. Синтез 3-(диэтиламино)-1-(1-(3,4-диметоксифенил)- циклопентил)п опан-1-он гидрохлорида
Figure imgf000061_0001
Смесь 1-(1-(3,4-диметоксифенил)циклопентил)этан-1-она (4,97 г, 0,02 моль), полученного по примеру 18, диэтиламина (3,1 мл, 2,19 г, 0,03 моль), и-толуолсульфокислоты моногидрата (5,71 г, 0,03 моль) и 10 мл формалина ( 0,14 моль) в 75 мл толуола кипятят с отгонкой воды (насадка Дина-Старка) до исчезновения исходного кетона (контроль методом ТСХ). Смесь охлаждают, экстрагируют 5 % соляной кислотой (3^25 мл), экстракт промывают диэтиловым эфиром (25 мл). Водную фазу охлаждают до температуры 0 °С, прибавляют 20 % раствор КОН до рН~12-13, экстрагируют диэтиловым эфиром (3x25 мл). Экстракт сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, градиент от этилацетата к смеси этилацетат : триэтиламин 100:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 10 % раствор соляной кислоты (30 мл), отгоняют растворитель в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток обрабатывают нагретым до кипения диэтиловым эфиром (3x15 мл), высушивают в вакууме при температуре 50 °С. Получают 3 -(диэтиламино)- 1 -( 1 -(3,4-диметоксифенил)циклопентил)пропан- 1 -он гидрохлорид в виде бесцветных кристаллов, 0,81 г (11 %), Т1Ш=119,0-120,0°С.
Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,25 (6Н, т., J=7,5, N1H(CH2CH3)2); 1,53 - 1,81 (4Н, м.); 1,85 - 2,09 (2Н, м.); 2,45 - 2,64 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,76 - 3,03 (4Н, м., СОСНгСНЬ^Н); 3,05 (4Н, ш. с, ^ СКЬСНз ); 3,85 (ЗН, с.) и 3,87 (ЗН, с.) (СН3О x 2); 6,56 - 7,00 (ЗН, м., С6Нз(ОСН3)2); 12,04 (Ш, ш. с, ^(СгЬ . Спектр ЯМР 1H (D20), 6, м. д. (J, Гц): 1,00 (6Н, т., J=7,5, ^(СНзСЩз); 1,39 - 1,64 (4Н, м.); 1,73 - 1,90 (2Н, м.); 2,25 - 2,39 (2Н, м.) (с-С5Н8); 2,63 - 2,91 (6Н, м., ]ч Н(СН2СН3)2 и СОСНгСНг); 3,06 (2Н, т., J=6,0, +НСНгСНг); 3,72 (ЗН, с.) и 3,74 (ЗН, с.) (СН30 2); 6,64 - 7,03 (ЗН, м., С6Нз(ОСН3)2). Спектр ЯМР 13С (CDC13), δ, м. д.: 8,7 (^ СНгСНз^); 23,9 (С-3, 4 с-С5Н8); 32,2 (СОСН2); 34,7 (С-2, 5 с-С5Н8); 46,7 ((ТчГ СНгСНз)^; 47,5 (CH2N1H); 56,3 и 56,5 (СН30 2); 65,3 (С-1 с-С5Н8); 110,7 (С-2 С6Н3(ОСН3)2); 111,8 (С-5 С6Н3(ОСН3)2); 119,8 (С-6 С6Н3(ОСН3)2); 134,4 (С-1 С6Н3(ОСН3)2); 148,7 (С-3 С6Н3(ОСН3)2); 149,5 (С-4 С6Н3(ОСН3)2); 208,4 (СО). Масс-спектр: МН* найдено - 334,20, МН1" вычислено - 334,24.
Пример 36. Синтез 6-амино-Лг-(1-(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Я-пиран-4- ил)пентил гексана ид гидрохлорида
Figure imgf000062_0001
4-(4-Хпорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пентан-1-амин гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, кипятят при перемешивании раствор 1-
(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2^пиран-4-ил)пентан-1-она (2,80 г, 0,01 моль), полученного по примеру 27, и формиата аммония (3,2 г, 0,05 моль) в муравьиной кислоте (2 мл) в течение 48 час. Смесь разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом (3x30 мл). Экстракт промывают водой (2x 10 мл), упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Остаток кипятят в 35 % соляной кислоте (10 мл) в течение 2 час, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют хлористым метиленом (2x10 мл). Водную фазу упаривают в вакууме, при температуре 35 °С. Получают 4-(4- хлорфенил)тетрагидро-2Д-пиран-4-ил)пентан-1-амин гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 0,65 г (16 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,81 (ЗН, т., J=8, СНзСН2СН2СН2СН Н3 +); 1,0 - 1,50 (4Н, м„ CH^H CH^CH^HNH ); 1,6 - 2,55 (6Н, м., CH3CH2CH2CH2CHNH3 + и с-С4Н8О); 3.10 (1Н, ш. с, CH3CH2CH2CH2CHNH3 +); 3,75-3,50 (2H, м., c-C4H80); 3,77 - 4,00 (2H, м., с-С4Н8О); 7,35 - 7,45 (4Н, м., C<f ); 8,20 (ЗН, ш. с, СН3СН2СН2СН2СШНз+).
трет-Бутил (6-((1-(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- пентил)амино)-6-оксогексил)карбамапи
К раствору 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (0,43 г,
1,88 ммоль) и триэтиламина (0,19 г, 1,88 ммоль) в N.N-диметилформамиде (5 мл) при (-)5°С, прибавляют изо-бутилхлорформиат (0,26 г, 1,88 ммоль), перемешивают в течение 1 час, прибавляют раствор 4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2#-пиран-4- ил)пентан-1-амин гидрохлорида (0,5 г, 1,57 моль) и триэтиламина (0,19 г, 1,88 моль) в NN-диметилформамиде (5 мл), перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатам (Зх30 мл). Экстракт промывают водой (2x10 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x 10 мл), насыщенным раствором NaCl (2x10 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1:3). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают mpem-бутил (6-((1-(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Я-пиран-4-ил)- пентил)амино)-6-оксогексил)карбамат в виде белого порошка, 0,51 г (65 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 0,79 (ЗН, т., J=6,9, CHjCH2CH2CH2CHNH); 1,0 - 1,75 (19Н, м., СНзС С С СНЫН, (СН3)3С и ОССНгС С С СНг Н); 1,78 - 2,35 (6Н, м., ОСС СНгСНзСНгСНгМН и с-С4Н8О); 3,05-3,15 (2Н, м., ОССН2СН2СН2СН2СШ Н); 3,25 - 3,50 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,70-3,95 (2Н, м., с- С4Н8О); 4,00 - 4,15 (Ш, м, CH3CH2CH2CH2CHNH); 4.63 (1Н, ш. с, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 4,86 (1Н, д, J=10,2, CH3CH2CH2CH2CHNH); 7,21 (2Н, д., J=8,7, СбН,); 7,37 (2Н, д., J-8,7, СбН,).
6-Амино-^(1-(4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пентил)- гексанамид гидрохлорид.
К раствору mpem-бутил (6-((1-(4-(4-хлорфенид)тетрагидро-2Я-пиран-4- ил)пентил)амино)-6-оксогексил)карбамата (0,45 г, 0,91 ммоль) в пропан -2-оле (З мл) прибавляют 35 % соляную кислоту (0,5 мл), перемешивают 1,5 час, упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают 6-aMHHO-N-(l-(4-(4- хлорфенил)тетрагадро-2^пиран-4-ил)пентил)гексанамид гидрохлорид в виде белого порошка, 0,39 г (100 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 0,74 (ЗН, т., J=6,6, СНзСН2СН2СН2СН ); 0,95 - 1,25 (4Н, м., СНзСН^С СНгСЮШ); 1,75 - 1,55 (4Н, м., OCCH2C^CH^CH2CH2NH3 +); 1,58 - 1,78 (4Н, м., OCCH2CH2CH2CHaCH2NH3 + и CH3CH2CH2CH2CHNH); 1,80 - 2,00 (2Н, м., ОСС СНгСНг CH2CH2NH3 +); 2,25 - 2,50 (4Н, м., с-С4Н8О); 3,02 (2Н, т., J=7,6 ОССН2С С СН2С КН3 +); 3,25 - 3,50 (2Н, м., с-С4Н80); 3,70 - 3,95 (ЗН, м., CH3CH2CH2CH2CHNH и с-С4Н80); 7,36 (2Н, д., J=8,7, QH,); 7,42 (2Н, д., J=8,7, С6 . Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 13,2 (NCHCH2CH2CH2CH3); 21,5 (NCHCH2CH2CH2CH3); 25,4 (OCCH^CHzCH^CHzNHs*); 26,5 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 27,2 (OCCH2CH2CH2CH2-CH2NH3 +); 27,9 (NCHCH2CH2CH2CH3); 31,1 (NCHCH2CH2CH2CH3); 32,9 (C-2,5 c-C4H8O); 35,6 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,3 (C-l c-C4H80); 44,0
(OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 57,8 (NCHCH2CH2CH2CH3); 64,1 (C-3,4 c-C4H80); (OCCH2 CH2CH2CH2CH2NH3 +); (NCHCH2CH2CH2CH3); 64,1 (C-2,3 c-C4H80); 128,4 (C-3,5 C6H4); 130,1 (C-2,6 СбЫ,); 131,9 (C-4 С6 ); 139,1 (C-l QR,); 176,6 (CO).
Пример 37. Синтез 6-амино-7У-(1-(1-фенилци лопентил)этил)гексанамид
гидрохлори а
Figure imgf000064_0001
1-(1-Фенилциклопентил)этан-1-амин гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником кипятят в течение 10 час раствор 1-(1- фенилциклопентил)этан-1-она (4,3 г, 0,0228 ммоль), полученного по примеру 1, с формиатом аммония (6,3 г 0,1 моль) в муравьиной кислоте (4 мл). Смесь выливают в воду (100 мл), осадок фильтруют, промывают водой. К осадку прибавляют 35 % соляную кислоту (10 мл), кипятят до растворения осадка, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Экстракт упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-(1-фенилциклопентил)этан-1-амин гидрохлорид в виде белого порошка, 2,9 г (70 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,21 (ЗН, д., J=6,7, СНзСШН3 +), 1,5 - 2,5 (8Н, м., с-С5Н8); 3,54 (Ш, м., CH3CHNH); 7,25 - 7,45 (5Н, м., Ph); 8,2 (ЗН, ш. с, СН3СНЩ,+).
трет-Бутил (6-оксо-6((1-(1-фенилциклопентил)этил)амшо)гексил)- карбамап
К раствору 6-((третя-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (2,31 г, 0,01 моль) и триэтиламина (1,12 г, 0,011 моль) в хлористом метилене (20 мл) при (- )5 °С прибавляют изо-бутилхлорформиат (1,52 г, 0,011 моль), перемешивают при комнатной температуре 1 час. Прибавляют раствор 1-(1-фенилциклопентил)этан-1- амин гидрохлорида (2,25 г, 0,01 моль) и триэтиламина (1,12 г, 11 ммоль) в хлористом метилене (20 мл), перемешивают 2 час. Разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Экстракт промывают водой (2x10 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x 10 мл), насыщенным раствором NaCl (2x10 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1 :3). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают mpe и-бутил (6-оксо-6((1- (1-фенилциклопентил)этил)амино)-гексил)карбамат в виде белого порошка, 3,47 г (86 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,73 (ЗН, д., J=6,7, CHjCHNH); 1,25 - 2,00 (23Н, м., с-С5Н8, (СНз)3С и ОССН2СЩС С СН2МН); 2,05 - 2,25 (2Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 2,89 (2Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 4,10 - 4,22 (1Н, м., CH3CHNH); 6,75 (1Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 7,20 (1Н, м, CH3CHNH); 7,25 - 7,35 (5Н, м., Ph).
6-Амино-М-(1-(1-фенилциклопентил)этил)гексанамид гидрохлорид.
К раствору трет-бут (6-оксо-6((1-(1-фенилциклопентил)этил)амино)- гексил)карбамата (3,0 г, 7,45 ммоль) в пропан-2-оле (20 мл) прибавляют 35 % соляную кислоту (1 мл), выдерживают 1,5 час, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают 6-амино-^(1-(1-фенилциклопентил)этилгексанамид гидрохлорид в виде белого порошка, 2,0 г (79 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 0,92 (ЗН, д., J=6,7, CHjCHNH); 1,25 - 2,10 (14Н, м., с-С5Н8, и ОССНгС С СН^СНгМ^); 2,15 - 2,25 (2Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,99 (2H, т., J=7,6, 0ССН2СН2СН2СН2С Ч[Н3 +); 4,12 - 4,20 (Ш, м., CH3CHNH); 7,25 - 7,45 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 16,3 (CH3CHNH); 22,8 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,0 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,3 (С-3, 4 с- С5Н8); 2,6,48 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 34,6 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,7 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,3 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 50,7 (С-1 с- С5Н8); 55,3 (CH3CHNH); 126,2 (С-3, 5 Ph); 128,1 (С-4 Ph); 128,2 (С-2, 6 Ph); 144,4 (С-1 Ph); 175,22 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +).
Пример 38. Синтез 6-амино-Лг-((1-фенилциклопентил) етил)гексанамид
гидрохлорида
Figure imgf000066_0001
1-(1-Фенилциклопентил)метанамин гидрохлорид.
раствору 1-фенилциклопентан-1-карбонитрила (1,71 г, 0,01 моль), полученного по примеру 1, с ди-трет-бутил дикарбонатом (4,37 г, 0,02 моль) и NiCl2*6H2O (0,24 г, 1 ммоль) в метаноле (75 мл) при 0 °С, порциями присыпают NaBHt (2,65 г, 0,07 моль) таким образом, чтобы температура не поднималась выше 5 °С, перемешивают 5 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают водой (3x20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (3x20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x20 мл), насыщенным раствором NaCl (3x20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (10 мл), перемешивают при 40 °С до полного растворения осадка, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают
1-(1-фенилциклопентил)метанамин гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 1,8 г (85 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,5 - 1,90 (4Н, м., с-С5Н8); 1,95 - 2,15 (4Н, м., с-С5Н8); 3,02 (2Н, с, CI^NH3 +); 7,20 - 7,38 (5Н, Ph); 7.79 (ЗН, ш. с, CH2NH-f) трет-Бутил (6-оксо-6((1-(1-фенилциклопентил)этил)амино)гексил)- карбамап
К раствору 6-((/ирет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (2,31 г, 0,01 моль) и триэтиламина (1,12 г, 0,011 моль) в хлористом метилене (20 мл) при температуре (-)5 °С прибавляют изо-бутилхлорформиат (1,52 г, 0,011 моль), перемешивают при комнатной температуре 1 час, прибавляют раствор 1-(1- фенилциклопентил)этан-1-амин гидрохлорида (2,25 г, 0,01 моль) и триэтиламина (1,12 г, 11 ммоль) в хлористом метилене (20 мл). Смесь перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом (3x50 мл). Экстракт промывают водой (2x 10 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x10 мл), насыщенным раствором NaCl (2x10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1 :3). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают трет-буг (6-оксо-6((1-(1- фенилциклопентил)метил)амино)гексил)карбамат в виде белого порошка, 3,47 г (86 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,25 - 2,00 (23Н, м., с-С5Н8, (СНз)3С и ОССНгС С СНгСНгМ!); 2,05 - 2,25 (2Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 2,89 (2Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 3,43 (2Н, д., J=6,l l, CH^NH); 6,75 (1Н, ш.с, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 5,20 (1Н, м., CH2NH); 7,25 - 7,35 (5H, м., Ph).
6-Амино- -((1-фенилциклопентил)метил)гексанамид гидрохлорид.
К раствору mpew-бутил (6-оксо-6-(((1-фенилциклопентил)метил)амино)- гексил)карбамата (2,91 г, 7,5 ммоль) в пропан-2-оле (20 мл) прибавляют 35 % соляную кислоту (1 мл), перемешивают в течение 1,5 час. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 6-aMHHo-N-((l- фенилциклопентил)метил)гексанамид гидрохлорид в виде белого порошка, 2,1 г (86 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), 5, м. д. (J, Гц): Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,25 - 2,10 (14Н, м., с-С5Н8, и ОССНгС С СНзСНгЫНз*); 2,07 (2Н, т, J=7,4, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,93 (2Н, т., J=7,7, ОССН2СН2СН2СН2СШ Н3 +); 3,3 (1Н, с, CHbNH); 7,15 - 7,35 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 22,9 (ОССНгСНгСНгСНзСНзМ^); 24,9 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,1 (С-3, 4 c- C5H8); 26,4 (OCCH2CH2CH2-CH2CH2NH3 +); 35,3 (С-2, 5 c-C5H8); 35,4 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 47,9 (С-1 c- C5H8); 51,7 (CH2NH); 126,2 (С-3, 5 Ph); 127,1 (C-4 Ph); 128,3 (С-2, 6 Ph); 146,6 (С-1 Ph); 176,0 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +).
Пример 39. Синтез 6-амино-Лг-(4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Д-пиран- 4-ил)гексанамид гидрохлорида
Figure imgf000068_0001
4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид.
В колбе с обратным холодильником кипятят в течение 4 час, при перемешивании, раствор 4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Д-пиран-4- карбонитрила (4,7 г, 0,019 моль), полученного по примеру 18, гидроксида калия (3,76 г, 0,067 моль) в изопропиловом спирте (60 мл), упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в воде (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3^70 мл). Экстракт промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток кристаллизуют из гептана (50 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 4-(3,4- диметоксифенил)тетрагидро-2 -пиран-4-карбоксамид в виде игольчатых кристаллов, 3,0 г (63 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 2,05 - 2,25 (2Н, м., с-С4Н8О), 2,30 - 2,45 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,75 - 3,85 (4Н, м., с-С4Н8О); 3,89 (ЗН, с.,СН3О); 3,91 (ЗН, с.,СН3О); 5,22 (1Н, ш. с, NH^); 5,35 (1Н, ш. с, NHj); 6,85 - 7,10 (ЗН, м., С6Н3).
Метил (4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамат.
В колбе с обратным холодильником, к раствору 4 -(3,4- диметоксифенил)тетрагидро-2Я-пиран-4-карбоксамид (2,21 г, 8,3 моль) в метаноле (13 мл), при перемешивании прибавляют Ν-бромсукцинимид (1,48 г, 8,3 моль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (2.92 г, 0,0192 моль), кипят 1,5 час. Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают водой (2x25 мл), 0,35М Н3РО4 (2x20 мл), раствором КОН (1М), (2x25 мл), водой (2x25 мл), насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают метил (4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- карбамат в виде светло-желтого масла, 1,59 г (65 %), Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 2,05 - 2,35 (4Н, м., с-С4Н8О); 3,61 (ЗН, с, CHjOCNH); 3,70 - 3,85 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,87 - 3,95 (8Н, м., с-С4Н8О и СН3О); 5,03 (1Н, с, CH3OC H); 6,85 - 7,10 (ЗН, м., С6Н3).
4-(3,4-Диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амина гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником кипятят в течение 3,5 час раствор метил (4-(3,4-диметоксифенил)тетрагадро-2Я-пиран-4-ил)карбамата (1,49 г, 5 ммоль) с гидроксидом калия (1,43 г, 0,0255 моль) в смеси вода (2,5 мл):этанол (10 мл). Упаривают в вакууме при температуре 40 °С, к остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (3,18 г, 0,0305 моль) и 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин, прибавляют КОН (2,35 г, 0,0419 моль), экстрагируют /ире/и-бутилметиловым эфиром (2x25 мл). Экстракт сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют пропан-2-ол (20 мл) и 35 % соляную кислоту (0,55 г, 5,3 ммоль). Осадок отделяют, промывают пропан-2-олом (2x2 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2#- пиран-4-амина гидрохлорид в виде порошка белого цвета, 0,46 г (34 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 2,05 - 2,25 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,50 - 2,70 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,30 - 3,60 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,78 (6Н, м., СН3О); 3,87 - 3,95 (2Н, м., с-С4Н8О); 7,05 - 7,35 (ЗН, м., С6Н3).
трет-Бутил(6-((4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- амино)-6-оксогексил)карбамата,
К раствору 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты
(0,33 г, 0,00146 моль) и триэтиламина (0,15 г, 1,46 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при температуре (-)5 °С прибавляют изо-бутилхлорформиат (0,20 г, 1,46 ммоль), перемешивают при температуре 20 °С 1 час, прибавляют раствор 4- (3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2^пиран-4-амина гидрохлорида (0,40 г, 1,46 ммоль) и триэтиламина (0, 16 г, 1,46 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Смесь перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатам (3*30 мл). Экстракт промывают водой (2^10 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x 10 мл), насыщенным раствором NaCl (2x 10 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от гептана до этилацетата). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме при температуре 45 °С. Получают (6-((4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2^пиран-4-ил)амино)-6- оксогексил)карбамат в виде белого порошка, 0,18 г (27 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO- d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,30 - 1,40 (2Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 1,41 - 1,58 (ПН, м., HNOCCH2CH2CH2CH2CH2NH и (СНз)3С); 1,60 - 1,80 (2Н, м., HNOCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 2,05 - 2,25 (4Н, м., HNOCCIbCH2CH2CH2-CH2NH и с-С4Н8О); 2,35 - 2,45 (2Н, м., с-С4Н80); 3,05 - 3,20 (2Н, м., HNOCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 3,65 - 3,80 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,80 - 3,95 (8Н, м., с- С4Н8О и СН3О), 4,59 (1Н, ш. с, HNOCCH2CH2CH2CH2CH2N); 5,71 (Ш, ш. с, HNOCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 6,80 - 7,00 (ЗН, м., СбН3).
6-Лмино- -(4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- гексанамид гидрохлорид.
К раствору трет-бут (6-((4-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2 -пиран-4- ил)амино)-6-оксогексил)карбамата (0,16 г, 0,36 ммоль) в пропан-2-оле (3 мл) прибавляют 35 % соляную кислоту (0,1 г, 1 ммоль), выдерживают 1,5 час. Упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 6-aMHHO-N-(4-(3,4- диметоксифенил)тетрагидро-2^пиран-4-ил)гексанамид гидрохлорид в виде белого порошка, 0,12 г (86 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,15 - 1,35 (2Н, м., ОССН2СН2С СН2СН2М13 +); 1,41 - 1,60 (4Н, м., HNOCCH2C^CH2CH^CH2NH3 +); 1,95 - 2,05 (2Н, м., HNOCCH^CH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,18 - 2,25 (4Н, м., с-С4Н8О); 2,87 (2Н, т., J=6,8, HNOCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 3,60 - 4,00 (ЮН, м., с-С4Н8О и СН3); 6,85-7,00 (ЗН, м., С6Н3). Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 23,7 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 4,9 (ОССН2СН2СН2СН2 CH2NH3 +); 25,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 26,4 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 35,1 (ОССН2СН2 CH2CH2CH2NH3 +); 36,0 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,2(C-2, 5 c-C4H8O); 55,3 (C-l c-C4H8O); 55,7 (CH30); 63,6 (C-3, 4 c-C4H80); 109,1 (C-5, C6H3); 111,6 (C-2, C6H3); 117,9 (C-6, C6H3); 138,9 (C-l, C6H3); 147,0 (C-4, C6H3); 148,0 (C-3, C6H3); 176,3 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +). Пример 40. Синтез 6-амино-7У-(4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-ил)гексанамид гидрохлори
Figure imgf000071_0001
4-Фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил.
