WO2017047224A1

WO2017047224A1 - 薬液投与装置

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Publication number: WO2017047224A1
Application number: PCT/JP2016/071271
Authority: WO
Inventors: 光俊八重樫; 吉久菅原
Original assignee: テルモ株式会社
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2016-07-20
Publication date: 2017-03-23
Also published as: EP3351286A1; US20180200432A1; EP3351286A4; JPWO2017047224A1; CN107708788A

Abstract

リザーバ（１１）内の薬液を送液させて生体に投与させるポンプ部（１３）と、ポンプ部（１３）により生じた送液の流量を検出する流量検出部（２０）と、検出した流量に基づいてポンプ部（１３）の駆動状態を制御する駆動部（４０）とを備える。流量検出部（２０）は、薬液を送液させる管路（２１）に配置された発熱素子（２３）と、発熱素子（２３）よりも上流側の管路（２１）に配置された第１の温度検出素子（２２）と、発熱素子（２３）よりも下流側の管路（２１）に配置された第２の温度検出素子（２４）と、第１及び第２の温度検出素子（２２，２４）の検出温度差に基づいて、管路（２１）内の流量を算出する演算処理部（３０）とを備える。

Description

薬液投与装置

　本発明は、薬液投与装置に関し、例えばインスリンを体内に投与する携帯型の薬液投与装置に関する。

　従来、血糖コントロールを行うための薬液であるインスリンを、糖尿病患者の皮下に自動的に投与する携帯型インスリン投与装置が開発されている。携帯型インスリン投与装置には小型のポンプが内蔵され、ポンプの駆動により、リザーバに溜められた薬液（インスリン）が患者に投与される。

　インスリンなどの薬液を投与する際には、低流量で精度良く投与する必要がある。低流量で精度の良い投与を行うため、従来のインスリン投与装置は、ステッピングモータと減速器を組み合わせたシリンジポンプ方式を採用したものが主流であった。

　特許文献１には、インスリン投与装置に適用可能な薬物輸送装置の一例の記載があり、ポンプとして圧電素子を使用した圧電ポンプを使用する例が記載されている。

特開２００２－１２６０９２号公報

　従来のようなステッピングモータと減速器を組み合わせたシリンジポンプ方式は、小型化が難しく、かつ動作音が大きいという短所があり、携帯型として小型に構成された薬液投与装置には適していなかった。このため、特許文献１に記載されたような圧電ポンプなどの小型化されたポンプの適用が検討されている。しかしながら、圧電ポンプなどの小型化されたポンプは、低流量での精度が不十分であるという問題があった。

　本発明は、低流量でかつ高精度の薬液投与が可能な小型化に適した薬液投与装置を提供することを目的とする。

　本発明の薬液投与装置は、リザーバ内の薬液を送液させて生体に投与させるポンプ部と、ポンプ部により生じた送液の流量を検出する流量検出部と、流量検出部が検出した流量に基づいて、ポンプ部の駆動状態を制御する駆動部とを備えた薬液投与装置である。
　流量検出部は、薬液を送液させる管路に配置された発熱素子と、発熱素子よりも上流側の管路に配置された第１の温度検出素子と、発熱素子よりも下流側の管路に配置された第２の温度検出素子と、第１及び第２の温度検出素子の検出温度差に基づいて、管路内の流量を算出する演算処理部とを備える。

　本発明の薬液投与装置によると、ポンプ部による駆動で生じる薬液の送液量が低流量であっても、流量検出部が正確な薬液投与量を検出することができ、検出した正確な薬液投与量に基づいて、駆動部がポンプ部の駆動状態を高精度に制御できるようになる。したがって、本発明の薬液投与装置によると、低流量の薬液投与を高精度に行うことが可能になる。

本発明の一実施の形態例による薬液投与装置の内部構成例を示す斜視図である。本発明の一実施の形態例による薬液投与装置が備える流量検出部の構成例を示す断面図である。本発明の一実施の形態例による流量検出部の温度検出素子に接続される回路構成例を示す回路図である。本発明の一実施の形態例による流量検出部の発熱素子の駆動回路の構成例を示す回路図である。本発明の一実施の形態例のポンプ部による薬液の流量の例を示す特性図である。本発明の一実施の形態例による流量検出状態の例を示す特性図である。本発明の一実施の形態例による検出電圧と流量との関係の例を示す特性図である。本発明の一実施の形態例による検出電圧と温度との関係の例を示す特性図である。本発明の一実施の形態例による検出電圧と温度との関係の例を詳細に示す特性図である。本発明の一実施の形態例によるポンプ部の駆動例を示すタイミングチャートである。本発明の一実施の形態例による特定の温度での制御例を示す特性図である。本発明の一実施の形態例の変形例による流量検出部の構成例を示す断面図である。図１２のＡ－Ａ線に沿う断面図である。

　以下、添付図面を参照して、本発明の一実施の形態例の薬液投与装置を説明する。

［１．薬液投与装置の全体構成］
　図１は、薬液投与装置１０の内部構成を示す。
　薬液投与装置１０は、携帯型として小型の筐体に収められ、インスリン投与装置として使用される。

