WO2017045742A1

WO2017045742A1 - Formulierung mit kontrollierter, verzögerter wirkstoffreisetzung

Info

Publication number: WO2017045742A1
Application number: PCT/EP2016/001430
Authority: WO
Inventors: Finn BAUER; Thorsten Wedel; Guenter Moddelmog; Gudrun BIRK; Roberto Ognibene; Dieter Lubda
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2016-08-25
Publication date: 2017-03-23
Also published as: US20190038562A1; AU2016321659A1; CA2998422A1; JP6841819B2; EP3349733A1; US10874615B2; US20200246270A1; JP2018530538A; KR20180052126A; CN108024966A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen, die eine kontrollierte, verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen. Die Erfindung betrifft darüber hinaus die Anwendung dieser neuen galenischen Darreichungsformen als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs erfordern, wie Bluthochdruck oder von asthmatischen Erkrankungen.

Description

Formulierung mit kontrollierter, verzögerter

Wirkstofffreisetzung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen, die eine kontrollierte, verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen. Die Erfindung betrifft darüber hinaus die Anwendung dieser neuen galenischen

Darreichungsformen als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs erfordern, wie

Bluthochdruck oder von asthmatischen Erkrankungen.

Stand der Technik

Propranolol gehört zur Wirkstoffgruppe der Betablocker mit blutdruck- senkenden, anti-anginösen und antiarrhythmischen Eigenschaften. Auch wenn dieser Wirkstoff bereits 964 als erster ß-Rezeptorenblocker in die Therapie eingeführt wurde, und inzwischen eine Vielzahl verschiedener Derivate in diversen Arzneiformen bekannt sind, vor allem um

unerwünschte Effekte zu umgehen und um bestimmte Wirkunterschiede zu erzielen, ist Propranolol weiterhin ein häufig verabreichter Betablocker.

Die Substanz zeigt eine gute Löslichkeit und wird nach oraler Applikation fast vollständig absorbiert, besitzt aber aufgrund eines ausgeprägten„First- Pass"-Metabolismus nur eine begrenzte Bioverfügbarkeit von etwa 25-30%. Zudem ist die Eliminationshalbwertszeit mit 2 - 6 Stunden recht kurz.

Aufgrund seiner Lipophilie wird Propranolol nahezu vollständig aus dem Darm resorbiert. [Asmar R, Hugues Ch, Pannier B, Daou J, Safar ME; Eur. Heart J. (1987) 8 (Suppl. M):115-120. ]. Entsprechend der beschriebenen physikalischen Eigenschaften führen herkömmliche Darreichungsformen für die orale Verabreichung von

Propranolol zu einer raschen Freisetzung der gesamten Wirkstoffdosis im Gastrointestinaltrakt, so dass die blutdrucksenkende Wirkung schnell einsetzt. Gleichzeitig mit der kurzen Eliminationshalbwertszeit von

Propranolol kann die erwünschte Wirkung nicht ohne weiteres für 12

Stunden oder mehr gewährleistet werden. Bei üblicher Formulierung ist daher mindestens zweimal täglich eine geeignete Dosis zu verabreichen, um eine ausreichende Wirkstoffkonzentration im Blutplasma des Patienten über einen solchen Zeitraum hinweg aufrecht zu erhalten. Jedoch führt die Notwendigkeit einer mehrmaligen Dosierung über den Tag verteilt leicht zu Fehlern bei der Einnahme, sowie zu unerwünschten Schwankungen der Plasmakonzentration, was der Compliance und dem therapeutischen Nutzen abträglich ist.

Ähnliches gilt für das seit 1888 bekannte Purinalkaloid Theophyllin, das zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen eingesetzt wird. Für

Theophyllin liegt die Plasmahalbwertszeit beim gesunden Erwachsenen üblicherweise zwischen 7 und 9 Stunden. Bei Rauchern ist diese auf 4 bis 5 Stunden und bei Kindern auf 3 bis 4 Stunden deutlich reduziert. Um den Plasmaspiegel kontinuierlich über den gesamten Tag in einer wirksamen Konzentrationshöhe zu halten, ist es daher auch in diesem Fall notwendig, mehrmals am Tag eine Dosis zu verabreichen.

In der Pharmakologie ist es an sich bekannt, Darreichungsformen mit verlängerter, bzw. retardierter Freisetzung der darin enthaltenen Wirkstoffe bereitzustellen, um eine kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten.

Im Stand der Technik sind Retardformulierungen für eine große Zahl von Wirkstoffen bekannt, einschließlich von ß-Blockern wie Propranolol oder auch von Theophyllin. Üblicherweise wird die Retardierung durch geeignete Überzüge und/oder durch die Einbettung des Wirkstoffs in eine die

Freisetzung steuernde Matrix verwirklicht.

Bei Überzugsretardierungen wird ein wirkstoffhaltiger Kern mit einem die Freisetzung des Wirkstoffs verzögernden Überzug aus hydrophilen und/oder hydrophoben Polymeren versehen. Bei Matrixretardierungen ist der Wirkstoff in eine Polymermatrix eingebettet, welche die Freisetzung des Wirkstoffs steuert. Üblicherweise umfasst die Herstellung von solchen Retardformulierungen besondere Verfahrensschritte, gegebenenfalls aber auch besondere Maßnahmen, wie die Herstellung eines speziellen Überzugs, und

gegebenenfalls die Verwendung von besonders ausgewählten

Verbindungen oder Polymeren, durch die eine verzögerte Wirkstoffabgabe induziert wird.

So soll im Fall des Propranolol-Retardpräparats Innopran XL™ durch die Formulierung und durch eine zeitlich festgelegte Einnahme eine

„zeitversetzte" Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt erreicht werden. Nach abendlicher Einnahme sollen so die maximalen

Plasmakonzentrationen erst morgens auftreten, also zu einem Zeitpunkt, der für Bluthochdruckpatienten als besonders kritisch betrachtet wird [Sica D., Frishman W.H., Manowitz N.:„Pharmacokinetics of Propranolol after Single and multiple dosing with sustained release Propranolol or

Propranolol CR (Innopran XL™), a new chronotherapeutic Formulation"; Heart Dis (2003) 5:176-181.]. Durch dieses Präparat soll sowohl eine verlängerte Wirkstoffabgabe erzielt werden als auch durch die abendliche Einnahme die Plasmakonzentration kontrolliert eingestellt werden, so dass sie in den Morgenstunden am höchsten ist, wenn üblicherweise bei den Patienten über den Tagesverlauf gesehen der Blutdruck am höchsten ist. Jedoch haben sich im Zusammenhang mit dieser Formulierung und der Applikationsform Nebenwirkungen gezeigt, die gegebenenfalls mit dem spezifischen Verlauf der sich über den Tag verändernden

Plasmakonzentration verbunden sind [Warnke, A.; Blume, H.„Verbesserte Therapie durch optimierte Arzneiformen?"; Pharm, unserer Zeit Vol. 33(6), 456 - 463].

Aufgabe

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Retardformulierung von Wirkstoffen wie Propranolol, bzw. eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, oder von Theophyllin bereitzustellen, welche Vorteile gegenüber den Formulierungen des

Standes der Technik aufweist. Aufgrund der unvorteilhaften kinetischen Eigenschaften des Propranolols ist üblicherweise eine Mehrfachdosierung pro Tag notwendig, was häufig zu einer unzureichenden Patienten-Compliance und damit verbunden zu einem unbefriedigenden therapeutischen Resultat führt. Es ist also anzustreben, die Einnahmefrequenz der Medikation auf eine Einmalgabe pro Tag zu reduzieren.

So sollte die Darreichungsform pharmakologisch wirksame

Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs Propranolol über einen längeren Zeitraum, vorzugsweise für wenigstens 12 Stunden, insbesondere jedoch für 24 Stunden gewährleisten (kontrollierte Freisetzung), wodurch das Einnahmeschema vereinfacht werden kann.

Gleichzeitig ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung mit verbessertem pharmakokinetischem Verhalten im Vergleich zu

Vergleichsformulierungen zur Verfügung zu stellen, durch die möglichst Nebenwirkungen, wie ein schnelles Anfluten von Wirkstoff und ein damit verbundener starker Blutdruckabfall, verringert werden können. Weiterhin ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, durch die veränderte

Wirkstofffreisetzung eine verbesserte Patienten-Compliance zu erzielen.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Herstellung einer galenischen Darreichungsform einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, wie es durch die Ansprüche 1 - 8 charakterisiert ist, sowie durch neue pharmazeutisch wirksame Zusammensetzungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gemäß der Ansprüche 9 bis 26, die unter Verwendung von Co-Mischungen aus für die Verwendung in

pharmazeutischen Formulierungen zugelassenen Polyvinylalkoholen und mikrokristallinen Cellulosen hergestellt worden sind.

Insbesondere wird diese Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur

Herstellung einer galenischen Darreichungsform einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, worin

a) ein für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen

zugelassener Polyvinylalkohol bei niedrigen Temperaturen im Bereich von minus 30°C bis 0°C zu einem feinkörnigen Pulver mit mittlerer Parttkelgröße Dv50 im Bereich von 50 - 100 μιτι, vorzugsweise im Bereich von Dv50 60 - 95 μιη, gemahlen, und

b) mit mikrokristalliner Cellulose mit mittlerer Partikelgröße Dv50 im

Bereich von 100 bis 150 μηη intensiv vermischt wird, und

c) diese Mischung mit einer ausreichenden Menge des Wirkstoffs

vermischt wird,

e) gegebenenfalls für die weitere Verarbeitung vorteilhafte Additive, wie Fließmittel oder Schmiermittel hinzugefügt werden und

f) nach ausreichendem Vermischen der erhaltenen Mischung und

gegebenenfalls nach einem Sieben durch ein 800 pm Sieb zur

Entfernung von noch vorhandenen Agglomeraten durch Verpressen bei geeignetem Druck tablettiert wird.

