WO2017003112A1 - 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

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acid
solid preparation
granules
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acidifying agent
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김진철
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박재현
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Definitions

  • the present invention relates to a tenofovir disoproxyl-containing oral solid preparation and a method for producing the same, and more particularly to a tenofovir disoproxyl-containing oral solid preparation with increased stability and a method for producing the same.
  • Tenofovir disoproxil is a nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor that blocks reverse transcriptase, a very important enzyme in human immunodeficiency viruses HIV-1 virus and hepatitis B virus. transcriptase inhibitors (NRTIs).
  • Tenofovir disoproxyl (trade name: VIREAD, Gilead Sciences, Inc) is known to be used in combination with other antiviral agents to treat HIV-1 and to treat chronic hepatitis B.
  • Tenofovir disoproxyl has the chemical structure of Formula 1 below.
  • Tenofovir disoproxyl is a prodrug of tenofovir and has a bis ester form.
  • the chemical name of tenofovir disoproxyl is named 9- [2- (R)-[[bis [[((isopropoxycarbonyl) oxy] methoxy] phosphinoyl] methoxy] propyl] adenine.
  • tenofovir disoproxyl Drugs that are generally in the form of salts and have high solubility are known to be unstable for water, and tenofovir disoproxyl is also unstable for water. Therefore, the use of water in the formulation of tenofovir disoproxyl may be a factor that reduces the stability of the product. Therefore, it is known that tenofovir disoproxyl is preferably prepared by dry granulation method for stability of the active ingredient when granulated for formulation.
  • An object of the present invention is to provide an oral solid preparation containing tenofovir disoproxyl having excellent stability of the active ingredient when prepared by the wet granulation method.
  • An oral dosage solid formulation comprising a wet granule comprising tenofovir disoproxyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the solid granule for oral administration comprising an acidifying agent inside or outside the wet granule. do.
  • Tenofovir diso- proxyl-containing oral dosage preparations can provide a solid preparation that significantly increases the stability of the active ingredient in the solid formulation by wet granulation by containing an acidifying agent.
  • the dry granulation method which is known to be capable of producing excellent stability of the active ingredient, has a problem that the stability is lower than that of the wet granulation method in mass production, and the solid preparation for oral administration according to the present invention is wet. It is produced by the granulation method and the stability of the active ingredient is improved by the acidifying agent, there is an advantage that can provide a solid formulation for oral administration containing tenofovir disoproxyl excellent stability in mass production.
  • Tenofovir disoproxyl is a drug that is unstable against moisture, so when water is used in formulating tenofovir disoproxil, the stability of the active ingredient may be lowered. Therefore, it is preferable to prepare dry granules during granulation. It was known. As a result, when the mass production of granules of tenofovir disoproxyl in a large amount, the method by dry granulation method has a problem that increases the formation of lead substances than the method by wet granulation method.
  • Solid preparation for oral administration comprising wet granules containing tenofovir disoproxyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the solid preparation for oral administration comprising an acidifying agent inside or outside the wet granules.
  • the pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts, and the acid addition salts include inorganic or organic acid salts.
  • the inorganic acid salts include, but are not limited to, hydrochloride, phosphate, sulfate or disulfate.
  • the organic acid salts are fatty organic acid acetates, dichloroacetates, adipates, alginates, ascorbates, camphorates, caprates, caproates, caprylates, cyclates, galactates, gluceptates, and glucuronates.
  • the pharmaceutically acceptable salt of tenofovir disoproxyl may be phosphate, orotate, fumarate or succinate.
  • the pharmaceutically acceptable salt of tenofovir disoproxyl is phosphate.
  • an “acidifying agent” is any substance that lowers the pH of a solution when dissolved in water.
  • the acidifying agent is an inorganic acid and / or an organic acid which, when dissolved in water, can lower the pH of the solution to 5 or less.
  • the inorganic acid includes, but is not limited to, hydrochloric acid, phosphoric acid, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, or any combination thereof.
  • the organic acid is citric acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, phthalic acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, adipic acid, phytic acid, succinic acid, glutaric acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, Capric acid, capronic acid, caprylic acid, lauric acid, arachidic acid, ercaic acid, linoleic acid, linolenic acid, oleic acid, palmitic acid, myristic acid, edicylic acid, stearic acid, or any combination thereof However, it is not limited thereto.
  • the acidifying agent is an organic acid having 2 to 20 carbon atoms including a carboxyl group (COOH) or a sulfone group (SO 3 H).
  • the organic acid is acetic acid, adipic acid, citric acid, ascorbic acid, erythorbic acid, lactic acid, propionic acid, tartaric acid, fumaric acid, formic acid, oxalic acid, camsylic acid, malic acid, maleic acid, edicylic acid, palmitic acid, stearic acid, and Acidifiers selected from the group consisting of any combination thereof.
  • the organic acid may be an acidifier selected from the group consisting of citric acid, erythorbic acid, fumaric acid, tartaric acid, and any combination thereof, in one embodiment, the organic acid is tartaric acid.
  • the amount of acidifying agent in the solid dosage form for oral administration is 30 minutes when the solid preparation is subjected to the dissolution test using 900 ml of purified water according to the paddle method of the USP dissolution test item.
  • the pH of the eluate may be an amount that can represent about 1 to 5, the specific amount may vary depending on the type of acidifying agent.