　図１に示すように、薬液投与装置１０は、薬液（ここではインスリン）を貯蔵するリザーバ１１を備える。リザーバ１１には、管路１２を介してポンプ部１３が接続される。
　ポンプ部１３としては、圧電ポンプが使用される。圧電ポンプは、内部に配置されたダイアフラムを圧電素子により振動させて、リザーバ１１内の薬液を管路１４に送液する。ポンプ部１３には、薬液の送液方向を一定とするための弁が内蔵されている。
　なお、ポンプ部１３が弁を内蔵しない場合には、リザーバ１１とポンプ部１３との間の管路１２に、オンオフバルブを配置し、ポンプ部１３内のダイアフラムの振動に連動して、オンオフバルブを開閉させるようにしてもよい。

　ポンプ部１３から薬液が送液される管路１４には、マイクロニードルバルブ１５が接続されている。マイクロニードルバルブ１５は、ポンプ部１３からの薬液の送液状態が脈動であり、この脈動を抑えるように作用する。マイクロニードルバルブ１５で脈動が抑えられた薬液が送液される管路１６には、流量検出部２０が接続される。なお、管路１４，１６の間にマイクロニードルバルブ１５を配置しない構成としてもよい。

　流量検出部２０には、薬液投与装置１０の外側に引き出された管路１７が接続され、管路１７を介して薬液が生体に注入される。薬液を体内に注入するための構成については省略する。
　流量検出部２０に内蔵された各素子（後述する第１の温度検出素子２２，発熱素子２３，第２の温度検出素子２４）は、演算処理部３０に接続される。演算処理部３０では、各素子の状態から、流量検出部２０を通過する薬液の流量を検出する。演算処理部３０が検出した流量の情報が、駆動部４０に供給される。
　駆動部４０は、薬液投与装置１０の動作モードに応じて、必要な薬液の投与量を判断して、ポンプ部１３の駆動状態を制御する。このとき、演算処理部３０が検出した流量の情報に基づいて、ポンプ部１３の駆動状態を補正し、薬液の投与量を正確な状態に制御する。駆動部４０が圧電ポンプよりなるポンプ部１３を制御する際には、駆動電圧や駆動周波数の設定で、送液量をコントロールする。

［２．流量検出部の構成］
　図２は、流量検出部２０の構成を示す。
　流量検出部２０は、第１の温度検出素子２２と発熱素子２３と第２の温度検出素子２４とが配置された管路２１を備える。
　第１の温度検出素子２２と発熱素子２３と第２の温度検出素子２４は、管路２１の上流側からほぼ等間隔で配置される。すなわち、管路２１の内部の最も上流側の箇所２１ａに、第１の温度検出素子２２が配置される。そして、第１の温度検出素子２２が配置された箇所２１ａから一定距離だけ離れた箇所２１ｂに、発熱素子２３が配置される。さらに、発熱素子２３が配置された箇所２１ｂから一定距離だけ離れた箇所２１ｃに、第２の温度検出素子２４が配置される。第１の温度検出素子２２と第２の温度検出素子２４としては、例えば温度により抵抗値が変化するサーミスタを使用する。また、発熱素子２３についても、ヒータ用のサーミスタを使用する。以下の説明では、第１の温度検出素子２２及び第２の温度検出素子２４を、上流側温度検出素子及び下流側温度検出素子と称する。

　そして、流量検出部２０に接続された演算処理部３０が、発熱素子２３を発熱駆動すると共に、上流側温度検出素子２２及び下流側温度検出素子２４が検出した温度に応じて、管路２１内の流量を検出する。
　流量検出部２０の上流側温度検出素子２２及び下流側温度検出素子２４によって検出された温度から流量を検出する原理の詳細は後述するが、簡単に説明すると、例えば管路２１内の流量が全くない状態で、発熱素子２３が管路２１内の薬液を加熱したとき、発熱素子２３からの距離が等しい２つの温度検出素子２２，２４で検出される温度は等しくなる。これに対して、管路２１内に何らかの流量が発生しているとき、２つの温度検出素子２２，２４で検出される温度が相違する。この原理を利用して、流量検出部２０は、２つの温度検出素子２２，２４で検出される温度差から、流量を検出するものである。

［３．各素子に接続される回路］
　図３は、上流側温度検出素子２２及び下流側温度検出素子２４に接続される演算処理部３０の回路例である。上流側温度検出素子２２の抵抗値Ｒｔ２が、第１電圧変換回路３１で電圧値に変換され、下流側温度検出素子２４の抵抗値Ｒｔ３が、第２電圧変換回路３２で電圧値に変換される。

　第１電圧変換回路３１の構成について説明すると、サーミスタよりなる上流側温度検出素子２２は、第１電圧変換回路３１を構成する演算増幅器３１ａの反転入力端子（－）と出力端子との間に接続される。演算増幅器３１ａの反転入力端子（－）には、端子２２ａから所定の電圧（例えば－２００ｍＶ）が抵抗器Ｒ２を介して加えられる。
　演算増幅器３１ａの非反転入力端子（＋）は、抵抗器Ｒ５を介してグランドに接続される。演算増幅器３１ａの出力端に得られる電圧Ｖ２が、上流側温度検出素子２２の抵抗値Ｒｔ２に比例した電圧値になる。