Insbesondere werden dabei Polyvinylalkohol und mikrokristalline Cellulose im Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, bevorzugt im Verhältnis von 1,5 : 1 bis 1 : 1 ,5, insbesondere von 1 : 1 bezogen auf die Gesamtmenge der Co- Mischung intensiv miteinander vermischt.

Als Wirkstoffe können dabei alle Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate mit der Co- Mischung im erfindungsgemäßen Verfahren vermischt und zu Tabletten verarbeitet werden, die für ihre Wirksamkeit über den gesamten Tag eine Mindestkonzentration im Blutplasma erfordern. In einer besonderen

Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in c) als

Wirkstoff Propranolol und/oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate in einer wirksamen Menge zu der Co-Mischung hinzugefügt und mit vermischt. In einer anderen beispielhaft ausgewählten Ausführungsform wird Theophyllin, wasserfrei oder dessen Monohydrat in c) als Wirkstoff eingesetzt.

Vor dem Verpressen der wirkstoffhaltigen Mischung können zusätzliche Additive in geringen Mengen als Verarbeitungshilfen zu der Mischung hinzugefügt und mit vermischt werden. Dieses können beispielsweise geringe Mengen an Siliziumdioxid als Fließmittel und Magnesiumstearat als Schmiermittel sein. Im anschließenden Verfahrensschritt wird die erhaltene wirkstoffhaltige Mischung mit ausreichender Presskraft zu Tabletten verpresst. Vorzugsweise werden beim Verpressen mit einer Presskraft im Bereich von 5 bis 32 kN Tabletten mit Härten im Bereich von 50 bis 290 N erhalten. Die so hergestellten erfindungsgemäßen Tabletten weisen unabhängig von ihrer jeweiligen Härte eine mittlere Freisetzungsrate von 80% des Wirkstoffs in einer Zeit von mindestens 9 bis 12 Stunden auf.

Folglich wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch das zur

Verfügung stellen einer pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung gelöst, die eine verlängerte Wirkstofffreisetzung aufweist und die durch das vorher charakterisierte Verfahren hergestellt ist. In einer besonderen

Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine

entsprechende pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung, die den Wirkstoff Propranolol und/oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate als blutdrucksenkenden ß-Blocker und eine Co- Mischung aus mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkoholen enthält. Insbesondere betrifft dieses entsprechende pharmazeutisch wirksame Zusammensetzungen, enthaltend Propranolol als Hydrochlorid oder

Succinat oder Theophyllin.

Gute Freisetzungseigenschaften besitzen pharmazeutisch wirksame

Zusammensetzungen, die eine Co-Mischung aus mikrokristallinen

Cellulosen und Polyvinylalkoholen im Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, bevorzugt im Verhältnis von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5, insbesondere von 1 : 1 bezogen auf die Gesamtmenge der Co-Mischung enthalten, und worin die Polyvinylalkohole ausgewählt sind aus den Typen 18-88, 26-88, 40-88, 48-88 und allen dazwischen liegenden Qualitäten gemäß den

Anforderungen der Pharmakopoen Ph. Eur., USP oder JPE, einschließlich des Typs 28-99 gemäß den Anforderungen der JPE oder Ph. Eur. und die in der Co-Mischung mittlere Korngrößenfraktionen im Bereich von Dv50 50 - 100 μηη, vorzugsweise im Bereich von Dv50 60 - 95 pm aufweisen. Besonders bevorzugt sind solche Zusammensetzungen, die eine Co- Mischung aus mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkohol des Typs 26-88 und/oder 40-88 enthalten, wobei die Polyvinylalkohole in der Co- Mischung vor dem Verpressen mittlere Korngrößenfraktionen im Bereich von Dv50 60 - 95 pm aufweisen, und eine Schüttdichte im Bereich von 0,40 bis 0,65 g/ml, bevorzugt von 0,45 bis 0,60 g/ml, und eine Stampfdichte im Bereich von 0,50 bis 0,80 g/ml, insbesondere im Bereich von 0,55 bis 0,75 g/ml zeigen. Entsprechende Zusammensetzungen können

Siliziumdioxid als Fließmittel und Magnesiumstearat als Schmiermittel enthalten. Es können auch weitere Additive hinzugefügt sein.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzungen, die zu Tabletten mit Härten im Bereich von 50 bis 290 N verpresst worden sind, und die eine mittlere Freisetzungsrate von 80% des Wirkstoffs in einer Zeit von mindestens 9 bis 12 Stunden aufweisen. Besonders vorteilhaft ist in diesem Zusammenhang, dass das Freisetzungsprofil nahezu unabhängig von der Härte der Tabletten ist. Entsprechende Tabletten zeigen eine moderate initiale Freisetzung an Wirkstoff und anschließend eine gleichmäßige Wirkstofffreisetzung, wodurch ein unerwünschtes Anfluten von Wirkstoff vermieden wird. Die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte galenische Darreichungsform mit verlängerter Wirkstofffreisetzung dient zur oralen Anwendung. Sie enthält den Wirkstoff in einer Matrix, die den Wirkstoff in Gegenwart von Flüssigkeit im Magen/Darm-System (GIT) durch Diffusion und/oder allmähliche Erosion abgibt. Dabei können die erfindungsgemäßen

Zusammensetzungen in Form von Tabletten den Wirkstoff in geringen bis hohen Mengen pro Dosierung enthalten, wie beispielsweise in einer Menge von 10 bis 140 mg des Wirkstoffs berechnet als Propranolol pro Dosierung. So kann eine entsprechende galenische Darreichungsform in Form einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung mit

Propranololhydrochlorid als Wirkstoff diese in einer Menge von 80 oder 160 mg pro Dosierung enthalten. Entsprechendes gilt für erfindungsgemäße Theophyllin-haltige Formulierungen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Pharmakologisch bedeutsam für die Entwicklung von galenischen

Formulierungen für ß-Blocker ist vor allem die durch Blockade von ß1- Rezeptoren unterdrückte positiv inotrope und chronotrope Wirkung der Katecholamine am Herzen. Grundsätzlich lassen sich unselektive ß-Blocker (u.a. Propranolol, Nadolol, Penbutolol, Carvedilol) von ß1 -selektiven

Rezeptorenblockern (u.a. Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol) unterscheiden. Diese Selektivität der Hemmung von ß1 -Rezeptoren ist jedoch nicht absolut, sondern konzentrationsabhängig, indem bei höheren

Konzentrationen auch ein Angriff an den ß2-Rezeptoren erfolgen kann

[Kendall, M. J.: Clinical Relevance of Pharmacokinetic Differences between Beta Blockers In: Am J Cardiol (1997) 80,15-19.]. Da die letztlich erreichten Konzentrationen auch von den Eigenschaften der Arzneiform abhängen, dürfte den galenischen Gesichtspunkten in dieser Hinsicht ebenfalls Bedeutung zukommen. So sollte beispielsweise bei der Entwicklung von galenischen

Zubereitungen zur einmal täglichen Anwendung darauf geachtet werden, dass Spitzenspiegel, die über dieser„Selektivitätsgrenze" liegen, vermieden werden, um so das Risiko pulmonaler Nebenwirkungen einzuschränken.

Wirkstoffe mit höherer Lipophilie, wie Propranolol, werden zwar weitgehend vollständig aus dem Darm resorbiert, unterliegen dabei aber meist einem ausgeprägten F/rsf-pass-Effekt, verbunden mit einer oftmals ausgeprägten Variabilität. Sie werden überwiegend hepatisch eliminiert und weisen kürzere Plasmahalbwertszeiten auf.

Angesichts einer Eliminationshalbwertszeit von 2 bis 6 Stunden,

beispielsweise von Propranolol, ist die Entwicklung von

Retardzubereitungen für solche Wirkstoffe aus pharmakokinetischer Sicht also wünschenswert, vor allem um eine einmal tägliche Applikation zu ermöglichen.

Aufgrund der hervorragenden Löslichkeit und guten Permeabilität der Wirkstoffe wie z. B. von Propranolol ist, wie bereits angedeutet, davon auszugehen, dass die Aufnahme der Wirkstoffe aus dem Magen-Darm- Trakt in den Organismus von ihrer Freisetzung aus der Arzneiform abhängt und dass die Wirkstoffaufnahme durch die biopharmazeutischen

Eigenschaften der jeweilig eingenommenen Präparation bestimmt wird. Vor allem im Hinblick auf eine Verbesserung der Patienten-Compliance bieten„Once-a-day-Formen" Vorteile. Gleichzeitig ist für diese Applikation eine ausreichende Wirksamkeit über den gesamten Tag therapeutisch wünschenswert. Auch für Retardformulierungen von ß-Blockern ist eine ausreichende Blockade der ß-Rezeptoren über den gesamten Tag therapeutisch anzustreben, insbesondere um eine konstante Senkung des Bluthochdrucks zu erreichen. Insofern sollte durch die Retardzubereitung sichergestellt werden, dass die Wirkstoffkonzentration, bzw. Propranolol- Konzentration, während des gesamten Dosierungsintervalls oberhalb des minimalen Wirkspiegels liegt. Probleme, welche es bei der Entwicklung solch einer Retardformulierung zu lösen gilt, sind:

1. eine möglichst einfache Herstellung der wirkstoffhaltigen Formulierung, wobei komplexe Retardformulierungen, wie z.B. durch Extrusionsverfah- ren herzustellende Pellets, vermieden werden sollten.

2. dass das in-vitro-Freisetzungsverhalten aus solch einer veränderten Formulierung möglichst identisch oder besser zu gestalten ist wie dasjenige von bereits vermarkteten retardierten oralen

Wirkstoffzubereitungen, wie beispielsweise einer bekannten

Propranololmedikation.