  • the acidifying agent may be included in an amount of about 0.045 to 0.1 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient tenofovir disoproxyl free base.
  • tartaric acid may be included in an amount of about 0.045 to 0.1 parts by weight relative to 1 part by weight of tenofovir disoproxyl free base.
  • the solid dosage form for oral administration is performed by using the 900 ml of purified water according to the paddle method of the USP dissolution test item, the dissolution of the eluate after 30 minutes It is a solid preparation which pH is 1-5.
  • the solid preparation for oral administration may significantly increase the stability over time of tenofovir disoproxyl due to the inclusion of an acidifying agent inside the wet granules or an acidifying agent outside the wet granules.
  • the test results showed that the solid preparation for oral administration of tenofovir disoproxyl containing an acidifying agent did not include an acidifying agent or a sufficient amount of an acidifying agent. The increase was markedly low (see Tables 9 and 10).
  • the tenofovir disoproxyl solid preparation was prepared by the dry granulation method, the stability of the active ingredient in mass production was lower than that of the wet granulation method. (See Table 7). Therefore, the solid preparation according to one embodiment may improve the stability of the active ingredient in mass production.
  • mass production refers to the amount of the active ingredient is less stable than the dry granulation method when formulated in the formulation of tenofovir disoproxyl than the wet granulation method, which is a pharmaceutical additive It may vary depending on the conditions, the manufacturing conditions of the dry granulation method, including the size of the roller compactor. In one embodiment, mass production means at least 20 kg of granules per batch.
  • the solid formulation has a water content of about 1% by weight or less of the wet granules containing. If the moisture content of the wet granules exceeds about 1% by weight, since the formation of the flexible substance of the active ingredient significantly increases with time, it is preferable that it is about 1% by weight or less. However, even when the moisture content of the wet granules exceeds about 1% by weight due to the failure to control the water content, the solid preparation can significantly lower the increase in the amount of the flexible material due to the inclusion of an acidifying agent, thus providing a stable solid preparation. (See Tables 8 and 10).
  • the solid formulation has a moisture content of about 2% by weight or less of the wet granules containing.
  • a moisture content of the wet granules containing the wet granules is about 2% by weight, it is possible to significantly reduce the increase in the amount of the flexible substance due to the inclusion of the acidifying agent, thereby providing a stable solid preparation (Table 10). Reference).
  • solid preparation means a preparation made by molding or encapsulating a drug into a certain shape.
  • the oral solid preparations may be formulated, for example, as pellets, capsules, tablets (including monolayer tablets, bilayer tablets, inner core tablets), dry syrups, granules, and the like, but are not limited thereto. More specifically, the oral solid co-formulation may be in the form of capsules, monolayer tablets or bilayer tablets.
  • the oral solid complex preparation is a capsule, the capsule may be in the form of granules or tablets therein.
  • the oral solid preparation is a tablet.
  • the solid dosage form for oral administration is a solid dosage form for oral administration including wet granules containing tenofovir disoproxyl phosphate, and tartaric acid as an acidifying agent inside the wet granules or outside the wet granules. And about 0.045-0.1 parts by weight relative to 1 part by weight of nopovir disoproxyl free base.
  • the solid dosage form for oral administration is a solid dosage form for oral administration including wet granules containing tenofovir disoproxyl phosphate, and tartaric acid as an acidifying agent inside the wet granules or outside the wet granules. It contains about 0.045-0.1 parts by weight based on 1 part by weight of the Norpovir disoproxyl free base, wherein the water content of the wet granules is about 2% by weight or less based on the whole granules.
  • the solid dosage form for oral administration is a solid dosage form for oral administration including a wet granule containing tenofovir disoproxyl phosphate, and tartaric acid as an acidifying agent inside or outside the wet granules is tenofovir di. It contains about 0.045-0.1 parts by weight relative to 1 part by weight of siloxane free base, wherein the wet granules have a water content of about 1% by weight or less based on the whole granule.
  • the solid dosage form for oral administration may further include one or more pharmaceutically acceptable additives in addition to the active ingredient and the acidifying agent.
  • the pharmaceutically acceptable additive may further include one or more substances selected from the group consisting of diluents, binders, disintegrants, glidants, and any combination thereof.
  • the diluent is used for the increase, and may be selected from the group consisting of mannitol, lactose, starch, microcrystalline cellulose, rudipress, calcium dihydrogen phosphate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the diluent may be included in an amount of about 1 to 99% by weight, preferably about 20 to 80% by weight of the total weight of the solid preparation.
  • the binder may be selected from the group consisting of povidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, pregelatinized starch, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethyl cellulose, and any combination thereof, but is not limited thereto. .
  • the binder may be included in an amount of about 0.5 to 10% by weight, preferably about 1 to 5% by weight of the total weight of the solid preparation.
  • the disintegrant may be selected from the group consisting of sodium croscarmellose, crospovidone, sodium starch glycolate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the disintegrant may be used in an amount of about 0.5 to 50% by weight, preferably about 1 to 30% by weight, based on the total weight of the solid preparation.
  • the glidants include stearic acid, stearic acid metal salts (e.g. calcium stearate, magnesium stearate, etc.), talc, colloidal silica, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, waxes, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehenate, And it may be selected from the group consisting of any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the glidant may be included in an amount of about 0.3 to 10% by weight, preferably about 0.5 to 5% by weight of the total weight of the solid preparation.