В колбе с обратным холодильником, защищенным от влаги, к раствору бензилцианида (30,25 г, 0,258 моль) в диметилсульфоксиде (250 мл), при перемешивании прибавляют порциями гидрид натрия (13,1 г, 0,545 моль) и раствор бис(2-хлорэтилового) эфира (40,82 г, 0,286 моль) в диметилсульфоксиде (100 мл), перемешивают в течение 15 час. Смесь охлаждают льдом, при перемешивании прикапывают воду (500 мл), экстрагируют этилацетатом (3x300 мл). Экстракт промывают водой (200 мл), насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл), водой (200 мл), насыщенным раствором NaHC03 (200 мл), водой (200 мл), насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Ткип/^^-НО °С (2 мм.рт.ст.). Получают 4-фенил-тетрагидро-2Я-пиран- 4-карбонитрил в виде бесцветного масла, 32,1 г (65 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 2,00 - 2,25 (4Н, м., с-С4Н8О), 3,85 - 3,95 (2Н, м., с-С4Н8О, CHjO-); 4,00 - 4,20 (2Н, м., с-С4Н8О); 7,30 - 7,60 (5Н, м., Ph).
4-Фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамид.
В колбе с обратным холодильником, кипятят при перемешивании, течение 6 час, раствор 4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-карбонитрила (16,20 г, 0,087 моль) и КОН (14,85 г, 0,265 моль) в пропан-2-оле (360 мл). Смесь упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, остаток промывают водой (1000 мл), осадок отфильтровывают, промывают водой (2x100 мл), гексаном (2x50 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 4-фенилтетрагидро-2^пиран-4- карбоксамид в виде игольчатых кристаллов, 12,0 г (68 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 2,05 - 2,25 (2Н, м., с-С4Н80), 2,30 - 2,45 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,75 - 3,85 (4Н, м., с-С4Н80); 5,0 - 5,6 (2Н, ш. с, NH^); 7,3 - 7,50 (5Н, м., Ph).
Метил (4-фенил етрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамап
В колбу с обратным холодильником, к раствору 4-фенилтетрагидро-2 "-пиран- 4-карбоксамида (11.96 г, 0,0583 моль) в метаноле (130 мл), при перемешивании, прибавляют N-бромсукцинимид (13,48 г, 0,076 моль) и 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (20.4 г, 0.134 моль), кипят 1,5 час. Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С, остаток растворяют в этилацетате (500 мл), промывают водой (2x150 мл), 0,35 М фосфорной кислотой (2x 150 мл), 1 М раствором КОН (2 150 мл), водой (2 150 мл), насыщенным раствором NaCl (150 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают метил (4-фенилтетрагидро-2Д-пиран-4-ил)карбамат в виде белого порошка, 9,96 г (73 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 2,05 - 2,35 (4Н, м., с-С4Н8О); 3,60 (ЗН, с, CHjOCNH); 3,70 - 3,85 (4Н, м., с-С4Н8О); 5,36 (Ш, с, CH3OCNH); 7,3 - 7,50 (5Н, м, Ph).
4-Фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-амин гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, кипятят в течение 3,5 час раствор метил (4-фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил)карбамата (5,0 г, 0,0213 моль) и КОН (6,0 г, 0,107 моль) в 55 мл смеси вода:этанол (1:10). Упаривают в вакууме при температуре 40 °С, прибавляют 35 % соляную кислоту (30 г, 0,288 моль) и 50 мл воды, перемешивают 15 мин, прибавляют КОН (20 г, 0,357 моль), экстрагируют mpe/w-бутилметиловым эфиром (3x50 мл), сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. К остатку прибавляют пропан-2-ол (20 мл) и 35 % соляную кислоту (2,3 г, 0,022 моль), осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом (2x5 мл), сушат в вакууме. Получают 4- фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-амин гидрохлорид в виде порошка белого цвета, 3,25 г (71 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 2,10 - 2,15 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,25 - 2,45 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,40 - 3,50 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,85 - 3,95 (2Н, м., с- С4Н8О); 7,35 - 7,50 (ЗН, м., Ph), 7,66 (1Н, д., J=7,6, Ph); 8,68 (ЗН, ш. с, NHj+ ). трет-Бутил(6-оксо-6-((4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)- гексил)карбамат.
К раствору 6-((/и/>е/я-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (2,56 г, 1 1 ммоль) и триэтиламина (1,03 г, 0,0102 моль) в хлористом метилене (20 мл) при температуре (-) 5 °С, прибавляют мзо-бутилхлорформиат (1,26 г, 9,2 ммоль), перемешивают при комнатной температуре 1 час, прибавляют раствор 4- фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-амина гидрохлорида (1,97 г, 9,2 ммоль) и триэтиламина (0,93 г, 9,2 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Смесь перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатам (3x 100 мл). Экстракт промывают водой (2x 100 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x 100 мл), насыщенным раствором NaCl (2x100 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (сорбент - силикагель 40-60 мкм, элюент - градиент от гептана до этилацетата). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают трет-бутил(6-оксо-6-((4- фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил)амино)гексил)карбамат в виде белого порошка, 3,05 г (85 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,30 - 1,40 (2Н, м, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 1,41 - 1,58 (ПН, м., HNOCCH2CH2CH^CH2CH2NH и (СНз)зС); 1,60 - 1,70 (2Н, м., HNOCCH2CH2.CH2CHbCH2NH); 2,05 - 2,25 (4Н, м., HNOCCH2CH2CH2CH2CH2NH и с-С4Н80); 2,35 - 2,45 (2Н, м., с-С4Н80); 3,05 - 3,20 (2Н, м., HNOCCH2CH2CH2-CH2CH2NH); 3,70 - 3,80 (2Н, м., с-С4Н80); 3,80 - 3,95 (2Н, м., с-С4Н80), 4,56 (Ш, ш. с, HNOCCH2CH2CH2CH2CH2N); 5,74 (Ш, ш. с, HNOCCH2CH2CH2.CH2CH2 H); 7,25-7,50 (5Н, м., Ph).
6-Амино- -(4-фенилтетра2идро-2Н-пиран-4-ил)гексанамид гидрохлорид. К раствору трет-бутил(6-оксо-6-((4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4- ил)амино)гексил)карбамата (3,02 г, 7,7 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) прибавляют раствор метансульфокислоты (1,12 г, 1 1,6 ммоль) в 1 мл хлористого метилена, выдерживают 15 час. Смесь упаривают в вакууме, при температуре 45 °С, прибавляют раствор КОН (5 г, 0,0893 моль) в воде (20 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3χ50 мл). Экстракт промывают водой (2x50 мл), сушат над К2С03, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток растворяют в пропан-2-оле (10 мл), прибавляют соляную кислоту (0,8 г, 7,7 моль), упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают 6-aMHHo-N-(4- фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил)гексанамида гидрохлорид в виде кристаллизующегося масла, 1,88 г (74 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 1,15 - 1,35 (2Н, м, ОССН2СН2С СН2СН2]Ч1Н3 +); 1,41 - 1,60 (4Н, м.,
Figure imgf000074_0001
1,95 - 2,05 (2Н, м., НКОСС СН2СН2. CH2CH2NH3 +); 2,18 - 2,25 (4Н, м., с-С4Н80); 2,88 (2Н, т., J=4, HNOCCH2CH2- СН2СН2СЩ Н3 +); 3,60 - 4,00 (4Н, м., с-С4Н80); 7,20 - 7,40 (ЗН, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 24,8 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 26,4 (ОССНгСНгСНгСНгСНгИН ); 35,1 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 35,9 (С-2,5, с-С4Н80); 39,3(ОССН2СН2- CH2CH2CH2NH3 +); 55,5 (С-1, с-С4Н80); 63,6 (С-3, 4, с-С4Н80); 125,0 (С-4, Ph); 127,2(С-2, 6, Ph); 128,7(С-3, 5, Ph); 145 С-1, Ph); 176,3(ОССН2СН2- CH2CH2CH2NH3 +). Пример 41. Синтез Лг-(2-(2-аминоэтокси)этил)-1-фенилциклогексан-амин
дигидрохло ида
Figure imgf000074_0002
1-Фенилциклогексан-1-карбоксамид.
В колбе с обратным холодильником, кипятят раствор 1-фенил- циклогексанкарбонитрила (21,3 г, 0,12 моль), полученного по примеру 2, и серной кислоты (11,8 г, 0,12 моль) в трифторуксусной кислоте (45 мл) в течение 12 час. Смесь выливают в воду со льдом (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3x 150 мл). Экстракт промывают водой (2x 100 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x 100 мл), водой (2x 100 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перекристаллизовывают из гексана (100 мл), фильтруют, промывают гексаном (2x 10 мл), сушат в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 1- фенилциклогексан-1-карбоксамид в виде белого порошка, 16,5 г (67 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,2 - 1,45 (4Н, м., с-С6Н10); 1,6 - 1,8 (2Н, м., с-С6Н10); 1,95 - 2,05 (2Н, м., с-С6Н10); 2,2 - 2,35 (2Н, м., с-СбН10); 6,85 (2Н, уш. д., J=5,9, CO Hj); 7,1 - 7,8 (5Н, м., Ph).
1-Фенилциклогексан-1-амин гидрохлорид.
В колбе, к раствору КОН (34,2 г, 0,611 моль) в воде (170 мл), при температуре
(-) 15 °С прикапывают бром (3,5 мл, 10,7 г, 0,067 моль), прибавляют 1- фенилциклогексан-1-карбоксамид (12,3 г, 0,061 моль), перемешивают при 10 °С 2 час. Экстрагируют диэтиловым эфиром (3x75 мл). Экстракт промывают водой (20 мл), упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют 35 % соляную кислоту (50 мл), кипятят с обратным холодильником 1 час, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-фенилциклогексан-1-амин гидрохлорид в виде белого порошка, 10,0 г (77 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,2 - 1,45 (4Н, м., с-С6Н10); 1,6 - 1,8 (2Н, м., с-С6Н10); 1,95 - 2,05 (2Н, м., с-С6Н10); 2,2 - 2,35 (2Н, м., с-С6Н10), 7,1 - 7,8 (5Н, м., Ph); 8,55 (ЗН, ш. с, NH3 +).
2-(2-(2-((1-Фенилциклогексил)амино)этокси)этил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником нагревают в течение 12 час при температуре 100 °С раствор 1-фенилциклогексан-1-амин гидрохлорида
(10,5 г, 0,05 моль) с 2-(2-(2-хлоэтокси)этил)изоиндолин-1,3-дионом (12,68 г, 0,05 моль) и К2СО3 (13,8 г, 0,1 моль) в диметилформамиде (80 мл). Смесь разбавляют водой (200 мл), экстрагируют этилацетатом (3x80 мл), Экстракт промывают водой (2x50 мл), упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют соляную кислоту (5,2 г, 0,05 моль), упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон : диэтиловый эфир (2:1), фильтруют, промывают эфиром (50 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2- (2-(2-(( 1 -фенилциклогексил)амино)этокси)этил)изоиндолин- 1 ,3-дион гидрохлорид в виде белого порошка, 10,08 г (47 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,40 - 1,65 (6Н, м., с-СбНю); 1,70 -2,10(4Н, м., с-С6Н10); 2,70 - 2,95 (4Н, м., PhthNCH2CH2OCH2CH2NH2 +); 3,55-4,05 (4Н, м., PhtnNCH2CH caCH2NH2 +), 7,20 - 7,50 (5Н, м., Ph); 7,75 - 7,95 (4Н, м., PhtiiNCH2CH2OCH2CH2NH2 +); 9,52 (2Н, ш. с, PhthNCH2CH2OCH2 CHjNH ). М-(2-(2-Аминоэтокси)этил)-1-фенилциклогексанамин дигидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником кипятят суспензию 2-(2-(2-((1- фенилциклогексил)амино)этокси)этил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорида (8,58 г, 0,02 моль) с гидразин гидратом (1,0 г, 0,02 моль) в пропан-2-оле (40 мл) в течение 2 час, прибавляют 35 % соляную кислоту (5 мл) и воду (40 мл), кипятят 1 час. Смесь охлаждают, фильтруют, осадок промывают на фильтре водой (3*50 мл). Фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток кипятят в ацетоне (100 мл) в течение 30 мин, фильтруют, промывают на фильтре ацетоном (2x20 мл), сушат в вакууме. Получают ^(2-(2-аминоэтокси)этил)-1-фенилциклогексанамин дигидрохлорид в виде белого порошка, 4,61 г (75 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,40
- 1,65 (6Н, м., с-С6Н10); 2,25 -2,35 (2Н, м., с-СбНю); 2,45 -2,55 (2Н, м., с-С6Н10); 3,45
- 3,55 (4Н, м., NH2 +CH2CH2OCH2CH2NH3 +); 4,15 - 4,35 (4Н, м.,
Figure imgf000076_0001
CH2NH3 +); 7,20 - 7,50 (5Н, м., Ph); 10,22 (5Н, ш. с, NH2 +CH2CH2OCH2 CH2NHj+). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), δ, м. д.: 22,4 (С-3,5, с-СбН10); 26,7 (С-4, с-С6Н,0); 33,8 (С-2,6, с-С6Н10); 41,6 (Н2^СН2СН2ОСН2 2М13 +); 41,9
(H2^SfOT2CH2OCH2CH2NH3 +); 57,6 (С-1, с-С6Н10); 72,5 (Н^СНгСНгОСН^ CH2NH3 +); 73,7 (H2 NCH2CH2OCH2CH2NH3 +); 124,6 (С-4, Ph); 128,2 (С-3,5, Ph); 129,6 (С-2,6, Ph); 133,2 (С-1, Ph).
Пример 42. Синтез ^-((1-фенилциклопентил)метил)гексан-1,6-диамин
дигидрохло ида
Figure imgf000076_0002
2-(5-(((1-Фенилциклопентил)метил)амино)гексил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, нагревают в течение 12 час, при 100 °С, раствор 1-(1-фенилциклопентил)метанамин гидрохлорид (0,95 г, 4,7 ммоль), полученный по примеру 38, 2-(6-бромгексил)изоиндолин-1,3-диона (1,41 г, 4,7 ммоль) и К2СО3 (1,30 г, 9,4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл). Смесь разбавляют водой (100 мл), экстрагируют этилацетатом (3x30 мл), органическую фазу промывают водой (2x50 мл), упаривают в вакууме, прибавляют 35 % соляную кислоту (2,6 г, 25 ммоль), упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон : диэтиловый эфир (4:3), осадок фильтруют, промывают эфиром (20 мл), сушат в вакууме. Получают 2-(5-(((1-фенилциклопентил)метил)амино)- гексил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид в виде белого, порошка, 1,31 г, (69 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,96 - 1,41 (4Н, м., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 1,45 - 1,65 (6Н, м., с-С5Н8); 1,7 - 1,95 (2Н, м., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 2,3 - 2,45 (6Н, м., с-С5Н8 и PhthNCH2CH2CH2CH2CbbCH2NH2 +); 2,75 (2Н, с, с-С5Я&СЩ); 3,56 (2Н, т., J=7,9, РЫ СНгСНгСНгСНгСНгСНг ); 7,30 - 7,7 (5Н, м., Ph); 7,80 - 7,95 (4Н, м., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 9,52 (2Н, ш. с, PhthNCH2CH2CH2CH2CH2 CH2NH2 +).
1-((1-Фенилцикпопентил)метил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником кипятят в течение 2 час суспензию 2-(5-
((( 1 -фенилциклопентил)метил)амино)-гексил)изоиндолин- 1 ,3-дион гидрохлорида (1,0 г, 2,47ммоль) и гидразин гидрата (0,12 г, 2,47 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл), прибавляют 35 % соляную кислоту (5 мл) и воду (45 мл), кипятят 1 час. Смесь охлаждают, фильтруют, осадок промывают на фильтре водой (3x10 мл). Фильтрат упаривают в вакууме, остаток кипятят в ацетоне (20 мл) в течение 30 мин, фильтруют, промывают ацетоном (2x10 мл), сушат в вакууме. Получают Nj-((1- фенилциклопентил)метил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид в виде белого порошка, 0,61 г (71 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 0,95 - 1,41 (4Н, м., Нз^СНгСНгС СНгСНгСНг Н^); 1,45 - 1,65 (6Н, м., с-С5Н8); 1.7 - 1,95 (2Н, м., Н3^СН2С СН2СН2СН2СН2ЫН2 +); 2,3 - 2,45 (6Н, м., с-С5Н8 и Hs+NCH^
Figure imgf000077_0001
3,75 (2Н, с, с-С5Н8С ); 7,3 - 7,7 (5Н, м., Ph); 10,50 (2Н, ш. с, Нз'ТМСНгСНзСНзСНгСНзСНг Нг^. Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), δ, м. д.: 22,5 (С- 3,4, с-С5Н8); 23,8 (H2^CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,1 (Н^СНг. CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 26,5 (Нг^СНгСНгСНгСНгСНзСНгЫНз^; 31,4 (H2^CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 37,2 (С-2,5, с-С5Н8); 40,8 (Н^СНгСНг. CH2CH2CH2CH2NH3 +); 41,2 (C-l, c-C5H8); 43,4 (H^C^C^C^.CHzCH^NHa^; 56,9 (CH2-c-C5H8); 124,7 (C-4, Ph); 128,5 (C-3,5, Ph); 129,9 (C-2,6, Ph); 134,2 (C-l, Ph).
Пример 43. Синтез 7У/-(1-(1-фенилциклопентил)этил)гексан-1,6-диамин
дигидрохло ида
Figure imgf000078_0001
2-(6-((1-(1-Фенилциклопентил)этил)амино)гексил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником нагревают в течение 12 час, при 100 °С, раствор 1-(1-фенилциклопентил)этан-1-амин гидрохлорида (2 г, 8,9 ммоль), полученный по примеру 37, 2-(6-бромгексил)изоиндолин-1,3-дионом (2,67 г, 8,9 ммоль) и К2СО3 (2,46 г, 17,8 ммоль) в диметилформамиде (40 мл). Смесь разбавляют водой (200 мл), экстрагируют этилацетатом (3x30 мл), экстракт промывают водой (2 50 мл), упаривают в вакууме при температуре 45 °С. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (2,6 г, 25 ммоль), упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон: диэтиловый эфир (1 :1), осадок фильтруют, промывают эфиром (20 мл), сушат в вакууме. Получают 2-(6-((1-(1- фенилциклопентил)этил)амино)гексил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид в виде белого порошка, 1,34 г (36 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,95 - 1,40 (7Н, м., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +, СНСН3); 1,45 - 1,65 (6Н, м., с- С5Н8); 1,7 - 1,95 (2Н, м., РЬ СН2СЩСН2СН2-СН2СН2КН2 +); 2,3 - 2,5 (6Н, м., с- С5Н8 и
Figure imgf000078_0002
2,93 (1Н, м., СНСН3); 3,55 (2Н, т., J=7,7, PhthNCH^CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 7,3 - 7,7 (5Н, м., Ph); 7,80 - 7,98 (4Н, м., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 9,66 (2Н, ш. с, PhthNCH2CH2CH2CH2CH2 СН2 ,+).
1-(1-(1-фенилциклопентил)этил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником в течение 2 час кипятят суспензию 2-(6- ((1-фенилциклопентил)амино)гексил)-изоиндолин-1,3-дион гидрохлорида (0,84 г, 2 ммоль) и гидразин гидрата (0,1 г, 2 ммоль) в пропан-2-оле (10 мл), прибавляют 35 % соляную кислоту (5 мл) и воду (45 мл), кипятят 1 час. Смесь охлаждают, фильтруют, осадок промывают на фильтре водой (3x 10 мл). Фильтрат упаривают в вакууме, остаток в течение 30 мин кипятят в ацетоне (20 мл), фильтруют, промывают ацетоном (2x10 мл), сушат в вакууме. Получают N!-(l-(l- фенилциклопентил)этил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид в виде белого порошка, 0,47 г (65 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,95 - 1,40 (7Н, м., Нз^СНгСНгС С СНгСНгМ^, СНСН3); 1,45 - 1,65 (8Н, м, c-C3H8, H3 +NCH2CbbCH2CH2CH2CH2NH2 +); 2,3 - 2,5 (6Н, м., с-С5Н8 и Hg' CHjCHz. СН2СН2СН2СЩ Н2 +); 2,65 - 2,75 (2Н, м, Н3^С СН2СН2СН2СН2СН2 2 +); 3,95 (1Н, м., СНСНз); 7,3 - 7,7 (5Н, м., Ph); 8,57 (5Н, ш. с, Нз^СНгСНг. CH2CH2CH2CH2NH2 +). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), δ, м. д.: 13,7 (СНСН3); 22,5 (С- 3,4, с-С5Н8); 23,8 (Η2^Η^Η^Η^2ΰΗ^Η2ΝΗ3 +); 24,4 (Н^СНг. CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 26,2 (H2^CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 31,5
Figure imgf000079_0001
CH2CH2CH2CH2NH3 +); 43,4 (Н2^СН2СН2СН2СН2СН2 2ЫН3 +); 62,3 (СНСН3); 66,5 (С-1, с-С5Н8); 124,8 (С-4, Ph); 127,5 (С-3,5, Ph); 129,9 (С-2,6, Ph); 134,4 (С-1, Ph).
Пример 44. Синтез Л^(6-аминогексил)-1-фенилциклопентане-1-карбоксамид гидрохлори а
Figure imgf000079_0002
1-Фенилциклопентан-1-карбоновая кислота.
В колбе с обратным холодильником кипятят в течение 6 час раствор 1- фенилциклопентилкарбонитрил (8,5 г, 0,05 моль), полученного по примеру 1, и гидроксида калия (1 1,0 г, 0,2 моль) в этиленгликоле (30 мл). Смесь разбавляют водой (25 мл), экстрагируют этилацетатом (3x25 мл), к водной фазе прибавляют 35 % соляную кислоту (25 мл), экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают водой (50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °C. Получают 1-фенилциклопентан-1-карбоновую кислоту в виде кристаллизующегося масла, 6,2 г (65 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,65 - 1,85 (4Н, м., с-С5Н8); 1,95 - 2,06 (2Н, м., с-С5Н8); 2,55 - 2,85 (2Н, м., с-С5Н8); 7,20 - 7,50 (5Н, м., РЬ).
Бензил (6-(фенилцикпопентан-1-карбоксамидо)гексил)карбамат.
В колбе с обратным холодильником в течение 1 час кипятят
1-фенилциклопентан-1-карбоновую кислоту (2,25 г, 0,0158 моль), хлористый тионил (5,7 г, 0,048 моль) в бензоле (15 мл) с 1 каплей диметилформамида, избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме. Полученный хлорангидрид 1- фенилциклопентан- 1 -карбоновой кислоты используют далее без очистки.
