WO2017010298A1 - 生体臓器模型の製造方法 - Google Patents

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WO2017010298A1
WO2017010298A1 PCT/JP2016/069397 JP2016069397W WO2017010298A1 WO 2017010298 A1 WO2017010298 A1 WO 2017010298A1 JP 2016069397 W JP2016069397 W JP 2016069397W WO 2017010298 A1 WO2017010298 A1 WO 2017010298A1
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WO
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model
support rod
biological
organ model
organ
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PCT/JP2016/069397
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English (en)
French (fr)
Inventor
裕久 外園
岩戸　薫
若田　裕一
潤 桝本
早 大住
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富士フイルム株式会社
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
    • B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
    • B33Y80/00—Products made by additive manufacturing
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
    • G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
    • G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine

Definitions

  • the present invention relates to a method for manufacturing a biological organ model.
  • Patent Document 1 includes “an aqueous gel composed of polyvinyl alcohol having an average polymerization degree of 300 to 3500 and a saponification degree of 90 mol% or more, and silica particles.
  • a molding material for organ model is disclosed.
  • living tubes such as hepatic veins, hepatic arteries, portal veins, and bile ducts are stretched around the actual liver.
  • a tumor may be formed.
  • an object of the present invention is to provide a method of manufacturing a living organ model that can easily obtain a living organ model including an organ model such as a living tube model.
  • the present invention provides the following [1] to [8].
  • An internal organ model that is at least one model selected from the group consisting of a biological tube model and a tumor model, a support rod for supporting the internal organ model, and an inner surface shape corresponding to the form of the biological organ
  • a step of arranging in a space a step of injecting a precursor composition containing a water-soluble polymer and water into the internal space to produce a gel body containing the water-soluble polymer and water, and the female from the gel body
  • [2] The method for manufacturing a biological organ model according to [1], wherein the support rod is removed when the biological organ model is obtained.
  • [3] The method for manufacturing a living organ model according to [2], wherein the support rod is removed by extracting the support rod from the female mold.
  • [4] The method for manufacturing a living organ model according to [2], wherein the support rod is removed by dissolving the support rod in the gel body.
  • [5] The method for producing a living organ model according to [2], wherein the support rod is removed by using the support rod having the same quality as the gel body and integrating the support rod with the gel body.
  • [8] The method for producing a biological organ model according to any one of [1] to [7], wherein the precursor composition and the gel body further contain gelatin.
  • a method of manufacturing a living organ model that can easily obtain a living organ model including an organ model such as a living tube model.
  • FIG. 1A is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a method for manufacturing a biological tube model, showing a state in which a male mold and a precursor composition are prepared.
  • FIG. 1B is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a method for manufacturing a biological tube model, showing a state in which a precursor composition is brought into contact with a male mold.
  • FIG. 1C is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a method for manufacturing a biological tube model, showing a state in which a male surface is covered with a gel film.
  • FIG. 1A is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a method for manufacturing a biological tube model, showing a state in which a male mold and a precursor composition are prepared.
  • FIG. 1B is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a method for manufacturing a biological tube model, showing a state in which a precursor composition is brought
  • FIG. 1D is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a method for manufacturing a biological tube model, showing a state where a male mold is released from a gel film.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a biological tube model into which a simulated body fluid has been injected.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a tumor model.
  • FIG. 4 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the support rod.
  • FIG. 5A is a cross-sectional view showing an example of a first preferred embodiment of the method for manufacturing a biological organ model of the present invention, and shows a state in which the biological tube model is arranged in a female internal space.
  • FIG. 5B is a cross-sectional view showing an example of the first preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state where the precursor composition is injected into the female internal space.
  • FIG. 5C is a cross-sectional view showing an example of the first preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, showing a state where the female mold is released from the gel body.
  • FIG. 6A is a cross-sectional view showing an example of a second preferred embodiment of the method for manufacturing a biological organ model of the present invention, and shows a state in which the biological tube model is arranged in a female internal space.
  • FIG. 5B is a cross-sectional view showing an example of the first preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state where the precursor composition is injected into the female internal space.
  • FIG. 5C is a cross-sectional view showing an example of the first preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present
  • FIG. 6B is a cross-sectional view showing an example of the second preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state in which a precursor composition is injected into the female internal space.
  • FIG. 6C is a cross-sectional view showing an example of a second preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state where the female mold is released from the gel body.
  • FIG. 7A is a cross-sectional view showing an example of a third preferred embodiment of the method for manufacturing a biological organ model of the present invention, and shows a state in which the biological tube model is arranged in a female internal space.
  • FIG. 7B is a cross-sectional view showing an example of a third preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state in which a precursor composition is injected into a female internal space.
  • FIG. 7C is a cross-sectional view showing an example of a third preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state where the female mold is released from the gel body.
  • a numerical range expressed using “ ⁇ ” in this specification means a range including numerical values described before and after “ ⁇ ” as a lower limit value and an upper limit value.
  • the biological tube model, the tumor model, and the support rod used in the manufacturing method of the living organ model of the present invention will be described, and then the manufacturing method of the living organ model of the present invention will be described.
  • at least one model selected from the group consisting of a biological tube model and a tumor model is also referred to as an “internal organ model”.
  • the method for producing the biological tube model used in the present invention is not particularly limited.
  • a male composition having a shape corresponding to the shape of the biological tube is contacted with a precursor composition containing a water-soluble polymer and water.
  • a method comprising a step is preferably mentioned. In this way, a hollow living body model made of a gel film to which the shape of the male mold is transferred can be easily obtained simply by forming the gel film on the surface of the male mold and then releasing the mold.
  • FIGS. 1A to 1D are cross-sectional views showing an example of a preferred embodiment of a method for manufacturing a biological tube model.
  • 1A shows a state in which a male mold and a precursor composition are prepared
  • FIG. 1B shows a state in which the precursor composition is brought into contact with the male mold
  • FIG. 1C shows that the surface of the male mold is coated with a gel film
  • FIG. 1D shows a state in which the male mold is released from the gel film.
  • a male mold 11 is prepared.
  • the male mold 11 is a mold (core) for obtaining a biological tube model simulating a biological tube.
  • the biological duct is not particularly limited as long as it is an organ having a tubular structure in a living body, and examples thereof include a bile duct and a ureter in addition to blood vessels such as veins, arteries, and portal veins.
  • FIG. 1A shows a male mold 11 having a shape corresponding to a dendritic hepatic vein form as an example.
  • the material of the male mold 11 is not particularly limited, but for reasons described later, a material having flexibility such as a soft rubbery polymer substance is preferable.
  • the manufacturing method of the male mold 11 is not particularly limited, but it is preferable to manufacture the male mold 11 using a 3D (three-dimensional) printer because a shape conforming to the actual product can be obtained.
  • the 3D printer uses 3D data of a biological tube such as a blood vessel. At this time, a more precise biological tube model can be obtained by using patient-specific data (after being appropriately processed).
  • the protrusion 11 a is formed on the male mold 11.
  • the protrusion 11a is not a part of the living body tube itself but a part having a shape corresponding to a support hole 71a (see FIG. 4) of the support rod 71 described later.
  • the shape of the protrusion 11a is not particularly limited as long as it is a shape that fits into the support hole 71a. For example, a triangular prism shape may be mentioned, but the shape is not limited thereto.
  • FIG. 1A shows a mode in which only one protrusion 11a is formed, the male mold 11 is formed with two or more protrusions 11a as necessary.
  • the precursor composition 21 is also prepared.
  • the precursor composition 21 contains at least a water-soluble polymer and water.
  • the water-soluble polymer include polyvinyl alcohol (PVA).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Polyvinyl alcohol (PVA) is generally obtained by saponifying polyvinyl acetate obtained by polymerizing vinyl acetate monomers. It does not specifically limit as polyvinyl alcohol used for this invention, A conventionally well-known polyvinyl alcohol can be used suitably.
  • the average degree of polymerization (viscosity average degree of polymerization) determined by the viscosity method of polyvinyl alcohol is preferably 300 to 3,500, more preferably 500 to 3000, and even more preferably 1000 to 2500.
  • the saponification degree of polyvinyl alcohol is preferably 90 mol% or more, more preferably 95 mol% or more, and still more preferably 98 mol% or more.