  • the oral solid preparation may contain about 0.1 to 500 mg of the active ingredient tenofovir disoproxyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a free base, and the total weight of the solid preparation Based on about 0.5 to 60% by weight, specifically about 1 to 50% by weight.
  • the oral solid preparation may be administered to a mammal, including a person having any indication of tenofovir disoproxyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, the oral solid preparation may be used for the treatment of HIV-1 or chronic hepatitis B, but is not limited thereto.
  • the oral solid preparations according to the present invention may be prepared according to any oral solid preparations known in the art, specifically, granules, dry syrups, pellets, capsules or tablets. In one embodiment it may be prepared according to the wet granules and a method for preparing oral solid preparations using the same.
  • the addition of the acidifying agent in the granulation step or the post-mixing step provides a method for producing a solid preparation according to an aspect of the present invention.
  • the granulating step may be prepared according to any wet granulation method known in the art.
  • the wet granulation method may perform a process of granulating and drying a mixture comprising tenofovir disoproxyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive in a binder solution, and drying.
  • the acidifying agent may be mixed in addition to the mixture, the binder liquid, or both the mixture and the binder liquid.
  • Pharmaceutically acceptable additives used in the granulation step may be selected from diluents, binders, disintegrants, and any combination thereof.
  • the solvent for preparing the binder solution may be water, ethanol, isopropanol, acetone, or any combination thereof.
  • the binder solution may be prepared by adding, in addition to the binder optionally to the solvent, an additive which is commonly used in the pharmaceutical art, for example, a surfactant, a buffer, or a combination thereof, in addition to the binder.
  • the binding solution is water, specifically purified water.
  • the drying process takes into account the stability of the active ingredient, the temperature does not exceed about 60 °C, specifically does not exceed about 50 °C, more specifically the temperature does not exceed about 40 °C, even more specifically It may be carried out through air drying, fluid bed drying, oven drying or microwave drying at a temperature of 20 °C to 40 °C.
  • the drying process may dry the granules to contain about 2% by weight or less of moisture.
  • the drying process may dry the granules to contain about 1% by weight or less of moisture.
  • the additive may be a disintegrant and / or a lubricant.
  • the disintegrant is crospovidone.
  • the glidant is a sucrose fatty acid ester.
  • the acidifying agent may be added and mixed.
  • the formulating step can be carried out according to any method known in the art of formulating into a solid formulation using granules, and for example, to any known method of formulating into tablets, capsules, or dry syrups. Can be performed accordingly.
  • said formulating is preparing a tablet.
  • the solid preparation method is a method for producing granules in a mass production of 20 kg or more on a granule basis per batch. Through the preparation method, it is possible to manufacture oral solid preparations having excellent stability of the active ingredient compared to mass production by dry granulation method while mass production.
  • Production Example 1 to 4 Granulation And production of granules and tablets according to the yield
  • the granules were prepared at the equipment and scale and process parameter values shown in Table 1 below. Finally, 100 mg of tenofovir disoproxyl phosphate, 40 mg of microcrystalline cellulose, 55 mg of lactose, and 10 mg of pregelatinized starch were used per unit dosage form of the tablet, and 100 mg of purified water was used for preparation by the wet granulation method. .
  • the active ingredients and additives are sieved through a 20 mesh sieve, mixed, set to the above conditions, and then dry granulated using a roller compactor, and then the granules are converted into an oscillator 20 mesh.
  • the granules were prepared by sizing.
  • the active ingredients and additives are sieved through a 20-mesh sieve, mixed, and then introduced into a fluid bed granulator, sprayed and injected with purified water under the above spray conditions to granulate, and then the granules are oscillators.
  • Granules were prepared by sizing to 20 mesh.
  • the tablets were prepared by mixing and granulating the crospovidone and sucrose fatty acid esters with the granules such that about 10 mg of crospovidone and about 2 mg of sucrose fatty acid esters were mixed.
  • Example 1 to 4 Preparation of granules and tablets by adding an extragranular acidifying agent
  • Preparation Example 8 the wet granules were prepared in the same manner except that the wet granules were mixed together with crospovidone and sucrose fatty acid ester after the preparation of the wet granules. Tablets were prepared.
  • Example 5 to 8 Preparation of granules and tablets by adding an acidifying agent in the granules
  • Preparation Example 8 the wet granules and tablets as shown in Table 4 in the same manner as in Preparation Example 8 except that the wet granules are prepared by dissolving the corresponding amount of the acidifying agent in purified water and then spraying to prepare the wet granules.
  • the wet granules are prepared by dissolving the corresponding amount of the acidifying agent in purified water and then spraying to prepare the wet granules.
  • Example 9-12 Preparation of granules and tablets by the addition of various amounts of extragranular acidulant
  • Examples 1 to 12 using the acidifying agent except for Example 9 the dissolution test solution showed a pH lower than pH 5.0 30 minutes after the start of the test, do not use the acidifying agent or a small amount of acid Preparation Example 8 and Example 9 using the agent showed that the pH of the dissolution test solution was higher than pH 5.0.
  • the amount of unknown flexible material was measured to evaluate storage stability. After the HDPE bottle was packaged, the product was stored in a 60 ° C. chamber to observe changes over time for predicting storage stability, and the production amount of the flexible substance was measured after 1, 2 and 4 weeks.
  • UV absorbance photometer (wavelength: 260nm)
  • Table 7 shows the results of measurement of the flexible material over time according to the granulation method and the size difference of the equipment.