Durch Versuche wurde nun überraschend gefunden, dass eine

Darreichungsform des Wirkstoffs Propranolol oder eines seiner

pharmazeutisch verträglichen Salze, oder eines anderen leicht löslichen Wirkstoffs wie Theophyllin, in einfacher Weise hergestellt werden kann, aus der der Wirkstoff kontrolliert im Verlauf von mindestens 9 bis 12 Stunden freigesetzt wird, im besten Fall im Verlauf von 24 Stunden, und wobei diese Darreichungsform darüber hinaus noch weitere Vorteile gegenüber den bekannten Darreichungsformen des Standes der Technik aufweist. Die vorliegende Erfindung betrifft also eine Darreichungsform zur

kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs, insbesondere von Propranolol, oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, aus der in vivo nach kurzer Zeit eine wirksame Menge Wirkstoff freigesetzt wird, so dass ein ausreichender Plasma-Level erreicht wird, und aus der anschließend nach Erreichen des wirksamen Plasmaspiegels gleichmäßig über den Tag verteilt Wirkstoff derart freigesetzt wird, dass auch noch nach 9 Stunden, insbesondere nach 12 Stunden bzw. 24 Stunden eine wirksame

Plasmakonzentration gewährleistet ist nachdem mindestens 80 % der ursprünglich in der Darreichungsform enthaltenen Wirkstoffmenge freigesetzt worden sind.

In normierten Versuchen konnten solche Werte für Propranololhydrochlorid und Theophyllin wasserfrei in vitro gemessen werden, wobei die

Freisetzungswerte gemäß Europäischem Arzneibuch mit einer

Blattrührapparatur in Puffer bei einem pH-Wert von 6,8 (vorzugsweise 900 ml), und einer Temperatur von 37°C und bei 50 U/min ermittelt worden sind. Die Ergebnisse finden sich im Folgenden im Absatz„Beispiele".

Dem Galeniker sind an sich verschiedene Vorgehensweisen bekannt, um Wirkstoffformulierungen mit Retardfreisetzung herzustellen. Welche Art der Formulierung im speziellen Fall zu bevorzugen ist, hängt von der

gewünschten Wirkung des Arzneimittels und dem Anwendungsgebiet ab, aber auch von den chemischen und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs. Aus der Literatur ist bekannt, Retardformulierungen mit Hilfe von

geeigneten hydrophilen Makromolekülen herzustellen und letztere als lösliche Matrices, bzw. Hydrokolloidmatrices, zu verwenden.

Entsprechende Makromoleküle sind in Gegenwart von Wasser in starkem Maße quellfähig. Durch Verwendung von in Wasser mäßig löslichen

Trägersubstanzen bilden sich hoch-viskose Systeme, aus denen der eingearbeitete Wirkstoff verzögert abgegeben werden kann. Die

Freisetzung ist dann sowohl vom Eintritt der Flüssigkeit in das System als auch von der Diffusionsrate des Wirkstoffs durch die Gelschicht abhängig. Häufig hat dieses zur Folge, dass anfänglich eine relativ hohe

Wirkstoffkonzentration freigesetzt wird, wobei aber später die

Wirkstoffabgabe infolge der länger werdenden Diffusionstrecke abfällt.

Andere weniger quellende Hydrokolloide werden dagegen schrittweise aufgelöst. In diesem Fall hängen Ausmaß und Geschwindigkeit der retardierten Wirkstofffreisetzung von der Erosion des Systems ab. Es kommt unter diesen Bedingungen während der Dauer der Freisetzung nicht zu einer Verlängerung der Diffusionsstrecke, so dass unter günstigen Bedingungen eine nahezu konstante Freisetzungsrate resultiert.

In beiden Fällen ist die Wirkstoffabgabe stärker von der Quellung bzw. Erosion der Hydrokolloidmatrix abhängig als vom Lösungsverhalten des Wirkstoffs selbst. Daher können solche Systeme insbesondere für leicht lösliche Arzneistoffe verwendet werden.

Im vorliegenden Fall sollen gut wasserlösliche Wirkstoffe, die darüber hinaus auch noch recht kurze Eliminationshalbwertszeiten im Bereich von 2 - 6 Stunden aufweisen, gleichmäßig über den Verlauf von mindestens 9 Stunden, vorzugsweise von mindestens 12 Stunden bzw. von 24 Stunden aus der Formulierung dosiert werden, wobei außerdem kurzzeitig hohe Freisetzungen, also ein Anfluten von Wirkstoff, vermieden werden müssen, weil beispielsweise der Wirkstoff Propranolol als unselektiver ß-Blocker durch Besetzen der ß-Rezeptoren unmittelbar auf den Blutdruck des Patienten wirkt. Außerdem ist es wünschenswert, durch die

Retardformulierung auch noch am Ende der Freisetzungsdauer von 12, bzw. gegebenenfalls 24 Stunden eine wirksame Plasmakonzentration aufrechtzuerhalten, um zum Beispiel einen unerwünschten Anstieg des Blutdrucks zu vermeiden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die genannten Probleme bei der Entwicklung einer entsprechenden oralen Formulierung mit einer retardierten Wirkstofffreisetzung in einfacher Weise dadurch gelöst werden können, indem man den Wirkstoff, oder, wie durch nachfolgende Beispiele gezeigt, das Propranolol (vorzugweise als Hydrochlorid) oder das

Theophyllin (wasserfrei) mit einer Co-Mischung, bestehend aus

Polyvinlyalkohol (PVA) und mikrokristalliner Cellulose (MCC), physikalisch mischt und zu einer direkt verpressten Tablette verarbeitet. In für die

Herstellung der erfindungsgemäßen Retardformulierungen geeigneten Co- Mischungen können Polyvinlyalkohol (PVA) und mikrokristalline Cellulose (MCC) in einem Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, vorzugsweise im Verhältnis von 1 : 1 ,5 bis 1 ,5 :1 bezogen auf das Gesamtgewicht vorliegen. Besonders bevorzugt ist für diesen Zweck eine Co-Mischung, worin die Komponenten im Verhältnis von 1 : 1 bezogen auf das Gesamtgewicht enthalten sind. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Retardformulierung kann eine entsprechende Co-Mischung mit dem Wirkstoff versetzt sowie mit sehr geringen Mengen eines Fließmittels und eines Schmiermittels intensiv vermischt werden, so dass der Wirkstoff in der Mischung homogen verteilt ist. Die so erhaltene Mischung wird anschließend in einem

Direktverpressungsprozess auf einer Tablettiermaschine zu Komprimaten verarbeitet.

Durch die Verwendung des hydrophilen Polymers Polyvinylalkohol (PVA) kommt es in Gegenwart von Flüssigkeit im Magen/Darm-System zu einer Quellung und Gelbildung und im Verlauf der Verweilzeit im Gl-Trakt (GIT) und zu einer allmählichen Erosion des Polymergemischs, wobei eine verzögerte Wirkstofffreigabe aus der PVA-Matrix induziert wird. Durch Untersuchungen der erfindungsgemäß hergestellten Tablettenformulierungen hat sich überraschend gezeigt, dass die Wirkstoffabgabe, wie erforderlich, über die Zeit verteilt kontrolliert erfolgt, so dass es insbesondere zu Beginn zu keiner erhöhten Freisetzung kommt, die im Fall des Propranolols zu einem unerwünschten verstärkten Abfallen des Blutdrucks führen würde. Dieses Schema der Wirkstofffreisetzung kann mit der beschriebenen

Formulierung erzielt werden, obwohl es sich bei dem untersuchten

Propranolol um einen in Gegenwart von Wasser leicht löslichen Wirkstoff handelt.

Die erfindungsgemäße Formulierung zeichnet sich also durch folgende Vorteile aus:

1. Sie ist sehr einfach und kostengünstig, sowie komplikationsfrei

herstellbar, indem die einzelnen Komponenten, einschließlich des

Wirkstoffs, durch einfaches Mischen und anschließendes Verpressen einer Retardtablette formuliert werden. Es sind keine komplexen

Granulations-, Extrusions- oder Coatingverfahren für die Herstellung notwendig.

2. Die Kompressibiliätsdaten zeigen, dass schon bei geringen Presskräften Tabletten mit ausreichender Härte und überraschend geringem Abrieb erhalten werden, so dass die Tabletten problemlos weiter verarbeitet werden und durch die Patienten gehandhabt werden können.

3. Während der Verpressung der wirkstoffhaltigen Mischung werden sehr geringe Ausstoßkräfte benötigt, so dass damit verbunden auch nur geringe Mengen an Schmiermittel erforderlich sind. Dadurch wird gleichzeitig die mechanische Gerätebelastung (insbes. der

Tablettierwerkzeuge) verringert. 4. Versuche haben ergeben, dass die in-vitro Wirkstofffreisetzung aus

diesen Retardtabletten über einen sehr weiten Presskraft- und

Talettenhärtebereich praktisch unverändert bleibt. Hierdurch ist eine gute Produktions- und damit verbunden auch eine erhöhte Patientensicherheit gegeben.

5. Vergleiche haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen

Tablettenformulierungen in ihrem in-vitro Freisetzungsverhalten identisch sind mit im Handel erhältlichen therapeutisch eingesetzten Medikationen (wie Dociton^® 160 mg retard: retardierende Pellets abgefüllt in einer Hartgelatinekapsel).

Die vorliegende Erfindung umfasst also eine Matrixtablette, welche durch einfache Direktverpressung eines Wirkstoffes mit einer Co-Mischung, bestehend aus PVA und MCC, erhalten wird und die überraschender weise ein in-vitro Freisetzungsverhalten aufweist analog zu einem in der

Herstellung deutlich komplexeren Referenzprodukt.

Die so erhaltenen einfachen Tablettenformulierungen zeigen gute

galenische Eigenschaften bzgl. Kompressibilität und in der Handhabung, aber auch ein überraschend gutes in-vitro Freisetzungsverhalten.