  • the upper limit of the saponification degree is not limited, and it is preferably as high as possible. Particularly preferred is completely saponified polyvinyl alcohol.
  • Polyvinyl alcohol may be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of the water-soluble polymer such as polyvinyl alcohol is, for example, 4 to 20% by mass with respect to the total mass of the precursor composition 21, preferably 5 to 20% by mass, and more preferably 5 to 15% by mass. preferable.
  • the precursor composition 21 may contain an arbitrary additive as necessary.
  • the precursor composition 21 is brought into contact with the surface of the male mold 11.
  • the precursor composition 21 is a brush
  • the precursor composition 21 also contacts the surface of the protrusion 11a.
  • the gel film 22 is a film obtained by gelling the precursor composition 21.
  • the gel film 22 contains at least a water-soluble polymer and water, like the precursor composition 21.
  • the gel film 22 reflects the shape of the male mold 11 including the protrusions 11a.
  • a mode in which the gel film 22 is deposited on the surface of the male mold 11 by immersing the male mold 11 cooled in advance in the precursor composition 21 is preferable. More specifically, for example, first, the male mold 11 is previously cooled to, for example, about ⁇ 10 ° C. or less, and the precursor composition 21 is a PVA aqueous solution containing polyvinyl alcohol and water as described above. Is prepared (see FIG. 1A). Next, the cooled male mold 11 is immersed in the precursor composition 21 that is an aqueous PVA solution for about 10 to 60 seconds (see FIG. 1B). Then, the precursor composition 21 near the surface of the male mold 11 is cooled, frozen, and gelled.
  • the gel film 22 is formed on the surface of the male mold 11 by pulling up the male mold 11 from the precursor composition 21 and thawing (see FIG. 1C).
  • the gel film 22 can be formed uniformly on the surface of the male mold 11 in a short time. Therefore, it is preferable.
  • the male mold 11 has a complicated shape such as a dendritic shape, it is easy to generate unpainted parts and the like when the precursor composition 21 is applied by brush coating or the like. On the surface, it is difficult for unpainted parts to occur, and it can be applied uniformly and in a short time.
  • the gel film 22 is formed simply by immersing and pulling up the cooled male mold 11, the gel film 22 can be easily formed into a uniform film thickness without complicated processes such as heat treatment. Can be formed in a short time.
  • the precursor composition 21 you may use the aqueous solution which contains a borate ion further besides polyvinyl alcohol and water.
  • the gel film 22 is formed by bringing the aqueous solution into contact with the surface of the male mold 11 without cooling the male mold 11 in advance, and then performing an effect treatment such as heating.
  • the male mold 11 is released (desorbed) from the gel film 22 to obtain a hollow biological tube model 31 made of the gel film 22.
  • a blood vessel model simulating the hepatic vein is obtained as the biological tube model 31.
  • the biological tube model 31 is formed with a protrusion 22 a made of a gel film 22 that reflects the shape of the protrusion 11 a of the male mold 11.
  • the method for releasing the male mold 11 is not particularly limited.
  • a through-hole 33 in which the gel film 22 is not closed is formed on the surface of the male mold 11, and the process shown in FIG. 1D is performed.
  • a method of pulling out the male mold 11 from the through-hole 33 can be mentioned.
  • the male mold 11 can be easily detached from the gel film 22.
  • the male mold 11 is preferably made of a soft material having flexibility. If the male mold 11 having flexibility is used, the gel film 22 is easily deformed along the shape of the gel film 22 when pulled out from the gel film 22, and the gel film 22 is hardly damaged.
  • “having flexibility” means deformation without being broken or damaged when an external force such as pushing, bending, or twisting is applied.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a biological tube model into which a simulated body fluid has been injected.
  • the hollow biological tube model 31 (see FIG. 1D) may be used as it is.
  • a simulated body fluid 32 simulating body fluid is injected into the biological tube model 31 from, for example, the through-hole 33. May be.
  • the biological tube model 31 becomes a more realistic model.
  • Examples of the simulated body fluid 32 include simulated blood that simulates blood.
  • the biological tube model 31 is enclosed in a biological organ model formed using a female mold.
  • the biological tube model 31 in a state where the simulated body fluid 32 that is a liquid is injected may be inferior in handling property when placed in the female internal space.
  • the hole 33 is sealed and the shape is appropriately adjusted, it is used in a cooled and solidified state.
  • the hollow body model 31 in which the simulated body fluid 32 is not injected may be cooled and solidified.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a tumor model.
  • a tumor model 81 shown in FIG. 3 is a model simulating a tumor formed in the liver as an example, and is manufactured, for example, in the same manner as a biological organ model 61 described later.
  • the tumor model 81 has a protrusion 81a.
  • the protrusion 81a is not a part of the tumor imitated by the tumor model 81 but a part having a shape corresponding to a support hole 71a (see FIG. 4) of the support bar 71 described later.
  • the shape of the protrusion 81a is not particularly limited as long as it is a shape that fits into the support hole 71a. For example, a triangular prism shape is exemplified, but the shape is not limited thereto.
  • FIG. 3 shows a mode in which only one protrusion 81a is formed, but two or more protrusions 81a are formed as necessary.
  • FIG. 4 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the support rod.
  • the support rod 71 shown in FIG. 4 is used when the biological tube model 31 or the like is disposed in the internal space 52 of the female mold 51 to be described later.
  • the shape of the support rod 71 is not particularly limited, and examples thereof include a cylindrical shape, but are not limited thereto.
  • a support hole 71 a is formed on one end surface of the support bar 71.
  • the shape of the support hole 71a is not particularly limited as long as the protrusion 11a of the biological tube model 31 and the protrusion 81a of the tumor model 81 are fitted to each other as described above.
  • the biological tube model 31 is attached to one end of the support rod 71 by fitting the protrusion 11a into the support hole 71a. The same applies to the tumor model 81. Since the support rod 71 is an unnecessary member in the finally obtained biological organ model 61, it is preferably removed when the biological organ model 61 is obtained, as will be described later.
  • the material of the support bar 71 is selected according to the removal method. The material of the support bar 71 will be described later.
  • the method for producing a biological organ model of the present invention includes an internal organ model which is at least one model selected from the group consisting of a biological tube model and a tumor model, a support rod for supporting the internal organ model, and a biological organ A step of preparing a female mold having an inner surface shape corresponding to the form of the above, attaching the internal organ model to one end of the support rod, and attaching the other end of the support rod to the inner surface of the female die, A step of arranging an inner model in the internal space of the female mold, and a step of injecting a water-soluble polymer and water-containing precursor composition into the internal space to produce a water-soluble polymer and water-containing gel body And a step of releasing the female mold from the gel body to obtain a biological organ model composed of the gel body including part or all of the internal organ model.
  • a living organ model including an organ model such as a living tube model can be easily obtained.
  • an internal organ model such as a biological tube model can be arranged at an accurate position inside the biological organ model.
  • FIGS. 5A to 5C are cross-sectional views showing an example of the first preferred embodiment of the method for manufacturing a living organ model of the present invention.
  • 5A shows a state in which the biological tube model is arranged in the female internal space
  • FIG. 5B shows a state in which the precursor composition is injected into the female internal space
  • FIG. 5C shows the state from the gel body to the female type. The state where is released.
  • the biological tube model 31 is placed in the internal space 52 formed by the female mold 51.
  • the female mold 51 is a mold for obtaining a living organ model imitating a living organ such as a liver, and is made of, for example, a hard material.
  • the female mold 51 is also preferably manufactured using a 3D (three-dimensional) printer for the same reason as the male mold 11.
  • a female mold 51 having an inner surface shape corresponding to the form of the liver is shown. That is, the internal space 52 imitating the shape of the liver is formed by the inner surface shape of the female mold 51.
  • the female mold 51 is formed with an injection hole 53 through which the precursor composition 41 (see FIG. 5B) is injected into the internal space 52.
  • the female mold 51 is formed with an insertion hole 51a having a shape into which the support bar 71 is inserted.
  • the biological tube model 31 is disposed in the internal space 52 in a state of being cooled and solidified as described above. At this time, first, the other end of the support rod 71 is inserted into the insertion hole 51a while the projection 22a of the biological tube model 31 is fitted into the support hole 71a of the support rod 71. Thus, the biological tube model 31 is arranged in the internal space 52.