  • the tablets containing the granules produced by the wet granulation method showed a similar soft matter generation pattern regardless of the production scale, but the tablets containing the granules manufactured by the dry granulation method, the production scale In the case of, the increase in lead material was found to be greater. It is believed that this is because the active ingredient becomes unstable due to the increase in pressure applied to the active ingredient with increasing production scale.
  • Table 8 shows the results of measurement of the flexible material over time according to the water content of the granules obtained by the wet granulation method.
  • Table 9 shows the measurement results of the flexible material of the tablet prepared by adding an acidifying agent when preparing wet granules or by adding various acidifying agents when tableting wet granules.
  • Table 10 shows the measurement results of the flexible substance over time of tablets prepared by adding various amounts of tartaric acid as an acidifying agent when preparing wet granules.
  • the granules using more than 0.1 parts by weight of tartaric acid have a value of about 1.35-1.45, which means Flow character 'Poor'. When the amount is less than 0.1 parts by weight, the value is about 1.19-1.25, which indicates good flowability, meaning 'Fair'. Thus, it is believed that tartaric acid will be about 0.045-0.1 parts by weight relative to the active ingredient.

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Abstract

본 발명의 일 양상은 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 습식과립을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 상기 습식과립 내부에 혹은 습식과립 외부에 산성화제를 포함하는 것인 경구투여용 고형제제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
본 발명은 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 안정성이 증가된 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
테노포비어 디소프록실(tenofovir disoproxil)은 인간 면역결핍 바이러스인 HIV-1 바이러스 및 B형 간염 바이러스에서 매우 중요한 효소인 역전사효소(reverse transcriptase)를 차단하는 뉴클레오시드유사체 역전사 효소 저해제(nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)이다.
테노포비어 디소프록실(상품명: VIREAD, Gilead Sciences, Inc)은 다른 항바이러스제와 병용투여하여 HIV-1 치료에 사용될 수 있으며, 만성 B형 간염의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
테노포비어 디소프록실은 하기 화학식 1의 화학구조를 갖는다. 테노포비어 디소프록실은 테노포비어의 전구약물로서 비스 에스테르 형태를 갖는다. 테노포비어 디소프록실의 화학명은 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌으로 명명되고 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000001
일반적으로 염의 형태이면서 용해도가 높은 약물은 수분에 대해 불안정한 것으로 알려져 있는데, 테노포비어 디소프록실 또한 수분에 대해 불안정하다. 따라서, 테노포비어 디소프록실의 제제화 시 물을 사용하게 되면 제품의 안정성을 저하시키는 요인이 될 수 있다. 그러므로, 테노포비어 디소프록실은 제제화를 위해 과립화 할 경우 활성성분의 안정성을 위해 건식과립법으로 제조하는 것이 바람직한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 목적은 습식과립법으로 제조 시 활성성분의 안정성이 우수한 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 습식과립법으로 제조 시 활성성분의 안정성이 우수한 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 습식과립을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 상기 습식과립 내부 혹은 외부에 산성화제를 포함하는 것인 경구투여용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은
활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 습식과립을 제조하는 제립 단계;
상기 제립된 습식과립 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 후혼합 단계; 및
선택적으로, 상기 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 산성화제를 부가하는 것인,
상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 테노포비어 디소프록실 함유 경구투여용 고형제제는 산성화제를 함유함으로써 습식과립화에 의한 고형 제제화 시 활성성분의 안정성이 현저히 증가된 고형제제를 제공할 수 있다. 특히, 활성성분의 안정성을 우수하게 제조할 수 있는 것으로 종래 공지되어 있던 건식과립법은 대량생산할 경우 안정성이 습식과립법에 비해 오히려 떨어지는 문제가 있는 바, 본 발명에 따른 경구투여용 고형제제는 습식과립법으로 제조되고 산성화제에 의해 활성성분의 안정성이 개선되어, 대량생산 시 안정성이 우수한 테노포비어 디소프록실 함유 경구투여용 고형제제를 제공할 수 있다는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
테노포비어 디소프록실은 수분에 대해 불안정한 약물이어서 테노포비어 디소프록실의 제제화 시 물을 사용하게 되면 활성성분의 안정성이 저하될 우려가 있으므로, 과립화 시 건식과립법으로 제조하는 것이 바람직한 것으로 알려져 있었다. 연구 결과, 다량으로 테노포비어 디소프록실의 과립을 대량생산 시, 건식과립법에 의한 방법이 오히려 습식과립법에 의한 방법보다 유연물질의 생성을 증가시키는 문제점이 있는 것으로 나타났다. 이는 건식과립법으로 과립을 제조 시, 과립의 흐름성, 즉 생산성을 확보하기 위한 컴팩팅(compacting) 공정으로 인한 가압이 발생하는데, 이는 테노포비어 디소프록실의 물성에 영향을 미쳐 유연물질의 급격한 증가가 발생하는 것으로 보인다. 이에, 대량으로 생산하면서도 활성성분의 안정성이 높은 제제화 방법을 연구한 결과, 습식과립법으로 제조되면서도 활성성분의 안정성이 증가된 테노포비어 디소프록실 고형 제제를 개발하게 되었으며, 따라서 대량 생산 시에도 활성성분의 안정성이 확보된 고형제제의 제공을 가능하게 하였다.