Die gute Kompressibilität der verwendeten Co-Mischungen spiegelt sich in hohen Härten der hergestellten Tabletten bereits beim Verpressen mit vergleichsweise geringen Presskräften. Definitionsgemäß bezieht sich die Tablettenhärte auf die Kraft, die erforderlich ist, um eine die Co-Mischung enthaltende komprimierte Tablette zwischen zwei parallelen Platten oder Backen zu zerdrücken. Die Tablettenhärte lässt sich messen, indem man im ersten Schritt eine

Tablette durch Komprimieren einer bestimmten Menge der Mischung in einer Tablettenpresse mit einer vorbestimmten Kompressionskraft herstellt. Hierbei wirkt in der Pressform der Tablettenpresse ein Stempel auf die abgewogene, eingefüllte Menge der Mischung mit einer Presskraft von beispielsweise ungefähr 20 kN ein. Die Härte der auf diese Weise erhaltenen Tablette lässt sich anschließend feststellen, indem man die zum Zerdrücken der Tablette erforderliche Kraft misst, zum Beispiel mit einem Tablettenhärtetester Erweka Multicheck^® 5.1 (Fa. Erweka, Deutschland). Die Bestimmung der Tabletten härte wird im Folgenden beschrieben.

Wie oben schon gesagt, weisen die erfindungsgemäß hergestellten

Tabletten als weitere vorteilhafte Eigenschaft bei mechanischer

Beanspruchung einen geringen Abrieb (niedrige Friabilität) auf.

Unter der Friabilität wird dabei der Abrieb verstanden, der bei festen Körpern, hier bei Tabletten, aufgrund der Einwirkung mechanischer

Energie, z. B. während des Transports, der Lagerung, aber auch während der weiteren Verarbeitung oder Verpackung entsteht. Die Bestimmung der Friabilität erfolgt durch standardisierte Verfahren. In den durchgeführten Bestimmungen der hier beschriebenen Beispiele wurde ein

Friabilitätsprüfgerät TA420 (Fa. Erweka, Deutschland) verwendet, durch das die Ausführung der Messungen gemäß Ph. Eur. 7. Ausgabe„Friabilität von nicht überzogenen Tabletten" erfolgt. Das Gerät arbeitet mit einer festgelegten Umdrehungszahl von 25 min^-1 der mit Tabletten beladenen Prüfkammer. Die Messungen erfolgen jeweils einen Tag nach der

Tablettenherstellung. Wie oben schon beschrieben sind für die Herstellung der

erfindungsgemäßen tablettierten Retard-Formulierungen Co-Mischungen aus Polyvinylalkohol und mikrokristalliner Cellulose besonders gut geeignet. Polyvinylalkohol (PVA) ist ein synthetisches Polymer, das durch

Polymerisation von Vinylacetat und partielle Hydrolyse des resultierenden veresterten Polymers hergestellt wird. Chemische und physikalische

Eigenschaften von PVA (wie Viskosität, Löslichkeit, thermische

Eigenschaften, usw.) sind stark abhängig von seinem Polymerisationsgrad (Kettenlänge des PVA-Polymers) und dem Hydrolysegrad. PVA ist geeignet für verschiedenste Verabreichungsformen in der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen. Es kann daher in den unterschiedlichsten

pharmazeutischen Dosierungsformen eingesetzt werden, einschließlich in Formulierungen für ophthalmische, transdermale, topische und

insbesondere für orale Anwendungen.

Die hier durchgeführten Versuche haben insbesondere gezeigt, dass die tablettierten Formulierungen besonders vorteilhafte Eigenschaften

aufweisen, wenn die Polyvinylalkohole ausgewählt sind aus der Gruppe der Typen 18-88, 26-88, 40-88, 48-88 und allen dazwischen liegenden Qualitäten gemäß den Anforderungen der Pharmakopoen Ph. Eur., USP oder JPE, einschließlich des Typs 28-99 gemäß den Anforderungen der JPE oder Ph. Eur. Bei der Typenbezeichnung bezieht sich die erste Zahl auf die Viskosität, die sich in wässriger Lösung bei 20 °C als ein relatives Maß für die

Molmasse des Polyvinylalkohols ergibt (gemessen in einer 4 %-igen Lösung bei 20 °C nach DIN 53 015 in destilliertem Wasser bei einem pH-Wert im Bereich von 4,5 - 7 sowohl für teilweise als auch völlig hydrolysiertes Polymer, nach DIN 19 260/61). Die zweite Zahl der Typen-Bezeichnung bezieht sich auf den Hydrolysierungsgrad (Verseifungsgrad) des

zugrundeliegenden Polyvinylacetats. Zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Co-Mischungen können alle im Handel erhältlichen

Polyvinylalkohole, die diese Kriterien erfüllen, verwendet werden. Zur

Herstellung der Co-Mischungen aus Polyvinylalkoholen (PVAs) und mikrokristallinen Cellulosen werden insbesondere PVAs mit einer mittleren Korngröße größer100 pm eingesetzt.

Die im Folgenden beschriebenen Versuche wurden mit verschiedenen, oben charakterisierten Polyvinylalkohol Typen durchgeführt, die von der Firma Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland, für die Verwendung als

Excipient (EMPROVE^® exp Ph. Eur., USP, JPE) mit unterschiedlichen Artikelnummern erhältlich sind. Besonders bevorzugt sind solche Zusammensetzungen, die eine Co- Mischung aus mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkohol des Typs 26-88 und/oder 40-88 enthalten. Die zweite Komponente der erfindungsgemäß verwendeten Co-Mischungen ist mikrokristalline Cellulose (MCC) für pharmazeutische Anwendungen und ist ebenfalls in den Arzneibüchern charakterisiert. Sie wird durch Einwirkung von Mineralsäuren aus einen Brei aus Pflanzenfasern (Zellstoff) gewonnen [Ph. Eur. 2001] [USP 2002] [JP 2001], wobei anschließend aus der gereinigten Lösung α-Cellulose, die Polymerisationsgrade von über 2.000 aufweist, mit Hilfe von Natronlauge ausgefällt wird. Das erhaltene Produkt wird einer partiellen, sauren Hydrolyse unterworfen. Durch die Hydrolyse tritt eine Depolymerisation ein, wodurch der Polymerisationsgrad der

Cellulosefasern sinkt und der kristalline Anteil steigt, da vor allem amorphe Bereiche entfernt werden. Anschließende Trocknung, z. B. Sprühtrocknung oder Trocknung im Luftstrom, liefert die pulverförmigen, gut fließenden Produkte der MCC unterschiedlicher Partikelgröße.

MCC kommt in weiten Bereichen der pharmazeutischen Industrie zur Anwendung. Sie wird als Füllmittel für Kapseln und Tabletten,

Trockenbindemittel, Zerfallsförderer bzw. Sprengmittel, Gelbildner und als Zusatz zu Dragiersuspensionen eingesetzt.

Zur Ausführung der hier vorliegenden Erfindung wird in den Co-Mischungen MCC verwendet, die im Handel unter dem Markennamen Vivapur^® Type 102 Premium von JRS Pharma (Rosenberg, Deutschland) erhältlich ist. Diese mikrokristalline Cellulose weist an sich eine mittlere Partikelgröße von 100 pm auf. Darüber hinaus sind im Handel vergleichbare MCC- Qualitäten unter anderen Produktnamen erhältlich, die in gleicher weise eingesetzt werden können. Im Allgemeinen sind zur Herstellung der erfindungsgemäßen Co- Mischungen mikrokristalline Cellulosen mit pharmazeutischer Qualität und mit einer mittleren Korngröße kleiner 150 pm geeignet. Bevorzugt werden solche mikrokristalline Cellulosen eingesetzt, die mittlere Korngrößen im Bereich von 100 bis 140 pm aufweisen. Eine detaillierte Aufstellung der Partikelgrößenverteilung der hier verwendeten MCC wird später im Absatz „Charakterisierung der verwendeten Rohstoffe" gegeben. Diese MCC weist eine sehr gute Fließfähigkeit auf und ist tablettierbar. In den hier

beschriebenen Co-Mischungen wird durch den Zusatz von MCC sowohl die Tablettierbarkeit der Formulierung unterstützt als auch in der Anwendung die verzögerte Wirkstoffabgabe aus der Tablette.

Überraschend ist es durch Verwendung dieser Co-Mischungen aus PVA und MCC gelungen, Darreichungsformen zu entwickeln, die den entsprechenden Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum im gesamten

Gastrointestinal-Trakt (GIT) freisetzen. Es konnten daher

Arzneimittelformulierungen mit bestimmten Freisetzungsprofilen gefunden werden, durch die die oben beschriebenen Probleme des Stands der Technik überwunden werden können. Dabei ist entscheidend, dass eine mittlere Freisetzungsrate von 80% in einer Zeit von mindestens 9 Stunden bis 12 Stunden eingehalten wird.

Durch die erfindungsgemäßen Formulierungen und deren speziellen

Freisetzungsprofilen wird ermöglicht, dass die Wirksubstanz nach der Einnahme über den Tag verteilt kontrolliert aus der Tablette abgegeben wird und auch aus tiefen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes (GIT) absorbiert werden kann.