  • the precursor composition 41 is injected from the injection hole 53 to fill the internal space 52, thereby generating a gel body 42 (see FIG. 5C) reflecting the shape of the internal space 52. .
  • the precursor composition 41 the same composition as the precursor composition 21 described above (an aqueous solution containing PVA as a water-soluble polymer) can be suitably used. It is preferable that the precursor composition 41 further contains gelatin. Thereby, although the obtained gel body 42 also contains gelatin, a structure in which two or more kinds of gels are phase-separated is formed, and the unique fragility in the real living organ (particularly the liver) is reproduced.
  • the concentration of gelatin is preferably 0.1 to 8.0% by mass and more preferably 0.3 to 5.0% by mass with respect to the total mass of the precursor composition 41.
  • the precursor composition 41 preferably contains an electrolyte such as sodium chloride.
  • the concentration of the electrolyte is preferably 0.15 to 2.00% by mass and more preferably 0.15 to 1.90% by mass with respect to the total mass of the precursor composition 41.
  • the precursor composition 41 may contain an arbitrary additive as necessary.
  • the gel body 42 is a gel body in which the precursor composition 41 is gelled. For this reason, the gel body 42 contains at least a water-soluble polymer and water, like the precursor composition 41. Although it does not specifically limit as a method of producing
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the gel 51 is obtained by cooling the female mold 51 in a state of being injected at, for example, about ⁇ 10 ° C. or less for about 1 to 10 hours and then thawing. The PVA aqueous solution is frozen by the cooling, but at this time, it gels.
  • the female mold 51 is released from the gel body 42.
  • the female mold 51 is configured to be divided as an example.
  • a living organ model 61 including a gel body 42 including the living tube model 31 can be taken out.
  • the support rod 71 inserted into the insertion hole 51 a of the female die 51 moves integrally with the female die 51 and is extracted from the gel body 42.
  • the support rod 71 is shown thicker than the size of the biological organ model 61, a relatively large gap is formed in the gel body 42 by extracting the support rod 71. Yes.
  • the support bar 71 in this embodiment is made of, for example, a hard material, and is manufactured by using, for example, a 3D printer in the same manner as the female mold 51.
  • the simulated body fluid 32 injected into the biological tube model 31 may be liquefied.
  • the through-hole 33 see FIG. 2 and the like
  • the simulated body fluid 32 is prevented from leaking from the biological organ model 61.
  • FIGS. 6A to 6C are cross-sectional views showing an example of a second preferred embodiment of the method for manufacturing a biological organ model of the present invention.
  • 6A shows a state in which the biological tube model is arranged in the female internal space
  • FIG. 6B shows a state in which the precursor composition is injected into the female internal space
  • the same parts as those described based on FIGS. 5A to 5C are denoted by the same reference numerals, and description thereof is omitted.
  • the support rod 71 is formed of, for example, ice.
  • a female die having an internal shape reflecting the form of the support rod 71 is produced, water is poured into the female die, and frozen to produce the support rod 71 formed of ice.
  • the support rod 71 thus produced dissolves in the process of producing a gel body 42 in which the water-containing precursor composition 41 is gelled, and is taken into the gel body 42 and disappears (see FIG. 6C).
  • this embodiment is preferable because an operation for removing the support rod 71 or a gap is not formed in the gel body 42 unlike the embodiment described with reference to FIGS. 5A to 5C.
  • FIGS. 7A to 7C are cross-sectional views showing an example of a third preferred embodiment of the method for manufacturing a living organ model of the present invention.
  • 7A shows a state in which the biological tube model is arranged in the female internal space
  • FIG. 7B shows a state in which the precursor composition is injected into the female internal space
  • the same parts as those described based on FIGS. 5A to 5C are denoted by the same reference numerals, and description thereof is omitted.
  • a support rod 71 having the same quality as the gel body 42 is used.
  • a female die having an internal shape reflecting the form of the support rod 71 is produced, and the precursor composition 41 is injected into the female die, and the support rod 71 having the same quality as the gel body 42 is produced.
  • the support rod 71 produced in this way is integrated with the gel body 42 that becomes the living organ model 61 (see FIG. 7C).
  • this embodiment is preferable because an operation for removing the support rod 71 or a gap is not formed in the gel body 42 unlike the embodiment described with reference to FIGS. 5A to 5C.
  • the convex portion derived from the support rod 71 can be formed by the amount corresponding to the insertion hole 51a, but may be deleted as appropriate.
  • a surface thin film that looks like a sputum, a sputum, or a blood vessel may be formed as necessary.
  • the biological organ model 61 obtained in this way contains the biological tube model 31 that imitates a biological tube, it is more practical as a biological organ model for practicing surgical techniques. At this time, if a biological tube model imitating a patient-specific biological tube is used as the biological tube model 31, very precise surgical training, a pre-operative conference, and the like are possible.
  • an internal organ model such as the biological tube model 31 can be freely arranged at an arbitrary position in the internal space 52 of the female mold 51.
  • a model 61 is obtained.
  • the one biological tube model 31 showed the aspect arrange
  • the two or more biological tube models 31 may be arrange
  • the biological tube model 31 had the one protrusion 22a and showed the aspect which uses only one support rod 71, it is not limited to this, One biological tube model Two or more protrusions 22 a may be formed on 31, and two or more support bars 71 may be used. Thereby, even if the biological tube model 31 has a complicated shape, it can be included in the biological organ model 61 while maintaining the shape.
  • liver model resembling a human liver has been mainly described as an example, but the present invention is not limited to this, and other biological organs include, for example, the brain, heart, esophagus, stomach , Bladder, small intestine, large intestine, kidney, pancreas, spleen, uterus and the like.
  • a male mold having a shape corresponding to the form of liver blood vessels was prepared using a 3D printer (trade name: Object 260 Connex, manufactured by Stratasys).
  • 3D data of the liver blood vessels used in the 3D printer 3D data of a certain individual obtained from a 3D image analysis system (trade name: Volume Analyzer SYNAPSE VNCENT, manufactured by FUJIFILM Corporation) was used.
  • a 3D image analysis system (trade name: Volume Analyzer SYNAPSE VNCENT, manufactured by FUJIFILM Corporation) was used.
  • Rubber-like TangoPlus manufactured by Stratasys was used as the ink for the 3D printer, which is a male material.
  • the produced male mold was immersed in methanol cooled with dry ice and cooled. Next, the cooled male mold was quickly struck with polyvinyl alcohol having a viscosity average polymerization degree of 1700 and a saponification degree of about 99.3 mol% or more (Kuraray Co., Ltd., trade name: Kuraray Poval PVA-117H) 13 It was immersed in a mass% aqueous solution (precursor composition) for 30 seconds to deposit polyvinyl alcohol gel (gel film) on the male mold surface. In order to further crystallize and solidify the deposited gel film, the male mold covered with the gel film was pulled up from the precursor composition and then immersed in methanol cooled with dry ice for 10 minutes.
  • precursor composition a mass% aqueous solution
  • the male mold coated with the gel film is left at room temperature (25 ° C.).
  • the gel film becomes soft and stretchable, the rubber-like male mold is pulled out to obtain a hollow blood vessel model composed of the gel film. It was.
  • a protrusion having a shape reflecting the protrusion provided on the male mold was formed.
  • a blood vessel model simulating the hepatic vein, hepatic artery and portal vein was prepared.
  • a bile duct model was prepared in the same manner as the blood vessel model.
  • the bile duct model was solidified with ice in the same manner as the vascular model.
  • a female mold having an inner surface shape corresponding to the shape of the tumor was produced using a 3D printer (Stratasys, trade name: Object 260 Connex). More specifically, using the data on the surface of the tumor, create rectangular data that covers the entire tumor and that is at least 1 cm thicker than the tumor surface. Then, an injection hole with a diameter of 1 cm for injection was opened, and the gel body was further divided into three so that the solidified gel body could be removed. Furthermore, a hole corresponding to the shape of this protrusion was formed on the inner surface of the female mold so that a triangular prism protrusion having a side of 5 mm was formed on the surface of the tumor model produced using this female mold.