К раствору бензил (б-аминогексил)карбамата (1,88 г, 0,009 моль) и
N-метилморфолина (1,37 г, 0,0135 моль) в бензоле (30 мл) при температуре
0 °С прикапывают раствор хлорангидрида 1 -фенилциклопентан- 1 -карбоновой кислоты в бензоле (15 мл). Смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, разбавляют бензолом (20 мл), органическую фазу промывают насыщенным раствором хлористого аммония (2x30 мл), водой (2x30 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x30 мл), насыщенным раствором NaCl (2x30 мл), сушат над Na2S04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток хроматографируют (сорбент силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают бензил (6- (фенилциклопентан-1-карбоксамидо)гексил)карбамат в виде кристаллизующегося масла, 3,07 г (81 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 5, м. д. (J, Гц): 0,94 - 1,47 (8Н, м., СНгС С С ЬС СНгННСОгСНгРЬ); 1,55 - 1,70 (2Н, м. с-С5Н8); 1,71 - 1,85 (2Н, м., с-С5Н8); 1,89 - 2,07 (2Н, м., с-С5Н8); 2,31 - 2,52 (2Н, м., с-С5Н8); 2,95 - 3,17 (4Н, м., С СН2СН2СН2СН2С ЫНСО2-СН2Рп); 4,71 (Ш, ш. с, HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NHCO2CH2Ph); 5,10 (2Н, с,
HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NHCO2CH2Ph); 5,23 (Ш, ш. с, HNCH2CH2CH2- CH2CH2CH2NHC02CH2Ph); 7,12 - 7,41 (ЮН, м., Ph, Ph).
-(6-Аминогексил)-1-фенилциклопентане-1-карбоксамид гидрохлорид. В колбе с обратным холодильником в токе сухого аргона нагревают при температуре 40 °С в течение 2 час раствор бензил (6-(фенилциклопентан-1- карбоксамидо)гексил)карбамата (2,66 г, 6,3 ммоль), муравьиной кислоты (2 мл) и палладия на угле (200 мг) в метаноле (30 мл). Смесь фильтруют через целит (Celite® 503), осадок промывают водой (2x10 мл). Фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют раствор гидроксида натрия (2 г) в воде (25 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3x30 мл), экстракты промывают водой (1x30 мл), сушат над К2С03, фильтруют. Осадок промывают хлористым метиленом (2x10 мл). Фильтрат упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (1 г), отгоняют растворитель в вакууме при температуре 50 °С. Получают ^(6-аминогексил)-1-фенилциклопентане-1-карбоксамид гидрохлорид в виде кристаллизующегося масла, 1,48 г (72 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,08 - 1,45 (6Н, м., с-С5Н8 и HNCH2CH2C^CH2CH2CH2NH3 +); 1,53 - 1,90 (6Н, м., СН2С СН2С С СН2КН3 +); 1,93-2,19 (2Н, м., с-С5Н8); 2,37 - 2,58 (2Н, м., с-С5Н8); 2,80 - 3,00 (2Н, м., HNC^CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 3.03 - 3.20 (2Н, м., HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 6,28 (1Н, ш. с, HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 7,21 - 7,27 (Ш, м., Ph); 7,29 - 7,40 (4Н, м, Ph); 8,19 (ЗН, ш. с, HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 23,7 (С-3,4, с- С5Н8); 25,6 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,9
(HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 27,2 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 28,8 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 36,6 HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2 NH3 +); 39,7 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,9 (C-2, 5, c-CsH8); 59,2 (C-l, c-C5H8); 126,9 (C- 4, Ph); 127,1 (C-2,6, Ph); 128,7 (C-3, 5, Ph); 143,5 (C-l, Ph); 177,2 (CO).
Пример 45. Синтез 7\г-(6-аминогексил)-1-(2-метилфенил)циклопентане- карбоксамид гид охлорида
Figure imgf000081_0001
1-(2-Метилфенил)ц клопентан-1-карбонитрил. К кипящей суспензии гидрида натрия (10,6 г, 0,44 моль) в тетрагидрофуране (500 мл) при перемешивании прикапывают смесь 2-(2-метилфенил)ацетонитрила (26,24 г, 0,2 моль) и дибромбутана (45,34 г, 0,21 моль), кипятят 18 час. Реакционную смесь охлаждают льдом и при перемешивании прикапывают воду (60 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают. Остаток растворяют в 250 мл гептана, промывают водой (3x50 мл), насыщенным раствором NaCl, сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с Тиц, =113-117 °С (5-6 мм.рт.ст.). Получают
1-(2-метилфенил)циклопентан-1-карбонитрил в виде бесцветного масла, 26,66 г (72 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,80 - 2,16 (6Н, м., с-С5Н8); 2,60 - 2,75 (5Н, м., СН3 и с-С5Н8); 7,20 - 7,49 (4Н, м., СбН
1-(2-метилфенил)циклопентан-1-карбоновая кислота.
В колбе с обратным холодильником, кипятят в течение 6 час раствор
1-(2-метилфенил)циклопентан-1-карбонитрила (3,2 г, 17,3 ммоль) и КОН
(3,9 г, 69 ммоль) в этиленгликоле (20 мл). Смесь разбавляют водой (25 мл), экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Водный слой подкисляют 35 % соляной кислотой (15 мл), экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Экстракт промывают водой (1 x50 мл), насыщенным раствором NaCl (1 х50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют. Фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-(2-метилфенил)циклопентан-1-карбоновую кислоту в виде кристаллизующегося масла, 2,3 г (65 %). Спектр ЯМР !Н (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,70 - 2,05 (4Н, м. с-С5Н8); 2,10 - 2,25 (2Н, м., с-С5Н8); 2,35 (ЗН, с, СН3); 2,55 - 2,75 (2Н, м., с-С5Н8); 7,15 - 7,25 (ЗН, м., QU ; 7,30 - 7,45 (1Н, м., СбКЦ).
Бензил (6-(1-(2-метилфенил) циклопентан-1-карбоксамидо)гексил)- карбамап
В колбе с обратным холодильником кипятят течение 1 час 1-(2- метилфенил)циклопентан-1 -карбон овую кислоту (1,91 г, 9,4 ммоль), хлористый тионил (3,4 г, 28,2 ммоль) с 1 каплей диметилформамида в бензоле (10 мл), избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме. Хлорангидрид 1-(2- метилфенил)циклопентан-1-карбоновой кислоты используют далее без очистки.
К раствору бензил (б-аминогексил)карбамата (2,35 г, 9,4 ммоль) и
N-метилморфолина (1,43 г, 14,1 ммоль) в бензоле (30 мл) при температуре 0 °С прикапывают раствор хлорангидрида 1-(2-метилфенил)циклопентан-1-карбоновой кислоты (9,4 ммоль) в бензоле (20 мл), перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Смесь разбавляют бензолом (20 мл), органический слой промывают насыщенным раствором хлористого аммония (2x30 мл), водой (2x30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2x30 мл), насыщенным раствором NaCl (2x30 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1 :1). Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме. Получают бензил (6-(1-(2- метилфенил)циклопентан-1-карбоксамидо)-гексил)карбамат в виде кристаллизующегося масла, 3,24 г (82 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), 6, м. д. (J, Гц): 0,98-1,51 (8Н, м., СНгС СКЬСНгС СНг^СОзСНзРЬ); 1,54 - 1,70 (2Н, м. с- С5Н8); 1,74 - 1,90 (2Н, м., с-С5Н8); 2,04 (ЗН, с, СН3); 2,37 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8); 2,94 - 3,20 (4Н, м., НМС СН2СН2СН2СН2С >МСО2СН2Рп); 4,76 (Ш, ш. с, HNCH2CH2 СНгСНзСНгСНг НСОгСНгРЬ); 5,06 (ЗН, ш. с, HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH_CO2CH2Ph); 7,12 - 7,21 (ЗН, м., C^); 7,29 - 7,40 (6Н, м., С6Н4, Ph).
-(6-Аминогексил)-1-(2-метилфенил)циклопентане-1-карбоксамид гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником под аргоном нагревают при 40 0 С, в течение 2 час, раствор бензил (6-(1-(2-метилфенил)циклопентан-1- карбоксамидо)гексил)карбамат (2,75 г, 6,3 ммоль), муравьиной кислоты (2 мл) и палладия на угле (200 мг) в метаноле (25 мл). Смесь фильтруют через целит (Celite® 503), промывают водой (2 10 мл). Маточный раствор упаривают в вакууме, к остатку прибавляют раствор NaOH (2 г) в воде (25 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3x30 мл), экстракт промывают водой (1 x30 мл), сушат над К2СО3, упаривают. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (1 г), упаривают в вакууме. Получают N-(6-aMHHoreKcim)- 1 -(2-метилфенил)циклопентане- 1 - карбоксамид гидрохлорид в виде кристаллизующегося масла, 1,44 г (67 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,06-1,55 (6Н, м., с-С5Н8 и HNCH2CH2CH^CH2CH2CH2NH3 +); 1,50-1,85 (6Н, м., СНгС СНгСНг С СН2 3 +); 1,91 - 2,07 (2Н, м., с-С5Н8); 2,21 (ЗН, с, СН3); 2,35-2,53 (2Н, м., с- С5Н8); 2,89 - 3,00 (2Н, м., С СН2СН2СН2СН2СН2КН3 +); 3.05 - 3.16 (2Н, м., HNCH2CH2CH2CH2CH2CHJSrH3 +); 5,25 (Ш, ш. с, HNCH2CH2CH2CH2CH2 CH2NH3 +); 7,12 - 7,23 (ЗН, м, Сб ); 7,32 - 7,40 (1Н, м., С6Н4); 8,26 (ЗН, ш. с, HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +). Спектр ЯМР 13С (D20), 6, м. д.: 20,9 (СНЗ); 25,0 (С-3,4, с-С5Н8); 25,9 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 26,0 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 27,3 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 29,1 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 37,0 (HNCH2CH2CH2CH2CH2 CH2NH3 +); 39,6 (HNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,8 (C-2, 5, c-C5H8); 58,5 (C-l, c-C5H8); 125,6 (C- 6, C6H4); 126,0 (С-5, C6H4); 127,3 (С-4, C6H4); 132,2 (С-3, C6H4); 137,6 (C-2, C6H4); 142,3 (C-l, C6H4); 177,7 (CO).
Пример 46. Синтез 2-амино-1- -фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида
Figure imgf000084_0001
2-(2-Оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)изоиндолин-1,3-дион.
К суспензии фталимида калия (16 г, 0,086 моль) в 90 мл диметилформамида при перемешивании, при температуре 60 °С, прибавляют 2-бром-1-(1- фенилциклопентил)этан-1-он (23 г, 0,086 моль), полученный по примеру 1, перемешивают 1 час. Смесь выливают в 500 мл воды, осадок фильтруют, промывают 50 мл воды, сушат в вакууме при 50 °С. Получают
2-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде белого порошка, 24,4 г (85 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,36 (9Н, с, t- Bu), 1,5 - 1,75 (4Н, м., с-С5Н8), 1,85 - 2,15 (2Н, м., с-С5Н8), 2,52 - 2,60 (2Н, м., с- С5Н8), 4,30 (2Н, с, PhthNCb^), 7,30 - 7,45 (5Н, м., Ph), 7,80 - (4Н, м., PhthN).
2-Амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромид. В колбе, 2-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)изоиндолин-1,3-дион (24 г, 0,072 моль) кипятят в течение 8 час, с обратным холодильником, в смеси уксусной кислоты (250 мл) с 48 % раствором бромоводородной кислоты (100 мл). Смесь охлаждают, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в 150 мл воды, осадок отфильтровывают, водный раствор экстрагируют 100 мл этилацетата. Водную фазу упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 150 мл 1-пропанола, упаривают. Остаток обрабатывают 250 мл метил-тре/и-бутиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают 100 мл метил-т ет-бутилового эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромид в виде белого порошка, 16,0 г (78 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 1,5 - 1,7 (4Н, м, с-С5Н8); 1,8 - 1,95 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 3,74 (2Н, с, COCbbNH ); 7,25 - 7,45 (5Н, м, Ph); 7,99 (ЗН, ш.с, COCH2NHj+).
Пример 47. Синтез 2-амино- ^(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)ацетамид гидрохлори а
Figure imgf000085_0001
трет-Бутил (2-оксо-2-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентш1)этил)амино) этил)карбамат.
К охлажденному до (-)10°С раствору Вос-глицина (1,4 г, 8 ммоль) и триэтиламина (0,81 г, 8 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют зо- бутилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида (2,0 г, 7 ммоль), полученный по примеру 46, и триэтиламина (0,71 г, 7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре 2 час. Смесь выливают в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают 4 % раствором фосфорной кислоты (2 40 мл), водой (40 мл), 10 % раствором NaHC03 (2 40 мл), 35 % раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2S04, фильтруют, упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 50 мл гептана, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают трет-бугил (2-оксо-2- ((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)-амино)этил)карбамат в виде белого порошка, 1,71 г (68 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,36 (9Н, с, t- Bu); 1,5 - 1,7 (4Н, м., с-С5Н8); 1,8 - 1,95 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м, с-С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 3,51 (2Н, д., J=6, l 1, CH^NHboc); 3,82 (2Н, д., J=5,38, COCb^NH); 6,94 (1Н, т., J=6, l l , CH2NHboc); 7,2 - 7,4 (5H, м., Ph); 7,79 (1Н, т., J=5,38, COCH2NH).
2-Амино- -(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)ацетамид гидрохлорида гидрохлорид.
К раствору трет-бутп (2-оксо-2-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)- этил)амино)этил)-карбамата (1,68 г, 4,7 ммоль) в 5 мл диоксана при комнатной температуре прибавляют 6 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают 3 час, упаривают в вакууме, остаток растирают с 20 мл диэтилового эфира, осадок фильтруют, промывают 40 мл эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-aMHHo-N-(2-oKCo-2-(l- фенилциклопентил)этил)ацетамид гидрохлорид в виде белого гигроскопичного порошка, 1,31 г (95 %). Спектр ЯМР Ή (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,60 - 1,75 (4Н, м, с- С5Н8); 1,95 - 2,10 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,50 (2Н, м., с-С5Н8); 3,83 (2Н, с, COCH2NH); 4,10 (2Н, с, CH2NH3 +); 7,30 - 7,50 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 23,01 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,50 (С-2, 5 с-С5Н8); 40,30 (COCH2N, NHOCCH2NH3 +); 63,85 (C-1 с-С5Н8); 127,23 (С-3, 5 Ph); 127,54 (C-4 Ph); 129,8 (C-2, 6 Ph); 141,61 (C-1 Ph); 167,21 (NHOCCH2NH3 +); 210,43 (COCH2N).
Пример 48. Синтез (S) 2-амино-4-метил- У-(2-оксо-2-(1- фенилциклопентил этил)пентанамид гидрохлорида
Figure imgf000086_0001
(S) трет-Бутил (4-метил-1-оксо-1-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)- этил)амино)пентан-2-ил)карбамат. К раствору бок-Ь-лейцина (1,85 г, 8 ммоль) и триэтиламина (0,81 г, 8 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана, охлажденному до температуры (-)Ю °С, прибавляют изо- бутилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида (2,0 г, 7 ммоль), полученного по примеру 46, и триэтиламина (0,71 г, 7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре 2 час. Смесь выливают в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают 4 % фосфорной кислотой (2x40 мл), водой (40 мл), 10 % раствором NaHCO3 (2x40 мл), 35 % раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют. Осадок промывают этилацетатом (2x30 мл). Фильтрат упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1 :1). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме. Получают трет-бутш S) (4-метил-1-оксо-1-((2-оксо-2- (1-фенилциклопентил)этил)амино)-пентан-2-ил)карбамат в виде белого порошка, 2,36 г (81%). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,84 (ЗН, д., J=6,85, СНзСН3СНСН2); 0,87 (ЗН, д., J=6,60, СН3СНзСНСН2); 1,3 - 1 ,45 (ЮН, с, t-Bu, СН3СН3СНСН2); 1,55 - 1,71 (6Н, м., с-С5Н8> СНзСНгСНС ); 1,8 - 1,95 (2Н, м., с- С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 3,70-3,90 (2Н, м., COCHjNH); 3,95 (1Н, м., CHNHboc); 6,83 (Ш, д., J=8,56, CHNHboc); 7,2 - 7,4 (5Н, м., Ph); 7,78 (1Н, т., J=5,38, COCH2NH).
(S) 2-Амино^-метил- -(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)пентанамид гидрохлорид.
К раствору (S) трет-бутш (4-метил-1-оксо-1-((2-оксо-2-(1-фенилцикло- пентил)этил)амино)пентан-2-ил)карбамата (2,75 г, 6,6 ммоль) в 10 мл диоксана при комнатной температуре прибавляют 8 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают 3 час, упаривают в вакууме, остаток растирают с 20 мл диэтилового эфира, осадок фильтруют, промывают 40 мл эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают (S) 2-амино-4-метил-^(2-оксо-2-(1- фенилциклопентил)этил)пентанамид гидрохлорид в виде белого гигроскопичного порошка, 1,75 г (75 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 0,94 (ЗН, д., J=5,87, СНзСН3СНСН2); 0,96 (ЗН, д., J=5,38, СН3СНзСНСН2); 1,55 - 1,80 (7Н, м., с-С5Н8> СН3СН2СНС ); 1,95 - 2,10 (2H, м., с-С5Н8); 2,40 - 2,50 (2Н, м., с-С5Н8); 3,95-4,20 (ЗН, м, COCHjNH, CHNH3 +); 7,30 - 7,50 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 21,31 (NHOCCHNH3 +CH2CH(CH3)2); 21,49 (NHOCCHNH3 + СН2СН(СН3)2); 23,03 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,52 (С-2, 5 с-С5Н8); 39,91 (NHO ССН 3 +СН2СН(СН3)2); 45,45 (COCH2N); 51,91 (NHOCCHNH3 + СН2СН(СН3)2); 63,89 (С-1 с-С5Н8); 127,22 (С-3, 5 Ph); 127,56 (С-4 Ph); 129,11 (С-2, 6 Ph); 141,61 (С-1 Ph); 170,56 (NHOCCHNH3 +CH2CH(CH3)2); 209,92 (COCH2N).
Пример 49. Синтез (S) 2-амино-7У-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)-3- фенилпропанамид гид охлорида
Figure imgf000088_0001
(S) трет-Бутил (1-оксо-1-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)эт л)-амино)- 3-фен илпропан-2-ил)карбамат.
К раствору бок-Ь-фенилаланина (2,12 г, 8 ммоль) и триэтиламина (0,81 г, 8 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при температуре (-)Ю °С, прибавляют изо- бутилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида (2,0 г, 7 ммоль), полученный по примеру 46, триэтиламина (0,71 г, 7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре 2 час. Смесь выливают в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают 4 % раствором фосфорной кислоты (2x40 мл), водой (40 мл),
10 % раствором NaHCO3 (2x40 мл), 35 % раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1 :1). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме. Получают (S)mpem-6yrn (1-оксо- 1 -((2-оксо-2-( 1 -фенилциклопентил)этил)амино)-3 -фенилпропан-2-ил)карбамат в виде белого порошка, 2,86 г (91 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,27 (9Н, с, t-Bu); 1,5 - 1,7 (4Н, м., с-С5Н8); 1,8 - 1,95 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м., c-C5H8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 2,65 - 3,0 (2Н, м., CHgPh); 3,75 - 3,95 (2Н, м., СОСЩЧИ); 4,1 - 4,2 (1Н, м., CHNHboc); 6,87 (1Н, д., J=8,80, CHNHboc); 7,1 - 7,45 (ЮН, м., Ph, Ph); 7,96 (1Н, т., J=5,38, COCH2NH).
(S) 2-Амино- -(2-оксо-2-(1-феншциклопентил)этил)-3-фенш1пропанамид гидрохлорид.
К раствору (S) трет-бутл (1-оксо-1-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)- этил)амино)-3-фенилпропан-2-ил)карбамата (2,76 г, 4,7 ммоль) в 5 мл диоксана при комнатной температуре прибавляют 8 мл 4М раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают 3 час. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растирают с 20 мл диэтилового эфира, фильтруют, промывают 40 мл эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают (S) 2-aMHHo-N-(2-oKco-2-(l- фенилциклопентил)этил)-3-фенилпропанамид гидрохлорид в виде белого гигроскопичного порошка, 1,33 г (56 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,50 - 1,70 (4Н, м., с-С5Н8); 1,82 - 1,97 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с- С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 2,95 - 3,20 (2Н, м., CKbPh); 3,75 - 3,95 (2Н, м., COCH2NH); 4.07 (1Н, ш.с, CHNH3 +); 7,15 - 7,45 (ЮН, м, Ph, Ph); 8,30 (ЗН, ш.с, CHNH ); 8,78 (1Н, т., J=5,38, COCH2NH). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,53 - 1,74 (4Н, м., с-С5Н8); 1,90 - 2,10 (2Н, м, с-С5Н8); 2,30 - 2,45 (2Н, м., с- С5Н8); 3,05 - 3,25 (2Н, м., СЩРЬ); 3,90 - 4,05 (2Н, м., COCH2NH);4,25 (1Н, т., J=6,85, CHNH3 +); 7,20 - 7,45 (ЮН, м., Ph, Ph'). Спектр ЯМР 13С (D2O), 6, м. д.: 23,03(С-3, 4 с-С5Н8); 34,50 (С-2, 5 оС5Н8); 36,88 (NHOCCHNH3 +CH2); 45,29 (COCH2N); 54,34(NHOCCHNH3 +CH2); 63,84 (C-l с-С5Н8); 127,19 (С-3, 5 Ph); 127,24 (С-3, 5 Ph'); 127,55 (С-4 Ph); 127,96 (С-4 Ph'); 129,09 (С-3, 5 Ph'); 129,36 (С-2, 6 Ph); 133,69 (C-l Ph'); 141,49 (C-l Ph); 169,07 (NHOCCHNH3 +CH2); 209,46 (COCH2N).
Пример 50. Синтез (5) Л'-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)пирролидин-2- карбокса ид гидрохлорида
Figure imgf000089_0001
(S) трет-Бутил 2-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)карбомаил)- n ирролидин-1-карбксилат.
К раствору Boc-L-пролина (1,72 г, 8 ммоль) и триэтиламина (0,81 г, 8 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при температуре (-)Ю °С, прибавляют изо- бутилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида (2,0 г, 7 ммоль), полученного по примеру 46, и триэтиламина (0,71 г, 7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают 2 час при комнатной температуре. Смесь выливают в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают 4 % раствором Н3Р04 (2x40 мл), водой (40 мл), 10 % раствором NaHC03 (2x40 мл), 35 % раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2S04, фильтруют, упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 50 мл гептана, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают
(S) трет-буг 2-((2-оксо-2-( 1 -фенилциклопентил)этил)-карбомаил)пирролидин- 1 - карбксилат в виде белого порошка, 1,84 г (67 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,29 (5,7Н, с, t-Bu); 1,37 (3,ЗН, с, t-Bu) - затрудненное вращение, 1,5 - 1,7 (4Н, м., с-С5Н8); 1,7 - 2,25 (6Н, м., с-С5Н8, пролин); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 3,15 - 3,40 (2Н, м., пролин); 3,70— 3,90 (2Н, м., COCH2NH); 4,00 - 4,15 (1Н, м., полин); 7,25 - 7,40 (5Н, м, Ph); 7,80 - (Ш, м., COCH2NH).
(S) -(2-Оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)пирролидин-2-карбрксамид гидрохлорид.