Weiterhin sind diese Darreichungsformen mit kontrollierter

Wirkstofffreisetzung auch für die Therapie neuer Indikationen geeignet und zeigen wesentliche Vorteile gegenüber den schnell freisetzenden

Arzneiformen des Stands der Technik. Durch die Anwendung der neuen

Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung ist es möglich, wesentlich konstantere Blutspiegel zu erzielen und das Auftreten von Blutspiegelspitzen zu verhindern, wodurch z.B. die therapeutische Wirksamkeit verbessert und unerwünschten Nebenwirkungen reduziert werden können. Weiterhin erlaubt die Anwendung solcher Darreichungsformen eine Reduktion der

Applikationsfrequenz und führt dadurch zu verbesserter Akzeptanz und Compliance beim Patienten. Durchführung

Zur Ermittlung der initialen Freisetzung und der mittleren Freisetzungsrate entsprechend der Definition der Erfindung wird die Wirkstofffreisetzung aus den erfindungsgemäßen Darreichungsformen in der Blattrührer-Apparatur geprüft. Als Freisetzungsmedium werden 900 ml eines Phosphatpuffers pH 6,8 verwendet. Sofern erforderlich wird der pH-Wert mit Natriumhydroxid oder ortho-Phosphorsäure auf 6,8 ± 0,05 eingestellt. Die Freisetzung wird bei einer Temperatur von 37 ± 0,5°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit des Blattrührers von 50 Umdrehungen pro Minute (UpM) durchgeführt. Aus dem Freisetzungsmedium werden Proben durch eine Filtriereinheit entnommen, die gewährleisten muss, dass Begleitstoffe entfernt werden, und die darin gelöste Wirkstoffmenge wird durch UV-VIS-Detektion bestimmt. Die so bestimmte Wirkstoffmenge wird in Masse-Prozent der eingesetzten

Wirkstoffmenge umgerechnet. Die mittlere Freisetzungsrate im Sinne der vorliegenden Erfindung ist über die Zeit bis zum Erreichen einer

Wirkstofffreisetzung von 80 % definiert, während die initiale Freisetzung die prozentuale Wirkstofffreisetzung nach 30 Minuten beschreibt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit kontrollierter

Wirkstofffreisetzung besitzen bevorzugt eine mittlere Freisetzungsrate von 80 % im Zeitintervall zwischen 9 und 24 Stunden (80 % in 9 Stunden und 80 % in 24 Stunden), insbesondere im Zeitintervall zwischen 9 und 12 Stunden. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltungsform der

Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vorliegenden Erfindung weist die Formulierung eine mittlere

Freisetzungsrate von mindestens 80 % im Zeitraum von 9 und 15 Stunden und eine initiale Freisetzung von maximal 10 bis 15 % des Wirkstoff in den ersten 30 Minuten der Freisetzung auf, wie aus den gemessenen

Freisetzungsprofilen herzuleiten ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung der vorliegenden Erfindung mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80% im Zeitraum von 9 bis 12 Stunden weist diese eine initiale Freisetzung von 10 bis 25 % in den ersten 60 Minuten der Freisetzung auf.

Als Darreichungsformen mit kontrollierter, verzögerter Wirkstofffreisetzung dieser Erfindung werden alle Formulierungen bezeichnet, bei denen die Wirkstofffreisetzung so modifiziert ist, dass sie mit einer geringeren

Abgaberate erfolgt als aus schnell freisetzenden Arzneiformen, wie z.B. einer konventionellen Tablette oder Kapsel. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit

kontrollierter Wirkstofffreisetzung kann der Wirkstoff in verschiedenen Korngrößen eingesetzt werden, wie z.B. in ungemahlener, gemahlener oder in mikronisierter Form. Durch die vorliegende Erfindung wird es daher dem Galeniker ermöglicht, durch einfaches intensives Vermischen eines in wässriger Lösung leicht löslichen pharmazeutischen Wirkstoffs mit der oben beschriebenen

Polyvinylalkohol/mikrokristalline Cellulose-Vormischung eine

Tablettenformulierung mit einer retardierten Wirkstofffreisetzung in einem sehr einfachen Prozess herzustellen, wodurch ein Produkt mit markt- bzw. therapierelevanten Produkteigenschaften erhalten wird.

Die Bedingungen zur Herstellung und zur analytischen und galenischen Prüfung ergeben sich aus den folgenden Beispielen. Die Herstellung der beispielhaft hergestellten Propranolol-Retardtabletten erfolgt durch

Direktverpressung. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der

Retardierungsmatix unter Verwendung einer Co-Mischung aus gemahlenem PVA 40-88 mit der MCC Vivapur® 102 (JRS) im Verhältnis

1 : 1 bezogen auf das Gewicht. Die Handelsprodukte PVA 40-88 und MCC Vivapur® 102 (JRS) können aber auch durch andere im Handel erhältliche Polyvinylalkohole, bzw. andere mikrokristalline Cellulosen mit vergleichbaren Eigenschaften ersetzt werden. In der verwendeten Co-Mischung kann das Verhältnis der beiden Komponenten zueinander variiert sein.

Erfindungsgemäß kann das Verhältnis der beiden Komponente PVA und MCC zueinander, wie oben bereits beschrieben, im Bereich zwischen 2 : 1 bis 1 : 2 liegen. Die im Folgenden gegebenen Beispiele offenbaren Methoden und

Bedingungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Propranolol- Retardformulierungen. Für den Fachmann auf dem Gebiet ist es

selbsterklärend, dass auch andere Methoden der Herstellung der

Vormischungen und der Tablettenmatrices zur Verfügung stehen als hier beschrieben sind.

Aus den Beispielen ergeben sich die besonderen Vorteile dieser PVA- MCC- Kombinationen.

Die vorliegende Beschreibung ermöglicht es dem Fachmann die Erfindung umfassend anzuwenden. Auch ohne weitere Ausführungen wird daher davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann.

Bei etwaigen Unklarheiten versteht es sich von selbst, die zitierten

Veröffentlichungen und Patentliteratur heranzuziehen. Dementsprechend gelten diese Dokumente als Teil der Offenbarung der vorliegenden

Beschreibung.

Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im Folgenden Beispiele gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen. Diese Beispiele dienen auch zur

Veranschaulichung möglicher Varianten. Eine Bewertung der gefundenen Ergebnisse ist jeweils im Anschluss an die jeweiligen Beispiele gegeben.

Aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips sind die Beispiele jedoch nicht geeignet, den Schutzbereich der

vorliegenden Anmeldung nur auf diese zu reduzieren. Weiterhin versteht es sich für den Fachmann von selbst, dass sich sowohl in den gegebenen Beispielen als auch in der übrigen Beschreibung die in den Zusammensetzungen enthaltenen Komponentenmengen in der Summe immer nur zu 100 Gew.- bzw. mol-% bezogen auf die

Gesamtzusammensetzung aufaddieren und nicht darüber hinausgehen können, auch wenn sich aus den angegebenen Prozentbereichen höhere Werte ergeben könnten. Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten daher %-Angaben als Gew.- oder mol-%, mit Ausnahme von Verhältnissen, die in Volumenangaben wiedergegeben sind.

Die in den Beispielen und der Beschreibung sowie in den Ansprüchen gegebenen Temperaturen gelten in °C.

Beispiele

Geräte und Verfahren zur Charakterisierung der Stoffeiqenschaften

1. Schüttdichte: gemäß DIN EN ISO 60: 1999 (Deutsche Fassung)

- Angabe in„g/ml"

2. Stampfdichte: gemäß DIN EN ISO 787-11 : 1995 (Deutsche Fassung)

- Angabe in„g/ml"

3. Schüttwinkel: gemäß DIN ISO 4324: 1983 (Deutsche Fassung)

- Angabe in„Grad"

4. Oberfläche bestimmt gemäß BET: Auswertung und Durchführung gemäß Literatur„BET Surface Area by Nitrogen Absorption" von S. Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) Gerät: ASAP 2420 Fa. Micromeritics Instrument Corporation (USA); Stickstoff;

Einwaage: ca. 3,0000 g; Ausheizung: 50°C (5 h); Heizrate 3 K/min;

Angabe des arithmetischen Mittelwertes aus drei Bestimmungen

5. Partikelgrößenbestimmunq über Laserbeuqung mit

Trockendispergierunq: Mastersizer^® 2000 mit Dispergiereinheit

Scirocco^® 2000 (Fa. Malvern Instruments Ltd. UK), Bestimmungen bei 1 , 2 und 3 bar Gegendruck; Auswertung Fraunhofer; Dispersant Rl: 1.000, Obscuration Limits: 0.1-10.0%, Tray Type: General Purpose,

Background Time: 7500 msec, Measurement Time: 7500 msec,

Durchführung gemäß ISO 13320-1 sowie den Angaben des technischen Handbuchs und den Spezifikationen des Geräteherstellers; Angaben in Vol-% 6. Die Tablettierungsprüfungen erfolgen folgendermaßen:

Die Mischungen gemäß der im Versuchsteil angegebenen

Zusammensetzungen werden 5 Minuten in einem verschlossenen Edelstahlbehälter (Fassungsvolumen: ca. 2 I, Höhe: ca. 19,5 cm, Durchmesser: ca. 12 cm Außenmaß) auf einem Labor-Taumelmischer (Turbula^® T2A, Fa.Willy A. Bachofen, Schweiz) gemischt.

Als Magnesiumstearat wird Parteck^® LUB MST (Magnesiumstearat pflanzlich) EMPROVE^® exp Ph. Eur., BP, JP, NF, FCC Artikel Nr.

1.00663 (Merck KGaA, Deutschland) eingesetzt, welches über ein 250 pm Sieb abgelegt wurde.

Die Verpressung zu 500 mg Tabletten (11 mm Stempel, rund, flach, mit Facette) erfolgt auf einer instrumentierten Excenter-Tablettiermaschine Korsch EK 0-DMS (Fa. Korsch, Deutschland) mit dem Auswertesystem Catman^® 5.0 (Fa. Hottinger Baldwin Messtechnik - HBM, Deutschland).

Je getesteter Presskraft (Soll-Einstellungen: ~5, -10, -20 und -30 kN; die effektiv gemessenen Ist-Werte sind in den Beispielen angegeben) werden mindestens 100 Tabletten zur Auswertung der Pressdaten und Bestimmung der galenischen Kennzahlen hergestellt.

- Tablettenhärten. Durchmesser und Höhen: Erweka Multicheck^® 5.1 (Fa.

Erweka, Deutschland); Durchschnittsdaten (arithmetische Mittelwerte) aus jeweils 20 Tablettenmessungen pro Presskraft. Die Messungen erfolgen einen Tag nach der Tablettenherstellung.