  • VeroClear manufactured by Stratasys
  • VeroClear manufactured by Stratasys
  • This female mold was assembled, and a 13% by weight aqueous solution (precursor composition) of polyvinyl alcohol (manufactured by Kuraray Co., Ltd., trade name: Kuraray Poval PVA-117H) was injected, cooled to ⁇ 20 ° C. and gelled. After returning to room temperature (25 ° C.), the gel body was extracted from the female mold to obtain a tumor model in which protrusions were formed.
  • aqueous solution precursor composition
  • polyvinyl alcohol manufactured by Kuraray Co., Ltd., trade name: Kuraray Poval PVA-117H
  • a cylindrical support rod having a diameter of 8 mm was produced using a 3D printer (Stratasys, trade name: Object 260 Connex). On one end face of the support rod, a support hole having a shape into which a protrusion provided on the blood vessel model, the bile duct model, and the tumor model fits was formed. VeroClear (manufactured by Stratasys) was used as the ink for the 3D printer which is the material of the support rod.
  • a female mold having an inner surface shape reflecting the form of the support rod was produced using a 3D printer (Stratasys, trade name: Object 260 Connex). Using this female mold, a support rod was made of ice.
  • a female mold having an inner surface shape reflecting the form of the support rod was produced using a 3D printer (Stratasys, trade name: Object 260 Connex). Using this female mold and the PVA / gelatin aqueous solution (precursor composition) used for preparing the liver model described later, a support rod made of a gel body was prepared.
  • a female mold having an inner surface shape corresponding to the shape of the human liver was produced using a 3D printer (Stratasys, trade name: Object 260 Connex).
  • the 3D data used in the 3D printer was obtained by processing on a computer 3D data of a certain individual obtained from a three-dimensional image analysis system (trade name: Volume Analyzer SYNAPSE VINCENT, manufactured by Fujifilm Corporation).
  • 3D graphic software manufactured by E Frontier, trade name: Shade 3D was used.
  • liver parenchyma data was cut out by Boolean calculation.
  • an injection hole with a diameter of 1 cm for injection was formed, and further divided into three so that the solidified gel body could be removed.
  • the insertion hole for inserting a support rod was produced in the inner surface of the female mold. VeroClear (manufactured by Stratasys) was used as the ink for the 3D printer, which is a female material.
  • the prepared PVA / gelatin aqueous solution was stirred for 3 hours while heating to 85 ° C., and then allowed to cool to about 60 ° C.
  • 0.60 g of food color red (manufactured by Kyoritsu Foods) and 0.06 g of food color green (manufactured by Kyoritsu Foods) are added and stirred to obtain a uniform composition. And colored.
  • the release agent was applied to the inner surface of the female mold, the molds were aligned and the joint surface was sealed.
  • the protrusions provided on the blood vessel model and the bile duct model and the tumor model previously prepared and ice-cooled are fitted into the support holes of the previously prepared support rod, and the other end of the support rod is inserted into the female type. It was inserted into the insertion hole formed on the inner surface. In this way, the blood vessel model and the like were arranged in the female internal space. Then, an appropriate amount (about 1.5 kg) of the colored PVA / gelatin aqueous solution was injected from an injection hole provided in the female mold.
  • the female mold into which the PVA / gelatin aqueous solution was injected was placed in a freezer (room temperature: ⁇ 20 ° C.), cooled for 5 hours, taken out of the freezer, and left at room temperature until it reached room temperature.
  • the female mold that was allowed to stand at room temperature was placed in a dryer, heated to 60 ° C., held at that temperature for 1 hour, then removed from the dryer and allowed to cool. Thereafter, the female mold was opened, and the gel body in which the colored PVA / gelatin aqueous solution was gelled was taken out. At this time, when a pull-out type support rod was used, the support rod was pulled out when the mold was opened.
  • the ice constituting the support rod was dissolved in the gel body, and the support rod had disappeared. Further, when an integrated support bar was used, the support bar was the same as the gel body, and thus was integrated. Thus, a liver model composed of a gel body containing a blood vessel model or the like was obtained.