　第２電圧変換回路３２の構成は、第１電圧変換回路３１と同じである。すなわち、サーミスタよりなる下流側温度検出素子２４は、第２電圧変換回路３２を構成する演算増幅器３２ａの反転入力端子（－）と出力端子との間に接続される。演算増幅器３２ａの反転入力端子（－）には、端子２４ａから所定の電圧（例えば－２００ｍＶ）が抵抗器Ｒ３を介して加えられる。
　演算増幅器３２ａの非反転入力端子（＋）は、抵抗器Ｒ６を介してグランドに接続される。演算増幅器３２ａの出力端に得られる電圧Ｖ３が、下流側温度検出素子２４の抵抗値Ｒｔ３に比例した電圧値になる。

　第１電圧変換回路３１で得られた電圧Ｖ２と、第２電圧変換回路３２で得られた電圧Ｖ３は、差動増幅回路３３に入力され、両電圧の差電圧Ｖ４が得られる。すなわち、差動増幅回路３３を構成する演算増幅器３３ａの反転入力端子（－）には、第１電圧変換回路３１で得られた電圧Ｖ２が、抵抗器Ｒ８を介して加えられる。また、演算増幅器３３ａの非反転入力端子（＋）には、第２電圧変換回路３２で得られた電圧Ｖ３が、抵抗器Ｒ９を介して加えられる。
　抵抗器Ｒ９と演算増幅器３３ａの非反転入力端子（＋）との接続点は、抵抗器Ｒ１２を介してグランドに接続され、演算増幅器３３ａの反転入力端子（－）と出力端子との間は、抵抗器Ｒ１４で接続される。なお、差動増幅回路３３の出力電圧Ｖ４の増幅率は、各抵抗器の抵抗値に応じて決まる。増幅率の具体例については後述する。

　差動増幅回路３３で得られた差電圧Ｖ４は、ローパスフィルタ３４に加えられ、ノイズである高域成分が除去された電圧Ｖ５が出力端子３５に出力される。すなわち、ローパスフィルタ３４は、演算増幅器３４ａと、その演算増幅器３４ａに接続された抵抗器Ｒ１７，Ｒ１９，Ｒ２１及びコンデンサＣ１で構成される。ローパスフィルタ３４では、抵抗器Ｒ２１やコンデンサＣ１の作用で高周波のノイズが除去された電圧Ｖ５が得られる。
　演算処理部３０は、この電圧Ｖ５の平均を算出して、流量を得る。

　図４は、発熱素子２３に接続される回路の例を示す図である。この図４に示す回路も演算処理部３０が備える。端子３６に加えられる電圧Ｖｉｎが、抵抗器Ｒｉｎを介して演算増幅器３７の反転入力端子（－）に加えられる。演算増幅器３７の非反転入力端子（＋）は、抵抗器Ｒ１を介してグランドに接続される。
　そして、演算増幅器３７の反転入力端子（－）と出力端子との間に、発熱素子２３が接続される。演算増幅器３７の出力端子に出力される電圧Ｖ０を、端子３８に得る。端子３８に得られる電圧Ｖ０は、後述する放熱期間（発熱の休止期間）に、発熱素子２３の箇所の液温を検出するために使用する。なお、後述する動作説明では、発熱素子２３の抵抗値をＲｔ１とする。

［４．ポンプ部による送液状態の例］
　図５は、ポンプ部１３による送液状態の例を示す。図５において、縦軸は流量であり、横軸は時間である。図５に示す特性Ｐ１は、ポンプ部１３単体での流量の変動を示す。圧電ポンプを使用したポンプ部１３は、単体での流量の特性Ｐ１は、温度の影響などにより、本来設定したい流量に対して±１５％程度の変動がある。
　図５に示す特性Ｐ２は、マイクロニードルバルブ１５の出力部での流量の変動を示す。このようにマイクロニードルバルブ１５を備えることで、流量の変動量を小さくすることができる。

［５．流量検出部が流量を検出する原理］
　次に、流量検出部２０に配置された各素子を使用して流量を検出する原理について説明する。
　例えば流量検出部２０の管路２１の内部の流量が全くない状態で、発熱素子２３が管路２１内の薬液を加熱したとき、発熱素子２３からの距離が等しい２つの温度検出素子２２，２４で検出される温度は等しくなる。これに対して、管路２１内に何らかの流量があるとき、２つの温度検出素子２２，２４で検出される温度が相違する。

　ここで、温度により抵抗値が変化するサーミスタよりなる上流側温度検出素子２２の抵抗値をＲｔ２、下流側温度検出素子２４の抵抗値をＲｔ３とし、各温度検出素子２２，２４に一定電流Ｉを流したとき、第１電圧変換回路３１及び第２電圧変換回路３２の出力電圧Ｖ２，Ｖ３は、次の（１）式及び（２）式で示される。電流Ｉは、例えば０．０２ｍＡ～０．０５ｍＡの範囲で選定される。ここでは０．０２ｍＡとする。
　Ｖ２＝Ｉ・Ｒｔ２・・・（１）
　Ｖ３＝Ｉ・Ｒｔ３・・・（２）