본 발명은 일 양상에 있어서,
활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 습식과립을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 상기 습식과립 내부 혹은 외부에 산성화제를 포함하는 것인 경구투여용 고형제제를 제공한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산부가염을 포함하며, 상기 산부가염은 무기산염 또는 유기산염을 포함한다.
상기 무기산염은 염산염, 인산염, 황산염 또는 이황산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산염은 지방유기산염인 아세테이트, 디클로로아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코베이트, 캠포레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴에이트, 시클라메이트, 갈락타레이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 옥소글루타레이트, 락토비오네이트, 티오시안네이트, 말론네이트, 우루소네이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 말로네이트, 숙신네이트, 수베레이트, 세바케이트, 말리에이트, 오로테이트, 미리스테이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 시트레이트, 락테이트, 베타히드록시부티레 이트, 글리코레이트, 말레이트, 타트레이트; 지방족설폰유기산염인 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 캠포 설포네이트, 캠실레이트, 에디실에이트, 에시레이트, 이세티오네이트; 방향족 유기산염인 벤조에이트, 클로로 벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 페닐아 세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 만델레이트, 살리실네이트, 파라-아미노살리실네이트, 탄네이트, 시나메이트; 방향족설폰유기산염인 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 크실렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포 네이트, 또는 나프탈렌-2-설포네이트 등의 염을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 테노포비어 디소프록실의 약학적으로 허용 가능한 염은 인산염, 오로트산염, 푸마르산염 또는 석신산염일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 테노포비어 디소프록실의 약학적으로 허용 가능한 염은 인산염이다.
본 명세서에서, "산성화제"는 물에 용해 시 용액의 pH를 낮추는 임의의 물질이다. 일 구체예에서, 상기 산성화제는 물에 용해 시 용액의 pH를 5 이하로 낮출 수 있는 무기산 및/또는 유기산이다.
상기 무기산은 염산, 인산, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산은 구연산, 젖산, 타르타르산, 푸마르산, 프탈산, 아세트산, 옥살산, 말론산, 아디프산, 피트산, 석신산, 글루타르산, 말레인산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄설폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 라우르산, 아라키드산, 에르카산, 리놀산, 리놀렌산, 올레산, 팔미트산, 미리스트산, 에디실산, 스테아르산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 산성화제는 카르복실기(COOH) 또는 설폰기 (SO3H)를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 유기산이다.
일 구체예에서, 상기 유기산은 아세트산, 아디프산, 구연산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 젖산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 옥살산, 캠실산, 말산, 말레인산, 에디실산, 팔미틴산, 스테아린산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 산성화제이다.
일 구체예에서, 상기 유기산은 구연산, 에리소르빈산, 푸마르산, 타르타르산 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 산성화제를 사용할 수 있으며, 일 구체예에서, 상기 유기산은 타르타르산이다.
상기 경구투여용 고형제제 중의 산성화제의 양은 그 고형제제를 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시할 시, 30분 후 용출액의 pH가 약 1 내지 5를 나타낼 수 있는 양일 수 있으며, 산성화제의 종류에 따라 구체적인 양이 달라질 수 있다. 예를 들어, 산성화제는 활성성분 테노포비어 디소프록실 유리 염기 1 중량부에 대하여 약 0.045 내지 0.1 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 타르타르산은 테노포비어 디소프록실 유리 염기 1중량부에 대하여 약 0.045 내지 0.1 중량부의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구투여용 고형제제는 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시할 시, 30분 후 용출액의 pH가 1 내지 5를 나타내는 고형제제이다.
일 구체예에 따른 경구투여용 고형제제는 습식과립 내부에 산성화제를 함유하거나 습식과립 외부에 산성화제를 함유하는 것으로 인해 테노포비어 디소프록실의 경시 안정성을 현저히 증가시킬 수 있다. 시험 결과, 산성화제를 포함하는 테노포비어 디소프록실 함유 경구투여용 고형제제는 산성화제를 포함하지 않거나 충분한 양의 산성화제를 포함하지 않을 경우에 비해, 시간의 경과에 따른 유연물질의 생성량의 증가폭이 현저히 낮은 것으로 나타났다(표 9 및 10 참조). 또한, 테노포비어 디소프록실 고형제제를 건식과립법으로 제조 시에는 대량생산 시 활성성분의 안정성이 습식과립법으로 제조 시보다 떨어지는 것으로 나타났다. (표 7 참조). 따라서, 일 구체예에 따른 고형제제는 대량생산 시 활성성분의 안정성이 개선될 수 있다.
상기 "대량생산"이란 테노포비어 디소프록실의 제제화 시 건식과립법으로 제조할 경우가 습식과립법에 의해 제조할 경우보다 활성성분의 안정성이 오히려 떨어지는 정도의 양을 의미하며, 이는 약학적 첨가제의 조건, 롤러컴팩터의 크기 등을 포함한 건식과립법의 제조 조건 등에 따라 달라질 수 있다. 일 구체예에서, 상기 대량생산은 배치당 과립기준 20 kg 이상을 의미한다.
일 구체예에서, 상기 고형제제는 함유하는 습식과립의 수분 함량이 약 1 중량% 이하이다. 습식과립의 수분함량이 약 1 중량%를 초과할 경우는 시간의 경과에 따라 활성성분의 유연물질의 생성이 현저히 증가하게 되므로, 약 1 중량% 이하인 경우가 바람직하다. 그러나, 수분함량의 조절에 실패하여 습식과립의 수분함량이 약 1 중량%를 초과할 경우라고 하여도 상기 고형제제는 산성화제의 함유로 인해 유연물질의 증가의 정도를 현저히 낮출 수 있어 안정한 고형제제를 제공할 수 있다(표 8 및 10 참조).