раствору (S) трет-бугш 2-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)- карбомаил)пирролидин-1-карбксилата (1,54 г, 3,85 ммоль) в 17 мл диоксана при температуре 20 °С прибавляют 5 мл 4М раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают 3 час, упаривают в вакууме, остаток растирают с 20 мл диэтилового эфира, фильтруют, промывают 40 мл диэтилового эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают (S) ^(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)- этил)пирролидин-2-карбрксамид гидрохлорид в виде белого гигроскопичного порошка, 1,07 г (82 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 1,55 - 1,75 (4Н, м., с- С5Н8); 1,95 - 2,15 (6Н, м., с-С5Н8, пирролидин); 2,35 - 2,50 (ЗН, м., с-С5Н8, пирролидин); 3,30 - 3,45 (2H, м., пирролидин); 3,95 - 4,18 (2Н, м., COCHjNH); 4,35 - 4,45 (1Н, м., пирролидин); 7,32 - 7,48 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 23,07 (С-3, 4 с-С5Н8); 23,73 (С-2, пирролидин); 29,83 (С-3, пирролидин); 34,54 (С-2, 5 с-С5Н8); 45,73 (COCH2N); 46,56(С-4, пирролидин); 63,87 (С-1 с-С5Н8); 66,62 (С-1, пирролидин); 127,25 (С-3, 5 Ph); 127,58 (С-4 Ph); 129,12 (С-2, 6 Ph); 141,66 (С-1 Ph); 169,91 (NHOC); 210,08 (COCH2N).
Пример 51. Синтез 3-амино- У-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)- пропанамид гид охлорида
Figure imgf000091_0001
mpem-Бутил (3-оксо-3-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)амино)- пропил)карбамап
К раствору бос-Р-аланина (1,51 г, 8 ммоль) и триэтиламина (0,81 г, 8 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при температуре (-)10 °С, прибавляют изо- бутилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида (2,0 г, 7 ммоль), полученного по примеру 46, и триэтиламина (0,71 г, 7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре 2 час. Реакционную смесь выливают в 50 воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают 4 % раствором Н3Р04 (2x40 мл), водой (40 мл), 10 % раствором NaHC03 (2x40 мл), 35 % раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2S04, фильтруют, упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 50 мл гептана, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают трет-бутил (3-оксо-3-((2-оксо-2-(1- фенилциклопентил)-этил)амино)пропил)карбамат в виде белого порошка, 1,96 г
(77 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,37 (9Н, с, t-Bu); 1,5 - 1,7 (4Н, м., с-С5Н8); 1,8 - 1,95 (2Н, м., с-С5Н8); 2,25 (2Н, т., J=7,34, СОСНгСНг НЬос); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6), 3,09 (2Н, д.д., =6,60, =13,45, COCH2CBbNHboc); 3,81 (2H, д., J=5,38, COCH^NH); 6,67 (1H, т., J=6,60, CH2NHboc); 7,25 - 7,42 (5H, м, Ph); 7,93 (1H, т., J=5,38, COCH2NH).
3-Амино- -(2-оксо-2-(1-фенилцитопентил)этил)пропанамид гидрохлорид. К раствору т«рет-бутил(3-оксо-3-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)- этил)амино)пропил)карбамата (1,68 г, 4,7 ммоль) в 5 мл диоксана при комнатной температуре прибавляют 6 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают 3 час. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растирают с 20 мл диэтилового эфира, осадок фильтруют, промывают 40 мл эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 3-aMHHo-N-(2-oKco-2-(l- фенилциклопентил)этил)пропанамид гидрохлорид в виде белого гигроскопичного порошка, 1,31 г (95 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 1,60 - 1,80 (4Н, м., с- С5Н8); 1,95 - 2,15 (2Н, м., с-С5Н8); 2,35 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8); 2,69 (2Н, т., J=6,60, СОС СН2ЫН3 +); 2,23 (2Н, т., J=6,60, СОСНгС М^); 4,01 (2Н, с, COCH^NH); 7,30 - 7,47 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 23,06 (С-3, 4 с-С5Н8); 31,78 (NHCOCH2 CH2NH3 +); 34,55 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,66 (NHCOCH2CH2NH3 +); 45,60 (COCH2N); 63,88 (С-1 с-С5Н8); 127,23 (С-3, 5 Ph); 127,52 (С-4 Ph); 129,07 (С-2, 6 Ph); 141,71 (С-1 Ph); 172,31 (NHCOCH2CH2NH3 +); 210,71 (COCH2N).
Пример 52. Синтез 4-амино-Л'-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)бутанамид гидрохло ида
Figure imgf000092_0001
трет-Бутил (4-оксо-4-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)амино)- бутил)карбамат.
К раствору бок-у-аминомаслянной кислоты (1,63 г, 8 ммоль) и триэтиламина (0,81 г, 8 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при температуре
(-)10 °С, прибавляют о-бутилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида (2,0 г, 7 ммоль), полученного по примеру 46, и триэтиламина (0,71 г, 7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре 2 час. Смесь выливают в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают 4 % раствором Н3РО4 (2x40 мл), водой (40 мл), 10 % раствором NaHCO3 (2x40 мл), 35 % раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1 :1). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме. Получают трет-бутип (4-оксо-4-((2-оксо-2-(1- фенилциклопентил)этил)амино)бутил)карбамат в виде белого порошка, 2,1 г (77 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, гц): 1,38 (9Н, с, t-Bu); 1,5 - 1,7 (6Н, м., с-С5Н8, COCH2CH2CH2NHboc); 1,8 - 1,95 (2Н, м., с-С5Н8); 2,07 (2Н, т, J=7,58, СОС СН2СН2Мйюс); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 2,90 (2Н, д.д., =6,85, =13,20, COCH2CH2CH2NHboc); 3,81 (2Н, д., J=5,38, СОСЩчГН); 6,78 (1Н, т., J=6,85, CH2NHboc); 7,25 - 7,45 (5Н, м., Ph); 7,86 (Ш, т., J=5,38, COCH2NH).
4-Лмино-^(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)бутанамид гидрохлорид. К раствору трет-бут (4-оксо-4-((2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)- этил)амино)бутил)карбамата (2,0 г, 5,15 ммоль) в 5 мл диоксана при- комнатной температуре прибавляют 7 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают 3 час. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растирают с 20 мл диэтилового эфира, осадок фильтруют, промывают 40 мл эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 4-aMHHo-N-(2-oKco-2-(l- фенилциклопентил)этил)бутанамид гидрохлорид в виде белого гигроскопичного порошка, 1,56 г (93 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,55 - 1,73 (4Н, м., с- С5Н8); 1,85 - 1,95 (2Н, м., СОСН2СЩ:Н21ч1Н3 +); 1,96 - 2,05 (2Н, м., с-С5Н8); 2,32 - 2,48 (4Н, м., СОСН2СН2СН2 Нз+, с-С5Н8); 2,95 - 3,05 (2Н, м., с- СОСН2СН2С "Щ3 +); 3,97 (2Н, с, COCH^NH); 7,30 - 7,45 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D2O), 5, м. д.: 22,90 (NHCOCH2CH2CH2NH3 +); 23,05 (С-3, 4 оС5Н8); 32,11 (NHCOCH2CH2CH2NH3 +); 34,51 (С-2, 5 с-С5Н8); 38,82 (COCH2N); 63,90 (С-1 с-С5Н8); 127,23 (С-3, 5 Ph); 127,50 (С-4 Ph); 129,05 (С-2, 6 Ph); 141,72 (С-1 Ph); 175,09 (NHCOCH2CH2CH2NH3 +); 210,80 (COCH2N). Пример 53. Синтез (S) 2-амино-3-(4-гидроксифенил)-7У-(2-оксо-2-(1- фенилциклопентил этил)пропанамид гидрохлорида
Figure imgf000094_0001
трет-Бутил (3-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1-((2-оксо-2-(1-фенилцикло- пентил)этил)амино)пропан-2-ил)карбамат.
К раствору бок-Ь-тирозина (2,25 г, 8 ммоль) и триэтиламинам (0,81 г, 8 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана, охлажденному до температуры (-)Ю °С, прибавляют мзо-бутилхлорформиат (1,1 г, 8 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 2-амино-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он гидробромида (2,0 г, 7 ммоль), полученного по примеру 46, с триэтиламином (0,71 г, 7 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной 2 час. Смесь выливают в 50 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Экстракт промывают 4 % раствором Н3РО4 (2x40 мл), водой (40 мл), 10 % раствором NaHCO3 (2x40 мл), насыщенным раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до смеси гептан : этилацетат 1 : 1). Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме. Получают
(S) трет-бутш (3-(4-гидроксифенил)- 1 -оксо- 1 -((2-оксо-2-( 1 -фенилцикло-пентил)- этил)амино)пропан-2-ил)карбамат в виде белого порошка, 2,1 г (65 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,30 (9Н, с, t-Bu); 1,5 - 1,7 (4Н, м., с- С5Н8); 1,8 - 1,95 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8, под остаточным сигналом от DMSO-d6); 2,56 -2,91 (2Н, м., С Св ОК); 3,75 -4.03 (2Н, м., COCH2NH); 4,05 -4,12 (Ш, м, CHNHboc); 6,64 (2Н, д, J=8,31, С6 ОН); 6,78 (1Н, д., J=8,80, CHNHboc); 7,02 (2Н, д., J=8,31, Сб ОН); 7,2 - 7,4 (5Н, м., Ph); 7, 92 (1Н, т., J=5,38, COCH2NH); 9,14 (Ш, с, С^ОН)-
(S) 2-Амино-3-(4-гидроксифенил)- -(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)- этил)пропанамид гидрохлорид. К раствору (S) трет-бут (3-(4-гидроксифенил)-1-оксо-1-((2-оксо-2-(1- фенилциклопентил)этил)амино)пропан-2-ил)карбамата (0,73 г, 1,56 ммоль) в 2 мл диоксана при комнатной температуре прибавляют 2 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане, перемешивают 3 час. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растирают с 10 мл диэтилового эфира, осадок фильтруют, промывают 20 мл эфира, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают (S) 2- амино-3 -(4-гидроксифенил)-^(2-оксо-2-( 1 -фенилциклопентил)этил)-пропанамид гидрохлорид в виде белого гигроскопичного порошка, 0,57 г (91 %). Спектр ЯМР 1H (D20), 6, м. д. (J, Гц): 1,50 - 1,70 (4Н, м., с-С5Н8); 1,85 - 2,00 (2Н, м., с-С5Н8); 2,25 - 2,45 (2Н, м., с-С5Н8); 3,00 - 3,15 (2Н, м., С С^ОН); 3,85 -4.05 (2Н, м, COCHaNH); 4,20 (1Н, т., J=6,85 CHNH3 +); 6,82 (2Н, д., J=8,56, С6 ОН); 7,08 (2Н, д., J=8,56, Сб ОН); 7,25 - 7,45 (5Н, м., Ph). Спектр ЯМР 13С (D20), 6, м. д.: 23.05 (С-3, 4 с-С5Н8); 34.46 (С-2, 5 с-С5Н8); 36.10(NHCOCHNH3 +CH2); 4.41 (NHCOCHNH3 +CH2); 63.83 (С-1 с-С5Н8); 115.79 (С-3, 5 QH4OH); 125.38(С-1 С6Н40Н); 127.15 (С-3, 5 Ph); 127.53 (С-4 Ph); 129.08 (С-2, 6 Ph); 130.79 (С-2, 6 Се ОН); 141.49 (С-1 Ph); 155.17 (С-4 СеБЦОН); 169.13 (NHCOCHNH3 +CH2); 209.26 (COCH2N).
Пример 54. Синтез 4-амино-1-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)пиридин-1- иум бромида ги ата
Figure imgf000095_0001
4-Амино-1-(2-оксо-2-(1-фенилциклопентил)этил)пиридин-1-иум бромид гидрат.
К раствору 4-аминопиридина (0,47 г, 5 ммоль) в 50 мл бензола прибавляют 2- бром-1-(1-фенилциклопентил)этан-1-он (1,34 г, 5 ммоль), полученный по примеру 1, кипятят 1,5 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 50 мл диэтилового эфира, растворяют в 10 мл воды. Раствор упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают 4-амино-1-(2-оксо- 2-(1-фенилциклопентил)этил)пиридин-1-иум бромид гидрат в виде светло- кремового порошка, 1,0 г (55 %). Спектр ЯМР Ή (D20), δ, м. д. (J, Гц): 1,60 - 1,83 (4Н, м., с-С5Н8); 2,05 - 2,20 (2Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8); 4,70-4,80 (2Н, м., СОСНгРу, под остаточным сигналом воды в D20); 6,78 (2Н, д., J=7,58, Ру); 7,40 - 7,55 (7Н, м., Ph, Ру). Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 22,94 (С-3, 4 с-С5Н8); 34,04 (С-2, 5 с-С5Н8); 64,03 (COCH2N, С-1 с-С5Н8); 109,57 (С-2,4 Ру); 127,36 (С-3, 5 Ph); 127,99 (С-4 Ph); 129,41 (С-2, 6 Ph); 140,36 (С-1 Ph); 143,20 (С-1, 5 Ру); 158,95 (С-3 Ру); 207,04 (COCH2N).
Пример 55. Синтез 1-Фенил-7У-(пиридин-4-ил)циклопентан-1-карбоксамид полугидрата
Figure imgf000096_0001
1-Фенил^-(пиридин-4-ил)циклопентан-1-карбоксамид полугидрат.
В колбе с обратным холодильником кипятят в течение 1 час 1- фенилциклопентан-1-карбоновую кислоту (2,1 г, 10,6 ммоль), полученную по примеру 44, и хлористый тионил (5,7 г, 48 ммоль) в бензоле (15 мл) с 1 каплей диметилформамида, избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме. Полученный хлорангидрид 1-фенилциклопентан-1-карбоновой кислоты используют далее без очистки.
К раствору 4-аминопиридина (1,0 г, 10,6 ммоль) в 160 мл диэтилового эфира прибавляют хлорангидрид 1-фенилциклопентан-1-карбоновой кислоты в 10 мл диэтилового эфира, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Осадок отфильтровывают, промывают 50 мл диэтилового эфира, суспендируют в 50 мл 10 % раствора NaHCO3, экстрагируют хлористым метиленом (3x30 мл). Экстракт промывают водой, сушат над К2СО3, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, градиент от гептана до этилацетата). Фракции, содержащие продукт, объединяют, добавляют
10 мл воды. Раствор упаривают в вакууме. Получают 1-фенил-М-(пиридин-4-ил)- циклопентан-1-карбоксамид полугидрат в виде светло кремового порошка, 0,90 г (31%). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,55 - 1,75 (4Н, м., с-С5Н8); 1,85 - 2,05 (2Н, м., с-С5Н8); 2,55 - 2,70 (2Н, м., с-С5Н8); 7,20 - 7,27 (1Н, с, Ph); 7,30 -7,45 (4Н, е., Ph); 7,62 (2Н, д., J-6,36, Ру); 8,37 (2Н, д., J=6,36, Ру); 9,53 (1Н, с, COCH2NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), δ, м. д.: 23,74 (С-3, 4 с-С5Н8); 36,28 (С-2, 5 с-С5Н8); 60,93 (С-1 с-С5Н8); 114,20 (С-2,4 Ру); 126,81(С-3, 5 Ph); 127,10 (С-4 Ph); 128,88 (С-2, 6 Ph); 143,86 (С-1 Ph); 146,53 (С-1,5 Ру); 150,57 (С-3 Ру); 175,14 (CONH).
Пример 56. Синтез (5) 2-амино-3-(1Я-индол-3-ил)-Л-((1- фенилциклопентил метил)пропанамид гидрохлорида
Figure imgf000097_0001
(S) трет-Бутил(3-(Ш-идол-3-Ш1)-1-оксо-(((1-феншщиклопептил)- метил)амино)-пропан-2-ил)карбамап
К раствору бос-Ь-триптофана (0,47 г, 1,55 ммоль) и триэтиламина (0,16 г, 1,55 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана, охлажденному до температуры (-)10 °С, прибавляют изо-бутилхлорформиат (0,21 г, 1,55 ммоль), перемешивают 20 мин, прибавляют суспензию 1-(1-фенилциклопентил)метанамин гидрохлорида (0,33 г, 1,55 ммоль), полученного по примеру 38, и триэтиламина (0,16 г, 1,55 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана, перемешивают 2 час. Смесь выливают в 20 мл воды, экстрагируют этилацетатом (3x 15 мл). Экстракт промывают 4 % раствором Н3Р04 (2x15 мл), водой (15 мл), 10 % раствором NaHCO3(2xl5 мл), 35 % раствором NaCl (2x 15 мл). Сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме. Получают (S) трет-бутп(3-( lH-идол-З-ил)- 1 -оксо-((( 1 -фенилциклопентил)метил)амино)пропан- 2-ил)-карбамат в виде стеклующегося масла, 0,59 г (85 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO- d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,31 (9Н, с, t-Bu); 1,45 - 2,00 (8Н, м., с-С5Н8); 2,71 - 3,55 (6Н, м.,
CKblnd, СЩчГН); 4,12 - 4,23 (Ш, м., CHNHboc); 6,72 (1Н, д., J=7,82, CHNHboc); 6,97 (Ш, м., Ind); 7,00 - 7,35 (9Н, м., Ph, Ind); 7,53 (1Н, д., J=7,09, CH2NH); 10,75 (1H, c, NH Ind).
(S) 2-Амино-3-(1Н-индол-3-ил)- -((1-фенилциклопентил)метил)- пропанамид гидрохлорид.
(S) «jpem-бутил (3-( -идол-3-ил)-1-оксо-(((1-фенилциклопентил)-метил)- амино)пропан-2-ил)карбамат. (0,55 г, 1,23 ммоль) растворяют при комнатной температуре в 5 мл муравьиной кислоты, перемешивают 3 час. Раствор упаривают в вакууме, при температуре 25 °С, остаток растворяют в 35 мл хлористого метилена, промывают 10 % раствором NaHCO3(2><10 мл), сушат над 2С03, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 25 °С. Остаток растворяют в 35 мл диэтилового эфира, прибавляют 1 мл 4М раствора хлороводорода в диоксане, осадок фильтруют, промывают 35 мл эфира, сушат в вакууме при температуре 45 °С. Получают (S) 2-амино-3-( -индол-3-ил)-^((1-фенилциклопентил)- метил)пропанамид гидрохлорид в виде кремового гигроскопичного порошка, 0,33 г (67 %). Спектр ЯМР Ή (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,00 - 1,65 (8Н, м., с-С5Н8); 3,08 (2Н, д., J=7.58, CHjNH); 3,09 (2Н, АВ, /=231,08, =13.45, С Ью1); 3,99 (1Н, т., J=7,83, CHNH3 +) 6,72 (1Н, д., J=7,82, CHNHboc); 6,63 - 6,73 (2H, м., Ind); 6,95 - 7,15 (6Н, м., Ph, Ind); 7,35 - 7,45 (2Н, м., Ind). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 22,7 (С-3,4, с- С5Н8); 33,7 (CH2Ind); 35,7 (С-2,5, с-С5Н8); 48,2 (С-1, с-С5Н8); 51,0(CH2NH); 53,7 (CHNH3 +); 106,6 (C2-Ind); 112,0 (C7-Ind); 118,2 (C4-Ind); 1 19,5 (C5-Ind); 122,1 (C6- Ind); 124,9 (C-4, Ph); 126,2 (Cl-Ind); 126,6 (C3-Ind); 126,9 (C-3,5, Ph); 128,3 (C-2,6, Ph); 136,3 (C8-Ind); 146,2 (C-l, Ph); 169,1 (CONH).
Пример 57. Синтез 6-Амино-Лг-((1-(4-этилфенил)циклопентил)метил)- гексанами гидрохлорида
Figure imgf000098_0001
1-(4-Этилфенил)циклопентан-1-карбонитрил.
кипящей суспензии гидрида натрия (0,58 г, 0,024 моль) в тетрагидрофуране (40 мл) при перемешивании прикапывают смесь 2-(4-этилфенил)ацетонитирила (1,6 г, 0,011 моль) и 1,4-дибромбутана (2,58 г, 0,011 моль) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят 10 час, охлаждают льдом, прикапывают воду (10 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, гептан : этилацетат, 10: 1). Фракции, содержащие продукт, упаривают. Получают 1-(4-этилфенил)циклопентан-1-карбонитрил в виде желтого масла, 1,60 г (72 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,27 (ЗН, т., J=7,58, CHjCHr); 1,80 - 2,20 (6Н, м, с-С5Н8); 2,46 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8); 2,67 (2Н, кв., J;=7,58, /=15,16, СН3СЩ-); 7,23 (2Н, д., J=8,31, ОД); 7,40 (2Н, д., J=8,31, С6Н4).
(1-(4-Этилфенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид.
К раствору 1-(4-этил фенил )циклопентан-1-карбонитрила (1,60 г, 8 ммоль), с ди-тре/я-бутил дикарбонатом (3,5 г, 16 ммоль) и NiCl2*6H2O (0,20 г, 0,8 ммоль) в метаноле (60 мл) при 0 °С, порциями присыпают NaBHj (2,1 г, 56 ммоль) так, чтобы температура не поднималась выше 5 °С, перемешивают 5 час, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают водой (3x20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (3x20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x20 мл), насыщенным раствором NaCl (3x20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (10 мл), перемешивают при 40 °С до растворения осадка, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают (1-(4-этилфенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 0,82 г (43 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,22 (ЗН, т., J=7,58, СНзСН2-); 1,5 - 1,8 (4Н, м., с-С5Н8); 1,9 - 2,2 (4Н, м., с-С5Н8); 2,62 (2Н, д., J'=7,58, /=15,16, СН,СН ); 3,00 (2Н, кв., J7=3,38, f=\ 1,00, CHzNH ); 7,15 (2Н, д., J=8,31, С6 ; 7,26 (2Н, д., J=8,31, QH,).; 7,81 (ЗН, ш. с, ΟΗ,ΝΉ ).
трет-Бутил (6-оксо-6((1-(4-этилфенил)циклопентил)метил)амино)-6- оксагексил)карбамат гидрохлорид.
К раствору 6-(( ярет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (0,48 г,
2,09 ммоль) и триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) при температуре (-)5 °C прибавляют изо-бутилхлорформиат (0,28 г, 2,09 ммоль), перемешивают 1 час, прибавляют раствор (1-(4-этилфенил)циклопентил)метанамин гидрохлорида (0,50 г, 2,09 ммоль) и триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл), перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом (3x 10 мл). Экстракт промывают водой (2x5 мл), насыщенным раствором NaHC03 (2x5 мл), насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 35 °С. Остаток перекристаллизовывают из гексана (20 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают mpe/w-бутил (6-оксо-6((1-(4-этилфенил)циклопентил)метил)- амино)-6-оксагексил)карбамат в виде белого порошка, 0,60 г (69 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,25 (ЗН, т., J=7,58, С СН ); 1,25 - 2,00 (23Н, м., с- С5Н8, (СНз)3С и ОССНгС С С СНгМ!); 2,06 (2Н, т., J=7,58, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 2,64 (2Н, д., =7,58, =15,16, СН,СНГ): 3,00-3,15 (2Н, м., OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 3,39 (2Н, д., /=6,11, СЩЫН); 4,56 (Ш, ш.с, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 5,09 (Ш, ш.с, CH2NH); 7,18 (4Н, с, С6Н4).