　また、電圧Ｖ２，Ｖ３が入力される差動増幅回路３３の出力電圧Ｖ４は増幅率をＧとすると、電圧Ｖ４は、次の（３）式で示される。（３）式は（４）式として示すことができる。増幅率Ｇは、例えば１０倍とする。
　Ｖ４＝Ｇ（Ｖ３－Ｖ２）・・・（３）
　Ｖ４＝Ｇ・Ｉ（Ｒｔ３－Ｒｔ２）・・・（４）
　なお、増幅率Ｇは、各抵抗器Ｒ８，Ｒ１４の抵抗値の比で設定される。すなわち、Ｇ＝Ｒ１４／Ｒ８となる。但し、抵抗器Ｒ８と抵抗器Ｒ９との抵抗値が等しく、かつ抵抗器Ｒ１２と抵抗器Ｒ１４との抵抗値が等しいものとする。

　サーミスタは、特定の温度範囲内では温度Ｔ［℃］に対し、その抵抗値Ｒｔは、次の（５）式で示される。
　Ｒｔ＝－ａ・Ｔ＋ｂ・・・（５）
　ここで、ａ，ｂは正の定数である。この例は、サーミスタとして、温度の上昇に対して抵抗値が減少する特性を持つ、ＮＴＣ(negative temperature coefficient)サーミスタを使用した場合である。
　したがって、電圧Ｖ４は、（４）式に（５）式を代入して、次の（６）式として示すことができる。（６）式において、Ｔ２は上流側温度検出素子２２の温度、Ｔ３は下流側温度検出素子２４の温度である。
　Ｖ４＝Ｇ・Ｉ・ａ（Ｔ３－Ｔ２）・・・（６）

　この（６）式から、差動増幅回路３３の出力電圧Ｖ４が、上流側温度検出素子２２と下流側温度検出素子２４の温度差に比例することがわかる。この電圧Ｖ４をローパスフィルタ３４でノイズ除去した電圧Ｖ５が、流量検出部２０に接続された演算処理部３０の出力になる。

　ところで、発熱素子２３は、一定周期で発熱と放熱を繰り返すように駆動される。例えば、発熱１６秒と放熱４秒の１周期２０秒の処理を２回から３回程度繰り返す。発熱期間と放熱期間で発熱素子２３に流す電流を変えることで、十分な発熱と、自己発熱の影響が無視できる正しい温度測定の両方を行うことができる。すなわち、発熱素子２３を使った薬液の温度測定は、放熱期間に行う。
　このように発熱と放熱を繰り返すことで薬液を過度に加熱することを防止する。具体的には、演算処理部３０は、発熱による温度上昇が２［℃］以内になるように発熱し、超えそうな挙動を示したときには、発熱を中止するように制御する。

　図６は、このような発熱素子２３の制御を行ったときの、演算処理部３０の出力電圧Ｖ５の時間変化を示す。図６において、縦軸は電圧Ｖ５の値、横軸は時間（秒）である。また、図６の下側にオンとオフの時間変化を示す波形は、発熱素子２３のオンとオフのタイミングを示す。この例では、発熱（オン）１６秒と放熱（オフ）４秒の２０秒を１周期とした処理を繰り返したものである。

　図６では、ポンプ部１３の流量として、０．０６［ｍＬ／ｈ］、０．１２［ｍＬ／ｈ］、０．３［ｍＬ／ｈ］、０．６［ｍＬ／ｈ］、１．２［ｍＬ／ｈ］の５段階に設定した例を示している。この図６から、流量の増加に伴い、出力電圧Ｖ５が増加することがわかる。

　この図６に示す特性は、液体（薬液）の温度によって変化する。また、実用的には測定時間をあまり長くとることはできないので、本実施の形態例では、２周期目（２０秒～４０秒）の区間の平均値、あるいは、３周期目（４０秒～６０秒）の区間の平均値から、流量を求める。

　図７は、２周期期間（又は３周期期間）での平均の電圧値（縦軸）を、流量（横軸）に対してプロットしたグラフである。図７では、１５℃、２５℃、３５℃の３つの温度の例を示す。図７に示すように、液温ごとに、おおむね直線状に検出電圧が変化することがわかる。

　図８は、図７と同じデータを、流量ごとに、液温と３周期目（４０秒～６０秒）の区間での平均値との関係を示したグラフである。図８の縦軸は平均の電圧値であり、横軸は温度である。この例では、０．１２［ｍＬ／ｈ］、０．２［ｍＬ／ｈ］、０．３［ｍＬ／ｈ］の３つの流量を示す。
　図８に示すように、それぞれの流量ごとに、温度に対し出力電圧Ｖ５の平均値がおおむね直線状に変化することがわかる。

　図９は、より細かい１０段階の流量（最大０．３［ｍＬ／ｈ］、最小０．１２［ｍＬ／ｈ］）ごとの、平均の電圧値（縦軸）と、液体（薬液）の温度（横軸）との関係を示す。この図９に示す関係から、液温と出力電圧Ｖ５の平均値から流量が求まることがわかる。
　このようにして流量検出部２０で流量の検出を行うことで、最小で百［μＬ／ｈ］程度の流量を正確に検出することができる。