  • the obtained liver model was frozen and immersed in a solution obtained by diluting polyurethane (manufactured by Tosoh Corporation, trade name: NIPPOLAN N3114) to a solid content concentration of 10% by mass with 2-butanone, and the solvent was naturally dried.
  • polyurethane manufactured by Tosoh Corporation, trade name: NIPPOLAN N3114

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Abstract

　生体管模型などの臓器内模型を内包した生体臓器模型を簡便に得られる生体臓器模型の製造方法を提供する。上記生体臓器模型の製造方法は、生体管模型および腫瘍模型からなる群から選ばれる少なくとも１種の模型である臓器内模型と、上記臓器内模型を支持するための支持棒と、生体臓器の形態に対応した内面形状を有する雌型とを準備する工程と、上記臓器内模型を上記支持棒の一端に取り付け、上記支持棒の他端を上記雌型の内面に取り付けることによって、上記臓器内模型を上記雌型の内部空間に配置する工程と、上記内部空間に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物に注入し、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル体を生成させる工程と、上記ゲル体から上記雌型を離型させて、上記臓器内模型の一部または全部を内包した上記ゲル体からなる生体臓器模型を得る工程と、を備える。

Description

生体臓器模型の製造方法
　本発明は、生体臓器模型の製造方法に関する。
　従来、外科医の手術トレーニングには、実物の生体臓器に似せた生体臓器模型が使用されている。例えば、特許文献１の［請求項１］には、「平均重合度が３００～３５００であり、ケン化度が９０モル％以上であるポリビニルアルコールからなる水性ゲルおよびシリカ粒子を含有することを特徴とする臓器モデル用成形材料」が開示されている。
特開２０１０－２７７００３号公報
　例えば、実際の肝臓の内部には、肝静脈、肝動脈、門脈、胆管などの生体管が張り巡らされている。また、腫瘍ができている場合もある。このため、生体管および／または腫瘍を模した模型（臓器内模型）を内包した生体臓器模型を用いれば、より実用的であり、とりわけ、患者固有の生体管および／または腫瘍を模した臓器内模型を内包させれば、非常に精緻な手術トレーニングおよび手術前カンファレンス等が可能となる。
　もっとも、臓器内模型を、生体臓器模型の内部の正確な位置に配置することには、困難性がある。
　そこで、本発明は、生体管模型などの臓器内模型を内包した生体臓器模型を簡便に得られる生体臓器模型の製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、以下の構成により上記目的が達成されることを見出した。すなわち、本発明は、以下の［１］～［８］を提供する。
　［１］生体管模型および腫瘍模型からなる群から選ばれる少なくとも１種の模型である臓器内模型と、上記臓器内模型を支持するための支持棒と、生体臓器の形態に対応した内面形状を有する雌型とを準備する工程と、上記臓器内模型を上記支持棒の一端に取り付け、上記支持棒の他端を上記雌型の内面に取り付けることによって、上記臓器内模型を上記雌型の内部空間に配置する工程と、上記内部空間に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物に注入し、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル体を生成させる工程と、上記ゲル体から上記雌型を離型させて、上記臓器内模型の一部または全部を内包した上記ゲル体からなる生体臓器模型を得る工程と、を備える生体臓器模型の製造方法。
　［２］上記生体臓器模型を得る際に、上記支持棒を除去する、上記［１］に記載の生体臓器模型の製造方法。
　［３］上記支持棒を上記雌型から抜き取ることによって、上記支持棒を除去する、上記［２］に記載の生体臓器模型の製造方法。
　［４］上記支持棒を上記ゲル体に溶解させることによって、上記支持棒を除去する、上記［２］に記載の生体臓器模型の製造方法。
　［５］上記ゲル体と同質の上記支持棒を用い、上記支持棒を上記ゲル体と一体化させることによって、上記支持棒を除去する、上記［２］に記載の生体臓器模型の製造方法。
　［６］上記生体管模型が、中空の生体管模型の中に模擬体液が注入された模擬体液入り生体管模型である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の生体臓器模型の製造方法。
　［７］上記生体管模型を、冷却固化してから、上記支持棒の一端に取り付けて上記内部空間に配置する、上記［１］～［６］のいずれかに記載の生体臓器模型の製造方法。
　［８］上記前駆体組成物および上記ゲル体が、更に、ゼラチンを含有する、上記［１］～［７］のいずれかに記載の生体臓器模型の製造方法。
　本発明によれば、生体管模型などの臓器内模型を内包した生体臓器模型を簡便に得られる生体臓器模型の製造方法を提供できる。
図１Ａは、生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、雄型および前駆体組成物を準備した状態を示す。 図１Ｂは、生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、雄型に前駆体組成物を接触させた状態を示す。 図１Ｃは、生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル皮膜によって雄型の表面を被覆した状態を示す。 図１Ｄは、生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル皮膜から雄型を離型させた状態を示す。 図２は、模擬体液が注入された生体管模型の好適態様の一例を示す断面図である。 図３は、腫瘍模型の好適態様の一例を示す断面図である。 図４は、支持棒の好適態様の一例を示す断面図である。 図５Ａは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第１の好適態様の一例を示す断面図であり、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示す。 図５Ｂは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第１の好適態様の一例を示す断面図であり、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示す。 図５Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第１の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。 図６Ａは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第２の好適態様の一例を示す断面図であり、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示す。 図６Ｂは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第２の好適態様の一例を示す断面図であり、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示す。 図６Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第２の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。 図７Ａは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第３の好適態様の一例を示す断面図であり、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示す。 図７Ｂは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第３の好適態様の一例を示す断面図であり、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示す。 図７Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第３の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。
　以下、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
　以下においては、まず、本発明の生体臓器模型の製造方法に用いる生体管模型、腫瘍模型、および、支持棒について説明した後、本発明の生体臓器模型の製造方法を説明する。
　なお、以下においては、生体管模型および腫瘍模型からなる群から選ばれる少なくとも１種の模型を「臓器内模型」ともいう。
［生体管模型］
　本発明に用いる生体管模型を製造する方法は、特に限定されないが、例えば、生体管の形態に対応した形状を有する雄型の表面に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物を接触させて、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル皮膜によって上記雄型の表面を被覆する工程と、上記ゲル皮膜から上記雄型を離型させて、上記ゲル皮膜からなる中空の生体管模型を得る工程と、を備える方法が好適に挙げられる。
　こうして、雄型の表面にゲル皮膜を形成した後に離型するだけで、この雄型の形状が転写されたゲル皮膜からなる中空の生体管模型が簡便に得られる。
 〔生体管模型の製造方法の好適態様〕
　以下、図１Ａ～図１Ｄおよび図２に基づいて、生体管模型の製造方法の好適態様を、概略的に説明する。