일 구체예에서, 상기 고형제제는 함유하는 습식과립의 수분 함량이 약 2 중량% 이하이다. 실험 결과, 상기 고형제제는 함유하는 습식과립의 수분 함량이 약 2 중량%인 경우에도 산성화제의 함유로 인해 유연물질의 증가의 정도를 현저히 낮출 수 있어 안정한 고형제제를 제공할 수 있다 (표 10 참조).
본 명세서에서 "고형제제"는 약물을 일정한 형상으로 성형 또는 피포하여 만든 제제를 의미한다. 상기 경구용 고형제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제(단층정, 이층정, 내핵정 등 포함), 건조시럽제, 과립제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형 복합제제는 캡슐제, 단층정 또는 이층정의 형태일 수 있다. 상기 경구용 고형 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 과립제 또는 정제 등을 포함하는 형태일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경구투여용 고형제제는 정제이다.
일 구체예에서, 상기 경구투여용 고형제제는 테노포비어 디소프록실 인산염을 포함하는 습식과립을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 상기 습식과립 내부에 혹은 습식과립 외부에 산성화제로서 타르타르산을 테노포비어 디소프록실 유리 염기 1 중량부에 대해 약 0.045-0.1 중량부를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 경구투여용 고형제제는 테노포비어 디소프록실 인산염을 포함하는 습식과립을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 상기 습식과립 내부에 혹은 습식과립 외부에 산성화제로서 타르타르산을 테노포비어 디소프록실 유리 염기 1 중량부에 대해 약 0.045-0.1 중량부를 포함하며, 상기 습식과립의 수분의 함량이 과립 전체에 대해 약 2 중량% 이하이다.
일 구체예에서, 상기 경구투여용 고형제제는 테노포비어 디소프록실 인산염을 포함하는 습식과립을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 상기 습식과립 내부 혹은 외부에 산성화제로서 타르타르산을 테노포비어 디소프록실 유리 염기 1 중량부에 대해 약 0.045-0.1 중량부를 포함하며, 상기 습식과립의 수분의 함량이 과립 전체에 대해 약 1 중량% 이하이다.
상기 경구투여용 고형제제는 상기 활성성분 및 산성화제 이외에 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제는 증량을 위해 사용되며, 만니톨, 락토스, 전분, 미결정셀룰로오스, 루디프레스, 인산이수소칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 고형제제 총 중량의 약 1 내지 99중량%, 바람직하게는 약 20 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전젤라틴화전분, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 고형제제 총 중량의 약 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 약 1 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 고형제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 50중량%, 바람직하게는 약 1 내지 30중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 고형제제 총 중량의 약 0.3 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 5중량%의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 단위 제형 당 활성성분인 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유리 염기로서 약 0.1 ~ 500 mg 함유할 수 있으며, 고형제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 60중량%, 구체적으로는 약 1 내지 50 중량%의 비율로서 함유할 수 있다.
상기 경구용 고형제제는 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 적응증을 갖는 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 상기 경구용 고형제제는 HIV-1 또는 만성 B형 간염의 치료에 사용될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제는 당해 기술분야에 공지된 임의의경구용 고형제제, 구체적으로는 과립, 건조시럽제, 펠렛, 캡슐, 또는 정제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 일 구체예에서는 습식과립 및 그것을 이용한 경구용 고형제제의 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 습식과립을 제조하는 제립 단계;
상기 제립된 습식과립 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 후혼합 단계; 및
선택적으로, 상기 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 산성화제를 부가하는 것인, 본 발명의 일 양상에 따른 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 과립 제조 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 습식과립 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 습식과립법은 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 결합액으로 연합하여 제립하고, 건조하는 과정을 수행할 수 있다. 상기 산성화제는 상기 혼합물, 결합액, 또는 혼합물 및 결합액 모두에 부가하여 혼합할 수 있다.
상기 제립 단계에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
상기 결합액을 제조하기 위한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.　 상기 결합액은 상기 용매에 선택적으로 결합제 이외에, 상기 용매에 추가적으로 제약 분야에서 통상적으로 사용 가능한 첨가제, 예를 들어, 계면활성제, 완충제, 또는 이들의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 결합액은 물, 구체적으로는 정제수이다.
상기 건조하는 과정은 활성성분의 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 구체적으로는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 구체적으로는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 더 구체적으로는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 건조하는 과정은 과립을 약 2 중량% 이하의 수분을 함유하도록 건조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 건조하는 과정은 과립을 약 1 중량% 이하의 수분을 함유하도록 건조할 수 있다.
상기 습식과립을 약제학적 첨가제와 혼합하는 후혼합 단계에서, 상기 첨가제는 붕해제 및/또는 활택제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈이다. 일 구체예에서 상기 활택제는 자당 지방산 에스테르이다. 이러한 후혼합 단계에서도 상기 산성화제를 부가하여 혼합할 수 있다.
상기 제제화하는 단계는 과립을 이용하여 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제로 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제제화하는 단계는 정제를 제조하는 단계이다.