6-Амино^-((1-(4-этилфенил)ци 10пентил)метил)гексанамид
гидрохлорид.
К раствору mpem-бутил (6-оксо-6((1-(4-этилфенил)циклопентил)метил)- амино)-6-оксагексил)карбамата (0,60 г, 1,4 ммоль) в диоксане (4 мл) прибавляют 4М раствор хлороводорода в диоксане (2 мл), перемешивают в течение 6 час. Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают
6-амино-^-((1-(4-этилфенил)циклопентил)метил)гексанамид гидрохлорид в виде бесцветного масла, 0,43 г (84 %). Спектр ЯМР 1H (D20), 5, м. д. (J, Гц): 1,00 (ЗН, т., J=7,58, СНзСН2-); 1,20 - 2, 0 (14Н, м., с-С5Н8, и ОССНгСШС С СНгКН ); 2,07 (2Н, т., J=7,34, ОССЦ>СН2СН2СН2СН2 NH3 +); 2,38 (2Н, д., /=7,58, /=15,16, СНзСНг-); 2,95 (2Н, т., J=7,71, ОССН2 СН2СН2СН2СН2>Щ3 +); 3,24 (1Н, с, С ЫН); 6,94 (2Н, д., J=8,07, С6Н4); 7,08 (2Н, д., J=8,07, 6 . Спектр ЯМР 13С (D20), 5, м. д.: 15,4 (СН3СН2-); 23,5 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,1 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,2 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,6 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 28,1 (СН3СН2-); 35,5 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,7 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,4 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 48,1 (С-1 с- C5H8); 51,4 (CH2NH); 126,9 (C-3 QH,); 127,6 (C-2 Q5H4); 141,6 (C-4 QR,); 144,0 (C- 1 QH4); 175,5 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +).
Пример 58. Синтез 6-Амино-Л^-((1-(4-этилфенил)циклопентил)метил)- гексанамид ацетата
Figure imgf000101_0001
К раствор 6-амино-^((1-(4-этилфенил)циклопентил)метил)гексанамид гидрохлорида (0,42 г, 1,2 ммоль) в воде (5 мл) добавляют КОН (0,56 г, 10 ммоль). Экстрагируют эфиром (3 x 10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над К2СО3, фильтруют. К фильтрату добавляют уксусную кислоту (80 мг, 1,3 ммоль). Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток затирают с эфиром, фильтруют, промывают эфиром, сушат в вакууме при температуре 50 °С Получают 6-амино-^((1-(4-этил фенил )циклопентил )метил)- гексанамид ацетат в виде белого порошка, 94 мг (21 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,06 (ЗН, т., J=7,58, СНзСН2-); 1,10 - 2, 0 (14Н, м., с-С5Н8, и ОССН2СН2С С СН2КН3 +); 1,88 (ЗН, с, СНзСО2Н); 2,04 (2Н, т., J=7,34, ОСС СНгСНгСНгСНг ИН ); 2,48 (2Н, д., /=7,58, =15,16, СН3С -); 2,90 (2Н, т., J=7,82, ОССН2 CH2CH2CH2CHjNH3 +); 3,26 (1Н, с, CHjNH); 7,07 (2Н, д., J=8,31, С6Н4); 7,15 (2Н, д., J=8,31, С6Н4). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 15,2 (СН3СН2-); 23,0 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 23,2 (СН3СО2Н); 24,9 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,1 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,4 (ОССН2СН2СН2- CH2CH2NH3 +); 27,8 (СН3СН2-); 35,3 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,4 (ОССН2СН2СН2- CH2CH2NH3 +); 39,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 48,0 (С-1 с-С5Н8); 51,4 (CH2NH); 127,1 (С-3 QH4); 127,6 (С-2 C6I ); 142,3 (С-4 С6Н4); 143,8 (С-1 С6Н,); 176,0 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 181,2 (СН3СО2Н). Пример 59. Синтез 6-амино-Лг-((1-(4-тре/и-бутилфенил)циклопентил)- метил)гексанамид гидрохлорида 1-(4-трет-Бутилфенил)циклопентан-1-карбонитрил.
К кипящей суспензии гидрида натрия (1,1 г, 0,044 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) при перемешивании, в течение 0,5 час, прикапывают смесь 2-(4-трет- бутилфенил)ацетонитирила (3,5 г, 0,02моль) и 1,4-дибромбутана (4,58 г, 0,021 моль) в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят 10 час, охлаждают льдом, прикапывают воду (20 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (силикагель 40- 60 мкм, гептан:этилацетата, 10:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают. Получают 1-(4-трет-бутилфенил)циклопентан-1-карбонитрил в виде желтого масла, 2,60 г (56%). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,34 (9Н, с, (CHjJbC-); 1,80 - 2,20 (6Н, м., с-С5Н8); 2,46 - 2,55 (2Н, м., с-С5Н8); 7,41 (4Н, с,
(1-(4-трет-бутилфенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид.
К раствору 1-(4- ирет-бутил фенил )циклопентан-1-карбонитрил (2,60 г,
11,4 ммоль), с ди- ирет-бутил дикарбонатом (5 г, 22,9 ммоль) и NiCl2*6H2O (0,27 г, 1,1 ммоль) в метаноле (90 мл) при 0 °С, порциями присыпают NaBHt (3,0 г, 80 ммоль) так, чтобы температура не поднималась выше 5 С, перемешивают 5 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают водой (Зх20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (3x20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x20 мл), насыщенным раствором NaCl (3 20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (20 мл), перемешивают при 40 °С до полного растворения осадка, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают {\-{ -трет- бутилфенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 1,49 г (49 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,31 (9Н, с, (CHjjb-); 1,5 - 1,8 (4H, м., с-С5Н8); 1,9 - 2,2 (4Н, м., с-С5Н8); 3,02 (2Н, ш. с, Cb^NH3 +); 7,25 (2Н, д., J=8,31, QH4); 7,34 (2Н, д., J=8,31, С6Н4).; 7,83 (ЗН, ш. с, СН2 г).
трет-Бутил (6-оксо-6((1-(4-трет-бутилфенил)циклопентил)метил- амино)-6-оксагексил)карбамапи
К раствору 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (0,48 г,
2,09 ммоль) и триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) при температуре (-)5 °С прибавляют изо-бутилхлорформиат (0,28 г, 2,09 ммоль), перемешивают при комнатной температуре 1 час, прибавляют раствор {\-{А-трет- бутилфенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид (0,56 г, 2,09 ммоль) и триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл). Смесь перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом (3x10 мл). Экстракт промывают водой (2x5 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2x5 мл), насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перекристаллизовывают из гексана (20 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают трет-бут (6- оксо-6(( 1 -(4-т ?ет-бутилфенил)циклопентил)метиламино)-6-оксагексил)карбамат в виде белого порошка, 0,66 г (71%). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,20 - 2,00 (32Н, м., с-С5Н8, (СНз)3С, (СНз)3С и ОССН2С С СН2СН2 Н); 2,07 (2Н, т., J=7,34, OCC^CH2CH2CH2CH2NH); 3,08 (2Н, т., J=6,36, OCCH2CH2CH2CH2CIbNH); 3,38 (2Н, д., =6,1 1, CH^NH); 4,54 (1Н, ш.с, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 5,12 (Ш, ш.с, CH2NH); 7,19 (2Н, д., J=8,56, ОД); 7,35 (2Н, fl., J=8,56, С6Н4).
6-Амино-^((1-(4-трет-бутилфенил)циклопентил)метил)гексанамид гидрохлорид.
К раствору mpem-бутил (6-оксо-6((1-(4-т/?е/и-бутилфенил)цикло- пентил)метиламино)-6-оксагексил)карбамата (0,66 г, 1,5 ммоль) в диоксане (4 мл) прибавляют 4 М раствор хлороводорода в диоксане (2 мл), перемешивают в течение 6 час. Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают б-амино-N- ((1-(4-т/?ет-бутилфенил)циклопентил)-метил)гексанамид гидрохлорид в виде бесцветного масла, 0,57 г (100 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,06 (9Н, с, (СЩзС-); 1,20 - 2, 0 (14Н, м., с-С5Н8, и ОССН2СН2С СИЬСН2 Н3 +); 2,07 (2Н, т., J=7,34, OCCbbCH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,97 (2H, т., J=7,83, OCCH2CH2CH2CH2 CHzNH ); 3,26 (2H, с, CH^NH); 7,11 (4H, с, ОД). Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 23,6 (ОССНгСНгСНгСНгСНг Нз^; 25,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,6 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,6 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 31,2 ((СН3)3С-); 33,9 ((СН3)3С-); 35,4 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,7 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,4 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 48,1 (С-1 с-С5Н8); 51,3 (CH2NH); 124,5 (С-3 С6Н4); 126,6 (С-2 С6Н4); 143,9 (С-4 QJL ; 148,3 (С-1 С^Ц); 175,5 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +).
Пример 60. Синтез 6-амино-7У-((1-(4-/я 7е/я-бутилфенил)циклопентил)- метил гексанамид ацетата
Figure imgf000104_0001
К раствор 6-aMHHO-N-(( \-(4-трет-бутш фенил )циклопентил)-метил)- гексанамид гидрохлорида (0,54 г, 1,4 ммоль) в воде (5 мл) добавляют КОН (0,56 г, 10 ммоль). Экстрагируют диэтиловым эфиром (3x10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над К2СО3, фильтруют. К фильтрату добавляют уксусную кислоту (90 мг, 1,5 ммоль). Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток затирают с эфиром, фильтруют, промывают эфиром, сушат в вакууме при температуре 50 °С Получают 6-aMHHo-N-((l-(4-m/?em- бутилфенил)циклопентил)-метил)гексанамид ацетат в виде белого порошка, 0,27 г (47 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), 5, м. д. (J, Гц): 1,10 (9Н, с, (СЩЬС-); 1,20 - 1,80 (14Н, м., с-С5Н8, и ОССНзСНзС СНгСНг Н ); 1,88 (ЗН, с, СНз_СО2Н); 2,04 (2Н, т, J=7,58, ОССН2 2СН2СН2СН2 3 +); 2,92 (2Н, т., J=7,58, ОССН2СН2СН2СН2 С Н3 +); 3,26 (2Н, с, CH^NH); 7,13 (2Н, д., /=7,58, С6 ; 7,20 (2Н, д., J=7,58, С6Н4). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 23,1 (OCCH2CH2CH2CH2-CH2NH3 +); 23,2 (СН3СО2Н); 25,0 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,3 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,5 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 30,9 ((СН3)3С-); 33,8 ((СН3)3С-); 35,3 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,5 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 48,0 (С-1 с- C5H8); 51,2 (CH2NH); 125,0 (C-3 QH*); 126,7 (C-2 QH,); 143,7 (C-4 QH4); 148,7 (C- 1 QR,); 175,8 (ОССНгСНгСНгСНгСНг Нз^; 181,1 (CH3CO2H).
Пример 61. Синтез 6-амино-Л^-((1-(4-бутоксифенил)циклопентил)- метил гексанамид гидрохлорида
Figure imgf000105_0001
1-(4-Бутоксифен л)циклопентан-1-карбонитрил.
К кипящей суспензии гидрида натрия (0,6 г, 0,026 моль) в тетрагидрофуране (40 мл) при перемешивании, в течение 0,5 час, прикапывают смесь 2-(4- бутоксифенил)ацетонитирила (2,2 г, 0,012 моль) и 1 ,4-дибромбутана (2,64 г, 0,012 моль) в 10 мл тетрагидрофурана, кипятят в течение 10 час, охлаждают льдом, прикапывают воду (10 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, гептан : этил ацетат 10: 1). Фракции, содержащие продукт, упаривают. Получают
1-(4-бутоксифенил)циклопентан-1-карбонитрил в виде желтого масла, 1,4 г (50 %). Спектр ЯМР 1H (CDCI3), 6, м. д. (J, Гц): 0,99 (ЗН, т., J=7,34, СНзСН2СН2СН2О-); 1,4 - 1,6(2Н, м., СН3С СН2СН2О-); 1,7 - 1,8(2Н, м., СН3СН2С СН2О-); 1,80 - 2,2 (6Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,60 (2Н, м., с-С5Н8); 3,97 (ЗН, т., J=6,36, СНзСНгСНгС О- ); 6,90 (2Н, д., J-8,80, C# ); 7,36 (2Н, д., J=6,80, QH,).
(1-(4-Бутоксифенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид.
К раствору 1-(4-бутоксифенил)циклопентан-1-карбонитрил (1,40 г, 4,1 ммоль), с дя-трет-бут дикарбонатом (1,8 г, 8,2 ммоль) и NiCl2*6H2O (0,1 г, 0,4 ммоль) в метаноле (30 мл) при 0 °С порциями присыпают NaBK^ (2,1 г, 56 ммоль) так, чтобы температура не поднималась выше 5 °С, перемешивают 5 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают водой (3x20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (3x20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x20 мл), насыщенным раствором NaCl (3x20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (10 мл), перемешивают при 40 °С до полного растворения осадка, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (3x20 мл). Водную фазу упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают (1-(4- бутоксифенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 0,70 г (61 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,99 (ЗН, т., J=7,34, СНзСН2СН2СН2О-); 1,4 - 1,6 (2Н, м., СН3СН2СН2СН2О-); 1,5 - 1,8 (6Н, м., с-С5Н8, СН3СН2СН2СН2О-); 1,9 - 2,2 (4Н, м., с-С5Н8); 3,00 (2Н, ш.с, ^ΝΗ3 +); 3,95 (ЗН, т., J=6,36, СН3СН2СН2С О-); 6,87 (2Н, д., J=8,56, С6Н4); 7,25 (2Н, д., J=8,56, 7,82 (ЗН, ш. с, CHzNH ).
трет-Бутил (6-оксо-6((1-(4-бутоксифенил)циклопентил)метил-амино)-6- оксагексил)карбамат.
К раствору 6-((т/7ет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (0,48 г, 2,09 ммоль) и триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) при температуре (-)5 °С прибавляют изо-бутилхлорформиат (0,28 г, 2,09 ммоль), перемешивают 1 час, прибавляют раствор триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) и (1- (4-бутоксифенил)циклопентил)метанамин гидрохлорида (0,59 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл). Смесь перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом (3 < 10 мл). Экстракт промывают водой (2x5 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2x5 мл), насыщенным раствором NaCl (2 5 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перекристаллизовывают из гексана (20 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают трет-бут (6-оксо-6((1-(4-бутоксифенил)- циклопентил)метиламино)-6-оксагексил)карбамат в виде белого порошка, 0,66 г (69%). Спектр ЯМР Ή (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 0,99 (ЗН, т., J=7,34, СНзСН2СН2СН2О-); 1,20 - 2,00 (27Н, м, с-С5Н8, (СНз)3С, (СН3С СН2СН2О- и ОССНгСНгСНгС СНг Н); 2,06 (2Н, т., J=7,34, OCCH2.CH2CH2CH2CH2NH); 3,08 (2Н, т., J-5,87, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 3,38 (2Н, д., J=5,87, CH^NH); 3,96 (ЗН, т., J=6,60, СНзСНгСНгС О-); 4,53 (Ш, ш.с, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 5,06 (Ш, ш.с, CH2NH); 6,88 (2Н, д., J=8,80, QHi); 7,17 (2Н, д., J=8,80, QH4). 6-Амино-М-((1-(4-бутоксифенил)цикпопентил)метил)гексанамид
гидрохлорид.
К раствору трет-бут (6-оксо-6((1-(4-бутоксифенил)циклопентил)- метиламино)-6-оксагексил)карбамата (0,66 г, 1,4 ммоль) в диоксане (4 мл) прибавляют 4 М раствор хлороводорода в диоксане (2 мл), перемешивают в течение 6 час. Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Получают
6-aMHHO-N-(( 1 -(4-бутоксифенил)циклопентил)метил)гексанамид гидрохлорид в виде бесцветного масла, 0,57 г (100 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 0,73 (ЗН, т., J=7,34, СНзСН2СН2СН20-); 1,20 - 2,0 (20Н, м., с-С5Н8, СН,СН2СН СН>О-и ОССН2С С С СН2М1з+); 2,06 (2Н, т., J=7,34, OCCH,CH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,92 (2Н, т., J=7,58 ОССН2СН2СН2СН2 CaNH3 +); 3,20 (1Н, с, CH^NH); 3,66 (ЗН, т., J=6,36, СНзСНгСНгС О-); 6,63 (2Н, д., J=8,56, С6Н4); 7,05 (2Н, д., J=8,56, С6Н4). Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 13,6 (СН3СН2СН2СН2О-); 19,1(СН3СН2СН2СН2О-); 23,4 (ОССН2СН2СН2 CH2CH2NH3 +); 25,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,6 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,6 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 31,2(СН3СН2СН2СН20-); 35,5 (С-2, 5 с- С5Н8); 35,7 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,4 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 48,1 (С-1 с-С5Н8); 51,1 (CH2NH); 67,4(СН3СН2СН2СН20-); 114,1 (С-2 ОД); 127,8 (С-3 СбКЦ); 138,8 (С-1 С6Н4); 157,0 (С-4 Сб ); 175,4 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +).
Пример 62. Синтез 6-амино-Л'-((1-(4-бутоксифенил)циклопентил)- метил гексанамид ацетата
Figure imgf000107_0001
К раствор 6-aMHHo-N-(( 1 -(4-бутоксифенил)циклопентил)метил)-гексанамид гидрохлорида (0,53 г, 1,3 ммоль) в воде (5 мл) добавляют КОН (0,56 г, 10 ммоль). Экстрагируют диэтиловым эфиром (3 x 10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над К2СО3, фильтруют. К фильтрату добавляют уксусную кислоту (80 мг, 1,3 ммоль). Упаривают в вакууме, при температуре 35 °С. Остаток затирают с эфиром, фильтруют, промывают эфиром, сушат в вакууме при температуре 50 °С Получают 6-амино-^((1-(4-бутоксифенил)циклопентил)метил)- гексанамид ацетат в виде в виде белого порошка, 0,27 г (47 %). Спектр ЯМ? 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 0,76 (ЗН, т., J=7,58, СНзСН2СН2СН2О-); 1,20 - 1,80 (20Н, м., с-С5Н8, СНзС С СНгО-и Ο^Η^Η^Η^Η^Η2ΝΗ3 +); 1,88 (СН3СО2Н); 2,05 (2Н, т., J=7,58, OCCaCH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,91 (2Н, т., J=7,82 ОССН2СН2СН2СН2 CH2NH3 +); з?2з (1Н, с, СЩЖ); 3,77 (ЗН, т., J=6,36, СН3СН2СН2СН2 -); 6,71 (2Н, д, J=8,80, ОД ; 7,10 (2Н, д., J=8,80, QU . Спектр ЯМР 13С (D2O), 5, м. д.: 13,3 (СН3СН2СН2СН2О-); 18,8(СН3СН2СН2СН2О-); 23,1 (СН3СО2Н); 25,0 (ОССН2СН2СН2 CH2CH2NH3 +); 25,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,6 (С-3, 4 с- С5Н8); 26,5 (OCCH2CH2CH2-CH2CH2 H3 +); 30,8(СН3СН2СН2СН2О-); 35,4 (С-2, 5 с- С5Н8); 35,5 (OCCH2-CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,2 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 47,9 (С-1 с-С5Н8); 51,0 (CH2NH); 67,8(СН3СН2СН2СН2О-); 114,1 (С-2 СбН4); 128,0 (С-3 QH4); 138,9 (С-1 С^); 156,6 (С-4 ОД); 175,8 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 180,9 (СН3СО2Н).
Пример 63. Синтез 6-амино-Л7-((1-(4-изо-бутоксифенил)циклопентил)- метил гексанамид гидрохлорида
Figure imgf000108_0001
1-(4-шо-Бутоксифенж)циклопентан-1-карбонитрил
К кипящей суспензии гидрида натрия (0,90 г, 0,037 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) при перемешивании, в течение 0,5 час, прикапывают смесь 2-(4-изо- бутоксифенил)ацетонитирила (3,2 г, 0,017моль) и 1,4-дибромбутана (3,83 г, 0,018 моль) в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь кипятят 10 час, охлаждают льдом, прикапывают воду (10 мл). Фазы разделяют, органическую фазу упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток хроматографируют (силикагель 40-60 мкм, гептан : этилацетат, 10:1). Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают. Получают
1-(4-изо-бутоксифенил)циклопентан-1-карбонитрил в виде желтого масла, 2,60 г (63 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,04 (6Н, д., J=6,60, (СНДСНСНгО- ); 1,80 - 2,2 (7H, м., (СН3)2СНСН2О-), с-С5Н8); 2,45 - 2,60 (2Н, м., с-С5Н8); 3,73 (2Н, д., J=6,60,
Figure imgf000109_0001
(1-(4-изо-Бутоксифенил)циклопентил)метанамин гидрохлорид.
К раствору 1-(4-шо-бутоксифенил)циклопентан-1-карбонитрил (2,60 г, 10,7 ммоль), с ди-/я/?ет-бутил дикарбонатом (4,7 г, 21,4 ммоль) и NiCl2*6H2O (0,25 г, 1 ммоль) в метаноле (80 мл) при 0 °С, порциями прибавляют NaBH4 (2,8 г, 75 ммоль) так, чтобы температура не поднималась выше 5 °С, перемешивают 5 час, упаривают в вакууме, при температуре 50 °С. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают водой (3x20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (3x20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x20 мл), насыщенным раствором NaCl (3 20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. К остатку прибавляют 35 % соляную кислоту (10 мл), перемешивают при 40 °С до полного растворения осадка, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром(3х20 мл). Водную фазу упаривают в вакууме при температуре 40 °С. Получают (1-(4- о-бутоксифенил)циклопентил)- метанамин гидрохлорид в виде бесцветного порошка, 1,71 г (56 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,00 (6Н, д., J=6,85, (С )гСНСН2О-); 1,5 - 1,8 (4Н, м., с- С5Н8,); 1,9 - 2,2 (5Н, м., с-С5Н8, (СН3)2СНСН2О-); 2,99 (2Н, ш.с, CifcNH ); 3,69 (2Н, д., J=6,36, (СН3)2СНС О-); 6,84 (2Н, д., J=8,80, ОД); 7,23 (2Н, д., J=8,80, С6Н4); 7,82 (ЗН, ш. с, CHsNH ).
трет-Бутил (6-оксо-6((1-(4-изо-бутоксифенил)циклопентил)метил- амино)-6-оксагексил)карбамат.