　図１Ａ～図１Ｄは、生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図である。図１Ａは、雄型および前駆体組成物を準備した状態を示し、図１Ｂは、雄型に前駆体組成物を接触させた状態を示し、図１Ｃは、ゲル皮膜によって雄型の表面を被覆した状態を示し、図１Ｄは、ゲル皮膜から雄型を離型させた状態を示す。
　まず、図１Ａに示すように、雄型１１を準備する。
　雄型１１は、生体管を模した生体管模型を得るための鋳型（中子）である。ここで、生体管としては、生体における管構造を有する器官であれば特に限定されず、静脈、動脈、門脈などの血管のほか、例えば、胆管、尿管などが挙げられる。なお、図１Ａには、一例として、樹枝状の肝静脈の形態に対応した形状を有する雄型１１を示している。
　雄型１１の材質としては、特に限定されないが、後述する理由から、例えば軟質のゴム状ポリマー物質などの柔軟性を有する材質であることが好ましい。
　また、雄型１１の製造方法は、特に限定されないが、実物に即した形状が得られることから、３Ｄ（三次元）プリンタを用いて製造することが好ましい。なお、３Ｄプリンタには、血管などの生体管の３Ｄデータが使用されるが、このとき、患者固有のデータを（適宜加工したうえで）用いることによって、より精緻な生体管模型が得られる。
　そして、雄型１１に突起１１ａを形成する。突起１１ａは、生体管自体が有する部位ではなく、後述する支持棒７１の支持穴７１ａ（図４参照）に対応した形状を有する部位である。突起１１ａの形状は、支持穴７１ａに嵌り合う形状であれば特に限定されず、例えば、三角柱形状が挙げられるが、これに限定されない。なお、図１Ａにおいては、突起１１ａを１個だけ形成した態様を示しているが、雄型１１には、必要に応じて、２個以上の突起１１ａが形成される。
　また、図１Ａに示すように、前駆体組成物２１も準備する。
　前駆体組成物２１は、少なくとも、水溶性ポリマーおよび水を含有する。水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。
　ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、一般的には、酢酸ビニルモノマーが重合したポリ酢酸ビニルをケン化して得られる。
　本発明に用いるポリビニルアルコールとしては、特に限定されず、従来公知のポリビニルアルコールを適宜使用できる。
　例えば、ポリビニルアルコールの粘度法により求められる平均重合度（粘度平均重合度）は、３００～３５００が好ましく、５００～３０００がより好ましく、１０００～２５００が更に好ましい。
　また、ポリビニルアルコールのケン化度は、９０モル％以上が好ましく、９５モル％以上がより好ましく、９８モル％以上が更に好ましい。なお、ケン化度の上限には限定がなく、高ければ高いほど好ましく、完全ケン化のポリビニルアルコールが特に好ましい。
　ポリビニルアルコールは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　ポリビニルアルコール等の水溶性ポリマーの濃度は、前駆体組成物２１の全体の質量に対して、例えば、４～２０質量％が挙げられ、５～２０質量％が好ましく、５～１５質量％がより好ましい。
　なお、前駆体組成物２１は、そのほか、必要に応じて、任意の添加剤を含んでいてもよい。
　次いで、図１Ｂに示すように、雄型１１の表面に前駆体組成物２１を接触させる。なお、図１Ｂには、一例として、容器に入れた前駆体組成物２１に雄型１１を浸漬する態様を示しているが、これに限定されず、前駆体組成物２１を、例えば、刷毛、スプレー等の器具を用いて、雄型１１の表面に塗布してもよい。
　このとき、当然、突起１１ａの表面にも、前駆体組成物２１が接触する。
　次に、図１Ｃに示すように、雄型１１の表面をゲル皮膜２２によって被覆する。ゲル皮膜２２は、前駆体組成物２１がゲル化した皮膜である。このため、ゲル皮膜２２は、前駆体組成物２１と同様に、少なくとも水溶性ポリマーおよび水を含有する。ゲル皮膜２２は、突起１１ａを含む雄型１１の形状を反映している。
　図１Ａ～図１Ｃに基づいて説明した工程においては、予め冷却した雄型１１を前駆体組成物２１に浸漬することによって、雄型１１の表面にゲル皮膜２２を析出させる態様が好ましい。
　より具体的には、例えば、まず、予め雄型１１を例えば－１０℃以下程度に冷却しておき、かつ、前駆体組成物２１として、上述したように、ポリビニルアルコールおよび水を含有するＰＶＡ水溶液を準備する（図１Ａ参照）。次いで、冷却しておいた雄型１１をＰＶＡ水溶液である前駆体組成物２１に、１０～６０秒間程度浸漬させる（図１Ｂ参照）。すると、雄型１１の表面付近の前駆体組成物２１は、冷却されて凍結し、ゲル化する。その後、雄型１１を前駆体組成物２１から引き上げて、解凍することによって、雄型１１の表面にゲル皮膜２２が形成される（図１Ｃ参照）。
　このように、予め冷却した雄型１１を前駆体組成物２１に浸漬してゲル皮膜２２を析出させる態様であれば、ゲル皮膜２２を雄型１１の表面上において均一にかつ短時間で形成できるため、好ましい。
　特に、雄型１１が樹枝状などの複雑な形状を有する場合に、刷毛塗り等を用いて前駆体組成物２１を塗布すると塗り残し等が発生しやすいが、浸漬であれば、雄型１１の表面上に、塗り残し等が発生しにくく、均一かつ短時間に塗布できる。
　そして、実質的に、冷却した雄型１１を浸漬して引き上げるだけでゲル皮膜２２が形成されるため、加熱処理等の煩雑な処理を伴うことなく簡便に、ゲル皮膜２２を、均一な膜厚で短時間に形成できる。
　なお、上記態様に限定されることはなく、例えば、前駆体組成物２１として、ポリビニルアルコールおよび水のほかに、更に、ホウ酸イオンを含有する水溶液を使用してもよい。この場合、雄型１１を予め冷却することなく、この水溶液を雄型１１の表面に接触させた後、加熱等の効果処理等を施すことによって、ゲル皮膜２２が形成される。
　次に、図１Ｄに示すように、ゲル皮膜２２から雄型１１を離型（脱離）させて、ゲル皮膜２２からなる中空の生体管模型３１を得る。ここでは、肝静脈の形態に対応した形状を有する雄型１１を用いたので、生体管模型３１として、肝静脈を模した血管模型が得られる。
　そして、図１Ｄに示すように、生体管模型３１には、雄型１１の突起１１ａの形状を反映した、ゲル皮膜２２からなる突起２２ａが形成される。
　雄型１１を離型させる方法は特に限定されないが、例えば、図１Ｃに示すように、雄型１１の表面上にゲル皮膜２２が閉じていない貫通孔３３を形成しておき、図１Ｄに示すように、貫通孔３３から雄型１１を引き抜く方法が挙げられる。この方法であれば、簡便に、雄型１１をゲル皮膜２２から脱離させることができる。
　このとき、雄型１１は、柔軟性を有する軟質材料からなることが好ましい。柔軟性を有する雄型１１を用いれば、ゲル皮膜２２から引き抜く際に、ゲル皮膜２２の形状に沿って変形しやすく、ゲル皮膜２２を傷付けにくくなる。
　なお、「柔軟性を有する」とは、押す、曲げる、ひねる等の外力を加えた際に、破壊または破損することなく変形することを意味する。
　図２は、模擬体液が注入された生体管模型の好適態様の一例を示す断面図である。
　中空の生体管模型３１（図１Ｄ参照）は、そのまま使用してもよいが、図２に示すように、生体管模型３１の中に体液を模した模擬体液３２を例えば貫通孔３３から注入してもよい。これにより、生体管模型３１は、より実物に即した模型となる。模擬体液３２としては、例えば、血液を模した模擬血液などが挙げられる。
　生体管模型３１は、後述するように、雌型を用いて形成される生体臓器模型に内包される。このとき、液体である模擬体液３２が注入された状態の生体管模型３１は、雌型の内部空間に配置する際のハンドリング性が劣る可能性があるため、一例として、図示しないクリップ等によって貫通孔３３が密閉され、適宜、形状が整えられた後、冷却固化した状態で使用される。
　なお、模擬体液３２が注入されていない中空状態の生体管模型３１を、冷却固化して使用してもよい。
［腫瘍模型］
　図３は、腫瘍模型の好適態様の一例を示す断面図である。図３に示す腫瘍模型８１は、一例として肝臓にできた腫瘍を模した模型であり、例えば、後述する生体臓器模型６１と同様にして製造される。
　腫瘍模型８１には、突起８１ａが形成されている。突起８１ａは、腫瘍模型８１が模している腫瘍が有する部位ではなく、後述する支持棒７１の支持穴７１ａ（図４参照）に対応した形状を有する部位である。突起８１ａの形状は、支持穴７１ａに嵌り合う形状であれば特に限定されず、例えば、三角柱形状が挙げられるが、これに限定されない。なお、図３においては、突起８１ａを１個だけ形成した態様を示しているが、必要に応じて、２個以上の突起８１ａが形成される。
［支持棒］
　図４は、支持棒の好適態様の一例を示す断面図である。図４に示す支持棒７１は、生体管模型３１などを、後述する雌型５１の内部空間５２に配置する際に用いる。支持棒７１の形状は、特に限定されず、例えば、円柱形状が挙げられるが、これに限定されない。
　支持棒７１の一端面には、支持穴７１ａが形成されている。支持穴７１ａの形状は、上述した、生体管模型３１の突起１１ａおよび腫瘍模型８１の突起８１ａが嵌り合う形状であれば特に限定されない。
　支持穴７１ａに突起１１ａを嵌め込むことによって、支持棒７１の一端に生体管模型３１が取り付けられる。腫瘍模型８１も同様である。
　なお、支持棒７１は、最終的に得られる生体臓器模型６１においては不要な部材であることから、後述するように、生体臓器模型６１を得る際に除去されることが好ましい。この除去の方法に応じて、支持棒７１の材質が選択される。支持棒７１の材質については、後述する。
［生体臓器模型の製造方法］
　次に、本発明の生体臓器模型の製造方法について説明する。
　本発明の生体臓器模型の製造方法は、生体管模型および腫瘍模型からなる群から選ばれる少なくとも１種の模型である臓器内模型と、上記臓器内模型を支持するための支持棒と、生体臓器の形態に対応した内面形状を有する雌型とを準備する工程と、上記臓器内模型を上記支持棒の一端に取り付け、上記支持棒の他端を上記雌型の内面に取り付けることによって、上記臓器内模型を上記雌型の内部空間に配置する工程と、上記内部空間に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物に注入し、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル体を生成させる工程と、上記ゲル体から上記雌型を離型させて、上記臓器内模型の一部または全部を内包した上記ゲル体からなる生体臓器模型を得る工程と、を備える生体臓器模型の製造方法である。