［６．発熱素子の制御例］
　発熱素子２３は、液温に関係なく一定電力による発熱が望ましいが、サーミスタを用いた場合、単純にはそれができない。これは、サーミスタが、液温によってその抵抗値Ｒｔ１が変化する特性を持つためである。

　本実施の形態例では、液温によらず一定電力による発熱が行えるように、以下の方法を用いる。
　サーミスタに与える電力をＰｔとすると、流れる電流Ｉｔは、
　Ｉｔ＝√（Ｐｔ／Ｒｔ１）・・・（７）
になる。この電流Ｉｔを与えるとき、入力すべき電圧Ｖｉｎは抵抗Ｒｉｎにより、
　Ｖｉｎ＝Ｉｔ・Ｒｉｎ
　　　　＝√（Ｐｔ／Ｒｔ１）・Ｒｉｎ・・・（８）
となる。すなわち、液温により変化する抵抗値Ｒｔ１に対し、入力電圧Ｖｉｎを（８）式で与えればいい。なお、（８）式において、ＰｔとＲｉｎは定数である。

　発熱素子２３の抵抗値Ｒｔ１の決め方としては、例えば、以下の（ａ），（ｂ）のいずれかの処理が適用可能である。
（ａ）発熱素子２３の放熱期間に測定された抵抗値を、そのまま抵抗値Ｒｔ１として用いる処理例
（ｂ）上流側温度検出素子２２又は下流側温度検出素子２４の抵抗値、あるいはその抵抗値から検出した温度情報から、発熱素子２３の抵抗値を求める処理例

　具体的には、（８）式はＲｔ１の関数であり、発熱素子２３の抵抗値Ｒｔ１は、上述した（ａ）又は（ｂ）の処理により電圧として求められるため、その電圧をＶ６とする。そして、あらかじめ電圧Ｖ６に対する入力電圧Ｖｉｎをテーブルとして持っておき、得られた電圧Ｖ６から入力電圧Ｖｉｎを決め、その入力電圧Ｖｉｎを端子３６（図４）に供給すればよい。なお、（ｂ）の処理の場合、発熱素子２３と、上流側温度検出素子２２及び下流側温度検出素子２４が全てサーミスタである場合、上流側温度検出素子２２及び下流側温度検出素子２４の出力から抵抗値Ｒｔ１を直接求めることができ簡便である。

［７．薬液の投与動作の例］
　次に、以上説明した流量検出部２０が検出した流量に連動して、駆動部４０がポンプ部１３を制御して、低流量で薬液（インスリン）を患者に投与する処理について、図１０及び表１を用いて説明する。
　既に説明したように、本実施の形態例の流量検出部２０は、最小で百［μＬ／ｈ］程度の流量が検出可能であるが、インスリンを患者に投与する薬液投与装置１０として求められている最小の流量は、その最小の流量検出量よりもさらに小さい０．５［μＬ／ｈ］程度である。このような非常に小さい流量が要求される場合、駆動部４０は、間欠的なポンプ部１３の駆動で、要求される低流量を実現する。

　ここで、患者にインスリンを投与する際のモードについて説明する。患者にインスリンを投与するモードとしては、ベーサルインスリン投与モードと、ボーラスインスリン投与モードとがある。
　ベーサルインスリン投与モードは、連続的に非常に低い流量で患者にインスリンを投与するモードであり、最小で０．５［μＬ／ｈ］程度の非常に低流量で投与する。
　ボーラスインスリン投与モードは、毎食後の血糖値コントロール等のために、一時的に高い流量で患者にインスリンを投与するモードであり、食事量、特に食物に含まれる炭水化物量に応じて、短時間に数十［μＬ／ｈ］～１２０［μＬ／ｈ］程度の流量で投与する。
　これらの各モードに対処するため、インスリン投与用の薬液投与装置１０は、０．５［μＬ／ｈ］～１２０［μＬ／ｈ］の範囲で、薬液の投与量を可変に設定できることが求められている。
　また、薬液投与装置１０を使い始める時には管路１７をインスリンで満たすプライミングの作業が必要となるが、これを短時間で行うため、３００［μＬ／ｈ］程度の流量が必要である。

　具体的には、薬液投与装置１０として、最小流量０．５［μＬ／ｈ］から最大流量３００［μＬ／ｈ］までの範囲で、０．５［μＬ／ｈ］ステップで流量を設定できることが要求されている。このため、本実施の形態例の薬液投与装置１０は、流量検出部２０が検出可能な流量以下の流量が要求される場合、ポンプ部１３による薬液の投与を間欠的に行うことで、必要な量の薬液の投与を行う。

　ここでは、実際のポンプ部１３の動作例として、次の３通りのパターンを用意する。
・パターン１：（要求流量が０．５［μＬ／ｈ］のとき）
　ポンプ部１３が９０［μＬ／ｈ］で４０秒間送液した後、１１９分２０秒休止する間欠駆動を繰り返す。
・パターン２：（要求流量が１［μＬ／ｈ］～１１９．５［μＬ／ｈ］の範囲のとき）
　ポンプ部１３が１２０［μＬ／ｈ］で６０秒間送液した後、１１９分から１２秒の範囲内で流量により可変設定した時間休止する間欠駆動を繰り返す（表１参照）。
・パターン３：（要求流量が１２０［μＬ／ｈ］～３００［μＬ／ｈ］の範囲のとき）
　ポンプ部１３の駆動電圧や駆動周波数を変えて、連続駆動を行う。