К раствору 6-((тре и-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты (0,48 г, 2,09 ммоль) и триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) при температуре (-)5 °С прибавляют изо-бутилхлорформиат (0,28 г, 2,09 ммоль), перемешивают при комнатной температуре 1 час, прибавляют раствор (\-(4-изо- бутоксифенил)циклопентил)метанамин гидрохлорида (0,59 г, 2,09 ммоль) и триэтиламина (0,21 г, 2,09 ммоль) в хлористом метилене (5 мл). Смесь перемешивают 2 час, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом (3x 10 мл). Экстракт промывают водой (2x5 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2x5 мл), насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над MgSO4, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перекристаллизовывают из гексана (20 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают mpem-бутил (6- оксо-6(( 1 -(4-изо-бутоксифенил)циклопентил)метиламино)-6-оксагексил)карбамат в виде белого порошка, 0,65 г (68%). Спектр ЯМР Ή (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,03 (6Н, д., J=6,60, (CHaJbCHCHaO-); 1,20 - 2,00 (24Н, м, с-С5Н8, (СЩЬС, (СНз)2СНСН2О- -и ОССНгС С С СНг Н); 2,05 (2Н, т., J=7,34, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 3,08 (2Н, т, J=6,60, ОССНгСНгСНгСНгС Н); 3,37 (2Н, д., J=6,l l, СНзЫН); 3,72 (2Н, т., J=6,60, (СН3)2СНСИЬО-); 4,54 (1Н, ш.с, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH); 5,07 (Ш, ш.с, CH2NH); 6,87 (2Н, д., J=8,80, ОД ; 7,17 (2Н, д., 7=8,80, 0^).
6-Амино-М-((1-(4-изо-бутоксифенил) циклопентил)метил)гексанамид гидрохлорид.
К раствору трет-бутш (6-оксо-6((1-(4- о-бутоксифенил)циклопентил)- метиламино)-6-оксагексил)карбамата (0,60 г, 1,4 ммоль) в диоксане (4 мл) прибавляют 4 М раствор хлороводорода в диоксане (2 мл), перемешивают в течение 6 час. Упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают
6-aMHHo-N-(( 1 -(4-да о-бутоксифенил)циклопентил)метил)-гексанамид гидрохлорид в виде бесцветного масла, 0,56 г (100 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 0,77 (6Н, д., J=6,60, (СНз)зСНСН2О-); 1,20 - 2,0 (15Н, м., с-С5Н8, (СН3)3СНСН2О- и ОССНгС СЩС СНг ); 2,06 (2Н, т., J=7,34, OCCH CH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,91 (2Н, т., J=7,60 ОССН2СН2СН2 CH2CH2NH3 +); 3,19 (2Н, с, CH^NH); 3,43 (2Н, д., J=6,60, (СНз СНСН^О-); 6,64 (2Н, д., J=8,80, C^); 7,04 (2Н, д., J=8,80, QH,). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 18,9 ((СН3)2СНСН2О-); 23,4 (ОССНгСНг. CH2CH2CH2NH3 +); 25,1 (ОССНгСНгСНгСНгСНг з*); 25,6 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,6 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 33,5 ((СНзДОТСИгО-); 35,5 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,7 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 39,4 (OCCH2CH2CH2CH2-CH2NH3 +); 48,0 (С-1 с- С5Н8); 51,0 (CH2NH); 74,3((СН3)2СНСН2О-); 114,2 (С-2 С6Н4); 127,9 (С-3 ОД); 138,8 (С-1 С Г ; 157,0 (С-4 C ); 175,6 (OCCH2CH2CH2-CH2CH2NH3 +).
Пример 64. Синтез 6-амино-]У-((1-(4-изо-бутоксифенил)циклопентил)- метил )гексанамид ацетата
Figure imgf000111_0001
К раствору 6-aMHHO-N-(( 1 -(4-г/зо-бутоксифенил)циклопентил)метил)- гексанамид гидрохлорида (0,52 г, 1,3 ммоль) в воде (4 мл) добавляют КОН (0,56 г, 10 ммоль), экстрагируют эфиром (3^10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над К2СО3, фильтруют. К фильтрату добавляют уксусную кислоту (80 мг, 1,3 ммоль). Упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток затирают с эфиром, фильтруют, промывают эфиром, сушат в вакууме при температуре 50 °С Получают 6-амюкн/У-((1-(4- о- бутоксифенил)циклопентил)метил)-гексанамид ацетата в виде белого порошка, 0,35 г (64 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 0,80 (6Н, д., J=6,60, (СЩьСНСНгО-); 1,20 - 1,85 (15Н, м., с-С5Н8, (СН3)3СНСН2О- и ОССНгСЕЬСНгС СНзМНз*); 1,87 (СНзСО2Н); 2,05 (2Н, т., У=7,58, OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 2,91 (2Н, т., J=7,58 ОССН2СН2СН2 CH2CHaNH3 +); 3,23 (2Н, с, CHsNH); 3,53 (2Н, д., J=6,60, (СНз^СНСНзО-); 6,72 (2Н, д., J=8,80, QR,); 7,09 (2Н, д., J=8,80, C ). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 18,7 ((СН3)2СНСН2О-); 23,1 (СН3СО2Н); 23,3 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,0 (ОССН2СН2СН2СН2СН2>Щз+); 25,2 (С-3, 4 с-С5Н8); 26,5 (ОССН2СН2СН2 CH2CH2NH3 +); 27,7 ((СН3)2СНСН2О-); 35,4 (С-2, 5 с-С5Н8); 35,5 (ОССН2СН2 CH2CH2CH2NH3 +); 39,2 (OCCH2CH2CH2CH2-CH2 H3 +); 48,0 (С-1 с-С5Н8); 51,0 (CH2NH); 74,5 ((СН3)2СНСН2О-); 114,2 (С-2 С6Н4); 128,0 (С-3 QH,); 138,9 (С-1 С6В,); 156,8 (С-4 С6Н4); 175,8 (OCCH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 181,1 (СН3СО2Н).
Пример 65. Синтез Ш-((4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4- ил)метил)гексан- -диамин дигидрохлорида
Figure imgf000111_0002
1-(4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин гидрохлорид. ПО
К раствору 1-фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил-1-карбонитрила (3,74 г, 20 ммоль), полученного по примеру 40, с ди-трет-бут дикарбонатом (8,74 г, 40 ммоль) и NiCl26H2O (0,56 г, 2 ммоль) в метаноле (75 мл) при 0 °С, порциями присыпают NaBHL4 (9,66 г, 0,25 моль) таким образом, чтобы температура не поднималась выше 5 °С, перемешивают 5 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток растворяют в этилацетате (150 мл), промывают водой (3x50 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (2x40 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2x40 мл), насыщенным раствором NaCl (2x40 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 30 мл пропан-2-ола, прибавляют 35 % соляную кислоту (10 мл), перемешивают при температуре 50 °С в течение 1 час, упаривают в вакууме при температуре 45 °С. Остаток диспергируют в 30 мл хлористого метилена, перемешивают в течение 30 мин. Осадок отделяют, промывают хлористым метиленом (2x10 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают (4-фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил)метанамин гидрохлорид в виде белого порошка, 2,2 г (50 %). Спектр ЯМР 1H (CDC13), δ, м. д. (J, Гц): 1,85 - 2,00 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,10 - 2,20 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,00 (2Н, с, С Н3 +); 3,30 - 3,40 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,65 - 3,75 (2Н, м., с-С4Н8О); 7,25 - 7,50 (5Н, Ph); 7.94 (ЗН,
Figure imgf000112_0001
2-(6-(((4-Фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)гексил)- изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником, нагревают в течение 12 час, при температуре 100 °С, раствор (4-фенилтетрагидро-2 -пиран-4-ил)метанамин гидрохлорида (2,2 г, 10 ммоль), 2-(6-бромгексил)изоиндолин-1,3-диона
(3,13 г, 10 ммоль) и К2СО3 (3,0 г, 22 ммоль) в диметилформамиде (40 мл). Смесь разбавляют водой (150 мл), экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), органическую фазу промывают водой (2 100 мл), упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл пропан-2-ола, прибавляют 35 % соляную кислоту (10 мл), перемешивают 30 мин, упаривают в вакууме. Остаток промывают водой (2x100 мл), высушивают в вакууме, кристаллизуют из смеси ацетон :диэтиловый эфир (4:60), отделяют, промывают эфиром (20 мл), сушат в вакууме. Получают 2-(6-(((4-фенидтетрагидро- 2Н-пиран-4-ил)метил)амино)гексил)-изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид в виде белого, порошка, 2,33 г, (51 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,10 - 1,25 (4Н, м., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 1,45 - 1,65 (4Н, м., PhthNCH2CH2CH2.CH2CibCH2NH2 +); 1,90 - 2,00 (2Н, м., с-С4Н80); 2,15 - 2,25 (2Н, м., с-С4Н80); 2,60 - 2,70 (2Н, м., PhtnNC^CH2CH2CH2-CH2CH2NH2 +); 3,15 (2Н, с, CH2NH2 +); 3,30-3,40 (2Н, м., PhthNCH2CH2CH2-CH2CH2CH2NH2 +); 3,50 - 3,60 (2Н, м., с-С4Н80); 3,65 - 3,80 (2Н, м., с-С4Н80); 7,25 - 7,50 (5Н, м., Ph); 7,80 - 7,90 (4Н, м., Pht NCH2CH2CH2CH2CH2-CH2NH2 +); 8,25 (2Н, ш. с, PhthNCH2CH2CH2CH2CH2 CH2NH2 +).
^-((4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником кипятят в течение 2 час суспензию 2-(6- (((4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метил)амино)гексил)-изоиндолин-1,3-дион гидрохлорида (2,33 г, 5 ммоль) карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) и 50 % гидразин гидрата (0,32 г, 5 ммоль) в пропан-2-оле (40 мл). Прибавляют 35 % соляную кислоту (15 мл) и воду (80 мл), кипятят 1 час. Смесь охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой (3x10 мл). Фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют эфиром (3x30 мл), упаривают в вакууме. Остаток промывают этилацетатом (2x30 мл), сушат в вакууме. Получают ^-((4-фенилтетрагидро-2 - пиран-4-ил)метил)-гексан- 1,6- диамин дигидрохлорид в виде белого порошка, 0,52 г (32 %). Спектр ЯМР 1H (D20), δ, м. д. (J, Гц): 1,15 - 1,35 (4Н, м., Нз^СНзСНгСНгСНгСНг.СНг Нг^; 1,45 - 1,65 (4Н, м., Нз^СНгС СНгСНг. CH2CH2NH2 +); 1,85 - 1,95 (2Н, м., с-С4Н80); 2,30 - 2,40 (2Н, м., с-С4Н80); 2,80 - 2,95 (4Н, м., Н3^С СН2СН2СН2СН2С М12 +); 3,28 (2Н, с, СЩ ^); 3,45 - 3,55 (2Н, м., с-С4Н80); 3,80 - 3,90 (2Н, м., с-С4Н80); 7,35 - 7,60 (5Н, м., Ph); Спектр ЯМР 13С (D20), δ, м. д.: 23,8 (H2 +NCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,1 (Н^СНг. CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 26,4
Figure imgf000113_0001
33,2 (С-2, 5, с- С4Н80); 33,7 (С-1, с-С4Н80); 39,3 (Н2^СН2СН2СН2СН2-СН2 2ЫН3 +); 48,4 (H2^CH2CH2-CH2CH2CH2CH2NH3 +); 51,2 (CH2NH2 +); 63,5 (С-3, 4 с-С4Н80); 127,6 (С-2, 6, Ph); 128,1 (С-4, Ph); 129,6 (С-3,5, Ph); 139,0 (CI, Ph). Пример 66. Синтез 6-амино-Лг-(4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-ил)гексана ид фумарата
Figure imgf000114_0001
К раствору ^-((4-фенилтетрагидро-2Я-пиран-4-ил)метил)-гексан-1,6-диамин дигидрохлорида (0,1 г, 0,3 ммоль), полученного по примеру 65, в воде (4 мл) добавляют КОН (0,56 г, 10 ммоль). Экстрагируют диэтиловым эфиром (3x 10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над К2СО3, фильтруют. Фильтрат концентрируют до объема 10 мл, прибавляют раствор фумаровой кислоты в 15 мл диэтилового эфира (35 мг, 0,3 ммоль). Осадок отделяют, промывают эфиром (2x5 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С Получают 6-амино-^(4-фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил)гексанамид фумарат в виде белого порошка, 40 мг (35 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,15 - 1,65 (8Н, м., Нз^СНгС С СКЬСНз.СНг Н^); 1,85 - 1,95 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,10 - 2,25 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,80 - 2,95 (2Н, т., J - 7,34, Н3^С СН2СН2СН2СН2СН2НН2 +); 3,25 (2Н, с, С М ; 3,45 - 3,55 (2Н, м., с- С4Н8О); 3,80 - 3,90 (4Н, м., с-С4Н8О,
Figure imgf000114_0002
6,62 (2Н, с, НО2ССН=СНСО2Н); 7,25 - 7,60 (5Н, м., Ph); Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 23,8 (H2 srCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,2 (Н2^СН2- 2СН2СН2СН2СН2КН3 +); 26,4 (H2^CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 32,8 (С-2, 5, с-С4Н8О); 33,7 (С-1, с-С4Н8О); 39,3 (Нг^СНгСНгСНгСНг.СНзСНг Нз^; 48,4 (H2^CH2CH2-CH2CH2CH2CH2NH3 +); 51,9 (CH2NH2 +); 63,2 (С-3, 4 с-С4Н8О); 127,4 (С-2, 6, Ph); 128,1 (С-4, Ph); 128,7 (С- 3,5, Ph); 134,8 (НО2ССН=СНСО2Н); 139,0 (С- 1 , Ph); 172, 1 (НО2ССН=СНСО2Н).
Пример 67. Синтез 6-амино-^-(4-фенилтетрагвдро-2/_Г-пиран-4-ил)гексанамид сукцианата
Figure imgf000115_0001
К раствору ^-((4-фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил)метил)-гексан- 1 ,6-диамин дигидрохлорида (0,1 г, 0,3 ммоль), полученного по примеру 65, в воде (4 мл) добавляют КОН (0,56 г, 10 ммоль). Экстрагируют диэтиловым эфиром (3 <10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (2><5 мл), сушат над К2СО3, фильтруют. Маточник упаривают до объема 10 мл, прибавляют раствор янтарной кислоты в 15 мл эфира (35 мг, 0,3 ммоль). Осадок отделяют, кристаллизуют из смеси хлористый метилен : гексан 3:2, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 6-амино-^(4-фенилтетрагидро-2^пиран-4-ил)гексанамид сукцинат в виде белого порошка, 20 г (18 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), δ, м. д. (J, Гц): 1,15 - 1,65 (8Н, м., Нз^СНгС СШСНгСНг.СНг Н^); 1,85 - 1,95 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,30 - 2,40 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,48 (5,2Н, с, НО2СН2-С СО2Н); 2,80 - 2,95 (2Н, т., J= 7,58, Нз^С СНзСНзСНгСНгСНг Н^); 3,26 (2Н, с, CH^NH ); 3,45 - 3,55 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,80 - 3,90 (4Н, м., с-С4Н8О, H3^CH2CH2CH2CH2CH2-CH^NH2 +); 7,25 - 7,60 (5Н, м., Ph); Спектр ЯМР 13С (D2O), 6, м. д.: 24,4 (H2^CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 25,1 (H2 +NCH2.CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 26,6 (Н^СНгСНгСНгСНгСНгСНгКНз^; 31,6 (НО2ССН2СН2СО2Н); 32,8 (С-2, 5, с- С4Н8О); 33,7 (С-1, с-С4Н8О); 39,4 (Η^Η^Η^Η^Η^Η^ΝΙ^); 48,4 (Н^СНгСНз.СНзСНгСНгСНг Нз^; 51,1 (CH2NH2 +); 64,1 (С-3, 4 с-С4Н8О); 126,6 (С-2, 6, Ph); 127,4 (С-4, Ph); 128,7 (С-3,5, Ph); 142,5 (С-1, Ph);158,8 (НОгСНзСНгСОгН).
Пример 68. Синтез 6-амино-7У-(4-фенилтетрагидро-2Л-пиран-4-ил)гексанамид малеата
Figure imgf000115_0002
К раствору ^-((4-фенилтетрагидро-2^-пиран-4-ил)метил)-гексан-1 ,6-диамин дигидрохлорида (0,1 г, 0,3 ммоль), полученного по примеру 65, в воде (4 мл) добавляют КОН (0,56 г, 10 ммоль). Экстрагируют диэтиловым эфиром (3 <10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором NaCl (2x5 мл), сушат над К2СО3, фильтруют. Фильтрат концентрируют до объема 10 мл, прибавляют раствор малеиновой кислоты в 15 мл диэтилового эфира (35 мг, 0,3 ммоль). Выпавшее масло отделяют, кристаллизуют из смеси хлористый метилен : гексан (10:1), сушат в вакууме при температуре 50 °С Получают 6-амино- -(4-фенилтетрагидро-2 - пиран-4-ил)гексанамид малеат в виде белого порошка, 20 мг (18 %). Спектр ЯМР 1H (D2O), 6, м. д. (J, Гц): 1,15 - 1,35 (4Н, м.,
Figure imgf000116_0001
1,45 - 1,65 (4Н, м., Нз^СНгС СНгСНз.СНгСНз Нг^; 1,85 - 1,95 (2Н, м, с- С4Н8О); 2,30 - 2,40 (2Н, м., с-С4Н8О); 2,80 - 2,95 (4Н, м., Н3^С СН2СН2СН2СН2СН2 Н2 +); 3,26 (2Н, с, CHzNH^); 3,45 - 3,55 (2Н, м., с- С4Н8О); 3,80 - 3,90 (2Н, м., с-С4Н8О); 6,28 (3,4Н, с, НО2ССН=СНСО2Н); 7,35 - 7,60 (5Н, м., Ph); Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м. д.: 24,3 (H2^CH2CH2CH2OT2CH2CH2NH3 +); 25,1 (Н2^СН2-Ш2 2СН2СН2СН2М1з+); 26,4 (Н^СНгСНгСНгСНгСНгСНг Нз^; 33,2 (С-2, 5, с-С4Н8О); 33,7 (С-1, с-С4Н8О); 39,3 (H2^CH2CH2CH2CH2.CH2CH2NH3 +); 48,4 (H2^CH2CH2-CH2CH2CH2CH2NH3 +); 58,2 (CH2NH2 +); 63,5 (С-3, 4 с-С4Н8О); 127,6 (С-2, 6, Ph); 128,1 (С-4, Ph); 129,6 (С- 3,5, Ph); 134,4 (НО2ССН=СНСО2Н); 139,0 (С-1, Ph); 171,0 (НО2ССН=СНСО2Н).
Пример 69. Синтез 1-Фенилци лопентан-1-ка боксамид дигидрохлорида
Figure imgf000116_0002
В колбе с обратным холодильником, кипятят раствор 1- фенилциклопентилкарбонитрила (15 г, 0,088 моль), полученного по примеру 1, и серной кислоты (8,6 г, 0,088 моль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) в течение 12. Смесь выливают в воду со льдом (100 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3χ80 мл), промывают водой (2x50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (2x50 мл), водой (2x50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат над MgS04, фильтруют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток перекристаллизовывают из гексана (50 мл), фильтруют, промывают гексаном (2x 10 мл), сушат в вакууме, при температуре 50 °С. Получают 1 - фенилциклопентан-1-карбоксамид в виде белого порошка, 9,97 г (60 %). ЯМР 1H (DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 1,5 - 2,0 9 (6Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,64 (2Н, м., с-С5Н8), 6,61 (2Н, уш. д., J=3, CONTb); 7,1 - 7,4 (5Н, м., Ph)
1- Фенилциклопентан-1-амин гидрохлорид.
В колбе, к раствору КОН (29,7 г, 0,53 моль) в воде (150 мл) при температуре (-) 14 °С прикапывают бром (3,0 мл, 9,33 г, 0,0583 моль), прибавляют 1 - фенилциклопентан-1-карбоксамид (10,0 г, 0,053 моль), перемешивают при 10 °С 2 час. Экстрагируют эфиром (3x70 мл). Экстракт промывают водой (20 мл), упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют 35 % соляную кислоту (40 мл) и кипятят с обратным холодильником 1 час, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Получают 1-фенилциклопентан-1-амин гидрохлорид в виде белого порошка, 6,4 г (60 %). ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 1,5 - 2,0 9 (6Н, м., с-С5Н8); 2,45 - 2,64 (2Н, м., с-С5Н8); 7,1 - 7,4 (5Н, м, Ph); 8,55 (ЗН, ш. с, NH3 +).
2- (6-((1-Фенилциклопентил)амино)гексил)изоиндолин-1,3-дион
гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником нагревают в течение 12 час при температуре 100 °С раствор 1-фенилциклопентан-1-амин гидрохлорида (5 г, 0,025 моль) с 2-(6-бромгексил)изоиндолин-1,3-дионом (7,75 г, 0,025 моль и К2СО3 (6,9 г, 0,05 моль) в диметилформамиде (80 мл), разбавляют водой (200 мл), экстрагируют этилацетатом (3x80 мл). Экстракт промывают водой (2x50 мл), упаривают в вакууме при температуре 40 °С, прибавляют соляную кислоту (5,2 г, 0,05 моль), упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон : диэтиловый эфир (10:3), фильтруют, промывают ацетоном, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(6-(( 1 -фенилциклопентил)амино)гексил)изоиндолин- 1 ,3-дион гидрохлорид в виде белого порошка, 9,3 г (42 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,95 - 1,40 (4Н, м., PhthNCH2CH2CH2CIbCH2CH2NH2 +); 1,45 - 1,65 (6Н, м., с-С5Н8); 1,7 - 1,95 (2Н, м., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +), 2,3 - 2,5 (6Н, м., c-C5H8 и PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 3,55 (2H, т., J=7,8, Phth CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +), 7,3 - 7,5 (3H, м., Ph); 7,6 - 7,7 (2H, м., Ph); 7,8 - 7,95 (4H, M., PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 9,52 (2H, m. c, PhthNCH2CH2CH2CH2CH2 CH2NH ).
^-(1-Фенилциклопентил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником кипятят суспензию 2-(6-((1- фенилциклопентил)амино)гексил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорида (6,0 г, 0,014 моль) с гидразин гидратом (0,78 г, 0,016 моль) в пропан-2-оле (30 мл) в течение 2 час, прибавляют 35 % соляную кислоту (5 мл) и воду (45 мл), кипятят 1 час. Смесь охлаждают, фильтруют, промывают водой (3χ30 мл). Фильтрат упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток кипятят в ацетоне (100 мл) в течение
30 мин, фильтруют, промывают ацетоном (2x20 мл), сушат в вакууме при температуре ' 50 °С. Получают ^-(1-фенилциклопентил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид в виде белого порошка, 3,9 г (84 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), 6, м. д. (J, Гц): 0,95 - 1,40 (4Н, м., Нз^СН2СН2С С СН2СН2 Н2 +); 1,45 - 1,65 (6Н, м., с-С5Н8); 1.7 - 1,95 (2Н, м., H3^CH2CH^CH2CH2CH2CH2NH2 +), 2,3 - 2,5 (6Н, м, с-С5Н8 и Нз^СН2СН2СН2СН2С С М12 +); 2,65 - 2,75 (2Н, м., H3^CH^CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +), 7,3 - 7,5 (ЗН, м., Ph); 7,6 - 7,7 (2Н, м., Ph); 8,21 (ЗН, м., H NCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 9,57 (2Н, ш. с,
Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), δ, м. д.: 22,4 (С-
Figure imgf000118_0001
3,4, с-С5Н8); 23,7 (H2^CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 24,1
(Нг^СНгСНгСНзСНзСНгСНг Нз^; 26,1 (H2^CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 31,5 (Нг^СНг CH2CH2CH2CH2CH2NH3 +); 37,2 (С-2,5, с-С5Н8); 40,8 (Нг^СНгСНгСНгСНгСНгСНг Нз^; 43,4 (Н2^СН2СН2СН2СН2СН2 2КН3 +); 66,2 (С-1, с-С5Н8); 124,8 (С-4, Ph); 128,5 (С-3,5, Ph); 129,8 (С-2,6, Ph); 134,2 (С-1, Ph).