　本発明によれば、生体管模型などの臓器内模型を内包した生体臓器模型を簡便に得られる。このとき、支持棒を用いることによって、生体管模型などの臓器内模型を、生体臓器模型の内部の正確な位置に配置できる。こうして得られた生体臓器模型を用いることによって、より実物に即した手術トレーニング等が可能となる。
 〔生体臓器模型の製造方法の好適態様〕
　〈抜き取り式〉
　以下、図５Ａ～図５Ｃに基づいて、本発明の生体臓器模型の製造方法の第１の好適態様を、概略的に説明する。
　図５Ａ～図５Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第１の好適態様の一例を示す断面図である。図５Ａは、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示し、図５Ｂは、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示し、図５Ｃは、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。
　まず、図５Ａに示すように、雌型５１が形成する内部空間５２に生体管模型３１を配置する。雌型５１は、肝臓などの生体臓器を模した生体臓器模型を得るための鋳型であり、例えば硬質材料からなる。雌型５１についても、雄型１１と同様の理由から、３Ｄ（三次元）プリンタを用いて製造することが好ましい。
　ここでは、一例として、肝臓の形態に対応した内面形状を有する雌型５１を示している。すなわち、雌型５１の内面形状によって、肝臓の形態に模した内部空間５２が形成されている。なお、雌型５１には、前駆体組成物４１（図５Ｂ参照）を内部空間５２に注入するための注入孔５３が貫通形成されている。
　また、雌型５１には、支持棒７１が差し込まれる形状を有する差込穴５１ａが形成されている。
　生体管模型３１は、一例として、上述したように冷却固化された状態で、内部空間５２に配置される。このとき、まず、生体管模型３１の突起２２ａを、支持棒７１の支持穴７１ａに嵌め込みつつ、支持棒７１の他端を、差込穴５１ａに差し込む。こうして、生体管模型３１が内部空間５２に配置される。
　次に、図５Ｂに示すように、前駆体組成物４１を注入孔５３から注入して内部空間５２を充填し、内部空間５２の形状が反映されたゲル体４２（図５Ｃ参照）を生成させる。
　ここで、前駆体組成物４１としては、上述した前駆体組成物２１と同じ組成物（水溶性ポリマーとしてＰＶＡを含有する水溶液）を好適に使用できる。
　前駆体組成物４１は、更に、ゼラチンを含有することが好ましい。これにより、得られるゲル体４２もゼラチンを含有するが、２種以上のゲルが相分離した構造が形成され、実物の生体臓器（特に肝臓）における特有の脆さが再現される。ゼラチンの濃度は、前駆体組成物４１の全体の質量に対して、０．１～８．０質量％が好ましく、０．３～５．０質量％がより好ましい。
　更に、前駆体組成物４１は、塩化ナトリウム等の電解質を含有することが好ましい。これにより、ゲル体４２は、一定の電気伝導率を有するため、高周波電気メスを用いて組織のタンパク質を凝固させながら切離する感触に関して、実物との類似性が高くなる。電解質の濃度は、前駆体組成物４１の全体の質量に対して、０．１５～２．００質量％が好ましく、０．１５～１．９０質量％がより好ましい。
　前駆体組成物４１は、そのほか、必要に応じて、任意の添加剤を含んでいてもよい。
　ゲル体４２は、前駆体組成物４１がゲル化したゲル体である。このため、ゲル体４２は、前駆体組成物４１と同様に、少なくとも水溶性ポリマーおよび水を含有する。
　ゲル体４２を生成させる方法としては特に限定されないが、例えば、前駆体組成物４１として、水溶性ポリマーであるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および水を含有するＰＶＡ水溶液を使用し、この前駆体組成物４１が注入された状態の雌型５１を、例えば－１０℃以下程度下で、１～１０時間程度冷却し、その後、解凍することによって、ゲル体４２が得られる。ＰＶＡ水溶液は、上記冷却によって凍結するが、このとき、ゲル化する。
　次に、図５Ｃに示すように、ゲル体４２から雌型５１を離型させる。雌型５１は一例として分割できるように構成されており、雌型５１を型開きすることによって、生体管模型３１を内包したゲル体４２からなる生体臓器模型６１を取り出すことができる。
　このとき、雌型５１の差込穴５１ａに差し込まれている支持棒７１は、雌型５１と一体的に移動し、ゲル体４２から抜き取られる。
　なお、図５Ｃにおいては、生体臓器模型６１の大きさに対して支持棒７１を太く図示しているため、支持棒７１が抜き取られることによって、ゲル体４２には比較的大きな間隙が形成されている。しかし、実際には、支持棒７１を細くすれば、ゲル体４２に間隙が形成されても問題は生じない。
　本態様における支持棒７１は、例えば硬質材料からなり、雌型５１と同様に例えば３Ｄプリンタを用いて製造される。
　なお、上記解凍後においては、生体管模型３１に注入されている模擬体液３２も液化している場合がある。しかし、その場合にも、生体管模型３１の貫通孔３３（図２等参照）がゲル体４２によって覆われていれば、模擬体液３２が生体臓器模型６１から漏出することが防止される。
　〈溶解式〉
　次に、図６Ａ～図６Ｃに基づいて、本発明の生体臓器模型の製造方法の第２の好適態様を、概略的に説明する。
　図６Ａ～図６Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第２の好適態様の一例を示す断面図である。図６Ａは、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示し、図６Ｂは、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示し、図６Ｃは、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。
　図５Ａ～図５Ｃに基づいて説明した部分と同じ部分については同じ符号を示し、説明を省略する。
　本態様においては、支持棒７１を例えば氷によって形成する。例えば、支持棒７１の形態を反映した内部形状を有する雌型を作製し、この雌型に水を注入し、冷凍することによって、氷によって形成された支持棒７１を作製する。
　このようにして作製された支持棒７１は、水を含有する前駆体組成物４１がゲル化したゲル体４２が生成される過程において、溶解し、ゲル体４２に取り込まれて、消失する（図６Ｃ参照）。このため、本態様は、図５Ａ～図５Ｃに基づいて説明した態様のように、支持棒７１を抜き取る作業が発生したり、ゲル体４２に間隙が形成されたりすることがないため、好ましい。
　〈一体化式〉
　次に、図７Ａ～図７Ｃに基づいて、本発明の生体臓器模型の製造方法の第３の好適態様を、概略的に説明する。
　図７Ａ～図７Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の第３の好適態様の一例を示す断面図である。図７Ａは、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示し、図７Ｂは、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示し、図７Ｃは、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。
　図５Ａ～図５Ｃに基づいて説明した部分と同じ部分については同じ符号を示し、説明を省略する。
　本態様においては、ゲル体４２と同質の支持棒７１を用いる。例えば、支持棒７１の形態を反映した内部形状を有する雌型を作製し、この雌型に前駆体組成物４１を注入し、ゲル体４２と同質の支持棒７１を作製する。
　このようにして作製された支持棒７１は、生体臓器模型６１となるゲル体４２と一体化する（図７Ｃ参照）。このため、本態様は、図５Ａ～図５Ｃに基づいて説明した態様のように、支持棒７１を抜き取る作業が発生したり、ゲル体４２に間隙が形成されたりすることがないため、好ましい。
　なお、本態様においては、図７Ｃに示すように、得られる生体臓器模型６１において、差込穴５１ａの分だけ支持棒７１に由来する凸部が形成され得るが、適宜削除すればよい。
　なお、生体臓器模型６１の表面などには、より実物の生体臓器に近似させるため、必要に応じて、襞、皺、血管などに見立てた表面薄膜などを形成してもよい。
　このようにして得られた生体臓器模型６１は、生体管を模した生体管模型３１を内包しているため、手術の手技練習用の生体臓器模型としてより実用的である。このとき、生体管模型３１として、患者固有の生体管を模した生体管模型を用いれば、非常に精緻な手術トレーニングおよび手術前カンファレンス等が可能となる。
　そして、本発明によれば、支持棒７１を用いることによって、雌型５１の内部空間５２における任意の位置に、生体管模型３１などの臓器内模型を自在に配置できるため、より精緻な生体臓器模型６１が得られる。
　なお、上記態様においては、１つの生体管模型３１のみが内部空間５２に配置される態様を示したが、２つ以上の生体管模型３１が配置されてもよいし、更に、腫瘍模型８１が配置されてもよい。
　また、上記態様においては、生体管模型３１が１個の突起２２ａを有し、かつ、１本の支持棒７１のみを使用する態様を示したが、これに限定されず、１つの生体管模型３１に２個以上の突起２２ａが形成され、２本以上の支持棒７１を使用してもよい。これにより、生体管模型３１が複雑な形状であっても、その形状を維持した状態で、生体臓器模型６１に内包させることができる。
　なお、以上の記載においては、主として、ヒトの肝臓に似せた肝臓模型を例に説明したが、本発明はこれに限定されず、その他の生体臓器としては、例えば、脳、心臓、食道、胃、膀胱、小腸、大腸、腎臓、膵臓、脾臓、子宮などが挙げられる。
　以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されない。
　（血管模型の作製）