- Tablettenabrieb: Friabilitätsprüfgerät TA420 (Fa. Erweka, Deutschland); Geräteparameter und Ausführung der Messungen gemäß Ph. Eur. 7. Ausgabe„Friabilität von nicht überzogenen Tabletten". Die Messungen erfolgen einen Tag nach der Tablettenherstellung.

- Tablettenmasse: Durchschnittswert (arithmetischer Mittelwert) aus der Wägung von 20 Tabletten je Presskraft: Multicheck^® 5.1 (Fa. Erweka, Deutschland) mit Waage Sartorius CPA 64 (Fa. Sartorius, Deutschland). Die Messungen erfolgen einen Tag nach der Tablettenherstellung. 7. Wirkstoff-Freisetzunqsprüfunq:

Die Propranolol HCl bzw. Theophyllin wasserfrei enthaltenden

Komprimate (Verpressungen mit 5, 10, 20 oder 30kN Presskraft) werden in einer in-vitro Freisetzungsapparatur der Firma ERWEKA (Heusenstamm, Deutschland) mit dem in der Ph. Eur. 8.4 unter 2.9.3.

„Dissolution test for solid dosage forms" beschriebenen„Apparatus 2 (Paddle Apparatus)" und unter den dort beschriebenen Bedingungen vermessen (Ph. Eur. =European Pharmacopoeia). Die Probenziehung erfolgt automatisch über ein Schlauchpumpensystem mit anschl.

Vermessung in einem Photometer Lambda^® 35 (Perkin Elmer, USA) und einer Durchflussküvette.

Messapparaturen und Messparameter: - Freisetzungsapparatur ERWEKA DT70 ausgestattet mit Apparatus 2 (Paddle Apparatus gemäß Ph. Eur.)

- Temperatur: 37°C +/- 0,5°C

- Drehzahl der Paddle: 50 Upm

- Freisetzungsmedium: 900 ml Phosphat Puffer pH 6.8 gem. Ph. Eur. - Gesamtlaufzeit der Messungen: 12 Stunden (mit Probenziehungen nach 15, 30, 45, 60 Minuten bzw. danach stündlich bis zu 12 Stunden

Gesamtlaufzeit (in den Tabellen werden die Daten für die 5, 30 und 45 Minuten Proben nicht aufgeführt)

- Schlauchpumpe zur Probenziehung: Ismatec IPC, Typ ISM 931 ; App. Nr.

12369-00031

®

- Photometer Lambda 35 (Perkin Elmer)

- Messung bei 214 nm für Propranolol bzw. 293 nm für Theophyllin in einer Durchflussmesszelle

- Auswertung über Dissolution Lab Software Version 1.1, Fa. Perkin Elmer Inc. (USA)

Kommerzielles Verqleichspräparat:

Dociton 160mg retard; Hartkapseln, retardiert;

Wirkstoff: Propranololhydrochlorid, Charge: 131203, Verwendbar bis:

12/2018; Fa. Mibe GmbH Arzneimittel (Brehna, Deutschland); bestehend aus Propranolol-haltigen Pellets abgefüllt in Hartkapseln (mit 160 mg Propranololhydrochlorid pro Kapsel); sonstige Bestandteile sind: Ethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Gelatine,

Titandioxid (E171), Natnumdodecylsulfat, Eisen(lll)-oxid (E172), Schellack

Die Wirkstofffreisetzung aus den Dociton 160 mg retard wurden unter Verwendung von Spider Sinkers (Erweka, Deutschland) zur Verhinderung des Aufschwimmens der Kapseln in den Freisetzungsgefäßen

durchgeführt.

Charakterisierung der verwendeten Rohstoffe

1. PVA 40-88 und PVA 26-88

1.1 Rohstoffe zur Mahlung

1.1.1. PVA 26-88: Polyvinylalkohol 26-88, geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE® exp Ph. Eur., USP, JPE, Artikel Nr. 1.41352, Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland

1.1.2. PVA 40-88: Polyvinylalkohol 40-88, geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE® exp Ph. Eur., USP, JPE, Artikel Nr. 1.41353, Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland

Diese PVA-Typen liegen ursprünglich als grobkörnige - mehrere Millimeter große - Partikel vor, die in dieser Form nicht als eine direkt verpressbare Tablettiermatrix einsetzbar sind.

Die großen Partikel erlauben keine reproduzierbare Befüllung der Stempelmatrizen und somit auch kein konstantes Tablettengewicht bei hohen Rotationsgeschwindigkeiten der (Rundlauf)- Tablettiermaschinen. Außerdem können nur feinkörnige PVAs eine homogene Verteilung des Wirkstoffes - ohne Auftreten von

Entmischungseffekten - in der Tablette gewährleisten. Dieses ist für die Sicherstellung der Einzeldosiergenauigkeit des Wirkstoffes (content uniformity) in jeder produzierten Tablette unbedingt notwendig. Außerdem kann nur durch ein feinkörniges PVA eine homogene Gelbildung im gesamten Tablettenkörper gewährleistet werden, die auch für eine reproduzierbare Retardierung notwendig ist.

Aus diesen Gründen müssen die o.g. grobkörnigen PVA-Typen vor ihrer Verwendung als direkt verpressbare Retardierungsmatrices zerkleinert, d.h. gemahlen, werden.

1.2 Gemahlene PVA-Typen .2.1 Gemahlenes PVA 26-88, aus Polyvinylalkohol 26-88 Artikel Nr.

1.41352 batch F1862862 mit den mittleren Kornfaktionen Dv50 (Laserbeugung; Trockendispergierung): Dv50 80 - 90 pm

1.2.2 Gemahlenes PVA 40-88, aus Polyvinylalkohol 40-88 Artikel Nr.

1.41353 batch F1862963 mit den mittleren Kornfaktionen Dv50 (Laserbeugung; Trockendispergierung): Dv50 68 - 75 pm

Vermahlung:

Die Vermahlung der PVA-Typen erfolgt in einer Kaltvermahlung auf einer

®

Aeroplex Spiralstrahlmühle (Typ 200 AS der Firma Hosokawa Alpine, Augsburg, Deutschland) unter flüssigem Stickstoff als Kaltvermahlung bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis minus 30°C. Die gewünschte Partikelgröße wird insbesondere durch Variation der Mahltemperatur empirisch erzeugt, d.h. durch laufende in-process-Kontrollen der

Partikelgröße werden die Mahlbedingungen so variiert bis die gewünschte Körnung erhalten wird.

Die resultierenden Produkteigenschaften der gemahlenen PVA-Typen, insbesondere die Pulverkennzahlen, wie Schüttdichte, Stampfdichte, Schüttwinkel, BET-Oberfäche, BET-Porenvolumen, sowie die

Partikelgrößenverteilungen ergeben sich aus den nachfolgenden Tabellen Schüttdichte. Stampfdichte. Schüttwinkel, BET-Oberfläche. BET- Porenvolumen:

(Details zu den Messverfahren siehe unter Methoden)

^* vermahlenes PVA

Partikelverteilung bestimmt über Laserbeuqung mit Trockendispergierunq (1 bar Gegendruck):

Angaben in μητι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)

^* vermahlenes PVA

Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierunq (2 bar Gegendruck):

Angaben in pm (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)

^* vermahlenes PVA

Partikelverteilung bestimmt über Laserbeuqung mit Trockendispergierunq (3 bar Gegendruck):

Angaben in μιη (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)

vermahlenes PVA 2. Mikrokristalline Cellulosen (MCP

®

Vivapur Type 102 Premium, mikrokristalline Cellulose, Ph. Eur., NF, JP, JRS Pharma, Rosenberg, Deutschland

Partikelverteilung bestimmt über Laserbeuqung mit Trockendispergierung (1 bar Gegendruck):

Angaben in μιτι (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)

Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (2 bar Gegendruck):

Angaben in prn (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)

Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierunq (3 bar Gegendruck):

Angaben in pm (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)

3. Übrige Materialien

3.1 Propranolol HCl BP, EP, USP Batch No. M130302 (Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., LTD., China)

3.2 Parteck® LUB MST (Magnesiumstearat pflanzlich) EMPROVE® exp Ph. Eur., BP, JP, NF, FCC Artikel Nr. 1.00663 (Merck KGaA, Deutschland)

3.3 Siliciumdioxid kolloidal, hochdispers geeignet für die Verwendung als Excipient EMPROVE^ exp Ph. Eur., NF, JP, E 551 Artikel Nr. 1.13126 (Merck KGaA, Deutschland)

3.4 Theophylline Anhydrous EP Expiry 10/2016 Artikel Nr. 000983

(Selectchemie, Schweiz)

Versuchsergebnisse

A) Ziel:

Retardierte orale Wirkstoffformulierungen sind häufig komplex aufgebaut. Im Folgenden kann überraschend gezeigt werden, dass durch die

Verwendung hydrophiler PVA-Typen als retardierende Polymermatrices auf einfachem Wege Propranolol- und Theophyllintabletten mit einer

verlängerten Wirkstoffabgabe (kumuliert >80% Wirkstofffreigabe nach 12 Stunden) herstellbar sind. Das in-vitro Freisetzungsverhalten, insbesondere der erfindungsgemäßen Propranololtabletten, kommt dem

Freisetzungsprofil einem im Handel erhältlichen, therapeutisch

angewandten Produkt sehr nahe.

In den folgenden Beispielen werden Co-Mischungen eingesetzt, wie sie in den Patentanmeldungen PCT/EP2015/001355, PCT/EP2015/001356 und PCT/EP2015/001357 beschrieben worden sind. Es handelt sich dabei um Co-Mischungen gemahlener Polyvinylalkohole (PVAs) mit mikrokristallinen Cellulosen (MCCs) spezieller Korngrößen.