　次の表１は、パターン２の場合の、要求流量１［μＬ／ｈ］～１１９．５［μＬ／ｈ］での休止時間（分）の設定例を示す。この表１の例では、いずれの要求流量のときでも、送液は１２０［μＬ／ｈ］で６０秒間（１分）行い、送液した後の休止時間の調整で、要求された流量とする。

［表１］
・設定流量［μＬ／ｈ］／送液時間（分）／休止時間（分）
　　　１　／　１　／　１１９
　　　２　／　１　／　　５９
　　　３　／　１　／　　３９
　　　４　／　１　／　　２９
　　　５　／　１　／　　２３
　　　６　／　１　／　　１９
　　　８　／　１　／　　１４
　　　９　／　１　／　　１２．３３３
　　１０　／　１　／　　１１
　　１２　／　１　／　　　９
　　１５　／　１　／　　　７
　　１６　／　１　／　　　６．５
　　１８　／　１　／　　　５．６６６
　　２０　／　１　／　　　５
　　２４　／　１　／　　　４
　　２５　／　１　／　　　３．８
　　３０　／　１　／　　　３
　　４０　／　１　／　　　２
　　５０　／　１　／　　　１．４
　　６０　／　１　／　　　１
　　８０　／　１　／　　　０．５
　　９０　／　１　／　　　０．３３３
　１００　／　１　／　　　０．２
　１２０　／　１　／　　　０

　この［表１］は、例えば最上段の［１／１／１１９］は、設定流量１［μＬ／ｈ］のとき、１分の１２０［μＬ／ｈ］の送液と１１９分の休止との繰り返しで実現することを示す。最後の段の［１２０／１／０］は、設定流量１２０［μＬ／ｈ］のとき、１分の１２０［μＬ／ｈ］での送液と、０分の休止を示し、つまり休止なしの連続送液で、設定流量１２０［μＬ／ｈ］を実現することを示す。

　間欠動作による駆動を行う場合、４０秒間又は１分間の送液の期間に、流量検出部２０が流量測定を行い、得られた流量測定値が目標値より高い場合、駆動部４０は、休止時間を設定された時間（例えば表１に示す時間）よりも増やす。逆に、得られた流量測定値が目標値より低い場合、駆動部４０は、休止時間を設定された時間（例えば表１に示す時間）よりも減らす。このような制御を行うことで、±５％の流量精度という非常に高い流量の制御が可能になる。

　図１０は、ポンプ部１３の駆動期間Ｐ－１，Ｐ－２，Ｐ－３，Ｐ－４，Ｐ－５と、流量検出部２０内の発熱素子２３（ヒータ）の発熱期間Ｈ－１，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－４，Ｈ－５と、流量検出部２０の測定期間Ｍ－１，Ｍ－２，Ｍ－３，Ｍ－４，Ｍ－５の設定例を示す。
　図１０に示す５つの例は、それぞれ６［μＬ／ｈ］，１２［μＬ／ｈ］，３０［μＬ／ｈ］，６０［μＬ／ｈ］，１２０［μＬ／ｈ］の流量のときの例である。
　図１０に示すそれぞれの２００秒間の測定期間は、流量検出部２０が流量を検出する１周期の検出期間である。

　本実施の形態例の流量検出部２０は、その原理上、発熱の影響が消えるのを待つ必要がある。このため、例えば、１６秒発熱した後、４秒放熱（発熱停止）を行う２０秒の処理を３周期繰り返し、その後、さらに１４０秒放熱する２００秒間の処理を行う。この２００秒間を１周期として、流量検出部２０が周期的に流量を検出する。２００秒間の１周期の流量検出が、図１０に示すように、それぞれの流量ごとに間欠的又は連続的に行われる。

　ここで、図１０に示すように、目標とする流量によってポンプ部１３の間欠駆動が必要になる。例えば、流量が３０［μＬ／ｈ］以下の場合には、流量検出を行う２００秒間の内の最初の６０秒間にポンプ部１３を駆動させる。
　例えば、６［μＬ／ｈ］の流量のときには、ポンプ部１３の駆動期間Ｐ－１と発熱素子２３の発熱期間Ｈ－１とを連動して間欠設定し、それぞれの駆動期間Ｐ－１及び発熱期間Ｈ－１の開始に連動して、２００秒間の測定期間Ｍ－１ａ，Ｍ－１ｂ，・・・を設定する。
　１２［μＬ／ｈ］の流量のときには、ポンプ部１３の駆動期間Ｐ－２と発熱素子２３の発熱期間Ｈ－２とを、６［μＬ／ｈ］の流量の時よりも短い間隔で間欠設定する。そして、それぞれの駆動期間Ｐ－２及び発熱期間Ｈ－２の開始に連動して、２００秒間の測定期間Ｍ－２ａ，Ｍ－２ｂ，Ｍ－２ｃ，・・・を設定する。
　３０［μＬ／ｈ］の流量のときには、ポンプ部１３の駆動期間Ｐ－３と発熱素子２３の発熱期間Ｈ－３とを、さらに短い間隔で間欠設定する。そして、それぞれの駆動期間Ｐ－３及び発熱期間Ｈ－３の開始に連動して、２００秒間の測定期間Ｍ－３ａ，Ｍ－３ｂ，Ｍ－３ｃ，・・・を設定する。