일 구체예에서, 상기 고형제제의 제조방법은 배치당 과립기준 20 kg 이상의 대량생산으로 과립을 제조하는 방법이다. 상기 제조방법을 통해, 대량생산을 하면서도 건식과립법에 의한 대량생산에 비해 활성성분의 안정성이 우수한 경구 고형제제를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 내지 4 : 과립제법 및 생산량에 따른 과립 및 정제의 제조
하기 표 1에 나타낸 설비 및 규모, 공정 파라미터값으로 과립을 제조하였다. 최종적으로 얻어지는 정제의 단위제형 당 테노포비어 디소프록실 인산염 100 mg, 미결정셀룰로오스 40 mg, 락토오스 55 mg, 예비 젤라틴화전분 10 mg이 되도록 하였으며, 습식과립법에 의해 제조 시 정제수 100 mg을 사용하였다.
건식과립법의 경우, 활성성분 및 첨가제를 20 mesh 체로 체과, 혼합한 후 상기 조건으로 설정 후 롤러컴팩터(roller compactor)를 사용하여 건식과립화한 후, 과립물을 오실레이터(Oscillator) 20 mesh로 정립하여 과립물을 제조하였다.
습식과립법의 경우, 활성성분 및 첨가제를 20 mesh 체로 체과, 혼합한 후 유동층 조립기(fluid bed granulator)에 투입하고 상기 스프레이 조건으로 정제수를 분무, 투입하여 과립화 한 후, 과립물을 오실레이터(Oscillator) 20 mesh로 정립하여 과립물을 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000002
상기 제조된 과립을, 1 정당 크로스포비돈 약 10 mg 및 자당 지방산에스테르 약 2 mg이 되도록 크로스포비돈 및 자당 지방산에스테르를 과립과 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
제조예 5 내지 9 : 습식과립법에 의한 과립 및 정제의 제조
하기 표 2에 나타낸 설비 및 규모로, 과립의 수분함량을 다양하게 한다는 점만을 제외하고는, 상기 제조예 3과 동일한 방법으로 습식과립 및 정제를 제조하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000003
실시예 1 내지 4 : 과립 외 산성화제 투입에 의한 과립 및 정제의 제조
상기 제조예 8에서, 습식과립의 제조 후 습식과립을 크로스포비돈 및 자당 지방산에스테르와 혼합 시 산성화제를 함께 부가하여 혼합한다는 것만을 제외하고는 동일한 방법으로, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 습식과립 및 정제를 제조하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000004
실시예 5 내지 8 : 과립 내 산성화제 투입에 의한 과립 및 정제의 제조
상기 제조예 8에서, 습식과립의 제조 시 정제수에 산성화제를 해당량만큼 용해한 후 분무하여 습식과립을 제조하는 것을 제외하고는 제조예 8과 동일한 방법으로 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 습식과립 및 정제를 제조하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000005
실시예 9 내지 12 : 다양한 양의 과립 외 산성화제의 투입에 의한 과립 및 정제의 제조
상기 제조예 8에서, 습식과립의 제조 후 습식과립을 크로스포비돈 및 자당 지방산에스테르와 혼합 시 하기 표 5에 표시된 함량의 타르타르산을 함께 부가하여 혼합한다는 것만을 제외하고는 동일한 방법으로, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 습식과립 및 정제를 제조하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000006
시험예 1: pH 비교 평가
제조예 8 및 실시예 1 내지 12에서 얻어진 테노포비어 정제에 대해 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시하였다. 시험 시작 30 분 후에 용출시험액의 pH를 측정하여 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000007
상기 표 6에서 볼 수 있듯이, 산성화제를 사용한 실시예 1 내지 12는 실시예 9를 제외하고 시험 시작 30 분 후 용출시험액이 pH 5.0보다 낮은 pH를 나타냈고, 산성화제를 사용하지 않거나 소량의 산성화제를 사용한 제조예 8 및 실시예 9는 용출시험액의 pH가 pH 5.0보다 높은 것으로 나타났다.
시험예 2: 유연물질의 평가
상기 제조예 1~9 및 실시예 1~12에서 얻어진 테노포비어 정제에 대해, 보관 안정성을 평가하기 위하여 미지 유연물질의 양을 측정하였다. 상기 제제를 HDPE 병포장을 한 후, 보관 안정성을 예측하기 위한 경시 변화를 관찰하기 위하여 60℃ 챔버에 보관하고 1주, 2주, 4주 후에 유연물질의 생성량을 측정하였다.
미지 유연물질의 양의 측정은 다음 시험 조건에서 수행하였다.
<시험조건>
검출기 : 자외선흡광광도계 (측정파장 : 260nm)
칼럼 : ODS-2 C18 250mm 컬럼
유속 : 1.0ml/min
컬럼온도 : 35℃
분석시간 : 60분
측정 결과를 하기 표 7 내지 10 에 나타내었다.
하기 표 7은 과립제법 및 설비 규모 차이에 따른 정제의 경시적 유연물질 측정 결과를 나타낸 것이다.
[표 7]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000008
상기 표 7에 따르면, 습식과립법에 의해 제조된 과립을 포함한 정제의 경우, 생산 규모와 관계 없이 유사한 유연물질 생성 양상을 나타내었으나, 건식과립법에 의해 제조된 과립을 포함한 정제의 경우, 생산 규모가 큰 경우에 유연물질의 증가폭이 더 큰 것으로 확인되었다. 이는 생산 규모의 증가에 따라 활성성분에 가해지는 압력의 증가로 인해 활성성분이 불안정해지기 때문인 것으로 여겨진다.