　まず、３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて、肝臓血管（肝静脈、肝動脈および門脈）の形態に対応した形状を有する雄型を作製した。３Ｄプリンタにおいて使用する肝臓血管の３Ｄデータは、３次元画像解析システム（富士フイルム社製、商品名：ボリュームアナライザー ＳＹＮＡＰＳＥ ＶＩＮＣＥＮＴ）から取得したある個人の３Ｄデータを用いた。このとき、データを追加して、作製される雄型には、一辺５ｍｍの三角柱の突起を３個形成した。雄型の材質となる３Ｄプリンタのインクとしては、ラバーライクなＴａｎｇｏＰｌｕｓ（ストラタシス社製）を用いた。
　作製した雄型を、ドライアイスによって冷却したメタノールに浸漬して冷却した。次いで、冷却した雄型を、速やかに、粘度平均重合度が１７００であり、ケン化度が約９９．３モル％以上であるポリビニルアルコール（クラレ社製、商品名：クラレポバールＰＶＡ－１１７Ｈ）１３質量％水溶液（前駆体組成物）中に３０秒間浸漬し、雄型の表面にポリビニルアルコールゲル（ゲル皮膜）を析出させた。なお、析出したゲル皮膜を更に結晶化させ固化させるため、ゲル皮膜によって被覆された雄型を、前駆体組成物から引き上げた後、更に、ドライアイスによって冷却したメタノールに１０分間浸漬した。その後、ゲル皮膜によって被覆された雄型を、室温（２５℃）に放置し、ゲル皮膜が軟らかく伸縮自在になったところで、ラバーライクな雄型を引き抜き、ゲル皮膜からなる中空の血管模型を得た。血管模型には、雄型に設けた突起を反映した形状の突起が形成されていた。
　このようにして、肝静脈、肝動脈および門脈を模した血管模型を作製した。
　次に、まず、水１Ｌに、食用色素 赤（共立食品社製）０．６０ｇおよび食用色素 緑（共立食品社製）０．０６ｇを添加して、模擬血液を作製した。次いで、この模擬血液を、先に作製した中空の血管模型の貫通孔から注入し、模擬血液入り血管模型を得た。
　そして、模擬血液入り血管模型については、模擬血液を注入した後、貫通孔をクリップによって密閉し、メタノール中において形状を整えた後、このメタノールにドライアイスを浸漬して、氷冷固化した。
　（胆管模型の作製）
　血管模型と同様にして、胆管模型を作製した。胆管模型も血管模型と同様にして氷冷固化した。
　（腫瘍模型の作製）
　まず、腫瘍の形態に対応した内面形状を有する雌型を、３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて作製した。より具体的には、腫瘍の表面部分のデータを用い、腫瘍全体を覆い、更に腫瘍表面よりも最低１ｃｍの肉厚になるような長方形データを作成し、この長方形データについて、腫瘍データをブーリアン演算によりくり抜き、更に、注液用の直径１ｃｍの注入孔を開け、更に、固化したゲル体を取り外せるように３個に分割した。更に、この雌型を用いて作製される腫瘍模型の表面に一辺５ｍｍの三角柱の突起が形成されるように、雌型の内面に、この突起形状に対応した穴を形成した。雌型の材質となる３Ｄプリンタのインクとしては、ＶｅｒｏＣｌｅａｒ（ストラタシス社製）を用いた。
　この雌型を組み立てて、ポリビニルアルコール（クラレ社製、商品名：クラレポバールＰＶＡ－１１７Ｈ）１３質量％水溶液（前駆体組成物）を注入して、－２０℃に冷却してゲル化した。室温（２５℃）に戻した後、雌型からゲル体を抜き取り、突起が形成された腫瘍模型を得た。
　（支持棒の作製）
　（抜き取り式）
　直径８ｍｍの円柱状の支持棒を、３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて作製した。支持棒の一端面には、血管模型、胆管模型、および、腫瘍模型に設けた突起が嵌る形状の支持穴を形成した。支持棒の材質となる３Ｄプリンタのインクとしては、ＶｅｒｏＣｌｅａｒ（ストラタシス社製）を用いた。
　（溶解式）
　上記支持棒の形態を反映した内面形状を有する雌型を、３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて作製した。この雌型を用いて、氷によって支持棒を作製した。
　（一体化式）
　上記支持棒の形態を反映した内面形状を有する雌型を、３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて作製した。この雌型と、後述する肝臓模型の作製に用いたＰＶＡ／ゼラチン水溶液（前駆体組成物）とを使用して、ゲル体からなる支持棒を作製した。
　（肝臓模型の作製に用いる雌型の作製）
　ヒトの肝臓の形態に対応した内面形状を有する雌型を、３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて作製した。３Ｄプリンタにおいて使用する３Ｄデータは、３次元画像解析システム（富士フイルム社製、商品名：ボリュームアナライザー ＳＹＮＡＰＳＥ ＶＩＮＣＥＮＴ）から取得したある個人の３Ｄデータをコンピュータ上において加工して用いた。データ加工には３Ｄグラフィックソフト（イーフロンティア社製、商品名：Ｓｈａｄｅ ３Ｄ）を用いた。このとき、より具体的には、肝実質の表面部分のデータを用い、肝実質全体を覆い、更に肝実質表面よりも最低１ｃｍの肉厚になるような長方形データを作成し、この長方形データから、肝実質データをブーリアン演算によりくり抜いた。雌型には、注液用の直径１ｃｍの注入孔を開け、更に、固化したゲル体を取り外せるように３個に分割した。更に、雌型の内面には、支持棒を差し込むための差込穴を作製した。雌型の材質となる３Ｄプリンタのインクとしては、ＶｅｒｏＣｌｅａｒ（ストラタシス社製）を用いた。
　（肝臓模型の作製）
　まず、粘度平均重合度が１７００であり、ケン化度が約９９．３モル％以上であるポリビニルアルコール（クラレ社製、商品名：クラレポバールＰＶＡ－１１７Ｈ）を濃度が７質量％、ゼラチン（和光純薬工業社製）を濃度が３質量％、電解質としての塩化ナトリウム（和光純薬工業社製）を濃度が０．５質量％、および、防腐剤として安息香酸ナトリウムを濃度が０．１質量％となるように、水に添加して、ＰＶＡ／ゼラチン水溶液（前駆体組成物）２Ｌを調製した。
　調製したＰＶＡ／ゼラチン水溶液を、８５℃に加温しながら３時間攪拌した後、約６０℃まで放冷した。次いで、ヒトの肝臓の色に近づける目的で、食用色素 赤（共立食品社製）０．６０ｇおよび食用色素 緑（共立食品社製）０．０６ｇを添加し、均一な組成となるように攪拌して着色した。
　雌型の内面に離型剤を塗布した後、型合わせをし、接合面を密閉した。このとき、先に作製し氷冷固化した血管模型および胆管模型ならびに腫瘍模型に設けられている突起を、先に作製した支持棒の支持穴に嵌め込み、この支持棒の他端を、雌型の内面に形成した差込穴に差し込んだ。こうして、血管模型等を雌型の内部空間に配置した。
　そして、雌型に設けられた注入孔から、上記着色したＰＶＡ／ゼラチン水溶液を適量（約１．５ｋｇ）注入した。
　次に、ＰＶＡ／ゼラチン水溶液を注入した雌型を、冷凍室（室温：－２０℃）内に入れ、５時間冷却した後、冷凍室から取り出し、室温となるまで室温下に放置した。
　次に、室温下に放置した雌型を、乾燥器内に入れ、６０℃となるまで加熱し、同温度下に１時間保持した後、乾燥器から取り出し、放冷した。その後、雌型を型開きし、上記着色したＰＶＡ／ゼラチン水溶液がゲル化したゲル体を取り出した。
　このとき、抜き取り式の支持棒を使用した場合は、型開きの際に、支持棒を引き抜いた。また、溶解式の支持棒を使用した場合は、支持棒を構成する氷がゲル体に溶解しており、支持棒は消失していた。また、一体化式の支持棒を使用した場合は、支持棒はゲル体と同質であるため、一体化していた。
　こうして、血管模型等を内包したゲル体からなる肝臓模型を得た。
　（表面薄膜）
　次に、得られた肝臓模型を冷凍し、ポリウレタン（東ソー社製、商品名：ニッポランＮ３１１４）を２－ブタノンによって固形分濃度１０質量％に希釈した液に浸漬し、溶剤を自然乾燥した。こうして、肝臓模型の表面に、ポリウレタンからなる表面薄膜を形成した。
　１１：雄型
　１１ａ：突起
　２１：前駆体組成物
　２２：ゲル皮膜
　２２ａ：突起
　３１：生体管模型
　３２：模擬体液
　３３：貫通孔
　４１：前駆体組成物
　４２：ゲル体
　５１：雌型
　５１ａ：差込穴
　５２：内部空間
　５３：注入孔
　６１：生体臓器模型
　７１：支持棒
　７１ａ：支持穴
　８１：腫瘍模型
　８１ａ：突起

Claims (8)

  1. 　生体管模型および腫瘍模型からなる群から選ばれる少なくとも１種の模型である臓器内模型と、前記臓器内模型を支持するための支持棒と、生体臓器の形態に対応した内面形状を有する雌型とを準備する工程と、
    　前記臓器内模型を前記支持棒の一端に取り付け、前記支持棒の他端を前記雌型の内面に取り付けることによって、前記臓器内模型を前記雌型の内部空間に配置する工程と、
    　前記内部空間に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物に注入し、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル体を生成させる工程と、
    　前記ゲル体から前記雌型を離型させて、前記臓器内模型の一部または全部を内包した前記ゲル体からなる生体臓器模型を得る工程と、を備える生体臓器模型の製造方法。
  2. 　前記生体臓器模型を得る際に、前記支持棒を除去する、請求項１に記載の生体臓器模型の製造方法。
  3. 　前記支持棒を前記雌型から抜き取ることによって、前記支持棒を除去する、請求項２に記載の生体臓器模型の製造方法。
  4. 　前記支持棒を前記ゲル体に溶解させることによって、前記支持棒を除去する、請求項２に記載の生体臓器模型の製造方法。
  5. 　前記ゲル体と同質の前記支持棒を用い、前記支持棒を前記ゲル体と一体化させることによって、前記支持棒を除去する、請求項２に記載の生体臓器模型の製造方法。
  6. 　前記生体管模型が、中空の生体管模型の中に模擬体液が注入された模擬体液入り生体管模型である、請求項１～５のいずれか１項に記載の生体臓器模型の製造方法。
  7. 　前記生体管模型を、冷却固化してから、前記支持棒の一端に取り付けて前記内部空間に配置する、請求項１～６のいずれか１項に記載の生体臓器模型の製造方法。
  8. 　前記前駆体組成物および前記ゲル体が、更に、ゼラチンを含有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の生体臓器模型の製造方法。
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