　また、流量が６０［μＬ／ｈ］の場合には、ポンプ部１３の駆動・停止を６０秒ごとに繰り返す１２０秒周期を設定する。
　すなわち、６０［μＬ／ｈ］の流量のときには、ポンプ部１３の駆動期間Ｐ－４が６０秒ごとに繰り返す１２０秒周期を設定する。発熱期間Ｈ－４は、ポンプ部１３の駆動期間Ｐ－４の２回に１回設定する。そして、それぞれの発熱期間Ｈ－４の開始に連動して、２００秒間の測定期間Ｍ－４ａ，Ｍ－４ｂ，・・・を設定する。

　さらに、流量が１２０［μＬ／ｈ］の場合には、ポンプ部１３を連続駆動させる。
　すなわち、１２０［μＬ／ｈ］の流量のときには、ポンプ部１３の駆動期間Ｐ－５を連続的に設定する。発熱素子２３の発熱期間Ｈ－５は、２００秒間隔で間欠設定する。そして、２００秒間の測定期間Ｍ－５ａ，Ｍ－５ｂ，Ｍ－５ｃ，Ｍ－５ｄ，Ｍ－５ｅ，Ｍ－５ｆ，・・・・・・を連続して設定する。

　図１１は、液温２５℃の場合での、流量検出部２０が検出する電圧Ｖ５（縦軸）と、流量（横軸）との関係を示す。
　図１１に示すように、電圧Ｖ５に基づいて流量の詳細な検出が可能になり、目標とする流量に近づける制御ができるようになる。

［８．流量検出部の別の構成例］
　図１２及び図１３は、図２に示す流量検出部２０とは別の構成の流量検出部２０′を示す。
　図１２に示す流量検出部２０′は、管路２１に等間隔で筒部２５ａ，２５ｂ，２５ｃを設ける。筒部２５ａ，２５ｂ，２５ｃの内部には、薬液は侵入しない構成とし、図１３に示すように、各筒部２５ａ，２５ｂ，２５ｃの周囲は、薬液が通過するようにする。図１３は、筒部２５ａが配置された箇所の断面を示すが、他の筒部２５ｂ、２５ｃが配置された箇所の断面についても、同じ構成である。各筒部２５ａ，２５ｂ，２５ｃは、熱伝導率が高い材料で構成する。

　そして、上流側の筒部２５ａに、第１の温度検出素子（上流側温度検出素子）２２を配置し、中央の筒部２５ｂに、発熱素子２３を配置し、下流側の筒部２５ｃに、第２の温度検出素子（下流側温度検出素子）２４を配置する。
　図１２及び図１３では図示を省略するが、各筒部２５ａ，２５ｂ，２５ｃと素子２３，２４，２５との間には、熱結合を良くするためのクリームなどの物質を配置する。
　各素子２３，２４，２５に接続される回路については、図３及び図４の例と同じである。

　このように構成した流量検出部２０′によると、図２に示す流量検出部２０と比べて、各素子２３，２４，２５が薬液の通過箇所と隔離されているので、管路２１を通過する薬液への溶出物を少なくすることができる。

［９．流量検出精度を向上させる例］
　次に、流量検出部２０の出力電圧から演算処理部３０が流量を検出する際の、流量検出精度をより向上させる例について説明する。
　例えば、低流量でインスリンを患者に投与するベーサルインスリン投与時は、流量が非常に少ないため、演算処理部３０が検出する出力電圧には、オフセットやドリフトの影響を受けやすい。このようなオフセットやドリフトの影響がある状況でも、流量の検出精度を向上させる処理について説明する。

　既に図１１などで説明したように、演算処理部３０の出力は、各流量に対して線形に変化し、高い相関係数を示す。また、各図に示す近似直線の傾きは温度に対して線形に変化し、高い相関係数を示す。
　したがって、以下の手順（ａ）、（ｂ）、（ｃ）により、演算処理部３０の出力電圧から、検出精度の高い流量を求めることができる。

（ａ）あらかじめ、流量をｘ、演算処理部３０の出力をｙとしたとき、温度ごとに以下の特性曲線を求める。
　ｙ＝ａｘ＋ｂ・・・（９）
ａは温度ごとの傾きである。
　また、得られた温度ごとの傾きａについて、温度Ｔとの以下の関係式を求める。
　ａ＝αＴ＋β・・・（１０）
　ここで、αとβは定数である。
（ｂ）流量測定の前（又は後）の流量ゼロのときに、演算処理部３０の出力ｙを測定して、測定時の温度におけるｙ切片ｂ（Ｔ）を求める。そして、あらかじめ取得した傾きａ（Ｔ）のデータから、測定時の温度での以下の特性曲線を決める。
　ｙ＝ａ（Ｔ）ｘ＋ｂ（Ｔ）・・・（１１）
（ｃ）測定した回路出力ｙと（１１）式から、流量ｘを求める。