하기 표 8은 습식과립법에 의해 얻어진 과립의 수분 함량에 따른 정제의 경시적 유연물질 측정 결과를 나타낸 것이다.
[표 8]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000009
상기 표 8에 따르면, 습식과립법에 의해 제조된 과립을 포함한 정제는 과립수분이 약 1.0% 초과일 경우 유연물질이 크게 증가하는 것으로 확인되었다. 이는 수분이 활성성분의 분해를 촉진시키기 때문인 것으로 보인다. 따라서, 활성성분의 안정성이 높은 의약품의 생산을 위해서는 습식과립을 제조 시, 과립의 수분을 약 1.0 중량% 이하로 유지하는 것이 바람직하다.
하기 표 9는 습식과립의 제조 시 산성화제를 부가하거나 습식과립을 타정 시 다양한 산성화제를 부가하여 제조한 정제의 경시적 유연물질을 측정 결과를 나타낸 것이다.
[표 9]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000010
상기 표 9에 따르면, 산성화제를 과립 내부에 함유시키거나 과립 외부에 함유시킬 경우에 상관 없이, 산성화제 미사용 정제인 제조예 8에 비해 정제의 유연물질의 증가폭이 현저히 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 과립의 수분함량이 약 2%인데도 다양한 산성화제를 사용한 경우 모두가, 산성화제 미사용 정제인 제조예 8에 비해 정제의 유연물질이 현저히 감소하는 것으로 나타났다. 따라서, 습식과립 제조 시 수분을 조절(control) 하지 못하였을 경우에도 안정성이 높은 의약품을 제조할 수 있을 것으로 기대된다.
하기 표 10은 습식과립의 제조 시 산성화제로서 타르타르산을 다양한 양을 부가하여 제조한 정제의 경시적 유연물질을 측정 결과를 나타낸 것이다.
[표 10]
Figure PCTKR2016006295-appb-I000011
상기 표 10에 따르면, 산성화제로 타르타르산을 사용할 경우, 사용량에 따라 활성성분 유연물질 생성량에 차이에 있는 것으로 나타났다. 타르타르산을 활성성분 대비 약 0.045 중량부 이상 사용하는 것이 유연물질의 양이 현저히 감소하여 바람직한 것으로 나타났으나, 약 0.1 중량부를 초과하여 사용 시, 타르타르산의 물성으로 인한 최종 혼합분의 흐름성 저하로 타정성에 좋지 않은 영향을 줄 수 있다. 과립의 흐름성은 밀도로부터 계산 가능한 Hausner ratio로 판단할 수 있는데(Hausner ratio = Tapped density/Bulk density) 타르타르산을 0.1 중량부 초과 사용한 과립은 약 1.35 - 1.45 값을 보이며 Flow character 'Poor'을 의미하며, 0.1 중량부 보다 낮은 사용량에서는 약 1.19 - 1.25 값을 보이며 Flow character 'Fair'를 의미하는 좋은 흐름성을 나타낸다. 따라서, 타르타르산은 활성성분 대비 약 0.045 - 0.1 중량부가 적절할 것으로 여겨진다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 활성성분으로서 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 습식과립을 포함하는 경구투여용 고형제제로서, 상기 습식과립 내부 혹은 외부에 산성화제를 포함하는 것인 경구투여용 고형제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 카르복실산기(COOH) 또는 설폰산기 (SO3H)를 포함하는 탄소수 2 내지 20의 유기산인 것인 고형제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유기산은 아세트산, 아디프산, 구연산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 젖산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 포름산, 옥살산, 캠실산, 말산, 말레인산, 에디실산, 팔미틴산, 스테아린산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고형제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 유기산은 구연산, 에리소르빈산, 푸마르산, 타르타르산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 고형제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 습식과립은 과립의 수분의 함량이 약 2 중량% 이하인 것인 고형제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 습식과립은 배치당 과립기준 약 20 kg 이상의 대량생산으로 제조되는 것인 고형제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 고형제제를 미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 패들(paddle)법에 따라 정제수 900 ml를 이용하여 용출시험을 실시할 시, 30분 후 용출액의 pH가 약 1 내지 5를 나타내는 것인 고형제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 테노포비어 디소프록실 유리염기 1 중량부에 대하여 약 0.045 내지 0.1 중량부의 양으로 포함되는 것인 고형제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 고형제제는 과립제, 캡슐제, 또는 정제인 것인 고형제제.
  10. 제1항에 있어서, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함하는 것인 고형제제.
  11. 제10항에 있어서, 고형제제 총량을 기준으로 상기 희석제를 약 20 내지 80 중량%, 상기 결합제를 약 1 내지 5 중량%, 상기 붕해제를 약 1 내지 30 중량%, 또는 상기 활택제를 약 0.5 내지 5 중량%의 양으로 포함하는 것인 고형제제.
  12. 제1항에 있어서, HIV-1 또는 만성 B형 간염 치료용인 것인 고형제제.
  13. 테노포비어 디소프록실 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 습식과립을 제조하는 제립 단계;
    상기 제립된 습식과립 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 제조하는 후혼합 단계; 및
    선택적으로, 상기 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
    상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 산성화제를 부가하는 것인,
    제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제립 단계 후 과립을 약 2 중량% 이하의 수분을 함유하도록 건조하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
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