Пример 70. Синтез N1-(4-φeнилτeτpaгидpo-2H-πиpaн-4-ил)гeκcaн-l,6-диaмин дигидрохл - 2HCI
Figure imgf000118_0002
2-( 6-( (4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)гексил)шоиндолин-1,3- дион гидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником нагревают раствор 4-фенилтетрагидро- 2H-irapaH-4-aMHHa гидрохлорида (5,34 г, 0,025 моль), полученного по примеру 40, с 2-(6-бромгексил)изоиндолин-1,3-дионом (7,75 г, 0,025 моль) и К2СО3 (6,9 г, 0,05 моль) в диметилформамиде (40 мл) в течение 12 час при температуре 100 °С, разбавляют водой (100 мл), экстрагируют этилацетатом (3χ40 мл). Экстракт промывают водой (2x25 мл), упаривают в вакууме, при температуре 40 °С, прибавляют соляную кислоту (2,1 г, 0,025 моль), упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон : диэтиловый эфир (5:2), фильтруют, сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают 2-(6-((4-фенилтетрагидро-2 -пиран-4- ил)амино)гексил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорид в виде порошка, 5,44 г (49 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), 5, м. д. (J, Гц): 0,93-1,31 (4Н, M.,PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 1,33- 1,75 (4Н, м.,
Figure imgf000119_0001
2,25 - 2,45 (4Н, м., с-С4Н8О); 2,52 - 2,81 (2Н, м., с-С4Н8О); 3,12 (2Н, т., J=8,5, Pht^CH2CH2CH2CH2CH2CH^NH2 +); 3,53 (2Н, т., J=7,4, PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +), 3,81 - 3,95 (2Н, м., с-С4Н8О); 7,31 - 7,52 (ЗН, м., Ph); 7,61м, 7,73 (2Н, м., Ph); 7,82 - 7,95 (4Н, м., Phth CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 9,52 (2Н, ш. с, PhthNCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +).
^-(4-фенилтетра2идро-2Н-пиран-4-ил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид.
В колбе с обратным холодильником кипятят суспензию 2-(6-((4-фенилтетрагидро- 2^пиран-4-ил)амино)гексил)изоиндолин-1,3-дион гидрохлорида (5,0 г, 0,0113 моль) с гидразин гидратом (0,73 г, 0,0147 моль) в пропан-2-оле (20 мл) в течении 2 час, прибавляют 35 % соляную кислоту (3 мл) и воду (25 мл), кипятят 1 час. Смесь охлаждают, фильтруют, промывают на фильтре водой (3x25 мл). Фильтрат и промывные жидкости объединяют, упаривают в вакууме, при температуре 40 °С. Остаток кипятят в ацетоне (50 мл) в течении 30 мин, фильтруют, промывают на фильтре ацетоном (2х 10 мл), сушат в вакууме при температуре 50 °С. Получают ^-(4-фенилтетрагидро-2Д-пиран-4-ил)гексан-1,6-диамин дигидрохлорид в виде белого порошка, 2,40 г (61 %). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м. д. (J, Гц): 0,94 - 1,35 (4H, м., PhthNCH2CH2CIbCH2CH2CH2NH2 +); 1,36 - 1,75 (4Н, м., Рп СН2С С СН2СН2СН2КН2 +); 2,24 - 2,45 (4Н, м., с-С4Н80); 2,51 - 2,81 (4Н,м., с-С4Н80 и Нз^С СНгСНгСНгСНгСНг Нг^; 3,15 (2Н, т., J=8,5, Н3^СН2СН2СН2СН2СН2 CbbNH2 +); 3,83 - 4,05 (2Н,м., с-С4Н80); 7,30 - 7,75 (5Н, м., Ph); 8,21 (ЗН, ш. с, H NCH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 +); 9,73 (2Н, ш. с, Нз'КСНгСНгСНгСНгСНг СН2МЬ+).
Пример 71. Синтез N-(2-aминoэτил)πaльмиτaмид гидрохлорида
CH3-(CH2)14-C(0)-NH-CH2-CH2-NH2 · HCI
Смесь 31,2 г бутилового эфира пальмитиновой кислоты, 36 мл этилендиамина и 0,5 г хлористого аммония кипятят 14 часов. Смесь охлаждают, взбалтывают с 70 мл гексана, фильтруют, промывают гексаном, изопропанолом, осадок на фильтре кипятят со 100 мл изопропанола, горячий раствор фильтруют, выпавший из фильтрата осадок основания (2-аминоэтиламид пальмитиновой кислоты) еще раз кристаллизуют из изопропанола и переводят в HCI-соль путем добавления 35 % HCI (4 мл) к раствору основания в изопропаноле. Полученную HCI-соль кристаллизуют из изопропанола. Выход хлоргидрата 2-аминоэтиламида пальмитиновой кислоты 4,6 г (14% в расчете на исходный бутиловый эфир пальмитиновой кислоты), т.пл. 138-140 °С (лит. данные: т.пл. 141° С. Naudet М., et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1954, 1167-1172.). Найдено, %: С 64,65, H 11,17, N 8,22. C18H39C1N20. Вычислено, %: С 64.40, H 11.62, N 8.31. 1Н NMR (DMSO-d6) 8.18 (bs, 3H, NH2HC1); 8.06 (m, 1H, CONH); 3.32 (m, 2H, CH2N); 2.86 (t, 2H, CH2N); 2.08 (t, 2H, CH2CO); 1.50 (m, 2H, CH2); 1.23 (m, 24H, 12 CH2); 0.87 (t, ЗН, CH3).
Пример 72. Изучение активности производных арилциклоалкиламинов in vitro
Исследование взаимодействия производных арилциклоалкиламинов с ферментами ацетилхолинстераза и бутирилхолинстераза, NMDA, АМРА- блокирующей активности
Ингибирование ацетилхолинестеразы (AChE), бутирилхолинестеразы (BChe, ВиСпе) определялось по общепринятой методологии [Silva D. [Silva D, et al, Synthesis, Pharmacological Assessment, and Molecular Modeling of Acetylcholinesterase/Butyrylcholinesterase Inhibitors: Effect against Amyloid-P-Induced Neurotoxicity. ACS Chemical Neuroscience 2013, 4 (4), 547-565]].
Субстраты: ацетилтиохолин и бутирилтиохолин, хромоген - реагент Эллмана. Измерения проведены на планшетном ридере Infinite М200 (Тесап, Щвейцария) при температуре 37 °С; длине волны детектирования 405 нм; плашка Greiner 96U Transparent; число вспышек (flashes) 5; число кинетических циклов 50.
Вычисляли значение константы полуингибирования, 1С50, мкМ
Исследование NMDA, АМРА-блокирующей активности выполнены на нативных рецепторах нейронов переживающих срезов мозга крыс лини Вистар методом вибродиссоциации. Для работы с NMDA- и кальций-непроницаемыми АМРА-рецепторами использованы пирамидные нейроны поля СА1 гиппокампа, для работы с кальций-проницаемыми АМРА рецепторами - гигантские интернейроны стриатума. Активация NMDA рецепторов проведена L-аспартатом ( 100 мкМ), активацию АМРА рецепторов - каинатом ( 100 мкМ). Регистрация токов проведена методом фиксации потенциала в конфигурации « whole cell». Мембранный потенцияал составлял (-)80 мВ. Внеклеточный раствор содержал (мМ): NaCl 143; KCl 5; СаС12 2,5; D-glucose 10; HEPES 10 (рН доведен до 7,4 0,1 М НС1). Пипеточный раствор (мМ): CsF 100; CsCl 40; NaCl 5; СаС12 0,5; EGTA 5; HEPES 10 (рН доводился до 7,2 0,1 М CsOH). Раствор подавался перфузирующей системой RSC-200 (BioLogic Science Instr., France), обеспечивающей смену раствора не более чем за 50 мсек. Для записи ответов использован усилитель ЕРС 8 (НЕКА Elektronik, Germany). Управление экспериментом проведено при помощи персонального компьютера. Блокирующее действие соединений установлено по способности ингибировать трансмембранный ток, поддерживающийся при аппликации агониста. Значения 1С50 вычислены уравнению Хилла. Статистическая обработка проведена по программе Microcal Origin 6.0.
Таблица 2.
Ингибирующая активность производных арилциклоалкиламинов по отношению к NMDA и АМРА-рецепторам, ферментам АСпЕ и BChe.
Figure imgf000122_0001
Все рассмотренные производные арилциклоалкил аминов являются блокаторами NMDA-рецепторов и фермента Buche.
Лучшие результаты найдены для соединений с сочетанной активностью комбинированной бокады NMDA-рецепторов и Buche, например соединения по примерам 2, 8, 14, 23, 28, 42-43, 51, 68, 69.
Их активность превышает активность препаратов сравнения - мемантин, допенезил и галантамин в виду комбинированного ингибирования NMDA- рецеторов и фермента BuChe.
Пример 73. Нейропротективная активность производных арилциклоалкил- аминов при введении нейротоксинов
Противосудорожная и нейропротективная активность при токсическом действии каината оценивалась по общепринятой методике (Wang Q, et all, Kainic acid-mediated excitotoxicity as a model for neurodegeneration. Mol. Neurobiol. 31(1- 3):3-16, 2005).
Животные: крысы популяции Вистар, масса 250±20 г, возраст 12-14 недель (питомник Рапполово, РФ). Количество крыс в группе - 8 (п=8).
Введение препаратов: 1,0 мл раствора в воде д/и, внутрижелудочно (в/ж), жестким металлическим зондом, однократно, за 45 мин до введения каината. Контроль: аналогичто вводят 1 мл воды д/и.
Введение каиновой кислоты: 1 мл раствора в воде д/и, в/ж, 12 мг/кг.
Противосудорожное действие определено по уменьшению тяжести судорог в течение 4 час после введения каината, в баллах: 0 - отсутствие; 1 - подергивание отдельных мышц, "отряхивание мокрой собаки", 2 - клонус лап; 3 - сильный клонус лап со вставанием, потеря позы; 4 - клонико-тонические судороги; 5 - тонические судороги. При повторении судорог, их тяжесть увеличивается на 0,5 балла. Каинатную токсичность определена по летальности крыс в течение 2 недель после введения каината.
Таблица 3.
Противосудорожная и нейропротективная активность фармацевтических композиций на модели каинатой токсичности. п=8.
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Лучшие результаты получены при использовании композиции леводопы с соединениями по примерам 23 и 42 и при использовании индивидуальных содинений по примерам 14, 3, 19 Антипсихотическое действие при шизофрении (атаксии), вызванной
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Производные арилциклоалкиламинов и их комбинации с пальмитоилэтаноламидом и леводопой проявляют дозозависимую антипсихотическую и нейропротективную активность, превышающую активность мемантина.
Противопаркинсоническая активность при галоперидоловой каталепсии. Паркинсонизм индуцирован введением галоперидола в высокой дозе.
Животные: крысы популяции Вистар, масса 260±20 г, возраст 14-16 недель (питомник Рапполово, РФ). Количество крыс в группе— 10 (п=10). Введение препаратов'. 0,2 мл раствора производного арилциклоалкиламина в физрастворе вводят внутрибрющинно (в/бр), в течение 5 сут, последнее введение проводят за 30 мин до введения галоперидола.
Контроль: аналогично вводят 0,2 мл физраствора. Введение галоперидола: 0,2 мл раствора в физрастворе, в/бр, 1 мг/кг.
Определение противопаркинсонического действия: через 120 мин после введения галоперидола определена каталепсия (тест «Наклонная сетка») в баллах:
2 - иммобилизация от 50 до 80 сек, 1 - иммобилизация от 20 до 40 сек, 0 баллов - иммобилизация меньше 10 сек. Ригидность - по симптому "горбатости", измеряемая по уменьшению расстояния от шеи до основания хвоста крысы, в баллах: 0 - отсутствие ригидности, 1 - уменьшение менее чем на 1,5 см, 2 - уменьшение на 1,5 - 2,5 см, 3 - уменьшение более чем на 2,5 см.
Через 180 мин измерена двигательная активность крыс (тест «Открытое поле», тестирование в течение 3 мин). Количественная оценка олигокинезии, в баллах:
0 - суммарное время ходьбы более 15 сек, вертикальных стоек более 7; 1 балл - суммарное время ходьбы 6-14 сек, вертикальных стоек 4-6; 2 суммарное время ходьбы 3-6 сек, вертикальных стоек 0-1; 3 - суммарное время ходьбы 0-2 сек, вертикальных стоек 0- 1.
Таблица 5.
Противопаркинсоническое действие производных арилциклоалкиламинов и их комбинаций с леводопой в тесте гал опери доловой каталепсии (п=10).
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Производные арилциклоалкиламинов подавляют развитие паркинсонизма, вызванного токсической дозой галоперидола, превышая по активности препараты сравнения. Комбинация производных арилциклоалкиламинов с леводопой позволяет увеличить ее противопаркинсоническое действие и уменьшить побочные эффекты леводопы.
Противосу 'дорожная активность при токсическом действии коразола
Коразол вызывает судороги, типичные для нейродегенеративных заболеваний. Устранение таких судорог расценивается как потенциальная активность препаратов, в частности, при болезни Паркинсона, эпилепсии и т.п.
Оценка противосудорожного действия выполнена следующим способом: препарт вводят внутригастрально, через 40 мин проводят инъекцию коразора, далее определяют снижение судорог на фоне введения препаратов по сравнению с контролем (нелеченные животные).
Определяют эффективную дозу соединения, устраняющую генерализованные коразол овые судороги.
Животные: крысы популяции Вистар, масса 260±20 г, возраст 14-16 недель (питомник Рапполово, РФ). Количество крыс в группе - 10 (п=10).
Введение препаратов: 1 мл раствора или суспензии вводят внутригастрально, однократно, за 40 мин до введения коразола. Контроль: аналогично вводят 1 мл воды д/и.
Введение коразола: в/бр, 0,2 мл раствора в воде, 65 мг/кг. Оценка степени тяжести коразоловых судорог, в баллах: 0 - отсутствие реакции; 1 - лицевые автоматизмы, подергивание ушей, подергивание отдельных мышц, 2 - клонус передних или задних лап, 3 - клонус задних лап со вставанием, потеря позы, 4 - сильный клонус передних и задних лап, прыжки с падением на бок, 5 - клонико- тонические судороги, 6 - тонические судороги. При повторении судорог их тяжесть увеличивается на 0,5 балла. Судороги регистрируются в течение 30 мин после введения коразола.
Таблица 6.
Противосудорожная активность производных арилциклоалкиламинов и комбинаций производных арилциклоалкиламинов с фенилэфрином, пальмитоилэтаноламидом и > 2-аминоэтил)пальмитамид гидрохлоридом при токсическом действии коразола. Внутригастральное введение препаратов.
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Таким образом, производные арилциклоалкиламинов подавляют развитие коразоловых судорог. Наибольшую эффективность среди соединений, изученных в тесте, проявляют производные арилциклоалкиламинов по примерам 9, 21, 42, 43. Ведение производные арилциклоалкиламинов в комбинации с фенилэфрином, пальмитоилэтаноламидом или -(2-аминоэтил)пальмитамид гидрохлоридом позволяет снизить дозу производных арилциклоалкиламинов, устраняющую генерализованные коразоловые судороги.
Пример 74. Фармацевтические композиции
На основе вышеприведенных соединений в результате смешения ингредиен- тов в заданных количествах были составлены композиции, составы которых приведены в таблице 7.
Таблица 7.
Состав фармацевтических композиций.
Наименование компонента Колич., г
Композиция 1. Раствор для парентерального введения
Соединение по примеру 10 5,0
Натрия хлорид 9,0
Нипагин 0,05
Натр едкий 0,01 М раствор до рН 7,2
Вода до 1 л
Композиция 2. Раствор для парентерального введения
Соединение по примеру 8 10,0
Магния сульфат 5,0
Глюкоза 45,0
Нипагин 0,05
Натр едкий 0,01 М раствор до рН 7,2
Вода ДО 1 л
Композиция 3. Раствор для парентерального или энтерального
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
омпозиция . лио илизованны порошок ля приготовления Наименование компонента Колич., г раствора для энтерального или парентерального введения).
Соединение по примеру 42 0,010
Бенсеразид 0,005
Леводопа 0,020
Кислота аскорбиновая 0,002
Глюкоза 0,010
Итого: 0,047
Перед введением разводят в воде
Композиция 15. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения).
Соединение по примеру 23 0,0100
Бенсеразид 0,0050
Леводопа 0,0200
Кислота аскорбиновая 0,0005
Глюкоза 0,0100
Итого: 0,0455
Перед введением разводят в воде
Композиция 16. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения).
Соединение по примеру 23 0,0050
Бенсеразид 0,0020
Леводопа 0,0200
Кислота аскорбиновая 0,0005
Глюкоза 0,0100
Итого: 0,0375
Перед введением разводят в воде
Композиция 17. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения).
Соединение по примеру 69 0,020
Кислота аскорбиновая 0,001
Маннитол 0,014
Итого: 0,035
Перед введением разводят в воде
Композиция 18. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения).
Соединение по примеру 19 0,010
Расагилин 0,010
Кислота аскорбиновая 0,001
Маннитол 0,010
Итого: 0,031
Перед введением разводят в воде
Композиция 19. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения). Препарат Наименование компонента Колич., г сравнения.
Расагилин 0,010
Кислота аскорбиновая 0,001
Маннитол 0,010
Итого: 0,021
Перед введением разводят в воде
Композиция 20. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения). Препарат сравнения.
Бенсеразид 0,050
Леводопа 0,200
Маннитол 0,100
Кислота аскорбиновая 0,004
Итого: 0,354
Композиция 21. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения). Препарат сравнения.
Мемантин 0,0500
Маннитол 0,0250
Итого: 0,3000
Перед введением разводят в воде
Композиция 22. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения).
Соединение по примеру 21 0,0625
М-(2-аминоэтил)пальмитамид гидрохлорид 0,0025
Полиэтиленгликоль 400 0,0025
Глюкоза 0,0125
Итого: 0,0800
Перед введением суспендируют в воде
Композиция 23. лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения). Препарат
сравнения.
М-(2-аминоэтил)пальмитамид гидрохлорид 0,0025
Полиэтиленгликоль 400 0,0025
Глюкоза 0,0125
Итого: 0,0175
Перед введением суспендируют в воде
Композиция 24. (лиофилизованный порошок для приготовления раствора для энтерального или парентерального введения).
Соединение по примеру 21 0,0625
Полиэтиленгликоль 400 0,0025
Глюкоза 0,0125
Итого: 0,0775
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Наименование компонента Колич., г
Кремния диоксид б/в 0,0010
Итого: 0,0500
Пример 75. Противопаркинсонические и нейропротективные свойства
производных арилциклоалкиламинов
Эффективность лечения паркинсонизма при помощи фармацевтических композиций, содержащих производные арилциклоалкиламинов и комбинаций производных арилциклоалкиламинов с леводопой или расагилином изучены на модели ротенон-индуцированного паркинсонизма.
Известно [Jason R, Cannon, et all, A highly reproducible rotenone model of Parkinson's disease, Neurobiology of Disease 34, 279-290, 2009], что ротенон при хроническом введении вызывает у крыс симптомы паркинсонизма (каталепсия, атаксия, олигокинезия) вследствие развития дегенеративные изменения нейронов стриатума.
Исследование проводено по следующей технологии: пакринсонизм индуцировали подкожным введением ротенона.
Препараты вводят внутригастрально по лечебной схеме, определяют их влияние на развитие каталепсии, атаксии, олигокинезии крыс.
Животные: крысы популяции Вистар, масса 255±20 г, возраст 14-17 недель (питомник Рапполово, РФ). Количество крыс в группе - 10 (п=10).
Введение ротенона: За 90 мин до первого введения ротенона отбирают крыс с высокой локомоторной активностью (горизонтальная активность не менее 12 сек, вертикальная активность не менее 4 стоек). 0,2 мл раствора в смеси воде вводят один раз в день, в течение 25 сут, подкожно, в дозе 2,3 мг/кг.
Введение препаратов: 1,0 мл раствора в воде д/и вводят в/ж, жестким металлическим зондом, однократно за 45 мин до введения ротенона, один раз в день, в течение 25 сут. В контроле аналогично вводят1 мл воды д/и.
Противопаркинсоническое действие определено по устранению экстрапирамидных нарушений (атаксии и каталепсии) и олигокинезии у крыс. Каталепсия, тест «наклонная сетка», в баллах: 3 - иммобилизация от 80 до 120 сек; 2 - иммобилизация от 40 до 70 сек; 1 - иммобилизация от 20 до 35 сек; 0 - иммобилизация менее 20 сек. Атаксия, в баллах: 0 - нет атаксии; 1 - некоординированные движения, гиперлокомоция; 2 - гиперлокомоция, стереотипия, падение на бок; 3 - полное нарушение антигравитационных рефлексов. Олигокинезш (тест «Открытое поле», тестрирование в течение 3 мин), в баллах: 0 - суммарное время ходьбы более 12 сек, число вертикальных стоек более 3; 1 - суммарное время ходьбы 6- 1 1 сек и число вертикальных стоек 1 - 3; 2 - суммарное время ходьбы 2 - 5 сек и число вертикальных стоек 0 - 1 ; 3 - суммарное время ходьбы 0 - 1 сек и число вертикальных стоек 0.
Неспецифическое нейропротективное действие определено по устранению летальности и потери массы крыс, эффективность лечебного действия - по уменьшению числа крыс с ротеноновым паркинсонизмом.
Статистическая обработка выполнена с помощью ENOVA.
Таблица 8.
Противопаркинсоническое и нейропротективное действие фармацевтических композиций. Хроническое внутригастральное введение по лечебной схеме.
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Производные арилцикломинов подавляют развитие каталепсии, атаксии, олигокинезии, то есть развитие паркинсонизма, в то время как препарат сравнения, леводопа, устраняет экстрапирамидные расстройства и олигокинезию у крыс с паркинсонизмом только в дозах 20 и 40 мг/кг, вызывающих побочное возбуждающее действие на ЦНС. В отличие от леводопы, производные арилциклоалкиламинов устраняют экстрапирамидные расстройства и олигокинезию у крыс с паркинсонизмом и не вызывают побочного возбуждающего действия, характерного для леводопы и мемантина.
Комбинация леводопы и расагилина с производными арилциклоалкиламинов оказывает лечебный противопаркинсонический и нейропротективный эффект без развития выраженного возбуждающего действия на ЦНС. Эффект производных арилциклоалкиламинов усиливается в присутствии 1М-(2-аминоэтил)пальмитамид гидрохлорида. Применение производных арилциклоалкиламинов и их комбинации с леводопой или с N-(2- аминоэтил)пальмитамид гидрохлоридом перпективны для лечения паркинсонизма.