　このようにして流量ｘを求めることで、オフセットやドリフトの影響を排除した、精度の高い流量検出が可能になる。

［１０．変形例］
　なお、上述した実施の形態例で説明した構成は、好適な一例を示すものであり、本発明は、実施の形態例で説明した構成に限定されるものではない。例えば、ポンプ部として、圧電ポンプを使用したが、その他の構成のポンプを使用してもよい。

　また、図２に示すように流量検出部２０を構成する管路２１内に配置された各素子２２，２３，２４については、表面に何らかのコーティングを施して、管路２１内を通過する薬液への溶出物を少なくするようにしてもよい。

　また、上述した実施の形態例では、管路内の液温の測定は、発熱素子の非発熱期間を利用して、発熱素子そのもので測定するようにした。これに対して、管路内の液温を測定するための専用の温度検出素子を設けるようにしてもよい。
　例えば、図２又は図１２に示す第１の温度検出素子２２の更に上流側に、液温測定用の素子（サーミスタなど）を配置して、発熱素子による発熱の影響を少なくして液温を測定するようにしてもよい。このようにすることで、より高精度かつ低流量の投与が可能となる。

　また、上述した実施の形態例では、携帯型インスリン投与装置とした例について説明したが、本発明は、インスリン以外の薬液を投与する薬液投与装置に適用してもよい。また、携帯型として小型に構成するのも１つの例であり、定置型として構成してもよい。

　１０…薬液投与装置、１１…リザーバ、１２，１４，１６，１７，２１…管路、１３…ポンプ部、１５…マイクロニードルバルブ、２０，２０′…流量検出部、２１ａ，２１ｂ，２１ｃ…素子配置箇所、２２…第１の温度検出素子（上流側温度検出素子）、２２ａ…端子、２３…発熱素子、２３ａ…端子、２４…第２の温度検出素子（下流側温度検出素子）、２４ａ…端子、２５ａ，２５ｂ，２５ｃ…筒部、３０…演算処理部、３１…第１電圧変換回路、３２…第２電圧変換回路、３３…差動増幅回路、３４…ローパスフィルタ、３１ａ，３２ａ，３３ａ，３４ａ…演算増幅器、３５…出力端子、３６…端子、３７…演算増幅器、３８…端子、４０…駆動部、Ｃ１…コンデンサ、Ｐ１…単体での流量の特性、Ｐ２…出力部での流量の変動、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１２，Ｒ１４，Ｒ１７，Ｒ１９，Ｒ２１，Ｒｉｎ…抵抗器

Claims

　リザーバ内の薬液を送液させて生体に投与させるポンプ部と、
　前記ポンプ部により生じた送液の流量を検出する流量検出部と、
　前記流量検出部が検出した流量に基づいて、前記ポンプ部の駆動状態を制御する駆動部とを備えた薬液投与装置であって、
　前記流量検出部は、
　前記薬液を送液させる管路に配置された発熱素子と、
　前記発熱素子よりも上流側の前記管路に配置された第１の温度検出素子と、
　前記発熱素子よりも下流側の前記管路に配置された第２の温度検出素子と、
　前記第１及び第２の温度検出素子の検出温度差に基づいて、前記管路内の流量を算出する演算処理部とを備える
　薬液投与装置。
　前記発熱素子は、一定期間ごとに発熱状態と非発熱状態とを繰り返し、
　前記演算処理部は、前記一定期間での前記第１の温度検出素子と前記第２の温度検出素子の検出温度差の平均値から、前記一定期間の流量を算出する
　請求項１に記載の薬液投与装置。
　前記発熱素子は、電圧の印加により発熱すると共に、自身の抵抗値が温度により変化する素子であり、
　前記非発熱状態の期間に前記発熱素子の抵抗値から検出した温度情報に基づいて、薬液の閾値以上の温度上昇を防止する
　請求項２に記載の薬液投与装置。
　前記第１の温度検出素子と前記第２の温度検出素子が検出した温度情報または前記発熱素子の抵抗値から検出した温度情報に基づいて、前記発熱素子が発熱状態となる期間の電力を一定電力に設定する
　請求項３に記載の薬液投与装置。
　前記第１の温度検出素子の上流側に、さらに第３の温度検出素子を配置した
　請求項１に記載の薬液投与装置。
　前記ポンプ部は、圧電素子を所定の周波数と電圧で駆動する圧電ポンプとした
　請求項１に記載の薬液投与装置。
　前記第１の温度検出素子と前記第２の温度検出素子は、前記発熱素子から等距離に配置した
　請求項１に記載の薬液投与装置。
　前記発熱素子と前記第１の温度検出素子と前記第２の温度検出素子は、表面に所定のコーティングを施して前記管路に配置した
　請求項１に記載の薬液投与装置。
　前記発熱素子と前記第１の温度検出素子と前記第２の温度検出素子は、前記管路の薬液が通過する箇所と隔壁を介して接した箇所に配置した
　請求項１に記載の薬液投与装置。