B) Zusammenfassung der Versuchseraebnisse mit Propranolol:

Mit den folgenden Daten kann gezeigt werden, dass mit Hilfe der

beschriebenen Co-Mischungen Propranololtabletten mit einer verlängerten Wirkstoffabgabe besonders einfach herstellbar sind, wobei

überraschenderweise gefunden wurde, dass

1. schon bei geringen Presskräften Tabletten hoher Härten und geringer Friabilität erhalten werden;

2. die Wirkstofffreisetzung aus diesen Tabletten praktisch unabhängig von der angewendeten Presskraft ist; 3. die Wirkstofffreisetzung über einen sehr großen Tablettenhärtebereich unverändert bleibt;

und dass

4. durch diesen einfachen Herstellungsprozess es ermöglicht wird, eine retardierte Propranololformulierung zu entwickeln, die in ihrem in-vitro Freisetzungsverhalten praktisch identisch mit einer kommerziellen, jedoch deutlich komplexer aufgebauten Formulierung gleicher

Dosierung ist.

Aufgrund dieser Vorteile ist es möglich, die beschriebenen

Retardformulierungen in einfacher Weise herzustellen. Gleichzeitig weisen die erfindungsgemäßen Tabletten eine verbesserte Arzneimittelsicherheit auf.

Verfahrensweise:

1. Herstellung der beiden Co-Mischungen aus PVA 26-88 und MCC und PVA 40-88 und MCC, sowie jeweils der Abmischung mit dem Wirkstoff und weiteren Additiven und anschließende Verpressung bei 5, 10, 20 und 30 kN Presskraft, sowie galenische Charakterisierung der

erhaltenen Presslinge

2. Messung der in-vitro Wirkstofffreisetzung in Phosphat Puffer pH 6,8 über 12 Stunden: Prüfung der Presslinge erhalten bei 10, 20 und 30 kN Presskraft

®

3. Messung der in-vitro Freisetzung von Dociton 160mg retard Kapseln in Phosphat Puffer pH 6,8 über 12 Stunden: Vergleich der in-vitro

Propranololfreisetzung aus diesen Kapseln gegen die in-vitro

Propranololfreisetzung aus den erfindungsgemäßen PVA-basierenden Retardtabletten Ergebnisse: zu 1.: Herstellung und galenische Charakterisierung der Propranolol

Retardtabletten: a. Herstellung der Co-Mischungen der beiden gemahlenen PVA-Typen

26-88 und 40-88 mit der mikrokristallinen Cellulose (MCC) im

Mengenverhältnis 1 : 1 (siehe Patentanmeldungen PCT/EP2015/001355, PCT/EP2015/001356 und PCT/EP2015/001357). Es werden zur

Herstellung der Co-Mischungen, bestehend aus den beiden

Bestandteilen mikrokristalline Cellulosen (marktübliches Produkt) und PVA mit der geeigneten Kornfraktion im Mengenverhältnis 1 : 1 im

Turbula^® Mischer für 5 Minuten vermischt. b. 337,5 g (Beispiel A) bzw. 335,0 g (Beispiel B) dieser Co-Mischungen werden mit 160 g Propranolol HCL sowie 1 ,25 g hochdispersem

Siliciumdioxid (Beispiel A) bzw. 2,5 g hochdispersem Siliciumdioxid (Beispiel B) im Turbula Mischer für weitere 5 Minuten gemischt.

Danach wird die erhaltene Mischung über ein 800 pm Handsieb abgelegt. c. Nach Zusatz von 1 ,25 g Parteck LUB MST (Beispiel A) bzw. 2,5 g

®

Parteck LUB MST (Beispiel B) wird nochmals 5 Minuten gemischt und anschließend zu 500 mg schweren Tabletten auf einer Exzenterpresse Korsch EK 0-DMS tablettiert; dies entspricht 160 mg Propranolol HCL pro Tablette d. Die Tablettencharakterisierung erfolgt hinsichtlich der Parameter

Tablettenhärte, Tablettenmasse, Tablettenhöhe, Tablettenabrieb

(Friabilität) sowie notwendiger Ausstoßkraft Zusammensetzung (in Gew.%) Beispiel A: mit PVA 26-88 als

Retardierungsmatrix

^*: vermahlenes PVA

Zusammensetzung (in Gew.%) Beispiel B: mit PVA 40-88 als

Retardierungsmatrix

^*: vermahlenes PVA

Tablettencharakterisierung

Tabelle 1 : Tablettierdaten Beispiel A und Beispiel B

Legende:

A: Presskraft [kN] B: Tablettenhärte nach 1 Tag [N]

C: Tablettenmasse [mg] D: Tablettenhöhe [mm]

E: Abrieb [%] F: Ausstoßkraft(N)

In Figur 1 sind die Presskraft-Tablettenhärte-Profile der beiden Beispiele zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.

Alle Tabletten zeigen bei Presskräften gleich/größer 10 kN ungewöhnlich hohe Tablettenhärten verbunden mit einem sehr niedrigen Abrieb nach mechanischer Belastung (geringe Friabilität) sowie verhältnismäßig geringe Ausstoßkräfte.

Es bestehen praktisch keine Unterschiede der Tablettierungsdaten zwischen den Tabletten basierend auf den Matrices PVA 26-88 oder PVA 40-88. Insbesondere die Tablettenhärten sind bei gleichen Presskräften nahezu identisch.

zu 2.: In-vitro Freisetzung der Propranolol Retardtabletten bei pH 6,8 Tabelle 2a: ln-vitro Freisetzungsdaten des Beispiels A bei pH 6,8

Angegeben sind die kumulierten Mengen an freigesetztem Propranolol HCl (in %) aus den Tabletten erhalten bei 10, 20 und 30 kN Presskraft.

In der Figur 2a sind die Freisetzungsdaten des Beispiels A bei pH 6,8 zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.

Beispiel A zeigt für Tabletten hergestellt mit Presskräften von 20 und 30 kN bei resultierenden Tablettenhärten von 212 bzw. 259 N ein praktisch identisches Freisetzungsverhalten; die bei 10 kN Presskraft hergestellten Tabletten (mit 102 N Tablettenhärte) weisen im Vergleich eine nur geringfügig schnellere in-vitro Freisetzung auf.

Tabelle 2b: ln-vitro Freisetzungsdaten des Beispiels B bei pH 6,8

In Figur 2b sind die Freisetzungsdaten des Beispiels B bei pH 6,8 zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.

Überraschenderweise zeigt Beispiel B für Tabletten, hergestellt im relevanten Presskraftbereich von 10 bis 30 kN ein identisches

Freisetzungsverhalten. Bezogen auf die Tablettenhärten (Tabelle 1) entspricht dies einem identischen Freisetzungsverhalten über einen sehr großen Härtebereich von 110 bis 247 N.

Fazit: beide Beispiele, insbesondere jedoch Beispiel B, zeigen über sehr weite Presskraft- und Tablettenhärtebereiche eine unveränderte in-vitro Wirkstofffreigabe. Dieser Effekt ergibt eine große Sicherheit in der industriellen Produktion solcher Retardtabletten, da vorkommende

Schwankungen in der Tablettierpresskraft als auch in den daraus

resultierenden Änderungen der Tablettenhärten über sehr weite Bereiche keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung haben. Dies ist für die

Arzneimittelsicherheit von erhebliche Bedeutung. zu 3.: In-vitro Freisetzung einer kommerziellen Propranolol Retardformulierung bei pH 6,8

Geprüft wurde Dociton® 160 mg retard der Firma mibe GmbH Arzneimittel (Brehna, Deutschland)

®

Tabelle 3: In-vitro Freisetzungsdaten Dociton bei pH 6,8

Angegeben sind die kumulierten Mengen an freigesetztem Propranolol HCl (in %) aus den Retardkapseln.

Diese Freisetzungsdaten sind praktische deckungsgleich mit den Daten aus Beispiel A (Tabelle 2a), gepresst bei einer Presskraft von 20 und 30 kN und Beispiel B (Tabelle 2b), gepresst bei einer Presskraft von 10, 20 und 30 kN.

®

In Figur 3a sind die Freisetzungsdaten des Dociton 160 mg retard bei pH 6,8 im Vergleich mit den Freisetzungsdaten aus Beispiel A und in Figur 3b im Vergleich mit den Freisetzungsdaten aus Beispiel B dargestellt.

Fazit: Man kann durch ein einfaches Direktverpressungsverfahren einer Co-Mischung, bestehend aus PVA und MCC, eine retardierende

Matrixtablette erhalten, die in ihrem in-vitro Freisetzungsverhalten

äquivalent ist mit einer in ihrem Aufbau deutlich komplexeren Pellet- bzw. Kapselformulierung. C) Zusammenfassung der Versuchsergebnisse mit Theophyllin:

Mit den folgenden Daten kann gezeigt werden, dass mit Hilfe von

PVA/MCC-Co-Mischungen Theophyllintabletten mit einer verlängerten Wirkstoffabgabe besonders einfach herstellbar sind, wobei

überraschenderweise gefunden wurde, dass

1 . schon bei geringen Presskräften Tabletten hoher Härten und geringer Friabilität erhalten werden;

2. die Wirkstofffreisetzung aus diesen Tabletten praktisch unabhängig von der angewandten Presskraft ist

und

3. die Wirkstofffreisetzung über einen sehr großen Tablettenhärtebereich unverändert bleibt.

Tabelle 4: Inhaltsstoffe und Mengen der Theophyllin-haltigen Tabletten

85 g PVA 40-88 (vermählen) und 185 g MCC werden für 10 Minuten in einem Turbula Mischer intensiv vermischt. Anschließend werden 125 g Theophyllin, wasserfrei, und 2,5 g Siliziumdioxid hinzugefügt und für weitere 10 Minuten homogenisiert. Die erhaltene Mischung wird über ein Sieb (800 pm) abgelegt. 2,5 g Magnesiumstearat werden durch ein 250 [im Sieb auf die Mischung gegeben und alle Komponenten für 5 Minuten zusammen in einem Turbula Taumelmischer nochmals vermischt. Die so erhaltene Pulvermasse wird zu 500 mg schweren Tabletten (11 mm Durchmesser, flach, facettiert) mit Presskräften von 5, 11 , 21 und 32 kN verpresst.