Пример 76. Активность производных арилциклоалкиламинов при болезни
Альцгеймера (модель β-амилоидной амнезии)
Эксперименты выполнены, как описано в литературе [J.J. Miguel-Hidalgo et all. Neuroprotection by memantine against neurodegeneration induced by β-amyloid (1-40). Brain Research 958 (2002) 210-221; Shawn N. Whitehead at all. Interaction Between a Rat Model of Cerebral Ischemia and β-Amyloid Toxicity, Inflammatory Responses. Stroke January, 2005. p. 107-112; Morimoto K, et all, Co-injection of β- amyloid with ibotenic acid induces synergistic loss of rat hippocampal neurons. Neuroscience. 1998; 84: 479-87]. Изучение проводили по следующей технологии: амнезию альгеймеровского типа индуцируют интрацеребральным введением β- амшоида 1-40 (Αβ1-40, Bachem, US). Препараты вводят внутригастрально по лечебной схеме. Антиамнестическую активность подтверждают по сохранию пространственной памяти, неропротективную активность - по сохранению когнитивных функций, выживаемости нейронов мозга крыс.
Животные: крысы-самцы популяции Вистар, масса на начало эксперимента 262±20 г (питомник Рапполово, РФ). Количество крыс в группе - 14 (п=14).
Введение ΑβΙ-40: непосредственно перед использованием растворяют в
0,15 М ТРИС-буфере (рН 8,7), раствор фильтруют (мембранный фильтр RC, 0,22 мкм). Концентрация Αβ1-40 - 10 мкг/мкл. После анестезии хлоральгидратом (0,35 мг/кг), крыс помещают в стереотаксический аппарат, 5 мкл раствора Αβ1-40 вводят в асептических условиях путем инфузии (1,0 мкл/мин) в правую область гипокампа (СА1). Ложно оперированным крысам аналогично вводят физраствор.
Введение препаратов: 2 мл раствора препарата, внутригастрально, один раз в сутки, в течение 15 сут. Первое введение - через 30 мин после введения Αβ1-40. В контроле аналогично вводят 2 мл физраствора.
Получение срезов. На 15-е сут, 5 крыс выводят из эксперимента (пентобарбитала, 90 мг/кг, в/бр), проводят перфузию раствором 4 % формальдегида и 0,05 % глутарового альдегида в фосфатном буфере (рН 7,4), мозг выделяют и фиксируют в том же растворе. Получают парафиновые срезы толщиной 10 мкм.
Степень дегенерации нейронов количественно определяют после иммунной гистохимической реакции срезов с моноклональными антителами на GFAP (Thermo Fisher Scientific).
Исследование обучения и памяти выполнено в водном лабиринте Мориса со скрытой платформой [Rudi D'Hooge, Peter Р, De Deyn. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory. Brain Res. Reviews. 36 (2001) 60-90], аппарат фирмы Noldus (Нидерланды). Измеряют латентный период поиска крысами платформы перед экспериментом, а оставшихся 9-ти крыс каждой группы - на 15-е сутки. Статистическая обработка данных: использован тест Крушка- Уоллис, U-тест Манна-Уитни, ANOVA.
Таблица 9.
Нейропротективная и антиамнестическая активность производных арил- циклоалкиламинов на модели амилоидной деменции и нейро дегенерации. Лечебное внутригастворальное введение препаратов.
Figure imgf000147_0001
этаноламин
Figure imgf000148_0001
Антиамнестическая активность производных арилциклоалкиламинов при β- амилоидной амнезии, характерной для болезни Альцгеймера, превышает активность мемантина. Нейропротективная активность соединений сопоставима с активностью мемантина. Применение производных арилциклоалкиламинов в комбинации с Ν-(2- аминоэтил)пальмитамид гидрохлоридом позволяет увеличить антиамнестиескую и нейропротективную активность фармацевтических композиций.
Пример 77. Антиэпилептическая активность производных
арилциклоалкиламинов при эпилепсии
Использованы общепринятые методические подходы [Blanco Μ,Μ, et all, Assessment of seizure susceptibility in pilocarpine epileptic and nonepileptic Wistar rats and of seizure reinduction with pentylenetetrazole and electroshock models, - Epilepsia, 2009, 50(4): 824-831]. Исследования проводились по следующей схеме. Технология выполнения исследования: у крыс вызывается эпилептический статус под действием пилокарпина, вводится коразол, индуцирующий судороги.
При данной фармакорезистентной эпилепсии препараты вводятся внутрижелудочно перед введением коразола. Антиэпилептическая активность препаратов определяется их способностью подавлять судороги.
Животные: крысы популяции Вистар, масса 255±27 г, возраст 12-14 недель (питомник Рапполово, РФ). Количество крыс в группе - 10 (п=10),
Пилокарпиновый эпилептический статус: вводятся: скопол амина метил бромид, 1 мг/кг, в/бр; через 30 мин однократно - пилокарпина гидрохлорид, 320 мг/кг, в/бр; через 90 мин после начала эпилептического статуса - в/бр тиопентал натрия, 25 мг/кг. Фармакорезистентные коразоловые судороги у крыс с пилокарпиновой эпилепсией вызваны введением коразола, в/м, в дозе 45 мг/кг, через 30 сут. после пилокарпинового эпистатуса. Введение препаратов: 1 мл раствора или взвеси фармацевтической композиции в воде д/и вводят в/ж, жестким металлическим зондом, под остро: двукратно за 6 час и за 30 мин до введения коразола. Контрольная группа: аналогично вводят 1 мл воды д/и.
Судорожная активность по шкале Racine [Racine R.J. Modification of seizures activity by electrical stimulation: II Motor seizure. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 32, 1972]: 0 - отсутствие; лицевые автоматизмы, подергивание ушей и вибрисс; 1- клонус лица и головы; 2- клонические судороги передних конечностей; 3 - клонические судороги конечностей, реакция Штраубе и «дикий бег»; 4 - билатеральные клонические судороги передних конечностей совместно с потерей постуральной устойчивости; 5 - множественные билатеральные клонические судороги передних конечностей совместно с потерей постуральной устойчивости; 6 - прыжки; 7 - бег и прыжки; 8 - бег и прыжки вместе с последующими тоническими судорогами; 9 - множественные тонические судороги.
Таблица 11.
Антиэпилептическая активность производных арилциклоалкиламинов. Внутригастральное введение по лечебной схеме.
Figure imgf000150_0001
Производные арилциклоалкиламинов подавляют клонико-тонические и тонические клонико-тонических судорог у крыс с эпилепсией, резистентной к вальпроату натрия. Тяжесть судорог снижается от 5,5 балл (контроль) до 1,7 - 2,7 производными арилциклоалкиламинов, комбинация которых с вальпроатом натрия позволит повысить эффективность лечения эпилепсии вальпроатом и уменьшить побочные эффекты вальпроата, применяемого в клинике.
Пример 78. Антидепрессантная активность производных
арилциклоалкиламинов Антидепрессантивная активность изучена в повторном плавательном тесте Порсольта, как описано в литературе [Porsolt R.D. et all, Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 47, p, 379-391, 1978; Detke MJ. et all. Acute and chronic antidepressant drug treatment in the rat forced swimming test model of depression. Exp. Clin.Psychopharmacol. 5(2):107-112.1997].
Препараты вводили по лечебной курсовой схеме в течение 15 сут, оценено их влияние на показатели депрессии, побочные эффекты антидепрессантов.
Животные: крысы популяции Вистар, масса 220±20 г, возраст 10-12 недель (питомник Рапполово, РФ). Количество крыс в группе 10 (п=10).
Введение препаратов: 2 мл раствора фармацевтической композиции в воде д/и вводят в/ж, жестким металлическим зондом, ежедневно, в течение 2 недель: первый раз через 1 час после первого плавания, на 7-е и 15-е сутки - за 40 мин до повторного плавания крысы.
В остальные дни - в то же время, что на 7-е и 15-е сутки эксперимента. Контроль: аналогично вводят 2 мл воды д/и.
Антидепрессантное действие: на 7 и 15 день теста установлено суммарное время иммобилизации крыс в течение 5 мин повторного плавания.
При репрессии этот показатель превышает 120 сек.
Побочныеэффекты определяют по наличию седации, изменению горизонтальной и вертикальной активности не менее чем в 1,5 раза по сравнению с интактными крысами (тест «Открытое поле»).
Таблица 10. Антидепрессантное действие производных арилциклоалкиламинов.
Внутригастральное хроническое введение препаратов.
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Таким образом, производные арилциклоалкиламинов не уступают по антидепрессантной активности амитриптилину и мемантину, но в отличие от них практически полностью лишены побочного седативного (амитриптилин, сертралин) и психостимулирующего (мемантин) действия.
Применение производных арилциклоалкиламинов в комбинации с антидепрессантами позволяет снизить побочные действия антидепрессантов и повысить эффективность лечения депрессии в клинике. Пример 79. Анальгезирующая и противовоспалительная активность производных арилциклоалкиламинов
Исследования проведены по следующей схеме. Воспаление и боль вызывались у крыс воздействием формалина. Анальгетическая активность оценена в тесте отдергивания хвоста {tail-flick). Препарат вводится по лечебно- профилактической схеме перед индуцированием патологии. Эффективность определена по способности снижать препаратов воспаление и проявлять анальгетическое действие.
Животные: аутобрединговые крысы-самцы Вистар, масса 253±18 г (питомник Рапполово, РФ). После 2 недель акклиматизации, использованы крысы со средней локомоторной активностью (тест «Открытое поле»): время ходьбы 12- 15 сек, вертикальных стоек 5-8 в течение 3 мин. Количество крыс в группе - 10.
Введение препаратов: 0,25мл, в/бр или субплантарно (с/пл) около зоны поражения за 30 мин до введения формалина или термического воздействия.
Препараты вводятся в нарастающих дозах до получения максимальной анальгезии (латентный период рефлекса более 30 сек) при последних трех измерениях болевой чувствительности. В контрольной группе аналогично вводят физраствор.
Острая воспалительная реакция вызвана субплантарным (с/пл) введением 0,1 мл 3 %-ного раствора формалина. Толщина задних стоп крысы измерена инструменально.
Выраженность воспалительной реакции и анальгезии оценены через 3 час после индукции воспаления: частота и продолжительность болевой реакции крыс (лизание пораженной конечности, воспалительная боль), продолжительность болевой реакции (сек) за 5 мин наблюдения в острую (0-5 мин) и тоническую фазы (15 - 60 мин), длительность лизания лапы с 15 по 60 мин.
Анальгезирующее действие, тест отдергивания хвоста (tail-flick).
Боль вызывалась погружением хвоста крысы в воду с температурой
52,0±0,1 °С на глубину 4 см от кончика хвоста. Для оценки анальгезии использованы крысы с коротким латентным периодом рефлекса, 4-5 сек, за 15 мин перед введением веществ. Латентный период отдергивания хвоста определен за 15 мин до введения физраствора (интактные крысы), каждые 3 мин после раздражения, в течение 24 мин.
Статистическая значимость различий оценена по t-критерию Стьюдента.
Таблица 12.
Противововоспалительная и анальгезирующая активность производных арилциклоалкиламинов.
Figure imgf000155_0001
Анальгезирующая активность
Фзоиилогически активное
соеединние
Figure imgf000156_0001
Д/оза мгкг,
Толщина
- Физраствор (контроль) - 18 %9 лапы к,±8 - 100 100 интактным
10 118±12 ПΔротивоосвпали- 62±5Δ 39±4Δ 355±19Δ тельная активность
Толщина
20 96±9Δ 51± %а лпы к6, Δ 30±7Δ 410±29Δ о кнтролю
2,5 164±2 85±5Δ 62±6Δ 138±14Δ
Длителоьнсть
Соединение по 5 145±7Δ 73±7Δ 4 Ф9ормалин±4Δ
иа лзния лапы,, 238±15Δ примеру 9, в/бр
7 10 121±9Δ 64±7Δ 36±6 %е тсткΔ 293±22Δ
* контроюл
20 105±8Δ 56±5Δ 22±4Δ 348±18Δ
Лйатентны
Соединение по
5 114±6Δ 50±6Δ 34±5Δ 26 Т %ест1 период к±, 15Δ примеру 9, с/пл ilflik tac конротлю-
5 148±7Δ 84±8Δ 70±7Δ 134±13
Соединение по
7 10 144±9Δ 75±7Δ 55±6Δ 245±17Δ примеру 41, в/бр
20 129±7Δ 64±6Δ 41±5Δ 352±23Δ
5 150±9Δ 84±8Δ 79±8Δ 129±11
Соединение по
0 10 144±9Δ 76±9Δ 54±5Δ 221±11Δ примеру 51, в/бр
20 120±7Δ 63±9Δ 46±1Δ 335±21Δ
1 177±15 93±8Δ 90±10 100±12 1 Мемантин, в/бр 5 158±8Δ 84±9Δ 73±7Δ 129±11
10 145±9Δ 77±7Δ 56±6Δ 225±18Δ Анальгезирующая активность
Физоилогически активное
соендиение
Figure imgf000157_0001
Д/оза мгкг,
Толщина
- Физраствор (контроль) - 18 %9 лапы к,±8 - 100 100
интактным
20 129±7Δ Протиоввоспали- 68±6Δ 46±3Δ 340±33Δ тельная активность
- в контроле суммарная длительность лизания ла Тполщинаы с 15 по 60 мин после введения формалина - 445±15 сек; % лапы к,
- латентный период отдергивания хвоста в контролео кнтролю 4,4±0, 7 сек;
л - статистически значимо по сравнению с контролем (р<0, Д0литесльноть5).
Формалин лизания лапы,,
Эксперимент подтверждает противовоспал % тесткительную и
* контролю
анальгетическую активность производных арилциклоалкиламинов.
Лйатентны
Т %ест период к, ilflik tac контро-лю Пример 80. Безопасность и терапевтический индекс производных
арилциклоалкиламинов
Безопасность и терапевтический индекс - важнейшие показатели безопасности и качества лекарственных средств. Для установления дозы соединений, вызывающей выраженные нарушения двигательной активности (тесты «открытое поле», «вращающийся стержень», «перевернутая сетка») определены моторные нарушения у крыс Вистар, вызванные в/бр введением препаратов. Оценка токсичности при в/м введении препаратов (изметение двигательной активности не менее чем в 1,5 раза, по сравнению с контролем, наличие тяжелой атаксии), определена доза, вызывающая статистически значимые моторные нарушения у 80 % крыс (ТД80). В тесте коразоловых судорог определена доза, устраняющая генерализованные клонико-тонические коразоловые судороги у 80 % крыс (ЕД80), в тесте коразолового киндлинга - доза, устраняющая генерализованные клонико-тонические коразоловые киндлинговые судороги у 80 % киндлинговых крыс (ЕД80).
Таблица 13.
Безопасность производных арилциклоалкиламинов, терапевтический индекс.
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Проведенные фармако-биологические исследования показали высокую активность и безопасность применения производных арилциклоалкиламинов и комбинаций производных арилциклоалкиламинов с другими физиологически активными веществами при нейродегенеративных процессах, боли и депрессии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Производные арилциклоалкиламинов общей формулы (I):
Figure imgf000161_0001
(I)
где R1, R2: Н, линейный или разветвленный алкил (Ci+Q), линейный или разветвленный алкокси (С1-^С4), галоген;
Y: -СН2-0-СН2-, -(СН2)П-, где п: 1-3;
X: -CO-NH-(CH2)6-, -CO-(CH2)k-, -CH2-NH-(CH2)6-, -CH(CH3)-NH-(CH2)6-, -(CO)p-(CHR5)m-(CH2)n-, где p, m, n: 0, 1, k: 4-6, R5: H, линейный алкил C C5;
R3, R4: H, линейный алкил CrC4, -CH2-C=CH, -(CH2)2-0-(CH2)2-NH2, циклопропил, циклопропилметил; 4-пиридинил, аминокислотный остаток ациклической или ароматической α-аминокислоты, пролина, γ-аминомасляной кислоты, ε-аминокапроновой кислоты, β-аланина; -CHR -CH2-0-R , где R : Н или линейный или разветвленный алкил СГС4, бензил, R : Н, линейный алкил
СГС4,
R3, R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пирролидиновый, 1 -пиперидиновый, 2-(гидроксиметил)пиролидиновый, 4-аминопиридиниевый цикл;
G: низкомолекулярная (Q-Q) карбоновая или минеральная кислота или вода.
2. Производные арилциклоалкиламинов по п. 1, отличающиеся тем, что в качестве остатка ациклической или ароматической α-аминокислоты они содержат остаток протеиногенной а-аминокислоты.
3. Производные арилциклоалкиламинов по п. 1, отличающиеся тем, что в качестве низкомолекулярной (С С4) карбоновой кислоты они содержат не менее одного соединения из группы, включающей уксусную, фумаровую, янтарную, винную, яблочную и малеиновую кислоты.
4. Производные арилциклоалкиламинов по п. 1, отличающиеся тем, что в качестве минеральной кислоты они содержат не менее одного соединения из группы, включающей соляную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты.
5. Производные арилциклоалкиламинов общей формулы (I):
Figure imgf000162_0001
(I)
1 2
где R , R : Н, линейный или разветвленный алкил (C^Q), линейный или разветвленный алкокси (С^С4), галоген;
Y: -СН2-0-СН2-, -(СН2)П-, где п: 1-3;
X: -CO-NH-(CH2)6-, -СО-(СН2)6-, -CH2-NH-(CH2)6-, -CH(CH3)-NH-(CH2)6-, - (CO)p-(CHRs)m-(CH2)n-, где р, m, n: 0, 1, R5: Н, линейный алкил СГС5;
R3, R4: Н, линейный алкил C C4, -СН2-С=СН, -(CH2)2-0-(CH2)2-NH2, циклопропил, циклопропилметил; 4-пиридинил, аминокислотный остаток ациклической или ароматической α-аминокислоты, пролина, γ-аминомасляной кислоты, ε-аминокапроновой кислоты, β-аланина; -CHR6-CH2-0-R7, где R6: Н или линейный или разветвленный алкил СГС4, бензил, R : Н, линейный алкил C C , R3, R4 вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пирролидиновый, 1-пиперидиновый, 2-(гидроксиметил)пиролидиновый, 4- аминопиридиниевый цикл;
G: низкомолекулярная (СГС4) карбоновая или минеральная кислота или вода; в качестве вещества, обладающего сочетанным нейропротективным, анальгетическим и антидепрессивным действием.
6. Производные арилциклоалкиламинов общей формулы (II):
Figure imgf000162_0002
(Π)
где Y: -CH2-0-CH2-, -(CH2) ,
в качестве вещества, обладающего сочетанным нейропротективным, анальгетическим и антидепрессивным действием.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала производные арилциклоалкиламинов, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производные арилциклоалкиламинов из группы, в которую входят соединения по пп. 5 или 6, в качестве средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, боли и депрессии.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаясяя тем, что нейродегенеративные заболевания представляют собой болезнь Паркинсона, деменцию, инсульт, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, шизофрению, депрессию.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит комбинацию производных арилциклоалкиламинов по п.7 с другими физиологически активными веществами.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит комбинацию производных арилциклоалкиламинов по п.7 и, по крайней мере, одного вещества из группы, в которую входят леводопа, пальмитоилэтаноламид, N-(2- аминоэтил)пальмитамид гидрохлорид, расагилин, рисперидон, толоксатон, кветиапин, гамма-аминомасляная кислота, натрия вальпроат, амитриптилин, кломепрамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, фенилэфрин, дексаметазон, преднизолон.
11. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что содержание производных арилциклоалкиламинов в композиции составляет не менее 0,001 г.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она выполнена в одной из форм, выбранной из группы: таблетки, капсулы, пеллеты, порошок для приготовления раствора для энтерального введения, раствора для парентерального введения, порошка для приготовления раствора для парентерального введения.
13. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по крайней мере одно вспомогательное вещество из группы, в которую входят наполнители, связующие, разрыхлители, скользяще-смазывающие вещества, пленкообразующие вещества, пигменты, пластификаторы, растворители, консерванты, ароматизаторы, стабилизаторы.
PCT/RU2016/000858 2016-02-08 2016-12-09 Производные арилциклоалкиламинов, обладающие нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием WO2017138838A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016104016 2016-02-08
RU2016104016A RU2637928C2 (ru) 2016-02-08 2016-02-08 Производные арилциклоалкиламинов, нейропротектор (варианты), вещество, обладающее сочетанным нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием, фармацевтические композиции на его основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017138838A1 true WO2017138838A1 (ru) 2017-08-17

Family

ID=59564059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000858 WO2017138838A1 (ru) 2016-02-08 2016-12-09 Производные арилциклоалкиламинов, обладающие нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2637928C2 (ru)
WO (1) WO2017138838A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564924B1 (en) * 1992-04-08 1998-09-09 Bayer Corporation 2-Oxoethyl derivatives as immunosuppressants
RU2430913C2 (ru) * 2006-01-06 2011-10-10 Сепракор Инк. Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1318988A2 (en) * 2000-09-11 2003-06-18 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
AU2007288226A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Multimediator transporter inhibitors for use in treatment of central nervous system disorders
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
US20150057443A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl Amine Compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564924B1 (en) * 1992-04-08 1998-09-09 Bayer Corporation 2-Oxoethyl derivatives as immunosuppressants
RU2430913C2 (ru) * 2006-01-06 2011-10-10 Сепракор Инк. Циклоалкиламины в качестве ингибиторов повторного поглощения моноамина

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOLSHAKOV, K.V. ET AL.: "Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 49, no. 2, 2005, pages 144 - 155, XP027632854 *
CHARPENTIER-MORIZE ET AL.: "The action of halomagnesium enolates on a-amino ethers and a-amino nitriles", BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE, vol. 273, 1962, pages 8 2 *
DATABASE REGISTRY retrieved from STN Database accession no. 57:42579 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016104016A (ru) 2017-08-11
RU2637928C2 (ru) 2017-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100412154B1 (ko) N-프로파길-1-아미노인단의r-에난시오머,염,및그들의조성물의사용
JP7036792B2 (ja) スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
CN109937204B (zh) 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
HU225986B1 (en) Use of 1-aminoindan derivatives for preparing pharmaceutical compns. and 1-aminoindan derivatives
CA2636601C (en) Novel melatonin ligands having antidepressant activity as well as sleep inducing properties
JP4262606B2 (ja) Ｎｍｄａ、５ｈｔ３及び神経性ニコチンレセプターアンタゴニストとしてのアミノシクロヘキサンのアザ二環状、アザ三環状及びアザスピロ環状誘導体
HU211529A9 (en) Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US10738054B2 (en) Synergistic compositions comprising (R)-dimiracetam (1) and (S)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
WO2017138838A1 (ru) Производные арилциклоалкиламинов, обладающие нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием
AU2011247593A1 (en) New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US20060025446A1 (en) Propargyl nitroxides and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders
WO2006014968A2 (en) Propargyl nitroxydes and indanyl nitroxides and their use for the treatment of neurologic diseases and disorders
US20200181067A1 (en) Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents
US10870633B2 (en) Types of C-3 substituted kynurenic acid derivatives with improved neuroprotective activity
NZ758086B2 (en) Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio
de Graan Synthesis and evaluation of dopaminergic prodrugs designed for transdermal iontophoretic drug delivery: Highly water-soluble amino acid ester prodrugs applicable for the treatment of Parkinson's disease

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16890019

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16890019

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1