Tabelle 5: Physikalische Daten der erhaltenen Theophyllin-haltigen Tabletten (125 mg Theophyllin wasserfrei pro Tablette)

Durch Verwendung der PVA-haltigen Mischung werden Theophyllin- Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit hoher Tablettenhärte erhalten, wobei die erforderlichen Ausstoßkräfte extrem niedrig sind.

Tabelle 6: In-vitro Freisetzungsdaten Theophyllin Retardtablette bei pH 6,8

Angegeben sind die kumulierten Mengen an freigesetztem Theophyll %) aus den Tabletten erhalten bei 5, 11 , 21 , 32 kN Presskraft.

Presskraft Presskraft Presskraft Press kraft

5 kN 11 kN 21 kN 32 kN

Zeit Mittelwert Mittelwert Mittelwert Mittelwert

(Stunden) (%) (%) (%) (%)

1 20 18 17 17

2 30 30 28 29

3 38 39 38 39

4 45 46 47 48

5 51 52 54 56

6 57 57 61 62

7 63 62 67 68

8 68 66 72 72

9 72 71 77 77

10 77 75 82 80

11 81 78 86 84

12 85 81 89 87 In der Figur 4 sind die Freisetzungsdaten des Theophyllins zur besseren Veranschaulichung grafisch dargestellt.

Überraschenderweise zeigen die im Presskraftbereich von 5 bis 32 kN hergestellten Theophyllin Retardtabletten ein identisches

Freisetzungsverhalten. Bezogen auf die Tablettenhärten (Tabelle 5) entspricht dies einem identischen Freisetzungsverhalten über einen sehr großen Härtebereich von 50 bis 289 N.

Liste der Abbildungen:

Figur 1: Presskraft-Tablettenhärte-Profil (aus Tabelle 1) der Beispiele A und B

Figur 2a: Freisetzungsdaten Beispiel A bei pH 6,8 (aus Tabelle 2a)

Figur 2b: Freisetzungsdaten Beispiel B bei pH 6,8 (aus Tabelle 2b)

Figur 3a: Freisetzungsdaten Dociton® 160 retard im Vergleich mit Beispiel

A bei pH 6,8

Figur 3b: Freisetzungsdaten Dociton® 160 retard im Vergleich mit Beispiel

B bei pH 6,8

Figur 4: Wirkstofffreisetzung von auf der Basis von PVA-haltigen

Mischungen hergestellte Tabletten mit Theophyllin, wasserfrei

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E

Verfahren zur Herstellung einer galenischen Darreichungsform einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass

a) ein für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen

zugelassener Polyvinylalkohol bei niedrigen Temperaturen im

Bereich von minus 30°C bis 0°C zu einem feinkörnigen Pulver mit mittlerer Partikelgröße Dv50 im Bereich von 50 - 100 pm,

vorzugsweise im Bereich von Dv50 60 - 95 pm, gemahlen und durch ein 800 pm Sieb gesiebt wird, und

b) mit mikrokristalliner Cellulose mit mittlerer Partikelgröße Dv50 im

Bereich von 100 bis 150 pm intensiv vermischt wird,

c) diese Mischung mit einer ausreichenden Menge des Wirkstoffs vermischt wird,

f) nach ausreichendem Vermischen der erhaltenen Mischung und

gegebenenfalls nach Sieben zur Entfernung von noch vorhandenem groben Korn durch Verpressen bei geeignetem Druck tablettiert wird.

Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

Retardtabletten hergestellt werden, die über einen sehr weiten

Preßkraft- und Talettenhärtebereich ein praktisch unverändertes Wirkstofffreisetzungsprofil aufweisen.

Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass

Retardtabletten mit einer Preßkraft im Bereich von 5 bis 32 kN hergestellt werden, die Härten im Bereich von 50 bis 290 N aufweisen und trotz veränderter Härte ein nahezu gleiches

Wirkstofffreisetzungsprofil aufweisen.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Polyvinylalkohol und mikrokristalline Cellulose im Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, bevorzugt im Verhältnis von 1 ,5 . 1 bis 1 : 1 ,5, insbesondere von 1:1 bezogen auf die Gesamtmenge der Co-Mischung intensiv miteinander vermischt werden.

Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in c) als Wirkstoff Propranolol und/oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate oder Solvate oder Theophyllin, wasserfrei oder dessen Monohydrat

in einer wirksamen Menge hinzugefügt und mit vermischt wird.

Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Additive geringe Mengen an

Siliziumdioxid als Fließmittel und Magnesiumstearat als Schmiermittel zu der Mischung hinzugefügt werden und mit vermischt werden.

Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene wirkstoffhaltige Mischung mit einer Presskraft im Bereich von 5 bis 32 kN zu Tabletten mit Härten im Bereich von 50 bis 290 N verpresst werden, die eine mittlere Freisetzungsrate von 80 % des Wirkstoffs in einer Zeit von mindestens 9 bis 12 Stunden aufweisen.

Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Propranolol-haltige Mischung mit einer Presskraft im Bereich von 10 bis 30 kN zu Tabletten mit Härten im Bereich von 100 bis 260 N verpresst werden, die eine mittlere

Freisetzungsrate von 80 % des Wirkstoffs in einer Zeit von mindestens 9 bis 12 Stunden aufweisen.

Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung mit verlängerter

Wirkstofffreisetzung, hergestellt nach einem Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend den Wirkstoff Propranolol und/oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate als blutdrucksenkenden ß-Blocker und eine Co-Mischung aus

mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkoholen.

10. Pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung mit verlängerter

Wirkstofffreisetzung, hergestellt nach einem Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend den Wirkstoff Theophyllin und/oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate oder Solvate, vorzugsweise dessen Anhydrat, und eine Co-Mischung aus

mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkoholen.

11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

dass darin Propranolol als Hydrochlorid oder Succinat enthalten ist.

12. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 11 , dadurch gekennzeichnet dass sie eine Co-Mischung aus

mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkoholen im Verhältnis von 2 : 1 bis 1 : 2, bevorzugt im Verhältnis von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5,

insbesondere von 1 : 1 bezogen auf die Gesamtmenge der Co- Mischung enthält, und worin die Polyvinylalkohole ausgewählt sind aus den Typen 18-88, 26-88, 40-88 und allen dazwischen liegenden Qualitäten gemäß den Anforderungen der Pharmakopoen Ph. Eur., USP oder JPE, einschließlich des Typs 28-99 gemäß den

Anforderungen der JPE oder Ph. Eur. und in der Co-Mischung mittlere Korngrößenfraktionen im Bereich von Dv50 50 - 100 pm, vorzugsweise im Bereich von Dv50 60 - 95 pm aufweisen.

13. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Co-Mischung aus

mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkohol des Typs 26-88 und/ oder 40-88 enthält, wobei die Polyvinylalkohole in der Co-Mischung vor dem Verpressen mittlere Korngrößenfraktionen im Bereich von Dv50 60 - 95 pm aufweisen.

14. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Co-Mischung aus mikrokristallinen Cellulosen und Polyvinylalkoholen enthält, wobei die eingesetzten Polyvinylalkohole vor dem Verpressen eine Schüttdichte im Bereich von 0,40 bis 0,65 g/ml, bevorzugt von 0,45 bis 0,60 g/ml, und eine Stampfdichte im Bereich von 0,50 bis 0,80 g/ml, insbesondere im Bereich von 0,55 bis 0,75 g/ml aufweisen.

15. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 14, die zu Tabletten mit Härten im Bereich von 50 bis 290 N verpresst worden ist, wobei letztere unabhängig von der Härte eine mittlere Freisetzungsrate von 80 % des Wirkstoffs in einer Zeit von mindestens 9 bis 12 Stunden aufweisen.

16. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 14, die als Wirkstoff Propranolol enthält und zu Tabletten mit Härten im Bereich von 100 bis 260 N verpresst worden ist, wobei letztere unabhängig von der Härte eine mittlere Freisetzungsrate von 80 % des Wirkstoffs in einer Zeit von mindestens 9 bis 2 Stunden aufweisen.

17. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 14, die als Wirkstoff Theophyllin enthält und zu Tabletten mit Härten im Bereich von 50 bis 290 N verpresst worden ist, wobei letztere unabhängig von der Härte eine mittlere Freisetzungsrate von 80 % des Wirkstoffs in einer Zeit von mindestens 9 bis 12 Stunden aufweisen.

18. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine moderate initiale

Freisetzung und anschließend eine gleichmäßige Wirkstofffreisetzung aufweist, wodurch ein unerwünschtes Anfluten von Wirkstoff vermieden wird.

19. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie Siliziumdioxid als Fließmittel enthält.

20. Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie Magnesiumstearat als

Schmiermittel enthält.

21. Galenische Darreichungsform in Form einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 20 zur oralen Anwendung.

22. Galenische Darreichungsform in Form einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff in einer Matrix enthält, die den Wirkstoff in Gegenwart von Flüssigkeit im Magen/Darm-System durch Diffusion und/oder allmähliche Erosion abgibt.

23. Galenische Darreichungsform in Form einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 140 mg des Wirkstoffs berechnet als Propranolol pro Dosierung enthält.

24. Galenische Darreichungsform in Form einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie 100 bis 600 mg des Wirkstoffs berechnet als Theophyllin pro Dosierung enthält.

25. Galenische Darreichungsform in Form einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie

Propranololhydrochlorid als Wirkstoff in einer Menge von 80 oder 160 mg pro Dosierung enthält.

26. Galenische Darreichungsform in Form einer Zusammensetzung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie Theophyllin wasserfrei als Wirkstoff enthält.